JP2017531028A5 - - Google Patents

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JP2017531028A5
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所定の実施形態について好ましい実施形態に関して記載してきたが、当業者は、変形および修飾を思い付くであろうと理解されている。このため、添付の特許請求項が以下の特許請求項の範囲内に含まれるそのような同等の変形全てに及ぶと意図されている。
本発明のさらなる態様例:
(1)配列番号1〜138からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸配列、および/または表1Aおよび/または1Bに示される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、プログラム細胞死1(PD1)に結合する結合剤。
(2)単離モノクローナル抗体である、上記(1)の結合剤。
(3)配列番号1〜23からなる群より選択される少なくとも1つの重鎖CDR1アミノ酸配列を含む、上記(1)または(2)の結合剤。
(4)配列番号24〜46からなる群より選択される少なくとも1つの重鎖CDR2アミノ酸配列を含む、上記(1)〜(3)いずれかの結合剤。
(5)配列番号47〜69からなる群より選択される少なくとも1つの重鎖CDR3アミノ酸配列を含む、上記(1)〜(4)いずれかの結合剤。
(6)配列番号70〜92からなる群より選択される少なくとも1つの軽鎖CDR1アミノ酸配列を含む、上記(1)〜(5)いずれかの結合剤。
(7)配列番号93〜115からなる群より選択される少なくとも1つの軽鎖CDR2アミノ酸配列を含む、上記(1)〜(6)いずれかの結合剤。
(8)配列番号116〜138からなる群より選択される少なくとも1つの軽鎖CDR3アミノ酸配列を含む、上記(1)〜(7)いずれかの結合剤。
(9)
Figure 2017531028
からなる群より選択されるアミノ酸配列および/または
Figure 2017531028
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、上記(1)〜(8)いずれかの結合剤。
(10)配列番号1、24、47、70、93および116;
配列番号2、25、48、71、94および117;
配列番号3、26、49、72、95および118;
配列番号4、27、50、73、96および119;
配列番号5、28、51、74、97および120;
配列番号6、29、52、75、98および121;
配列番号7、30、53、76、99および122;
配列番号8、31、54、77、100および123;
配列番号9、32、55、78、101および124;
配列番号10、33、56、79、102および125;
配列番号11、34、57、80、103および126;
配列番号12、35、58、81、104および127;
配列番号13、36、59、82、105および128;
配列番号14、37、60、83、106および129;
配列番号15、38、61、84、107および130;
配列番号16、39、62、85、108および131;
配列番号17、40、63、86、109および132;
配列番号18、41、64、87、110および133;
配列番号19、42、65、88、111および134;
配列番号20、43、66、89、112および135;
配列番号21、44、67、90、113および136;
配列番号22、45、68、91、114および137;および
配列番号23、46、69、92、115および138
からなる群より選択されるアミノ酸配列の組合せを含む、上記(9)の結合剤。
(11)ヒト抗体、ヒトIgG、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG2a、ヒトIgG2b、ヒトIgG3、ヒトIgG4、ヒトIgM、ヒトIgA、ヒトIgA1、ヒトIgA2、ヒトIgD、ヒトIgE、イヌ抗体、イヌIgGA、イヌIgGB、イヌIgGC、イヌIgGD、ニワトリ抗体、ニワトリIgA、ニワトリIgD、ニワトリIgE、ニワトリIgG、ニワトリIgM、ニワトリIgY、ヤギ抗体、ヤギIgG、マウス抗体、マウスIgG、ブタ抗体またはラット抗体に由来する、上記(1)〜(10)いずれかの結合剤。
(12)上記(1)〜(11)いずれかの結合剤の誘導体。
(13)F ab 、F ab2 、Fab’一本鎖抗体、F v, 一本鎖、単一特異性抗体、二重特異性抗体、三量体抗体、多重特異性抗体、多価抗体、キメラ抗体、イヌ−ヒトキメラ抗体、イヌ−マウスキメラ抗体、イヌFcを含む抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、イヌ化抗体、CDRグラフト化抗体、サメ抗体、ナノボディおよびラクダ抗体からなる群より選択される、上記(12)記載の誘導体。
(14)少なくとも第1および第2の特異性を有し、前記第1の特異性はPD−1に対するものであり、および前記第2の特異性は異なる抗原に対するものである、上記(1)〜(13)いずれかの結合剤もしくは誘導体または(38)〜(40)いずれかの組合せ。
(15)前記第2の特異性は、感染性因子の抗原または腫瘍抗原に対するものである、上記(14)の結合剤または誘導体。
(16)前記感染性因子はヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、上記(15)の結合剤または誘導体。
(17)前記抗原はHIV envである、上記(16)の結合剤または誘導体。
(18)固定的に付着した検出可能な標識を含む、上記(1)〜(17)いずれかの結合剤またはその誘導体。
(19)前記検出可能な標識は、フルオロセイン、DyLight、Cy3、Cy5、FITC、HiLyte Fluor 555、HiLyte Fluor 647、5−カルボキシ−2,7−ジクロロフルオレセイン、5−カルボキシフルオレセイン、5−FAM、ヒドロキシトリプタミン、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HAT)、6−カルボキシフルオレセイン(6−FAM)、FITC、6−カルボキシ−1,4−ジクロロ−2’,7’−ジクロロフルオレセイン(TET)、6−カルボキシ−1,4−ジクロロ−2’,4’、5’,7’−テトラクロロフルオレセイン(HEX)、6−カルボキシ−4’,5’−ジクロロ−2’,7’−ジメトキシフルオレセイン(6−JOE)、Alexa fluor、Alexa fluor 350、Alexa fluor 405、Alexa fluor 430、Alexa fluor 488、Alexa fluor 500、Alexa fluor 514、Alexa fluor 532、Alexa fluor 546、Alexa fluor 555、Alexa fluor 568、Alexa fluor 594、Alexa fluor 610、Alexa fluor 633、Alexa fluor 635、Alexa fluor 647、Alexa fluor 660、Alexa fluor 680、Alexa fluor 700、Alexa fluor 750、BODIPY蛍光体、BODIPY 492/515、BODIPY 493/503、BODIPY 500/510、BODIPY 505/515、BODIPY 530/550、BODIPY 542/563、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650−X、BODIPY 650/665−X、BODIPY 665/676、FL、FL ATP、FI−セラミド、R6G SE、TMR、TMR−X複合体、TMR−X、SE、TR、TR ATP、TR−X SE、ローダミン、ローダミン110、ローダミン123、ローダミンB、ローダミンB 200、ローダミンBB、ローダミンBG、ローダミンB extra、5−カルボキシテトラメチルローダミン(5−TAMRA)、5 GLD、6−カルボキシローダミン6G、リサミン、リサミンローダミンB、ファリシジン、ファロイジン、ローダミンレッド、Rhod−2、6−カルボキシ−X−ローダミン(ROX)、カルボキシ−X−ローダミン(5−ROX)、スルホローダミンB can C、スルホローダミンG Extra、6−カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)、テトラメチルローダミン(TRITC)、ローダミンWT、テキサスレッドおよびテキサスレッド−Xからなる群より選択される、上記(18)の結合剤。
(20)固定的に付着したエフェクター部分を含む、上記(1)〜(19)いずれかの結合剤またはその誘導体。
(21)前記エフェクター部分は、細胞傷害性薬、毒素、ジフテリアA鎖、外毒素A鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、クルシン、クロチン、フェノマイシン、エノマイシンおよび放射化学薬品からなる群より選択される、上記(20)の結合剤または誘導体。
(22)上記(1)〜(17)いずれかの結合剤をコードする単離ポリヌクレオチド。
(23)上記(22)の1つ以上のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
(24)上記(22)の単離ポリヌクレオチドおよび/または)上記(23)の発現ベクターを含む、宿主細胞。
(25)上記(1)〜(21)いずれかの少なくとも1つの結合剤もしくは誘導体;上記(22)の少なくとも1つの単離ポリヌクレオチド;上記(23)の少なくとも1つの発現ベクター;および/または上記(24)の少なくとも1つの宿主細胞;またはそれらの組合せ;および/または(39)〜(43)いずれかの組合せ;ならびに医薬上許容される担体を含む、組成物。
(26)細胞上のPD−1を検出する方法において、
試験生物学的サンプルを、上記(1)〜(21)いずれかの結合剤もしくは誘導体および/または(39)〜(43)いずれかの組合せと接触させる工程、および
前記生物学的サンプルもしくはその成分に結合した前記結合剤を検出する工程、を含む、方法。
(27)前記試験生物学的サンプルもしくはその成分に結合する量を、コントロール生物学的サンプルもしくはその成分に結合する量と比較する工程をさらに含み、前記コントロール生物学的サンプルもしくはその成分に結合する量と比較して、増加した試験生物学的サンプルもしくはその成分に結合する量は、試験生物学的サンプルにおけるPD−1を発現する細胞の存在を示す、上記(26)の方法。
(28)前記試験生物学的サンプルは哺乳動物血液である、上記(26)または(27)の方法。
(29)前記方法はin vivo法である、上記(26)〜(28)いずれかの方法。
(30)前記方法はin vitro法である、上記(26)〜28)いずれかの方法。
(31)哺乳動物における感染性疾患、癌および/または自己免疫状態を治療、予防および/または改善する方法において、前記哺乳動物に、上記(1)〜21)いずれかの結合剤もしくはその誘導体、および/または(39)〜(43)いずれかの組合せを含む、少なくとも1つの有効量の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
(32)前記感染性疾患はヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、上記(31)の方法。
(33)感染性疾患、HIVおよび/または癌を治療するために使用される前記結合剤および/またはその誘導体は、PD−1アンタゴニストである、上記(31)または(32)の方法。
(34)自己免疫状態を治療するために使用される前記結合剤および/またはその誘導体は、PD−1アゴニストである、上記(31)の方法。
(35)前記動物に複数回投与される、上記(31)〜(34)いずれかの方法。
(36)前記結合剤は、約1〜50mg/kgの投与量で投与される、上記(31)〜(35)いずれかの方法。
(37)細胞内または細胞上でのPD−1の発現を検出するためのキットにおいて、上記(1)〜21)いずれかの結合剤もしくはその誘導体または組合せ、ならびに使用説明書を含む、キット。
(38)前記結合剤、抗体または誘導体は、凍結乾燥形態にある、上記(37)のキット。
(39)PD−1とPD−L1との相互作用を遮断する第1結合剤、およびPD−1とPD−L1との相互作用を遮断しない第2結合剤を含む、結合剤の組合せ。
(40)前記第2結合剤はPD−1に結合する、上記(39)の組合せ。
(41)前記第1および/または第2結合剤は抗体である、上記(39)の組合せ。
(42)前記結合剤はモノクローナル抗体である、上記(40)の組合せ。
(43)前記第2結合剤は、配列番号2、25、48、71、94および117のアミノ酸配列、または配列番号17、40、63、86、109および132のアミノ酸配列を含む、上記(39)の組合せ。
(44)PD−1とPD−L1との相互作用を遮断する第1結合剤、およびPD−1とPD−L1との相互作用を遮断しない第2結合剤を組み合わせる工程を含む、上記(39)〜(43)いずれかの組合せを製造する方法。
(45)前記第2結合剤はPD−1に結合する、上記(44)の方法。
(46)前記第1および/または第2結合剤は抗体である、上記(44)の方法。
(47)前記結合剤はモノクローナル抗体である、上記(44)の方法。
(48)前記第2結合剤は、配列番号2、25、48、71、94および117のアミノ酸配列、または配列番号17、40、63、86、109および132のアミノ酸配列を含む、上記(44)の方法。
(49)医薬上許容される賦形剤の添加をさらに含む、上記(44)〜(48)いずれかの方法。
(50)免疫細胞を上記(39)〜(43)いずれかの組合せと接触させることにより、抗原の存在下で免疫細胞の増殖を誘導する方法。
(51)PD−1抗体結合剤を同定する方法において、
a)疲弊機能回復アッセイ(EFRA)により候補PD−1結合剤をアッセイする工程;
b)PD−1に対する前記候補結合剤の親和性を決定する工程;および
c)前記候補結合剤の相補性決定領域(CDR)のヌクレオチド配列を決定する工程;を含む、方法。
(52)上記(1)〜(11)いずれかの結合剤を製造する方法において、
細胞において前記結合剤を発現させる工程;および
前記細胞または前記細胞の培養上清から前記結合剤を単離する工程;を含む、方法。
(53)上記(1)〜(11)いずれかの結合剤をコードする核酸を宿主細胞において発現させる工程をさらに含む、上記(52)の方法。
(54)単離後、前記結合剤を医薬上許容される賦形剤と組み合わせる工程をさらに含む、上記(52)または(53)の方法。

Claims (17)

  1. ヒトPD−1に結合し、下記(a)〜(w)からなる群より選択される重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)の組み合わせを含む結合剤:
    (a)それぞれ、配列番号17、40および63で規定される相補性決定領域 (CDR)1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号86、109および132で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (b)それぞれ、配列番号8、31および54で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号77、100および123で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (c)それぞれ、配列番号1、24および47で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号70、93および116で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (d)それぞれ、配列番号2、25および48で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号71、94および117で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (e)それぞれ、配列番号3、26および49で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号72、95および118で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (f)それぞれ、配列番号4、27および50で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号73、96および119で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (g)それぞれ、配列番号5、28および51で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号74、97および120で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (h)それぞれ、配列番号6、29および52で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号75、98および121で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (i)それぞれ、配列番号7、30および53で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号76、99および122で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (j)それぞれ、配列番号9、32および55で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号78、101および124で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (k)それぞれ、配列番号10、33および56で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号79、102および125で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (l)それぞれ、配列番号11、34および57で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号80、103および126で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (m)それぞれ、配列番号12、35および58で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号81、104および127で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (n)それぞれ、配列番号13、36および59で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号82、105および128で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (o)それぞれ、配列番号14,37および60で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号83、106、129で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (p)それぞれ、配列番号15、38および61で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号84、107および130で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (q)それぞれ、配列番号16、39および62で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号85、108および131で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (r)それぞれ、配列番号18、41および64で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号87、110および133で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (s)それぞれ、配列番号19、42および65で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号88、111および134で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (t)それぞれ、配列番号20、43および66で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号89、112および135で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (u)それぞれ、配列番号21、44および67で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号90、113および136で規定されるCDR1、2および3を含むVL、
    (v)それぞれ、配列番号22、45および68で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号91、114および137で規定されるCDR1、2および3を含むVL、 および
    (w)それぞれ、配列番号23、46および69で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号92、115および138で規定されるCDR1、2および3を含むVL。
  2. それぞれ、配列番号17、40および63で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号86、109および132で規定されるCDR1、2および3を含むVLを含む、請求項1に記載の結合剤。
  3. それぞれ、配列番号8、31および54で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号77、100および123で規定されるCDR1、2および3を含むVLを含む、請求項1に記載の結合剤。
  4. キメラ抗体である、請求項1に記載の結合剤。
  5. 請求項1〜4のいずれかに記載の結合剤および医薬上許容される担体を含む組成物。
  6. 請求項2に記載の結合剤と、
    それぞれ、配列番号8、31および54で規定されるCDR1、2および3を含むVH、およびそれぞれ、配列番号77、100および123で規定されるCDR1、2および3を含むVLを含む結合剤と、を含む組成物。
  7. 細胞上のPD−1に結合するためのものである、請求項1〜4のいずれかに記載の結合剤。
  8. 細胞上のPD−1に結合するためのものである、請求項5または6に記載の組成物。
  9. ヒトにおける疾患を治療するためのものであって、該疾患が癌、自己免疫疾患および感染性疾患からなる群より選ばれる、請求項7に記載の結合剤。
  10. 前記癌が、乳癌、血液癌、大腸癌、胃癌、結腸癌、骨格組織癌、皮膚癌、脳腫瘍、肺癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および肝臓癌からなる群より選ばれる、請求項9に記載の結合剤。
  11. 前記感染性疾患がヒト免疫不全ウイルス(HIV)による、請求項9に記載の結合剤。
  12. ヒトにおける疾患を治療するためのものであって、該疾患が癌、自己免疫疾患および感染性疾患からなる群より選ばれる、請求項8に記載の組成物。
  13. 前記癌が、乳癌、血液癌、大腸癌、胃癌、結腸癌、骨格組織癌、皮膚癌、脳腫瘍、肺癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および肝臓癌からなる群より選ばれる、請求項12に記載の組成物。
  14. 前記感染性疾患がヒト免疫不全ウイルス(HIV)による、請求項12に記載の組成物。
  15. 請求項1に記載の結合剤をコードする単離ポリヌクレオチド。
  16. 請求項1に記載の結合剤をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  17. 請求項1に記載の結合剤をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む、宿主細胞。
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