JP2018115164A - アミン陽イオン性脂質およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)で表される化合物。
(R1及びR2は、各々独立して、随意に置換されたC11−24アルキル等、R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキル、R4は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリル等)該化合物はアミノアミンまたはアミノアミド部分等のアミン部分を有する、陽イオン性脂質の類を含む。脂質化合物は、1つ以上の作用物質(例えば、RNAi剤等のポリアニオン系ペイロードまたはアンチセンスペイロード等)の生体内または生体外送達に有用である。
【選択図】なし
Description
本願は、その開示がその全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、2011年10月18日に出願された米国仮出願第61/548,598号の利益を主張する。
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、R1およびR2は、>CHNR3R4に隣接する炭素上のオキソと置換されず、
R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、
R4は、−NR4aR4bと置換される非置換C1−6アルキル、−NR4aR4bとさらに置換される置換C1−6アルキル、または随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルであり、各R4aおよびR4bは、独立して、H、C(=NH)NH2、または随意に置換されたC1−6アルキルであり、またはR4aおよびR4bは、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体し、R3およびR4は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体することができ、
R3およびR4は、随意に置換されたイミダゾリル、または随意に置換されたベンズイミダゾリル、または随意に置換されたスクシンイミジルを形成するようにともに合体せず、1つ、および1つだけの1級アミンが、R3またはR4のいずれか一方の上に存在することができ、またはいかなる1級アミンも、R3またはR4のいずれか一方の上に存在せず、R3もR4も、随意に置換されたアミドではなく、
R1またはR2が、飽和C11アルキルまたは飽和C15アルキルであるとき、R3は、Hではなく、R1またはR2が、飽和C16アルキルまたは飽和C17アルキルであるとき、R1およびR2は、ヒドロキシと置換されず、R1またはR2が、飽和C17アルキルであるとき、R3またはR4は、ヒドロキシと置換されず、R1またはR2が、飽和C18アルキルであるとき、R4は、随意に置換されたイミダゾリルと置換されない。
各R5およびR6は、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである。
本明細書で使用されるように、「約」という用語は、記載された値の±10%を意味する。
本発明の化合物は、式(I)の任意の化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、表1から選択される。
方式1
方式2
方式3
方式4
本発明の化合物は、概して、脂質頭部基と、ヘッドピースと、1つ以上の脂質尾部基とを含む。ヘッドピース、例えば、>CH−は、頭部基を尾部基(複数可)に接続する。特定の実施形態では、頭部基は、2つ以上の窒素原子を含む。例えば、表2または3において、本明細書で説明される頭部基のうちのいずれかは、1つ以上の置換基(例えば、アルキルについて本明細書で説明される1つ以上の置換基)と随意に置換されてもよい。
本明細書で説明されるように、本発明の化合物は、概して、1つ以上のヘテロ原子を随意に含むことができる、1つ以上の尾部基を含む。各化合物について、尾部基は、同一であり得るか、または異なり得る。例えば、表4において、本明細書で説明される尾部基のいずれかは、1つ以上の置換基(例えば、アルキルについて本明細書で説明される1つ以上の置換基)と随意に置換されてもよい。
本発明の化合物は、製剤を産生するように、1つ以上の脂質分子(例えば、陽イオン性、陰イオン性、または中性脂質)と組み合わせられてもよい。本製剤はまた、1つ以上の構成要素(例えば、ステロール誘導体、PEG−脂質複合体、ポリアミド−脂質複合体、ガングリオシド、酸化防止剤、界面活性剤、両親媒性物質、または塩)および/または1つ以上のポリアニオン系ペイロード(例えば、1つ以上の核酸またはRNAi剤)を含むこともできる。核酸ペイロードを組み込むように脂質を製剤化する方法は、例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Judge et al.,J.Clin.Invest.119(3):661,2009、Noble et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.64(4):741,2009、Abrams et al.,Mol.Ther.18(1):171,2009、Yagi et al.,Cancer Res.69(16):6531,2009、Ko et al.,J.Control.Release 133(2):132,2009、Mangala et al.,Methods Mol.Biol.555:29,2009で説明されている。
本発明の製剤は、本明細書で説明されるように、ポリペプチド−脂質複合体、および脂質ベクターの形成または安定性に役立つ他の構成要素を含む、脂質分子の任意の有用な組み合わせ(例えば、本発明の化合物、陽イオン性脂質(1つ以上の陽イオン性脂質、例えば、本明細書で説明されるような本発明の1つ以上の陽イオン性脂質を随意に含む、および/または当技術分野で公知である1つ以上の陽イオン性脂質を随意に含む)、中性脂質、陰イオン性脂質、およびPEG−脂質複合体)を含んでもよい。当業者であれば、特定の作用物質のカプセル化、脂質製剤の安定性、大規模反応条件、または任意の他の関連因子に有利に働く組み合わせを最適化する方法が分かるであろう。本発明の製剤は、形成または安定性に役立つ他の構成要素を含んでもよい。
本発明の製剤は、本明細書で説明される方法のうちのいずれかによって、RNAi剤とともにアミノアミン陽イオン性脂質および/またはアミノアミド脂質を用いて製剤化されてもよい。例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Judge et al.,J.Clin.Invest.119(3):661,2009、Noble et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.64(4):741,2009、Abrams et al.,Mol.Ther.18(1):171,2009、Yagi et al.,Cancer Res.69(16):6531,2009、Ko et al.,J.Control.Release 133(2):132,2009、Mangala et al.,Methods Mol.Biol.555:29,2009を参照されたい。
本発明の製剤は、任意の有用なプロセスで調製することができる。1つの例示的な手順では、製剤の構成要素(例えば、1つ以上のRNA結合剤、トランスフェクション脂質、または本明細書で説明される任意の脂質)が、溶媒(例えば、水性溶媒、非水性溶媒、またはそれらの溶媒混合物)中で溶解させられる。結果として生じた脂質懸濁液は、随意に、濾過し、混合(例えば、バッチ混合、インライン混合、および/またはボルテックス)し、(例えば、窒素またはアルゴン気流を使用して)蒸発させ、(例えば、水性溶媒、非水性溶媒、またはそれらの溶媒混合物中で)再懸濁させ、凍結融解し、押し出し、および/または超音波分解することができる。さらに、脂質懸濁液は、随意に、最終懸濁液を産生するように、任意の所望の構成要素(例えば、1つ以上のRNAi剤、RNA結合剤、トランスフェクション脂質、および/または本明細書で説明される任意の脂質)を添加することによって処理することができる。1つ以上の所望の構成要素は、懸濁液と同一または異なる溶媒中で提供することができる。例えば、脂質懸濁液は、第1の溶媒または溶媒系(例えば、水、水−HCl、水−エタノール、緩衝剤(例えば、5mM、10mM、50mM、75mM、100mM、または150mM等のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、ハンク平衡塩溶液(HBSS)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)、アール平衡塩溶液(EBSS)、炭酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、およびクエン酸塩)等の1つ以上の水性または非水性溶媒(複数可)、生理学的浸透圧溶液(290mOsm/kg、例えば、0.9%生理食塩水、5%デキストロース、および10%蔗糖)、生理食塩水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、シクロヘキサン、アセトン、エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせ)の中で提供することができ、RNAi剤は、第2の溶媒または溶媒系、例えば、水、水−HCl、水−エタノール、緩衝剤(例えば、5mM、10mM、50mM、75mM、100mM、または150mM等のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、ハンク平衡塩溶液(HBSS)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)、アール平衡塩溶液(EBSS)、炭酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、およびクエン酸塩)等の1つ以上の水性または非水性溶媒(複数可)、生理学的浸透圧溶液(290mOsm/kg、例えば、0.9%生理食塩水、5%デキストロース、および10%蔗糖)、生理食塩水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、シクロヘキサン、アセトン、エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせの中で提供することができる。水性溶媒および/または緩衝剤の例示的な濃度は、約4%から約8%エタノール(例えば、約4%から5%、5%から6%、6%から7%、または7%から8%)、約10mMから約100mMクエン酸塩(例えば、約10mMから30mM、30mMから50mM、50mMから70mM、70mMから90mM、または90mMから100mM)を含む。溶媒または溶媒系のうちのいずれかは、酸化防止剤、塩(例えば、塩化ナトリウム)、クエン酸、アスコルビン酸、グリシン、システイン、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、マンニトール、乳糖、トレハロース、マルトース、グリセロール、および/またはグルコース等の1つ以上の安定剤を含むことができる。さらなる実施例では、1つ以上のRNA結合剤が、第1の溶媒または溶媒系を使用して脂質懸濁液に導入され、次いで、第2の溶媒または溶媒系の中の1つ以上のトランスフェクション脂質の添加が続き、第1および第2の溶媒または溶媒系は、同一であるか、または異なる(例えば、第1の溶媒または溶媒系は、本明細書で説明されるいずれかであり、第2の溶媒または溶媒系は、本明細書で説明されるいずれかである)。特定の実施形態では、第2の溶媒または溶媒系は、生理食塩水、緩衝剤(例えば、クエン酸塩またはPBS)、水、およびエタノールから成る群より選択される、1つ以上の水性または非水性溶媒を含む。最終懸濁液は、随意に、(例えば、超遠心分離機によって)分離し、混合(例えば、バッチ混合、インライン混合、および/またはボルテックス)し、再懸濁させ、(例えば、1つ以上の溶媒または緩衝系を用いて)調整し、超音波分解し、凍結融解し、押し出し、および/または精製することができる。
1つ以上の陽イオン性脂質を本製剤に含むことができる。本発明の化合物に加えて、他の陽イオン性脂質は、参照することにより本明細書に組み込まれる、Love et al.,Proc Natl Acad Sci U S A,107(5):1864−1869(2010)で説明されるように、N,N−ジオレイル−N,N−ジメチル塩化アンモニウム(DODAC)、1,2−ジ−O−オクタデセニル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTMA)、N,N−ジステアリル−N,N−ジメチルアンモニウム(DDAB)、1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(キラル形態R−DOTAPおよびS−DOTAPを含むDOTAP)、N−(1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル)−N−2−(スペルミンカルボキシアミド)エチル)−N,N−ジメチルアンモニウム(DOSPA)、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS)、1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP)、N,N−ジメチル(2,3−ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、N−(1,2−ジミリスチルオキシプロプ−3−イル)−N,N−ジメチルN−ヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE)、1,2−ジリノレイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2−ジリノレニルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、1,2−ジリノレオイル−3−ジメチルアミノプロパン(DLinDAP)、1−リノレオイル−2−リノレイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−2−DMAP)、1,2−ジリノレイルカルバモイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−C−DAP)、1,2−ジリノレイルチオ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−S−DMA)、2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−K−DMA)、2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−O−エチル−3−ホスホコリン(DPePC)、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム(DSDMA)、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(例えば、12:0EPC、またはその塩化物)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(例えば、16:0EPC、またはその塩化物)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(例えば、18:0EPC、またはその塩化物)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(例えば、18:1EPC、またはその塩化物)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミドスペルミン(DPPES)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミドL−リシン(DPPEL)、1−[2−ジオレオイルオキシ]エチル]−2−オレイル−3−(2−ヒドロキシエチル)塩化イミダゾリニウム(DOTIM)、(1−メチル−4−(シス−9−ジオレイル)メチル−ピリジニウム−塩化物))(SAINT)、およびC12〜200を含むが、それらに限定されない。
1つ以上の陰イオン性脂質を本製剤に含むことができる。そのような陰イオン性脂質は、ホスファチジルグリセロール(PG)、カルジオリピン(CL)、ジアシルホスファチジルセリン(PS)、ジアシルホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルイノシトール(PI)、N−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)、N−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、N−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、およびパルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)、ならびに異なるキラル形態(例えば、RまたはS形態)、塩形態(例えば、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩、またはメタンスルホン酸塩)、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
1つ以上の中性脂質を本製剤に含むことができる。そのような中性脂質は、セラミド、スフィンゴミエリン(SM)、ジアシルグリセロール(DAG)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(キラル形態R−DSPCおよびS−DSPCを含むDSPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)、1,2−ジオレオイル−グリセロ−sn−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(POPE)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DPPE)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DMPE)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、1,2−ジエライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DEPE)、1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(SOPE)、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DLPC)、ならびに異なるキラル形態(例えば、RまたはS形態)、塩形態(例えば、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩、またはメタンスルホン酸塩)、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。他のジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンおよびジアシル−グリセロ−sn−3−ホスホエタノールアミン脂質もまた、本発明の脂質粒子で使用されてもよい。
1つ以上のステロール誘導体を本製剤に含むことができる。理論によって限定されることを所望するわけではないが、製剤を安定させ、および/またはトランスフェクションを増加させるために、ステロール誘導体を使用することができる。例示的なステロール誘導体は、コレステロール、コレスタノールの誘導体(例えば、コレスタノン、コレステノン、またはコプロスタノール)、3β−[−(N−(N′,N′−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル)コレステロール(DC−コレステロール、例えば、その塩酸塩)、ビス−グアニジウム−トレン−コレステロール(BGTC)、(2S,3S)−2−(((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)エチル2,3,4,4−テトラヒドロキシブタノエート(DPC−1)、(2S,3S)−((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)2,3,4,4−テトラヒドロキシブタノエート(DPC−2)、ビス((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)2,3,4−トリヒドロキシペンタンジオエート(DPC−3)、および6−(((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシ)オキシドホスホリルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサノエート(DPC−4)を含む。
1つ以上のPEG−脂質複合体を本製剤に含むことができる。理論によって限定されることを所望するわけではないが、PEG−脂質複合体は、脂質ベクターの凝集を低減させることができる。PEG−脂質複合体は、参照することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第5,885,613号および米国特許公開第2003/0077829号で説明されている。
本製剤は、脂質ベクターを安定させ、脂質ベクターの凝集を低減させ、および/または治療薬(例えば、RNAi剤)を送達することに役立つように、任意の他の構成要素を含むことができる。例示的な構成要素は、参照することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第6,320,017号および第6,586,559号で説明されるもの等のω−アミノ(オリゴエチレングリコール)アルカン酸モノマーに基づくポリアミド−脂質複合体(ATTA−脂質)、ガングリオシド(例えば、アシアロガングリオシドGM1またはGM2、ジシアロガングリオシドGD1a、GD1a−NAcGal、GD1−b、GD2、またはGD3、グロボシド、モノシアロガングリオシドGM1、GM2、またはGM3、テトラシアロガングリオシドGQ1b、およびトリシアロガングリオシドGT1aまたはGT1b)、酸化防止剤(例えば、α−トコフェロールまたはβ−ヒドロキシトルイジン)、1つ以上の界面活性剤(例えば、Pluronic(登録商標)、Poloxamer(登録商標)、Span(登録商標)、Tween(登録商標)、Polysorbate(登録商標)、Tyloxapol(登録商標)、Emulphor(登録商標)、またはCremophor(登録商標)(例えば、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとともにグリセロール−ポリエチレングリコールリシノール酸塩の主要構成要素を有するCremophor(登録商標)EL)等の、モノパルミチン酸ソルビタンまたはモノパルミチン酸ソルビタン、油性蔗糖エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステロールエーテル、ポリオキシエチレン−ポリプロポキシアルキルエーテル、ブロック重合体およびセチルエーテル、ならびにポリオキシエチレンヒマシ油または水素化ヒマシ油誘導体、およびポリグリセリン脂肪酸エステル)、1つ以上の両親媒性物質(例えば、大豆油、ベニバナ油、オリーブ油、ゴマ油、ルリヂサ油、ヒマシ油、および綿実油等の植物油、鉱油、および魚油、そのような供給源からの水素化および/または分画トリグリセリド、中鎖トリグリセリド(MCT油、例えば、Miglyol(登録商標))、国際公開第92/05571号で開示されている定義された非極性脂質等の種々の合成または半合成モノ、ジ、またはトリグリセリド、ならびにアセチル化モノグリセリド、またはミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル等の脂肪酸のアルキルエーテル(EP 0 353 267参照)、あるいはオレイルアルコール、セチルアルコール等の脂肪酸アルコール)、および本明細書で説明される任意の塩等の1つ以上の塩を含む。典型的には、凝集を低減させるように選択される脂質構成要素の濃度は、約1モル%から15モル%である。
本発明の製剤は、本発明の1つ以上の化合物(例えば、式(I)の化合物または表1から選択される化合物)と、治療薬(例えば、RNAi剤)を輸送することが可能な任意の脂質系組成物とを含むことができる。例示的な脂質系組成物は、1つ以上の脂質分子(例えば、本発明の化合物、陽イオン性脂質、陰イオン性脂質、または中性脂質)および/または1つ以上の構成要素(例えば、ステロール誘導体および/またはPEG−脂質複合体)を含む。
ある実施形態では、脂質ベクターは、リポソームである。典型的には、使用される脂質は、二重層を形成することが可能であり、陽イオン性である。好適な脂質分子の類は、リン脂質(例えば、ホスホチジルコリン)、脂肪酸、糖脂質、セラミド、グリセリド、およびコレステロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む。代替として、または加えて、脂質ベクターは、中性脂質(例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE))を含むことができる。脂質ベクターを形成することができる他の脂質が、当技術分野で公知であり、本明細書で説明される。
ある実施形態では、脂質粒子は、陽イオン性脂質(例えば、DODMA、DOTMA、および/またはアミノアミン脂質、アミノアミド脂質、または本発明の他の脂質)およびRNAi剤、ならびに中性または両イオン性脂質、PEG−脂質複合体、および随意にコレステロールを含む。
脂質粒子はまた、1つ以上のRNA結合剤および1つ以上のトランスフェクション脂質を有するものも含む。一実施形態では、1つ以上のRNA結合剤は、内部凝集体を形成し、1つ以上のトランスフェクション脂質は、外部凝集表面を形成する。特定の実施形態では、外部凝集表面は、膜、脂質二重層、および/または多重膜層ではない。ある実施形態では、1つ以上のRNA結合剤(例えば、脂質)は、総脂質の約10〜90%を表す。他の実施形態では、1つ以上のRNA結合剤(例えば、脂質)は、総脂質の約50%を表す。他の実施形態では、1つ以上のRNA結合剤(例えば、脂質)は、総脂質の約30%を表す。ある実施形態では、脂質粒子の1つ以上のRNA結合剤を伴う核酸ペイロードの錯体/凝集体は、陽イオン性脂質(例えば、DODMA、DOTMA、および/または本発明のアミノアミン脂質あるいはアミノアミド)と、RNAi剤とを含み、脂質粒子の1つ以上のトランスフェクション脂質は、中性または両イオン性脂質と、PEG−脂質複合体と、随意にコレステロールとを含む。他の実施形態では、粒子の1つ以上のトランスフェクション脂質は、陽イオン性脂質(例えば、DODMA、DOTMA、アミノアミン脂質、および/またはアミノアミド脂質)と、中性脂質と、PEG−脂質複合体と、随意にコレステロールとを含む。
RNA干渉(RNAi)は、特定のRNA分子の分解を引き起こすこと、または特定の遺伝子の転写を妨害することによって、遺伝子発現を阻害する機構である。本質的に、RNAi標的はしばしば、ウイルスおよびトランスポゾン(先天性免疫応答の形態)からのRNA分子であるが、発達およびゲノム維持を調節することにおける役割も果たす。RNAiの機構の手掛かりは、標的メッセンジャーRNA(mRNA)分子にとって十分に相補的なヌクレオチド配列を有する、低分子干渉RNA鎖(siRNA)である。siRNAは、標的mRNAへのRNAi経路内でタンパク質を方向付け、それらを分解して、もはやタンパク質に変換することができない、より小さい部分に分解する。
低分子干渉RNA(siRNA)は、概して、3′−末端上に1つまたは2つのヌクレオチド突出を伴う、またはいかなる突出も伴わない、長さが16から30個のヌクレオチド(例えば、18から25個のヌクレオチド、例えば、21個のヌクレオチド)の二本鎖RNA分子である。熟練の施術者であれば、(例えば、遺伝子サイレンシングの全体的レベルを増加または減少させるように)この配列長を変化させてもよい。ある実施形態では、突出は、3′−末端におけるUUまたはdTdTである。概して、単一塩基対の不一致でさえサイレンシングを低減させることが示されているため、siRNA分子は、標的DNA分子の1本の鎖に完全に相補的である。他の実施形態では、siRNAは、例えば、2′−デオキシ−または2′−O−メチル修飾、あるいは本明細書で説明される任意の修飾等の修飾骨格組成物を有してもよい。
短ヘアピンRNA(shRNA)は、ヘアピンループ構造が存在し、同一鎖内の相補的ヌクレオチドが分子間結合を形成することを可能にする、一本鎖RNA分子である。shRNAは、siRNAと比較してヌクレアーゼ分解に対する低減した感受性を示すことができる。ある実施形態では、shRNAは、長さが19から29個のヌクレオチド(例えば、19から21個のヌクレオチドまたは25から29個のヌクレオチド)の茎長を有する。いくつかの実施形態では、ループサイズは、長さが4から23個のヌクレオチドである。shRNAは、概して、有効性を減少させることなく、1つ以上の不一致、例えば、shRNA茎の2本の鎖の間のG−U不一致を含有することができる。
Dicer−基質RNA(DsiRNA)は、25から35個のヌクレオチドの二本鎖RNA剤である。そのような長さの作用物質が、RNA干渉(RNAi)経路のDicer酵素によって処理されると考えられる一方で、25個のヌクレオチドよりも短い作用物質は、概して、Dicer生成物を模倣し、Dicer処理を免れる。いくつかの実施形態では、DsiRNAは、1から4個のヌクレオチド(例えば、1から2個のヌクレオチド)のアンチセンスまたはセンス鎖の3′−末端において一本鎖ヌクレオチドを有する。
マイクロRNA(miRNA)は、長さが17から25個のヌクレオチド(例えば、21から23個のヌクレオチド)の一本鎖RNA分子である。熟練の施術者であれば、遺伝子サイレンシングの全体的レベルを増加または減少させるように、この配列長を変化させてもよい。これらの作用物質は、標的メッセンジャーRNA上の相補的配列を結合することによって標的遺伝子を抑制する。本明細書で使用されるように、「miRNA前駆物質」という用語は、限定ではないが、一次RNA転写産物である、pri−miRNAおよびpre−miRNAを包含するために使用される。本発明の「miRNAペイロード」は、pri−miRNA、pre−miRNA、および/またはmiRNA(あるいは天然miRNA)を含むことができる。ある実施形態では、本発明のsiRNA(例えば、DsiRNA)は、miRNA配列を組み込むか、または該miRNAとして機能するようにmiRNA配列に十分類似している(そのようなsiRNAを「miRNA模倣」にする)、誘導鎖を提示してもよい。
例示的なアンチセンス化合物は、連続ヌクレオシド長範囲を含み、範囲の上限は、50個のヌクレオシドであり、範囲の下限は、8個のヌクレオシドである。ある実施形態では、範囲の上限は、35個のヌクレオシドであり、範囲の下限は、14個のヌクレオシドである。さらなる実施形態では、範囲の上限は、24個のヌクレオシドであり、範囲の下限は、17個のヌクレオシドである。なおもさらなる実施形態では、アンチセンス化合物は、20個の連続ヌクレオシドである。当業者であれば、本明細書で開示されるように、範囲の上限が、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50個の連続ヌクレオシドを含み、範囲の下限が、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の連続ヌクレオシドを含むことを容易に認識するであろう。
RNAi剤は、標的核酸(例えば、標的遺伝子)に方向付けられる少なくとも1つのアンチセンスヌクレオチド配列を含む。アンチセンスヌクレオチドは、選択された標的配列に相補的であるDNAまたはRNAの一本鎖である。アンチセンスRNAの場合、それに結合することによって、相補的RNA鎖の変換を妨げる。アンチセンスDNAは、特定の相補的(コード化または非コード化)RNAを標的にするために使用することができる。特定の実施形態では、アンチセンスヌクレオチドは、約10から約40個のヌクレオチド、より好ましくは約15から約30個のヌクレオチドを含有する。アンチセンスヌクレオチドは、所望の標的遺伝子に対する最大で80%、85%、90%、95%、99%、またはさらに100%の相補性を有することができる。
本発明は、RNAi剤と組み合わせた、化合物または製剤を用いた治療による罹患組織または臓器内の標的遺伝子のサイレンシングを特色とする。本発明の治療可能性は、病状(例えば、癌)の確立または維持に関与することが知られている、または考えられる、特定の標的遺伝子のmRNA分子が、RNAi剤によって分解されるときに実現される。
本発明の製剤は、治療薬(例えば、ポリアニオン系薬剤、核酸、またはRNAi剤)を細胞に送達するために使用されてもよい。本製剤によって送達される薬剤は、(例えば、生体外で、または対象において生体内で)遺伝子サイレンシングのために、あるいは対象の疾患(例えば、癌)を治療するか、または予防的に治療するために使用することができる。
RNAiサイレンシングは、多種多様の細胞で使用することができ、HeLa S3、COS7、293、NIH/3T3、A549、HT−29、CHO−KI、およびMCF−7細胞株は、いくらかのレベルのsiRNAサイレンシングの影響を受けやすい。さらに、哺乳類細胞の抑制は、標的遺伝子に対する特異性を伴うRNAレベルで起こることができ、RNAとタンパク質抑制との間の強い相関が観察されている。加えて、本発明の化合物およびその製剤は、(例えば、生体外で、または生体内で)RNAi剤を1つ以上の細胞に送達するために使用されてもよい。例示的なRNAi剤は、本明細書で説明されるように、siRNA、shRNA、dsRNA、miRNA、およびDsiRNA剤を含む。
RNAi剤の送達は、任意の有用な方法によって評価することができる。例えば、治療薬を含む製剤を、細胞培養モデル(例えば、HeLa細胞)に生体外で移入することができ、終点測定は、(i)qPCRを使用したmRNA定量、(ii)ウェスタンブロットを使用したタンパク質定量、(iii)本薬剤および/または本発明のアミノアミンまたはアミノアミド陽イオン性脂質の標識細胞内部化の1つ以上を含むが、それらに限定されない。取り込みまたは送達が、上記の終点の範囲および持続時間の両方にわたって評価されてもよい。送達前に、本製剤は、細胞培地中で室温にて約30分間希釈されてもよく、最終濃度は、用量反応実験において、0から50nMの治療薬あるいはアミノアミンまたはアミノアミド陽イオン性脂質に変化させることができる。経時変化実験では、用量実験からの最適濃度が、種々のインキュベーション時間、例えば、30分から7日にわたって研究されてもよい。
本発明の化合物は、治療薬を種々の臓器および組織に送達して種々の疾患を治療するために使用することができる。例示的な標的組織または臓器は、肝臓、膵臓、肺、前立腺、腎臓、骨髄、脾臓、胸腺、リンパ節、脳、脊髄、心臓、骨格筋、皮膚、口腔粘膜、食道、胃、回腸、小腸、結腸、膀胱、子宮頸部、卵巣、精巣、乳腺、副腎、脂肪組織(白色および/または褐色)、血液(例えば、ヒト造血前駆細胞、ヒト造血幹細胞、CD34+細胞、CD4+細胞等の造血細胞)、リンパ球、および他の血液系統細胞を含むが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、癌を有する、または癌を発現するリスク(例えば、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%の増加リスク)がある対象に1つ以上の治療薬(例えば、RNAi剤)を送達するために使用することができる。例示的な癌は、肝臓癌(例えば、肝細胞癌、肝芽腫、胆管癌、脈管肉腫、または血管肉腫)、または神経芽細胞腫を含む。例示的な腫瘍性疾患および関連合併症は、癌(例えば、肺、乳房、膵臓、結腸、肝細胞、腎臓、女性生殖管、扁平上皮細胞、上皮内癌)、リンパ腫(例えば、組織球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫)、MEN2症候群、神経線維腫症(シュワン細胞新生物を含む)、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺、肝臓、骨、皮膚、脳、中枢神経系、膵臓、肺(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC))、乳房、結腸、膀胱、前立腺、消化管、子宮内膜、卵管、精巣、および卵巣の癌、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺腫瘍、肥満細胞腫瘍(イヌ肥満細胞腫瘍を含む)、急性骨髄線維症、白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、肥満細胞症、神経膠腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫(例えば、神経外胚葉起源の肉腫、または平滑筋肉腫)、他の組織への腫瘍の転移、および化学療法誘導性低酸素症を含むが、それらに限定されない。
本発明はまた、治療薬(例えば、RNAi剤)を含む製剤等の、化合物を含有する医薬組成物または組成物の治療的有効量にも関する。本組成物は、種々の薬剤送達システムで使用するために製剤化することができる。1つ以上の生理学的に容認可能な賦形剤または担体も、適正な製剤のために本組成物に含むことができる。本発明で使用するための好適な製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,17th ed.,1985で見出される。薬剤送達のための方法の簡潔な論評については、例えば、Langer,Science 249:1527−1533,1990を参照されたい。
脂質の異なる生理化学的性質が、異なる環境に存在するときの脂質の挙動を大いに決定する。1つのそのような重要な性質は、脂質のイオン化定数(Ka)である。脂質の固有pKaは、組立ナノ粒子中に存在するときのそれらの挙動の正しい表現ではない場合がある。水性環境中に存在するとき、脂質が、高い誘電率を伴う環境を被る一方で、組立ナノ粒子/小胞中で、それは、低い誘電率を提供する脂質によって包囲される。加えて、周辺脂質、コレステロール、およびPEG化脂質は全て、本製剤の見掛けのpKaに影響を及ぼす。陽イオン性脂質と核酸との間の相互作用の性質が静電気であるため、本製剤の見掛けのpKaが、ナノ粒子の核酸のカプセル化、また、後続の細胞内放出も決定する。
以下の一般手順を使用して、以下のジリノレイルアミド誘導体を調製した。DCM(15g/mL)中のジリノレイルアミン(338mg、0.64mmol)、HOBt(65mg、0.5mmol)、アミノ酸(1mmol)、およびDIPEA(1当量)の溶液に、EDC(1.2mmol)の添加を組み合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水中の0.5%K2CO3で希釈し、DCMで抽出した。ロトエバポレータ上の濃縮後に、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製した(ヘキサン:Et3N 95:5からヘキサン:CHCl3:Et3N 46:44:5までの勾配)。得られた収率は80〜85%であった。
1級アミンおよびカルボン酸からの脂質L−30の合成
脂質L−1およびL−2の有効性を検査するために、以下の構造を有するRNAi剤(HPRT1用に対するDsiRNA)とともに、陽イオン性脂質(DODMA)、中性脂質(DSPC)、PEG−脂質複合体(PEG−DMPEおよびPEG−DMG)、およびコレステロールを用いて製剤を調製した。
標準方法(Integrated DNA Technologies,Coralville,Iowa)に従って、個々のRNA鎖を合成してHPLC精製した。例えば、固相ホスホラミダイト化学反応を使用してRNAオリゴヌクレオチドを合成し、脱保護し、標準技法(Damha and Olgivie,Methods Mol.Biol.20:81,1993、Wincott et al.,Nucleic Acids Res.23: 2677,1995)を使用してNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,N.J.)上で脱塩した。15分間の段階的線形勾配を使用したAmersham Source 15Qカラム(1.0cm×25cm、Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,N.J.)上でイオン交換高速液体クロマトグラフィ(IE−HPLC)を使用して、オリゴマーを精製した。勾配は、90:10緩衝剤A:Bから52:48緩衝剤A:Bであって、緩衝剤Aは、pH8.5の100mM Trisであり、緩衝剤Bは、pH8.5の100mM Tris、1M NaClである。サンプルを260nmで監視し、全長オリゴヌクレオチド種に対応するピークを収集し、プールし、NAP−5カラム上で脱塩し、凍結乾燥させた。
例えば、100mM酢酸カリウム、30mM HEPES、pH7.5から成る二重緩衝剤中で100μM濃度において、一本鎖RNA(ssRNA)オリゴマーを再懸濁させた。例えば、50μM二本鎖の最終溶液をもたらすように、相補的センスおよびアンチセンス鎖を等モル量で混合した。サンプルをRNA緩衝剤(IDT)中で100℃にて5分間加熱し、使用前に室温まで冷却させた。二本鎖RNA(dsRNA)オリゴマーを−20℃で貯蔵した。一本鎖RNAオリゴマーを凍結乾燥状態で、または−80℃でヌクレアーゼを含まない水の中で貯蔵した。
表5で提供されるモル%で脂質粒子を調製した。総脂質対DsiRNAの比は、約1:7であった。
表6で提供されるモル%で脂質粒子を調製した。総脂質対DsiRNAの比は、約1:20であった。
種々の脂質製剤の有効性を評価するために、HPRT1を標的にするDsiRNA分子を用いて生体外アッセイを行った。脂質製剤は、実施例6において上記で説明されるように、HPRT1に対するDsiRNAを用いて調製された。
HeLa細胞をATCCから得て、5%CO2下で37℃にて10%ウシ胎仔血清(HyClone)が補充されたダルベッコ修飾イーグル培地(HyClone)中で維持した。1nM、5nM、または25nMの最終濃度で本発明の製剤を用いたインキュベーションを介して、本発明のdsRNA−陽イオン性脂質製剤をHeLa細胞に移入した。Lipofectamine(商標)RNAiMAX(Invitrogen)dsRNAを、0.1nMまたは1nMで陽性対照として使用した。概略すると、各dsRNAの2.5μLの0.2μMまたは0.02μM原液を47.5μLのOpti−MEM I(Invitrogen)と混合した。Lipofectamine(商標)対照については、各dsRNAの2.5μLの0.2μMまたは0.02μM原液を、46.5μLのOpti−MEM I(Invitrogen)および1μLのLipofectamine(商標)RNAiMAXと混合した。dsRNA:Lipofectamine(商標)RNAiMAX錯体が形成することを可能にするように、結果として生じた50μL混合を12ウェルプレートの個々のウェルの中へ添加し、室温で20分間インキュベートした。
標的遺伝子ニックダウン度が、Lipofectamine(商標)RNAiMAX単独(媒介物対照)または未処置を含む、HPRT発現対照治療に正規化された値を用いて、qRT−PCRによって判定された。
細胞を2mLのPBSで1回洗浄し、RNeasy Mini Kit(商標)(Qiagen)を使用して総RNAを抽出し、30μLの最終体積で溶出した。製造業者の指示に従ってTranscriptor 1st Strand cDNAKit(商標)(Roche)およびランダム六量体を使用して、1μgの総RNAを逆転写した。3.33μLのH2Oおよびヒト遺伝子HPRT−1(受託番号NM_000194)標的配列に特異的なプライマーおよびプローブを含有する1μLの3μM混合とともに、結果として生じたcDNAの30分の1(0.66μL)を、5μLのIQ Multiplex Powermix(Bio−Rad)と混合した。
C1000 Thermal cycler(Bio−Rad)を伴うCFX96 Real−time Systemを増幅反応に使用した。PCR条件は、3分間で95℃、次いで、循環は、95℃、10秒間、および40サイクルに55℃、1分間であった。各サンプルを3通りに検査した。相対的HPRT mRNAレベルを標的mRNAレベルに正規化し、トランスフェクション試薬単独で処置された、または未処置の対照サンプルで得られたmRNAレベルと比較した。Bio−Rad CFX Managerバージョン1.0ソフトウェアを使用して、データを分析した。アミノアミン陽イオン性脂質を伴わないdsRNA製剤と対比したdsRNAのアミノアミン陽イオン性脂質製剤の処置下での発現の比較として、発現データを提示した。
図10は、アミノアミン脂質L−1またはL−2を含有する脂質粒子を使用した、生体外ノックダウンの結果を提供する。全体的に、L−1およびL−2の両方が、HeLa細胞に投与されたときに標的mRNAレベルを効果的に阻害した。具体的には、L−1は、1nMの最低濃度で約70%の残りのmRNAレベルを提供した。したがって、アミノアミン脂質は、トランスフェクションを介してHeLa細胞に投与されたときにRNAi剤の効果的な送達を提供した。したがって、本発明の化合物のそれぞれ、例えば、任意の脂質またはその製剤が、ポリアニオン系ペイロード、例えば、RNAi剤またはアンチセンスペイロードの送達に有用となるであろう。
脂質の性能をさらに評価するために、HPRT1に対するDsiRNAを有する製剤を用いて、生体内実験を行った。
アミノアミンまたはアミノアミド陽イオン性脂質およびdsRNAを含有する脂質製剤の送達の効率および後続の機能性を評価するために、皮下(s.c.)モデル(Judge et al.,J.Clin.Invest.119:661,2009)が、ある修飾とともに使用される。Hep3B腫瘍が、左後脇腹への50μL PBS中の3×106個の細胞の皮下注射によって雄nu/nuマウスで確立される。マウスは、腫瘍が触診可能になるにつれて、播種の10〜17日後に治療群に無作為化される。dsRNAまたは媒介物対照の脂質製剤が、個々の動物の体重に従って1kgの体重あたりのdsRNAのmgに基づいて計算される、外側尾静脈を介した標準静脈内(i.v.)注射によって投与される。腫瘍は、デジタルキャリパを使用して腫瘍成長を評価するように、2次元(幅×長さ)で測定される。腫瘍体積は、x=最大直径、y=最小直径である、方程式x*y*y/2を使用して計算され、群平均±SDとして表される。腫瘍組織はまた、異なる治療群の動物から除去され、遺伝子ノックダウンが確認される。腫瘍体積、生存、およびRNA発現データは、アミノアミンまたはアミノアミド陽イオン性脂質を伴わないdsRNA製剤と対比して、dsRNAの脂質製剤の治療間の比較として提示される。
アミノアミンまたはアミノアミド陽イオン性脂質およびdsRNAを含有する脂質製剤の標的化の効率および後続の機能性を評価するために、肝内腫瘍モデル(Judge et al.,J.Clin.Invest.119:661,2009)が、ある修飾とともに利用された。Hep3B腫瘍細胞の直接肝内注射によって、肝臓腫瘍がマウスで確立された。雄nu/nuマウスが、Hep3B腫瘍に対する宿主として使用された。2,2,2−トリブロモエタノール(Sigma)を使用して麻酔下でマウスを維持し、正中線を横断する単一の1cm切開を胸骨より下側に加え、左外側肝葉を露出させた。ハミルトンシリンジおよび30ゲージ針を使用して、40μLの50%PBS/50%Matrigel(商標)(BD)に懸濁させられた約2×106個のHep3B細胞を浅い角度で肝葉にゆっくりと注射した。次いで、縫合前に任意の出血を停止させるように、綿棒を刺創に適用した。マウスは、滅菌ケージの中で麻酔から回復させられ、従来の住居に戻される前に2〜4時間厳重に監視された。腫瘍移植の約3週間後に、マウスを治療群に無作為化した。マウス(n=7/群)は、外側尾静脈を介した標準静脈内(i.v.)注射によって投与されるような、(1)dsRNAのアミノアミンまたはアミノアミド脂質製剤、(2)アミノアミンまたはアミノアミド陽イオン性脂質を伴わないdsRNA製剤、あるいは(3)媒介物対照を受容した。用量は、個々の動物の体重に従って1kgの体重あたりのdsRNAのmgに基づいて計算された。
dsRNAのアミノアミンまたはアミノアミド陽イオン性脂質製剤の標的化の効率および後続の機能性を評価するために、第2の肝内腫瘍モデルが利用された。HepG2腫瘍細胞の直接肝内注射によって、肝臓腫瘍がマウスで確立された。雌nu/nuマウスが、HepG2腫瘍に対する宿主として使用された。Avertin(Sigma)を使用して麻酔下でマウスを維持し、正中線を横断する単一の1cm切開を胸骨より下側に加え、左外側肝葉を露出させた。ハミルトンシリンジおよび30ゲージ針を使用して、60μLの50%PBS/50%Matrigel(商標)(BD)に懸濁させられた約3×106個のHepG2細胞を浅い角度で肝葉にゆっくりと注射した。次いで、縫合前に任意の出血を停止させるように、綿棒を刺創に適用した。マウスは、滅菌ケージの中で麻酔から回復させられ、従来の住居に戻される前に2〜4時間厳重に監視された。腫瘍移植の約3週間後に、マウスを治療群に無作為化した。マウス(n=6〜7/群)は、外側尾静脈を介した標準静脈内(i.v.)注射によって投与されるような、(1)dsRNAのアミノアミンまたはアミノアミド脂質製剤、(2)アミノアミンまたはアミノアミド陽イオン性脂質を伴わないdsRNA製剤、あるいは(3)媒介物対照を受容した。用量は、個々の動物の体重に従って1kgの体重あたりのdsRNAのmgに基づいて計算された。図14に示される結果を生成した実験は、L−6またはL−30製剤化脂質粒子を伴う5mg/kgのDsiRNAで投与された。表8は、本研究で採用されたL−6およびL−30脂質を含む脂質製剤の特定の組成物を提示する。全身腫瘍組織量および治療耐容性を発現する指標として、体重が研究の持続時間の全体を通して監視された。有効性研究について、定義された人道的終点が生存の代理として判定された。全身腫瘍組織量による安楽死の日を定義するように、臨床的兆候、体重減少、および腹部膨満の組み合わせに基づいて評価が行われた。腫瘍組織が異なる治療群の動物から除去され、遺伝子ノックダウンが確認された。
実施例10で説明されるように、Hep3B腫瘍細胞の直接肝内注射によって、肝臓腫瘍がマウスで確立された。腫瘍移植の約2週間後に、マウスを治療群に無作為化した。マウス(n=6/群)は、外側尾静脈を介した標準静脈内(i.v.)注射によって投与されるような、(1)対照dsRNAのアミノアミンまたはアミノアミド脂質製剤、(2)活性dsRNAのアミノアミンまたはアミノアミド脂質製剤、あるいは(3)媒介物対照を受容した。用量は、個々の動物の体重に従って1kgの体重あたりのdsRNAのmgに基づいて計算された。図15および16に示される結果を生成した実験では、動物は、L−6またはL−30製剤化脂質粒子を伴う5mg/kgのDsiRNAを投与された。表8は、本研究で使用されたL−6およびL−30脂質を含む脂質製剤の特定の組成物を提示する。
肝臓に対する腫瘍におけるHPRT1のノックダウンをL−30の異なる製剤で調節することができるかどうかを評価するために、PEG−脂質含有量を調整した。表9は、本研究で使用されたL−30脂質を含む脂質製剤の特定の組成物を提供する。図18に示される結果を生成した実験は、L−30[1]製剤化脂質粒子の中の1、3、および10mg/kgのDsiRNA、ならびにL−30[2]製剤化脂質粒子の中の10mg/kgのDsiRNAで投与された。RNA結合剤およびDsiRNAを製剤に導入するために、トランスフェクション脂質に対するものと同一であるか、または異なる溶媒および溶媒系(例えば、水性および/または非水性溶媒(複数可))を含む、任意の有用な溶媒および溶媒系を使用することができる。
dsRNAのL−30製剤の標的化の効率および後続の機能性を評価するために、脂質モル百分率が変化するL−30製剤を検査した。表10は、トランスフェクション脂質としてL−30を含む脂質製剤の特定の組成物を提供する。具体的には、L−30[E]およびL−30[G]製剤は、DODMAの代わりにRNA結合剤としてL−48を含有する。L−48は、H−5頭部基およびジオレイル尾部基(図17)を含む。RNA結合剤およびDsiRNAを製剤に導入するために、トランスフェクション脂質に対するものと同一であるか、または異なる溶媒および溶媒系(例えば、水性および/または非水性溶媒(複数可))を含む、任意の有用な溶媒および溶媒系を使用することができる。
異なるL−6およびL−30製剤の標的化の効率および後続の機能性を評価するために、HPRT1 mRNAノックダウンを種々の腫瘍組織において検査した。表9、10、および11は、本研究で使用されたL−6およびL−30脂質を含む脂質製剤の特定の組成物を提供する。RNA結合剤および核酸ペイロード(例えば、DsiRNA)を製剤に導入するために、トランスフェクション脂質に対するものと同一であるか、または異なる溶媒および溶媒系(例えば、水性および/または非水性溶媒(複数可))を含む、任意の有用な溶媒および溶媒系を使用することができる。
表12は、トランスフェクション脂質としてL−30を含む脂質製剤の特定の構成要素を提供する。RNA結合剤およびDsiRNAを製剤に導入するために、トランスフェクション脂質に対するものと同一であるか、または異なる溶媒および溶媒系(例えば、水性および/または非水性溶媒(複数可))を含む、任意の有用な溶媒および溶媒系を使用することができる。さらに、表12の中のトランスフェクション脂質(例えば、表1中等において本明細書で説明されるいずれか)としてL−30を置き換えるために、本明細書で説明される脂質のうちのいずれかを使用することができ、標的遺伝子(例えば、癌または本明細書で説明される疾患と関連付けられる標的遺伝子)の発現を低減させるために、任意のdsRNAを使用することができる。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、以上で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
Claims (99)
- 以下の式を有する化合物
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、前記R1およびR2は、>CHNR3R4に隣接する炭素上のオキソと置換されず、
R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、
R4は、−NR4aR4bと置換される非置換C1−6アルキル、−NR4aR4bとさらに置換される置換C1−6アルキル、または随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルであり、各R4aおよびR4bは、独立して、H、C(=NH)NH2、または随意に置換されたC1−6アルキルであり、またはR4aおよびR4bは、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体し、
R3およびR4は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体することができ、
R3およびR4は、随意に置換されたイミダゾリル、または随意に置換されたベンズイミダゾリル、または随意に置換されたスクシンイミジルを形成するようにともに合体せず、1つ、および1つだけの1級アミンが、R3またはR4のいずれか一方の上に存在することができ、またはいかなる1級アミンも、R3またはR4のいずれか一方の上に存在せず、R3もR4も、随意に置換されたアミドではなく、R1またはR2が、飽和C11アルキルまたは飽和C15アルキルであるとき、R3は、Hではなく、
R1またはR2が、飽和C16アルキルまたは飽和C17アルキルであるとき、R1およびR2は、ヒドロキシと置換されず、
R1またはR2が、飽和C17アルキルであるとき、R3またはR4は、ヒドロキシと置換されず、
R1またはR2が、飽和C18アルキルであるとき、R4は、随意に置換されたイミダゾリルと置換されない、
前記化合物。 - R3は、−NR3aR3bと置換されたC1−6アルキルであり、各R3aおよびR3bは、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 各R3aおよびR3bは、独立して、HまたはC1−6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R4は、−NR4aR4bと置換される非置換C1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4は、−NR4aR4bとさらに置換される置換C1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4は、−NR4aR4bとさらに置換されるC1−6アミノアルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R4は、オキソと置換されたC1−6アルキルであり、−NR4aR4bとさらに置換される、請求項5に記載の化合物。
- R4aおよびR4bは、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたイミダゾリジニル、随意に置換されたピラゾリジニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピペラジニル、随意に置換されたアゼパニル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたイミダゾリル、および随意に置換されたピラゾリルから成る群より選択される、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体する、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R4aおよびR4bは、独立して、随意に置換されたC1−6アルキルである、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルと置換される非置換C1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルとさらに置換される置換C1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルとさらに置換されるC1−6アミノアルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R4は、オキソと置換されたC1−6アルキルであり、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルとさらに置換される、請求項11に記載の化合物。
- 前記随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルは、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたイミダゾリジニル、随意に置換されたピラゾリジニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピペラジニル、随意に置換されたアゼパニル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリミジニル、および随意に置換されたピリダジニルから成る群より選択される、請求項10〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体する、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4は、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたイミダゾリジニル、随意に置換されたピラゾリジニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピペラジニル、随意に置換されたアゼパニル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリミジニル、または随意に置換されたピリダジニルを形成するようにともに合体する、請求項15に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の式
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
各n1およびn2は、独立して、0から2の整数であり、
R5は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、および随意に置換されたヘテロシクリルから成る群より選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、以下の式
各R1およびR2は、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
各n1およびn2は、独立して、0から2の整数であり、
R5は、H、随意に置換されたC1−6アルキル、および随意に置換されたヘテロシクリルから成る群より選択される、
請求項1に記載の化合物。 - n1およびn2は、両方とも1であり、またはn1は、1であり、n2は、2である、請求項17または18に記載の化合物。
- R5は、非置換C1−6アルキルである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリミジニル、または随意に置換されたピリダジニルと置換されたC1−6アルキルである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は、NR5aR5bと置換されたC1−6アルキルであり、各R5aおよびR5bは、独立して、H、随意に置換されたC1−6アルキルであり、R5aおよびR5bは、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体することができる、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R5aおよびR5bは、独立して、随意に置換されたC1−6アルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R5は、随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたイミダゾリジニル、随意に置換されたピラゾリジニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピペラジニル、随意に置換されたアゼパニル、随意に置換されたピロリル、随意に置換されたイミダゾリル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピリミジニル、または随意に置換されたピリダジニルである、請求項24に記載の化合物。
- 前記化合物は、L−2、L−5、L−6、L−22、L−23、L−24、L−25、L−26、L−28、L−29、L−45、およびL−48、またはその薬学的に容認可能な塩から成る群より選択される、請求項17に記載の化合物。
- 前記化合物は、L−27およびL−47、またはその薬学的に容認可能な塩から成る群より選択される、請求項18に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の式
各R1およびR2は、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
各n1およびn2は、独立して、0から2の整数である、
請求項1に記載の化合物。 - n1およびn2は、両方とも1であり、またはn1は、1であり、n2は、2である、請求項28に記載の化合物。
- 前記化合物は、L−46またはその薬学的に容認可能な塩である、請求項28に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の式、
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、
L1は、随意に置換されたC1−6アルキレンであり、
各R5およびR6は、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、またはR5およびR6は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体する、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、以下の式
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、
L1は、随意に置換されたC1−6アルキレンであり、
各R5およびR6は、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、またはR5およびR6は、随意に置換されたC3−7ヘテロシクリルを形成するようにともに合体する、
請求項1に記載の化合物。 - R3は、−NR3aR3bと置換されたC1−6アルキルであり、各R3aおよびR3bは、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、請求項31または32に記載の化合物。
- R3は、非置換C1−6アルキルである、請求項31または32に記載の化合物。
- L1は、メチル、エチル、プロピル、または−NRLaRLbと置換されたC1−6アルキレンであり、各RLaおよびRLbは、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、請求項31〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR6は、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたイミダゾリジニル、随意に置換されたピラゾリジニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピペラジニル、または随意に置換されたアゼパニルを形成するように合体する、請求項31〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、L−1、L−3、L−4、L−7、L−9、L−10、L−11、L−12、L−15、L−16、L−17、L−18、L−19、L−30、L−31、L−32、L−33、L−34、L−42、L−43、およびL−49、または薬学的に容認可能な塩から成る群より選択される、請求項31または32に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の式
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、
L1は、随意に置換されたC1−6アルキレンであり、
各n3およびn4は、独立して、0から2の整数であり、
R5は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - R3は、−NR3aR3bと置換されたC1−6アルキルであり、各R3aおよびR3bは、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、請求項38に記載の化合物。
- R3は、非置換C1−6アルキルである、請求項38に記載の化合物。
- 前記化合物は、L−14、L−21、およびL−36、またはその薬学的に容認可能な塩から成る群より選択される、請求項38に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の式
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、
L1は、随意に置換されたC1−6アルキレンであり、
R5は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - L1は、第4位においてイミダゾリル基に結合される、請求項42に記載の化合物。
- 前記化合物は、L−8、L−13、L−20、L−35、およびL−44、またはその薬学的に容認可能な塩から成る群より選択される、請求項42に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の式
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、
L1は、随意に置換されたC1−6アルキレンであり、
各R5およびR6は、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、以下の式
各R1およびR2は、独立して、随意に置換されたC11−24アルキル、随意に置換されたC11−24アルケニル、随意に置換されたC11−24アルキニル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルキル、随意に置換されたC11−24ヘテロアルケニル、または随意に置換されたC11−24ヘテロアルキニルであり、
R3は、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルであり、
各R5およびR6は、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、
請求項45に記載の化合物。 - 各R5およびR6は、独立して、−NR5aR5bと置換されたC1−6アルキルであり、各R5aおよびR5bは、独立して、Hまたは随意に置換されたC1−6アルキルである、請求項45または46に記載の化合物。
- 前記化合物は、L−37、L−38、L−39、L−40、およびL−41、またはその薬学的に容認可能な塩から成る群より選択される、請求項45に記載の化合物。
- L1は、随意に置換されたC1−6アルキレンである、請求項31〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、随意に置換されたC1−6アルキルである、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1およびR2は、独立して、直線および分岐形態を含む、非置換C11−24アルケニルまたは非置換C11−24ヘテロアルケニルである、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1およびR2は、独立して、1つ以上の二重結合を含有する、非置換C11−24アルケニルまたは非置換C11−24ヘテロアルケニルである、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- R1またはR2のうちの1つは、飽和C11−24アルキルではない、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2の両方は、飽和C11−24アルキルではない、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1およびR2は、独立して、リノレニル(C18:3)、リノレニルオキシ(C18:3)、リノレノイル(C18:3)、リノレイル(C18:2)、リノレイルオキシ(C18:2)、リノレオイル(C18:2)、オレイル(C18:1)、オレイルオキシ(18:1)、オレイルオキシメチレン(18:1)、オレオイル(C18:1)、オレオイルメチレン(C18:1)、ステアリル(C18:0)、ステアリルオキシ(C18:0)、ステアロイル(C18:0)、パルミチル(C16:0)、パルミチルオキシ(C16:0)、パルミトイル(C16:0)、パルミトイルメチレン(C16:0)、ミリスチル(C14:0)、ミリスチルオキシ(C14:0)、ミリストイル(C14:0)、ラウリル(C12:0)、ラウリルオキシ(C12:0)、およびラウロイル(C12:0)から成る群より選択される、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1およびR2は、独立して、リノレイル(C18:2)またはオレイル(C18:1)である、請求項55に記載の化合物。
- R1およびR2は、同一であるか、または異なる、請求項55または56に記載の化合物。
- R3およびR4の両方ではないが、R3またはR4は、1級アミンと置換される、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4の両方は、1級アミンと置換されない、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4は、それらが付着しているNとともに、表2および3からのH−1からH−52のうちの1つの頭部基を含む、請求項1〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1およびR2は、独立して、リノレニル(C18:3)、リノレニルオキシ(C18:3)、リノレノイル(C18:3)、リノレイル(C18:2)、リノレイルオキシ(C18:2)、リノレオイル(C18:2)、オレイル(C18:1)、オレイルオキシ(18:1)、オレイルオキシメチレン(18:1)、オレオイル(C18:1)、オレオイルメチレン(C18:1)、ステアリル(C18:0)、ステアリルオキシ(C18:0)、ステアロイル(C18:0)、パルミチル(C16:0)、パルミチルオキシ(C16:0)、パルミトイル(C16:0)、パルミトイルメチレン(C16:0)、ミリスチル(C14:0)、ミリスチルオキシ(C14:0)、ミリストイル(C14:0)、ラウリル(C12:0)、ラウリルオキシ(C12:0)、およびラウロイル(C12:0)から成る群より選択される、請求項60に記載の化合物。
- 各R1およびR2は、独立して、リノレイル(C18:2)またはオレイル(C18:1)である、請求項61に記載の化合物。
- 化合物であって、
化合物。 - 前記化合物は、L−6、L−30、L−48、L−49、またはその薬学的に容認可能な塩である、請求項63に記載の化合物。
- 請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩を含む、製剤。
- 前記製剤は、前記化合物のうちの2つ以上を含む、請求項65に記載の製剤。
- 前記製剤は、約10%から約80%の前記化合物を含む、請求項65または66に記載の製剤。
- 前記製剤は、約20モル%から約25モル%の前記化合物を含む、請求項67に記載の製剤。
- 前記製剤は、約22モル%の前記化合物を含む、請求項68に記載の製剤。
- 陽イオン性脂質、中性脂質、および随意にステロール誘導体をさらに含む、請求項65〜69のいずれか1項に記載の製剤。
- PEG−脂質複合体をさらに含む、請求項70に記載の製剤。
- 前記製剤は、約10モル%から約40モル%の請求項1〜64のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、約10モル%から約40モル%の1つ以上の陽イオン性脂質または請求項1〜64のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、約1モル%から約20モル%の1つ以上のPEG−脂質複合体、約5モル%から約20モル%の1つ以上の中性脂質、および約20モル%から約40モル%の1つ以上のステロール誘導体を含む、請求項65に記載の製剤。
- 前記製剤は、約20モル%から約25モル%の請求項1〜64のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、約20モル%から約30モル%の1つ以上の陽イオン性脂質、約2モル%から約8モル%の1つ以上のPEG−脂質複合体、約10モル%から約20モル%の1つ以上の中性脂質、および約25モル%から約35モル%の1つ以上のステロール誘導体を含む、請求項72に記載の製剤。
- 前記製剤は、約22モル%の請求項1〜64のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、約26モル%の1つ以上の陽イオン性脂質、約5モル%から約9モル%の1つ以上のPEG−脂質複合体、約14モル%の1つ以上の中性脂質、および約29モル%から約33モル%の1つ以上のステロール誘導体を含む、請求項73に記載の製剤。
- 前記製剤は、1つ以上のRNA結合剤と、1つ以上のトランスフェクション脂質とを含む、1つ以上の脂質粒子を含み、
前記1つ以上のRNA結合剤は、約10モル%から約40モル%の1つ以上の陽イオン性脂質または請求項1〜64のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、および約0.5モル%から約10モル%の1つ以上のPEG−脂質を含み、
前記1つ以上のトランスフェクション脂質は、約10モル%から約40モル%の請求項1〜64のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、約5モル%から約20モル%の1つ以上の中性脂質、約0.5モル%から約10モル%の1つ以上のPEG−脂質複合体、および約20モル%から約40モル%の1つ以上のステロール誘導体を含む、
請求項72に記載の製剤。 - 前記陽イオン性脂質は、DODMA、DOTMA、DPePC、DODAP、およびDOTAPから成る群より選択され、前記中性脂質は、DSPC、POPC、DOPE、およびSMから成る群より選択される、請求項70〜75のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記陽イオン性脂質は、DODMAであり、前記中性脂質は、DSPCである、請求項76に記載の製剤。
- 前記PEG−脂質複合体は、PEG−DMG、PEG−DMPE、PEG−DSPE、PEG−DPPE、PEG−DPG、PEG−DOPE、およびPEG−DOGから成る群より選択される、請求項70〜77のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記PEG−脂質複合体は、PEG−DMPEまたはPEG−DSPEである、請求項78に記載の製剤。
- 前記ステロール誘導体は、コレステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、3β−[−(N−(N′,N′−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル]コレステロール(DC−コレステロール)、ビス−グアニジウム−トレン−コレステロール(BGTC)、(2S,3S)−2−(((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)エチル2,3,4,4−テトラヒドロキシブタノエート(DPC−1)、(2S,3S)−((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)2,3,4,4−テトラヒドロキシブタノエート(DPC−2)、ビス((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)2,3,4−トリヒドロキシペンタンジオエート(DPC−3)、および6−(((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシ)オキシドホスホリルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサノエート(DPC−4)から成る群より選択される、請求項70〜79のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ステロール誘導体は、コレステロールである、請求項80に記載の製剤。
- ポリアニオン系ペイロードまたはアンチセンスペイロードをさらに含む、請求項65〜81のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ポリアニオン系ペイロードは、RNAi剤である、請求項82に記載の製剤。
- 前記RNAi剤は、dsRNA、siRNA、miRNA、shRNA、ptgsRNA、およびDsiRNAから成る群より選択される、請求項83に記載の製剤。
- 前記RNAi剤は、10から40個のヌクレオチドの長さを有する、請求項83または84に記載の製剤。
- 前記RNAi剤は、25から35個のヌクレオチドの長さを有する、請求項85に記載の製剤。
- 前記RNAi剤は、前記DsiRNAである、請求項86に記載の製剤。
- 前記RNAi剤は、16から30個のヌクレオチドの長さを有する、請求項85に記載の製剤。
- 前記RNAi剤は、19から29個のヌクレオチドの長さを有する、請求項88に記載の製剤。
- 前記製剤は、前記製剤に存在する総脂質に対して、約1:10(重量/重量)から約1:100(重量/重量)比の前記ポリアニオン系ペイロードを含む、請求項82〜89のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤は、リポソーム、リポプレックス、またはミセルを含む、請求項65〜90のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記製剤は、前記リポソームを含み、前記リポソームは、脂質ナノ粒子である、請求項91に記載の製剤。
- 請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩、あるいは請求項65〜92のいずれか1項に記載の製剤と、薬学的に容認可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 対象の疾患を治療する、または予防的に治療する方法であって、前記疾患を治療するのに十分な量で、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩、請求項65〜92のいずれか1項に記載の製剤、あるいは請求項93に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患は、癌である、請求項94に記載の方法。
- 前記癌は、肝細胞癌、肺癌、前立腺癌、または神経芽細胞腫である、請求項95に記載の方法。
- 対象の標的核酸の発現を変調する方法であって、前記対象の前記標的遺伝子の発現を低減させるのに十分な量で、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩、請求項65〜92のいずれか1項に記載の製剤、あるいは請求項93に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記方法は、前記対象の前記標的遺伝子の発現を低減させることを含む、請求項97に記載の方法。
- 前記標的遺伝子は、ABL1、AR、β−カテニン、BCL1、BCL2、BCL6、CBFA2、CBL、CSF1R、ERBA1、ERBA2、ERBB1、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ETS1、ETS2、ETV6、FGR、FOS、FYN、HCR、HRAS、JUN、KRAS、LCK、LYN、MET、MDM2、MLL1、MLL2、MLL3、MYB、MYC、MYCL1、MYCN、NRAS、PIM1、PML、RET、SRC、TAL1、TAL2、TCL3、TCL5、YES、BRCA1、BRCA2、MADH4、MCC、NF1、NF2、RB1、TP53、WT1、ApoB100、CSN5、CDK6、ITGB1、TGFβ1、サイクリンD1、PLK1、およびKIF1−結合タンパク質から成る群より選択される、請求項98に記載の方法。
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