CN109970987B - Mof材料、纳米载药材料、药物组合物及其应用 - Google Patents

Mof材料、纳米载药材料、药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种MOF材料，其特征在于，包括金属有机框架和修饰配体，所述金属有机框架为Fe3Cl(H2O)2O[(O2C)‑C6H4‑(CO2)]3，所述修饰配体中含有炔基和苯甲酸基，所述修饰配体的羧基与所述金属有机框架中的铁相互配位。本发明提供的MOF材料至少具有如下优势之一：本发明提供的MOF材料可用于制备纳米载药材料，通过金属有机框架结构的包裹，能够稳定药物分子，实现口服给药等。

Description

MOF材料、纳米载药材料、药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及电离辐射损伤防护方面，具体涉及MOF材料、纳米载药材料、药物组合物及其应用。
背景技术
辐射损伤是由电离辐射(ionizing radiation，IR))引起的机体组织损伤，通常出现在核泄漏事故、放射源丢失事故及肿瘤病人放疗过程中。大剂量射线瞬间照射或低剂量射线长时间照射都可引起组织损伤。电离辐射能够在组织与细胞中产生活性氧(reactiveoxygen species，ROS)自由基，干扰DNA、蛋白质等大分子，诱导细胞损伤和细胞功能的异常，最终导致机体多种器官发生功能性紊乱、发生病变甚至引起机体死亡。许多生物药物和化学药具有预防辐射损伤作用，但是很少有药物能缓解辐射损伤和改善造血相关病理参数。
到目前为止，大多数旨在减轻辐射损伤的医疗举措仍然处在实验阶段。辐射防护剂的种类主要包括氨巯基类、酚类、多糖类、激素类、细胞因子类、维生素类、天然产物等。氨磷汀是FDA通过的唯一一个具有辐射防护效果的化学药物，但是其有效时间短，不能口服只能注射使用。口服时，效果差(N.P.Praetorius,T.K.Mandal,J.Pharm.Pharmacol.60(2008)809-815)。因此，寻找一种能够口服，且效果理想且对人体无明显副作用的辐射防护剂一直是放射生物学及医学相关领域所关注的重要问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种MOF材料，该MOF材料通过金属有机框架结构的包裹，能够有效地稳定药物。
本发明提供一种MOF材料，所述MOF材料包括金属有机框架和修饰配体，所述金属有机框架为Fe3Cl(H2O)2O[(O2C)-C6H4-(CO2)]3，所述修饰配体中含有炔基和苯甲酸基，所述修饰配体的苯甲酸基与所述金属有机框架中的铁相互配位。
在本发明的一个具体实施方式中，所述修饰配体为含有炔基的苯甲酸结构化合物，例如，所述修饰配体为4-(2-丙炔基-1-氧基)苯甲酸，4-(丙-2-炔-1-基)苯甲酸，4-(丙-2-炔-1-基氨基)苯甲酸，4-(丁-3-炔-1-基氧基)苯甲酸等。优选地，所述修饰配体为4-(2-丙炔基-1-氧基)苯甲酸。
在本发明的一个具体实施方式中，所述MOF材料的制备方法包括将三氯化铁，对苯二甲酸，修饰配体加入到二甲基甲酰胺中溶解。
在本发明的一个具体实施方式中，所述三氯化铁，对苯二甲酸，修饰配体的摩尔比例为1:1:0.5～10。例如所摩尔比例为1:1:0.5，1:1:0.8，1:1:1，1:1:1.5，1:1:2，1:1:2.5，1:1:3，1:1:3.5，1:1:4，1:1:4.5，1:1:5，1:1:5.5，1:1:6，1:1:6.5，1:1:7，1:1:7.5，1:1:8，1:1:8.5，1:1:9，1:1:9.5，1:1:10等。优选地，所述三氯化铁，对苯二甲酸，修饰配体的摩尔比例为1:1:5。
在本发明的一个具体实施方式中，所述MOF材料的制备方法具体包括：
将三氯化铁，对苯二甲酸，修饰配体4-(2-丙炔基-1-氧基)苯甲酸加入到二甲基甲酰胺中，超声溶解后加热搅拌形成褐色固体。经过蒸馏水，丙酮洗后，真空干燥得到金属有机框架纳米粒。
本发明另一方面提供一种纳米载药材料，其利用含有PEG基团的分子修饰上述所述的MOF材料。
在本发明的一个具体实施方式中，所述含有PEG基团的分子为N3-PEG-OH。
在本发明的一个具体实施方式中，所述PEG基团的分子量为500Da～20000Da。优选地，所述PEG分子量为500Da～10000Da，例如，所述PEG基团的分子量为500Da、800Da、1000Da、1500Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da、4500Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da或10000Da等。
在本发明的一个具体实施方式中，所述MOF材料的修饰配体与含有PEG基团的分子通过click反应连接而成。
在本发明的一个具体实施方式中，所述纳米载药材料的制备方法包括：将上述所述的MOF材料、碱、铜盐和含有PEG基团的分子混合。
在本发明的一个具体实施方式中，所述铜盐选自但不限于由氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硫酸铜以及它们的有机配合物组成的组。
在本发明的一个具体实施方式中，所述碱选自但不限于由二异丙基乙胺、DMAP、三乙胺、DBU和抗坏血酸钠组成的组。
本发明有一方面提供一种药物组合物，其包括上述所述的MOF材料或上述所述的纳米载药材料。
在本发明的一个具体实施方式中，所述药物组合物还包括小分子辐射防护剂。
在本发明的一个具体实施方式中，所述小分子辐射防护剂选自由氨磷汀、WR-1065或其他胺巯基化合物组成的组。
在本发明的一个具体实施方式中，所述药物组合物的制备方法包括将小分子辐射防护剂、纳米载药材料加入到有机溶剂中进行包裹。
在本发明的一个具体实施方式中，所述有机溶剂为有机反应中常用的合适溶剂，例如，包括但不限于脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
在本发明的一个具体实施方式中，所述药物组合物的制备方法具体包括将小分子辐射防护剂、纳米载药材料加入到甲醇中，室温搅拌，过滤，干燥。
在本发明的一个具体实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种药剂学上可接受的媒介载体，辅剂，助剂或稀释剂。
在本发明的一个具体实施方式中，所述药物组合物的剂型包括但不限于注射剂，乳剂，微乳剂，亚微乳剂，纳米颗粒，片剂，胶囊，丸剂，吸入剂，含片，凝胶剂，粉剂，栓剂，悬乳液，乳膏剂，胶冻剂或喷雾剂。
在本发明的一个具体实施方式中，所述药物组合物可采取的给药方式包括但不限于：皮下注射，肌肉注射，静脉注射，口服，直肠给药，阴道给药，鼻腔给药，透皮给药，结膜下给药，眼球内给药，眼眶给药，眼球后给药，视网膜给药，脉络膜给药或鞘内注射。
本发明另一方面提供上述所述的MOF材料，或上述所述的纳米载药材料，或上述所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防辐射损伤和/或化疗损伤的药物中的用途。
在本发明的一个具体实施方式中，所述辐射损伤包括电离辐射、非电离辐射或多种类型辐射共同造成的损伤；其中电离辐射包括但不限于α射线，β射线，γ射线，X射线，质子或中子辐射。
在本发明的一个具体实施方式中，所述辐射损伤包括但不限于由于辐射引起的哺乳动物外周血白细胞和/或血小板和/或红细胞减少。
在本发明的一个具体实施方式中，所述药物单独用药或者与已知辐射防护剂联合用药。
本发明提供的MOF材料至少具有如下优势之一：本发明提供的MOF材料可用于制备纳米载药材料，通过金属有机框架结构的包裹，能够稳定药物分子，实现口服给药等。
附图说明
图1所示为本发明实施例提供的MOF材料的结构示意图。
图2所示为本发明实施例提供的纳米载药材料的结构示意图。
图3所示为本发明实施例提供的辐射防护剂的结构示意图。
图4所示为本发明实施例提供的辐射防护剂的制备工艺的示意图。
图5所示为本发明实施例提供的XRD表征MOF材料和纳米载药材料的实验结果图。其中，a为计算模拟MIL-101，b为MIL-101-L，c为MIL-101-PEG，d为WR1065@MIL-101-PEG2000。
图6所示为本发明实施例提供的SEM表征MOF材料和纳米载药材料的实验结果图。其中，a为MIL-101-L，b为MIL-101-PEG，c为WR1065@MIL-101-PEG2000。
图7所示为本发明实施例提供的体外毒性测试过程示意图。
图8所示为本发明实施例提供的采用全身照射137Cs方法后，30天内小鼠存活率的实验结果图。
图9所示为本发明实施例提供的药物化合物改善由辐射导致的白细胞的减少的实验结果图。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所述技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
具体而言，本文所使用的，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括在内的或开放性的，并且不排除另外的未陈述的元件或方法步骤。术语“包含”在本文中的任何表述，特别是在描述本发明的方法、用途或产品时，应理解为包括基本上由所述组分或元件或步骤组成和由所述组分或元件或步骤组成的那些产品、方法和用途。本文示例性描述的本发明适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下进行实践。
本文已采用的术语和表述用作描述性而不是限制性术语，并且在此种术语和表述的使用中不预期排除所示和所述特征或其部分的任何等价物，但应认识到各种修饰在请求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当理解尽管本发明已通过优选实施方案和任选特征具体公开，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变化，并且此类修饰和变化被视为在如由附加权利要求定义的本发明的范围内。
本文所述“辐射损伤”是指电磁波谱中各种射线造成的损害，如微波、红外线、可见光、紫外线、X射线、β射线、γ射线、中子或质子束照射等引起的损伤。
为更清楚地说明本发明，现结合如下实施例进行详细说明，但这些实施例仅仅是对本发明的示例性描述，并不能解释为对本申请的限制。
实施例1 MOF材料
如图1所示，本实施例中提供的MOF材料包括金属有机框架和修饰配体，其中有机框架为Fe3Cl(H2O)2O[(O2C)-C6H4-(CO2)]3简写为MIL-101，修饰配体中含有炔基和苯甲酸基，修饰配体的苯甲酸基与金属有机框架中的铁相互配位。
MOF材料的制备方法包括将三氯化铁，对苯二甲酸，修饰配体加入到二甲基甲酰胺中溶解。本实施例中的修饰配体可为含有炔基的苯甲酸，三氯化铁：对苯二甲酸：修饰配体的摩尔比为1:1:0.5～10。具体实例中的三氯化铁：对苯二甲酸：修饰配体的摩尔比如下表1所示。
表1各实例中三氯化铁：对苯二甲酸：修饰配体的比例
Figure BDA0002024509530000071
下面以实例E中的比例，修饰配体为4-(2-丙炔基-1-氧基)苯甲酸为例详细介绍MOF材料(记为MIL-101-L)的制备方法。MIL-101-L的合成工艺可参见图4中合成工艺的第一步。
在30毫升高压反应釜中，加入FeCl3·6H2O(0.27克)，对苯二甲酸(0.17克)，4-(2-丙炔基-1-氧基)苯甲酸(0.8克)以及二甲基甲酰胺(20毫升)，然后将反应体系超声溶解15分钟。反应液加热至150℃，反应釜在磁力搅拌器中搅拌15小时。反应液冷却至室温，于800rmp下离心30分钟，弃去上清液。得到的固体加入蒸馏水10毫升，搅拌后800rmp下离心30分钟弃去上清液。得到的固体加入丙酮10毫升，搅拌后800rmp下离心30分钟弃去上清液。得到的固体加入二甲基甲酰胺(20毫升)，室温搅拌48小时后800rmp下离心30分钟，弃去上清液。得到的固体加入甲醇(10毫升)搅拌后800rmp下离心30分钟弃去上清液，真空干燥得到褐色固体(0.21克)即为MIL-101-L。MIL-101-L的XRD表征图如图5-b所示，图5-a为模拟MIL-101；MIL-101-L的SEM表征如图6-a所示。
其他修饰配体及比例的实例与上相同。
实施例2纳米载药材料
本实施例中的纳米载药材料为MIL-101-PEG，其通过含有PEG的分子修饰实施例1中实例A中所制备的MIL-101-L而得。MIL-101-PEG的结构示意图如图2所示。本实施例中含有PEG的分子为N3-PEG-OH，也可以选择含有PEG基团和叠氮基团的其他分子。PEG基团的分子量为500Da～20000Da。优选地，PEG分子量为500Da～10000Da，例如，PEG基团的分子量为500Da、800Da、1000Da、1500Da、2000Da、2500Da、3000Da、3500Da、4000Da、4500Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da或10000Da等。本实施例分别以PEG2000和PEG10000为例进行说明，其合成工艺可参见图4中合成工艺的第二步。
案例1：MIL-101-PEG2000的制备
将圆底烧瓶中加入实施例1中所制备的MIL-101-L(0.20克)和二氯甲烷(40毫升)，反应体系超声10分钟，置换氮气3次。反应液中加入二异丙基乙胺(300微升)，碘化亚铜(5毫克)和N3-PEG2000-OH(200毫克)。反应液室温下搅拌24小时，800rmp下离心30分钟弃去上清液，得到的固体分别用二氯甲烷(10毫升)和甲醇(10毫升)洗，真空干燥得到褐色固体(0.23克)即为MIL-101-PEG2000。MIL-101-PEG2000的XRD表征图如图5-c所示；MIL-101-PEG2000的SEM表征图如图6-b所示。
案例2：MIL-101-PEG10000的制备
将圆底烧瓶中加入实施例1中所制备的MIL-100-L(0.20克)和二氯甲烷(40毫升)，反应体系超声10分钟，置换氮气3次。反应液中加入二异丙基乙胺(300微升)，碘化亚铜(5毫克)和N3-PEG10000-OH(200毫克)。反应液室温下搅拌24小时，800rmp下离心30分钟弃去上清液，得到的固体分别用二氯甲烷(10毫升)和甲醇(10毫升)洗，真空干燥得到褐色固体(0.22克)即为MIL-101-PEG10000。
实施例3 MOF装载药物
上述实施例2所制备的MIL-101-PEG可以与多种生物活性分子结合形成MOF装载的药物，用于辐射防护。以下仅以氨磷汀(Am)和其代谢产物WR-1065予以示例性的说明。
药物化合物的合成过程可参见图4所示的合成工艺的第三步。其中，R表示小分子辐射防护剂氨磷汀或其代谢产物WR-1065。
MOF装载药物1：WR1065@MIL-101-PEG2000的合成
在圆底烧瓶中加入实施例2的案例1中所制备的MIL-101-PEG2000(200毫克)，WR-1065(1.0克)，甲醇(20毫升)，氮气保护下室温搅拌24小时。800rmp下离心30分钟弃去上清液，得到的固体真空干燥。得到褐色固体(312毫克)即为WR1065@MIL-101-PEG2000，其XRD表征图如图5-d所示，SEM表征图如图6-c所示，其结构示意图如图3所示。
MOF装载药物2：WR1065@MIL-101-PEG10000的合成
在圆底烧瓶中加入实施例2的案例2中所制备的MIL-101-PEG10000(200毫克)，WR-1065(1.0克)，甲醇(20毫升)，氮气保护下室温搅拌24小时。800rmp下离心30分钟弃去上清液，得到的固体真空干燥。得到褐色固体(263毫克)即为WR1065@MIL-101-PEG10000。
MOF装载药物3：Am@MIL-101-PEG2000的合成
在圆底烧瓶中加入实施例2的案例1中所制备的MIL-101-PEG2000(200毫克)，氨磷汀(1.0克)，甲醇(20毫升)，氮气保护下室温搅拌24小时。800rmp下离心30分钟弃去上清液，得到的固体真空干燥。得到褐色固体(290毫克)即为Am@MIL-101-PEG2000。
MOF装载药物4：Am@MIL-101-PEG10000的合成
在圆底烧瓶中加入实施例2的案例2中所制备的MIL-101-PEG10000(200毫克)，氨磷汀(1.0克)，甲醇(20毫升)，氮气保护下室温搅拌24小时。800rmp下离心30分钟弃去上清液，得到的固体真空干燥。得到褐色固体(277毫克)即为Am@MIL-101-PEG10000。
上述四个MOF装载药物的的固载化合物及载药量如下表2所示。
表2上述四个药物化合物的的固载化合物及载药量
Figure BDA0002024509530000091
Figure BDA0002024509530000101
实施例4药物化合物的体外细胞毒性测定
以氨磷汀为阳性对照，检测实施例3中所制备的4个MOF装载药物在HFL-1中的细胞毒性，计算其IC50值，其测试过程如图7所示，其实验结果见表3。
表3四个MOF装载药物在HFL-1中的细胞毒性测试
Figure BDA0002024509530000102
由表3可知，4个MOF装载药物的细胞毒性均较小，同氨磷汀类似，浓度为100μM时未见细胞毒性。
实施例5药物化合物的体内辐射保护作用
建立体内小鼠辐射模型，研究WR1065@MIL-101-PEG2000和Am@MIL-101-PEG10000的体内辐射保护作用。
采用全身照射137Cs方法，建立小鼠辐射模型，观察系列MOF固载辐射防护药物对小鼠存活率及体重的影响。C57BL/6小鼠根据体重随机区组法分组，照射组(7.2Gy)(记为a)：接受7.2Gy全身照射，照前1h生理盐水灌胃；照射+WR1065@MIL-101-PEG2000组(7.2Gy+WR1065@MIL-101-PEG2000)(记为b)：接受7.2Gy全身照射，小鼠照射前1h WR1065@MIL-101-PEG2000灌胃给药；照射+Am@MIL-101-PEG10000组(7.2Gy+Am@MIL-101-PEG10000)(记为c)：接受7.2Gy全身照射，小鼠照射前1h Am@MIL-101-PEG10000灌胃给药。照射时小鼠接受一次137Cs源全身照射(TBI)，照射剂量为7.2Gy，剂量率为0.99Gy/min。每日记录小鼠死亡情况和体重，统计小鼠30天存活率，其结果如图8所示。从图8中可以看出，药物化合物WR1065@MIL-101-PEG2000和Am@MIL-101-PEG10000均具有体外辐射保护效果，其中尤以WR1065@MIL-101-PEG2000体外辐射保护效果更好，该组小鼠存活率达到了80％。
实施例6药物化合物对血细胞的影响
建立体内小鼠辐射模型，研究WR1065@MIL-101-PEG2000和Am@MIL-101-PEG10000对血细胞的影响。
采用全身照射137Cs方法，建立小鼠辐射模型，C57BL/6小鼠根据体重随机区组法分组，对照组(记为a)：生理盐水灌胃不照射；照射组(4.0Gy)(记为b)：接受4.0Gy全身照射，照前1h生理盐水灌胃；照射+WR1065@MIL-101-PEG2000组(4.0Gy+WR1065@MIL-101-PEG2000)(记为c)：接受4.0Gy全身照射，小鼠照射前1h WR1065@MIL-101-PEG2000灌胃给药；照射+Am@MIL-101-PEG10000组(7.2Gy+Am@MIL-101-PEG10000)(记为d)：接受4.0Gy全身照射，小鼠照射前1h Am@MIL-101-PEG10000灌胃给药。照射时小鼠接受一次137Cs源全身照射(TBI)，照射剂量为4.0Gy，剂量率为0.99Gy/min。照射15d后，摘小鼠眼球取血100μL，用血细胞分析仪检测外周血白细胞(White blood cell,WBC)数目，其结果如图9所示。从图9中可以看出，药物化合物WR1065@MIL-101-PEG2000和Am@MIL-101-PEG10000均能够显著地改善辐射导致的白细胞的减少。
本发明中提供的MOF材料能够合成纳米载药材料，通过金属有机框架结构的包裹，稳定小分子辐射防护剂，实现口服给药。由其所制备的MOF装载药物可作为辐射防护剂，具有延长致死剂量照射后动物的生存期和降低死亡率的作用，而且能够改善由辐射导致的白细胞的减少。药物化合物可以单独作为辐射损伤防护和救治药物，也可以与放疗联合应用，对放疗引起的不良反应具有缓解和防治作用，也可以与已知辐射防护剂，例如与还原性谷胱甘肽联合用药，以增强预防和/或治疗辐射造成的损伤。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括纳米载药材料和小分子辐射防护剂，所述小分子辐射防护剂被装载于所述纳米载药材料孔洞中；
所述纳米载药材料是PEG化的MOF材料，所述MOF材料包含金属有机框架部分和修饰配体部分，所述金属有机框架为Fe3Cl(H2O)2O[(O2C)-C6H4-(CO2)]3，所述修饰配体为含有炔基的苯甲酸，所述修饰配体的苯甲酸基与所述金属有机框架中的铁相互配位；
所述纳米载药材料是利用含有PEG基团的分子修饰所述MOF材料得到，所述的含有PEG基团的分子为N3-PEG-OH；所述PEG基团的分子量为500Da~20000Da；
所述小分子辐射防护剂选自氨磷汀、WR-1065。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述修饰配体为4-(2-丙炔基-1-氧基)苯甲酸。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述MOF材料的制备方法包括将三氯化铁，对苯二甲酸，修饰配体加入到二甲基甲酰胺中溶解。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述三氯化铁，对苯二甲酸，修饰配体的摩尔比例为1:1:0.5~10。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述三氯化铁，对苯二甲酸，修饰配体的摩尔比例为1:1:5。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG分子量为500Da~10000Da。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG的分子量为500Da、800Da、2000Da、3500Da、5000Da、8000Da或10000Da。
8.如权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述纳米载药材料的制备方法包括：将所述的MOF材料、碱、铜盐和含有PEG基团的分子混合；所述铜盐选自但不限于由氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硫酸铜以及它们的有机配合物组成的组；所述碱选自但不限于由二异丙基乙胺、DMAP、三乙胺、DBU和抗坏血酸钠组成的组。
9.权利要求1-8中任一项所述的药物组合物在用于治疗和/或预防辐射损伤和/或化疗损伤的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述辐射损伤包括电离辐射、非电离辐射或多种类型辐射共同造成的损伤；其中电离辐射包括但不限于α射线，β射线，γ射线，X射线，质子或中子辐射。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述辐射损伤包括但不限于由于辐射引起的哺乳动物外周血白细胞和/或血小板和/或红细胞减少；所述化疗损伤的药物包括但不限于作用于DNA、RNA和微管蛋白的抗肿瘤药物，所述药物单独用药或者与已知辐射防护剂联合用药。
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