JP2017519751A - 過体重または肥満を治療するための方法 - Google Patents

過体重または肥満を治療するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、その必要のある被験体において体重を管理し、過体重または肥満を治療し、ならびに糖尿病を治療または防止する方法に関する。1つの実施形態では、方法は、(a)被験体に約0.7g〜約4gの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程;ならびに(b)被験体に1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約100mLの水を経口投与する工程を含む。工程(a)および(b)は1日あたり少なくとも1回の食事の前に、またはこれと共に実施される。【選択図】図1

Description

関連出願
本出願は2014年6月20日に出願された米国仮特許出願第62/014,926号の恩典を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
公衆衛生努力および現在の抗肥満薬は、肥満のまん延を制御していない。この障害は、豊富な食品および地方から都会環境への人口移動に伴う活動レベルの低減のために、工業先進国において益々蔓延している。肥満は健康を維持するのに必要とされるものを超える過剰な体脂肪として大まかに規定される。
肥満は過剰な体脂肪が、健康に悪影響を与え得る程度まで蓄積された状態である。(世界保健機関(2000))。(技術レポートシリーズ894:肥満:世界的まん延の防止および管理)。これは、30kg/m以上の肥満度指数(BMI=体重を身長の2乗で割ったもの)として一般に規定される。過体重は、区別され、25〜29.9kg/mの間のBMIとして規定される(Obes Res. 1998 Sep; 6 Suppl 2:51S−209S。(成人における過体重および肥満の同定、評価、および治療に関する臨床ガイドライン−−エビデンスレポート。国立衛生研究所)。
過剰体重は様々な疾患、特に心血管疾患、2型糖尿病、閉塞型睡眠時無呼吸、ある一定の型の癌、および変形性関節症と関連する(国立心臓・肺臓・血液研究所。成人における過体重および肥満の同定、評価、および治療に関する臨床ガイドライン NIH公開番号第98−4083号 1998年9月 国立衛生研究所)。その結果、肥満は平均余命を低減させることが見出された。肥満のための一次治療は、食事制限および身体運動である。食事制限および運動が失敗した場合、重症例では、抗肥満薬および肥満外科手術が推奨され得る(国立医療技術評価機構。臨床ガイドライン43:肥満:成人および子供における過体重および肥満の防止、同定、評価および管理。ロンドン、2006)。
肥満の発病は多因子性であり、摂食行動の制御、脂肪貯蔵のメカニズム、エネルギー摂取および消費の構成要素、ならびに遺伝的および心理的影響を含む。同様に、肥満の治療は一般に多因子性である。不運なことに、脂肪貯蔵のメカニズムおよび遺伝的影響は、一般的に言って、治療に適していない。その上、摂食行動および心理的影響の制御は長期治療を必要とする。エネルギー摂取および消費の構成要素は治療可能であるが、多くの肥満個体はかれらのエネルギー消費を著しく増加させる活動に抵抗し、または参加することができない。そのため、エネルギー摂取を制御することが肥満の治療のための魅力的なアプローチである。
体重を管理する、ならびに過体重および肥満を防止または治療するための新しい方法が必要である。さらに、肥満のための治療は典型的には、糖尿病患者においては非糖尿病患者においてと同程度に有効ではなく、しばしば、より有効ではない(例えば、下記を参照されたい:Baker et al., Met. Clin. Exper. 2012, 61:873; Scheen et al., Lancet 2006, 368:95489, 1660; Pi−Sunyer et al., J. Am. Med. Assoc. 2006, 295:7, 761; Khan et al., Obes. Res. 2000, 8:1, 43; Guare et al., Obes. Res. 1995, 3:4, 329; Wing et al., Diabetes Care 1987, 10:5, 563)。よって、糖尿病患者を治療する際に特に有効な体重減少剤および方法が必要である。加えて、前糖尿病患者における体重減少のための、ならびに体重減少がなくても彼等の健康を改善するための、例えば、前糖尿病患者を非糖尿病患者に変換するための有効な方法が必要である。
本発明は、その必要のある被験体において体重減少を誘導し、体重を管理し、かつ過体重または肥満を治療し、ならびに糖尿病を治療または防止する方法に関する。1つの実施形態では、方法は、(a)被験体に約0.7g〜約4gの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程;ならびに(b)被験体に1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約100mLの水を経口投与する工程を含む。工程(a)および(b)は1日あたり少なくとも1回の食事の前に、またはこれと共に実施される。
別の実施形態では、発明は、被験体において糖尿病を治療または防止する、あるいは血糖コントロールを改善するための方法を提供する。方法は被験体に約0.7g〜約4gの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与することを含む。この方法は1日あたり少なくとも1回の食事の前に、またはこれと共に実施される。
実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ、CMC/CA2.25gおよびCMC/CA3.75g群に対する体重の変化(ベースラインからの%変化、平均±SEM)を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、CMC/CA2.25g治療群に対するベースラインでの空腹時血糖と体重変化との間の関係を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ群に対するベースラインでの空腹時血糖と体重変化との間の関係を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ(n=30)、CMC/CA2.25g(n=28)およびCMC/CA3.75g(n=29)群における、肥満状態の過体重状態への変換(被験体の%)を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ(n=12)、CMC/CA2.25g(n=14)およびCMC/CA3.75g(n=12)群における、過体重状態の標準体重状態への変換(被験体の%)を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ(n=11)、CMC/CA2.25g(n=9)およびCMC/CA3.75g(n=9)群における、異常空腹時血糖状態の正常空腹時血糖状態(被験体の%)への変換を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ(n=42)、CMC/CA2.25g(n=41)およびCMC/CA3.75g(n=37)群における、血清インスリン濃度の変化(ベースラインからの%変化)を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ(n=42)、CMC/CA2.25g(n=41)およびCMC/CA3.75g(n=37)群における、恒常性モデル評価によるインスリン抵抗性の変化(ベースラインからの%変化)を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ(n=42)、CMC/CA2.25g(n=41)およびCMC/CA3.75g(n=39)群における、空腹時血糖の変化(ベースラインからの%変化)を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ(n=21)、2.25gCMC/CA(n=21)および3.75gCMC/CA(n=14)群における、ベースラインで上昇した空腹時血糖(>93mg/dL)を有する被験体中の総エネルギー摂取の変化(ベースラインからの変化、%、平均±SEM)を示すグラフである。 実施例2で記載される研究の過程にわたる、プラセボ(n=21)、2.25gCMC/CA(n=21)および3.75gCMC/CA(n=14)群における、ベースラインで上昇した空腹時血糖(>93mg/dL)を有する被験体中の、炭水化物、脂肪およびタンパク質からのエネルギー摂取の変化(ベースラインからの変化、%、平均±SEM)を示すグラフである。
発明の方法は、その必要のある被験体において、体重減少を誘導し、体重を維持し、糖尿病を治療または防止し、および/または血糖コントロールを改善するのに利用される。特に、発明の方法は、治療前に上昇した空腹時血糖値を有する被験体、前糖尿病被験体および糖尿病被験体において体重減少を誘導するのに有用である。いくつかの実施形態では、方法は、被験体の空腹時血糖を前糖尿病を示すレベルから正常レベルへ低下させるのに有用である。
体重減少を誘導するための方法
1つの実施形態では、発明は、過体重または肥満の被験体において、特に、上昇した空腹時血糖値を有する被験体、前糖尿病被験体および糖尿病被験体において体重減少を誘導するための方法を提供する。
方法は肥満または過体重を治療するために使用できる。方法はまた、標準体重を有する、または過体重である被験体において、体重を管理または維持する、すなわち、体重増加を防止または阻止するために使用できる。本方法は、前糖尿病および糖尿病被験体において体重減少を誘導するのに特に有効である。
1つの実施形態では、体重減少を誘導するための発明の方法は、(a)被験体に、約0.7〜4gの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程;ならびに(b)被験体に1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約100mLの水を経口投与する工程を含む。1つの実施形態では、方法の工程(a)および(b)は1日あたり少なくとも1回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、方法の工程(a)および(b)は1日あたり2回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、方法の工程(a)および(b)は1日あたり3回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、被験体は1日あたり4回以上の食事を食べるように導かれ、方法の工程(a)および(b)は1日あたり少なくとも1回の食事、1日あたり少なくとも2回の食事、1日あたり少なくとも3回の食事または1日あたり少なくとも4回の食事の前に、またはこれと共に実施される。他の実施形態では、工程(a)および(b)は、1日の毎食の前に、またはこれと共に実施される。
発明の方法は好ましくは毎日、著しい体重減少を達成するのに十分な日数の期間の間実施される。例えば、方法は、毎日、所望の、または有益な量の体重減少まで実施できる。いくつかの実施形態では、治療は、被験体があらかじめ決められた量の体重を失うまで続けられる。好ましくは、被験体は彼または彼女の初期体重の3〜20%、好ましくは少なくとも5%を失う。1つの実施形態では、方法は、被験体が彼または彼女の初期体重の5〜15%を失うまで毎日実施される。例えば、方法は、1週間まで、4週間まで、8週間まで、12週間まで、16週間まで、20週間まで、24週間まで、36週間まで、または1年以上まで毎日実施できる。いくつかの実施形態では、方法は慢性的に、すなわち、1年超の期間の間または無期限に実施される。いくつかの実施形態では、方法は第1の期間の間毎日実施され、第2の期間の間中断され、その後、第3の期間の間実施される。治療期間と無治療期間のこの交互変化は、複数のサイクルにわたり実施でき、または無期限に続けることができる。
1つの実施形態では、工程(a)で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約0.7g〜約4g、または約0.7g〜約3gである。いくつかの実施形態では、工程(a)で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約1.1g〜約3g、約1.5g〜約3.0g、約1.8g〜約3.0gまたは約1.75g〜約2.75gである。いくつかの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースの量は1.9〜2.5gまたは2.0〜2.5gである。いくつかの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースの量は2.0〜2.35gまたは2.15〜2.35gである。いくつかの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースの量は約2.25gである。
工程(b)で投与される水の量は好ましくは1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約100mLであり、より好ましくは1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約150mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は、1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約150mL〜約250mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約175mLである。他の実施形態では、投与される水の量は、1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約200mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は少なくとも約400mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は少なくとも約450mL、475mLまたは500mL〜550mLである。
投与される水の量に上限はないが、好ましくは投与される水の量および/または水が消費される速度は被験体を不快にしない。
方法の工程(a)および(b)は好ましくは、架橋カルボキシメチルセルロースが被験体の胃の中で十分膨潤するのに十分である、食事の前の時間に、またはこれと同時に実施される。1つの実施形態では、工程(a)は食事前0〜50分に実施される。別の実施形態では、工程(a)は食事前15〜40分に実施される。好ましくは、工程(a)は食事前20〜30分に実施される。1つの実施形態では、工程(b)は工程(a)後0〜20分に実施される。別の実施形態では、工程(b)は工程(a)後3〜15分に実施される。好ましくは、工程(b)は工程(a)後約3〜約10分または3〜7分に実施される。1つの実施形態では、工程(b)は、工程(a)と同時に開始され、水の投与は、被験体が心地よく水を消費するのに十分な期間の間続けることができ、食事中へと、例えば、食事が半分ぐらいすむ頃まで続けることができる。
本治療方法は、任意で、低カロリーの食事、すなわち、被験体に対して必要とされるカロリーよりも少ないカロリーを提供する食事と組み合わせて投与される。ある被験体に対する推定のカロリー必要量は、当技術分野で知られている方法を使用して決定でき、性別、年齢および体重などの因子に依存するであろう。1つの実施形態では、低カロリーの食事は、1日あたり2000kcal未満のエネルギーを提供する。好ましくは、低カロリーの食事は1日あたり1200〜2000kcalを提供する。1つの実施形態では、被験体は1日あたり少なくとも100、200、300、400、500または600kcalの欠乏を提供する食事を消費する。低カロリーの食事は、一時的にまたは治療の過程を通して投与できる。
1つの実施形態では、工程(a)および(b)は1日あたり1回の食事の前に、またはこれと共に実施され、架橋カルボキシメチルセルロースの1日量は約1.1g〜約2.25gである。1つの実施形態では、工程(a)および(b)は1日あたり2回の食事の前に、またはこれと共に実施され、架橋カルボキシメチルセルロースの1日量は約1.1g〜約4.5g、好ましくは約2.2g〜4.5gである。1つの実施形態では、工程(a)および(b)は1日あたり3回の食事の前に、またはこれと共に実施され、架橋カルボキシメチルセルロースの1日量は約1.65g〜約6.75g、好ましくは約3.3g〜約6.75gである。1つの実施形態では、工程(a)および(b)は1日あたり4回の食事の前に、またはこれと共に実施され、架橋カルボキシメチルセルロースの1日量は約2.2g〜約6gまたは2.2g〜約9g、好ましくは約4.4g〜約6gまたは4.4g〜約9gである。
別の実施形態では、発明の方法は、例えば、被験体による体重増加を阻止することにより、所望の体重を維持するのに有用である。1つの実施形態では、被験体は発明の方法を使用して体重を減らし、その後、維持量の架橋カルボキシメチルセルロースを受けている。被験体は標準体重または過体重である可能性があるが、体重増加を受けやすい。いくつかの実施形態では、投与される架橋カルボキシメチルセルロースおよび水の量および投与頻度は上で記載される通りである。別の実施形態では、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は、体重減少を誘導する方法の使用に比べ、より低くおよび/または1日あたりより少ない回数投与される。いくつかの実施形態では、方法は1日あたり1回の食事の前に、またはこれと共に実施される。別の実施形態では、工程(a)において投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約0.7g〜約2.0gである。工程(b)で投与される水の量は1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約100mLである。いくつかの実施形態では、水の量は、1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり、少なくとも約125mLまたは少なくとも約150mLである。他の実施形態では、投与される水の量は1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約200mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は約125mL〜約500mLまたは約125mL〜約600mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は150mL〜575mL、150mL〜475mL、200mL〜550mL、200mL〜450mL、250mL〜500mLまたは200mL〜400mLである。
工程(b)で投与される水は炭酸なしまたは炭酸水であってよく、または飲料の形態であってよい。好ましくは、非炭酸水が投与される。水が飲料として投与される実施形態では、飲料は好ましくは約3以上のpH、より好ましくは中性pH、すなわち、6と8の間のpH、例えば、約6.5〜約7.5、または約7のpHを有する。好ましくは、飲料は100キロカロリー以下または50キロカロリー以下の投与された体積におけるエネルギー量を有する。好ましくは、飲料は糖を含まない。好ましい実施形態では、水は水道水、わき水、または精製水などの飲料水として投与される。
治療される被験体はヒトまたは非ヒト、例えば非ヒト哺乳類である。好適な非ヒト哺乳類としては、家畜化された哺乳類、例えばイヌおよびネコを含むペットが挙げられる。好ましくは、被験体はヒトである。被験体は雄性または雌性であってよい。ヒト被験体は、任意の年齢であってよく、例えば、子供、青年または成人であってよいが、好ましくは少なくとも10歳または少なくとも12歳である。1つの実施形態では、被験体は少なくとも18歳である。被験体が子供である場合、架橋カルボキシメチルセルロースの用量は好ましくは被験体の体重と比例して減少される。
被験体は、例えば、体重減少により健康効果がもたらされるヒト被験体であってよく、例えば、過体重であり、25〜29.9の肥満度指数を有する、または肥満であり、30以上の肥満度指数を有するヒトである。被験体はまた、標準体重のヒトであってよく、18.5〜24.9の肥満度指数を有するが、不健康な体重増加のリスクがあるヒトである。ヒト被験体はまた、過体重または肥満であることに加えて、1つ以上の他の病状または併存症、例えば前糖尿病、糖尿病または心疾患を有する可能性がある。例えば、被験体は下記の1つ以上を有し得る:高血圧、例えば140/90mmHg以上の血圧;高LDLコレステロール;低HDLコレステロール、例えば35mg/dL未満;高トリグリセリド、例えば250mg/dL超;高空腹時血糖、例えば、≧100mg/dlのベースラインレベル;若年性心疾患の家族歴;運動不足;および喫煙。
1つの実施形態では、ヒト被験体は、空腹時血糖値、A1Cレベルおよび経口ブドウ糖負荷試験の1つ以上により、アメリカ糖尿病学会により確立された判断基準に従い決定される、前糖尿病である(Diabetes Care 2004, 27:S15−35)。例えば、前糖尿病被験体は、100mg/dL〜125.9mg/dLの空腹時血糖値、5.7〜6.4%のA1Cレベルおよび/または140〜199mg/dLの経口ブドウ糖負荷試験結果を有し得る。好ましくは、前糖尿病患者は、100mg/dL〜125.9mg/dLのベースライン空腹時血糖値を有する。
別の実施形態では、ヒト被験体は、空腹時血糖値、A1Cレベルおよび経口ブドウ糖負荷試験の1つ以上により決定される、糖尿病である。例えば、糖尿病被験体は、126mg/dL以上の空腹時血糖値、6.5%以上のA1Cレベルおよび/または200mg/dL以上の経口ブドウ糖負荷試験結果を有し得る。好ましくは、糖尿病患者は126mg/dL以上の空腹時血糖値を有する。
別の実施形態では、被験体は、2004年にアメリカ心臓協会により明記された判断基準を用いて診断される、メタボリックシンドロームを有する(Grundy SM, et al., Circulation. 2004;109:433−438)。これらのガイドラインに従うと、被験体は、下記5つの状態のうちの少なくとも3つが存在する場合、メタボリックシンドロームと診断される:(1)上昇した腹囲(男性:>40インチ;女性:>35インチ);(2)上昇したトリグリセリド(150mg/dL以上);(3)低減したHDLコレステロール(男性:40mg/dL未満;女性:50mg/dL未満);(4)上昇した血圧(130/85mmHg以上)または高血圧のための薬物療法の使用;(5)空腹時血糖≧100mg/dLまたは高血糖症のための薬物療法の使用。
別の実施形態では、ヒト被験体は、例えば、約90mg/dL以上または約93もしくは95mg/dL以上の上昇したベースライン空腹時血糖値を有する。この範囲内の空腹時血糖値を有する被験体は、正常範囲の上限の空腹時血糖値を有するもの(90〜100mg/dL未満)、前糖尿病患者(100〜125.9mg/dLの血糖値)および糖尿病患者(126mg/dL以上の血糖値)を含む。
以上で記載される測定値はベースライン測定値、すなわち、本明細書で記載される治療方法を開始する前の開示された生理的パラメータの値であることが理解されるべきである。より好ましくは、そのような測定は、空腹時血糖値を低下させることが意図される療法なしで実施される。好ましくは、これらの値の1つ以上は、本発明による治療の開始の約1年以内、より好ましくは約6ヶ月以内、さらにいっそう好ましくは約3ヶ月以内、最も好ましくは約1ヶ月以内に決定される。
別の実施形態では、発明は、上で記載されるヒト被験体などの被験体において体重減少を誘導する方法を提供し、ここで、被験体はベースラインで上昇した血糖を有し、前糖尿病であり、または糖尿病である。方法は被験体に有効量のゲル化剤を経口投与する工程を含む。好ましくは、被験体は約90mg/dL以上または約93もしくは95mg/dL以上のベースライン空腹時血糖値を有するヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は100〜125.9mg/dLまたは126mg/dL超のベースライン空腹時血糖値を有する。
1つの実施形態では、方法は、被験体に食事の前に、またはこれと同時に有効量のゲル化剤を経口投与することを含む。
この方法で使用するのに好適なゲル化剤としては、繊維、例えば食物繊維、およびヒドロゲル、例えば化学的かつ物理的に架橋させた吸収性ポリマが挙げられるが、それらに限定されない。特に好適なヒドロゲルとしては超吸水性ポリマが挙げられる。これらの中で、食品グレードポリマを用いて生成される超吸水体が好ましい。例えば、好適なゲル化剤としては、多糖および合成ポリマが挙げられる。好適な多糖の例としては、下記が挙げられる:グルカン、例えばα−グルカン、例としてデンプン、デキストラン、プルラン、およびグリコーゲン;β−グルカン、例えばセルロースまたはセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロース、クリソラミナリン、カードラン、ラミナリン、レンチナン、リケニン、プリューラン(pleuran)、およびザイモサン;ヘミセルロース、例えばグルコマンナン、アラビノキシラン、キシラン、グルクロノキシラン、およびキシログルカン;ガラクトマンナン、例えばグアーガム、フェヌグリークガム、タラガム、およびローカストビーンガム;ペクチン;フルクタン、例えばイヌリンおよびレバン;海藻ガム、例えばアルギナート、藻類多糖、寒天、およびカラゲナン;キチン;キトサン;グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、およびケラタン硫酸。上記多糖の各々は、任意で物理的または化学的に架橋される。1つの実施形態では、ゲル化剤は架橋カルボキシメチルセルロースではない。別の実施形態では、ゲル化剤は、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースではない。
好適な合成ポリマの例としては、下記が挙げられる:ポリ(エチレングリコール)系ポリマ;アクリレートおよびアクリレートコポリマ、例えばポリアクリレート/ポリアルコールコポリマ、ポリアクリレート/ポリアクリルアミドコポリマ、架橋ポリアクリル酸ナトリウム;ポリアルコールポリマ、およびそれらの組み合わせ;ポリアクリルアミドおよびアクリルアミド系生成物;ポリイソブチレン、スチレンブタジエンゴムなどのガムと親水性ポリマとの組み合わせ;吸収性ポリペプチド、例えば少数(2または3)のアミノ酸から直接開始して生成された合成タンパク質;ポリビニルおよびポリアリル−アルコール系、例えばポリ酢酸ビニル/ビニルアルコールコポリマ、架橋ポリビニルピロリドン;二重結合を有する任意の二官能性試薬、例えば、ポリオレフィンと架橋された、ポリアミン、例えばポリアリルアミン;吸収性デンドリマー;ならびにポリ(乳酸)、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリビニルアセテートフタレートならびにそれらのコポリマおよび組み合わせ。
理論に縛られないが、そのようなゲル化剤は、グルコースの食品からの取込を妨害し、および/または低減させると考えられる。胃腸管内でのその構造および膨潤度によって、ゲル化剤は、拡散障壁を形成する、および/または部分的にグルコースの吸収を遅延させると考えられる。これらの理由のために、胃腸管の異なるセクションにおける水和動力学およびゲルの程度が、グルコース吸収を遅延させるのに基本的な役割を果たすと考えられる。よって、水和動力学が速いほど、およびゲルの程度が大きいほど、ゲルはより有効である。穏やかな遅延効果が、ゆるい繊維ならびに遅い動力学で制限された程度にのみ水和できるものに対して予測される。架橋ヒドロゲルにより、特に超吸水性ヒドロゲルにより、より大きなグルコース遅延が達成されると予測される。
上で記載されるように、発明の、体重減少を誘導し過体重または肥満を治療する方法は、前糖尿病および糖尿病被験体を含む、上昇したベースライン空腹時血糖を有する被験体において特に有用である。よって、被験体の空腹時血糖値は、被験体が治療から特に利益を得る可能性があるかどうかを示す。1つの実施形態では、発明の体重減少を誘導するための方法は、治療の開始前に、開示された方法の1つによる治療を受ける被験体を同定する工程をさらに含む。この工程は、被験体のベースライン空腹時血糖値を決定することを含み、この場合、上で規定されるように、被験体が上昇したベースライン空腹時血糖値を有する場合、被験体は本明細書で記載されるように体重減少を誘導する方法により治療される。
別の実施形態では、発明は、ベースラインで上昇した空腹時血糖を有する被験体の多量栄養素嗜好性を改変する方法を提供する。方法は、被験体の血糖値を制御することを含む。1つの実施形態では、方法は、被験体に有効量の血糖コントロールを改善する作用物質を投与することを含む。作用物質は、上で記載されるように架橋カルボキシメチルセルロースまたはゲル化剤であってよく、これは経口投与される。「多量栄養素」という用語は、本明細書では、炭水化物、脂肪およびタンパク質を示す。好ましい実施形態では、方法により、炭水化物の消費が低減し、好ましくは、タンパク質の消費が増加する。そのような方法により、さらに血糖コントロールの増強および体重減少の増加が得られる。
糖尿病の治療および血糖コントロールの改善
別の実施形態では、発明は、その必要のある被験体において糖尿病を治療するまたは血糖コントロールを改善する方法を提供する。方法は、被験体に、1投与あたり約0.7〜約4gの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程を含む。1つの実施形態では、方法は、1日あたり少なくとも1回の食事の前に、またはこれと同時に実施される。いくつかの実施形態では、方法は1日あたり2回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、方法は1日あたり3回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、被験体は1日あたり4回以上の食事を食べるように導かれ、方法は1日あたり少なくとも1回の食事および最大毎食までの前に、またはこれと共に実施される。
1つの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約1.0g〜約3.5gである。いくつかの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は、1.1〜約3.5gまたは約1.5g〜3.5gである。いくつかの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は、1.75g〜3.25g、または2.0g〜3.0gである。いくつかの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は、2.15〜2.35gである。いくつかの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約2.25gである。
1つの実施形態では、方法は1日あたり1回の食事と共に、またはその前に実施され、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの1日量は約1.1g〜約2.25gである。1つの実施形態では、方法は1日あたり2回の食事と共に、またはその前に実施され、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの1日量は、約1.1g〜約4.5g、好ましくは約2.2g〜4.5gである。1つの実施形態では、方法は1日あたり3回の食事前に実施され、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの1日量は、約1.65g〜約6.75g、好ましくは約3.3g〜約6.75gである。1つの実施形態では、方法は1日あたり4回の食事と共に、またはその前に実施され、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの1日量は、約2.2g〜約6g、好ましくは約4.4g〜約6gである。
架橋カルボキシメチルセルロースは水と共にまたは水なしで投与できる。典型的には、架橋カルボキシメチルセルロースは、少なくとも架橋カルボキシメチルセルロースの嚥下を容易にするのに十分な水と共に投与される。いくつかの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは架橋カルボキシメチルセルロースを嚥下するのに要求される量を超えるある体積の水と共に投与される。1つの実施形態では、1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約50mL〜約250mLの水が投与される。いくつかの実施形態では、投与される水の量は、1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約125mL〜約225mLである。他の実施形態では、投与される水の量は、1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約150mL〜約200mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は、約250mL〜約750mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は、300mL〜650mL、350mL〜600mLまたは500mL〜550mLである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は約500mLである。
投与される水は炭酸なしまたは炭酸水、または飲料の形態であってよい。好ましくは、非炭酸水が投与される。水が飲料として投与される実施形態では、飲料は好ましくは3以上のpH、より好ましくは中性pH、すなわち、6と8の間のpH、例えば、約6.5〜約7.5、または約7のpHを有する。好ましくは、飲料は100キロカロリー以下または50キロカロリー以下の投与される体積におけるエネルギー量を有する。好ましくは、飲料は糖を含まない。好ましい実施形態では、水は飲料水、例えば、水道水、わき水または精製水として投与される。
1つの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは食事の開始から食事前最大1時間まで、0〜40分、食事前5〜35分または食事前10〜30分に投与される。別の実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、食事直前に、または食事と共に投与される。
一実施形態では、方法は1週間まで、4週間まで、8週間まで、12週間まで、16週間まで、20週間まで、24週間まで、36週間まで、または、1年以上まで毎日実施される。いくつかの実施形態では、方法は慢性的に、すなわち、1年超の期間の間または無期限に実施される。いくつかの実施形態では、方法は第1の期間の間毎日実施され、第2の期間の間中断され、その後、第3の期間の間実施される。この治療期間と無治療期間の交互変化は、複数のサイクルにわたり実施でき、または無期限に続けることができる。選択される治療期間は、例えば、治療する医師により決定されるように、被験体の要求に依存するであろう。
治療される被験体はヒトまたは非ヒト、例えば非ヒト哺乳類である。好適な非ヒト哺乳類としては、家畜化された哺乳類、例えばイヌおよびネコを含むペットが挙げられる。好ましくは、被験体はヒトである。被験体は雄性または雌性であってよい。ヒト被験体は、任意の年齢であってよく、例えば、子供、青年または成人であってよい。1つの実施形態では、被験体は少なくとも10歳または少なくとも12歳である。別の実施形態では、被験体は少なくとも18歳である。被験体は、例えば、糖尿病を患うまたは糖尿病を発症するリスクがあるヒト被験体、例えば前糖尿病と診断された被験体であってよい。被験体が子供である場合、架橋カルボキシメチルセルロースの用量は好ましくは被験体のサイズと比例して減少される。
1つの実施形態では、ヒト被験体は、上で記載されるように、前糖尿病である。別の実施形態では、被験体は、上で記載されるように、糖尿病である。
別の実施形態では、被験体は上昇した空腹時血糖値、例えば、約90mg/dL以上または約93もしくは95mg/dL以上の空腹時血糖値を有する。この範囲内の空腹時血糖値を有する被験体は、正常の上限の空腹時血糖値を有するもの(90〜100mg/dL未満)、前糖尿病患者(100〜125.9mg/dLの空腹時血糖値)および糖尿病患者(126mg/dL以上の空腹時血糖値)を含む。
被験体は標準体重、過体重または肥満であってよい。いくつかの実施形態では、血糖コントロールおよび/または糖尿病の症状の改善は、例えば、ベースライン体重の約5%またはそれ以上の体重減少を伴う。他の実施形態では、血糖コントロールおよび/または糖尿病の症状の改善は、例えば、ベースライン体重の約5%未満の体重減少を伴う。さらに他の実施形態では、血糖コントロールおよび/または糖尿病の症状の改善は、体重減少を伴わず、またはわずかな体重減少を伴う。
以上で記載される測定値は、ベースライン測定値であり、それは、本明細書で記載される治療方法を開始する前の開示された生理的パラメータの値であることが理解されるべきである。好ましくは、開示されたパラメータの1つ以上は、架橋カルボキシメチルセルロースを用いる治療の開始前に決定される。より好ましくは、これらの値の1つ以上は、治療の開始の6ヶ月以内、より好ましくは3ヶ月以内、最も好ましくは約1ヶ月以内に決定される。
架橋カルボキシメチルセルロース
カルボキシメチルセルロースは任意の方法を使用して化学的に架橋させることができ、それにより本方法において使用するのに十分な吸収および機械的特性を有する生体適合性生成物が形成される。例えば、カルボキシメチルセルロースは、多官能性架橋剤または放射線により架橋され得る。別の実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、例えば、酸性pHで加熱することにより、またはカルボジイミドなどのカルボキシル活性化剤の使用により、多糖鎖間でのエステル結合の形成により架橋される。
発明の方法では、架橋カルボキシメチルセルロースは、約25重量%未満の水、好ましくは約20重量%、15重量%、10重量%または7重量%未満の水から構成される、実質的に脱水状態で投与される。
架橋カルボキシメチルセルロースは、実質的に乾燥した形態またはキセロゲル形態にある場合、好ましくはガラス状アモルファス材料である。一実施形態では、発明のポリマヒドロゲルは約0.3g/cmより高い嵩密度またはタップ密度を有する。好ましい実施形態では、嵩密度またはタップ密度は、参照により本明細書に組み込まれる米国薬局方<616>において記載されるように決定すると、約0.5g/cmより高く、または約0.55〜約0.8g/cmである。好ましい実施形態では、嵩またはタップ密度は約0.6g/cm以上、例えば、約0.6g/cm〜約0.8g/cmである。
好ましくは、架橋カルボキシメチルセルロースは、約10重量%未満の含水量、少なくとも約0.6g/cmのタップ密度、少なくとも約350Paの弾性率、および/または疑似胃液(「SGF」、USP33−28F)と水の1:8(vol/vol)混合物中で少なくとも約50の媒体取込率を有する。より好ましくは、架橋カルボキシメチルセルロースは上記特性の各々を有する。
タップ密度、媒体取込率(MUR)および弾性率の決定は、実施例1で記載されるように実施できる。
特に好ましい実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、実質的に10μm〜1000μmのサイズ範囲にある粒子として提供される。1つの実施形態では、少なくとも約95重量%の架橋カルボキシメチルセルロースは、100μm〜1000μmまたは400μm〜800μmのサイズ範囲の粒子から構成される。
好ましくは、カルボキシメチルセルロースは塩、例えば、ナトリウム塩から開始して架橋される。
1つの実施形態では、カルボキシメチルセルロースはポリカルボン酸により架橋される。好ましくは、カルボキシメチルセルロースはクエン酸により架橋される。カルボキシメチルセルロースをクエン酸により架橋させるための好適な方法は、US2013/0089737号、WO2010/059725号、WO2009/022358号およびWO2009/021701号(その各々がその全体として参照により本明細書に組み込まれる)に記載される。1つの実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、(a)カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液を生成させる工程;(b)水を溶液から、例えば蒸発により除去し、固体残留物を生成させる工程ならびに(c)固体残留物を熱処理して架橋カルボキシメチルセルロースを形成させる工程を含む方法により架橋される。
好ましい実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、下記工程を含む方法により調製される:工程1、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩およびクエン酸を精製水に溶解し、水の重量に対し約5重量%〜約7重量%、好ましくは約6重量%のカルボキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースの重量に対し約0.15重量%〜約0.35重量%または約0.15重量%〜約0.30重量%の量のクエン酸から本質的に構成される溶液を生成させる;工程2、溶液を約40℃〜約70℃または40℃〜約80℃、好ましくは約70℃の温度で維持し、水を蒸発させ、固体カルボキシメチルセルロース/クエン酸複合物を形成させる;工程3、複合物を粉砕して複合粒子を形成させる;ならびに工程4、複合粒子を、約80℃〜約150℃または約100℃〜約150℃、好ましくは、約120℃の温度で、所望の架橋度を達成しポリマヒドロゲルを形成するのに十分な期間の間維持する。方法は任意で、工程5、ポリマヒドロゲルを精製水で洗浄する;ならびに工程6、精製ポリマヒドロゲルを高温で乾燥させる、をさらに含んでよい。好適な架橋カルボキシメチルセルロースの大量生産のためのプロセスは実施例1で記載される。
架橋カルボキシメチルセルロースは、好ましくはクエン酸で架橋され、0.05〜1%wt/wtの架橋され、単結合されたクエン酸対カルボキシメチルセルロース比、より好ましくは、0.1〜0.4%wt/wtの比を有する。さらにより好ましくは、架橋され、単結合されたクエン酸対カルボキシメチルセルロース比は、0.225〜0.375%wt/wtである。
架橋カルボキシメチルセルロースは好ましくは、約2.5×10−5mol/cm〜約5×10−5mol/cm、より好ましくは約4×10−5mol/cm〜約5×10−5mol/cmの架橋度を有する。
製剤
架橋カルボキシメチルセルロースは被験体に錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、サシェまたは経口投与に好適な任意の他の製剤の形態で投与できる。錠剤またはカプセルは1つ以上の追加の作用物質、例えば、pH修正剤、および/または薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含んでよい。好ましい実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースはソフトまたはハードゼラチンカプセル中に、実質的に他の賦形剤なしでロードできる。任意のサイズのカプセルを使用でき;1回の投与あたりに投与されるカプセルの数は、選択したカプセルの最大容積に依存する。1つの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、サイズ00elソフトゼラチンカプセル中に0.50〜1.00g/カプセル、好ましくは0.60〜0.90g、より好ましくは0.70〜0.80gおよび最も好ましくは約0.75g/カプセルの量でロードされる。
実施例
発明を以下、一般に記載するが、下記実施例により、より容易に理解されるであろう。実施例は、本発明のいくつかの態様および実施形態を説明する目的のためだけに含められており、発明を制限することは意図されない。
実施例1.架橋カルボキシメチルセルロースの生成
クエン酸架橋カルボキシメチルセルロース(「CMC/CA」)を、US特許出願公開2013/0089737号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)で記載されるように調製した。特定的には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(6%wt/wt水)、クエン酸(0.3%wt/wtナトリウムカルボキシメチルセルロース)および水を室温および圧力で、低せん断混合容器内にて、均質溶液が形成されるまで混合した。溶液をトレーに移し、約30mmの溶液深さを維持した。トレーを大気強制空気オーブンに入れ、16〜24時間、85℃で維持した。温度をその後、乾燥が完了するまで、50℃まで下げた。合計乾燥時間は約60時間であった。得られた残留物はシートの形態であり、これを粗粉砕機および微粉砕機を使用して粉砕し、選別して100〜1600μmのサイズの粒子を含む試料を得た。粒子を架橋反応器に入れ、120℃および大気圧で3〜10時間維持した。得られたヒドロゲルを、洗浄槽に移し、周囲温度および圧力で、ポリマ重量の150〜300倍の量の水で洗浄した。自由水をヒドロゲルから濾過により除去した。ヒドロゲルをトレー上に約40mmの厚さで置いた。トレーを大気強制空気オーブン中に置き、24〜30時間、85℃で乾燥させた。温度をその後、50℃まで、乾燥するまで低下させた。合計乾燥時間は約60時間であった。乾燥させた材料を、微粉砕機を使用して粉砕し、粒子とし、機械的に選別して100と1000μmの間の粒子画分を得た。
上で記載され4kg超のナトリウムカルボキシメチルセルロースで開始する一般プロセスを使用すると、収率は70%超の100〜1000μmの粒子サイズ範囲を有する粉末であった。粉末ヒドロゲル生成物は、下記表で詳述される生成物仕様を満たした。
Figure 2017519751
CMC/CA粉末を、ゼラチンカプセル中に0.75g/カプセルの量でロードした。
CMC/CA粉末を、下記方法により特徴付けた。
疑似胃液/水(1:8)の調製
SGF/水(1:8)溶液の調製のために使用される試薬は精製水、塩化ナトリウム、1M塩酸およびペプシンである。
1.1Lメスシリンダーに約880mlの水を注ぎ入れる。
2.シリンダーをマグネチックスターラー上に置き、マグネチックバーを付加し、撹拌を開始する。
3.pH計を用いて水のpHのモニタリングを開始する。
4.十分な量の1M塩酸を添加してpHを2.1±0.1にする。
5.0.2gのNaClおよび0.32gのペプシンを添加する。完全に溶解するまで溶液を撹拌させる。
6.マグネチックバーおよび電極をシリンダーから取り出す。
7.体積を900mlにするのに必要な量の水を添加する。
タップ密度の決定
機器および材料:
100mLガラスメスシリンダー、
100mLガラスビーカー、
Labスパチュラ、
Copley Scientificによるメカニカルタップ密度試験機、モデルJV1000
最も近い0.1gまで秤量できる目盛り付きはかり。
手順:
1.40.0±0.1グラムの試験試料を量り分ける。この値は、Mと指定される。
2.試料を乾燥100mLガラスメスシリンダー中に導入する。
3.圧縮せずに粉末を注意深く平坦にし、不安定な見かけの体積、V0を、最も近い目盛り単位まで読み取る。
4.メカニカルタップ密度試験機を設定し、シリンダーを最初に500回タップし、タップ体積、V500を、最も近い目盛り単位まで測定する。
5.タッピングを750回繰り返し、タップ体積、V750を、最も近い目盛り単位まで測定する。
6.2つの体積間の差が2%未満である場合、V750は最終タップ体積、Vfであり、そうでなければ、必要に応じ、続く測定値間の差が2%未満となるまで、1250タップずつ繰り返す。
計算:
タップ密度、DTを、グラム/mLで、下記式により計算する:
DT=M/Vf
式中:
M=最も近い0.1gの位に丸められた、グラムで表される、試料の重量。
Vf=mLで表される、最終体積。
SGF/水(1:8)中での媒体取込率の決定
SGF/水(1:8)中での架橋カルボキシメチルセルロースの媒体取込率は、下記プロトコルにより決定する。
1.乾燥させたフリットガラス漏斗を支持体上に置き、40.0±1.0gの精製水を漏斗に注ぎ込む。
2.液滴が漏斗の首で検出されなくなるまで待ち(約5分)、漏斗の先端を吸収紙で乾燥させる。
3.漏斗を空の乾燥ガラスビーカー(ビーカー#1)中に入れ、これらを風袋引き機能付きはかり上に置き、空の器具の重量(Wtare)を記録する。
4.磁気撹拌子を100mLビーカー(ビーカー#2)に入れ;ビーカー#2をはかり上に置き、風袋の重さを量る。
5.40.0±1.0gの、上で記載されるように調製されたSGF/水(1:8)溶液をビーカー#2に添加する。
6.ビーカー#2をマグネチックスターラー上に置き、室温で穏やかに撹拌する。
7.薬包紙を用いて0.250±0.005gの架橋カルボキシメチルセルロース粉末を正確に秤量する(Win)。
8.粉末をビーカー#2に添加し、渦を生成させずにマグネチックスターラーを用いて30±2分間穏やかに撹拌する。
9.撹拌子を得られた懸濁液から除去し、漏斗を支持体上に置き懸濁液を漏斗中に注ぎ込み、残った全ての材料をスパチュラで収集する。
10.材料を10±1分間排水させる。
11.排水させた材料を含む漏斗をビーカー#1の内側に入れ、その重量を量る(W’fin)。
媒体取込率(MUR)を下記により計算する:
MUR=(Wfin−Win)/Win
finは下記の通りに計算された膨潤ヒドロゲルの重量であり:
fin=W’fin−Wtare
inは初期乾燥試料の重量である。
MURは架橋カルボキシメチルセルロースの各試料に対し3重で決定され、報告されたMURは、3回の決定の平均である。
弾性率の決定
弾性率(G’)は以下に明記されるプロトコルにより決定する。使用したレオメータはTA InstrumentsによるRheometer DiscoveryHR−1(5332−0277 DHR−1)または等価物であり、ペルチェプレート;下部フラットプレートXハッチ、40mm直径;ならびに上部フラットプレートXハッチ、40mm直径を備えている。
1.磁気撹拌子を100mLビーカーに入れる。
2.40.0±1.0gの、上で記載されるように調製されたSGF/水(1:8)溶液をビーカーに添加する。
3.ビーカーをマグネチックスターラー上に置き、室温で穏やかに撹拌する。
4.薬包紙を用いて0.250±0.005gの架橋カルボキシメチルセルロース粉末を正確に秤量する(Win)。
5.粉末をビーカーに添加し、渦を生成させずにマグネチックスターラーを用いて30±2分間穏やかに撹拌する。
6.撹拌子を得られた懸濁液から除去し、漏斗を支持体上に置き懸濁液を漏斗中に注ぎ込み、残った全ての材料をスパチュラで収集する。
7.材料を10±1分間排水させる。
8.得られた材料を収集する。
9.材料をレオメータを用いる掃引周波数試験に供し、10rad/sの角周波数での値を決定する。
決定を3重で実施する。報告されたG’値は3回の決定の平均である。
実施例2.架橋カルボキシメチルセルロースの臨床研究
実施例1で記載されるCMC/CA製剤の臨床研究を実施した。
研究設計:過体重および肥満の被験体における体重に対するCMC/CAの繰り返し投与の効果を決定するための12週の研究。研究を5つの欧州現地で実施した。31.7の平均BMIを有する128人の被験体を3つの治療群にランダム化した:CMC/CA2.25g、CMC/CA3.75g、およびプラセボ。被験体はCMC/CAまたはプラセボのいずれかを昼食および夕食前30分にコップ2杯の水と共に摂取した。プラセボカプセルは微結晶セルロース、非消化性繊維ならびに低い水吸収能力および潜在的な体重減少特性を有する増量剤を含んだ。全ての被験体は1日の必要量より600kcal/日だけカロリー摂取を低減させるように設計された食事カウンセリングを受けた。125人の被験体は少なくとも1回の、体重のベースライン後評価を受けた(治療企図「ITT」集団)。42人のITT被験体はCMC/CA2.25g、41人はCMC/CA3.75g、および42人はプラセボに割り当てられた。110人の被験体は、体重の評価のために、第87日に研究の重要な訪問を完了した。126人の被験体は第87日までランダム化後の安全性データを提供した。ベースラインからの体重の変化の主要有効性エンドポイントをITT集団において、共変数としてベースライン体重、性別、およびBMI状態(転帰の可能性のある予測因子)を用いる共分散分析(ANCOVA)モデルにより評価した。
有効性エンドポイント
主要:体重(第13週)
二次:体重レスポンダー(5%体重減少)(第13週);腹囲(第13週);体脂肪量および除骨除脂肪体重(DEXA)(第13週);食欲(視覚的アナログスケール)(第12週);食物摂取(24時間食事想起)(第12週)。
研究期間
12週の治療期間+10日の治療後追跡期間。
Figure 2017519751
Figure 2017519751
結果:
研究の結果は以下の表4、および図1〜4に明記される。
Figure 2017519751
結果は、低用量CMC/CA治療群の被験体が、プラセボおよび高用量CMC/CA群と比べると、より低い体重増加率および10%以上のより高い体重減少率を有したことを示す。図1および下記表5に示されるように、12週間にわたる、過体重および肥満被験体への低用量CMC/CAの繰り返し投与により、プラトーに到達しないプラセボに比べ、著しい体重減少が得られた。この群における体重減少はまた、高用量CMC/CA群よりも著しく大きかった。体重減少は、ベースラインで中央値より高い空腹時血糖(>5.15mmol/L(>93mg/dL))を有する被験体に対する低用量CMC/CA治療群で、とりわけ異常空腹時血糖を有するもの(≧5.6mmol/L(≧100mg/dL))においてより大きかった。
体重は第87日までに、CMC/CA2.25gの患者において著しく減少し、プラセボ調整体重減少は2.0%であり総体重減少は6.1%であり、一方、CMC/CA3.75g治療群における患者は4.5%の総体重減少を有した(0.4%プラセボ調整)。CMC/CA2.25g治療群と比べて、CMC/CA3.75g治療群において観察されたより低い有効性は2つの因子により説明できると考えられる:より低い耐容性および不十分な水摂取。CMC/CA3.75g治療群における患者は、CMC/CA2.25g治療群における患者(60%)よりも高い率で(76%)GI有害事象を報告した。加えて、CMC/CA3.75g治療群からの10人の患者、または24%が、研究から脱落し、脱落者のうちの8人がGI AEを報告し、これと比べ、CMC/CA2.25g治療群から脱落したのは2人の患者、または5%であり、GI AEはなかった。特定的に各治療群におけるノンレスポンダーを見ると、CMC/CA3.75g治療群では、1.8g/L(p=0.01)の、血清アルブミン(血液の流体含量の減少である血液濃縮に対する代替マーカー)の統計的に有意な増加が観察され、これと比べて、プラセボ治療群では0.3g/Lの減少、およびCMC/CA2.25g治療群では0.7g/Lの減少である。盲検研究を維持するために、試験における全ての治療群に対し、カプセル投与時に同じ体積の水が必要とされた。仮定は、カプセルと共に投与される水の体積は、食事中に消費される胃液および液体に加えて、CMC/CA2.25g用量およびCMC/CA3.75g用量の両方を水和させるのに十分であろうということであった。CMC/CA3.75g治療群におけるノンレスポンダーにおいて観察された血液濃縮に基づくと、これらの患者は、食事中十分な液体を飲んでおらず、結果として、この治療群では全体の体重減少が低くなったと考えられる。しかしながら、より高い用量の3.75gは体重減少に対しては、おそらくここで言及した理由のために、より有効ではなかったが、血糖コントロールに対しては、少なくとも同じか、またはさらにいっそう有効であった。
Figure 2017519751
図2Aおよび2Bに示されるように、CMC/CA2.25g治療群ではベースラインでの空腹時血糖値と体重変化との間に著しい逆相関関が存在し(r=−0.50;P<0.001)、プラセボ治療群における相関の欠如と対照的であった(r=−0.06;P=0.708)。
図3および4はそれぞれ、プラセボ、CMC/CA2.25gおよびCMC/CA3.75g群における、研究被験体での肥満状態の過体重状態への変換(被験体の%)および過体重状態の標準体重状態への変換(被験体の%)を示す。
図5〜8および表6および7におけるデータは、血糖コントロールならびに糖尿病および前糖尿病のマーカーに対するCMC/CAによる治療の効果を示す。図5は、治療企図集団における異常空腹時血糖状態の正常空腹時血糖状態への変換(被験体の%)を示す。図6は、研究の過程にわたる血清インスリンレベルの変化(ベースラインからの%変化)を示す。プラセボに対する血清インスリンの著しい減少が、CMC/CA3.75g治療群において観察された。図7は、恒常性モデル評価により決定される、治療企図集団におけるインスリン抵抗性の減少を示す。プラセボと比べてインスリン抵抗性の著しい減少が、両方のCMC/CA治療群において観察された。図8は、研究の過程にわたるグルコースレベルの変化(%ベースラインからの変化)を示す。結果は、CMC/CAによる治療2.25gが血糖コントロールを著しく改善したことを示す。
表6は、治療企図集団におけるベースライン血糖コントロールパラメータを示す。集団は、正常なおよび異常な空腹時血糖値を有する被験体を含んだが、糖尿病被験体は含まなかった。表7は、治療企図集団におけるグルコース状態を示す。
Figure 2017519751
Figure 2017519751
Figure 2017519751
図9および10は、ベースラインで上昇した空腹時血糖を有する被験体におけるエネルギー摂取に対する治療の効果を示す。図9は、プラセボ、CMC/CA2.25gおよびCMC/CA3.75g群における総エネルギー摂取の変化を示す。総エネルギー摂取は両方のCMC/CA群において、プラセボと比べて減少し、最も大きな減少がCMC/CA2.25g群において見られた。図10は、プラセボ、CMC/CA2.25gおよびCMC/CA3.75g群における、炭水化物、脂肪およびタンパク質からのエネルギー摂取の変化を示す。炭水化物エネルギー摂取は両方のCMC/CA群において減少したが、プラセボ群では増加した。脂肪からのエネルギー摂取は全ての群で減少したが、タンパク質からのエネルギーは、プラセボ群よりもCMC/CA群においてより大きく増加した。
両方の用量のCMC/CAは安全であることが見出され、2.25g用量は非常に耐容性がよかった。
この発明について、その好ましい実施形態を参照して特定的に図示し、記載してきたが、当業者であれば、形態および細部における様々な変更はその中で、添付の特許請求の範囲により包含される発明の範囲から逸脱せずに可能であることが理解されるであろう。

Claims (45)

  1. (a)被験体に約0.7g〜約4gの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程;
    (b)前記被験体に1グラムの前記架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも100mLの水を経口投与する工程
    を含み、
    前記工程(a)および(b)は食事の前にまたはこれと共に実施される、
    その必要のある被験体において過体重または肥満を治療するための方法。
  2. 工程(a)で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約1.1g〜約3.0g、約1.25g〜3g、約1.5g〜約3g、1.8g〜3gまたは約1.75g〜約2.75gである、請求項1に記載の方法。
  3. 工程(a)で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約2.25gである、請求項2に記載の方法。
  4. 前記被験体は30以上の肥満度指数を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記被験体は90mg/dL以上の空腹時血糖値を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記被験体は95mg/dL以上の空腹時血糖値を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記被験体は100〜125.9mg/dLの範囲の空腹時血糖値を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記被験体は126mg/dL以上の空腹時血糖値を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  9. 工程(b)で投与される水の量は1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約125mLである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 工程(b)で投与される水の量は1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約150mLである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記架橋カルボキシメチルセルロースは、
    (a)少なくとも約0.6g/mLのタップ密度;
    (b)少なくとも約350Paの弾性率;ならびに
    (c)疑似胃液と水の1:8混合物中での少なくとも約50の媒体取込率
    の1つ以上により特徴付けられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記架橋カルボキシメチルセルロースは(a)、(b)および(c)の全てにより特徴付けられる、請求項11に記載の方法。
  13. 前記架橋カルボキシメチルセルロースの含水量は25%wt/wt以下、20%wt/wt以下、15%wt/wt以下または10%wt/wt以下である、請求項12に記載の方法。
  14. 前記カルボキシメチルセルロースはクエン酸により架橋される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記架橋カルボキシメチルセルロースは、
    (a)水中のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩およびクエン酸の溶液を提供する工程であって、前記溶液は前記水の重量に対し約5重量%〜約7重量%のカルボキシメチルセルロースおよび前記カルボキシメチルセルロースの重量に対し約0.15重量%〜約0.35重量%の量のクエン酸から本質的に構成される、工程;
    (b)前記溶液を約40℃〜約80℃の温度で維持し、前記水を蒸発させ実質的に乾燥した固体残留物を形成する工程;
    (c)前記残留物を粉砕して残留物粒子を形成する工程;ならびに
    (d)前記カルボキシメチルセルロースを架橋するのに十分な期間の間約80℃〜約150℃の温度まで前記残留物粒子を加熱する工程
    を含む方法により生成される、請求項14に記載の方法。
  16. (a)被験体に0.7g〜約4gの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程;ならびに
    (b)前記被験体に1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約100mLの水を経口投与する工程
    を含み、
    前記工程(a)および(b)は1日あたり少なくとも1回の食事の前に実施される、被験体において過体重または肥満を治療する方法において使用するための架橋カルボキシメチルセルロース。
  17. 食事の前にまたはこれと同時に約0.7g〜約4gの架橋カルボキシメチルセルロースを被験体に経口投与する工程を含む、その必要のある被験体において糖尿病を治療するまたは血糖コントロールを改善するための方法。
  18. 前記投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約1.0g〜3.5g、約1.1g〜約3.5gまたは約1.5g〜約3.5gである、請求項17に記載の方法。
  19. 前記投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約2.25gである、請求項17に記載の方法。
  20. 前記被験体は前糖尿病である、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記被験体は100〜125.9mg/dLの空腹時血糖値を有する、請求項20に記載の方法。
  22. 前記被験体は126mg/dL以上の空腹時血糖値を有する、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
  23. 投与される1グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約50mL〜250mLの量の水を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記投与される水の量は約500mLである、請求項23に記載の方法。
  25. 前記架橋カルボキシメチルセルロースは、
    (a)少なくとも約0.6g/mLのタップ密度;
    (b)少なくとも約350Paの弾性率;ならびに
    (c)疑似胃液と水の1:8混合物中での少なくとも約50の媒体取込率
    の1つ以上により特徴付けられる、請求項17〜24のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記架橋カルボキシメチルセルロースは(a)、(b)および(c)の全てにより特徴付けられる、請求項25に記載の方法。
  27. 前記架橋カルボキシメチルセルロースの水分は実質的に脱水されている、請求項26に記載の方法。
  28. 前記カルボキシメチルセルロースはクエン酸により架橋される、請求項17〜27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記架橋カルボキシメチルセルロースは、
    (a)水中のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩およびクエン酸の溶液を提供する工程であって、前記溶液は、前記水の重量に対し約5重量%〜約7重量%のカルボキシメチルセルロースおよび前記カルボキシメチルセルロースの重量に対し約0.15重量%〜約0.35重量%の量のクエン酸から本質的に構成される、工程;
    (b)前記溶液を約40℃〜約80℃の温度で維持し、前記水を蒸発させ実質的に乾燥した固体残留物を形成する工程;
    (c)前記残留物を粉砕して残留物粒子を形成する工程;ならびに
    (d)前記カルボキシメチルセルロースを架橋するのに十分な期間の間約80℃〜約150℃の温度まで前記複合粒子を加熱する工程
    を含む方法により生成される、請求項28に記載の方法。
  30. 食事の前にまたはこれと同時に0.7g〜約4gの前記架橋カルボキシメチルセルロースを被験体に経口投与する工程を含む被験体において糖尿病を治療するまたは血糖コントロールを改善する方法において使用するための架橋カルボキシメチルセルロース。
  31. 被験体に有効量のゲル化剤を経口投与する工程を含む、ベースラインで上昇した血糖を有する被験体において体重減少を誘導するための方法。
  32. 前記被験体は90mg/dL以上の空腹時血糖値を有する、請求項31に記載の方法。
  33. 前記被験体は95mg/dL以上の空腹時血糖値を有する、請求項31に記載の方法。
  34. 前記被験体は100〜125.9mg/dLの空腹時血糖値を有する、請求項31に記載の方法。
  35. 前記被験体は126mg/dL以上の空腹時血糖値を有する、請求項31に記載の方法。
  36. 前記ゲル化剤は繊維またはヒドロゲルである、請求項31に記載の方法。
  37. 前記ヒドロゲルは超吸水性ポリマである、請求項36に記載の方法。
  38. 前記ゲル化剤は多糖または合成ポリマである、請求項31に記載の方法。
  39. 前記多糖はグルカン、ヘミセルロース、ガラクトマンナン、ペクチン、フルクタン、海藻ガム、キチン、キトサン、およびグリコサミノグリカンから選択される、請求項38に記載の方法。
  40. 前記多糖はα−グルカンおよびβグルカンから選択される、請求項38に記載の方法。
  41. 前記多糖はデンプン、デキストラン、プルラン、グリコーゲン、セルロース、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、クリソラミナリン、カードラン、ラミナリン、レンチナン、リケニン、プリューラン、ザイモサン、グルコマンナン、アラビノキシラン、キシラン、グルクロノキシラン、キシログルカン、グアーガム、フェヌグリークガム、タラガム、ローカストビーンガム、イヌリン、レバン、アルギナート、藻類多糖、寒天、カラゲナン;キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、およびケラタン硫酸から選択される、請求項38に記載の方法。
  42. 前記ゲル化剤は架橋カルボキシメチルセルロースである、請求項31に記載の方法。
  43. 前記カルボキシメチルセルロースはクエン酸により架橋される、請求項42に記載の方法。
  44. 前記合成ポリマはポリ(エチレングリコール)系ポリマ、アクリレートおよびアクリレートコポリマ、ガムの親水性ポリマとの組み合わせ;吸収性ポリペプチド;ポリビニルおよびポリアリル−アルコール系;架橋ポリビニルピロリドン;ポリアミン;吸収性デンドリマー;ならびにポリ(乳酸)、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリビニルアセテートフタレートならびにそれらのコポリマおよび組み合わせからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
  45. 前記合成ポリマはポリアクリレート/ポリアルコールコポリマ、ポリアクリレート/ポリアクリルアミドコポリマ、架橋ポリアクリル酸ナトリウム;ポリアルコールポリマ、およびそれらの組み合わせ;ポリアクリルアミドおよびアクリルアミド系生成物;ポリイソブチレンまたはスチレンブタジエンゴムの親水性ポリマとの組み合わせ;ポリ酢酸ビニル/ビニルアルコールコポリマ、架橋ポリビニルピロリドン;ポリオレフィンと架橋させたポリアリルアミン;ポリ(乳酸)、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリビニルアセテートフタレートならびにそれらのコポリマおよび組み合わせからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
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