CN101224187B - 双功能聚合物纳米胶束及制备方法及在制备治疗血管再狭窄药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双功能聚合物纳米胶束及制备方法及在制备治疗血管再狭窄药物中的应用，一种双功能聚合物纳米胶束用下述方法制成：(1)将GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在两亲性嵌段共聚物；(2)将促进血管内皮生长的药物的水溶液注入到步骤(1)制备的产物的氯仿的溶液中，成均匀悬液；(3)将步骤(1)制备的产物的氯仿溶液加入到抑制平滑肌细胞增殖的药物的氯仿溶液中；(4)将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌干燥，获得一种双功能聚合物纳米胶束。胶束表面化学偶联了血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)可真正特异性的将双功能药物胶束靶向血管再狭窄部位，为药物直接作用于病灶部位提供保证。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚合物纳米胶束及制备方法及应用，特别是涉及一种双功能聚合物纳米胶束及制备方法及在制备治疗血管再狭窄药物中的应用。
背景技术
一项关于我国人口死亡原因的调查分析资料显示，近年国人死亡人员中，心血管疾病导致死亡的占到40％，也就是说，平均每3个死亡人员中，就有1个人是死于心血管疾病。心血管疾病已成为危害国人身体健康的重要杀手。因而对该类疾病的防治也显得极为迫切。
借助球囊扩张术将装载药物和基因纳米粒子载运到受损血管部位，治疗再狭窄效果显著。并且该方法同样适用于糖尿病性血管、小血管，桥血管等血管支架不便使用的部位，因而将有更广泛的应用。但该技术存在着药物/基因纳米粒子生物利用度低，在血循环中存留时间短，不具备组织和器官靶向性等缺点。因而通过对载体的功能化和修饰，使其携带上生物靶分子，从而与病灶部位特异性的结合，并具有长循环的特性可望解决纳米制剂的这一问题。
当前对于血管靶向分子的研究有很多，可以说血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)是血小板与损伤的血管内皮下胶原结合的关键一环，而且它是目前临床上防治血管再狭窄最常用的血小板膜糖蛋白受体拮抗剂，安全性毋庸置疑。如果以其作为靶分子，就可将纳米控释制剂主动靶向到血管损伤后裸露的胶原部位，实现真正意义上的特异性结合。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种双功能聚合物纳米胶束。
本发明的第二个目的是提供一种双功能聚合物纳米胶束的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种双功能聚合物纳米胶束在制备治疗血管再狭窄药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种双功能聚合物纳米胶束，用下述方法制成：
(1)将摩尔比1∶0.5～5的含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物与GPIIb/IIIa混合，在二环己基碳酰亚胺催化下，在30～37℃，反应4～48小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在所述两亲性嵌段共聚物上，所述二环己基碳酰亚胺与所述两亲性嵌段共聚物的摩尔比为0.001～0.05∶1；
(2)将浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的促进血管内皮生长的药物的水溶液按体积比为1∶1～50注入到浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中，混合0.01～5小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液按体积比为1∶1～50的比例加入到浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的抑制平滑肌细胞增殖的药物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中；
(4)按比积比为500～0.1∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌2～6小时，透析或干燥，获得一种双功能聚合物纳米胶束。
所述含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物为PLGA/PEG或PLA/PEG或PGA/PEG或PCL/PEG或PACA/PEG。
所述促进血管内皮生长的药物为酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子a、转化生长因子b、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子或血管内皮生长因子。
所述抑制平滑肌细胞增殖的药物为雷帕霉素、紫杉醇、基质金属蛋白酶抑制剂、氨基胍、吡格列酮、伊贝沙坦，导向药物转化生长因子α.-Saporin、氟伐他汀、血管抑肽或鱼油。
一种双功能聚合物纳米胶束的制备方法，是由下述步骤组成：
(1)将摩尔比1∶0.5～5的含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物与GPIIb/IIIa混合，在二环己基碳酰亚胺催化下，在30～37℃，反应4～48小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在所述两亲性嵌段共聚物上，所述二环己基碳酰亚胺与所述两亲性嵌段共聚物的摩尔比为0.001～0.05∶1；
(2)将浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的促进血管内皮生长的药物的水溶液按体积比为1∶1～50注入到浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中，混合0.01～5小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液按体积比为1∶1～50的比例加入到浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的抑制平滑肌细胞增殖的药物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中；
(4)按比积比为500～0.1∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌2～6小时，透析或干燥，获得一种双功能聚合物纳米胶束。
双所述含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物为PLGA/PEG或PLA/PEG或PGA/PEG或PCL/PEG或PACA/PEG。
所述促进血管内皮生长的药物为酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子a、转化生长因子b、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子或血管内皮生长因子。
所述抑制平滑肌细胞增殖的药物为雷帕霉素、紫杉醇、基质金属蛋白酶抑制剂、氨基胍、吡格列酮、伊贝沙坦，导向药物转化生长因子α.-Saporin、氟伐他汀、血管抑肽或鱼油。
一种双功能聚合物纳米胶束在制备治疗血管再狭窄药物中的应用。
本发明的优点是：一种双功能聚合物纳米胶束的油相水相分别包裹平滑肌细胞增殖的药物和促进血管内皮生长的药物，可从根本上阻断血管再狭窄的发生。制备形成水分散性的纳米胶束，并且由于亲水性链段的存在，可实现体内长循环，提高胶束生物利用度。胶束表面化学偶联了血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)可真正特异性的将双功能药物胶束靶向血管再狭窄部位，为药物直接作用于病灶部位提供保证，从而实现高效治疗，并间接降低药物毒性。该设计针对血管再狭窄产生的两大根本原因，协同作用，将实现血管再狭窄最佳治疗效果。
附图说明
图1为一种双功能聚合物纳米胶束结构示意图；
图2为一种双功能聚合物纳米胶束图；
图3为一种双功能聚合物纳米胶束治疗血管再狭窄病理结果；
图4为紫杉醇纳米粒子组治疗血管再狭窄病理结果。
具体实施方式
所述含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物：PLGA/PEG为聚乳酸聚乙醇酸共聚物/聚乙二醇、PLA/PEG为聚乳酸/聚乙二醇、PGA/PEG为聚乙醇酸/聚乙二醇、PCL/PEG为聚己内酯/聚乙二醇、PACA/PEG为聚氰基丙烯烷基酯/聚乙二醇。各聚合物的分子量可以选0.5-15万。
二环己基碳酰亚胺(DCC)为缩合催化剂。
GPIIb/IIIa为血小板膜糖蛋白。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种双功能聚合物纳米胶束，用下述方法制成：
(1)将摩尔比1∶1的PLGA/PEG与GPIIb/IIIa混合，在DCC催化下，在35℃，反应18小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在PLGA/PEG上，所述DCC与PLGA/PEG的摩尔比为0.01∶1；通过滴定法监控结合靶向分子的多少；应用核磁，质谱，红外和元素分析，GPC等手段来验证每一步反应的反应程度和产率，产物的纯度、端基的取代度、端氨基含量等。采用表面红外光谱和多功能电子能谱仪(XPS)测定纳米胶束的表面官能团含量，从而测定其表面GPIIb/IIIa含量；
(2)将浓度为1mg/ml的酸性成纤维细胞生长因子的水溶液按体积比为1∶10注入到浓度为1mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿溶液中，混合3小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为1mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿溶液按体积比为1∶10的比例加入到浓度为1mg/ml的雷帕霉素的氯仿溶液中；
(4)按比积比为10∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌4小时，透析，获得一种双功能聚合物纳米胶束。(见图1和图2)图1中的1为血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)；2为促进血管内皮生长的药物；3为抑制平滑肌细胞增殖的药物。
实施例2
一种双功能聚合物纳米胶束，用下述方法制成：
(1)将摩尔比1∶1.5的PLA/PEG与GPIIb/IIIa混合，在DCC催化下，在30℃，反应48小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在PLA/PEG上，所述DCC与PLA/PEG的摩尔比为0.001∶1；
(2)将浓度为0.001mg/ml的碱性成纤维细胞生长因子的水溶液按体积比为1∶1注入到浓度为1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的丙酮溶液中，混合2小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的丙酮溶液，按体积比为1∶50的比例加入到浓度为10mg/ml的紫杉醇的丙酮溶液中；
(4)按比积比为5∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌6小时，透析，获得一种双功能聚合物纳米胶束。
实施例3
一种双功能聚合物纳米胶束，用下述方法制成：
(1)将摩尔比1∶5的PGA/PEG与GPIIb/IIIa混合，在DCC催化的，在37℃，反应4小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在PGA/PEG上，所述DCC与PGA/PEG的摩尔比为0.05∶1；
(2)将浓度为100mg/ml的表皮生长因子的水溶液按体积比为1∶5注入到浓度为0.01mg/ml的步骤(1)制备的产物的二氯甲烷的溶液中，混合1小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为100mg/ml的步骤(1)制备的产物的二氯甲烷溶液，按体积比为1∶20的比例加入到浓度为100mg/ml的基质金属蛋白酶抑制剂的二氯甲烷溶液中；
(4)按比积比为50～0.1∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌3小时，干燥，获得一种双功能聚合物纳米胶束。
实施例4
一种双功能聚合物纳米胶束，用下述方法制成：
(1)将摩尔比1∶3的PCL/PEG与GPIIb/IIIa混合，在DCC催化下，在32℃，反应10小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在PCL/PEG上，所述DCC与PCL/PEG的摩尔比为0.002∶1；
(2)将浓度为0.005mg/ml的转化生长因子a的水溶液按体积比为1∶50注入到浓度为100mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿的溶液中，混合5小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为0.05mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿溶液，按体积比为1∶5的比例加入到浓度为0.001mg/ml的氨基胍的氯仿溶液中；
(4)按比积比为500∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌2小时，干燥，获得一种双功能聚合物纳米胶束。
实施例5
一种双功能聚合物纳米胶束，用下述方法制成：
(1)将摩尔比1∶0.5的PACA/PEG与GPIIb/IIIa混合，在DCC催化下，在35℃，反应12小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在PACA/PEG上，所述DCC与PACA/PEG的摩尔比为0.02∶1；
(2)将浓度为10mg/ml的转化生长因子b的水溶液按体积比为1∶10注入到浓度为10mg/ml的步骤(1)制备的产物的丙酮的溶液中，混合0.01小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为0.01mg/ml的步骤(1)制备的产物的丙酮溶液，按体积比为1∶1的比例加入到浓度为0.001mg/ml的吡格列酮的丙酮溶液中；
(4)按比积比为0.1∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌5小时，透析，获得一种双功能聚合物纳米胶束。
用血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子或血管内皮生长因子替代本实施例中的转化生长因子b，可以组成新的实施例。
用伊贝沙坦，导向药物转化生长因子α.-Saporin、氟伐他汀、血管抑肽或鱼油替代本实施例中的吡格列酮可以组成新的实施例。
实施例6
两亲性嵌段共聚物的合成(两亲性嵌段共聚物的合成是公知技术，本发明公开的是若干合成技术中的一种，并不限制本发明)。
以PLGA/PEG(聚乳酸聚乙醇酸共聚物/聚乙二醇)两亲性嵌段共聚物为例。将LA(乳酸)和GA(乙醇酸)以及Me-PEG(甲氧基聚乙二醇)放入聚合管中，氮气保护下加热至50-180℃，待反应单体完全熔化后，加入辛酸亚锡(1.005％-0.5％W/W)，混合均匀后在100-200℃反应1-72小时，反应完全后两亲性嵌段共聚物在真空干燥器中保存。(LA、GA及Me-PEG的质量比是按需加入，最常用为30∶70∶100或50∶50∶100)
纳米胶束载体材料为两亲性嵌段共聚物，在水中能够自组装成稳定的纳米粒子或胶束，粒径在20～1000nm，胶束油相包裹抑制平滑肌细胞增殖的药物(如紫杉醇，雷帕霉素等)水相包裹促进血管内皮生长的药物(如酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等)，可从根本上阻断血管再狭窄的发生。制备形成水分散性的纳米胶束，由于载体材料中亲水性链段的存在，实现体内长循环，提高胶束生物利用度。胶束表面化学偶联了血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)特异性的将双功能药物胶束靶向血管再狭窄部位，为药物直接作用于病灶部位提供保证，从而实现高效治疗，并间接降低药物毒性。胶束载药量为1～40％，药物包封率在70％以上。这种药物纳米胶束水分散液，可用于对生物体的靶向给药和控制药物释放，它可以增加低水溶性药物的水溶性，有效躲避生物体内蛋白质的吸附及网状内皮系统的吞噬，提高药物生物利用度，是很好的药物载体。本发明针对血管再狭窄产生的两大根本原因，协同作用，实现最佳治疗效果。这将为建立临床适用性强的血管再狭窄治疗方法奠定坚实的理论与研究基础，为临床治疗血管再狭窄提供一个安全有效的途径。
实施例7
血小板膜糖蛋白偶联的双功能VEGF蛋白-紫杉醇纳米胶束的制备及评价
VEGF蛋白-紫杉醇纳米双功能纳米胶束的制备
(1)将摩尔比1∶1的PLGA/PEG与GPIIb/IIIa混合，在DCC催化下，在35℃，反应18小时，使GPIIb/IIIa通过酰胺键连接在PLGA/PEG上，所述DCC与PLGA/PEG的摩尔比为0.01∶1；
(2)将浓度为1mg/ml的血管内皮生长因子(VEGF蛋白)的水溶液按体积比为1∶10注入到浓度为1mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿溶液中，混合3小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为1mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿溶液按体积比为1∶10的比例加入到浓度为1mg/ml的紫杉醇的氯仿溶液中；
(4)按比积比为10∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌4小时，透析，获得一种双功能聚合物纳米胶束。
偶联血小板膜糖蛋白的双功能聚合物纳米胶束在治疗血管再狭窄中的应用
动物实验：实验选用纯种雄性新西兰兔(二级)50只，平均体重2.5kg，建立高血脂症动物模型，并对其施行球囊损伤剥脱术。实验动物随机分为五组，对其进行球囊灌注，分别是生理盐水组，空白纳米粒子组，紫杉醇纳米粒子组，VEGF纳米粒子组，本发明的一种双功能聚合物纳米胶束组(VEGF蛋白-紫杉醇纳米双功能聚合物纳米胶束)。动物球囊灌注后继续喂养2周后处死动物取材，分别提取RNA进行斑点杂交检测转染表达情况以及进行病理形态学分析，测定内膜增生程度。标本用于病理学等检查。结果见图3和图4。从图3、图4中可见双功能聚合物纳米胶束组治疗效果明显，图3中，血管内增生被明显抑制，有效的防治血管再狭窄。
Claims (3)
1.一种双功能聚合物纳米胶束，其特征是用下述方法制成：
(1)将摩尔比1∶0.5～5的含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物与血小板膜糖蛋白混合，在二环己基碳酰亚胺催化下，在30～37℃，反应4～48小时，使血小板膜糖蛋白通过酰胺键连接在所述两亲性嵌段共聚物上，所述二环己基碳酰亚胺与所述两亲性嵌段共聚物的摩尔比为0.001～0.05∶1；
(2)将浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的促进血管内皮生长的药物的水溶液按体积比为1∶1～50注入到浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中，混合0.01～5小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液按体积比为1∶1～50的比例加入到浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的抑制平滑肌细胞增殖的药物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中；
(4)按体积比为500～0.1∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌2～6小时，透析或干燥，获得一种双功能聚合物纳米胶束；
所述含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物为聚乳酸聚乙醇酸共聚物/聚乙二醇或聚乳酸/聚乙二醇或聚乙醇酸/聚乙二醇或聚己内酯/聚乙二醇或聚氰基丙烯烷基酯/聚乙二醇；
所述促进血管内皮生长的药物为酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子或血管内皮生长因子；
所述抑制平滑肌细胞增殖的药物为雷帕霉素、紫杉醇、基质金属蛋白酶抑制剂、氨基胍、吡格列酮、伊贝沙坦，导向药物转化生长因子α.-Saporin、氟伐他汀、血管抑肽或鱼油。
2.一种双功能聚合物纳米胶束的制备方法，其特征是由下述步骤组成：
(1)将摩尔比1∶0.5～5的含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物与血小板膜糖蛋白混合，在二环己基碳酰亚胺催化下，在30～37℃，反应4～48小时，使血小板膜糖蛋白通过酰胺键连接在所述两亲性嵌段共聚物上，所述二环己基碳酰亚胺与所述两亲性嵌段共聚物的摩尔比为0.001～0.05∶1；
(2)将浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的促进血管内皮生长的药物的水溶液按体积比为1∶1～50注入到浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中，混合0.01～5小时，成均匀悬液；
(3)将浓度为0.01mg/ml～1000mg/ml的步骤(1)制备的产物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液按体积比为1∶1～50的比例加入到浓度为0.001mg/ml～100mg/ml的抑制平滑肌细胞增殖的药物的氯仿、丙酮或二氯甲烷的溶液中；
(4)按体积比为500～0.1∶1，将步骤(3)制备的溶液加入到步骤(2)制备的均匀悬液中，搅拌2～6小时，透析或干燥，获得一种双功能聚合物纳米胶束；
所述含端氨基或端羧基的两亲性嵌段共聚物为聚乳酸聚乙醇酸共聚物/聚乙二醇或聚乳酸/聚乙二醇或聚乙醇酸/聚乙二醇或聚己内酯/聚乙二醇或聚氰基丙烯烷基酯/聚乙二醇；
所述促进血管内皮生长的药物为酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子或血管内皮生长因子；
所述抑制平滑肌细胞增殖的药物为雷帕霉素、紫杉醇、基质金属蛋白酶抑制剂、氨基胍、吡格列酮、伊贝沙坦，导向药物转化生长因子α.-Saporin、氟伐他汀、血管抑肽或鱼油。
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Granted publication date: 20100721 Termination date: 20170131 |