JP2018075018A - 腎臓関連抗原1に対する抗体およびその抗原結合性フラグメント - Google Patents
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Abstract
【解決手段】KAAG1に特異的に結合し、KAAG1発現細胞を含む癌の治療、検出および診断に使用することのできる、新規な抗体および抗原結合性フラグメントが、本明細書に開示されている。また、抗体および抗原結合性フラグメントを発現する細胞、ならびに抗体およびフラグメントを使用して癌を検出して治療する方法も、開示されている。そのような治療または検出によって恩恵を受け得る癌の徴候としては、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、脳癌、および前立腺癌、更には黒色腫も挙げられる。
【選択図】なし
Description
抗体または抗原結合性フラグメントは、腫瘍細胞の表面で発現したKAAG1またはKAAG1の変異体を標的とするのに特に有効であり得る。
本発明は、様々な癌種、特に卵巣癌に見つかる腫瘍を標的とする抗体の使用に関する。抗体を腫瘍に差し向けるためには、癌細胞の細胞表面に発現した腫瘍特異抗原の同定を行う必要がある。腫瘍特異抗原の同定に利用可能な技術はいくつか存在しており、卵巣腫瘍内のKAAG1の同定に使用された方法、即ち、サブトラクティブトランスクリプションベースのmRNAの増幅(Subtractive Transcription−based Amplification of mRNA(STAR))と呼ばれる革新的発見の基盤は、2007年12月27日に国際公開第2007/147265号パンフレットに基づいて発行された公開特許出願第PCT/CA2007/001134号明細書に記載されている。
抗体を最初にFabライブラリから単離し、目的とする抗原に対する抗体の特異性を確認した。
a.配列番号8を含むかもしくは配列番号8に示すCDRL1配列、
b.配列番号9を含むかもしくは配列番号9に示すCDRL2配列、または
c.配列番号10を含むかもしくは配列番号10に示すCDRL3配列
を有する軽鎖可変領域を含む、単離抗体または抗原結合性フラグメントを提供する。
a.配列番号5を含むかもしくは配列番号5に示すCDRH1配列、
b.配列番号6を含むかもしくは配列番号6に示すCDRH2配列、または
c.配列番号7を含むかもしくは配列番号7に示すCDRH3配列
を有する重鎖可変領域を含んでいてもよい。
a.CDRL1、CDRL2またはCDRL3からなる少なくとも2つのCDRと、
b.CDRH1、1つのCDRH2、または1つのCDRH3からなる少なくとも2つのCDRと、
を含んでいてもよい。
本発明はまた、本明細書に記載されている抗体または抗原結合性フラグメントの変異体を包含する。包含される変異体抗体または抗原結合性フラグメントは、アミノ酸配列において変異を有するものである。例えば、包含される変異体抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも1つの変異体CDR(2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの変異体CDR、または更には12個の変異体CDR)、変異体軽鎖可変領域、変異体重鎖可変領域、変異体軽鎖および/または変異体重鎖を有するものである。本発明に包含される変異体抗体または抗原結合性フラグメントは、例えば、元の抗体または抗原結合性フラグメントと比較して結合親和性が類似しているかまたは改善されているものである。
(1群)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)
(2群)中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)
(3群)酸性:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)
(4群)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)
(5群)鎖配向に影響する残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro)、および
(6群)芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)
DXVMTQTPLSLXVXXGXXASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPXLLIHTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDXGVYYCFQGSHVPLTFGXGTXLEXK(配列中、Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号4に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。アミノ酸置換は、例えば、天然ヒト抗体またはヒト抗体コンセンサスの対応する位置に見出されるアミノ酸であってもよい。アミノ酸置換は、例えば、保存的であり得る。
DXa1VMTQTPLSLXa2VXa3Xa4GXa5Xa6ASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPXa7LLIHTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDXa8GVYYCFQGSHVPLTFGXa9GTXa10LEXa11K
(配列中、
Xa1は疎水性アミノ酸であってよく、
Xa2はAもしくはPであってよく、
Xa3は中性親水性アミノ酸であってよく、
Xa4はLもしくはPであってよく、
Xa5は酸性アミノ酸であってよく、
Xa6はQもしくはPであってよく、
Xa7は塩基性アミノ酸であってよく、
Xa8は疎水性アミノ酸であってよく、
Xa9はAもしくはQであってよく、
Xa10は塩基性アミノ酸であってよく、または
Xa11は疎水性アミノ酸であってよく、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は配列番号4に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。
DXA1VMTQTPLSLXA2VXA3XA4GXA5XA6ASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPXA7LLIHTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDXA8GVYYCFQGSHVPLTFGXA9GTXA10LEXA11K
(配列中、
XA1はVもしくはIであってよく、
XA2はAもしくはPであってよく、
XA3はSもしくはTであってよく、
XA4はLもしくはPであってよく、
XA5はDもしくはEであってよく、
XA6はQもしくはPであってよく、
XA7はKもしくはQであってよく、
XA8はLもしくはVであってよく、
XA9はAもしくはQであってよく、
XA10はRもしくはKであってよく、または
XA11はLもしくはIであってよく、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号4に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIK。
DVVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIK。
QXQLVQSGXEXXKPGASVKXSCKASGYTFTDDYMSWVXQXXGXXLEWXGDINPYNGDTNYNQKFKGXXXXTXDXSXSTAYMXLXSLXSEDXAVYYCARDPGAMDYWGQGTXVTVSS
(配列中、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号2に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。アミノ酸置換は、例えば、天然ヒト抗体またはヒト抗体コンセンサスの対応する位置に見出されるアミノ酸であってもよい。アミノ酸置換は、例えば、保存的であり得る。
QXb1QLVQSGXb2EXb3Xb4KPGASVKXb5SCKASGYTFTDDYMSWVXb6QXb7Xb8GXb9Xb10LEWXb11GDINPYNGDTNYNQKFKGXb12Xb13Xb14Xb15TXb16DXb17SXb18STAYMXb19LXb20SLXb21SEDXb22AVYYCARDPGAMDYWGQGTXb23VTVSS
(配列中、
Xb1は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb2はPもしくはAであってよく、
Xb3は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb4はVもしくはKであってよく、
Xb5は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb6は塩基性アミノ酸であってよく、
Xb7はSもしくはAであってよく、
Xb8はHもしくはPであってよく、
Xb9は塩基性アミノ酸であってよく、
Xb10はSもしくはGであってよく、
Xb11は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb12は塩基性アミノ酸であってよく、
Xb13は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb14はIもしくはTであってよく、
Xb15は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb16は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb17はKもしくはTであってよく、
Xb18は中性親水性アミノ酸であってよく、
Xb19はQもしくはEであってよく、
Xb20はNもしくはSであってよく、
Xb21はTもしくはRであってよく、
Xb22は中性親水性アミノ酸であってよく、または
Xb23はSもしくはLであってよく、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号2に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。
QXB1QLVQSGXB2EXB3XB4KPGASVKXB5SCKASGYTFTDDYMSWVXB6QXB7XB8GXB9XB10LEWXB11GDINPYNGDTNYNQKFKGXB12XB13XB14XB15TXB16DXB17SXB18STAYMXB19LXB20SLXB21SEDXB22AVYYCARDPGAMDYWGQGTXB23VTVSS
(配列中、
XB1はIもしくはVであってよく、
XB2はPもしくはAであってよく、
XB3はMもしくはVであってよく、
XB4はVもしくはKであってよく、
XB5はMもしくはVであってよく、
XB6はKもしくはRであってよく、
XB7はSもしくはAであってよく、
XB8はHもしくはPであってよく、
XB9はKもしくはQであってよく、
XB10はSもしくはGであってよく、
XB11はIもしくはMであってよく、
XB12はKもしくはRであってよく、
XB13はAもしくはVであってよく、
XB14はIもしくはTであってよく、
XB15はLもしくはIであってよく、
XB16はVもしくはAであってよく、
XB17はKもしくはTであってよく、
XB18はSもしくはTであってよく、
XB19はQもしくはEであってよく、
XB20はNもしくはSであってよく、
XB21はTもしくはRであってよく、
XB22はSもしくはTであってよく、または
XB23はSもしくはLであり、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号2に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGDTNYNQKFKGRVTITADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSS。
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGDTNYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSS。
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWIGDINPYNGDTNYNQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSS。
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVKQAPGQGLEWIGDINPYNGDTNYNQKFKGKATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSS。
本明細書において開示されている抗KAAG1抗体は、ハイブリドーマ技術または組み換えDNA法などの、当業者によく知られている様々な方法で製造することができる。
本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、検出可能部分(即ち、検出もしくは診断目的に対応)または治療部分(治療目的に対応)と結合させ得る。
抗KAAG1抗体または抗原結合性フラグメント(結合または非結合)の医薬組成物もまた、本発明に包含される。医薬組成物は抗KAAG1抗体または抗原結合性フラグメントを含んでもよく、また薬学的に許容可能な担体も含んでいてよい。
通常は抗体が細胞内で生成され、軽鎖および重鎖をコードする核酸配列を含むベクターから発現される軽鎖および重鎖の発現を可能にする。
a.配列番号8に示されているもしくは配列番号8を含むCDRL1、
b.配列番号9に示されているもしくは配列番号9を含むCDRL2、または
c.配列番号10に示されているもしくは配列番号10を含むCDRL3配列
を含む軽鎖可変領域をコードする核酸を含む。
a.配列番号5に示されているもしくは配列番号5を含むCDRH1配列、
b.配列番号6に示されているもしくは配列番号6を含むCDRH2配列、または
c.配列番号7に示されているもしくは配列番号7を含むCDRH3配列
を含む重鎖可変領域をコードする核酸に関する。
この実施例では、KAAG1に対する抗体3A4の結合について説明する。
この実施例は、KAAG1のどの領域に3A4抗体が結合するかを判別するための、エピトープマッピング研究について説明する。
この実施例では、3A4がKAAG1癌細胞系の表面上に結合する能力について説明する。
3A4抗KAAG1抗体を抗体複合体として使用する方法
癌細胞表面上のKAAG1の好適な検出
3A4マウスモノクローナル抗体の設計によるヒト化
マウス3A4モノクローナル抗体の可変領域の3Dモデリング
このタスクを相同性モデリングによって達成した。BLAST検索にて、軽鎖および重鎖(配列番号4および2)のネズミ3A4可変領域配列に最も類似する鋳型構造を、PDBと突き合わせて同定した。マウス3A4可変領域の初期モデルを構築するため、次の鋳型構造(PDBコード):軽鎖に対しては2IPU(鎖L)、および重鎖に対しては1F11(鎖B)を使用した。他の好適な鋳型は、軽鎖用PDBエントリ2DDQ、ならびに重鎖用PDBエントリ3IY3、1KTR、2VXT、1A6Tおよび1IGIにおいて見出され得る。これらの鋳型構造に対して、ネズミ3A4配列(2IPU軽鎖における7つの突然変異、ならびに1F11重鎖における17の突然変異および3つの残基欠失)に従って必要な突然変異を作用させた。ネズミ3A4可変領域の重鎖および軽鎖に対応する突然変異構造を、それぞれの鋳型構造の重鎖および軽鎖に重ね合わせることによって、2本鎖抗体構造にアセンブルした。AMBER力場でエネルギーを最小化し、初めて弛緩されたCDRループから最後のステージでのみ完全に弛緩したフレームワーク領域の主鎖重原子までの範囲に及ぶ制約を段階的に解放することによって、3A4可変領域をアセンブルした結果として得られた構造をまずリファイニングした。次いで、モンテカルロ最小化(MCM)立体配座サンプリングによって各抗体可変領域構造におけるCDR−H3ループをリファイニングし、ここでCDR−H3領域内の二面角を各MCMサイクルでサンプリングしてから、CDR−H3ループの初期立体配座の周辺で10Åにて延在する所定の領域のエネルギーを最小化した。マウス3A4抗体においてモデリングされた可変領域の表現を図8に示す。また、各3A4可変配列に最も類似するヒトまたはヒト化可変配列の構造をPDBから同定し、次いでネズミ3A4可変領域のモデリング済み構造の上に重ね合わせた。これらの構造には、軽鎖用PDBエントリ3QCT、3AAZ、1WT5および3M8O、および重鎖用PDBエントリ1I9R、3NFP、1T04、1ZA6、3HC4、2D7Tおよび1WT5が含まれる。これらの構造を使用して、フレームワーク領域における突然変異のモデリングに役立て、それにより、モデリングされたネズミ3D構造から開始されるヒト化3D構造を構築した。
この工程を実施して、ヒューマネス指数、抗原接触傾向指数、抗原接触傾向指数を推定し、CDR、カノニカル残基、鎖間パッキング(VH/VL界面の残基)、可変領域/定常領域パッキング(VH/CHおよびVL/CL界面の残基)、異常なフレームワーク残基、潜在的NおよびOグリコシル化部位、埋設された残基、バーニアゾーン残基、およびCDRへの近位度をデリニエートした。これらの特性を評価するため、インターネットで利用可能なリソースおよびローカルソフトウェアを使用した。
この選択は、標準配列相同性をヒト生殖細胞系データベース(VBASE)のローカルコピー、他の配列ライブラリ(GenbankおよびSwissProt)のほか、一連のヒトフレームワークコンセンサス配列にも突き合わせて比較することによって行われた。BLAST検索を実行し、フレームワーク領域内に限定して(ゆえに、CDRを除外して)最高の相同性と一致すると同時にCDRループの長さとも一致する配列を取得した。k2およびh1クラスに対応している3A4抗体の軽鎖および重鎖に対してそれぞれ、ヒトフレームワークを同定した。いくつかのヒト生殖細胞系フレームワーク配列のなかで3A4フレームワーク配列に最も類似しているものを、これらのクラスのヒトコンセンサス配列に加えて保持した。
この工程は、対応するヒト配列に突然変異すべきアミノ酸残基に特に慎重に標識付けするうえで重要である。これらの残基は、親和性の損失の場合、マウス配列への復帰突然変異の一次候補を表す。この工程は、特に抗体−抗原複合体の実験的構造の不在下では、設計上最も困難で予測不可能なヒト化(humanization by design)工程であり、次のカテゴリ(カノニカル、CDR−H3、バーニアゾーン、異常、CDRに近位(5Å以内)、鎖間パッキング、およびグリコシル化部位残基)のうちの1つ以上における残基の同定に依存する。そのような残基は、抗原結合部位および親和性に直接または間接的に影響する可能性がある。抗原接触傾向指数だけでなく、ヒト生殖細胞系データベースにおける各位置でのアミノ酸発生もまた、或る残基がマウス配列からヒト配列に問題なく突然変異できるかどうかを判定するうえで、極めて重要となる。3A4抗体軽鎖可変領域のヒト化は、100%フレームワークにおけるヒト化に向けて提案されたヒト化フレームワークに対する11突然変異を含み、3A4抗体重鎖可変領域のヒト化は、100%フレームワークにおけるヒト化に向けて提案されたヒト化フレームワークに対する23突然変異を含む。これらの100%ヒト化可変領域配列はそれぞれ、Lvh1およびHvh1(配列番号33および38)と標識されている。慎重な構造的および比較的な配列分析に基づいて、3A4マウス配列由来のいくつかの残基が保持されている付加的なヒト化配列もまた設計した。この配列分析は、これらの位置に突然変異が導入された場合に抗原結合親和性が改変される可能性の高いことを示唆している。これら可変領域の配列は、Lvh2、Hvh2、Hvh3およびHvh4(配列番号34、39、40および41)と標識されている。
3A4ヒト化変異体抗体のアセンブリおよび発現
これらの調査の目的は、抗クラステリン抗体の動態パラメータを決定することにある。特に、3A4抗KAAG1モノクローナル抗体のヒト化によって、そのモノクローナル抗体がヒトKAAG1に結合している動態パラメータに影響が及ぶかどうか突き止めることを目的としている。この目的を果たすために、BioRad社製のProteOn XPR36計器を使用して動態分析方法を策定した。ヒトKAAG1をセンサーチップ上に固定した。全長抗体またはFabフラグメントを注入し、固定されたKAAG1と相互作用させた。
元のネズミ免疫グロブリン鎖からのキメラ抗体重鎖および軽鎖をPCRで増幅した。その際に使用したオリゴヌクレオチドプライマー対は、次のとおりである:重鎖、配列番号50でコードされた5’オリゴ、および配列番号51;軽鎖でコードされた3’オリゴ、配列番号52でコードされた5’オリゴ、および配列番号53でコードされた3’オリゴ。結果として得られたPCR産物をHindIIIで消化し、HindIIIで先に消化しておいたpK−CR5(配列番号21)にクローンした。
抗体3A4(Hh1、Hh2、Hh3およびHh4)のヒト化重鎖領域をコードするフラグメントは、GenScript(Piscataway,USA)から注文されたものである。Kozak配列および終止コドン配列を含んだDNAフラグメントをHindIIIで消化し、仔ウシの腸ホスファターゼ(NEB)で先に脱リン酸化しておいたプラスミドpK−CR5のHindIII部位にクローンして、再環状化を防いだ。図12aに、プラスミドpK−CR5−3A4−HC−変異体1のマップを示す。ヒト化3A4の全ての重鎖変異体を同様な方法で構築した。
抗体3A4(Lh1およびLh2)ヒト軽鎖領域をコードするフラグメントは、GenScriptから注文されたものである。Kozak配列および終止コドン配列を含んだDNAフラグメントをBamHIで消化し、仔ウシの腸ホスファターゼ(NEB)で先に脱リン酸化しておいたプラスミドpMPG−CR5(配列番号55)のBamHI部位にクローンして、再環状化を防いだ。図12bに、プラスミドpMPG−CR5−3A4−LC−変異体1のマップを示す。ヒト化3A4の全ての軽鎖変異体を同様の方法で構築した。
メーカーの推奨事項に従い、Mini−Prepキット(Qiagen Inc,Mississauga,ON)を使用して、プラスミドDNAを大腸菌(E.coli)の小培養物から単離した。概括して言えば、リゲーションおよびトランスフォーメーションの後に、単一コロニーを選択して、アンピシリン100μg/mL含有のLB培地2mlを接種した。培養物を激しく(250RPMで)振盪して37℃にて一晩インキュベートした。その後、キットに付属しているプロトコール、バッファーおよびカラムを使用して、1.5mlの培養物からプラスミドを単離した。滅菌水50μLを使用してDNAを溶出させた。メーカーの推奨事項に従い、Plasmid Plus Maxi Kit(Qiagen Inc,Mississauga,ON)を使用して、大腸菌(E.coli)の大培養物からプラスミドDNAを単離した。アンピシリン100μg/mLを含有するLB培養物200mLを新鮮な単一の大腸菌(E.coli)コロニーと共に播種し、激しく(250RPMで)振盪して37℃にて一晩インキュベートした。細菌(重鎖については130mLの培養物、および軽鎖については180mLの培養物)を6000×gで遠心分離して4℃で15分間ペレット化し、キットに付属しているプロトコール、バッファーおよびカラムを使用して、プラスミドを単離した。滅菌した50mMのトリス(pH8)中に精製済みプラスミドを再懸濁して、光学密度260nmにて定量した。トランスフェクションに先立ち、精製済みプラスミドをフェノール/クロロホルム抽出、続いてエタノール沈殿により滅菌した。そのプラスミドを滅菌した50mMのトリス(pH8)中に再懸濁して、光学密度260nmにて定量した。
Amicon Ultra(Ultacell−50k)カセットを使用して、CHO細胞トランスフェクションからの上澄み15mlを遠心分離で1500rpmにて濃縮した。メーカーの推奨事項に従い、Nab spin kit Protein A Plus(Thermo Scientific)を使用して、濃縮された抗体(550μl)を精製した。その後、精製された抗体を、PBSを使用して脱塩し、Amicon Ultra(Ultracel−10K)カセットを使用して、2500rpmにて濃縮して最終体積250μlにした。Nanodrop分光光度計を使用して、精製された抗体をOD280値の読み取りにより定量し、−20℃で凍結させた状態に維持した。精製された抗体のアリコートを当量のLaemmli 2X中に再懸濁し、95℃で5分間加熱してから、氷冷した。標準曲線は、既知量のヒト骨髄腫血漿由来の精製ヒトIgG1カッパ(Athens Research)を使用して作成された。試料をポリアクリルアミドNovex10%トリス−グリシンゲル(Invitrogen Canada Inc.,Burlington,ON)上で分離させ、Hybond−Nニトロセルロース膜(Amersham Bioscience Corp.,Baie d’Urfee,QC)上に275mAで1時間転移させた。膜を0.15%Tween20、5%スキムミルク含有PBS中で1時間ブロックし、Cy5と結合したヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson,Cat# 109−176−099)と共に1時間インキュベートした。Typhoon Trio+スキャナー(GE Healtcare)でスキャンすることによって、シグナルを露出して定量した。図13に示すように、CHO細胞内において3A4ヒト化抗体変異体の全ての組み合わせが発現した。
ネズミおよびヒト化3A4抗体の動力学解析
補用品
GLMセンサーチップ、Biorad ProteOnアミンカップリングキット(EDC、sNHS、およびエタノールアミン)、ならびに10mMナトリウム酢酸塩バッファーはBio−Rad Laboratories(Mississauga,ON)から購入された。HEPESバッファー、EDTA、およびNaClはSigma−Aldrich(Oakville,ON)から購入された。10%のTween20溶液はTeknova(Hollister,CA)から購入された。ヤギ抗ヒトIgGのFcフラグメント特異的抗体はJackson ImmunoResearchから購入された。ゲル濾過カラムSuperdex75 10/300GLはGE Healthcareから購入された。
濃度3.114mg/mlのKAAG1タンパク質(容量220μL)をSuperdex G75カラムに注入した。Tween20を含まないHBST泳動用バッファー(下記参照)中で0.4ml/minにて分離を行った。収集された画分の容量は500μLであった。拡張係数を5500とし、MWを8969として、各画分におけるKAAG1の濃度をOD280で定量した。図14は、KAAG1のゲル濾過のプロファイルを表す。潜在的集合体(potential aggregate)の小ピークは、11ml付近で溶出している。SPRアッセイ用の検体として使用されたタンパク質は、13mlで溶出したタンパク質(画分15〜19)であった。
全ての表面プラスモン共鳴アッセイは、BioRad ProteOn XPR36計器(Bio−Rad Laboratories Ltd.(Mississauga,ON))を使用し、HBST泳動用バッファー(10mMのHEPES、150mMのNaCl、3.4mMのEDTA、および0.05%Tween20(pH7.4))で25℃の温度にて実施された。標準BioRad sNHS/EDC溶液の1:5希釈物を検体(水平)方向へ30μL/minにて300秒間注入することで活性化されたGLMセンサーチップを使用して、抗マウスFc捕捉表面を生成した。活性化の直後に、抗ヒトIgGのFcフラグメント特異的抗体の溶液13μg/mLを10mMのNaOAc(pH4.5)に溶かしたものを、約8000共鳴単位(RU)が不動化されるまで、検体方向へ25μL/minの流速にて注入した。1Mエタノールアミンを検体方向へ30μL/minで300秒間注入することによって残りの活性基を急冷した。これにより、ブランク参照(blank referencing)用のモック活性化インタースポットが確実に作成される。KAAG1に結合する3A4変異体のスクリーニングは、2つの工程で発生した。3A4変異体を細胞上澄みから抗ヒトIgGのFcフラグメント特異的表面上にリガンド方向(垂直)へ間接的に捕捉し、続いて検体方向へKAAG1を注入した。最初に、検体方向へバッファーを100uL/minで30秒間1回注入することによって、ベースラインを安定させた。3A4の捕捉時に毎回、未精製3A4変異体を含む細胞培養培地をHBSTで4%に希釈するか、または約1.25μg/mLの精製3A4含有HBSTを使用した。野生型3A4と一緒に4〜5個の3A4変異体を同時に、個々のリガンドチャネルに25μL/minの流速で240秒間注入した。この結果、抗ヒトIgGのFcフラグメント特異的表面に約400〜700RUの飽和3A4が捕捉された。第1のリガンドチャネルは、必要に応じてブランク対照として使用できるよう、ブランクのままにした。この3A4捕捉工程の直後に、2種類のバッファーを検体方向へ注入してベースラインを安定させ、その後、ゲル濾過精製されたKAAG1を注入した。典型的なスクリーニングで、5とおりのKAAG1濃度(8、2.66、0.89、0.29、および0.098nM)およびバッファー対照を同時に個々の検体チャネル内に50μL/minにて120秒間注入し、600秒の解離フェーズをおいて、結果として、捕捉された3A4変異体ごとに、バッファー参照(buffer reference)によって一連の結合センサーグラムが得られた。抗ヒトIgGのFcフラグメント特異的3A4複合体を0.85%リン酸の18秒間隔のパルスで100μL/minにて18秒間再生成し、次の注入サイクル用に抗ヒトIgGのFcフラグメント特異的表面を調製した。バッファーのブランク注入およびインタースポットを使用して、センサーグラムをアラインし二重参照してから、結果として得られたセンサーグラムを、ProteOn Managerソフトウェアv3.0を使用して分析した。ローカルRmaxを使用し、参照されたセンサーグラムを1:1のラングミュア結合モデルに適合させることによって、動態値および親和性値を定量してから、結果として得られた速度定数(kd s−1/ka M−1s−1)から親和性定数(KD M)を導き出した。
図15は、KAAG1と精製ネズミ3A4との相互作用、キメラとして一過性に発現したネズミ3A4および一過性に発現したヒト化変異体に関する、会合(ka、1/Ms)および解離(kd、1/s)速度定数のほか、親和性(KD、M)定数の要約である。これらの定数を図16にグラフで表す。純粋な親、キメラおよびヒト化3A4変異体については、会合速度定数が極めて類似している(図16a)。一過性に発現するキメラ3A4は、純粋な親3A4と比べて解離速度定数が類似しており、このことは、KAAG1と抗体との間の相互作用のパラメータが変更されなかったことを示唆している(図16b)。一方、全てのヒト化変異体は、オフ速度(off rate)が僅かに変わった(即ち、解離速度が迅速化した)と考えられ(図16b)、これは親和性定数に反映されている(図16c)。要約すると、ヒト化変異体の結合親和性(logKD)と親抗体(LcHc)において生じた復帰突然変異の数との間には線形の相関が存在しており、突然変異の数が増加するにつれて結合親和性が減少する。しかしながら、マウス残基が全く保持されない最悪の変異体(H1L1、0.47nM)と10個のマウス残基が保持される最良の変異体(H4L2、0.1nM)とでは、結合親和性にたった4倍の差しかない。最後に、KAAG1に対する全ての変異体の結合親和性がサブナノモルであることが見出され、最良の変異体(H4L2、0.1nM)が示した親和性はネズミ(LcHc、0.057nM)の約6倍弱かった。全般的に、これらの結果は、全ての変異体がKAAG1に対して極めて高い親和性を示すことを示唆しており、よって、ヒト化が成功したことがわかった。
ELISAにおけるKAAG1に対する3A4ヒト化変異体の結合
ELISA方法はまた、ヒト化3A4変異体の結合活性をネズミ3A4抗体と比較する目的にも使用された。組み換えヒトKAAG1を96ウェルプレート中で一晩コーティングし、洗浄して、室温で1時間インキュベートした結果、ネズミまたはヒト化3A4変異体の量が増加した。別途の洗浄工程に続いて、HRPに結合した抗ヒト抗体をウェルに添加し、結合された3A4抗体をAbs450にて熱量測定によって測定した。図17Aに示すように、ヒト化変異体(Lh1Hh1、Lh1Hh2、Lh1Hh3およびLh1Hh4)は、ネズミ3A4(LcHc)と比較して、KAAG1との結合が極めて類似していることを示した。この結果から、ヒト化重鎖変異体が4つとも全て、ヒト化軽鎖のL1変異体とアセンブルしたときに、元のh3A4重鎖と同等であったことがわかった。図17Bは、重鎖変異体を3A4ヒト化軽鎖のLh2変異体とアセンブルしたときの結果を示す。この例では、変異体の結合に差異があった。例えば、Lh2hh4は、ネズミ3A4と比較して最も近いプロファイルを持つ変異体であった。これはSPRデータと一致しており(実施例3を参照)、重鎖の変異体4がKAAG1に対して最も高い親和性を有することを示した。これらの結合の結果を考え合わせると、このアッセイにおいては全てのヒト化変異体がヒトKAAG1と相互作用することが明らかである。多少は微妙な差異があるが、ELISAにおける結合はSPR結果と一致していた。
癌細胞の表面上での3A4ヒト化変異体の結合
癌細胞の表面上に発現したKAAG1に対してヒト化3A4変異体が相互作用する能力を、フローサイトメトリーを使用して評価した。このために、先に述べたようにフローサイトメトリーで3A4と効率的に結合したSKOV−3卵巣癌細胞を、8個のヒト化変異体および元のネズミ抗体と共にインキュベートした。手短に言うと、SKOV−3細胞をEDTAでプレートから分離させ、氷上で3.0mg/ml、0.3mg/mlまたは0.3mg/mlの抗体と共に1時間インキュベートした。3回の洗浄工程の後、細胞を二次抗体(FITCと結合した抗ヒトIgG)と共に氷上で1時間インキュベートした。フローサイトメーターで細胞表面の蛍光を測定した。その値を、図18のヒストグラムに示す。図示するように、透過化処理された表面上のKAAG1が全ての変異体によって検出できた。最も強い信号は3A4抗体の最高濃度で(3mg/ml)で得られ、抗体の濃度が減少するにつれて減衰した。種々の変異体のなかでもネズミ復帰突然変異が最多のもの(図18のLh1Hh4およびLh2Hh4を参照)は、細胞表面上のKAAG1と相互作用し、最も高い活性を呈している。実際、Lh1Hh4およびLh2hh4は、ネズミ3A4抗体(LcHc)と比較して、KAAG1に対する細胞表面の結合の改善は僅かであったと考えられた。
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配列番号1−3A4重鎖可変領域ヌクレオチド配列
CAGATCCAGTTGGTGCAATCTGGACCTGAGATGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGTAAGGCTTCTGGATACACATTCACTGACGACTACATGAGCTGGGTGAAACAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTTACAACGGTGATACTAACTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCATATTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAACAGCCTGACATCGGAAGACTCAGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGACCCGGGGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
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CTTGAGCCGGCGGATGGTCGAGGTGAGGTGTGGCAGGCTTGAGATCCAGCTGTTGGGGTGAGTACTCCCTCTCAAAAGCGGGCATTACTTCTGCGCTAAGATTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATATTCACCTGGCCCGATCTGGCCATACACTTGAGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAAGTTTGCCGCCACCATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACTGGCGGAGACGGAGCTTACGGGCCCATCTGTCTTTCCCCTGGCCCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGAATTCACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGATCCCCCGACCTCGACCTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCAAATCATTTGGTCGAGATCCCTCGGAGATCTCTAGCTAGAGCCCCGCCGCCGGACGAACTAAACCTGACTACGGCATCTCTGCCCCTTCTTCGCGGGGCAGTGCATGTAATCCCTTCAGTTGGTTGGTACAACTTGCCAACTGAACCCTAAACGGGTAGCATATGCTTCCCGGGTAGTAGTATATACTATCCAGACTAACCCTAATTCAATAGCATATGTTACCCAACGGGAAGCATATGCTATCGAATTAGGGTTAGTAAAAGGGTCCTAAGGAACAGCGATGTAGGTGGGCGGGCCAAGATAGGGGCGCGATTGCTGCGATCTGGAGGACAAATTACACACACTTGCGCCTGAGCGCCAAGCACAGGGTTGTTGGTCCTCATATTCACGAGGTCGCTGAGAGCACGGTGGGCTAATGTTGCCATGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTAATAGAGATTAGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTCACGATGATAAGCTGTCAAACATGAGAATTAATTCTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGCAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCATTGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAATATGACCGCCATGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTCCGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTACGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACACCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAATAACCCCGCCCCGTTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCCTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTG
TTGGGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGAAACCCGTCGGCCTCCGAACGGTACTCCGCCACCGAGGGACCTGAGCGAGTCCGCATCGACCGGATCGGAAAACCTCTCGAGAAAGGCGTCTAACCAGTCACAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCAGCGGGTGGCGGTCGGGGTTGTTTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTAAAGTAGGCGGT
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCCAGATCCAGTTGGTGCAATCTGG
GGGGCCAGGGGAAAGACAGATGGGCCCTTCGTTGAGGC
GTAAGCGGATCCATGGATGACGACGCGGCGCCC
GTAAGCAAGCTTAGGCCGCTGGGACAGCGGAGGTGC
GTAAGCAAGCTTGGCAGCAGCGCCAGGTCCAGC
GAGGGGCATCAATCACACCGAGAAGTCACAGCCCCTCAACCACTGAGGTGTGGGGGGGTAGGGATCTGCATTTCTTCATATCAACCCCACACTATAGGGCACCTAAATGGGTGGGCGGTGGGGGAGACCGACTCACTTGAGTTTCTTGAAGGCTTCCTGGCCTCCAGCCACGTAATTGCCCCCGCTCTGGATCTGGTCTAGCTTCCGGATTCGGTGGCCAGTCCGCGGGGTGTAGATGTTCCTGACGGCCCCAAAGGGTGCCTGAACGCCGCCGGTCACCTCCTTCAGGAAGACTTCGAAGCTGGACACCTTCTTCTCATGGATGACGACGCGGCGCCCCGCGTAGAAGGGGTCCCCGTTGCGGTACACAAGCACGCTCTTCACGACGGGCTGAGACAGGTGGCTGGACCTGGCGCTGCTGCCGCTCATCTTCCCCGCTGGCCGCCGCCTCAGCTCGCTGCTTCGCGTCGGGAGGCACCTCCGCTGTCCCAGCGGCCTCACCGCACCCAGGGCGCGGGATCGCCTCCTGAAACGAACGAGAAACTGACGAATCCACAGGTGAAAGAGAAGTAACGGCCGTGCGCCTAGGCGTCCACCCAGAGGAGACACTAGGAGCTTGCAGGACTCGGAGTAGACGCTCAAGTTTTTCACCGTGGCGTGCACAGCCAATCAGGACCCGCAGTGCGCGCACCACACCAGGTTCACCTGCTACGGGCAGAATCAAGGTGGACAGCTTCTGAGCAGGAGCCGGAAACGCGCGGGGCCTTCAAACAGGCACGCCTAGTGAGGGCAGGAGAGAGGAGGACGCACACACACACACACACACAAATATGGTGAAACCCAATTTCTTACATCATATCTGTGCTACCCTTTCCAAACAGCCTA
MDDDAAPRVEGVPVAVHKHALHDGLRQVAGPGAAAAHLPRWPPPQLAASRREAPPLSQRPHRTQGAGSPPETNEKLTNPQVKEK
DXVMTQTPLSLXVXXGXXASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPXLLIHTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDXGVYYCFQGSHVPLTFGXGTXLEXK
(配列中、Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号4に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比較して、アミノ酸置換(保存的または非保存的)である。アミノ酸置換は、例えば、保存的であり得る)。
DXa1VMTQTPLSLXa2VXa3Xa4GXa5Xa6ASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPXa7LLIHTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDXa8GVYYCFQGSHVPLTFGXa9GTXa10LEXa11K
(配列中、
Xa1は疎水性アミノ酸であってよく、
Xa2はAもしくはPであってよく、
Xa3は中性親水性アミノ酸であってよく、
Xa4はLもしくはPであってよく、
Xa5は酸性アミノ酸であってよく、
Xa6はQもしくはPであってよく、
Xa7は塩基性アミノ酸であってよく、
Xa8は疎水性アミノ酸であってよく、
Xa9はAもしくはQであってよく、
Xa10は塩基性アミノ酸であってよく、または
Xa11は疎水性アミノ酸であってよく、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は配列番号4に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。
DXA1VMTQTPLSLXA2VXA3XA4GXA5XA6ASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPXA7LLIHTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDXA8GVYYCFQGSHVPLTFGXA9GTXA10LEXA11K
(配列中、
XA1はVもしくはIであってよく、
XA2はAもしくはPであってよく、
XA3はSもしくはTであってよく、
XA4はLもしくはPであってよく、
XA5はDもしくはEであってよく、
XA6はQもしくはPであってよく、
XA7はKもしくはQであってよく、
XA8はLもしくはVであってよく、
XA9はAもしくはQであってよく、
XA10はRもしくはKであってよく、または
XA11はLもしくはIであってよく、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号4に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIK
DVVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIK
QXQLVQSGXEXXKPGASVKXSCKASGYTFTDDYMSWVXQXXGXXLEWXGDINPYNGDTNYNQKFKGXXXXTXDXSXSTAYMXLXSLXSEDXAVYYCARDPGAMDYWGQGTXVTVSS
(配列中、Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号2に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である。アミノ酸置換は、例えば、保存的であり得る)。
QXb1QLVQSGXb2EXb3Xb4KPGASVKXb5SCKASGYTFTDDYMSWVXb6QXb7Xb8GXb9Xb10LEWXb11GDINPYNGDTNYNQKFKGXb12Xb13Xb14Xb15TXb16DXb17SXb18STAYMXb19LXb20SLXb21SEDXb22AVYYCARDPGAMDYWGQGTXb23VTVSS
(配列中、
Xb1は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb2はPもしくはAであってよく、
Xb3は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb4はVもしくはKであってよく、
Xb5は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb6は塩基性アミノ酸であってよく、
Xb7はSもしくはAであってよく、
Xb8はHもしくはPであってよく、
Xb9は塩基性アミノ酸であってよく、
Xb10はSもしくはGであってよく、
Xb11は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb12は塩基性アミノ酸であってよく、
Xb13は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb14はIもしくはTであってよく、
Xb15は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb16は疎水性アミノ酸であってよく、
Xb17はKもしくはTであってよく、
Xb18は中性親水性アミノ酸であってよく、
Xb19はQもしくはEであってよく、
Xb20はNもしくはSであってよく、
Xb21はTもしくはRであってよく、
Xb22は中性親水性アミノ酸であってよく、または
Xb23はSもしくはLであってよく、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号2に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。
QXB1QLVQSGXB2EXB3XB4KPGASVKXB5SCKASGYTFTDDYMSWVXB6QXB7XB8GXB9XB10LEWXB11GDINPYNGDTNYNQKFKGXB12XB13XB14XB15TXB16DXB17SXB18STAYMXB19LXB20SLXB21SEDXB22AVYYCARDPGAMDYWGQGTXB23VTVSS
(配列中、
XB1はIもしくはVであってよく、
XB2はPもしくはAであってよく、
XB3はMもしくはVであってよく、
XB4はVもしくはKであってよく、
XB5はMもしくはVであってよく、
XB6はKもしくはRであってよく、
XB7はSもしくはAであってよく、
XB8はHもしくはPであってよく、
XB9はKもしくはQであってよく、
XB10はSもしくはGであってよく、
XB11はIもしくはMであってよく、
XB12はKもしくはRであってよく、
XB13はAもしくはVであってよく、
XB14はIもしくはTであってよく、
XB15はLもしくはIであってよく、
XB16はVもしくはAであってよく、
XB17はKもしくはTであってよく、
XB18はSもしくはTであってよく、
XB19はQもしくはEであってよく、
XB20はNもしくはSであってよく、
XB21はTもしくはRであってよく、
XB22はSもしくはTであってよく、または
XB23はSもしくはLであってよく、
Xで同定される少なくとも1種のアミノ酸は、配列番号2に示すポリペプチド内の対応するアミノ酸と比べて(保存的または非保存的な)アミノ酸置換である)。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGDTNYNQKFKGRVTITADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSS
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGDTNYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSS
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWIGDINPYNGDTNYNQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSS
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVKQAPGQGLEWIGDINPYNGDTNYNQKFKGKATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSS
DVVMTQTPLSLAVSLGDQASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIHTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPLTFGAGTRLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
DVVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
QIQLVQSGPEMVKPGASVKMSCKASGYTFTDDYMSWVKQSHGKSLEWIGDINPYNGDTNYNQKFKGKAILTVDKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARDPGAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGDTNYNQKFKGRVTITADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGDTNYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVRQAPGQGLEWIGDINPYNGDTNYNQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
QIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDDYMSWVKQAPGQGLEWIGDINPYNGDTNYNQKFKGKATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ATACCCAAGCTTGCCACCATGGAGACAGACACAC
ATACCCAAGCTTCATTTCCCGGGAGACAGGGAG
ATACCCAAGCTTGGGCCACCATGAACTTTCTGCTGTCTTGG
ATACCCAAGCTTCTAACACTCTCCCCTGTTGAAG
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Claims (57)
- 配列番号4に対して少なくとも70%同一である軽鎖可変領域および/または配列番号2に対して少なくとも70%同一である重鎖可変領域を有する腎臓関連抗原1(KAAG1)に特異的に結合する能力がある、抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが配列番号4または配列番号2と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換が相補性決定領域(CDR)の外部にある、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 前記軽鎖可変領域が配列番号4に対して少なくとも80%同一である、請求項1に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記軽鎖可変領域が配列番号4に対して少なくとも90%同一である、請求項1に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記重鎖可変領域が配列番号2に対して少なくとも80%同一である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記重鎖可変領域が配列番号2に対して少なくとも90%同一である、請求項4に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸置換が前記軽鎖可変領域にある、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸置換が前記重鎖可変領域にある、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記重鎖CDRが配列番号5、配列番号6および配列番号7に示すアミノ酸を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記軽鎖CDRが配列番号8、配列番号9および配列番号10に示すアミノ酸を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ハイブリッド抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記軽鎖可変領域が配列番号30に示されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記軽鎖可変領域が配列番号32に示されている、請求項11に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記軽鎖可変領域が配列番号33または配列番号34に示されている、請求項12に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記重鎖可変領域が配列番号35に示されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記重鎖可変領域が配列番号36に示されている、請求項14に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記重鎖可変領域が配列番号37に示されている、請求項15に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 前記重鎖可変領域が配列番号38、配列番号39、配列番号40または配列番号41に示されている、請求項16に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントと競合する能力がありかつ親和性が少なくとも1nMである、抗体または抗原結合性フラグメント。
- 治療部分に結合している、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 検出可能部分に結合している、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメント。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントの軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域をコードする核酸。
- 請求項21に記載の核酸を含むベクター。
- 前記ベクターが発現ベクターである、請求項22に記載のベクター。
- 請求項21に記載の核酸を含む単離された細胞。
- 前記細胞が、軽鎖可変領域をコードする核酸と重鎖可変領域をコードする核酸とを含む、請求項24に記載の単離された細胞。
- 前記細胞が抗体またはその抗原結合性フラグメントを発現させる、アセンブルする、および/または分泌する能力のある、請求項25に記載の単離された細胞。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントを含むかまたは発現する、単離された細胞。
- 前記細胞が、軽鎖可変領域をコードする核酸と重鎖可変領域をコードする核酸とを含む、請求項27に記載の単離された細胞。
- 前記細胞が抗体またはその抗原結合性フラグメントを発現させる、アセンブルする、および/または分泌する能力のある、請求項28に記載の単離された細胞。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントと薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントと、担体と、を含む組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントを必要としている被検対象に投与する工程を含む、KAAG1またはKAAG1変異体を発現する細胞を含む癌の治療方法。
- 前記癌が卵巣癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸直腸癌、肉腫、白血病、脳腫瘍、甲状腺腫瘍、乳腫瘍、前立腺癌、食道腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍および頭頸部腫瘍からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌である、請求項33に記載の方法。
- 前記癌が再発性卵巣癌である、請求項34に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントを必要としている被検対象に投与する工程を含む、KAAG1またはKAAG1変異体を発現する細胞を含む腫瘍の検出方法。
- 前記必要としている被検者が卵巣癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸直腸癌、肉腫、白血病、脳癌、甲状腺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌および頭頸部癌からなる群から選択される癌を有する、請求項37に記載の方法。
- KAAG1もしくは前記KAAG1変異体を発現する細胞、またはKAAG1もしくは前記KAAG1変異体を含むか含む疑いのある試料を、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントに接触させる工程と、結合を測定する工程と、を含む、KAAG1またはKAAG1変異体を検出するための方法。
- 前記被検対象が癌を有するかまたは有する疑いがある、請求項39に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項40に記載の方法。
- 前記試料が哺乳動物から採取された血清試料、血漿試料または血液試料である、請求項39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が哺乳動物から採取された組織試料である、請求項39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が細胞培養物または上澄みである、請求項39〜41に記載の方法。
- KAAG1または前記KAAG1変異体に結合された抗体の量を定量する工程を含む、請求項39〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントを含むキット。
- KAAG1またはKAAG1変異体を発現する細胞を含む癌の治療薬の製造における、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントの使用。
- 前記癌が卵巣癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸直腸癌、肉腫、白血病、脳癌、甲状腺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌および頭頸部癌からなる群から選択される、請求項47に記載の使用。
- 前記癌が卵巣癌である、請求項48に記載の使用。
- 前記癌が再発性卵巣癌である、請求項49に記載の使用。
- 前記癌が転移性である、請求項47〜50のいずれか一項に記載の使用。
- KAAG1もしくはKAAG1変異体を発現する細胞を含む癌の診断における、またはKAAG1もしくはKAAG1変異体を発現する細胞の検出における、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性フラグメントの使用。
- 前記癌が卵巣癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸直腸癌、肉腫、白血病、脳癌、甲状腺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌および頭頸部癌からなる群から選択される、請求項52に記載の使用。
- 前記癌が卵巣癌である、請求項53に記載の使用。
- 前記癌が再発性卵巣癌である、請求項54に記載の使用。
- 前記癌が転移性である、請求項52〜55のいずれか一項に記載の使用。
- KAAG1またはKAAG1変異体を発現する細胞を含む癌の治療用の抗体薬物複合体として使用するのに適した、抗体またはその抗原結合性フラグメントを採取する方法であって、
a.KAAG1またはKAAG1変異体のアミノ酸61とアミノ酸84との間のエピトープに特異的に結合する抗体または抗原結合性フラグメントを提供する工程と、
b.KAAG1またはKAAG1変異体を発現する細胞内の前記抗体または抗原結合性フラグメントの内在化を試験する工程と、
c.内在化される抗体または抗原結合性フラグメントを単離する工程と、を含む方法。
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