KR20140101741A - 킬레이트 복합 미셀을 가지는 약물 전달체 및 그 응용 - Google Patents

킬레이트 복합 미셀을 가지는 약물 전달체 및 그 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 전달체로서 킬레이트 복합 미셀을 제공한다. 킬레이트 복합 미셀은 구조상 변화 없이 약물을 운반할 수 있으며, 그러므로 체내에서 약물의 반감기를 연장한다. 킬레이트 복합 미셀은 하나의 금속이온 코어와 적어도 하나의 고분자와 적어도 하나의 약물 분자 를 가진다. 금속이온은 루이스 산으로 고려되는 반면 고분자 사슬과 약물 분자는 루이스 염기로 본다. 약물 분자는 금속이온과 배위결합 형성을 통해 고분자와 연결되며, 그리고 나서, 약물 전달체로서 킬레이트 복합 미셀을 형성하기 위해 자기 분자 조립 한다.

Description

킬레이트 복합 미셀을 가지는 약물 전달체 및 그 응용{A Drug carrier with chelating complex mecelles and the application thereof}
본 발명은 약물 전달체에 관한 것이며, 구체적으로 킬레이트 복합 미셀 약물 전달체, 구성 및 제형에 관한 것이다.
방사선 치료와 항암화학요법을 받은 암 환자들에게 발생한 부작용은 이미 잘 알려져있다. 이런 치료는 심각한 부작용을 일으키기 때문에, 항암 치료의 독성은 항상 환자의 주요 걱정거리이다. 치료의 전 과정을 완료 할 수없는 환자의 경우, 그 치료는 기대하고 예측 했던 결과를 달성하는 데 실패할 뿐만 아니라 의료 자원까지도 낭비된다. 정상세포와 암 세포 모두에 상대적으로 비 선택적인 작용 때문에 방사선 치료와 항암화학요법은 암세포를 제거 할뿐만 아니라, 정상 세포까지 파괴 할 수 있다. 이러한 치료를받는 환자의 일반적인 부작용은 구강 궤양, 식욕 감퇴, 설사, 탈모, 백혈구 및 혈소판의 감소를 포함하며 다른 심각한 합병증을 초래할 수 있다. 부작용은 종종 치료 투여 량을 제한하고, 따라서 치료 효과도 제한한다.; 부작용의 일부는 복용량을 분할하거나 약물 투여 기간이나 국소적 투여를 늘리는 것과 같이 약물 전달을 변경함으로써 감소 될 수있다. 후자의 예는 병변부위에 약물의 높은 농도를 국한시킴으로써 전신성 부작용을 제한하는 복강 내 또는 동맥 내 항암화학요법을 포함한다. 한편 약물이 치료효과를 발휘한 뒤 길항제(또는 해독제)를 투여함으로써 정상 세포에서 항암제의 독성 효과를 감소시킬 수도 있다.
그러나, 상기 방법은 선택적이지 않으며, 정상 세포에 미치는 독성은 오직 미미한 감소만 있을 뿐이다. 게다가, 암 세포 치료 효과 또한 제대로 발휘되지 못한다. 대안으로는 백혈구 증식 인자 및 강력한 구토방지제를 투여하는 것과 같이 해로운 영향을 최소화하기 위해 약물 투여 직후 바로 부작용을 치료하는 것이다; 그러나,이 방법은 부분적으로만 현존하는 부작용을 감소시킬 뿐 예방 효과가 없다. 부작용 없이 치료효과만 가지는 약물을 만드는 것은 불가능하다. 더욱이, 일단 종양이 형성되면, 끊임없는 자기복제와 암세포의 성장이 혈관과 림프관을 통해 다른 장기로 전이되고, 그것은 궁극적으로 치료의 실패로 이어지는 약제 내성 암 세포를 생산할 수 있다. 항암제와 방사선 치료는 더 이상 종양의 성장과 확산을 억제하는 효과가 없다. 따라서, 방사선요법 및 항암화학요법에서 고려해야 할 초점은 정상세포를 보호하는 동시에 암세포를 공격하여 방사선요법과 항암화학요법의 목표에 도달하는 것이다. 항암화학요법과 방사선 치료의 작용 메커니즘이 부분적으로 자유 라디칼 손상 때문이기에, 항산화 및 자유 라디칼 속성을 모두 가진 물질의 합리적인 선택적 활용이 이러한 치료에서 정상 세포의 손상을 줄일 수 있다.
아미포스틴 (Ethyol, WR-2721)은 방사선 손상에 대한 세포 보호 티오 물질이다. 그것은 세포, 체액과 혈액속 알칼리 포스파타제에 의해 활성 자유 티올 대사 즉, WR-1065으로 변환되는 인산화 아미노티올의 전구체이다. WR-1065는 방사선 및 화학적 손상으로부터 세포를 보호할 수 있고, 그렇게 함으로써, 방사선요법과 항암화학요법으로 인한 심각한 부작용으로부터 암 환자를 보호할 수 있다. 암 세포에서 알칼리성 포스파타제 수치는 정상 세포보다 훨씬 낮고, 암세포 주변의 혈류량과 산성 환경 상태는 알칼리성 포스파타제에 대해 불리하다. 조직 보호 효과는 티오에테르 결합을 형성하기 위해 활성 알킬화제 및 백금 유사체와 결합할 수 있고, 이것은 알킬화제 및 백금 유사체가 정상 조직의 DNA 또는 RNA와 결합하는 것을 방지 할 수 있다. 또한 WR-1065는 DNA백금 의 제거를 돕고 정상 DNA가 작동할수 있도록 미리 형성된 내인성 백금 부가물을 부분적으로 뒤집을 수 있다. WR-1065은 또한 DNA 손상의 복구를 위해 H+ 이온을 제공 할 수 있다. WR-1065은 또한 강력한 ROS (활성산소종) 스캐빈저이다. 이것은 세포의 손상을 방지하기 위해, 방사선치료 및 특정 항암화학요법 약물에 의해 생성된 ROS를 제거할 수 있다. 체외에서, WR-1065는 효과적으로 히드록실라디칼(OH)관련 스핀 트랩 신호와, 슈퍼 옥사이드 음이온, 그리고 독소루비신 파생 슈퍼 옥사이드 음이온을 제거할 수 있다. WR-1065의 ROS소거 효과는 블레오 마이신 유발 폐 섬유증 및 염증을 예방하는데 사용될 수있다.
아미포스틴은 독성 효과를 감소시키고 암 항암 화학 요법으로부터 정상 조직을 보호할 수 있다. 아미포스틴은 항암화학요법 및 방사선치료의 효과적인 투여량 및 반응 속도를 높일 수 있다. 게다가, 아미포스틴은 다른 성장 인자 또는 사이토 카인과 결합 했을 때, 조혈 줄기 세포에서 상조적 보호를 발휘할 수 있다. 아미포스틴의 세포 보호 효과는 6분 이내 약 90%가 제거된 빠른 혈장청소와 짧은 반감기 (βt1 / 2 = 8.8 분)의 주입 후 5~10분 후에 나타난다. 아미포스틴은 빠르게 다양한 조직에 분포되고, 탈 인산화되어 약 10 분 후에 정상 상태에 도달한다. 대조적으로, 종양 조직에 아미포스틴의 분포는 훨씬 적으며 또한 천천히 활성 대사산물로 탈 인산화된다. 주입 후, 신장, 폐, 간, 피부, 골수, 소장, 비장 등 정상 세포에서 아미포스틴의 농도는 암 세포에서 농도의 10 배이다. 아미포스틴은 뇌 조직, 골격 근육 및 종양 세포에 훨씬 적게 분포된다. 아미포스틴은 정상 세포에 선택적인 보호 효과를 발휘하지만, 반드시 항암화학 요법이나 방사선 치료 15 분 내지 30 분전에 투여되야 한다. 그러나, 일상적인 치료는 몇 시간을 필요로 하므로, 인체에서 아미포스틴의 반감기를 연장하는 방법은 제약 산업의 주요 개발 대상이 된다.
앞서 언급한 아미포스틴 뿐만 아니라, 신체에서 약물의 통상적 제형의 반감기는 일반적으로 매우 짧다; 체내에 투여 또는 주입 후에, 이 약물들은 여러 조직에 분포 될 수 있다. 장기간 작용을 유지하고 효과적인 약물의 분포를 위해, 높은 투여 량이나, 유효 혈중 농도를 넘어서는 복수의 투약이 필요하다. 그러나, 많은 복용량을 투여하는 것은 신체 조직에 유독하며, 불필요한 부작용을 발생한다. 종래의 반복 투여의 단점을 피하고, 약물의 과다 복용 및 낭비를 피하기 위하여, 약물의 효능을 향상시키고 투여 량의 수를 줄이기 위한 DDS (약물 전달 시스템) 컨셉이 만들어졌다. 리포솜 (또는 리포솜 캡슐)과 같이 상업적으로 이용 가능한 전달체는 포스파티딜콜린 (PC)의 단일 또는 다중 층으로 형성된 구형 전달체다. 이러한 리포솜의 구조 제약은 이것이 친수성 약물(내부코어에서)만 운반하도록 허용한다. 이 전달체들은 특히 간에 축적되는 경향이 있으며, 온도 변화에 매우 민감하고, 저장하기 어려우며, 건조 분말 형태로 운반하는 것이 쉽지 않다. (참고 C. Chen, D. Han, et al. (2010). " 리포좀 동결 건조 및 미래의 가능성에 대한 개요 " Journal of Controlled Release 142: 299-311).
고분자 미셀은 약물 전달체로서 뛰어난 잠재력을 보여준다. 그 이점으로는 개선 된 약물 효능, 약물의 향상된 약물의 보호 및 안정화, 세포 독성의 감소, 그리고 의도된 목표물에 더 잘 전달되는 것을 포함한다. 또한, 나노 크기 미셀은 순환 시간을 연장했다; 대식 세포 (단핵 식세포 시스템, MPS)와 소포체 (망상 상피 시스템, RES) 시스템으로 부터 훨씬 적은 효과가 나거나 성능이 저하된다. 현재는, 이것은 약물 전달 시스템 (DDS)의 주안점이다. 고분자 미셀은 보통 양친매성 블록 혼성 고분자로 구성된다. 수용액에서, 그 고분자 사슬은 코어 - 쉘 구조를 갖는 미셀을 형성하기 위해 자기 조립하며, 소수성 약물(: 인도 메타 신, 독소루비신, 암포 테리 신 B와 같은) 을 위한 좋은 저장조를(코어 안에서) 제공한다. 약물 전달을 위해 고분자 미셀을 사용하는 것은 또한 그들의 안정성 및 효능을 향상시킬 수있다. 물리적 캡슐화, 화학 결합 또는 정전기 상호 작용을 통해 약물은 고분자 미셀에 의해 운반될 수 있다. 물리적 캡슐화의 원동력은 주로 고분자의 소수성 부분과 약물의 소수성 부분 사이의 상호작용이다. 화학 결합은 고분자에 약물 분자를 연결하기 위해 매우 안정되고, 분해 또는 가수 분해 효소에 덜 민감한 아미드 결합 같은 공유 결합을 사용한다. 특정 조건 하에서 분해될 수 있는 스페이서(spacer)는 약물 분자의 방출을 촉진하기 위해 반드시 약물 분자와 고분자 사슬 사이에 도입해야한다. 물리적 힘은 소수성 약물을 캡슐화하는데 제한된다; 화학 결합을 통해 운반된 약물은 복잡한 합성 단계가 필요하고, 따라서 낮은 운반 속도를 가져온다.
이전 섹션에서 언급 한 물리적 캡슐화 및 공유 결합뿐만 아니라, 정전기적 상호작용 또한 고분자 미셀에 시도되어 지고 있다. 이를 위해 고분자는 한 쪽 끝부분이 다른 끝 부분이 이온화 되는 동안 해리되지 않게 되도록 설계된다. 적절한 배지에서, 이온화 가능한 부분은 반대로 대전 된 약물과 상호 작용하고, 따라서 코어 - 쉘 구조를 가진 폴리이온 복합체 미셀 (PIC 미셀)을 형성한다. 그러나, 약물을 운반하기 위한 정전기력의 사용 또한 제한 사항이 있다. 저 분자량이거나 높은 수용성을 가진 약물은 쉽게 용액 중의 이온에 의해 대체된다. 또 다른 방법은 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴과 같은 특히 금속 함유 약물을 전달체에 직접 접합하는 것이다. 그러나, 이 금속 함유 약물은 루이스 산으로 간주 되며, 전달체와 결합할 때 그 작용기는 대체될 것이다. 구조의 변경은 완전히 새로운 약물로 간주 되며, 따라서 이는 안전성과 효능을 재평가하는 것을 필요로 한다. 이는 비용에 있어서 상당한 증가로 이어질 수 있다. 따라서, 새로운 약물 전달체를 개발하는 것은 업계가 필사적으로 필요로 하는 주된 목표이다.
본 발명의 목적은 금속 이온 코어를 함유하는 약물 전달체를 제공하는 것이다. 이 전달체는 중심(예를 들어,금속 코어)에서 배위 결합을 형성하기 위한 킬레이트 리간드를 갖는 고분자(블록 혼성 고분자 등)와 상호 작용하는 금속(전이 금속 등)으로 구성된다.
본 발명의 또 다른 목적은 세포 보호제를 운반하는 약물 전달체를 제공하는 것이다. 전달체는 금속이온으로 구성되는 데, 이 금속이온은 배위 결합과 적어도 하나의 킬레이트 복합 미셀을 형성하기 위한 블록 혼성 고분자(poly(ethylene glycol)-block-poly(glutamic acid); PEG-b-PGA)를 통해 세포 보호제(아미포스틴, WR-1065 등) 와 상호작용한다. PGA의 카르복시산과 아미포스틴의 포스폰산은 비공유 전자쌍을 제공하고, 따라서 금속과 배위 결합을 형성한다. 킬레이트 리간드가 없는 PEG의 부분은 미셀의 외부를 확장할 수 있으며, 따라서 자신의 분산도를 향상시킬 수 있다.
앞서 제시된 배경 정보로부터 그리고 업계의 특별한 요구를 수용하기 위해서, 본 발명은 기존의 기술에서 발생한 충족되지 못한 목적을 해결하기 위해 배위 결합을 가진 킬레이트형 약물 전달체를 제공한다.
(carboxylic acids, alcohols, ketones, furans, amines, anilines, pyrroles, thiols, esters, amides, imines, pyridines, pyrimidines, imidazoles, pyrazols, sulfonamides, phosphonic acids 등 과 같은 작용기를 가진 약물을 포함한)전자의 고립 쌍을 제공할 수 있는 약물은 또한 배위 결합을 통해 금속 중심에 결합할 수 있고, 그런 다음 그것은 복합체를 형성하거나, 킬레이트 리간드를 함유하는 고분자와 킬레이트 복합 미셀(CCM)을 형성한다. 배위 결합(이극 결합이라고도 알려진)은 두 개의 전자가 같은 원자에서 파생되는 특별한 종류의 공유 결합이다. 배위 결합의 형성은 두 가지 조건이 필요로 한다: 첫째, 금속 이온은 전자의 불완전 옥텟이 있어야 한다,; 둘째, 리간드는 비공유 전자쌍을 제공한다. 일반적으로, 배위 결합은 루이스 염기가 루이스 산에 전자쌍을 제공할 때 형성된다. 실제로 원자는 아주 작은 전하를 운반한다. 결합에 포함된 두 가지의 더 많은 음전기 원자는 아주 작은 음전하를 운반할 것이다.
본 발명의 조제용물질 즉, 킬레이트 복합 미셀(CCM)은 물리적 캡슐화와 약물의 화학적 결합보다 훨씬 쉽다. 유기용매를 대량으로 필요로하는 물리적 캡슐화는 블록 혼성 고분자의 본질적인 속성 때문에 소수성 약물을 캡슐화하는 데까지만 제한된다. 한편, 화학적 결합을 통해 운반된 약물은 불충분한 적재량이라는 단점을 가진다. 본 발명에 있어서, 약물에 대한 유일한 필요사항은 비공유 전자쌍을 제공 할 수 있는 작용기를 갖는 것이다. 킬레이트 복합 미셀은 약물과 여러 자리 리간드(polydentate ligands)가 동시에 금속 중심에 결합할 때 형성된다. 이 미셀은 소수성뿐만 아니라 친수성 약물 또한 운반할 수 있다; 따라서, 약물 전달 시스템에 널리 이용될 수 있다.
다음의 금속은 고분자와 약물 분자 간의 결합을 제공할 뿐만 아니라, 이미지 분석(imaging analysis )에 이용될 수 있다: MRI(자기 공명 영상법)를 위한 gadolinium Gd(III), SPECT (단일광자방출 컴퓨터 단층 촬영)을 위한 technetium 99mTc, PET / CT (양전자 방출 단층 촬영 / 컴퓨터 단층 촬영)을 위한 gallium 68Ga, 체내 방사선 치료를 위한 rhenium 188Re, 백혈구 자기 공명 영상을 위한 indium 111In. 본 발명의 응용은 이미지화와 및 치료를 위한 실시간 모니터링 기술을 제공한다. 엽산 같은 표적 잔기(targeting moiety)와 CCM의 결합은 종양 조직에서 약물의 축적을 허용하고 선택적으로 암세포를 공격하는 목적을 달성할 것이다.
본 발명의 킬레이트 복합 미셀은 여러 자리 리간드를 포함하고 금속이온은 소수성 및 친수성 화합물을 모두 운반할 수 있다. 생물분해성, 수용액에서 우수한 분산성, 실시간 모니터링, 더 늘어난 약물의 반감기라는 장점들은 생물 의학 산업에서 몹시 결여되어있던 개발 목표를 이뤄낼 것이다.
위에서 언급한 것을 바탕으로, 본 발명은 루이스 산처럼 반응하는 금속 이온 코어와 배위 결합을 통해 금속 이온과 상호 작용하는 적어도 하나의 리간드를 혼합한 킬레이트 복합 미셀을 제공한다. 코어의 금속은 다음 리스트, 화합물 또는 그 유도체의 화합물에서 선택된다: Fe, Cu, Ni, In, Ca, Co, Cr, Gd, Al, Sn, Zn, W, Sc, Ti, Mn, Mg, Be, La, Au, Ag, Cd, Hg, Pd, Re, Tc , Cs, Ra, Ir, Ga, 및 그것의 화합물.
리간드는 다음의 리스트, 화합물 또는 그 유도체의 화합물에서 작용기를 가지는 화합물로부터 선택된다: carboxylic acids, alcohols, ketones, furans, amines, anilines, pyrroles, thiols, esters, amides, imines, pyridines, pyrimidines, imidazoles, pyrazols, sulfonamides, and phosphonic acids.
킬레이트 복합 미셀은 또한 루이스 염기 역할을 하는 약물 분자를 포함한다. 약물 분자는 배위 결합을 통해 코어 안에서 금속과 상호 작용한다. 약물 분자는 하나 이상의 작용기를 포함하는데, 그것들은 다음 리스트, 화합물 또는 그 유도체의 화합물에서 선택된다:carboxylic acid, alcohols, ketones, furans, amines, anilines, pyrroles, thiols, esters, amides, imines, pyridines, pyrimidines, imidazoles, pyrazols, sulfonamides, phosphonic acids.
약물은 다음 리스트, 화합물 또는 그 유도체의 화합물에서 선택된다:amifostine, WR-1065, doxorubicin, pemetrexed, gemcitabine, methotrexate, docetaxel, vinblastine, epirubicin, topotecan, irinotecan, ifosfamide, gefitinib, erlotinib, penicillin class, cloxacillin, dicloxacillin, gentamicin, vancomycin, amphotericin, quinolones, piperazine, fluoroquinolone, nalidixic acid, ciprofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, oseltamivir, metformin, trastuzumab, imatinib, rituximab, bevacizumab, celecoxib, etodolac, ibuprofen, cyclosporine, morphine, erythropoietin, granulocyte colony-stimulating factor, curcumin (enol, keto form), glutathione, Vitamin C, acetylcysteine , carnitine, galantamine, insulin, imipenem, cilastatin, ertapenem, meropenem, entecavir, telbivudine, lamivudine, melatonin, tocopherols, tocotrienol (Vitamin E), L-carnitine, carotenes, ubiquinol, lipoic acid, polyphenols, catecholamine, resveratrol, piceid, tempo, asarone, aminoguanidine, tocopherol monoglucoside, glycyrrhizic acid, epicatechin, flavonoid, orientin, vicenin, MPG (2-mercaptopropionyl glycine), and Mesna (2-mercaptoethanesulfonic acid).
위에서 언급한 것을 바탕으로, 본 발명은 적어도 하나의 고분자, 적어도 하나의 금속, 및 적어도 하나의 약물 분자를 포함한 킬레이트 복합 미셀 약물 전달체를 제공한다. 루이스 염기처럼 활동하는 고분자와 약물 분자는 배위 결합을 통해 금속 루이스 산에 결합 된다. 금속 및 약물 분자의 선택 기준은 앞 단락에서 목록과 동일하다. 고분자는 다음 중 하나로 될 수 있다.: unidentate ligands, bidentate ligands, tridentate ligands, hexadentate ligands, and polydentate ligands. 고분자의 분자량은 약 1,000~100,000 돌턴이며, 다음 리스트, 화합물 또는 그 유도체의 화합물에서 선택될 수 있다: poly(ethylene glycol), poly(aspartic acid), poly(glutamic acid), poly(acrylic acid), chitosan, polyethyleneimine, poly(methacrylic acid), hyaluronic acid, collagen, poly(N-isopropyl acrylamide), amylose, cellulose, poly(hydroxybutyrate), poly(lactic acid), poly(butylenesuccinate), poly(caprolactone), carboxymethylcellulose, dextran, and cyclodextrin.
위에서 언급한 것을 바탕으로, 본 발명은 적어도 하나의 블록 혼성 고분자, 적어도 하나의 약물 분자, 및 적어도 하나의 금속을 포함하는 킬레이트 복합 미셀로 구성된 약학 조성물(pharmaceutical composition)을 제공한다. 루이스 염기 역할을 하는 블록 혼성 고분자는, 배위 결합을 위한 킬레이트 부분과 생물학적 유체에서 더 나은 분산을 위한 중립 부분을 포함한다. 비공유 전자쌍을 제공할 수 있는 작용기를 가진 약물은 루이스 염기로 간주 된다. 추가적인 리간드와 언제나 결합하는 금속 이온은, 종종 루이스 염기와의 반응에 의해 루이스 부가생성물을 형성하는 동등하게 불포화된 유도체의 근원이다. 앞서 언급한 금속 이온은 Fe2 +, Fe3 + 또는 가돌리늄(Gd3+)이 될 수 있다; 그리고 약물은 아미포스틴 또는 WR-1065이 될 수 있다; 블록 혼성 고분자는 poly(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid) (PEG-b-PGA)이다. PEG가 수용액 안에서 분산성을 향상시키는데 사용되는 중립 부분인 반면, PGA는 킬레이트 부분으로 형성된다.
위에서 언급한 것을 바탕으로, 본 발명은 킬레이트 복합 미셀로 구성되는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 원료는 아미포스틴, PEG-b-PGA 블록 혼성 고분자 및 염화 제1철 FeCl2을 포함한다. 완충액에서 잘 섞은 후, 아미포스틴, 철 이온(Fe2 +), PEG-b-PGA 블록 혼성 고분자는 배위 결합을 통해 복합 미셀을 형성하기 위해 자기 분자 조립한다. 사용되는 반응물질 양은 다음과 같다: 아미 포스틴 0.1-10 ㎎, PEG-b-PGA 0.1-100 ㎎, 그리고 FeCl2 0.01-50 mg. 아미 포스틴의 농도는 약 0.01-10 mg/mL, 완충제는
HEPES [4 - (2-hydroxyethyl)-1-piperazinee-thanesulfonic acid)], pH값은 6.5-7.5, 반응 온도는 4-40 ℃이다.
본 발명의 킬레이트 복합 미셀은 여러 자리 리간드를 포함하고 금속이온은 소수성 및 친수성 화합물을 모두 운반할 수 있다. 생물분해성, 수용액에서 우수한 분산성, 실시간 모니터링, 더 늘어난 약물의 반감기라는 장점들은 생물 의학 산업에서 몹시 결여되어있던 개발 목표를 이뤄낼 것이다.
도 1은 킬레이트 복합 미셀로 구성된 약학 조성물의 생산방법 개략도를 보여준다.; 이는 본 발명의 3번째 실례에 기초한 것이다;
도 2A와 2B는 본 발명의 아스포스틴 구조와 아스포스틴의 유도체 WR-1065 를 보여준다;
도 3은 본 발명의 블록 혼성 고분자(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid) 의 구조를 보여준다;
도 4는 본 발명의 세포 보호물질 아미포스틴으로 채워진 킬레이트 복합 미셀의 개략도를 보여준다;
도 5는 PEG와 PEG--b-PGA 의 GPC(gel permeation chromatography) 분석 도표를 보여준다;
도 6은 1H-NMR 스펙트럼과 이에 상응하는 PEG-b-PGA의 화학적 이동을 보여준다;
도 7은 DLS (dynamic light scattering)에 의한 킬레이트 복합 미셀의 크기 분포를 보여준다;
도 8은 체외에서 아미포스틴과 CCM으로 충전된의 아미포스틴의 방출된 개요를 보여준다. 방출 비율은 FeCl2의 양이 증가함에 따라 감소한다;
도 9는 체외에서 아미포스틴과 CCM으로 충전된의 아미포스틴의 방출된 개요를 보여준다. 방출 비율은 반응시간이 증가함에 따라 감소한다.
본 발명은 약물 전달체에 관한 것이다. 본 발명에 대한 철저한 이해를 용이하게 하기 위해, 상세한 구조, 요소 및 방법은 다음에 제시되는 설명에서 제공될 것이다. 본 발명의 구현은 그것과 익숙한 특정 세부사항에 한정되지 않고 약물전달체의 전체적인 지식을 가진다. 반면에, 널리 알려진 구조 및 요소는 본 발명의 불필요한 제한을 피하기 위해 생략한다. 게다가, 이러한 기술에 숙달된 사람들의 설명에 대한 이해와 명확성을 높이기 위해, 도면에서 구성 요소들은 반드시 정해진 비율대로 그려지지 않는다; 몇몇 비율은 다른 것들에 비해 과장 될 수 있으며, 더 간단하고 명확한 그림을 제공하기 위해 관련이 없는 부분은 완전히 그려지지 않는다. 본 발명의 바람직한 구현은 아래에 상세하게 설명되어 있다. 또한, 본 발명은 다른 구현에 광범위하게 적용될 수 있으며, 본 발명의 범위는 이러한 것에 의해서가 아니라 아래의 청구범위에 의해 한정된다.
제 1 실시예의 발명에 의하면, 본 발명은 킬레이트 복합 미셀로 구성된 약물 전달체를 제공한다; 킬레이트 복합체 미셀은 금속 이온 코어와 적어도 하나의 리간드를 포함한다. 금속 이온은 배위 결합을 통해 리간드와 상호 작용을 하는 루이스 산이다. 금속은 다음 리스트, 단일의 하나(단일체) , 이것의 유도체, 또는 그것의 화합물에서 선택된다: Fe, Cu, Ni, In, Ca, Co, Cr, Gd, Al, Sn, Zn, W, Sc, Ti, Mn, V, Mg, Be, La, Au, Ag, Cd, Hg, Pd, Re, Tc, Cs, Ra, Ir, and Ga.
상기 리간드는 다음의 리스트에서 단일의 하나, 이것의 유도체 또는 화합물로 선택된다: carboxylic acids(카르복시산), alcohols(알콜), ketones(케톤), furans(푸란), amines(아민), anilines(아닐린), pyrroles(피롤), thiols(티올), esters(에스테르), amides(아미드), imines(이민), pyridines(피리딘), pyrimidines(피리미딘), imidazoles(이미다졸), pyrazols(피라졸), sulfonamides(술폰아미드), and phosphonic acids(포스폰산).
킬레이트 복합 미셀은 코어로서 루이스 산으로 작용하는 금속 이온을 사용하고 배위 결합을 통해 약물 분자와 결합한다. 약물 루이스 염기는 배위 결합 형성에서 전자의 비공유 전자쌍을 제공한다. 그리고 이것은 다음의 리스트에서 단일의 하나, 이것의 유도체 또는 화합물로 선택된다: amifostine, WR-1065, doxorubicin, pemetrexed, gemcitabine, methotrexate, docetaxel, vinblastine, epirubicin, topotecan, irinotecan, ifosfamide, gefitinib, erlotinib, penicillin class, cloxacillin, dicloxacillin, gentamicin, vancomycin, amphotericin, quinolones, piperazine, fluoroquinolone, nalidixic acid, ciprofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, oseltamivir, metformin, trastuzumab, imatinib, rituximab, bevacizumab, celecoxib, etodolac, ibuprofen, cyclosporine, morphine, erythropoietin, granulocyte colony-stimulating factor, curcumin (enol, keto form), glutathione, Vitamin C, acetylcysteine , carnitine, galantamine, insulin, imipenem, cilastatin, ertapenem, meropenem, entecavir, telbivudine, lamivudine, melatonin, tocopherols, tocotrienol (Vitamin E), L-carnitine, carotenes, ubiquinol, lipoic acid, polyphenols, catecholamine, resveratrol, piceid, tempo, asarone, aminoguanidine, tocopherol monoglucoside, glycyrrhizic acid, epicatechin, flavonoid, orientin, vicenin, MPG (2-mercaptopropionyl glycine), and Mesna (2-mercaptoethanesulfonic acid).
제 2 실시예의 발명에 의하면, 본 발명은 킬레이트 복합 미셀로 이루어진 약물 전달체를 제공한다; 킬레이트 복합 미셀은 하나의 금속 이온 코어, 적어도 하나의 고분자와 적어도 하나의 약물 분자를 포함한다. 고분자 사슬 및 약물 분자가 루이스 염기로 되고 금속 이온은 루이스 산이 된다. 루이스 염기(고분자 사슬 및 약물 분자)는 비공유 전자쌍을 제공하고 배위 결합을 통해 금속 루이스 산에 결합한다.
상기 고분자는 1,000-50,000돌턴 범위의 분자량으로 한자리 리간드, 두자리 리간드, 세자리 리간드, 여섯자리 리간드, 그리고 여러자리 리간드가 될 수 있다. 고분자는 다음의 리스트에서 단일의 하나, 이것의 유도체 또는 화합물로 선택된다: poly (ethylene glycol)(폴리(에틸렌 글리콜)), polyaspartic acid(폴리아스파틱산), polyglutamic acid(폴리글루타민산), polylysine(폴리리신), poly(acrylic acid)(폴리(아크릴산)), chitosan(키토산), polyethylenimine(폴리에틸렌이민), poly(methacrylic acid)(폴리(메타크릴산)), hyaluronic acid(히알루론산), collagen(콜라겐), poly(N-isopropyl acrylamide)(폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)), amylose(아밀로스), cellulose(셀룰로스), poly(hydroxybutyrate), poly(lactic acid), poly T(butylenesuccinate), poly (caprolactone), carboxymethyl cellulose, dextran, and cyclodextrin.
또한, 제2 실시예를 위한 비공유 전자쌍을 제공하는 약물 루이스 염기의 선택 기준은 제 1 실시예와 동일하다. 금속 루이스 산의 선택 기준도 마찬가지로 제 1 실시예에서 설명된다.
제3 실시예의 발명에 의하면, 본 발명은 세포 보호제와 같은 생의학적 적용을 위한 킬레이트 복합 미셀로 이루어진 약학 조성물을 제공한다. 킬레이트 복합 미셀은 하나의 금속이온 코어와 적어도 하나의 블록 혼성 고분자(block copolymer)와 적어도 하나의 약물 분자를 포함한다. 이 금속 이온은 루이스 산으로 되고, 블록 혼성 고분자와 약물 분자는 루이스 염기로 된다. 루이스염기(블록 혼성 고분자와 약물 분자)는 비공유 전자쌍을 제공하고, 배위 결합을 통해 금속 루이스 산에 결합한다.
앞서 언급한 금속이온은 철(iron) 또는 가돌리늄(gadolinium) 이온을 포함한다; 앞서 언급한 약물은 아미포스틴 또는 WR-1065를 포함한다; 그리고 앞서 언급한 블록 혼성 고분자는 한쪽은 금속 이온과 배위결합을 형성할 수 있는 킬레이트 부분(chelating segment)을 가지고, 다른 한쪽은 수용액에서 분산도를 향상시키기위해 사용되는 중립 부분(neutral segment)이다. 블록 혼성 고분자의 한 예로는 poly(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid) (PEG-b-PGA)이다. 뛰어난 생체 적합성을 가진 PGA 부분은 금속 이온과 배위 결합을 형성할 수 있는 카르복시기(-coo-)를 포함한다. 반면에, PEG 부분의 친수성, 중립성 성질은 미셀로 하여금 생물학적 체액 내에서 잘 분산되게 한다. PEG가 배위결합을 위한 어떠한 작용기도 제공하지 않는다는 것은 주목할 만하다. 적절한 변형은 그것으로 하여금 킬레이트 능력을 가지도록 하는데 필요하다. 생분해성 폴리펩티드인 PGA 부분은 PEG와 금속이온을 연결시키는 데에도 사용된다.
앞서 언급된 약물은 아미포스틴(amifostine) 또는 WR-1065를 포함한다. 아미포스틴은 비공유 전자쌍을 제공하는 다섯 개의 작용기(functional groups)를 가지고 있다. (예로, 두개의 -OH , -p =O, NH and -NH2에서 각각 한 개; WR-1065는 유효한 3개의 작용기를 가진다. -SH, -NH 그리고 -NH2에서 각각 한 개)
도 1에 제시했듯이, 킬레이트 복합체 미셀을 포함하는 약학 조성물(100)의 제조는 다음과 같다. 1-10 mL의 완충용액에서 0.1-10 mg의 세포 보호제, 아미포스틴(110), 0.1-100 mg의 PEG -B- PGA (120) 및 0.01-50mg의 FeCl2 (130)를 4-40℃에서 48시간까지 계속해서 혼합한다. 앞서 언급한 결합 원리에 근거하여, 아미포스틴(110), PEG -B- PGA(120), 제 1 철이온(Fe2 +) (130)은 10-300 nm정도 직경을 가진 킬레이트 복합 미셀을 형성하기 위해 자가 결집한다. 이 킬레이트 복합 미셀은 세포 보호제(300,cytoprotective agent)로 지정된다. 완충액은 pH 6.5에서 7.5인 0.05M HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethane-sulfonic acid)가 될 수 있다.
도 2a와 도 2b는 아미포스틴 및 그의 유도체 WR -1065의 구조를 보여준다. 도 3은 PEG-b-PGA를 보여준다. 도 4는 세포 보호제 아미포스틴으로 채워진 킬레이트 복합 미셀의 구조를 보여준다. 이 실시예에서, PEG-b-PGA는 매크로 개시제(macroinitiator)로서 PEG를 사용하여 합성된다. GPC (gel permeation chromatography)의 분석 결과는 도 5에서 보여진다. Mw(중량 평균 분자량) , 망간(수 평균 분자량) 및 PdI (다분산 지수)는 각각 5700 , 4900 , 및 1.16이다. 도 6은 1H -NMR 스펙트럼과 이것과 대응하는 PEG-b-PGA의 화학적 변화를 보여준다. 도 7은 DLS(동적 광산란, dynamic light scattering)에 의해 결정된 킬레이트 복합 미셀의 크기 분포를 보여주며,. 이것은 Z-평균 직경이 31.61 ㎚임을 나타낸다.
도 8은 아미포스틴과 아미포스틴으로 충전된 CCM의 체외 방출 경향을 보여준다. 5mg의 아미포스틴, 20mg의 PEG-b-PGA(Mw 5700 Dalton), 그리고 1.25-10mg의 FeCl2 (무게비는 1:4:0.25 에서 1:4:2 까지)는 5mL의 완충용액에서 24시간 동안 25℃에서 계속해서 혼합한다. 혼합물은 투석튜브(분자량 3500 제한)에 놓고, 약물방출을 시뮬레이션하기 위해 물에 담군다. 그 결과는, 10mg의 FeCl2(질량비 1:4:2)와 함께, 대부분의 아미포스틴은 킬레이트 복합체 미셀에 붙잡히고, 투석막을 통해 확산될 수 없다는 것을 보여준다. 방출 비율은 FeCl2의 양이 증가함에 따라 감소한다. 위의 완충용액은 0.05M HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethane sulfonic acid)이며 pH는 7.0이다.
도 9는 아미포스틴과 아미포스틴으로 충전된 CCM의 체외 방출 경향을 보여준다. 5mg의 아미포스틴, 20mg의 PEG-b-PGA(Mw 5700 Dalton), 그리고 10mg의 FeCl2(무게비 1:4:2)는 5mL의 완충용액에서 다양한 반응시간을 주며, 25℃에서 계속해서 혼합한다. 혼합물은 투석 튜브(분자량 3500 제한)에 놓고, 약물방출을 시뮬레이션 하기 위해 물에 담근다. 그 결과 24시간의 반응 후에, 대부분의 아미포스틴은 칼레이트 복합 미셀에 붙잡히고, 투석막을 통해 확산될 수 없다는 것을 보여준다. 방출비율은 반응시간을 늘림에 따라 감소한다. 위의 완충용액은 0.05M HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)이고, pH는 7.0이다.
일반적으로 약물분자는 특정한 목적을 위해 고분자에 연결되기가 어렵다. 본 발명에서 제공된 배위 결합의 컨셉에 의하면, 금속 루이스 산은 킬레이트 복합 미셀을 형성하기 위해 약물과 고분자에 동시에 결합할 수 있다. 이러한 미셀은 킬레이트 물질 EDTA와 비슷한 구조를 가질 뿐만 아니라, 사람의 생체 내에서 약물의 반감기를 연장시키고, 인체독성을 일으키지 않는다(EDTA는 몸속에서 금속원소들과 결합할 것이다). 게다가, 배위결합은 또한 이온 결합에 의한 약한 상호 작용을 극복할 수 있다. 반면, 금속이온은 수용액 환경에서 산화제와의 상호작용으로 침전할 수도 있다. PEG는 수용액에서 매우 훌륭한 분산 특성을 보여주지만, 다른 물질과 결합하는 작용기를 가지고 있지 않다. 따라서, PEG는 PGA 부분을 킬레이트 금속 이온에 도입을 통해 변형되어야만 하고 금속이온의 침전을 예방해야 한다. 또한, 본 발명의 전달체는 친수성 또는 소수성 약물에 어느 것에도 적용될 수 있고, 따라서 그것의 적용 가치를 크게 높여줄 수 있다는 것은 주목할 가치가 있다. 게다가 만약 작용기가 변경된다면, FDA승인된 API (활성제약성분)은 새로운 약물로서 간주 될 것이다. 안전성과 효험은 반드시 재검증되어야 하며, 이는 아주 높은 자본 투자를 요한다. 이와 대조적으로, 본 발명은 약물 구조의 어떤 변화도 일어나지 않으며, 따라서 재검증의 문제를 발생시키지도 않을 것이다. 결과적으로, 가공적성 측면에서 본 발명은 가치가 매우 높다.
앞에서 설명했던 실시 예들에 기초하면, 본 발명은 수많은 변형과 대안을 가질 수 있으며, 아래 청구범위 내에서 해석되어야한다. 또한, 앞서 언급한 구체적인 설명뿐만 아니라, 본 발명은 다른 실시 예들에도 광범위하게 적용될 수 있다. 상기 실시 예들은 단지 본 발명의 우선적인 실시 예일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 데 사용되어서는 안 된다. 본 발명의 원리를 벗어나지 않는 등가 변형 또는 수정은 반드시 아래의 특허 청구범위에 포함되어야 한다.
100 : 킬레이트 복합 미셀로 구성된 약학 조성물
110 : 세포보호물질(cytoprotective agent) 아미포스틴
120 : block copolymer poly(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid)(PEG-b-PGA)
130 : 염화제1철(FeCl2)

Claims (23)

  1. 금속이온 코어;
    리간드; 및
    배위결합을 통해 상기 금속이온 코어와 연결되는 약물을 포함하며,
    상기 금속이온 코어는 루이스산이고,
    상기 리간드와 상기 금속이온 코어는 배위결합에 의해 서로 결합하고,
    상기 약물은 루이스 염기인 킬레이트 복합 미셀.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 금속이온 코어는 다음 리스트에서 선택되는 단일체, 화합물 또는 유도체인 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
    Fe, Cu, Ni, In, Ca, Co, Cr, Gd, Al, Sn, Zn, W, Sc, Ti, Mn, V, Mg, Be, La, Au, Ag, Cd, Hg, Pd, Re, Tc, Cs, Ra, Ir, Ga.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 리간드는 다음 리스트에서 선택되는 단일체, 화합물 또는 유도체인 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
    carboxylic acids, alcohols, ketones, furans, amines, anilines, pyrroles, thiols, esters, amides, imines, pyridines, pyrimidines, imidazoles, pyrazols, sulfonamides, phosphonic acid.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 킬레이트 복합 미셀은 루이스 염기인 약물을 포함하며, 상기 루이스 염기는 비공유 전자쌍을 주고 배위결합을 통해 금속 루이스 산과 결합하는 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 하나 또는 그 이상의 작용기를 포함하며, 상기 작용기는 다음 그룹, 화합물 또는 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
    carboxylic acid, alcohols, ketones, furans, amines, anilines, pyrroles, thiols, esters, amides, imines, pyridines, pyrimidines, imidazoles, pyrazols, sulfonamides, phosphonic acids.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 다음 그룹, 화합물 또는 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
    amifostine, WR-1065, doxorubicin, pemetrexed, gemcitabine, methotrexate, docetaxel, vinblastine, epirubicin, topotecan, irinotecan, ifosfamide, gefitinib, erlotinib, penicillin class, cloxacillin, dicloxacillin, gentamicin, vancomycin, amphotericin, quinolones, piperazine, fluoroquinolone, nalidixic acid, ciprofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, oseltamivir, metformin, trastuzumab, imatinib, rituximab, bevacizumab, celecoxib, etodolac, ibuprofen, cyclosporine, morphine, erythropoietin, granulocyte colony-stimulating factor, curcumin (enol, keto form), glutathione, Vitamin C, acetylcysteine , carnitine, galantamine, insulin, imipenem, cilastatin, ertapenem, meropenem, entecavir, telbivudine, lamivudine, melatonin, tocopherols, tocotrienol (Vitamin E), L-carnitine, carotenes, ubiquinol, lipoic acid, polyphenols, catecholamine, resveratrol, piceid, tempo, asarone, aminoguanidine, tocopherol monoglucoside, glycyrrhizic acid, epicatechin, flavonoid, orientin, vicenin, MPG (2-mercaptopropionyl glycine), and Mesna (2-mercaptoethanesulfonic acid).
  7. 루이스 염기 고분자; 및
    금속이온 코어를 포함하며,
    상기 금속이온 코어는 루이스 산이고 상기 금속이온 코어와 루이스 염기 고분자는 배위결합에 의해 서로 결합되는 루이스 염기 약물 운반을 위한 킬레이트 복합 미셀.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 금속이온 코어는 다음 그룹, 화합물 또는 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
    Fe, Cu, Ni, In, Ca, Co, Cr, Gd, Al, Sn, Zn, W, Sc, Ti, Mn, V, Mg, Be, La La, Au, Ag, Cd, Hg, Pd, Re, Tc, Cs, Ra, Ir, Ga.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 킬레이트 복합 미셀은 약물로 사용되는 루이스 염기와 함께 이동하는 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 루이스 염기 약물은 다음 그룹, 화합물 또는 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
    amifostine, WR-1065, doxorubicin, pemetrexed, gemcitabine, methotrexate, docetaxel, vinblastine, epirubicin, topotecan, irinotecan, ifosfamide, gefitinib, erlotinib, penicillin class, cloxacillin, dicloxacillin, gentamicin, vancomycin, amphotericin, quinolones, piperazine, fluoroquinolone, nalidixic acid, ciprofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, oseltamivir, metformin, trastuzumab, imatinib, rituximab, bevacizumab, celecoxib, etodolac, ibuprofen, cyclosporine, morphine, erythropoietin, granulocyte colony-stimulating factor, curcumin (enol, keto form), glutathione, Vitamin C, acetylcysteine , carnitine, galantamine, insulin, imipenem, cilastatin, ertapenem, meropenem, entecavir, telbivudine, lamivudine, melatonin, tocopherols, tocotrienol (Vitamin E), L-carnitine, carotenes, ubiquinol, lipoic acid, polyphenols, catecholamine, resveratrol, piceid, tempo, asarone, aminoguanidine, tocopherol monoglucoside, glycyrrhizic acid, epicatechin, flavonoid, orientin, vicenin, MPG (2-mercaptopropionyl glycine), and Mesna (2-mercaptoethanesulfonic acid).
  11. 제7항에 있어서,
    상기 고분자는 한자리 리간드, 두자리 리간드, 세자리 리간드, 여섯자리 리간드 또는 다자리 리간드의 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 고분자의 분자량은 1,000 내지 1000,000 돌턴(Dalton)인 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 고분자는 다음 그룹, 화합물 또는 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀.
    poly(ethylene glycol), poly(aspartic acid), poly(glutamic acid), polylysine, poly(acrylic acid), chitosan, polyethyleneimine, poly(methacrylic acid), hyaluronic acid, collagen, poly(N-isopropyl acrylamide), amylase, cellulose, poly(hydroxybutyrate), poly(lactic acid), poly(butylenesuccinate), poly(caprolactone), carboxymethylcellulose, dextran, cyclodextrin.
  14. 루이스 염기인 블록 혼성 고분자;
    루이스 염기 작용기를 포함하는 약물; 및
    루이스 산인 금속이온 코어를 포함하며,
    상기 블록 혼성 고분자는 리간드로서 킬레이트 부분과 분산 부분을 포함하고,
    상기 금속이온 코어는 상기 블록 혼성 고분자 및 약물과 배위결합을 형성하는 킬레이트 복합 미셀의 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 금속이온 코어는 제1철(ferrous) 이온, 제2철(ferric) 이온 또는 3중 가돌리늄(trivalent gadolinium) 이온인 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀의 약학 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 약물은 아미포스틴 또는 WR-1065인 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀의 약학 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 블록 혼성 고분자는 poly(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid) (PEG-b-PGA)이며, 상기 poly(glutamic acid) (PGA) 는 킬레이트 부분(chelating segment)이고 poly(ethylene glycol) (PEG) 는 분산 부분(dispersing segment)인 것을 특징으로 하는 킬레이트 복합 미셀의 약학 조성물.
  18. 아미포스틴, PEG-b-PGA 및 FeCl2를 포함하는 원료(raw material) 제공 단계; 및
    완충액에서 상기 원료를 넣고 계속 혼합하여 제1철 이온(Fe2+)에 의해 아미포스틴이 poly(ethylene glycol)-b-poly(glutamic acid) (PEG-b-PGA) 와 배위결합을 통해 자기조립(self-assemble)하는 단계를 포함하는 킬레이트 타입 복합 미셀을 가지는 약학 조성물 생산방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 아미포스틴의 중량은 0.1 내지 10mg이며, 상기 PEG-b-PGA의 중량은 0.1 내지 100mg이고, FeCl2의 중량은 0.01 내지 50mg인 것을 특징으로 하는 킬레이트 타입 복합 미셀을 가지는 약학 조성물 생산방법.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 아미포스틴의 농도는 0.01 내지 10mg/mL인 것을 특징으로 하는 킬레이트 타입 복합 미셀을 가지는 약학 조성물 생산방법.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 완충액은 HEPES [4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinee-thanesulfonic acid)인 것을 특징으로 하는 킬레이트 타입 복합 미셀을 가지는 약학 조성물 생산방법.
  22. 제18항에 있어서,
    상기 완충액은 pH 6.5 내지 7.5인 것을 특징으로 하는 킬레이트 타입 복합 미셀을 가지는 약학 조성물 생산방법.
  23. 제18항에 있어서,
    상기 혼합은 4 내지 40℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 킬레이트 타입 복합 미셀을 가지는 약학 조성물 생산방법.
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