KR102206913B1 - 기능성 물질 전달용 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 기능성 물질 전달용 조성물 및 이의 제조 방법에 대한 것으로서, 특정 다공성 금속 유기 구조체를 기능성 물질과 함께 포함함으로써, 기능성 물질의 초기 방출 속도를 효과적으로 제어한 기능성 물질 전달용 조성물을 제공한다.

Description

기능성 물질 전달용 조성물 및 이의 제조 방법{Composition for delivery of a functional substance and preparation methode thereof}
본 발명은 기능성 물질 전달용 조성물 및 이의 제조 방법에 대한 것으로서, 보다 구체적으로는 특정 다공성 금속 유기 구조체를 기능성 물질과 함께 포함함으로써, 기능성 물질의 초기 방출 속도를 효과적으로 제어한 기능성 물질 전달용 조성물에 관한 것이다.
다공성 금속 유기 구조체는 중심금속 이온이 유기리간드와 결합하여 형성된 다공성 유무기 고분자 화합물로 정의될 수 있으며, 구조 내에 유기물과 무기물을 모두 포함하고 분자 크기 또는 나노 크기의 세공구조를 갖는 결정성 화합물을 의미한다. 다공성 금속 유기 구조체는 보다 광범위한 의미의 다공성 유무기혼성체 및 다공성 배위고분자 등과 큰 구분 없이 사용되며 최근에 많은 연구가 이루어지고 있다.
이러한, 다공성 금속 유기 구조체는 무기물 외에 유기물 성분을 함유하고 있으므로 비록 열적 안정성이 무기물에 비해 약하나, 구조적 안정성과 높은 비표면적을 가져 다양한 응용 가능성을 가지고 있다. 특히, 다공성 금속 유기 구조체는 가스-흡착과 촉매 등에 활발하게 적용되고 있다.
한편, 약물 방출 시스템에 있어서, 약물 치료를 보다 안정적이고 효과적으로 발현시키고, 대상 부위에 선택적으로 작용할 수 있도록 하기 위해 약물의 방출 양이나 방출 속도를 적절하게 대응하는 것이 중요한 문제이다. 종래에는 약물을 고분자로 코팅하거나 다공성 입자 내부에 함침시키는 방법 등이 적용되어 왔으나, 이들 모두 초기에 많은 양의 약물을 방출하여 대상 작용 부위에서의 치료 효과가 충분하지 못한 단점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 특정 구조의 다공성 금속 유기 구조체를 고안하였으며, 이를 약물 방출 시스템에 적용하여 종래의 문제점 등을 개선하였다.
한국공개특허 제10-2017-0004044호
본 발명은 기능성 물질 전달용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 폴리페놀계 유기 리간드 및 상기 리간드에 배위 결합된 금속 이온을 포함하는 다공성 금속 유기 구조체; 및 기능성 물질을 포함하는, 기능성 물질 전달용 조성물을 제공한다.
본 발명은 폴리페놀계 유기 리간드를와 금속 이온을 제1 용매에 녹이고, 이들을 혼합하는 단계; 상기 혼합 용액을 가열하여 배위 결합을 형성하는 단계; 상기 가열한 용액을 필터링 하여 고형분을 수득하는 단계; 및 상기 고형분을 제2 용매로 2회 이상 세척하는 단계;를 포함하는 다공성 금속 유기 구조체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 제 3용매 하에서 본원발명의 일 실시예에 따라 제조된 다공성 금속 유기 구조체에 기능성 물질을 함침시키는 단계를 포함하는, 기능성 물질 전달용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 기능성 물질 전달용 조성물은 특정 금속 유기 구조체의 기공에 기능성 물질을 포함함으로써, 기능성 물질의 초기 대량 방출을 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 기능성 물질 전달용 조성물은, 안정성이 뛰어난 금속 유기 구조체와 함께 기능성 물질을 포함함으로써, 대상 부위에서 우수한 방출 효과를 구현할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 기능성 물질 전달용 조성물은, 폴리페놀계 유기 리간드가 추가적인 기능성 물질로 작용하며, 기공에 포함된 기능성 물질과 시너지 효과를 구현할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예예 따른 다공성 금속 유기 구조체의 합성 반응을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속 유기 구조체의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3 및 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 금속 유기 구조체의 물성 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 5 및 6은 본 발명의 실시예 1, 2 및 비교예 1의 약물 방출 실험 결과를 나타낸 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 기능성 물질 전달용 조성물은, 폴리페놀계 유기 리간드 및 상기 리간드에 배위 결합된 금속 이온을 포함하는 다공성 금속 유기 구조체; 및 기능성 물질을 포함한다.
종래에서 사용되던 약물 전달 시스템의 경우, 기능성 물질이 초기 대량 방출되어 충분한 치료 효과를 구현하기 어려운 문제가 있었다. 또한, 약물 방출 구조체 자체의 안정성이 낮아 기능성 물질이 작용 대상에 효과적으로 방출되지 않는 문제점이 있었다.
그러나, 본 발명에 따른 기능성 물질 전달용 조성물은 안정성이 뛰어난 금속 유기 구조체를 기능성 물질과 함께 포함함으로써, 이러한 문제를 모두 개선하였다. 이하에서는, 이를 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
Ⅰ. 기능성 물질 전달용 조성물
본 발명의 일 실시예에 따른 기능성 물질 전달용 조성물은, 폴리페놀계 유기 리간드 및 상기 리간드에 배위 결합된 금속 이온을 포함하는 다공성 금속 유기 구조체를 포함한다.
상기 다공성 금속 유기 구조체(Metal-organic framewokr, MOF)는, 중심 금속 이온이 유기 리간드와 결합하여 형성된 유무기 고분자 화합물로서, 구조체 내부에 형성된 기공 내에 기능성 물질이 포함될 수 있다.
상기 다공성 금속 유기 구조체는 폴리페놀계 유기 리간드가 금속 이온과 배위 결합을 형성하여 결정성 구조를 형성하며, 분자 수준의 규칙적이고 연결된 기공 구조와 높은 비표면적을 가진다. 상기 구조에 의해 초기 대량 방출을 효과적으로 억제할 수 있고, 규칙적이고 연결된 기공 구조는 안정적이고 예측 가능한 기능성 물질의 방출을 가능하게 한다. 또한, 높은 비표면적은 기능성 물질의 함유량을 높여 방출 시간을 연장시킬 수 있다.
상기 다공성 금속 유기 구조체의 평균 기공 크기는 5 Å 내지 50 Å일 수 있고, 바람직하게는, 10 Å 내지 40 Å, 15 Å 내지 35 Å일 수 있다. 상기 범위의 기공 크기는 일반적인 약물 분자의 크기에 해당하며, 이에 따라 기공 내에 기능성 물질이 꽉 조여진 상태로 함침될 수 있으며, 작용 대상에 효과적으로 방출될 수 있게 한다.
또한, 본 명세서에서, 평균 기공 크기는 상기 다공성 금속 유기 구조체의 질소 흡탈착 등온선을 측정하고, 여기에 BJH 모델을 적용하여 측정될 수 있다. 보다 구체적인 측정 방법은 후술하는 실험예에 보다 상세하게 기재하기로 한다.
상기 다공성 금속 유기 구조체의 비표면적은 100 m2/g내지 1,500 m2/g일 수 있다. 바람직하게는, 100 m2/g내지 1,000 m2/g 또는 150 m2/g내지 700 m2/g일 수 있다. 상기 범위의 높은 비표면적으로 인해 작용 대상에 효과적으로 오랜 시간 동안 기능성 물질을 방출할 있다.
또한, 본 명세서에서, 비표면적은 상기 다공성 금속 유기 구조체의 질소 흡탈착 등온선을 측정하고, 여기에 BET 식을 적용하여 측정될 수 있다. 구체적인 측정 방법은 후술하는 실험예에 보다 상세하게 기재하기로 한다.
상기 다공성 금속 유기 구조체 내의 유기 리간드는 폴리페놀계 성분으로 이루어져 있다. 상기 폴리페놀계 성분은 분자당 페놀 그룹(phenol group)이 적어도 한 개 이상 포함된 성분으로, 추가적인 카르복실 그룹(Carboxyl group) 및 하이드록실 그룹(Hydroxyl group)에 의해 후술하는 금속 이온과 배위 결합을 용이하게 형성할 수 있고, 이에 따라 규칙적인 기공을 가진 다공성 금속 유기 구조체를 형성할 수 있게 한다.
상기 폴리페놀계 성분은 우리 몸의 유해 산소를 해가 없는 물질로 바꾸어 주는 항산화 효과가 뛰어난 성분이다. 상기 폴리페놀계 성분은 전술한 노화 방지 효과뿐 아니라, 체내의 DNA, 세포구성 단백질, 효소 등을 보호하여 질병/에 대한 위험도를 낮추고, 항암 작용 및 심장 질환을 억제하는 등의 다양한 질병 치료 효과가 있다. 이에, 기능성 물질 외에 상기 폴리페놀계 성분 자체가 치료 효과를 구현할 수 있으며, 이는 구조체가 대상 부위에 적용시(체액에 용해 시) 기능성 물질과 함께 효과적으로 방출됨으로써 구현될 수 있다.
상기 폴리페놀계 유기 리간드는 페놀계 성분으로부터 유래되는 것으로, 예를 들면, 갈산(Gallic acid), 페룰산(Ferulic acid), 엘라그산(Ellagic acid), 바닐린산(Vanillic acid), 시링산(Syringic acid), p-쿠마린산(p-Coumaric acid), 카페산(Caffeic acid), 시나핀산(Sinapinic acid) 및 탄닌산(Tannic acid)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 다공성 금속 유기 구조체 내의 금속 이온은 전술한 폴리페놀계 유기 리간드와 배위 결합을 형성하여 구조체를 형성하는 성분이다. 금속 이온은 배위 결합이 용이한 성분이라면, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 인체에 무해하고, 기능성 물질 및/또는 폴리페놀계 성분과 시너지 효과를 구현하여, 목적하는 치료 효과를 증대시킬 수 있는 성분일 수 있다.
상기 금속 이온으로는, Mg2 +, Ca2 +, Fe3 +, Zn2 +, Ti4 + 및Mn2 +로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 다공성 금속 유기 구조체는, 폴리페놀계 유기 리간드 1 몰에 대하여, 금속 이온 0.1 몰 내지 2.0 몰, 바람직하게는 0.3몰 내지 1.5몰, 또는 0.5몰 내지 1.3몰을 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함되는 경우, 목적하는 분자 수준의 규칙적이고 연결된 기공과 비표면적을 구현하여 구조체의 안정성을 현저히 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 몰비로 포함되는 경우, 구조체 내부에 기능성 물질이 효과적으로 함침될 수 있게 하여, 방출 속도를 제어하기에 적합하다. 한편, 금속 이온이 0.1 몰 미만인 경우에는 금속 이온과 페놀계 유기 리간드가 반응을 하지 않아 금속 유기 구조체가 형성되지 않는 문제가 발생할 수 있으며, 2.0 몰을 초과하는 경우에는 금속 이온과 페놀계 유기 리간드가 다공성 구조체를 형성하지 않고, 기공이 전혀 없는 결정성 금속염을 형성해 기능성 물질을 함침할 수 없는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 기능성 물질 전달용 조성물은, 상기 다공성 금속 유기 구조체와 함께 치료 효과를 구현하는 기능성 물질이 포함된다. 상기 기능성 물질은 다공성 금속 유기 구조체의 기공 내에 포함될 수 있으며, 분자 수준의 작은 기공크기와 연결된 기공 구조에 의해 금속 유기 구조체 내에서 쉽게 방출되지 않고 안정성을 유지하며, 이에 따라 초기 방출 속도가 급격하게 증가하지 않고, 장시간 동안 적정 속도로 방출될 수 있다. 특히, 규칙적이고 연결된 기공구조는 안정적이고, 예측 가능한 방출을 가능하게 하며, 기공 크기와 구조의 변화는 기능성 물질의 확산에 영향을 미쳐 방출 속도를 조절할 수 있다. 또한, 유기 리간드인 폴리페놀계 성분이 함께 방출(용해)되어 치료 효과를 현저히 향상시킬 수 있다.
상기 기능성 물질은 적용 분야에 따라 적절하게 선택될 수 있으며, 예를 들면, 관절염계 약물, 호르몬, 골대사 제제, 면역억제제, 혈관생성 억제제, 비타민 제, 단백질 또는 펩타이드계 약물, 항암제, 진통제, 항염증제, 항궤양제 및 당뇨병 치료제 등을 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들은 단독으로 또는 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 기능성 물질은 다공성 유기 금속 구조체 100중량부에 대하여, 10 내지 70 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 50 중량부로 포함될 수 있다. 상기 함량로 포함되는 경우, 구조체 내부에 기능성 물질이 효과적으로 함침될 수 있게 하여, 초기 대량 방출을 억제하고 방출 속도를 제어하기에 적합하며, 충분한 치료 효과를 구현할 수 있다. 한편, 상기 기능성 물질이 10 중량부 미만인 경우, 방출 속도가 너무 떨어져 목적하는 치료 효과를 구현하기 어려우며, 70 중량부를 초과하는 경우 초기 대량 방출이 다소 증가하는 문제가 발생할 수 있다.
Ⅱ. 다공성 금속 유기 구조체의 제조 방법
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 전술한 다공성 금속 유기 구조체의 제조 방법이 제공된다.
먼저, 폴리페놀계 유기 리간드 및 금속 이온을 제1 용매에 녹이고, 이들을 혼합하는 단계;를 포함한다.
상기 폴리페놀계 유기 리간드 및 금속 이온은 전술한 기능성 물질 전달용 조성물에 사용되는 성분 및 혼합 함량이 동일하게 적용될 수 있다.
상기 제1 용매는 폴리페놀계 유기 리간드와 금속 이온이 충분히 혼합하여, 후술하는 단계에서 배위 결합이 용이하게 수행될 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아마이드일 수 있다.
상기 혼합 용액을 제조하는 단계에서, 폴리페놀계 유기 리간드와 금속 이온은 각각 별도의 용매에 용해시키고 이를 혼합하여 제조될 수 있으며, 이때 각각의 용매는 전술한 제 1 용매에서 적절하게 선택될 수 있다.
다음으로, 상기 혼합 용액을 가열하여 배위 결합을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 단계를 통해 다공성의 결정성 구조체가 형성될 수 있다.
상기 가열 단계는 바람직하게는 50℃ 내지 150℃에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 80℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있다. 상기 가열 단계가 온도 범위 내에서 수행되는 경우 규칙적인 기공 구조를 갖고, 안정성이 뛰어난 다공성 금속 유기 구조체가 형성되기에 적합하다. 한편, 50℃ 미만으로 가열되는 경우, 목적하는 구조체가 형성되기 어렵고, 150℃를 초과하는 경우 부반응이 발생하고, 유기 리간드 등에 변형이 발생할 수 있다.
상기 가열 단계는 바람직하게는, 10시간 내지 30시간 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 20시간 내지 25시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응 시간이 10시간 미만인 경우, 목적하는 형상의 구조체가 형성되기 어려울 수 있다.
이후, 상기 가열한 용액을 필터링 하여 고형분을 수득하는 단계를 포함한다. 고형분을 수득하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 감압 필터링이나 원심분리 방법 등이 적용될 수 있다.
다음으로, 상기 고형분을 제2 용매로 2회 이상 세척하는 단계를 포함한다. 상기 세척 단계를 통해 미반응 금속 이온과 유기 리간드를 제거하여 규칙적이지 않은 기공 구조의 발생을 억제하고, 이를 통해 규칙적인 기공 구조만을 가진 금속 유기 구조체를 형성할 수 있다. 또한, 제 2 용매의 선택에 따라서 규칙적인 기공 구조를 갖는 금속 유기 구조체 내에서 금속 이온과 유기 리간드의 극히 일부를 용해시켜 금속 유기 구조체의 기공 구조를 변화시킬 수 있다.
상기 제2 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 헥산, 사이클로헥산 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 바람직하게는, N,N-디메틸포름아마이드, 에텔올 또는 물일 수 있다. N,N-디메틸포름아마이드를 사용하여 세척하는 경우, 본래의 기공구조를 유지하기 바람직하며, 에탄올이나 물을 사용하여 세척하는 경우 금속 유기 구조체의 금속 이온과 유기 리간드를 일부 용해시켜 기공 구조를 변화시키기에 바람직하다.
전술하는 단계를 통해 제조된 다공성 금속 유기 구조체는 전술한 평균 기공 크기, 비표면적의 물성을 만족하며, 이에 따라 기능성 물질과 함께 약물 방출 시스템 등에 적용되어, 우수한 안정성 및 약물 방출 제어 효과를 구현할 수 있다.
Ⅲ. 기능성 물질 전달용 조성물의 제조 방법.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 전술한 기능성 물질 전달용 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 전술한 다공성 금속 유기 구조체의 제조 방법에 따라 제조된 다공성 유기 금속체와 기능성 물질이 사용되며, 전술한 제조 방법의 세부 조건이 모두 동일하게 적용될 수 있다. 또한, 상기 기능성 물질은 전술한 성분 및 혼합 함량이 동일하게 적용될 수 있다.
먼저, 제3 용매 하에 전술한 방법에 따라 제조된 다공성 금속 유기 구조체에 기능성 물질을 함침시키는 단계를 포함한다.
상기 함침 단계를 통해, 다공성 금속 유기 구조체의 기공 내에 기능성 물질이 포함될 수 있으며, 이에 따라, 우수한 안정성 및 초기 방출량이 제어된 기능성 물질 전달용 구조체가 제조될 수 있다.
상기 제3 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 헥산, 사이클로헥산, 물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 기능성 물질은 다공성 유기 금속 구조체 100중량부에 대하여, 10 내지 70 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 50 중량부로 포함될 수 있다. 상기 함량로 포함되는 경우, 구조체 내부에 기능성 물질이 효과적으로 함침될 수 있게 하여, 초기 대량 방출을 억제하고 방출 속도를 제어하기에 적합하며, 충분한 치료 효과를 구현할 수 있다. 한편, 상기 기능성 물질이 10 중량부 미만인 경우, 방출 속도가 너무 떨어져 목적하는 치료 효과를 구현하기 어려우며, 70 중량부를 초과하는 경우 초기 대량 방출이 현저히 커지는 문제가 발생할 수 있다.
상기 함침 단계는, 제3 용매 하에서 구조체와 기능성 물질을 혼합하고 이를 교반하는 단계를 통해 수행될 수 있다. 상기 함침 단계의 수행 온도는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃일 수 있다.
전술한 방법에 따라 제조된 기능성 물질 전달용 조성물은 기능성 물질의 종류에 따라 목적하는 분야에 다양하게 적용될 수 있고, 바람직하게는 약물 치료 분야에 적용될 수 있다. 구체적으로는, 체액 내로 적용시, 작용 대상 부위에서 상기 구조체가 적절하게 용해되어, 기능성 물질, 폴리페놀계 유기 리간드 및 금속 이온이 모두 치료 효과를 구현할 수 있게 한다.
이하에서는, 상기 기능성 물질 전달용 조성물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들에 의하여 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 다공성 금속 유기 구조체의 합성
제조예 1: A-1의 제조
Zn(NO3)·4H2O 2mmol을 N,N-dimethyforamide(DMF) 10ml에 용해하고 교반하여 1번 용액을 준비하였다. 다음으로, Ferulic acid 2 mmol을 에탄올 10ml에 용해하고 교반하여 2번 용액을 준비하였다. 상기 1번 용액을 2번 용액에 천천히 섞어주고, 교반하였으며, 이를 Autoclave에 넣고, 90℃에서 24시간 반응하여 슬러리를 제조하였다. 다음으로, 합성된 슬러리를 필터링하여 고형분을 수득하였다.
수득된 고형분을 DMF에 교반하고, 다시 필터링을 3회 반복하여, 70℃ 진공에서 건조하여 최종 다공성 금속 유기 구조체(A-1)를 합성하였다.
A-1의 다공성 금속 유기 구조체의 합성 반응은 도 1에 개략적으로 도시되어 있으며, 도2에 도시된 FT-IR 스펙트럼을 통해 최종 구조체의 합성을 확인하였으며, 구체적으로는 하기 데이터를 통해 확인할 수 있다.
1) Zn2 +과 COO- 결합 형성
γ(OH)COOH 피크 사라짐 (943 cm-1)
β(OH)COOH 피크 사라짐 (1376 cm-1)
ν(C=O) 피크 사라짐 (1687, 1660 cm-1)
β(COO--Zn2 +) 피크 생성 (821 cm-1)
ν(COO--Zn2 +) 피크 생성 (1504 cm-1)
2) Zn2 +과 OH 결합 형성
ν(OH)ar 피크 사라짐 (3432 cm-1)
β(OH)ar 피크 사라짐 (1414 cm-1)
3) Zn2 +과 O-CH3 결합 형성
ν(O-CH3) 피크 사라짐 (1033 cm-1)
δ(CH3) 피크 이동 (1463→1448 cm-1)
제조예 2: A-2의 제조
제조예 1에서 필터링 단계에서 제 2 용매로 DMF를 사용한 것 대신, 에탄올을 사용한 것을 제외하고는 이와 동일한 방법으로 다공성 금속 유기 구조체(A-2)를 합성하였다.
제조예 3: A-3의 제조
요소와 세틸피리디늄 브로마이드를 증류수에 용해시켜 1 번 용액을 준비하였다. 테트라에틸 오르토실리케이트와 1-펜탄올을 시클로헥산에 용해시켜 2 번 용액을 준비하였다. 상기 1 번 용액을 2번 용액에 혼합하고 실온(약 25±1℃)에서 교반하고 오토클레이브에 넣어 수열처리 하였다. 다음으로, 수열처리된 용액을 원심분리 하여 아세톤으로 세척한후 건조하였다. 건조한 후 550℃에서 6시간 동안 소성시켜 다공성 실리카(A-3)를 얻었다.
실시예 : 기능성 전달용 물질의 제조
실시예 1
제조예 1의 A-1의 다공성 금속 유기 구조체 100mg 및 Ibuprofen 20mg을 준비하고, 20mg의 Ibuprofen을 헥산 5ml에 용해시켰다. Ibuprofen이 용해된 용액에 A-1의 다공성 금속 유기 구조체 100mg을 투입하고, Rotary evaporator를 이용하여 건조하여, Ibuprofen을 기공 내에 함침시켰다. 다음으로, 이를 물로 세척하고, 50℃ 오븐에서 1시간 건조하였다.
실시예 2
제조예 2의 A-2의 다공성 금속 유기 구조체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 기능성 전달용 물질을 제조하였다.
비교예 1
제조예 3의 다공성 실리카(A-3) 100mg 및 Ibuprofen 20mg을 준비하고, 20mg의 Ibuprofen을 헥산 5ml에 용해시켰다. Ibuprofen이 용해된 용액에 A-3의 다공성 실리카 100mg을 투입하고, Rotary evaporator를 이용하여 건조하여, Ibuprofen을 기공 내에 함침시켰다. 다음으로, 이를 물로 세척하고, 50℃ 오븐에서 1시간 건조하였다.
실험예
1) 다공성 금속 유기 구조체의 물성 확인
제조예 1의 다공성 금속 유기 구조체에(A-1)대하여, 하기 방법에 따라, 결정 구조, 비표면적 및 평균 기공 크기의 물성을 확인하였다.
1-1) XRD 결정 구조 확인
XRD 분석 방법에 따라 A-1 및 A-2의 결정 구조를 확인하였으며, 그 결과를 도 3에 도시하였다. 도 3의 A-1에서 확인할 수 있듯이, 규칙적인 기공 구조에 의한 결정성 피크들이 발견되었으며, 이에 따라, 규칙적인 결정구조를 갖는 구조체가 형성되었음을 확인할 수 있었다.
또한, A-2의 XRD 결과를 살펴보면, 제 2 용매의 변화에 의해 도 3과는 전혀 다른 결정성 피크들이 나타나는 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해 A-2의 기공 구조가 A-1과는 그 특징이 다소 다른 것을 알 수 있다.
이에 따라, 세척 공정의 용매 종류의 조절로 대상 기능성 물질의 크기나 형상에 적합한 금속 유기 구조체를 형성할 수 있음을 확인할 수 있었다.
1-2) 비표면적 및 평균 기공 크기의 측정
N2 흡탈착 실험을 통해 A-1의 BET surface area은 460.3 m2/g이며, 평균 기공 크기가 21
Figure 112018121436123-pat00001
인 것을 확인하였다. 구체적인 측정 결과는 도 4에 도시하였다. 도 4는 A-1에 대한 질소 흡탈착 등온선으로, 여기에 BET 식을 적용하여 BET surface area를 구할 수 있었으며, BJH 모델을 적용하여 평균 기공 크기를 확인할 수 있었다.
2) 약물 방출 제어 효과 확인
실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에 따라 제조된 기능성 물질 방출용 조성물을 사용하여 하기 방법에 따라 약물 방출 실험을 진행하였다.
실시예 1 및 2에 따라 제조된 기능성 물질 방출용 조성물의 고형분 0.2g을 1L 증류수에 넣고, 쉐이커 위에 비커를 고정하고, 170 rpm의 속도로 교반하였다. 시간에 따라 용액을 채취하여 Raman spectrometer로 Ibuprofen과 Ferulic acid 농도 측정하였으며, Zn2 +의 농도는 ICP-MS로 측정하였다. 그 결과를 도 5와 6에 도시하였다.
도 5에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1의 기능성 물질 방출용 조성물을 사용한 경우, 기능성 물질인 Ibuprofen은 물론이고, 폴리페놀계 성분인 Ferulic acid와 금속 이온인 Zn2 +가 모두 일정한 속도로 방출됨을 확인하였다.
도 6에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1 및 2의 기능성 물질 방출용 조성물을 사용한 경우, 초기 대량 방출 없이 Ibuprofen이 일정 속도로 방출됨을 확인하였다. 반면에, 비교예 1의 종래의 약물 전달 시스템에서는, 초기 방출 속도가 급격하게 증가하여 충분한 치료 효과를 구현하기 적합하지 않음을 확인하였다. 또한, 실시예 1과 2의 차이에서도 볼 수 있듯이, 기공 구조의 변화에 의해 기능성 물질 방출 속도가 조절될 수 있음을 확인하였다.

Claims (15)

  1. 기능성 물질 전달용 조성물로서,
    다공성 유기 금속 구조체 및 기능성 물질을 포함하고,
    상기 다공성 유기 금속 구조체는
    분자당 페놀 그룹(phenol group)이 적어도 한 개 이상 포함되고 카르복실 그룹(Carboxyl group) 및 하이드록실 그룹(Hydroxyl group)에 의해 금속이온과 배위 결합을 용이하게 형성할 수 있는 폴리페놀계 성분으로 이루어진 폴리페놀계 유기리간드; 및
    상기 폴리페놀계 유기리간드에 배위 결합되는 금속 이온을 포함하고,
    상기 폴리페놀계 유기리간드는 페룰산(Ferulic acid)이며,
    상기 금속 이온은 Zn2+이고,
    상기 기능성 물질은 상기 다공성 금속 유기 구조체의 기공 내에 포함될 수 있고 상기 다공성 금속 유기 구조체와 함께 치료 효과를 구현하는 물질인 것인, 기능성 물질 전달용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 기능성 물질은 다공성 금속 유기 구조체의 기공에 포함되는, 기능성 물질 전달용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 다공성 금속 유기 구조체의 평균 기공 크기는 5 Å 내지 50 Å인, 기능성 물질 전달용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 다공성 금속 유기 구조체의 비표면적은 100 m2/g내지 1,500 m2/g인, 기능성 물질 전달용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 다공성 금속 유기 구조체는, 폴리페놀계 유기 리간드 1 몰에 대하여, 금속 이온 0.1몰 내지 2.0 몰을 포함하는, 기능성 물질 전달용 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 기능성 물질은 다공성 금속 유기 구조체 100중량부에 대하여, 10 내지 70중량부로 포함되는, 기능성 물질 전달용 조성물.
  9. 기공 내에 기능성 물질을 포함할 수 있는 다공성 금속 유기 구조체를 제조하는 방법으로서,
    분자당 페놀 그룹(phenol group)이 적어도 한 개 이상 포함되고 카르복실 그룹(Carboxyl group) 및 하이드록실 그룹(Hydroxyl group)에 의해 금속이온과 배위 결합을 용이하게 형성할 수 있는 폴리페놀계 성분으로 이루어진 폴리페놀계 유기 리간드, 및 상기 폴리페놀계 유기 리간드와 배위결합될 수 있는 금속 이온을 제1 용매에 녹이고, 이들을 혼합하는 단계;
    상기 혼합용액을 가열하여 배위 결합을 형성하는 단계;
    상기 가열한 용액을 필터링하여 고형분을 수득하는 단계; 및
    상기 고형분을 제2용매로 2회 이상 세척하는 단계; 를 포함하고,
    상기 폴리페놀계 유기리간드는 페룰산(Ferulic acid)이며,
    상기 금속 이온은 Zn2+이고,
    상기 제1 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 용매이고,
    상기 제2 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 헥산, 사이클로헥산 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 용매인 것인, 다공성 금속 유기 구조체의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 가열 단계는 50℃ 내지 150℃에서 수행되는, 다공성 금속 유기 구조체의 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 다공성 유기 금속 구조체 및 기능성 물질을 포함하는 기능성 물질 전달용 조성물을 제조하는 방법으로서,
    분자당 페놀 그룹(phenol group)이 적어도 한 개 이상 포함되고 카르복실 그룹(Carboxyl group) 및 하이드록실 그룹(Hydroxyl group)에 의해 금속이온과 배위 결합을 용이하게 형성할 수 있는 폴리페놀계 성분으로 이루어진 폴리페놀계 유기 리간드, 및 상기 폴리페놀계 유기 리간드와 배위결합될 수 있는 금속 이온을 제1용매에 녹이고, 이들을 혼합하는 단계;
    상기 혼합용액을 가열하여 배위 결합을 형성하는 단계;
    상기 가열한 혼합용액을 필터링하여 수득된 고형분을 제2 용매로 2회 이상 세척하여 금속 유기 구조체를 형성하는 단계; 및
    제3 용매 하에 상기 금속 유기 구조체에 기능성 물질을 함침시키는 단계를 포함하고,
    상기 폴리페놀계 유기리간드는 페룰산(Ferulic acid)이며,
    상기 금속 이온은 Zn2+이고,
    상기 제1 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 용매이고,
    상기 제2 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 헥산, 사이클로헥산 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 용매이며,
    상기 제3 용매는 상기 제3 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 헥산, 사이클로헥산 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 용매인 것인, 기능성 물질 전달용 조성물의 제조 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
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