JP2018139611A - ヒトサイトメガロウイルス中和抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)UL128タンパク質のエピトープに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【選択図】なし
Description
ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)は、免疫抑制成人においておよび胎児に感染次第、重度の病態を生じさせ得る広く分布している病原体であり、アテローム性動脈硬化等の慢性疾患に関与するとされている。hCMVは、線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、および造血細胞を含む複数の細胞型に感染する[1]。候補ワクチンとして開発されている、hCMVの生体外で増殖される弱毒化株は、内皮細胞指向性がないが、一方で、線維芽細胞に感染する能力を保持する[2]。2つのウイルス糖タンパク質複合体が、hCMVの向細胞性を制御すると考えられる。gH、gL、およびgO等の糖タンパク質の複合体が線維芽細胞の感染に必要であるようであり、一方で、gH、gLおよびUL131−UL128遺伝子によってコードされたタンパク質の複合体が、内皮細胞、上皮細胞、および樹状細胞の感染に関与するとされている[2〜8]。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
[1]
ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)UL128タンパク質のエピトープに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[2]
hCMVを90%中和するのに必要な前記抗体の濃度は、1μg/mL以下である、[1]に記載の抗体。
[3]
hCMVを90%中和するのに必要な前記抗体の濃度は、0.1μg/mL以下である、[1]に記載の抗体。
[4]
hCMVタンパク質gH、gL、UL128、およびUL130、hCMVタンパク質UL128、UL130、およびUL131A、またはhCMVタンパク質UL130およびUL131Aによって形成されるエピトープに結合する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[5]
配列番号188〜193、204、205、210、174〜177、149、178、65〜70、81〜86、97〜102、129〜134、145〜150、113、161〜164、1〜6、17〜22、33〜38、49〜54、または114〜118のうちのいずれか1つに対して少なくとも95%の配列同一性を有する少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)配列を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[6]
配列番号188、174、65、81、97、129、145、113、1、17、33、および49からなる群より選択される重鎖CDR1、配列番号189、204、175、66、82、98、130、146、161、2、2、18、34、50、および114からなる群より選択される重鎖CDR2、ならびに配列番号190、205、210、176、67、83、99、131、147、162、3、19、35、51、および115からなる群より選択される重鎖CDR3を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[7]
配列番号191、177、68、84、100、132、148、163、4、20、36、52、および116からなる群より選択される軽鎖CDR1、配列番号192、149、69、85、101、133、5、21、37、53、および117からなる群より選択される軽鎖CDR2、ならびに配列番号193、178、70、86、102、134,150、164、6、22、38、54、および118からなる群より選択される軽鎖CDR3を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[8]
CDRH1に配列番号188、CDRH2に配列番号189、CDRH3に配列番号190;またはCDRH1に配列番号188、CDRH2に配列番号204、CDRH3に配列番号205;またはCDRH1に配列番号188、CDRH2に配列番号189、CDRH3に配列番号210;またはCDRH1に配列番号174、CDRH2に配列番号175、CDRH3に配列番号176;またはCDRH1に配列番号65、CDRH2に配列番号66、CDRH3に配列番号67;またはCDRH1に配列番号81、CDRH2に配列番号82、CDRH3に配列番号83;またはCDRH1に配列番号97、CDRH2に配列番号98、CDRH3に配列番号99;またはCDRH1に配列番号129、CDRH2に配列番号130、CDRH3に配列番号131;またはCDRH1に配列番号145、CDRH2に配列番号146、CDRH3に配列番号147;またはCDRH1に配列番号113、CDRH2に配列番号161、CDRH3に配列番号162;またはCDRH1に配列番号1、CDRH2に配列番号2、CDRH3に配列番号3;またはCDRH1に配列番号17、CDRH2に配列番号18、CDRH3に配列番号19;またはCDRH1に配列番号33、CDRH2に配列番号34、CDRH3に配列番号35;またはCHRH1に配列番号49、CHRH2に配列番号50、CDRH3に配列番号51;またはCDRH1に配列番号113、CDRH2に配列番号114、CDRH3に配列番号115を含む重鎖を含む、[6]または[7]に記載の抗体。
[9]
CDRL1に配列番号191、CDRL2に配列番号192、CDRL3に配列番号193;またはCDRL1に配列番号177、CDRL2に配列番号149、CDRL3に配列番号178;またはCDRL1に配列番号68、CDRL2に配列番号69、CDRL3に配列番号70;またはCDRL1に配列番号84、CDRL2に配列番号85、CDRL3に配列番号86;またはCDRL1に配列番号100、CDRL2に配列番号101、CDRL3に配列番号102;またはCDRL1に配列番号132、CDRL2に配列番号133、CDRL3に配列番号134;またはCDRL1に配列番号148、CDRL2に配列番号149、CDRL3に配列番号150;またはCDRL1に配列番号163、CDRL2に配列番号149およびCDRL3に配列番号164;またはCDRL1に配列番号4、CDRL2に配列番号5およびCDRL3に配列番号6;またはCDRL1に配列番号20、CDRL2に配列番号21、CDRL3に配列番号22;またはCDRL1に配列番号36、CDRL2に配列番号37、CDRL3に配列番号38;またはCDRL1に配列番号52、CDRL2に配列番号53、CDRL3に配列番号54;またはCDRL1に配列番号116、CDRL2に配列番号117、CDRL3に配列番号118を含む軽鎖を含む、[6]〜[8]に記載の抗体。
[10]
配列番号200、208、212、184、77、93、109、141、157、170、13、29、45、61、または125のうちのいずれか1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、[1]〜[9]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[11]
配列番号201、213、185、78、94、110、142、158、171、14、30、46、62、または126のうちのいずれか1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、[1]〜[9]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[12]
前記抗体は、配列番号200、配列番号208、配列番号212、配列番号184、配列番号77、配列番号93、配列番号109、配列番号141、配列番号157、配列番号170、配列番号13、配列番号29、配列番号45、配列番号61、または配列番号125のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記抗体は、配列番号201、配列番号213、配列番号185、配列番号78、配列番号94、配列番号110、配列番号142、配列番号158、配列番号171、配列番号14、配列番号30、配列番号46、配列番号62、または配列番号126のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、[1]〜[9]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[13]
抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、配列番号200のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号201のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号200のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号213のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号208のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号201のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号208のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号213のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号212のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号201のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号212のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号213のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号78のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号93のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号109のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号141のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号142のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号157のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号158のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号170のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号171のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号125のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号126のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[14]
hCMV臨床分離株による内皮細胞、上皮細胞、網膜細胞、骨髄細胞、樹状細胞、線維芽細胞、または間葉系間質細胞の感染を中和する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMVを90%中和するのに必要な抗体の濃度は、1.2μg/mL以下である、抗体またはその抗原結合断片。
[15]
hCMV臨床分離株による内皮細胞、上皮細胞、網膜細胞、骨髄細胞、樹状細胞、線維芽細胞、または間葉系間質細胞の感染を中和する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMVを90%中和するのに必要な前記抗体の濃度は、10μg/mL以下であり、前記抗体は、MSL−109または8F9ではない、抗体またはその抗原結合断片。
[16]
前記抗体は、hCMVタンパク質gHもしくはgBのエピトープ、またはhCMVタンパク質gMおよびgNによって形成されるエピトープに結合する、[14]または[15]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[17]
配列番号216〜221、232〜235、149、236、246〜251、278〜283、296〜301、312、316〜321、332、336〜341、352、360、361、または262〜267のうちのいずれか1つに対して少なくとも95%の配列同一性を有する少なくとも1つのCDR配列を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[18]
配列番号216、232、246、278、296、316、336、352、360、および262からなる群より選択される重鎖CDR1と、配列番号217、233、247、279、297、312、317、337、および263からなる群より選択される重鎖CDR2と、配列番号218、234、248、280、298、318、332、338、および264からなる群より選択される重鎖CDR3と、を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[19]
配列番号219、235、249、281、299、319、339、および265からなる群より選択される軽鎖CDR1と、配列番号220、149、250、282、300、320、340、および266からなる群より選択される軽鎖CDR2と、配列番号221、236、251、283、301、321、341、361、および267からなる群より選択される軽鎖CDR3と、を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[20]
CDRH1に配列番号216、CDRH2に配列番号217、CDRH3に配列番号218;またはCDRH1に配列番号232、CDRH2に配列番号233、CDRH3に配列番号234;またはCDRH1に配列番号246、CDRH2に配列番号247、CDRH3に配列番号248;またはCDRH1に配列番号278、CDRH2に配列番号279、CDRH3に配列番号280;またはCDRH1に配列番号296、CDRH2に配列番号297、CDRH3に配列番号298;またはCDRH1に配列番号296、CDRH2に配列番号312、CDRH3に配列番号298;またはCDRH1に配列番号316、CDRH2に配列番号317、CDRH3に配列番号318;またはCDRH1に配列番号316、CDRH2に配列番号317、およびCDRH3に配列番号332;またはCDRH1に配列番号336、CDRH2に配列番号337、CDRH3に配列番号338;またはCDRH1に配列番号352、CDRH2に配列番号279、CDRH3に配列番号280;またはCDRH1に配列番号360、CDRH2に配列番号279、CDRH3に配列番号280;CDRH1に配列番号262、CDRH2に配列番号263、CDRH3に配列番号264を含む重鎖を含む、[18]または[19]に記載の抗体。
[21]
CDRL1に配列番号219、CDRL2に配列番号220、CDRL3に配列番号221;またはCDRL1に配列番号235、CDRL2に配列番号149、CDRL3に配列番号236;またはCDRL1に配列番号249、CDRL2に配列番号250、CDRL3に配列番号251;またはCDRL1に配列番号281、CDRL2に配列番号282、CDRL3に配列番号283;またはCDRL1に配列番号299、CDRL2に配列番号300、CDRL3に配列番号301;またはCDRL1に配列番号319、CDRL2に配列番号320、CDRL3に配列番号321;またはCDRL1に配列番号339、CDRL2に配列番号340、CDRL3に配列番号341;CDRL1に配列番号281、CDRL2に配列番号282、CDRL3に配列番号361;またはCDRL1に配列番号265、CDRL2に配列番号266、CDRL3に配列番号267を含む軽鎖を含む、[18]〜[20]のうちのいずれか一項に記載の抗体。
[22]
配列番号228、242、258、290、294、308、314、328、334、348、357、367、または274に対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、[14]〜[21]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[23]
配列番号229、243、259、291、309、329、349、368、または275に対して少なくとも80%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、[14]〜[21]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[24]
前記抗体は、配列番号228、配列番号242、配列番号258、配列番号290、配列番号294、配列番号308、配列番号314、配列番号328、配列番号334、配列番号348、配列番号357、配列番号367、または配列番号274のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記抗体は、配列番号229、配列番号243、配列番号259、配列番号291、配列番号309、配列番号329、配列番号349、配列番号368、または配列番号275のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、[14]〜[21]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[25]
抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、配列番号228のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号229のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号242のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号243のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号258のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号259のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号290のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号291のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号294のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号291のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号308のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号309のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号314のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号309のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号328のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号329のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号334のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号329のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号348のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号349のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号357のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号291のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号367のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号368のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号274のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号275のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[26]
ブダペスト条約の規定に基づき、Largo Rossana Benzi 10,16132 Genoa(Italy)所在のAdvanced Biotechnology Center(ABC)に、2008年7月9日付で寄託された不死化B細胞のクローン8I21、2C12、8C15、4N10、11B12、3G16、4H9、6B4、10C6、または6L3(各アクセッション番号PD08005、PD08007、PD08006、PD08009、PD08011、PD08012、PD08013、PD08004、PD08014、およびPD08010)、および2008年7月16日付で寄託された不死化B細胞のクローン7H3(アクセッション番号PD08017)から産生される、抗体またはその抗原結合断片。
[27]
前記抗体は、ヒト抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvである、上記[1]〜[26]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[28]
上記[1]〜[27]のうちのいずれか一項に記載の抗体と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[29]
上記[1]〜[28]のうちのいずれか一項に記載の抗体と交差競合する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
[30]
hCMV感染の治療のための、上記[1]〜[29]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
[31]
上記[1]〜[30]のうちのいずれか一項に記載の抗体または抗体断片をコードするポリヌクレオチドを含む、核酸分子。
[32]
前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号194〜199、206、207、211、202、209、214、203、215、179〜182,155,183、186、187、71〜76、79、80、87〜92、95、96、103〜108、111、112、135〜140、143、144、151〜156、159、160、165〜169、172、173、7〜12、15、16、23〜28、31、32、39〜44、47、48、55〜60、63、64、119〜124、127、128、222〜227、230、231、237〜241、244、245、252〜257、260、261、284〜289、292、293、295、302〜307、310、311、313、315、322〜327、330、331、333、335、342〜347、350、351、353〜356、358、359、362〜364、365、366、369、370、268〜273、276、または277のうちのいずれか1つと、少なくとも75%同一である、[31]に記載の核酸分子。
[33]
[1]〜[30]のうちのいずれか一項に記載の抗体を発現する、細胞。
[34]
[1]〜[30]のうちのいずれか一項に記載の抗体に結合するエピトープを含む、単離または精製された免疫原性ポリペプチド。
[35]
[1]〜[30]のうちのいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、[31]もしくは[32]に記載の核酸、または[34]に記載の免疫原性ポリペプチドと、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と、を含む、医薬組成物。
[36]
第1の抗体またはその抗原結合断片と、第2の抗体またはその抗原結合断片と、を含む医薬組成物であって、前記第1の抗体は、[1]〜[30]のうちのいずれか一項に記載の抗体であり、前記第2の抗体はhCMV感染を中和する、医薬組成物。
[37]
(i)hCMV感染の治療のための医薬の製造における、(ii)ワクチンにおける、または(iii)hCMV感染の診断における、[1]〜[30]のうちのいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、[31]もしくは[32]に記載の核酸、[34]に記載の免疫原性ポリペプチド、または[35]もしくは[36]に記載の医薬組成物の、使用。
[38]
抗hCMVワクチンの抗原が正しい高次構造の特定のエピトープを含有していることを確認することにより、前記ワクチンの品質を監視するための、[1]〜[30]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
[39]
(i)治療における、(ii)hCMV感染の治療のための医薬の製造における、(iii)ワクチンとしての、または(iv)hCMV感染を中和することが可能なリガンドのスクリーニングにおける、使用のための、[1]〜[30]のうちのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片に特異的に結合するエピトープ。
本発明は、hCMVの中和において特に高い力価を有する抗体を提供する。本明細書で使用されるとき、「中和する抗体」とは、病原体、例えばhCMVが、宿主において感染を開始および/または持続させる能力を阻止、低減、遅延、または妨害する抗体である。本発明の抗体およびその抗原結合断片は、数種類の細胞のhCMV感染を中和することが可能である。一実施形態において、本発明による抗体は、上皮細胞、網膜細胞、内皮細胞、骨髄細胞、および樹状細胞の感染を中和する。本発明の抗体はまた、線維芽細胞および間葉系間質細胞のhCMV感染も中和することができる。これらの抗体は、適切な処方後に予防薬もしくは治療薬として、または本明細書に記載されるような診断ツールとして使用することができる。
本発明によるモノクローナル抗体は、当該技術分野において既知である任意の方法によって作製することができる。ハイブリドーマ技術を用いてモノクローナル抗体を作製するための一般的な方法論が周知である[34、35]。好ましくは、参考文献36に記述される代替的なEBV不死化法が使用される。
形質転換されたB細胞を、所望の抗原特異性の抗体を産生するものに対してスクリーニングすることができ、次いで、個々のB細胞クローンは、陽性細胞から産生することができる。
上記のように、本発明の抗体は、それらが結合するエピトープをマッピングするために使用することができる。発明者らは、内皮細胞、上皮細胞、網膜細胞および樹状細胞のhCMV感染を中和するいくつかの抗体は、hCMVのUL128タンパク質のエピトープ、hCMVタンパク質UL130およびUL131Aによって形成されるエピトープ、hCMVタンパク質UL128、UL130およびUL131Aによって形成されるエピトープ、hCMVタンパク質gH、gL、UL128およびUL130、gB、gH、によって形成されるエピトープ、またはhCMVタンパク質gMおよびgNによって形成されるエピトープを指向することを発見した。本発明の抗体が結合するエピトープは、直線的(連続的)または立体構造的(非連続的)であり得、単一のhCMVタンパク質によって、または2つ、3つもしくはそれ以上のhCMVタンパク質の組み合わせによって形成され得る。
また、本発明の不死化Bメモリー細胞は、その後の組換え発現に対する抗体遺伝子のクローニングのために核酸源としても使用し得る。組換え源からの発現は、医薬的な目的において、例えば、安定性、再現性、培養の容易さ等の理由で、B細胞またはハイブリドーマからの発現よりも一般的である。
本発明は、本発明の抗体および/または抗体断片、および/またはかかる抗体をコードする核酸、および/またはかかる抗体を発現する不死化B細胞、および/または本発明の抗体により認識されるエピトープを含有する医薬組成物を提供する。また、医薬組成物は、投与を可能にするように、薬学的に許容可能な担体も含有し得る。担体は、それ自体が、組成物を受け取る個人に有害である抗体の産生を誘導すべきではなく、毒性であるべきではない。適切な担体は、タンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性ウイルス粒子等の大型かつ代謝速度が遅い巨大分子であり得る。
本発明の抗体、抗体断片、またはその誘導体および変異体は、hCMV感染の治療、hCMV感染の予防またはhCMV感染の診断のために使用され得る。
「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」および「なる(consisting)」包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、独占的にXからなるか、または、例えばX+Y等の何らかの付加的なものを含み得る。
血清中に高いhCMV中和抗体力価を持つドナーを確認した。参考文献36に記載されるように、メモリーB細胞を単離し、EBVおよびCpGを用いて不死化した。手短に述べると、CD22ビーズを用いた負の選択によりメモリーB細胞を単離し、次いで、特異的抗体および細胞選別によりIgM+、IgD+IgA+B細胞を除去した。CpG2006の存在下において、分類した細胞(IgG+)をEBVで不死化し、同種単核細胞を照射した。それぞれメモリーB細胞50個を含有する同型培養物を、20個の96ウェルU字形底プレートに配置した。2週間後、培養上清を採取し、別々のアッセイにおいて線維芽細胞または上皮細胞のいずれかのhCMV感染を中和するそれらの能力を試験した。参考文献36に記載されるように、陽性のポリクローナル培養物からB細胞クローンを単離した。IgG特異的ELISAを用いて、選択されたクローンの上清中のIgG濃度を決定した。
++++<0.001μg/mL、+++<0.01μg/mL、++<0.1μg/mL、+≦2μg/mL
−:テストした最高濃度(2μg/mL)では中和しなかった。
2)表6に定義する特異性
2)表6に定義する特異性
3)nn:テストした最高濃度(10μg/mL)では中和しなかった。
hCMV中和抗体の特異性を解析するために、HEK293T細胞を全長hCMVタンパク質UL128、UL130、UL131A、gH、gL、gB、gM、およびgNをコードする1つ以上のベクターでトランスフェクトした。36時間後、細胞を固定し、透過処理して、ヒトモノクローナル抗体と、続いてヤギ抗ヒトIgGで染色した。図1は、1つ以上のhCMVタンパク質を発現するHEK293T細胞に対する代表的な抗体の結合を示す。表6は、hCMV遺伝子でトランスフェクトしたHEK293T細胞に対するすべての異なる抗体の染色パターンを示す。UL128でトランスフェクトした細胞を染色した抗体15D8の例外を除いて、グループ2の他のすべての抗体は、単遺伝子トランスフェクタントを染色しなかったことから、それらが1つより多くの遺伝子産物の同時発現を必要とするエピトープを認識するのであろうことが示唆される。実際に、5つの抗体(4N10、10F7、10P3、4I22および8L13)が、UL130およびUL131Aを同時発現する細胞を染色し、6つの抗体(2C12、7B13、7I13、8C15、8J16および9I6)が、UL128、UL130およびUL131Aを同時発現する細胞を染色し、1つの抗体(8I21)が、UL128およびUL130ならびにgHおよびgLでトランスフェクトした細胞を染色した。これらのすべての抗体はまた、gH/gL/UL128‐130複合体を形成するすべての遺伝子でトランスフェクトしたHEK293T細胞を染色した。グループ1の抗体のうち、3つ(11B12、13H11および3G16)がhCMVタンパク質gHを発現する細胞を染色し、6つ(7H3、10C6、5F1、6B4、4H9および2B11)がhCMVタンパク質gBを発現する細胞を染色し、1つ(6L3)がhCMVタンパク質gMおよびgNを同時発現する細胞を染色した。
UL128は、UL132−128座のうちで最も保存された遺伝子である。しかしながら、いくつかの臨床分離株に由来する配列をVR1814配列と比較した場合に、1つ以上の変異を有する10個の変異体の存在が明らかになった。そのため、我々は、UL128に特異的な抗体である15D8の結合が、これらの変異のうちのいずれかによって影響を受けるかどうかを検討した。この目的のために、臨床分離株(VR4603−M、VR4836−M、VR5001−M、VR4254−M、VR4969−M、VR4313−M、VR4116−M、VR5235−T、VR5055−T、VR4168−A、VR1814−PCR)からのUL128の変異体の公開されているアミノ酸配列と、実験室株(Towne、TB40/E、AD169、Merlin and Toledo)とを整列させ、記載したすべてのアミノ置換と、PCR増幅を行うと生体外で非常に高い頻度で生成されることが分かった追加の変異(F33V)とを含むタンパク質をコードして、遺伝子を合成した。合成遺伝子のヌクレオチド配列は次の通りであった。
Claims (39)
- ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)UL128タンパク質のエピトープに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- hCMVを90%中和するのに必要な前記抗体の濃度は、1μg/mL以下である、請求項1に記載の抗体。
- hCMVを90%中和するのに必要な前記抗体の濃度は、0.1μg/mL以下である、請求項1に記載の抗体。
- hCMVタンパク質gH、gL、UL128、およびUL130、hCMVタンパク質UL128、UL130、およびUL131A、またはhCMVタンパク質UL130およびUL131Aによって形成されるエピトープに結合する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号188〜193、204、205、210、174〜177、149、178、65〜70、81〜86、97〜102、129〜134、145〜150、113、161〜164、1〜6、17〜22、33〜38、49〜54、または114〜118のうちのいずれか1つに対して少なくとも95%の配列同一性を有する少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)配列を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号188、174、65、81、97、129、145、113、1、17、33、および49からなる群より選択される重鎖CDR1、配列番号189、204、175、66、82、98、130、146、161、2、2、18、34、50、および114からなる群より選択される重鎖CDR2、ならびに配列番号190、205、210、176、67、83、99、131、147、162、3、19、35、51、および115からなる群より選択される重鎖CDR3を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号191、177、68、84、100、132、148、163、4、20、36、52、および116からなる群より選択される軽鎖CDR1、配列番号192、149、69、85、101、133、5、21、37、53、および117からなる群より選択される軽鎖CDR2、ならびに配列番号193、178、70、86、102、134,150、164、6、22、38、54、および118からなる群より選択される軽鎖CDR3を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- CDRH1に配列番号188、CDRH2に配列番号189、CDRH3に配列番号190;またはCDRH1に配列番号188、CDRH2に配列番号204、CDRH3に配列番号205;またはCDRH1に配列番号188、CDRH2に配列番号189、CDRH3に配列番号210;またはCDRH1に配列番号174、CDRH2に配列番号175、CDRH3に配列番号176;またはCDRH1に配列番号65、CDRH2に配列番号66、CDRH3に配列番号67;またはCDRH1に配列番号81、CDRH2に配列番号82、CDRH3に配列番号83;またはCDRH1に配列番号97、CDRH2に配列番号98、CDRH3に配列番号99;またはCDRH1に配列番号129、CDRH2に配列番号130、CDRH3に配列番号131;またはCDRH1に配列番号145、CDRH2に配列番号146、CDRH3に配列番号147;またはCDRH1に配列番号113、CDRH2に配列番号161、CDRH3に配列番号162;またはCDRH1に配列番号1、CDRH2に配列番号2、CDRH3に配列番号3;またはCDRH1に配列番号17、CDRH2に配列番号18、CDRH3に配列番号19;またはCDRH1に配列番号33、CDRH2に配列番号34、CDRH3に配列番号35;またはCHRH1に配列番号49、CHRH2に配列番号50、CDRH3に配列番号51;またはCDRH1に配列番号113、CDRH2に配列番号114、CDRH3に配列番号115を含む重鎖を含む、請求項6または7に記載の抗体。
- CDRL1に配列番号191、CDRL2に配列番号192、CDRL3に配列番号193;またはCDRL1に配列番号177、CDRL2に配列番号149、CDRL3に配列番号178;またはCDRL1に配列番号68、CDRL2に配列番号69、CDRL3に配列番号70;またはCDRL1に配列番号84、CDRL2に配列番号85、CDRL3に配列番号86;またはCDRL1に配列番号100、CDRL2に配列番号101、CDRL3に配列番号102;またはCDRL1に配列番号132、CDRL2に配列番号133、CDRL3に配列番号134;またはCDRL1に配列番号148、CDRL2に配列番号149、CDRL3に配列番号150;またはCDRL1に配列番号163、CDRL2に配列番号149およびCDRL3に配列番号164;またはCDRL1に配列番号4、CDRL2に配列番号5およびCDRL3に配列番号6;またはCDRL1に配列番号20、CDRL2に配列番号21、CDRL3に配列番号22;またはCDRL1に配列番号36、CDRL2に配列番号37、CDRL3に配列番号38;またはCDRL1に配列番号52、CDRL2に配列番号53、CDRL3に配列番号54;またはCDRL1に配列番号116、CDRL2に配列番号117、CDRL3に配列番号118を含む軽鎖を含む、請求項6〜8に記載の抗体。
- 配列番号200、208、212、184、77、93、109、141、157、170、13、29、45、61、または125のうちのいずれか1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項の1〜9のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号201、213、185、78、94、110、142、158、171、14、30、46、62、または126のうちのいずれか1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1〜9のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体は、配列番号200、配列番号208、配列番号212、配列番号184、配列番号77、配列番号93、配列番号109、配列番号141、配列番号157、配列番号170、配列番号13、配列番号29、配列番号45、配列番号61、または配列番号125のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記抗体は、配列番号201、配列番号213、配列番号185、配列番号78、配列番号94、配列番号110、配列番号142、配列番号158、配列番号171、配列番号14、配列番号30、配列番号46、配列番号62、または配列番号126のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜9のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、配列番号200のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号201のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号200のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号213のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号208のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号201のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号208のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号213のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号212のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号201のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号212のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号213のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号78のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号93のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号109のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号141のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号142のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号157のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号158のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号170のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号171のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号46のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号62のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号125のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号126のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- hCMV臨床分離株による内皮細胞、上皮細胞、網膜細胞、骨髄細胞、樹状細胞、線維芽細胞、または間葉系間質細胞の感染を中和する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMVを90%中和するのに必要な抗体の濃度は、1.2μg/mL以下である、抗体またはその抗原結合断片。
- hCMV臨床分離株による内皮細胞、上皮細胞、網膜細胞、骨髄細胞、樹状細胞、線維芽細胞、または間葉系間質細胞の感染を中和する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMVを90%中和するのに必要な前記抗体の濃度は、10μg/mL以下であり、前記抗体は、MSL−109または8F9ではない、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体は、hCMVタンパク質gHもしくはgBのエピトープ、またはhCMVタンパク質gMおよびgNによって形成されるエピトープに結合する、請求項14または15のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号216〜221、232〜235、149、236、246〜251、278〜283、296〜301、312、316〜321、332、336〜341、352、360、361、または262〜267のうちのいずれか1つに対して少なくとも95%の配列同一性を有する少なくとも1つのCDR配列を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号216、232、246、278、296、316、336、352、360、および262からなる群より選択される重鎖CDR1と、配列番号217、233、247、279、297、312、317、337、および263からなる群より選択される重鎖CDR2と、配列番号218、234、248、280、298、318、332、338、および264からなる群より選択される重鎖CDR3と、を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号219、235、249、281、299、319、339、および265からなる群より選択される軽鎖CDR1と、配列番号220、149、250、282、300、320、340、および266からなる群より選択される軽鎖CDR2と、配列番号221、236、251、283、301、321、341、361、および267からなる群より選択される軽鎖CDR3と、を含む抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- CDRH1に配列番号216、CDRH2に配列番号217、CDRH3に配列番号218;またはCDRH1に配列番号232、CDRH2に配列番号233、CDRH3に配列番号234;またはCDRH1に配列番号246、CDRH2に配列番号247、CDRH3に配列番号248;またはCDRH1に配列番号278、CDRH2に配列番号279、CDRH3に配列番号280;またはCDRH1に配列番号296、CDRH2に配列番号297、CDRH3に配列番号298;またはCDRH1に配列番号296、CDRH2に配列番号312、CDRH3に配列番号298;またはCDRH1に配列番号316、CDRH2に配列番号317、CDRH3に配列番号318;またはCDRH1に配列番号316、CDRH2に配列番号317、およびCDRH3に配列番号332;またはCDRH1に配列番号336、CDRH2に配列番号337、CDRH3に配列番号338;またはCDRH1に配列番号352、CDRH2に配列番号279、CDRH3に配列番号280;またはCDRH1に配列番号360、CDRH2に配列番号279、CDRH3に配列番号280;CDRH1に配列番号262、CDRH2に配列番号263、CDRH3に配列番号264を含む重鎖を含む、請求項18または19に記載の抗体。
- CDRL1に配列番号219、CDRL2に配列番号220、CDRL3に配列番号221;またはCDRL1に配列番号235、CDRL2に配列番号149、CDRL3に配列番号236;またはCDRL1に配列番号249、CDRL2に配列番号250、CDRL3に配列番号251;またはCDRL1に配列番号281、CDRL2に配列番号282、CDRL3に配列番号283;またはCDRL1に配列番号299、CDRL2に配列番号300、CDRL3に配列番号301;またはCDRL1に配列番号319、CDRL2に配列番号320、CDRL3に配列番号321;またはCDRL1に配列番号339、CDRL2に配列番号340、CDRL3に配列番号341;CDRL1に配列番号281、CDRL2に配列番号282、CDRL3に配列番号361;またはCDRL1に配列番号265、CDRL2に配列番号266、CDRL3に配列番号267を含む軽鎖を含む、請求項18〜20のうちのいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号228、242、258、290、294、308、314、328、334、348、357、367、または274に対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項14〜21のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号229、243、259、291、309、329、349、368、または275に対して少なくとも80%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項14〜21のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体は、配列番号228、配列番号242、配列番号258、配列番号290、配列番号294、配列番号308、配列番号314、配列番号328、配列番号334、配列番号348、配列番号357、配列番号367、または配列番号274のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、前記抗体は、配列番号229、配列番号243、配列番号259、配列番号291、配列番号309、配列番号329、配列番号349、配列番号368、または配列番号275のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項14〜21のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、配列番号228のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号229のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号242のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号243のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号258のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号259のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号290のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号291のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号294のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号291のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号308のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号309のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号314のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号309のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号328のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号329のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号334のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号329のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号348のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号349のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号357のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号291のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号367のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号368のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号274のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号275のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- ブダペスト条約の規定に基づき、Largo Rossana Benzi 10,16132 Genoa(Italy)所在のAdvanced Biotechnology Center(ABC)に、2008年7月9日付で寄託された不死化B細胞のクローン8I21、2C12、8C15、4N10、11B12、3G16、4H9、6B4、10C6、または6L3(各アクセッション番号PD08005、PD08007、PD08006、PD08009、PD08011、PD08012、PD08013、PD08004、PD08014、およびPD08010)、および2008年7月16日付で寄託された不死化B細胞のクローン7H3(アクセッション番号PD08017)から産生される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体は、ヒト抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvである、上記請求項のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 上記請求項のうちのいずれか1項に記載の抗体と同じエピトープに結合する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- 上記請求項のうちのいずれか1項に記載の抗体と交差競合する抗体またはその抗原結合断片であって、hCMV感染を中和する、抗体またはその抗原結合断片。
- hCMV感染の治療のための、上記請求項のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 上記請求項のうちのいずれか1項に記載の抗体または抗体断片をコードするポリヌクレオチドを含む、核酸分子。
- 前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号194〜199、206、207、211、202、209、214、203、215、179〜182,155,183、186、187、71〜76、79、80、87〜92、95、96、103〜108、111、112、135〜140、143、144、151〜156、159、160、165〜169、172、173、7〜12、15、16、23〜28、31、32、39〜44、47、48、55〜60、63、64、119〜124、127、128、222〜227、230、231、237〜241、244、245、252〜257、260、261、284〜289、292、293、295、302〜307、310、311、313、315、322〜327、330、331、333、335、342〜347、350、351、353〜356、358、359、362〜364、365、366、369、370、268〜273、276、または277のうちのいずれか1つと、少なくとも75%同一である、請求項31に記載の核酸分子。
- 請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体を発現する、細胞。
- 請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体に結合するエピトープを含む、単離または精製された免疫原性ポリペプチド。
- 請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、請求項31もしくは請求項32に記載の核酸、または請求項34に記載の免疫原性ポリペプチドと、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と、を含む、医薬組成物。
- 第1の抗体またはその抗原結合断片と、第2の抗体またはその抗原結合断片と、を含む医薬組成物であって、前記第1の抗体は、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体であり、前記第2の抗体はhCMV感染を中和する、医薬組成物。
- (i)hCMV感染の治療のための医薬の製造における、(ii)ワクチンにおける、または(iii)hCMV感染の診断における、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、請求項31もしくは請求項32に記載の核酸、請求項34に記載の免疫原性ポリペプチド、または請求項35もしくは請求項36に記載の医薬組成物の、使用。
- 抗hCMVワクチンの抗原が正しい高次構造の特定のエピトープを含有していることを確認することにより、前記ワクチンの品質を監視するための、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
- (i)治療における、(ii)hCMV感染の治療のための医薬の製造における、(iii)ワクチンとしての、または(iv)hCMV感染を中和することが可能なリガンドのスクリーニングにおける、使用のための、請求項1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片に特異的に結合するエピトープ。
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