JP2017537055A - カンプトテシン類似体合成のための方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
カンプトテシン類似体および中間体を生成するための方法およびシステムが提供される。態様には、合成物質からカンプトテシン類似体および中間体を生成するための、より安全でコストの低い方法論が含まれる。別の態様では、本方法およびシステムは、約０．４％を超えるカンプトテシン類似体の収率を達成することができる。
Description
本国際出願は、２０１４年１０月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／０６７，０６５号の優先権を主張する。上述の出願は、参照により完全に再掲されたように本明細書に組み込まれる。
本明細書中に引用される、例えば、特許および特許出願を含む、全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
カンプトテシンは、もともと中国原産の樹木であるカンレンボク（旱蓮木、喜樹）の樹皮および茎から単離されたトポイソメラーゼＩ阻害剤である。
抗がんおよび抗腫瘍特性を有するカンプトテシン類似体が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，１３６，９７８号明細書に記載されている。一態様では、これらのカンプトテシン類似体は、米国特許第６，１３６，９７８号明細書（９７８特許）に記載の以下の一般構造（式Ｉ）を有する：
式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、９７８特許におけるように定義される（例えば、第３欄、第３５行目〜第４欄、第６５行目）。
式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、９７８特許におけるように定義される（例えば、第３欄、第３５行目〜第４欄、第６５行目）。
ＡＲ−６７またはＤＢ−６７（（２０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−７−トリメチルシリルカンプトテシン）（式ＩＩ）として知られている、以下に示す構造を有するカンプトテシン類似体が、特に注目されている：
トポイソメラーゼは、ＤＮＡ鎖の巻き取りおよび巻き戻しを調節する。カンプトテシンは、ＤＮＡの一本鎖切断を安定化させてアポトーシスおよび細胞死をもたらすＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤である。式Ｉの化合物を合成するための一般的スキームは、９７８特許の図１に示されている。
ＡＲ−６７（式ＩＩの化合物（引用？））を合成するための既知の一般的スキームを以下に示す：
この合成法では、出発物質である１０−ヒドロキシカンプトテシンは、毒性のため特別な取り扱いが必要なカンレンボクから得られる天然産物である。加えて、この出発物質のコストは高い。したがって、式Ｉのカンプトテシン類似体、特にＡＲ−６７を生成するための既知の合成方法の使用は、出発物質のコストならびに出発物質および中間体に必要とされる特別な設備および取り扱いのために、莫大なコストがかかり得る。
必要とされているのは、ＡＲ−６７を含む式Ｉの化合物を、より高い収率、より少ない不純物、より低いコスト、およびより小さいリスクで生成、形成または合成するための、改良されたより安価な方法である。
一態様では、式Ｉの化合物の合成のための方法を本明細書に記載する：
式Ｉ
式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、９７８特許におけるように定義される（例えば、第３欄、第３５行目〜第４欄、第６５行目）。
式Ｉ
式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、９７８特許におけるように定義される（例えば、第３欄、第３５行目〜第４欄、第６５行目）。
別の態様では、式ＩＩの化合物の合成のための方法を本明細書に記載する：
さらに一態様では、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を合成する例示的な方法を図１に示す。
この態様では、合成物質を出発物質（例えば、プロパン−１，３−ジチオールおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒド）として使用し、毒性のリスクを下げることができる。別の態様では、本明細書に記載の合成方法は、約０．４％を超える式Ｉまたは式ＩＩの収率をもたらす。
本明細書に記載のいくつかの例示的な態様を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載される構成またはプロセス工程の詳細に限定されないことを理解されたい。本明細書に記載の態様を、様々な方法で実施することができ、または実行することができる。例えば、例示的な合成方法の各工程における化合物（単数または複数）を、本明細書に記載の方法に加えて、当業者に知られている様々な方法論により、別の化合物に変換することができる（例えば、代替の試薬、温度、反応時間、および撹拌時間）。
本明細書に記載の態様は、式Ｉの化合物の合成およびＡＲ−６７（式ＩＩ）の合成のための方法ならびにシステムを提供する。一態様では、本方法およびシステムは、合成的であり、以前の方法およびシステムより著しく毒性の低い出発物質を使用し、より少ない不純物で収率を増加させる。別の態様では、カンプトテシン類似体の合成における中間体が提供される。
一態様では、例示的な合成方法の工程１は、以下を含む：
工程１において、プロパン−１，３−ジチオール（２１．６４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中のヨウ素（５．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．４２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温（ＲＴ）で滴加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ３（５％、１５０ｍＬ）溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出する。
合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５）により精製し、ＡＰ４６２２−１を白色粉末として、３４．８２ｇ、収率８２％で得ることができる。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）（図２）。
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この態様において、例示的な合成方法の工程２は、以下を含む：
工程２において、アルゴン下で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１２０ｍｍｏｌ、１８．０９ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のＡＰ４６２２−１（１００ｍｍｏｌ、２１．２３ｇ）およびイミダゾール（１３０ｍｍｏｌ、８．８５ｇ）の溶液に０℃で滴加する。次に、その反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮する。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２０）により精製し、ＡＰ４６２２−２を淡黄色油として、２９．０７ｇ、収率８９％で得ることができる。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）（図３）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）（図３）。
この態様において、例示的な合成方法の工程３は、以下を含む：
工程３において、アルゴン下で、ｎ−ＢｕＬｉ（４３．６ｍＬ、ヘキサン中２．２Ｍ、９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＡＰ４６２２−２（２６．１３ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴加する。その混合物をさらに−７８℃で１時間撹拌し、続いてＴＢＳＣｌ（１６．５８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに室温で１０時間撹拌することができる。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチすることができる。その混合物をＥＡ（酢酸エチル）（２５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５０）で精製し、ＡＰ４６２２−３を無色油として、１５．８７ｇ、収率４５％で得ることができる。
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１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ），０．１６（ｓ，９Ｈ）（図４）。
この態様において、例示的な合成方法の工程４は、以下を含む：
工程４において、アセトン（３５ｍＬ）中のＡＰ４６２２−３（４．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン／水（６０ｍＬ／５０ｍＬ）中のＮＢＳ（８．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加する。添加中、Ｅｔ３Ｎの同時添加によりｐＨを中性に維持する。その混合物をさらに０℃で０．５時間撹拌する。Ｎａ２ＳＯ３（５％、１５０ｍＬ）の溶液を加え、反応をクエンチさせる。その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１００）で精製し、ＡＰ４６２２−４を黄色油として、３．０２ｇ、収率８６％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．３６（ｓ，６Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）（図５）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．３６（ｓ，６Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）（図５）。
この態様において、例示的な合成方法の工程５は、以下を含む：
工程５において、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３．１５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＡＰ４６２２−４（１．７５３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣を酢酸エチレン（ＥＡ）（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、ＡＰ４６２２−５を黄色粉末として、１．０７５ｇ、収率９１％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．３７（ｓ，６Ｈ）（図６）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．３７（ｓ，６Ｈ）（図６）。
この態様において、例示的な合成方法の工程６は、以下を含む：
工程６において、ＨＮＯ３（３５％、１．４４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＡＰ４６２２−５（９４５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に１６℃で滴加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチレン（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：６）で精製し、ＡＰ４６２２−６を黄色粉末として、３０４ｍｇ、収率２７％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）（図７）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）（図７）。
この態様において、例示的な合成方法の工程７は、以下を含む：
工程７では、スズ粉末（５９４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＡＰ４６２２−６（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（３Ｍ、１０ｍＬ）の混合物に添加し、その反応混合物を８５℃で３時間撹拌する。冷却後、その混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＥｔ３Ｎで中和し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０）により精製し、ＡＰ４６２２−７を黄色粉末として、５３ｍｇ、収率２１％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．３１（ｓ，６Ｈ）（図８）．ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２５２（図９）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．３１（ｓ，６Ｈ）（図８）．ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２５２（図９）。
この態様において、例示的な合成方法の工程８は、以下を含む：
工程８において、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中のＡＰ４６２２（２．０１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ｓ−トリオン（１．８４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１０ｍｇ、触媒）の溶液を、１１０℃で２４時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００）により精製し、ＡＲ６７を黄色粉末として、９５０ｍｇ、収率２８％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｓ，６Ｈ）（図１０）。ＨＰＬＣ純度：９９．１％（図１１）。キラルＨＰＬＣ純度：＞９９％（図１２）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｓ，６Ｈ）（図１０）。ＨＰＬＣ純度：９９．１％（図１１）。キラルＨＰＬＣ純度：＞９９％（図１２）。
この態様において、例示的な合成方法の工程９は、以下を含む：
この工程で、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中のＡＰ４６２２（２．０１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、トリオン（１．８４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１０ｍｇ、触媒）の溶液を、１１０℃で２４時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００）により精製し、ＡＰ４６２２−ＲＡＣ（ラセミ体）を黄色粉末として、１．０４ｇ、収率３１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｓ，６Ｈ）（図１３）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６５（ｓ，６Ｈ）（図１３）。
上記の説明は特定の態様に言及しているが、これらの態様は単なる例示であることを理解されたい。当業者には、本明細書に記載の方法に対して様々な変更および変形がなされ得ることは明らかであろう。したがって、本説明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内にある変更および変形を含むことが意図される。
ＡＲ−６７またはＤＢ−６７（（２０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−７−トリメチルシリルカンプトテシン）（式ＩＩ）として知られている、以下に示す構造を有するカンプトテシン類似体が、特に注目されている：
ＡＲ−６７（式ＩＩの化合物）を合成するための既知の一般的スキームを以下に示す：
別の態様では、式ＩＩの化合物の合成のための方法を本明細書に記載する：
式II
Claims (1)
- 化合物ＡＲ−６７を生成する方法であって、
プロパン−１，３−ジチオールおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒドからＡＰ４６２２−１を形成する工程；
ＴＢＳＣｌの溶液をＡＰ４６２２−１とイミダゾールとの溶液に添加し、ＡＰ４６２２−２を形成する工程；
ｎ−ＢｕＬｉをＡＰ４６２２−２の溶液に添加して第１混合物を形成し、ＴＢＳＣｌを該混合物に添加してＡＰ４６２２−３を形成する工程；
ＡＰ４６２２−３の溶液をＮＢＳの溶液に添加し、ＡＰ４６２２−４を形成する工程；
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物をＡＰ４６２２−４の溶液に添加し、ＡＰ４６２２−５を形成する工程；
ＨＮＯ３をＡＰ４６２２−５の溶液に添加し、ＡＰ４６２２−６を形成する工程；
スズ粉末をＡＰ４６２２−６の混合物に添加し、ＡＰ４６２２を形成する工程；および
ＡＰ４６２２、ｓ−トリオンをＴｓＯＨの存在下で混合し、ＡＲ−６７を形成する工程
を含む、方法。
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