JP2018021070A - キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用 - Google Patents

キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用 Download PDF

Info

Publication number
JP2018021070A
JP2018021070A JP2017194487A JP2017194487A JP2018021070A JP 2018021070 A JP2018021070 A JP 2018021070A JP 2017194487 A JP2017194487 A JP 2017194487A JP 2017194487 A JP2017194487 A JP 2017194487A JP 2018021070 A JP2018021070 A JP 2018021070A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
poly
drug
metal ion
acid
ligand
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017194487A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6445648B2 (ja
Inventor
王朝暉
Chau Hui Wang
陳嘉宏
Chia Hung Chen
林炯森
Johnson Lin
陳静儀
jing yi Chen
廖偉全
Wei Chuan Liao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Original Biomedicals Co Ltd
Original Assignee
Original Biomedicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Original Biomedicals Co Ltd filed Critical Original Biomedicals Co Ltd
Publication of JP2018021070A publication Critical patent/JP2018021070A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6445648B2 publication Critical patent/JP6445648B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1809—Micelles, e.g. phospholipidic or polymeric micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1217—Dispersions, suspensions, colloids, emulsions, e.g. perfluorinated emulsion, sols
    • A61K51/1227—Micelles, e.g. phospholipidic or polymeric micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Abstract

【課題】本発明は、産業の需要を満たし、上記の課題を解決するために、本発明は配位結合を有するキレート化薬物キャリアを提供する。【解決手段】本発明は、薬物キャリアに応用するキレート化複合ミセルを提供し、本発明のキレート化複合ミセルは薬物と結合し、且つ薬物の構造を変更又は破壊せずに、人体内での薬物の半減期を延長することができる。【選択図】図１

Description

本発明は薬物キャリアに関し、特にキレート化複合ミセルを有する薬物キャリア、それを
使用する組成物及び形成方法に関する。
癌患者は放射線療法及び化学療法を受ける時に、治療薬物が有害反応（又は副作用という）を引き起こすことが良く知られている。このような治療は重大な副作用を引き起こすので、抗癌治療の毒性は常に患者の主要な懸念である。治療の意図したコースを完成することができない患者にとって、治療は所望の予測結果を達成することができない、また医療資源も無駄になる。放射線療法及び化学療法は正常及び癌細胞の両方に対する選択的な作用がないので、癌細胞を除くだけでなく、正常細胞も殺す可能性がある。これらの治療を受けている患者の共通の副作用は口腔潰瘍、食欲不振、下痢、脱毛、及び白血球と血小板の減少が挙げられ、また他の致命的な合併症を引き起こす可能性もある。また、副作用は多くの場合に、投与される治療用量を制限し、治療効力へ影響を及ぼす。副作用の一部は、薬物送達（例えば服用を分けるか、投与期間を延長するか、局所投与する）を変えることによって、減らされることができる。例えば、腹膜内または動脈内化学療法は薬物を高濃度で病変部位に閉じ込めることによって全身の副作用を制限し、あるいは、薬物の治療効果を発揮した後に拮抗薬（又は解毒剤）を投与し、正常細胞に対する抗癌剤の毒性を減少させる可能性はある。しがしながら、上記の手段は選択的なものでなく、正常細胞に対する毒性を僅かに減少させ、癌細胞に対する治療有効性を損なう。別の手段は発生した副作用を早く治療し、できるだけ損傷を減少する。例えば、白血球増殖因子及び強力な制吐剤を注射する手段は形成した副作用を部分に軽減するが、予防効果を欠いている。そして、治療効力及び無副作用の両方を持つことは不可能である。また、腫瘍の形成後に、癌細胞が繁殖し続け、リンパ管や血管を介して至る所に広がり、細胞集団が複雑化になり、最後に抵抗性の細胞集団を産生し、その際に不治の腫瘍になり、どんな治療が無効である。抗癌治療薬物の毒性及び放射線治療は腫瘍の増殖及び拡散を制御することできないので、癌の治療は完全に有効できない。これにより、癌患者に副作用を除去又は減少させるため、治療有効性を高めるため、放射線療法及び化学療法の治療を完了するこができ、癌細胞
を攻撃しながら正常細胞を保護することは焦点と考えられる。化学療法及び放射線療法の作用機構は、遊離基による損傷に部分的に起因するので、抗酸化剤及び遊離基を有する物質を選択的に利用すると、これらの治療は正常細胞への損傷を減らすことができる。
アミフォスチン（エチオール、ＷＲ−２７２１）は放射線損傷に対するチオホスフェート含有細胞保護剤の一種であり、リン酸化されたアミノチオールの前駆体とし、生体内の細胞、体液及び血液のアルカリホスファターゼによる脱リン酸化することにより、細胞を保護する作用を有する活性の遊離チオールに変換する。その遊離チオールはＷＲ−１０６５と呼ばれ、細胞を放射線及び化学薬物の損傷から保護することができる。そして、癌患者は放射線療法及び化学療法に起因する重大な副作用から保護されることができる。癌細胞におけるアルカリホスファターゼのレベル（含有量）は正常細胞より非常に低く、血流の状態及び癌細胞の周囲の酸性環境はアルカリホスファターゼの作用に不利である。アミフォスチンの組織保護機構は活性アルキル化剤、白金類似体と結合し、チオエーテル結合体を形成することができ、そして、活性アルキル化剤、白金類似体と正常組織のＤＮＡ、ＲＮＡとの結合を防止することはできる。また、ＷＲ−１０６５は予め形成された内在性ＤＮＡ−プラチナ付加物を部分的に逆転することができ、ＤＮＡ−プラチナの除去を支援し、正常なＤＮＡの役割を続けさせ、ＤＮＡ損傷の修復ために、Ｈ ＋ イオンを提供する。ＷＲ−１０６５は強力なＲＯＳ（活性酸素種、ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）捕捉剤であり、細胞損傷を予防するために放射線療法及び特定な化学療法によって発生するＲＯＳを除去することができる。インビトロで、ＷＲ−１０６５はヒドロキシ
ルラジカル（ＯＨ）関連のスピントラップ信号、過酸化物アニオン及びドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）から誘導した過酸化物アニオンを効果的に除去することができる。ＷＲ−１０６５のＲＯＳ除去効果はブレオマイシン誘発肺の炎症及び線維症を予防するために用いることができる。
アミフォスチンは癌における化学療法の毒性を減少し、正常組織を保護し、化学療法及び放射線療法の有効投与量及び応答速度を増加する。また、アミフォスチンは、他の成長因子又はサイトカインと組み合わせる場合に、造血幹細胞に相乗的な保護機能を発揮することができる。アミフォスチンは、短い血中半減期（βｔ１／２＝８．８分）を有し、注射後５〜１０分に細胞保護作用を開始し、血漿中で急速に消し去り、約９０％が６分以内に消し去る。アミフォスチンは急速に様々組織に分布し、正常組織において酵素関連の脱リン酸化作用によって、迅速に利用され、約１０分で定常状態に達する。対照的に、腫瘍組織へのアミフォスチンの分布又は利用は少ない。注射後に、腎臓、肺、肝臓、皮膚、骨髄、腸および脾臓等を含む正常細胞におけるアミフォスチンの濃度は癌細胞の１０倍である。アミフォスチンは脳組織、骨格筋及び腫瘍細胞中に比較的に僅かに存在している。アミフォスチンは正常細胞に対する選択的な保護効果を有するが、化学療法又は放射線療法前１５〜３０分に投与されなければならない。しかし、通常の治療過程は数時間を必要とし、どのように人体内でアミフォスチンの半減期を延長することは医薬品業界の主要な開発目標になる。
前述のアミフォスチンに加えて、体内の通常の剤形の半減期は非常に短く、体内へ投与又は注射後、これらの薬物は様々組織に分布することができ、長時間の薬物効力及び効果的な薬物分布を維持するため、より高い投与量又は複数回の投与は必要である。しかし、高用量の投与は身体組織に対して毒性を有し、不必要な副作用を引きこす。繰り返し投与、薬物の過剰摂取および薬物の無駄のような従来の欠点を回避するために、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）の概念は提案され、そして薬物効力を高め、また、投与量の数を減らすことができる。リポソーム（又はリポソームカプセル）のような市販されているキャリアはホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＰＣ）の単
一又は複数の層によって形成される球状の担体である。これらのリポソームの構造制約は内核で親水性薬物を運ぶことを許すだけである。これらのキャリアは、特に肝臓に蓄積する傾向があり、温度変化に非常に敏感で、格納が難しく、乾燥粉末形態で運送は簡単なことではない（非特許文献１を参照）。
高分子ナノミセルは薬物キャリアとして優れた特性を示し、その利点は、薬物の有効性の向上、細胞毒性の減少、薬物の保護及び安定化、より良い意図される目標へ送達などが挙げられる。さらに、ナノスケールミセルは体内に循環時間を延長し、マクロファージ（単核食細胞系、ＭＰＳ）、小胞体（網状上皮系、ＲＥＳ）を回避する機能を有する。従って、現在、それは最も注目されるドラッグデリバリーシステムである。一般にナノミセルは両親媒性共重合体からなる。水溶液中で高分子鎖は自己組織化によって、コアーシェル構造を有するミセルになり、このように、インドメタシン、ドキソルビシン、アンホテリシンＢなどのような疎水性薬物に優れた保護環境を提供し、そして、高分子ミセルが抗癌薬物をキャリアとすることにより、薬物の安定性及び有効性を高めることはできる。高分子ミセルは物理的封入、化学結合又は静電相互作用によって薬物を覆う。物理的封入は主に疎水性セグメントと薬物の疎水部分との間の相互作用である。化学結合は共有結合を利用することにより薬物と高分子を共有結合する。共有結合は非常に安定であり、例えば、アミド結合は酵素分解または加水分解され難い。このため、薬物の放出を容易にするために、特定の条件で分解できるスペーサーは薬物と高分子鎖との間に導入されなければならない。物理的な力によって疎水性薬物を覆うことはより多い損失を引き起こす傾向がある。化学結合によって薬物を覆うことは複雑な合成工程を必要とし、薬物をキャリアできる量は比較的に低い。
前述の薬物を覆う方法に加えて、静電相互作用を用いた高分子ミセルもある。このため、高分子は一方の端部セグメントが非解離され、他方の端部セグメントがイオン化されるように設計されている。適当な溶液中で、イオン化可能なセグメントは反対電荷を持つ薬物と作用し、コアーシェル構造を有するポリイオン複合ミセル（ＰＩＣミセル、ｐｏｌｙｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｉｃｅｌｌｅｓ）を形成する。しかし、静電相互作用によって薬物をキャリアすることも欠点を有している。例えば、低分子量又は高い水溶性の薬物は溶液中のイオンによって容易に置換される。別の手段はキャリアを薬物と直接結合する方法であり、特にシスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンのような金属含有
薬物に適用できる。しがしながら、これらの金属含有薬物はルイス酸とし、キャリアと結合した場合に、その官能基が置換され、その構造の変化は新薬として考えられるので、薬物の安全性及び有効性を再び評価する必要がある。これはコストの大幅な増加を引きこす可能性があるため、新た薬物キャリアの開発は業界にとって主な目標である。
Ｃ． Ｃｈｅｎ， Ｄ． Ｈａｎ， ｅｔ ａｌ． （２０１０）． "Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｆｕｔｕｒｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．" Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １４２： ２９９−３１１
上述の発明背景に対して、本発明は、産業の需要を満たし、上記の課題を解決するために、本発明は配位結合を有するキレート化薬物キャリアを提供する。
本発明の一つの目的は、金属イオン核（核として金属イオン）を有する薬物キャリアを提供し、該薬物キャリアは少なくとも中心とする金属イオン（すなわち、金属コア、遷移金属も含み）を有し、金属イオンはキレート配位子を有する高分子（ブロック共重合体を含み）との相互作用により、配位結合を有する薬物キャリアを形成する。そして、電子対を提供する薬物（カルボン酸、アルコール、ケトン、フラン、アミン、アニリン、ピロール、チオール、エステル、アミド、イミン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、スルホンアミド及びホスホン酸などのような官能基を含み）は配位結合によって金属イオンと結合し、これにより、同時にキレート端を有する高分子との相互作用により、キレート化複合ミセル（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｉｃｅｌｌｅ、ＣＣＭ）を形成する。配位結合とは特殊な共有結合であり、共有電子対は１つの原子から提供される共有結合を配位結合という。配位結合の形成は二つの条件を必要とする。その一は中心とする原子又はイオンが電子対を受ける空軌道を持つ必要がある。その二は配位子を構成する原子が非共有電子対を提供する必要がある。一般的に、配位結合はルイス塩基から一対の電子をルイス酸に寄付する際に形成される。配位化合物において、弱い電気陰性度を有する原子は強い電気陰性度を有する原子へ非共有電子対を提供して配位結合を形成すると、非共有電子対を持つ前者（弱い電気陰性度を有する原子）は正原子価を示し、後者は負原子価を示す。逆に、強い電気陰性度を有する原子は弱い電気陰性度を有する原子へ非共有電子対を提供して配位結合を形成すると、両原子の原子価状態は変化されない。
本発明のキレート化複合ミセル（ＣＣＭ）の製作は物理的及び化学的作用力によってカプセル化より簡単である。物理的又は化学的作用力によってカプセル化はセグメントの設計に制限され、一般的に疎水性薬物のみを覆うが、これらの薬物と高分子を共に覆う際に、溶解度が低いので、水溶液中で多く損失がある。従って、本発明の要件は電子対を提供する官能基を有し、金属と配位結合を形成する薬物であり、即ち、多座配位子を有するキレート化複合ミセルである。疎水性薬物だけでなく、親水性薬物も覆うことはでき、そして、他のタイプの薬物キャリアに広く応用することができる。また、配位結合と薬物との間の吸引力は親疎水性相互作用力より強く、さらに、覆う効率を高め、薬物の溶解度を増加することができる。
また、本発明の金属イオン核は高分子（ポリマー）と薬物との結合を中心として提供するのみならず、現像の機能を提供することができる。例えば、核としてＧｄを利用するＭＲＩ検査（核磁気共鳴画像法）、 ９９ｍ Ｔｃを利用するＳＰＥＣＴ（単光子放射断層撮影）、 ６８ Ｇａを利用するＰＥＴ／ＣＴ（陽電子放射断層撮影／コンピュータ断層撮影）、 １８８ Ｒｅを利用する内部放射線治療、 １１１ Ｉｎを利用する白血球磁気共鳴イメージングなどは挙げられる。本発明の応用は画像化及び治療するための即時の監視技術を提供し、またＣＣＭとターゲット効果を提供できる葉酸などのような標的分子と組み込むと、腫瘍組織における薬物の蓄積を可能にし、選択的に癌細胞を攻撃する目標を達成する。
本発明のもう一つの目的は、細胞保護剤キャリアを提供し、配位基を有する金属（遷移金属を含み）イオンを核（コア）とし、細胞保護剤（アミフォスチン、ＷＲ−１０６５を含み）及び少なくとも１つのブロック共重合体（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）−ｂｌｏｃｋ−ｐｏｌｙ（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ）とそれぞれ配位結合し、細胞保護剤キャリアを形成する。また、本発明のブロック共重合体は、そのキレート機能を持っていないセグメントがキレート化複合ミセルの外側に伸ばすから、ミセルの構造を安定させ、また分散性を強化させる。
従って、本発明のキレート化複合ミセルは多座配位子と金属イオンの両方を有し、親水性及び疎水性薬物を覆うことができ、生物分解性を有し、流体分散性が良く、現像性を有し、薬物の半減期を延長することなど特性を備え、そして医薬領域に広く応用でき、業界にとって期待する開発の重要な課題を達成することが望ましい。
上述の本発明の目的によって、本発明はキレート化複合ミセルを提供し、該キレート化複合ミセルはルイス酸とする金属イオン核と、少なくとも１つの該金属イオン核と配位結合する配位子を含むことを特徴とする。上述の金属イオン核はＦｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｉｎ、Ｃａ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｇｄ、Ａｌ、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｗ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｖ、Ｍｇ、Ｂｅ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｐｄ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｃｓ、Ｉｒ及びＧａからなる群から選ばれる１種の金属イオン、その任意の組み合わせまたはその誘導体である。前記配位子は、カルボン酸、アルコール、ケトン、フラン、アミン、アニリン、ピロール、チオール、エステル、アミド、イミン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、スルホンアミド及びホスホン酸からなる群から選ばれる１つの化合物、その任意の組み合わせまたはその誘導体である。
キレート化複合ミセルは薬物をさらに含み、該薬物はルイス塩基とし、前記金属イオン核と互いに配位結合する。上述の薬物は１つ又は複数の官能基を含有し、該官能基はカルボン酸、ケトン、フラン、アミン、アニリン、ピロール、チオール、エステル、アミド、イミン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、スルホンアミド及びホスホン酸からなる群から選ばれる１つの化合物、その任意の組み合わせまたはその誘導体からなる。上述の薬物はアミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１０６５、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イルノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ペニシリンクラス（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｃｌａｓｓ）、クロキサシリン（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、アムホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、ナリジクス酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ ａｃｉｄ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）（エノール、ケト型）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）、エルタペネム（ｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）及びラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選ばれる１つである。
上述の本発明の目的によって、本発明はキレート化複合ミセルを有する薬物キャリアを提供し、該キレート化複合ミセルを有する薬物キャリアはルイス塩基とするポリマーとルイス酸とする金属イオン核を含み、該ポリマーと該金属イオン核は互いに配位結合することを特徴とする。上述の金属イオン核及び薬物の選択は前述の本発明のキレート化複合ミセルと同じである。また、上述のポリマーは単座配位子、二座配位子、三座配位子、六座配位子及び多座配位子からなる群から選ばれる１つである。また、上述のポリマーの分子量は１０００〜１０００００ダルトンの範囲にある。上述のポリマーはポリ（エチレングリコール）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリリジン、ポリ（アクリル酸）、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリ（メタアクリル酸）、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アミロース、セルロース、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸、ポリ（ブチレンスクシネート）、ポリ（カプロラクトン）、カルボキシメチルセルロース、デキストラン及びシクロデキストリンからなる群から選ばれる１つ、その任意の組み合わせまたはその誘導体である。
上述の本発明の目的によって、本発明はキレート化複合ミセルを有する医薬組成物を提供し、該キレート化複合ミセルを有する医薬組成物は配位子とするキレート端及び分散端を含有し、ルイス塩基とするブロック共重合体と、ルイス塩基とする官能基を含有する薬物と、ルイス酸とする金属イオン核を含み、該金属イオン核は該ブロック共重合体及び該薬物とそれぞれ配位結合することを特徴とする。上述の金属イオン核は二価鉄イオン、三価鉄イオン、又は三価ガドリニウム（Ｇｄ）イオンであり、且つ上述の薬物はアミフォスチン又はＷＲ−１０６５であり、上述のブロック共重合体はポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）−ｂｌｏｃｋ−ｐｏｌｙ（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ）であり、そのうち、該ポリ（グルタミン酸）はキレート端であり、該ポリ（エチレングリコール）は分散端である。
上述の本発明の目的によって、本発明はキレート化複合ミセルを有する医薬組成物の製造方法を提供し、該キレート化複合ミセルを有する医薬組成物の製造方法はアミフォスチンとポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）と塩化第一鉄を含む原料を提供する工程と、該原料を緩衝液に投入して連続的に混合する工程を備え、アミフォスチンとポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）は第一鉄イオンを介して配位結合によって自己組織化することを特徴とする。前記アミフォスチンの重量は０．１〜１０ｍｇの範囲にあり、ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）の重量は０．１〜１００ｍｇの範囲にあり、塩化第一鉄の重量は０．０１〜５０ｍｇの範囲にある。前記アミフォスチンの濃度は０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲にある。前記緩衝液は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）である。前記緩衝液のｐＨ値は６．５〜７．５の範囲にある。また、前記混合する工程は４〜４０℃の温度で行う。
本発明の第三実施例におけるキレート化複合ミセルを有する医薬組成物の製造方法を概略的に示す図である。 本発明のアミフォスチンおよびその誘導体の構造式を概略的に示す図である。 本発明のアミフォスチンおよびその誘導体の構造式を概略的に示す図である。 本発明のポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）の構造式を概略的に示す図である。 本発明のキレート化複合ミセルを有する細胞保護剤の構造式を概略的に示す図である。 ＰＥＧ及びＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡのゲル浸透クロマトグラフィー分析結果を表示する図であり、ＰＥＧをマクロ開始剤とし、ＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡを合成する。 ＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡの １ Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び対応する官能基の化学シフトを表示する図である。 粒度分析計によってキレート化複合ミセル（ＣＣＭ）の粒径分析を表示する図である。 薬物放出の模擬のために透析膜によってアミフォスチンおよびアミフォスチンをロードされたＣＣＭの放出分析結果を表示する図である。 薬物放出の模擬のために透析膜によってアミフォスチンおよびアミフォスチンをロードされたＣＣＭの放出分析結果を表示する図である。
本発明は薬物キャリアを開示する。本発明を徹底的に理解する為に、下記の説明においてステップの詳細及びその構成を提供する。本発明の実施においては当該領域の技術者の熟知する特殊内容に制限されないことは顕著である。また、本発明が不必要に制限されるのを防ぐ為に、周知の組成もしくはステップを詳細内容中に説明しないこととする。さらに、技術をより明確に説明し、当業者にとって理解されるために、図面中の各構成要素は、それらの相対的な大きさに応じて描かれることがなく、いくつかの大きさが他の関連大きさと比較して誇張され、また図面を簡単に表示するために無関係の部分が完全に示されない場合もある。本発明の実施例の詳細は次の通りであり、これらの詳細説明の他、本発明はその他実施例に広く応用することが可能であり、しかも本件の発明範囲は制限を受けることはなく、その範囲は下記の特許登録申請の範囲を基準とする。
本発明の第一実施例において、本発明は薬物キャリアとするキレート化複合ミセルを提供する。キレート化複合ミセルは金属イオン核と少なくとも１つの配位子を含み、金属イオン核はルイス酸とし、配位結合によって配位子と結合する。金属イオン核はＦｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｉｎ、Ｃａ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｇｄ、Ａｌ、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｗ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ｖ、Ｍｇ、Ｂｅ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｐｄ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｃｓ、Ｉｒ及びＧａからなる群から選ばれる１種の金属イオン、その任意の組み合わせまたはその誘導体である。配位子はカルボン酸、アルコール、ケトン、フラン、アミン、アニリン、ピロール、チオール、エステル、アミド、イミン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、スルホンアミド及びホスホン酸からなる群から選ばれる１つの化合物、その任意の組み合わせまたはその誘導体である。
キレート化複合ミセルは、金属イオン核とルイス塩基とする薬物によって配位結合を形成し、ルイス塩基とする薬物は電子対を寄与する。薬物はアミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１０６５、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イルノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ペニシリンクラス（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｃｌａｓｓ）、クロキサシリン（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、アムホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、ナリジクス酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ ａｃｉｄ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）（エノール、ケト型）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）、エルタペネム（ｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）及びラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選ばれる１つである。
本発明の第二実施例において、本発明はキレート化複合ミセルを有する薬物キャリアを提供し、キレート化複合ミセルを有する薬物キャリアは金属イオン核、少なくとも１つのポリマーおよび薬物を含む。金属イオン核はルイス酸とし、少なくとも１つのポリマーおよび薬物はルイス塩基とし、ルイス塩基は電子対を寄与することにより、金属イオン核とポリマー、薬物とそれぞれ配位結合する。
上述のポリマーは単座配位子、二座配位子、三座配位子、六座配位子及び多座配位子からなる群から選ばれる１つである。また、上述のポリマーの分子量は１０００〜５００００ダルトンの範囲にある。上述のポリマーはポリ（エチレングリコール）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリリジン、ポリ（アクリル酸）、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリ（メタアクリル酸）、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アミロース、セルロース、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸、ポリ（ブチレンスクシネート）、ポリ（カプロラクトン）、カルボキシメチルセルロース、デキストラン及びシクロデキストリンからなる群から選ばれる１つ、その任意の組み合わせまたはその誘導体である。
また、ルイス塩基とする薬物は電子対を寄与し、その組成は第一実施例に例示されるものと同じである。また、ルイス酸とする金属イオン核の組成も第一実施例に例示されるものと同じである。
本発明の第三実施例において、本発明はキレート化複合ミセルを有する医薬組成物を提供し、例えば細胞保護剤を挙げ、該キレート化複合ミセルを有する医薬組成物は金属イオン核、少なくとも１つのブロック共重合体及び薬物を含む。金属イオン核はルイス酸とし、少なくとも１つのブロック共重合体および薬物はルイス塩基とし、ルイス塩基は電子対を寄与することにより、金属イオン核とブロック共重合体、薬物とそれぞれ配位結合する。
上述の金属イオン核は鉄イオン又はガドリニウム（Ｇｄ）イオンを含み、且つ上述の薬物はアミフォスチン又はＷＲ−１０６５であり、上述のブロック共重合体はキレート端び分散端を含有し、該キレート端は鉄イオンと結合し、該分散端はキレート化複合ミセルを有する医薬組成物を安定に生体液中で良く分散させる。ブロック共重合体は例えば、ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）−ｂｌｏｃｋ−ｐｏｌｙ（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ）であり、高い生体適合性を有するポリ（グルタミン酸）はキレート端（−ＣＯＯ−）を提供することにより鉄イオンと配位結合する同時に、水溶性を有するポリ（エチレングリコール）の高い分散性により薬物を生体液中で良く分散させる。注意すべき点はポリ（エチレングリコール）が配位結合を形成できる官能基を持っていない。ポリ（エチレングリコール）は適当な変性により金属と配位結合を形成することができる。本発明におけるポリ（グルタミン酸）の使用は高い分散性のポリ（エチレングリコール）及び鉄イオンと結合する目的であり、且つポリ（グルタミン酸）は生分解性高分子天然物である。
上述の薬物はアミフォスチン又はＷＲ−１０６５を含み、アミフォスチンは５つの電子対を提供する官能基を有し、即ち、２つの−ＯＨ、−Ｐ＝Ｏ、ＮＨ及び−ＮＨ２である。ＷＲ−１０６５は３つの電子対を提供する官能基を有し、即ち、−ＳＨ、−ＮＨ及び−ＮＨ２である。
本実施例によると、図１に示すように、キレート化複合ミセルを有する医薬組成物の製造方法は次の通りであった。細胞保護剤であるアミフォスチンを０．１〜１０ｍｇ、ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）（ＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ）を０．１〜１００ｍｇ、及び塩化第一鉄を０．０１〜５０ｍｇ秤り取り、得られた混合原料を１〜１０ｍＬの緩衝液に４〜４０℃で０〜４８時間攪拌した。前述の結合原理によって、アミフォスチン１１０は鉄イオン１３０とＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ１２０と直接自己組織化（ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｙ）によって粒径が約１０〜３００ｎｍのキレート化複合ミセルを有する細胞保護剤３００を形成した。前述の緩衝液は０．０５ＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅ −ｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）であり、そのｐＨ値が６．５〜７．５である。
上述の実施例によると、上述のアミフォスチン及びその誘導体の構造式は図２Ａと２Ｂに示され、ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）（ＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ）の構造式は図３に示され、キレート化複合ミセルを有する細胞保護剤の構造式は図４に示される。本実施例によると、図５に示すように、ポリ（エチレングリコール）をマクロ開始剤とし、ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）を合成させる。その重量平均分子量Ｍｗは５７００であり、数量平均分子量Ｍｎは４９００であり、分布係数ＰｄＩは１．１６である。図６はＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡの １ Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び対応する官能基の化学シフトを表示する図である。図７は粒度分析計によってキレート化複合ミセル（ＣＣＭ）の粒径分析を表示する図であり、平均粒径は３１．６１ｎｍである。
図８に示すように、５ｍｇのアミフォスチン、２０ｍｇのＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ（分子量５７００ダルトン）、１．２５〜１０ｍｇのＦｅＣｌ２を秤り取り（重量比１：４：０．２５〜１：４：２）、得られた混合原料を５ｍＬの緩衝液に２５℃で２４時間攪拌した。薬物放出の模擬のために、それを分子量３５００の透析膜内に置いた。結果は、１０ｍｇのＦｅＣｌ２場合に、大部分の薬物は鉄イオンとＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡと直接自己組織化によってキレート化複合ミセルを形成し、透析膜内に留まれて放出していない。前述の緩衝液は０．０５ＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅ−ｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）であり、そのｐＨ値が７．０である。
図９に示すように、５ｍｇのアミフォスチン、２０ｍｇのＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ（分子量５
７００ダルトン）、１０ｍｇのＦｅＣｌ２を秤り取り、得られた混合原料を５ｍＬの緩衝液に２５℃で異なる時間攪拌した。薬物放出の模擬のために、それを分子量３５００の透析膜内に置いた。結果は、２４時間攪拌する場合に、アミフォスチンを透析膜外に放出する割合は比較的に低く、大部分の薬物は鉄イオンとＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡと直接自己組織化によってキレート化複合ミセルを形成し、透析膜内に留まれて放出していない。前述の緩衝液は０．０５ＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅ −ｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）であり、そのｐＨ値が７．０である。
一般的に、薬物分子は特定の目的のためにポリマーと結合することが困難である。本発明の配位結合の概念により、キレート化複合ミセルを形成するために、ルイス酸とする金属は薬物とポリマーと同時にそれぞれ結合することができる。キレート化複合ミセルはＥＤＴＡのようなキレート剤の構造を有するのみならず、人体内での薬物の半減期を適当に延
長し、また、人体に対する毒性（ＥＤＴＡは人体内での金属元素をつかむ）を起こさない
。一方、配位結合はイオン結合の弱い相互作用を補う。また、金属イオンは容易に沈殿す
るが、ＰＥＧは良い流体分散度を有しても他の物質を受ける官能基を持っていないので、
ＰＧＡの変性により金属イオンと結合することができ、キャリアを流体中で均質に分散さ
せ、金属イオンによる沈殿に起因するブロッキング現象を引き起こさない。注意すべき点
は本発明のキャリアを親水性薬物又は疎水性薬物に適用することができ、応用価値を非常
に高める。一方、ＦＤＡ又は関連医薬品の試験規格に準拠する薬物にとって、原薬物の構
造を破壊すれば、非常に僅かな割合があるでも、新た薬物と見らされる可能性があり、安
全性及び有効性を再び検証する必要があり、コストが非常にかかる。それに対して、本発
明は薬物の構造に変更することなく、従って再確認の問題を起こさない。従って、プロセ
スの互換性のために、本発明は非常に高いコスト価値を有する。
明らかに、上記の実施例の記述に基づいて、本発明は多く修正及び変更を有することがで
きる。そして、それらは以下の特許請求の範囲内で解釈されるべきである。上述の詳細な
説明に加えて、本発明を広く他の実施例に実施することができる。以上の実施例は本発明
を説明するために提示されたものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明
の要旨より離脱せずに当業者がなしうる各種の変更或いは修飾は、本発明の請求範囲に属
するものとする。
１００ キレート化複合ミセルを有する医薬組成物
１１０ 細胞保護剤アミフォスチン
１２０ ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）
１３０ 塩化第一鉄

Claims (6)

  1. ルイス酸とする金属イオン核と、
    少なくとも１つの該金属イオン核と配位結合する配位子と、
    該金属イオン核と互いに配位結合するルイス塩基である薬物とを含み、
    前記金属イオン核はFeであり、前記薬物はアミフォスチン又は遊離チオール（ＷＲ−１０６５）から選択され、
    前記配位子は、カルボン酸、アルコール、ケトン、フラン、アミン、アニリン、ピロー
    ル、チオール、エステル、アミド、イミン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラ
    ゾール、スルホンアミド及びホスホン酸からなる群から選ばれる１つの化合物、その任意
    の組み合わせまたはその誘導体である、
    ことを特徴とするキレート化複合ミセル。
  2. ルイス塩基とするポリマーと、ルイス酸とする金属イオン核を含み、
    前記ポリマーはポリ（エチレングリコール）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタ
    ミン酸）、ポリリジン、ポリ（アクリル酸）、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリ（メ
    タアクリル酸）、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）
    、アミロース、セルロース、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸、ポリ（ブチレンスク
    シネート）、ポリ（カプロラクトン）、カルボキシメチルセルロース、デキストラン及び
    シクロデキストリンからなる群から選ばれる１つ、その任意の組み合わせまたはその誘導
    体であり、
    該金属イオン核と該ポリマーは互いに配位結合し、前記金属イオン核はFeであり、
    該キレート化複合ミセルを有する薬物キャリアは、ルイス塩基とする薬物を輸送し、且つ該薬物は該金属イオン核と配位結合し、
    前記薬物はアミフォスチン又は遊離チオール（ＷＲ−１０６５）から選択される、
    ことを特徴とする、キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア。
  3. 前記ポリマーは単座配位子、二座配位子、三座配位子、六座配位子及び多座配位子から
    なる群から選ばれる１つであることを特徴とする請求項２に記載のキレート化複合ミセル
    を有する薬物キャリア。
  4. 前記ポリマーの分子量は１０００〜１０００００ダルトンの範囲にあることを特徴とす
    る請求項２に記載のキレート化複合ミセルを有する薬物キャリア。
  5. ブロック共重合体と、
    ルイス塩基とする官能基を含有する薬物と、
    ルイス酸とする金属イオン核を含み、
    前記ブロック共重合体は、ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）であり、該ポリ（グルタミン酸）は配位子とするためのキレート端であり、該ポリ（エチレングリコール）は医薬組成物を生体液中で安定に良く分散させるための分散端であり、前記ブロック共重合体は、ルイス塩基であり、
    前記金属イオン核は二価鉄イオン又は三価鉄イオンであり、該金属イオン核は該ブロック共重合体及び該薬物とそれぞれ配位結合し、
    前記薬物はアミフォスチン又は遊離チオール（ＷＲ−１０６５）から選択される、
    ことを特徴とするキレート化複合ミセルを有する医薬組成物。
  6. 前記ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）の分子量は１０００〜１０００００ダルトンの範囲にあることを特徴とする請求項５に記載のキレート化複合ミセルを有する薬物キャリア。
JP2017194487A 2011-11-22 2017-10-04 キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用 Active JP6445648B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161562663P 2011-11-22 2011-11-22
US61/562,663 2011-11-22

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016132358A Division JP6224776B2 (ja) 2011-11-22 2016-07-04 キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018021070A true JP2018021070A (ja) 2018-02-08
JP6445648B2 JP6445648B2 (ja) 2018-12-26

Family

ID=48469042

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014542682A Pending JP2015507605A (ja) 2011-11-22 2012-08-23 キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用
JP2016132358A Active JP6224776B2 (ja) 2011-11-22 2016-07-04 キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用
JP2017194487A Active JP6445648B2 (ja) 2011-11-22 2017-10-04 キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014542682A Pending JP2015507605A (ja) 2011-11-22 2012-08-23 キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用
JP2016132358A Active JP6224776B2 (ja) 2011-11-22 2016-07-04 キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP2783679B1 (ja)
JP (3) JP2015507605A (ja)
KR (2) KR101815030B1 (ja)
CN (1) CN103127521B (ja)
AU (1) AU2012343239B2 (ja)
CA (1) CA2856501C (ja)
IL (1) IL232729B (ja)
IN (1) IN2014MN00936A (ja)
TW (1) TWI568453B (ja)
WO (1) WO2013075394A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013309496A1 (en) * 2012-08-28 2014-06-05 Original BioMedicals Co., Ltd The controlled release method for a pharmaceutical composition composed of chelating complex micelles
IN2014MN00937A (ja) * 2012-11-22 2015-09-04 Original Biomedicals Co Ltd
MX2016001607A (es) * 2013-08-06 2016-06-06 Dong Kook Pharm Co Ltd Microesferas de entecavir y composicion farmaceutica para administracion parenteral que contiene las mismas.
CN104627958B (zh) * 2015-01-30 2016-03-16 四川大学 一种稳定性增强的改性纳米粒子及其制备方法
CN104693433B (zh) * 2015-02-04 2017-06-06 国家纳米科学中心 一种聚乙二醇化氨磷汀、制备方法及其用途
CA3042858A1 (en) * 2015-11-17 2017-05-26 The Burlington Hc Research Group, Inc. Methods for improved protection and delivery of aminothiols and analogs thereof
ES2914305T3 (es) 2017-12-26 2022-06-09 Ind Tech Res Inst Composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, uso de la misma y formulación compleja que contiene la misma
KR102206913B1 (ko) 2018-12-04 2021-01-26 한국생산기술연구원 기능성 물질 전달용 조성물 및 이의 제조 방법
CN109970987B (zh) * 2019-04-11 2021-09-17 中国医学科学院放射医学研究所 Mof材料、纳米载药材料、药物组合物及其应用
KR102520641B1 (ko) * 2020-10-14 2023-04-11 고려대학교 산학협력단 마그네슘 이온을 포함하는 자가조립 복합체
TW202310881A (zh) * 2021-09-09 2023-03-16 原創生醫股份有限公司 用於超音波造影之金屬複合物及其用途
JP7464304B2 (ja) 2022-04-13 2024-04-09 コリア ユニバーシティ リサーチ アンド ビジネス ファウンデーション 鉄イオンを含む自己組み立て複合体

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09505059A (ja) * 1993-11-18 1997-05-20 キャンサー、リサーチ、インスティテュート、インコーポレーテッド 徐放性製剤
JP2001525359A (ja) * 1997-12-09 2001-12-11 ユー．エス．バイオサイエンス，インコーポレーテッド アミノチオール化合物を用いた、神経及び腎障害ならびに治療に伴う毒性の治療方法
JP2004535396A (ja) * 2001-05-11 2004-11-25 メデュームン オンコロジー，インコーポレーテッド アミホスチン及び関連化合物を用いる化学防御
JP2008120838A (ja) * 2008-02-21 2008-05-29 Medgel Corp 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法
US20080139515A1 (en) * 2006-11-09 2008-06-12 Palepu Nageswara R Stable amifostine liquid concentrate

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10158195A (ja) * 1996-11-28 1998-06-16 Res Inst For Prod Dev 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法
WO2002026241A1 (fr) * 2000-09-26 2002-04-04 Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. Micelle polymere renfermant du cisplatine et utilisation
US7635463B2 (en) * 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
CN100457185C (zh) * 2003-12-10 2009-02-04 株式会社东京大学Tlo 二氨基环己烷合铂(ⅱ)与含聚羧酸链段的嵌段共聚物的配位络合物、其抗肿瘤剂
CA2546057A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-23 Schering Aktiengesellschaft Method to improve the efficacy of therapeutic radiolabeled drugs
JP2007530599A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 メディカル セラピーズ リミテッド 金属イオンとカルボキシレート配位子とを含む坑炎症活性を有する錯体を含有する組成物
ATE411006T1 (de) * 2004-06-03 2008-10-15 Bracco Research Sa Liposomale anordnung für die therapeutische und/oder diagnostische anwendung
US8697031B2 (en) * 2004-06-04 2014-04-15 Case Western Reserve University Dual function polymer micelles
DE102005008309A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone
CA2603853C (en) * 2005-04-01 2013-11-19 Intezyne Technologies, Incorporated Polymeric micelles for drug delivery
AU2006238072A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Hiroshi Maeda Polymeric pharmaceutical agent for treatment of cancer and process for production of the same
ATE552833T1 (de) * 2006-02-14 2012-04-15 Eastern Virginia Med School Methoxypolyethylenglykol-thioester-chelat und dessen verwendung
CN101224187B (zh) * 2008-01-31 2010-07-21 中国医学科学院生物医学工程研究所 双功能聚合物纳米胶束及制备方法及在制备治疗血管再狭窄药物中的应用
KR20110013366A (ko) * 2008-03-17 2011-02-09 유타대학연구재단 디티오카르바메이트 금속 킬레이트 및 그 제조 및 사용 방법
ES2425772T3 (es) * 2008-06-24 2013-10-17 Nanocarrier Co., Ltd. Composición líquida que comprende un compuesto de coordinación de cisplatino
CA2728960C (en) * 2008-06-26 2016-04-12 Japan Science And Technology Agency Polymer-metal complex composite having mri contrast ability and mri contrasting and/or antitumor composition using the same
JP5320569B2 (ja) * 2008-06-28 2013-10-23 公益財団法人神奈川科学技術アカデミー 高分子ミセル及びそれを有効成分として含有する固形がんの診断又は治療剤
EP2161020A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-10 Koninklijke Philips Electronics N.V. Chelating amphiphilic polymers
EP2474306B1 (en) * 2009-08-31 2016-11-09 NanoCarrier Co., Ltd. Particle composition and medicinal composition comprising same
JP2011105792A (ja) * 2009-11-12 2011-06-02 Japan Science & Technology Agency ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア
WO2012058552A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Intezyne Technologies, Incorporated Iron stabilized polymer micelles for drug delivery applications

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09505059A (ja) * 1993-11-18 1997-05-20 キャンサー、リサーチ、インスティテュート、インコーポレーテッド 徐放性製剤
JP2001525359A (ja) * 1997-12-09 2001-12-11 ユー．エス．バイオサイエンス，インコーポレーテッド アミノチオール化合物を用いた、神経及び腎障害ならびに治療に伴う毒性の治療方法
JP2004535396A (ja) * 2001-05-11 2004-11-25 メデュームン オンコロジー，インコーポレーテッド アミホスチン及び関連化合物を用いる化学防御
US20080139515A1 (en) * 2006-11-09 2008-06-12 Palepu Nageswara R Stable amifostine liquid concentrate
JP2008120838A (ja) * 2008-02-21 2008-05-29 Medgel Corp 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2783679B1 (en) 2018-07-18
EP2783679A4 (en) 2015-08-26
KR20140101741A (ko) 2014-08-20
KR20170004044A (ko) 2017-01-10
CN103127521B (zh) 2016-10-26
KR101815030B1 (ko) 2018-01-08
CN103127521A (zh) 2013-06-05
WO2013075394A1 (zh) 2013-05-30
JP6445648B2 (ja) 2018-12-26
IN2014MN00936A (ja) 2015-04-24
JP2016188236A (ja) 2016-11-04
TWI568453B (zh) 2017-02-01
AU2012343239A1 (en) 2014-06-05
EP2783679A1 (en) 2014-10-01
CA2856501C (en) 2017-01-03
IL232729A0 (en) 2014-07-31
IL232729B (en) 2019-06-30
AU2012343239B2 (en) 2016-04-28
CA2856501A1 (en) 2013-05-30
TW201321027A (zh) 2013-06-01
JP6224776B2 (ja) 2017-11-01
KR101885677B1 (ko) 2018-08-06
JP2015507605A (ja) 2015-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6445648B2 (ja) キレート化複合ミセルを有する薬物キャリア及びその応用
US9220786B2 (en) Pharmaceutical composition of chelating complex micelles
Peng et al. Dextran-coated superparamagnetic nanoparticles as potential cancer drug carriers in vivo
Song et al. Combining disulfiram and poly (l-glutamic acid)-cisplatin conjugates for combating cisplatin resistance
JP6251689B2 (ja) キレート化複合ミセルを含有する医薬組成物の放出制御方法
JP2010512384A5 (ja)
Ke et al. Synergistic dual-modified liposome improves targeting and therapeutic efficacy of bone metastasis from breast cancer
AU2008260203B2 (en) Metal complexes incorporated within biodegradable nanoparticles and their use
Shen et al. Dual targeted zeolitic imidazolate framework nanoparticles for treating metastatic breast cancer and inhibiting bone destruction
JP5466173B2 (ja) 水溶性、カチオン性および両親媒性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム
Deng et al. Tumor microenvironment/NIR-responsive oxygen-irrelevant radical nanogenerator for hypoxia-independent photothermal-thermodynamic osteosarcoma nanotherapy

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180724

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181022

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181106

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181129

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6445648

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S534 Written request for registration of change of nationality

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313534

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250