TWI595895B - 用於癌症治療之16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯製劑 - Google Patents
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Description
本揭露係關於一種用於癌症治療之製劑;特定而言,係關於一種用於癌症治療之16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)製劑。
在藥物開發中,常碰到低水溶性候選藥物造成低生體可用率的問題。經估計近70%之新化合物不易溶於水性介質中。此外約40%之目前市售口服藥被認為是實質上不溶於水的。
在各種藥物傳送系統中,中孔洞二氧化矽奈米粒子(MSN)在用於水不溶性藥物之傳送中具數個吸引人的特徵。在急速成長之藥物傳送研究領域中,MSN已帶來新的可能性。具不同孔徑、孔結構、及表面官能性之不同類型的中孔洞材料(mesoporous material)經設計用於藥物製劑,其可提高低溶性藥物之吸收並提供持續釋放。
自垂枝長葉暗羅樹(P.longifolia)之樹皮萃取之16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)展現強抗發炎活性且亦能調節組織蛋白修飾酶PRC2複合物之表現及誘發CML K562細胞的凋亡,進而展現於癌症治療的可能性。然而,由於其低水溶性,癌症治療之HCD臨床應用係不理想的。
鑑於上述情況,更佳展現HCD對癌症治療之功效的新穎製劑在本領域具高價值。
本發明之目標之一係提供一種用於癌症治療之新穎製劑。
本發明之另一目標係提供一種用於加強16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)對癌症治療之功效的方法。
為達到前述目標,本發明提供一種用於癌症治療之製劑,其包含:經銅修飾之二氧化矽奈米粒子;及一種醫藥可接受之載體。較佳地,該經銅修飾之二氧化矽奈米粒子裝載有16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)。
本發明亦提供一種用於加強16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)對癌症治療之功效的方法,其包含:將該HCD裝載於經銅修飾之二氧化矽奈米粒子以獲得一種裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子。
較佳地,該二氧化矽奈米粒子係中孔洞二氧化矽奈米粒子。
較佳地,該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子具有少於500m2/g之表面積。
較佳地,該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子具有少於1.10cm3/g之孔體積。
較佳地,該銅係經由銅離子與二氧化矽前驅體(TEOS)之共縮合透過共價鍵結以修飾該二氧化矽奈米粒子。
較佳地,該二氧化矽奈米粒子係經由配位共價鍵結而裝載有該HCD。
較佳地,該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子進
一步地經具有羧基官能基之聚合物塗佈。
較佳地,該聚合物係甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylic acid and methyl methacrylate copolymer)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、聚(乙二醇)三嵌段及二嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)triblock and diblock copolymer)、或其組合。
較佳地,該製劑之有效量為0.25至2mg/kg體重/天。
較佳地,該醫藥可接受載體係水、磷酸緩衝生理食鹽水、醇、甘油、幾丁聚醣、藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、二甲基亞碸(DMSO)、或其組合。
較佳地,該癌症係神經膠質瘤。
總結來說,本發明顯示HCD與經Cu修飾之二氧化矽奈米粒子在癌症治療上之完美匹配。特定而言,裝載HCD之該經Cu修飾之二氧化矽奈米粒子在癌症治療上展現更佳功效。因此,HCD在癌症治療之應用的臨床價值藉由本發明更進一步。
第一圖顯示在本發明之實施例1中製得之樣本的FT-IR光譜。
第二圖顯示在本發明之實施例2中實行之熱重量分析(TGA)的數據。
第三圖顯示在本發明之實施例2中實行之Brunauer-Emmett-Teller(BET)的結果。(a)MSN(b)Cu-MSN(c)HCD-Cu-MSN(d)S100-HCD Cu-MSN。
第四圖顯示(A)MSN、(B)Cu-MSN、(C)HCD-Cu-MSN、及
(D)S100-HCD-Cu-MSN之掃描式電子顯微鏡之影像。
第五圖顯示Cu-MSN、HCD-Cu-MSN及S100-HCD-Cu-MSN之P-xrd圖譜。(a)Cu-MSN(b)HCD-Cu-MSN(c)S100-HCD-Cu-MSN。
第六圖顯示HCD自未塗佈之HCD-Cu-MSN(HCD-Cu-MSN)及經S100塗佈之HCD-Cu-MSN(S100-HCD-Cu-MSN)分別在7.4、5及1.2之pH值下之釋放態樣。
第七圖顯示在實施例3中實行之MTT檢定(C6細胞)的結果。分別為(A)游離HCD;(B)分別顯示純MSN、Cu-MSN、S100-HCD-Cu-MSN。
第八圖顯示在本發明實施例3中之體內腫瘤生長抑制實驗中腫瘤尺寸的變化。
第九圖顯示在本發明實施例3中之體內腫瘤生長抑制實驗中體重的變化。
在此研究中,16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)(一種天然抗癌藥物)係經選擇以測試其藉Cu-MSN傳送及保護。將MSN與銅一起合成、觀察其特性、且接著裝載HCD以增加其抗腫瘤性質。
本文術語「治療(treatment或treating)」係指控制或減小該腫瘤之尺寸、避免或限制該等癌細胞轉移、或其組合。本文術語「有效量」係指足以實行前述治療功效之有效成分之量。
術語「純MSN」及「純HCD」之「純」係描述所提及之MSN或HCD係在不經其它材料修飾、裝載或塗佈下使用,而非就分析化學而言限定其純度。
該有效量可由臨床試驗、動物模式、或體外細胞培養資料獲得。已知在本領域中由動物模式或體外細胞培養資料獲得之有效量可計算成適於人類使用之有效量。例如,如Reagan-Shaw等人在2008中所報告,「μg/ml」(基於體外細胞培養實驗之有效量)=「mg/kg體重/天」(小鼠之有效量)。此外,小鼠之有效量可進一步基於以下事實修正:小鼠之代謝速率相較於人類快6倍。
本發明之該醫藥可接受載體包括(但不限於):水、磷酸緩衝生理食鹽水、醇、甘油、幾丁聚醣、藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、二甲基亞碸(DMSO)、或其組合。一般而言,該醫藥可接受載體可基於所需給藥途徑、藥物組分、治療策略、或待達到目的而選擇。
本發明之第一態樣提供一種用於癌症治療之製劑,其包含:一經銅修飾之二氧化矽奈米粒子;及一醫藥可接受之載體。本發明之研究驚人地發現該經銅修飾之二氧化矽奈米粒子本身在癌症治療中展現可靠之功效。儘管如此,在本發明之一較佳具體實施例中,該經銅修飾之二氧化矽奈米粒子裝載有16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)。
本發明之第二態樣提供一種用於加強用在癌症治療之HCD功效之方法,其包含:將該HCD裝載於一經銅修飾之二氧化矽奈米粒子以獲得裝載有HCD之一經銅修飾之二氧化矽奈米粒子。
在本發明之一替代具體實施例中,用在本發明之該二氧化矽奈米粒子係中孔洞二氧化矽奈米粒子。在一較佳具體實施例中,該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子具有少於500m2/g之表面積。在一較佳具體實施例中,該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子具有少於1.10
cm3/g之孔體積。
在本發明之一較佳具體實施例中,裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子之本發明結構之組分間之鍵結關係為:該銅經由配位共價鍵結以該二氧化矽奈米粒子修飾,及/或二氧化矽奈米粒子經由配位共價鍵結裝載有該HCD。
在本發明之一較佳具體實施例中,該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子進一步經具有羧基官能基之聚合物塗佈。在本發明之一替代具體實施例中,該聚合物透過該聚合物之羧基官能基與該銅之間之庫侖靜電力以塗佈該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子塗佈。該聚合物包括(但不限於):甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚(乙二醇)三嵌段及二嵌段共聚物、或其組合。本發明中可使用商業產品,包括(但不限於):Eudragit L100、S100、L-30D、FS-30D、L-100-55、HPMC55。
實施例1:本製劑之製備
在此實施例中,製備本製劑之一特定實施例。本實施例所用之該16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)係獲自賈宜琛教授(食品科技系,大仁科技大學,台灣)。Eudragit®(S100)係購自Evonik industries。本製備過程係總結在以下段落。
[Cu-中孔洞二氧化矽(Cu-MSN)之製備]
將溴化十六烷基三甲銨(cetrimonium bromide,0.58g)在40℃下溶於NH4OH(0.51M,300mL)中且接著添加5.0g之結構膨潤劑(正辛烷)
並將其攪拌1小時。接著將43.9mg之Cu(NO3)2.3H2O(二氧化矽比銅高33倍)添加於其中並將其攪拌1小時。在攪拌後,接著在劇烈攪拌下添加5mL之0.2M TEOS(四乙氧基矽烷;溶在乙醇中)。在將該溶液攪拌5小時後,添加5mL之0.2M三甲基銨矽烷(乙醇)並攪拌5分鐘。進一步地,再添加5mL之1.0M TEOS(乙醇)並再劇烈攪拌2小時。在40℃下熟化該溶液20小時。藉由在12000rpm下離心20分鐘收集樣本,將其清洗,及再分散於去離子水及乙醇中三次。藉由離心得到固體產物,並藉由在0.3mg之硝酸銨(乙醇)中在65℃下萃取24小時以移除其中的界面活性劑。進一步地,收集該等產物並以20mL乙醇清洗3次。
[裝載HCD之Cu-中孔洞二氧化矽(HCD-Cu-MSN)之製備]
將HCD(100mg)溶於5mL乙醇(99.95%)中,接著添加Cu-MSN(100mg)至該HCD溶液中。接著在室溫下攪拌該溶液持續24小時。然後,藉由在12000rpm下離心該溶液20分鐘以移除游離HCD而得到該產物。
[經Eudragit S100塗佈裝載HCD之Cu-中孔洞二氧化矽(S100-HCD-Cu-MSN)之製備]
將前述製備之HCD-Cu-MSN以Eudragit®共聚物S100塗佈以用於藥物持續釋放。將已知重量(100mg)之HCD-Cu-MSN添加至其中Eudragit共聚物S100以5%分散在乙醇及水(20:1)中之溶液中。接著在室溫下攪拌該溶液2小時。然後,使其在12000rpm下離心20分鐘以移除未塗佈之S100。使樣本乾燥並進行各種特性分析。
實施例2:實施例1中製得之樣本之特性
在本實施例中,觀察在實施例1中使用或製備之純MSN、Cu-MSN、HCD-Cu-MSN、及S100-HCD-Cu-MSN的特性。
[尺寸及zeta電位]
在pH7.4的去離子水中藉由動態光散射(DLS)及zeta電位(Malvern Nano-HT Zetasizer)測量粒徑及尺寸分布。所有DLS測量係在25℃及90°之角度檢測下進行。所有測量進行三次。
該等結果(表1)顯示純MSN之奈米粒子尺寸為186.95±0.55nm,Cu-MSN為219.25±0.35nm,裝載HCD之Cu-MSN為347.95±0.75nm,及經S100塗佈之HCD-Cu-MSN為514.35±4.65nm,其表面電荷分別為-34.60±0.64mV、-35.53±0.44mV、-41.13±1.34mV、及-43.60±0.37mV。不希望受理論限制的前提下,推測奈米粒子尺寸之增加及zeta電位之顯著減少可歸因於裝載在Cu-MSN上之HCD之存在及S100塗佈於裝載藥物之奈米粒子之表面上。
[該等樣本之結構分析]
進行包括傅立葉轉換紅外線光譜學(FT-IR)、熱重量分析(TGA)、Brunauer-Emmett-Teller檢定(BET)及粉末X射線繞射(P-xrd)之以下檢定,以確認並分析實施例1中所製之樣本的結構。
1. FT-IR
為檢測實施例1之樣本內之化學鍵與表面有機基團以及其合成後的修飾及共軛,進行FT-IR光譜檢測(BRUKER ALPHA SPECTROMETER)。該實驗步驟係參考本領域之一般程序。簡言之,分別精細研磨該等樣本並分散在KBr粉末中。在吸收模式中,於光譜區域400-4000cm-1量測IR光譜。
FT-IR之結果顯示在第一圖中。MSN之FT-IR光譜僅反映表面矽醇基及低頻譜振盪之二氧化矽,其伴隨著吸收分子H2O之O-H鍵結之寬頻帶(3100-3700cm-1)。如同純MSN及Cu-MSN,該HCD-Cu-MSN之FT-IR光譜展現對應於羧基(範圍1700-1800cm-1)在1720cm-1之吸收帶。1720cm-1吸收帶確認在該MSN部份之表面上羧基之存在。HCD-Cu-MSN之光譜亦顯示在1234cm-1或附近之C=O鍵結。此外,在1625及2932cm-1附近之頻帶顯示於HCD部份之C=C及C-H鍵結。
即使是在該MSN以銅修飾(functionalization)之後,裝載銅及HCD之MSN(即Cu-MSN及HCD-Cu-MSN)在1150cm-1之明顯吸收帶仍確認完整之二氧化矽(SiO2)架構存在。在經S100聚合物塗佈之MSN(即,S100-HCD-Cu-MSN)之情況中,1728cm-1之吸收帶以及所有上述吸收帶之存在明確地確認Eudragit S100聚合物存在於該等MSN之表面上。
2. TGA
進行熱重量分析(TGA)以研究純MSN、Cu-MSN、HCD-Cu-MSN、S100-HCD-Cu-MSN、及純HCD之物理特性及組成。簡言之,在20mL/min之流速之乾氮氣清洗下,以20℃/min之加熱速度自25至800℃加熱該等樣本。在TGA Q50 V 20.13 Build 39(Universal V4.5A TA instruments)上記錄溫度。
該等結果顯示於第二圖。對於所有該等樣本,在100℃附近觀察到輕微重量損失,其歸因於殘餘水。在200及600℃之間在純MSN奈米粒子中僅可觀察到極可忽略之重量損失,其可關聯於Si-OH基團間之縮合反應。經銅修飾之MSN(Cu-MSN)之重量損失顯著少於純MSN樣本之重量損失,顯示其不易降解的特性及在MSN通道中銅之高裝載。
亦藉由TGA檢驗純HCD。其重量損失圖式明顯顯示在285℃下之藥物降解;而Cu-MSN顯示在346℃之重量損失,其係由於金屬離子之不可降解性,而進一步確認藥物裝載於中孔洞材料中。相反地,裝載HCD之MSN(HCD-Cu-MSN)顯示在346℃下顯著之重量損失峰值,其指出裝載在該Cu-MSN中之HCD藥物分子之分解。S100在奈米粒子上之進一步塗佈造成在266℃下之高重量損失,其確認S100聚合物大量塗佈在製得之奈米共軛物上塗佈。
3. BET
將該等樣本(純MSN、Cu-MSN、HCD-Cu-MSN、S100-HCD-Cu-MSN、及純HCD)以Brunauer-Emmett-Teller(BET)研究分析以確認表面形態。該BET研究分析係在77K下以Micrometric ASAP 2010裝置由N2吸附-脫附等溫線顯示測定物的表面型態。在吸附實驗之前,將該等樣本
在10-3托及100℃下脫氣16小時。
該等結果顯示在第三圖及表2中。
與純MSN樣本相較,經每一後修飾步驟後,奈米粒子的表面積及孔體積皆有顯著減少。在以銅修飾後,純MSN樣本之表面積自1174.8m2/g減少至981.8m2/g。進一步在HCD及S100之修飾下,該等表面積已分別下降至380.4m2/g及2.9m2/g。這些結果顯示在MSN之中孔洞通道填充大量HCD。
同時,在以銅及HCD修飾粒子後,該孔體積自1.52cm3/g減少至1.29cm3/g及1.01cm3/g。在以S100塗佈該等奈米共軛物後孔體積劇烈減少至0.01cm3/g,此確認在奈米粒子表面中及表面上具供大量藥物及聚合物填充及塗佈。因此,確認銅之修飾、HCD之共軛、及S100聚合物之塗佈。
在以銅裝載MSN粒子時孔徑分布顯示自4.9nm至4.4nm之輕微減少,其確認藥物之裝載及在MSN表面上聚合物層之成功塗佈。此外,
MSN、Cu-MSN、HCD-Cu-MSN及S100-HCD-Cu-MSN之形態亦藉由掃描式電子顯微鏡確定(第四圖)。
4. P-xrd
MSN、Cu-MSN、HCD-Cu-MSN及S100-HCD-Cu-MSN之P-xrd圖譜係藉由使用X射線繞射儀(XRD D8 Advanced,Bruker)進行。以3°/min之掃描速度由0°至80°記錄繞射角(2θ)。CuKα-放射在40Kv及40mA下用作X射線源。
針對Cu-MSN、裝載HCD之Cu-MSN(HCD-Cu-MSN)及經S100塗佈之HCD-Cu-MSN(S100-HCD-Cu-MSN)之粉末X射線繞射圖譜顯示在第五圖中。該Cu-MSN顯示在2θ=1.2對應於六方晶格對稱之(100)繞射峰之一強峰值。然而,其它樣本顯示強度之減少,此晶格面距之逐漸減少可對應於在表面官能化及在MSN孔內填充金屬離子後之單位晶格。
[該等樣本之結構分析]
理想之藥物載體應具有高藥物裝載能力。藥物裝載百分比係以下式計算:
本結果顯示裝載在該Cu-MSN內之HCD有效地達到18±0.8%之裝載百分比(進一步之重覆試驗推論裝載百分比少於50%:資料未顯
示)。HCD係以紫外光-可見光(UV-vis)吸收光譜儀在224nm下分析。
藥物自一載體系統受控且持續地釋放的特性於癌症治療之生物醫學的臨床應用中相當重要。體外釋放實驗係在7.4、5及1.2之pH值下使用次磷酸檸檬酸鈉緩衝液進行。對於每一釋放研究,將1mL之緩衝溶液添加至5mg之HCD-Cu-MSN/經S100塗佈之HCD-Cu-MSN中並維持在37℃,以100rpm下攪拌48小時。藉由在12000rpm下離心10分鐘移除釋放介質(release medium)以用於在特定時間間隔下分析。所釋放HCD之量以UV-vis吸收光譜儀在224nm下分析。
第六圖證明,未塗佈之HCD-Cu-MSN在pH 7.4、5及1.2下有未受控之藥物溶出的狀況,而腸溶性(S100)經塗佈之樣本顯示持續之釋放分布且與未塗佈之樣本相較之下,即使在48小時後仍可避免在pH 1.2及5下溶出藥物。Eudragit之羧酸鹽基團之存在應促進該聚合物單層與MSN層間之強相互作用。此結果指出經Eudragit® S100塗佈之奈米粒子的藥物溶出型態係pH相依的(pH dependent)。
實施例3:實施例1中所製之樣本對腫瘤細胞之抑制功效。
在此實施例中,該等樣本對腫瘤細胞株之體外細胞毒性係以MTT檢定檢驗且接著測試其對腫瘤細胞之抑制功效。該等結果之統計比較係使用變異分析(ANOVA)進行。資料以平均±SD表示。在對照與治療之平均間之明顯差異(*p<0.05)、(**p<0.01)、及(***p<0.001)係以塔基測試(Tukey test)分析。
1. 細胞毒性
將大鼠神經膠質瘤C6細胞株用於該等實驗。細胞株係在以15%馬血清、2.5% FBS及1%抗生素(100U/mL之青黴素及100μg/mL之鏈黴素)補充之DMEM中在37℃下在5% CO2之濕大氣壓下培養。
將該等細胞在96-孔盤中以1×104細胞/孔之密度接種。以不同濃度(100μL)之純MSN、Cu-MSN、HCD-Cu-MSN及游離HCD處理4小時。在培養4小時後,再添加100μL之含30%馬血清及5% FBS的培養液並培養24小時以避免該細胞缺乏營養。在24小時培育後,以20μL之MTT試劑(5mg/mL)替代該培養液且在5%之CO2中在37℃下培育4小時。將DMSO(100μL)添加至每一孔中並待其反應15分鐘,然後藉由使用微量盤分析儀(Thermo Labsystems,Opsys MR,ThermoFisher Scientific,Waltham,MA,USA)測量在570nm下之吸收度來確定細胞存活率。
結果顯示於第七圖。可觀察到當經增加濃度之HCD-Cu-MSN處理後,細胞存活率之顯著降低。Cu-MSN顯示在100μg之IC50值,游離HCD顯示8μg之IC50值(第七A圖)及HCD-Cu-MSN顯示25μg之IC50值(第七B圖)。以純MSN處理之細胞顯示即使在較高濃度下仍不會產生細胞毒性。HCD-Cu-MSN之IC50值大於游離HCD之IC50值。原因可能係游離藥物及裝載藥物之奈米粒子之攝取路徑不同,及裝載藥物之奈米粒子之受控釋放方式。
特定而言,在細胞培養液中,大多數之游離藥物在經由被動擴散而傳送至一細胞後可快速地顯現其藥效。然而,裝載藥物之奈米粒子則主要經由胞吞作用攝取且在在藥物分子自奈米粒子釋放後才展現出抗腫瘤活性。此外,該資料驚人地顯示未裝載HCD之Cu-MSN對C6細胞顯現顯
著的抑制功效。
2. 活體內測試腫瘤生長抑制
於體外試驗確認HCD-Cu-MSN之功效後,在攜帶異種移植C6大鼠神經膠質瘤之小鼠模型中測試活體內功效。
六週大無胸腺雄性裸鼠係購自LASCO(Charles River technology,台北,台灣)。所有動物實驗係根據國立東華大學(花蓮,台灣)之「實驗動物之照顧及使用指南(Guide for the care and use of Laboratory animals)」進行。總共皮下注射5×105個C6細胞在裸鼠之背上。當腫瘤體積達到約200mm3之平均體積時,將小鼠隨機分成四個群組:5隻小鼠接受生理食鹽水之腹膜內注射作為對照組(n=5)及5隻小鼠接受HCD之腹膜內投藥(0.16mg/kg體重/天,n=5),以及5隻小鼠接受順鉑之腹膜內注射(0.06mg/kg體重/天,n=5)或給予口服S100-HCD-Cu-MSN(0.5mg/kg體重/天,n=5)(順鉑及S100-HCD-Cu-MSN係溶於生理食鹽水中)且每天一次持續10天。犧牲小鼠並切除腫瘤且稱重。將諸如肝、腎、脾之主要器官及腫瘤進行組織分析。
如第八圖所示,與經生理食鹽水處理的群組相較,藥物製劑顯示抑制腫瘤生長之較佳功效。裝載藥物之奈米粒子與游離藥物及順鉑相較顯示顯著差異(**p<0.01)及較佳抗腫瘤效應,且在完整治療期間無明顯腫瘤復發。儘管未意欲受任何理論束縛,但裝載藥物之奈米粒子之高功效應可歸因於該奈米粒子在血液循環系統中具有較好的穩定性、有效的細胞攝取、及銅與HCD於腫瘤抑制上的加乘效應。
此外,亦量測實驗鼠的平均體重變化以確定是否有藥物引致
的毒性。因為未在任何群組中觀察到體重減少的情況,因此可判定前揭處理皆未引致可觀察到的毒性(第九圖)。
根據前文,本結果驚人地顯示經由體內試驗HCD-Cu-MSN具有對癌症治療之改良的功效。此外,本結果亦顯示Cu-MSN亦展現在抑制腫瘤細胞存活率顯著之功效。即,由HCD-Cu-MSN之本製劑提供之新穎加乘效應由本發明首先證實。
Claims (17)
- 一種用於神經膠質瘤治療之製劑,其包含:一經銅修飾之二氧化矽奈米粒子;及一醫藥可接受之載體;其中該經銅修飾之二氧化矽奈米粒子裝載有16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該二氧化矽奈米粒子係中孔洞二氧化矽奈米粒子。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子具有少於500m2/g之表面積。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子具有少於1.10cm3/g之孔體積。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該銅經由銅離子與二氧化矽前驅體(TEOS)之共縮合以修飾該二氧化矽奈米粒子。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該二氧化矽奈米粒子經由配位共價鍵結裝載有該HCD。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子進一步經具有羧基官能基之聚合物塗佈。
- 如申請專利範圍第7項之製劑,其中該聚合物係甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚(乙二醇)三嵌段與二嵌段共聚物、或其組合。
- 如申請專利範圍第7項之製劑,其有效量為0.25至2mg/kg體重/天。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該醫藥可接受載體係水、磷酸緩衝生理食鹽水、醇、甘油、幾丁聚醣、藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、二甲基亞碸(DMSO)、或其組合。
- 一種用於加強16-羥基克羅烷-3,13-二烯-15,16-內酯(HCD)對神經膠質瘤治療之功效的方法,其包含於活體外進行的下列步驟:將該HCD裝載至一經銅修飾之二氧化矽奈米粒子以獲得一裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子。
- 如申請專利範圍第11項之方法,其中該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子具有少於500m2/g之表面積。
- 如申請專利範圍第11項之方法,其中該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子具有少於1.10cm3/g之孔體積。
- 如申請專利範圍第11項之方法,其中該二氧化矽奈米粒子經由配位共價鍵結裝載有該HCD。
- 如申請專利範圍第11項之方法,其中該銅係經由銅離子與二氧化矽前驅體(TEOS)之共縮合以透過共價鍵結修飾該二氧化矽奈米粒子。
- 如申請專利範圍第11項之方法,其進一步以具有羧基官能基之聚合物塗佈該裝載有HCD之經銅修飾之二氧化矽奈米粒子。
- 如申請專利範圍第16項之方法,其中該聚合物係甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、或其組合。
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