BR112019020724A2

BR112019020724A2 - Materiais superabsorventes melhorados e métodos de produção dos mesmos

Info

Publication number: BR112019020724A2
Application number: BR112019020724-4A
Authority: BR
Inventors: Maria De Benedictis Vincenzo; Demitri Christian; Sannino Alessandro
Original assignee: Gelesis, Llc
Priority date: 2017-04-05
Filing date: 2018-04-04
Publication date: 2020-05-12
Also published as: EP3606565A4; RU2019135202A; KR20200004303A; WO2018187404A1; AU2018248418A1; US20180289734A1; JP2020517760A; CN110740759B; CN110740759A; US11020421B2; EP3606565A1; CA3058740A1

Abstract

a presente invenção refere-se a novos métodos para reticulação de um polissacarídeo com um poli(etilenoglicol) bifuncional. a invenção inclui ainda os polímeros de hidrogel que podem ser produzidos usando estes métodos, composições compreendendo os polímeros de hidrogel e métodos de uso dos mesmos.

Description

MATERIAIS SUPERABSORVENTES MELHORADOS E MÉTODOS DE PRODUÇÃO DOS MESMOS

PEDIDO(S) RELACIONADO(S)

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA N62/481,947, depositado em 5 de abril de 2017. Os ensinamentos inteiros do pedido acima são incorporados na presente invenção por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] Esta invenção refere-se a composições de hidrogéis de polímeros compreendendo polissacarídeos reticulados com polietilenoglicóis (PEGs) bi- ou polifuncionais, um método para produzir os hidrogéis na presença ou ausência de catálise ácida ou básica e usos dos hidrogéis como materiais absorventes.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] Hidrogéis de polímeros são polímeros hidrofílicos reticulados que são capazes de absorver grandes quantidades de água. Em particular, hidrogéis de polímeros reticulados capazes de absorver uma quantidade de água em excesso de 10 vezes seu peso seco são definidos como superabsorventes. Alguns destes materiais são ainda capazes de absorver mais de 1 litro de água por grama de polímero seco (mais de 1000 vezes seu peso seco).

[004] As reticulações ou nós de reticulação, isto é, as ligações físicas ou químicas entre as cadeias principais macromoleculares formando a rede de hidrogel de polímero, garantem a integridade estrutural do sistema polímerolíquido, por um lado impedindo a dissolução completa do polímero e por outro lado permitindo a retenção da fase aquosa dentro da malha molecular.

[005] Alguns dos hidrogéis de polímeros superabsorventes que estão correntemente disponíveis no mercado (isto é, HYSORB® e SAVIVA® da BASF, ZAPZORB® da ZappaTec, Accepta 4302 e 4303 da Accepta) são caracterizados não apenas por suas propriedades de absorção acentuadas, mas também por

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2/41 sua biocompatibilidade, que é provavelmente devido ao seu alto teor de água, e, acima de tudo, pela possibilidade de ajustar suas propriedades de absorção de acordo com estímulos externos. Consequentemente, tais hidrogéis de polímeros podem ser usados como materiais inteligentes, por exemplo para a fabricação de sensores ou acionadores para várias aplicações industriais. Além das aplicações usuais como núcleos absorventes no campo de produtos absorventes de higiene pessoal, existem aplicações mais recentes e inovadoras tais como no campo biomédico para o desenvolvimento de formulações de fármaco de liberação controlada, músculos artificiais, sensores, etc. e na agricultura e horticultura, por exemplo em dispositivos para a liberação controlada de água e nutrientes em solos áridos.

[006] Entretanto, os hidrogéis de polímeros superabsorventes atualmente disponíveis são quase exclusivamente produtos de base acrílica e consequentemente não biodegradáveis.

[007] Dado o interesse crescente em problemas de proteção ambiental, durante os anos recentes o interesse foi focado no desenvolvimento de materiais superabsorventes a base de polímeros biodegradáveis tendo propriedades que são similares àquelas dos poliacrilatos superabsorventes tradicionais. Exemplos de polímeros biodegradáveis usados para obter hidrogéis de polímeros superabsorventes incluem polissacarídeos, tais como amido, glucomanano e derivados de celulose.

[008] Existe uma necessidade de novos hidrogéis de polímeros biodegradáveis e biocompatíveis tendo propriedades reológicas e de absorção desejáveis.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] A presente invenção refere-se aos novos métodos para produzir polissacarídeos reticulados absorventes de água. A presente invenção inclui

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3/41 ainda os hidrogéis de polímeros que podem ser produzidos usando estes métodos, composições compreendendo os hidrogéis de polímeros e métodos de uso dos mesmos.

[010] Em uma modalidade, a invenção fornece um primeiro método para produzir um hidrogel de polímero. O método compreende as etapas de (1) produzir uma solução aquosa compreendendo um ou mais polissacarídeos solúveis em água e um polietilenoglicol polifuncional; (2) secar a solução para produzir um resíduo sólido e (3) aquecer o resíduo sólido, produzindo assim o hidrogel de polímero. A solução da etapa (1) preferivelmente não inclui um catalisador ácido ou básico.

[Oil] A invenção fornece ainda hidrogéis de polímeros que podem ser preparados pelos métodos descritos na presente invenção, composições compreendendo estes hidrogéis de polímeros e métodos de usar os hidrogéis de polímeros.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[012] A Figura 1 ilustra agentes reticulantes de PEG bifuncional exemplares.

[013] A Figura 2 ilustra as reações que ocorrem entre um grupo epóxido de PEGDE e (a) um grupo hidroxila de um polímero sob condições ácidas; (b) um grupo hidroxila de um polímero sob condições básicas; (c) OFT; e (d) um grupo hidroxila de um polímero sob condições secas.

[014] A Figura 3 ilustra a reação entre um grupo epóxido de PEGDE e um grupo hidroxila de um polímero sob condições secas.

[015] A Figura 4 ilustra a reação entre um grupo epóxido de PEGDE e um grupo carboxila de um polímero sob condições secas.

[016] A Figura 5 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 1 g de 7H3 NaCMC e 0,01 ou

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0,001 g de PEGDE500 sem tratamento térmico e tanto com quanto sem catalisador.

[017] A Figura 6 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 1 g de 7H4 NaCMC e 0,01 ou 0,001 g de PEGDE500 sem tratamento térmico e tanto com quanto sem catalisador.

[018] A Figura 7 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 1 g de 7H3 NaCMC e 0,01 g de PEGDE500 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico.

[019] A Figura 8 é um gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 7.

[020] A Figura 9 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 1 g de 7H3 NaCMC e 0,001 g de PEGDE500 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico.

[021] A Figura 10 é um gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 9.

[022] A Figura 11 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 1 g de 7H4 NaCMC e 0,001 g de PEGDE500 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico.

[023] A Figura 12 é um gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 11.

[024] A Figura 13 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 1 g de 7H4 NaCMC e 0,0001 g de PEGDE500 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento

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5/41 térmico.

[025] A Figura 14 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 13.

[026] A Figura 15 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 1 g de 7H3 NaCMC/glucomanano (3:1 p/p) e 0,01 g de PEGDEsoo na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico.

[027] A Figura 16 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 15.

[028] A Figura 17 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 1 g de 7H4 NaCMC/glucomanano (3:1 p/p) e 0,001 g de PEGDEsoo na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico.

[029] A Figura 18 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 17.

[030] A Figura 19 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para um hidrogel produzido a partir de 1 g de 7H3 NaCMC e 0,01 g de PEGDEeooo na ausência de catalisador e com tratamento térmico.

[031] A Figura 20 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel apresentado na Figura 19.

[032] A Figura 21 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para um hidrogel produzido a partir de 1 g de 7H4 NaCMC e 0,01 g de PEGDEeooo na ausência de catalisador e com tratamento térmico.

[033] A Figura 22 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel apresentado na Figura 21.

[034] A Figura 23 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para um hidrogel produzido a partir de 1 g de 7H4 NaCMC e 0,001 g

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6/41 de PEGDEeooo na ausência de catalisador e com tratamento térmico.

[035] A Figura 24 é gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel apresentado na Figura 23.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[036] Em uma modalidade, a invenção fornece um primeiro método de produzir um hidrogel de polímero compreendendo as etapas de (1) preparar uma solução aquosa de pelo menos um polissacarídeo solúvel em água e um PEG bifuncional; (2) secar a solução para produzir um resíduo sólido; e (3) aquecer o resíduo sólido para produzir o hidrogel de polímero. Preferivelmente, a solução da etapa (a) não compreende um catalisador ácido ou básico.

[037] Preferivelmente a concentração total do polissacarídeo solúvel em água na solução aquosa é pelo menos 0,5 % em peso em relação à água, preferivelmente pelo menos 2 %, pelo menos 3 % ou pelo menos 4 %. Em certas modalidades, a concentração total de polissacarídeo solúvel em água é 4-10 % em peso, preferivelmente 5-8 % em peso, mais preferivelmente 5-7 % em peso, 5,5-6,5 % em peso ou cerca de 6 % em peso.

[038] A quantidade de PEG bifuncional na solução aquosa da etapa (a) pode ser descrita em termos de uma razão em peso em relação ao peso total de polímero solúvel em água na solução ou em uma base estequiométrica, isto é, a razão de mol do PEG bifuncional para mol de unidades monoméricas do(s) polissacarídeo(s) solúvel(is) em água. Em certas modalidades, o PEG bifuncional está presente na solução da etapa (a) em uma quantidade tal que a razão molar de unidades monoméricas de polissacarídeo para o PEG bifuncional é pelo menos 100, preferivelmente pelo menos 200, mais preferivelmente de cerca de 200 a cerca de 30000. Em certas modalidades, a razão molar de monômeros de polissacarídeo para PEG bifuncional é de 200 a 4000, 1000 a 3000, 1500 a 2500 ou cerca de 2500.

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[039] Em certas modalidades, a razão em peso de PEG bifuncional para polissacarídeo solúvel em água na solução da etapa (a) é pelo menos cerca de 0,0005, preferivelmente pelo menos cerca de 0,001. Em certas modalidades, esta razão em peso é de cerca de 0,001 a cerca de 0,1, preferivelmente de cerca de 0,005 a cerca de 0,1, cerca de 0,005 a cerca de 0,05 ou cerca de 0,001 a cerca de 0,1. Em certas modalidades, esta razão em peso é de cerca de 0,005 a cerca de 0,015 ou cerca de 0,01.

[040] A solução da etapa (1) pode ser seca de acordo com a etapa (2) por secagem evaporativa, por exemplo, em temperatura elevada. Preferivelmente, a solução é seca em uma temperatura de pelo menos 25 °C, pelo menos 30 °C, pelo menos 40 °C ou pelo menos 50 °C. Preferivelmente, a solução é seca em uma temperatura menor do que 100 °C. Em certas modalidades, a solução é seca em uma temperatura de 30 a 70 °C, de 35 a 65 °C, de 40 a 60 °C, de 45 a 55 °C ou cerca de 50 °C. Preferivelmente, a solução é seca para formar um resíduo sólido na forma de uma película. Tipicamente, a película retém alguma quantidade de água. Por exemplo, a película pode ter até 30 % de água em peso, preferivelmente até 25 %, 20 %, 15 % ou 10 % de água em peso.

[041] O resíduo sólido é preferivelmente aquecido na etapa (3) a uma temperatura de pelo menos cerca de 60 °C. Preferivelmente, o resíduo sólido é aquecido a uma temperatura de pelo menos cerca de 70 °C, 80 °C, 90 °C, 100 °C ou 120 °C. Preferivelmente, o resíduo sólido é aquecido a uma temperatura de cerca de 90 a cerca de 150 °C, de cerca de 95 a cerca de 145 °C, de cerca de 100 a cerca de 140 °C, de cerca de 110 a cerca de 130 °C ou cerca de 120 °C.

[042] O resíduo sólido é aquecido por um tempo suficiente para reticular o polissacarídeo solúvel em água com o PEG bifuncional. Em certas modalidades, o resíduo é aquecido por pelo menos 30 minutos. Preferivelmente, o resíduo é aquecido por pelo menos 1 hora. Por exemplo, o resíduo pode ser aquecido de

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8/41 hora a 7 horas, 1,5 horas a 6,5 horas, 2 horas a 6 horas, 2,5 horas a 5,5 horas, 3 horas a 5 horas, 3,5 horas a 4,5 horas ou cerca de 4 horas.

[043] Em certas modalidades, o resíduo sólido da etapa (2) é fragmentado, por exemplo, por trituração ou moagem, antes do aquecimento de acordo com a etapa (3). As partículas resultantes preferivelmente têm um diâmetro em seção transversal máximo ou maior dimensão dentro da faixa de cerca de 5 micrômetros a cerca de 2.000 micrômetros, preferivelmente dentro da faixa de cerca de 100 micrômetros a cerca de 1.000 micrômetros. Preferivelmente o diâmetro em seção transversal de partícula médio é de cerca de 300 micrômetros a cerca de 800 micrômetros.

[044] Hidrogéis de polímeros produzidos de acordo com métodos da invenção podem ser ainda purificados e/ou secos. Por exemplo, os métodos da invenção podem incluir ainda as etapas de purificar o hidrogel de polímero, por exemplo, lavando-se o hidrogel de polímero em um solvente polar, tal como água, um solvente orgânico polar, por exemplo, um álcool, tal como metanol ou etanol, ou uma combinação destes. O hidrogel de polímero imerso no solvente polar intumesce e libera impurezas, tais como subprodutos ou PEG polifuncional não reagido. Água é preferida como o solvente polar, água destilada e/ou deionizada ainda é mais preferida. O volume de água usada nesta etapa é preferivelmente pelo menos o volume para atingir o grau de absorção média máximo do gel, ou pelo menos aproximadamente 2 a 20 vezes maior do que o volume inicial do gel intumescido propriamente dito. A etapa de lavagem do hidrogel de polímero pode ser repetida mais do que uma vez, opcionalmente mudando o solvente polar utilizado. Por exemplo, o hidrogel de polímero pode ser lavado com metanol ou etanol seguido por água destilada, com estas duas etapas opcionalmente repetidas uma ou mais vezes.

[045] O hidrogel de polímero pode ser ainda seco para remover a maioria

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9/41 ou substancialmente toda a água.

[046] Em uma modalidade, a etapa de secagem é realizada imergindo-se o hidrogel de polímero completamente intumescido em um não-solvente de celulose, um processo conhecido como inversão de fase. Um não-solvente de celulose, como este termo é usado na presente invenção, é um composto líquido que não dissolve o polissacarídeo solúvel em água e não intumesce o hidrogel de polímero, mas é preferivelmente miscível com água. Não-solventes de celulose adequados incluem, por exemplo, acetona, metanol, etanol, isopropanol e tolueno. Secar o hidrogel de polímero por inversão de fase fornece uma estrutura microporosa final que melhora as propriedades de absorção do hidrogel de polímero por capilaridade. Além disso, se a porosidade for interconectada ou aberta, isto é, os microporos comunicam um com o outro, a cinética de absorção/dessorção do gel também será melhorada. Quando um gel completamente ou parcialmente intumescido é imerso em um não-solvente, o gel sofre inversão de fase com a expulsão de água, até que o gel precipite na forma de um sólido vítreo como partículas de cor branca. Vários enxágues no não-solvente podem ser necessários de modo a obter o gel seco em um período de tempo curto. Por exemplo, quando o hidrogel de polímero intumescido é imerso em acetona como o não-solvente, uma mistura de água/acetona é formada já que aumenta em teor de água conforme o hidrogel de polímero seca; em uma certa concentração de acetona/água, por exemplo, cerca de 55 % em acetona, água não é mais capaz de sair do hidrogel de polímero e assim acetona fresca tem que ser adicionada ao hidrogel de polímero para proceder com o processo de secagem. Aumentar a razão de acetona/água durante a secagem aumenta a taxa de secagem. Dimensões do poro são afetadas pela taxa do processo de secagem e as dimensões iniciais das partículas de hidrogel de polímero: partículas maiores e um processo mais rápido tendem a aumentar as

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10/41 dimensões do poro; as dimensões do poro na faixa de microescala são preferidas, como os poros nesta faixa de tamanho exibem um efeito capilar forte, resultando na capacidade de absorvência e retenção de água mais alta.

[047] Em outras modalidades, o hidrogel de polímero não é seco por inversão de fase. Nestas modalidades, o hidrogel de polímero é seco por um outro processo, tal como secagem ao ar, secagem a vácuo, liofilização ou por secagem em temperatura elevada, por exemplo, em um forno ou forno a vácuo. Estes métodos de secagem podem ser usados sozinhos ou em combinação. Em certas modalidades, estes métodos são usados em combinação com a etapa de secagem em não-solvente descrita acima. Por exemplo, o hidrogel de polímero pode ser seco em um não-solvente, seguido por secagem ao ar, liofilização, secagem em forno, ou uma combinação destas para eliminar quaisquer traços residuais de não-solvente. A secagem em forno pode ser realizada em uma temperatura de, por exemplo, aproximadamente 30 a 45 °C até que a água ou não-solvente residual sejam completamente removidos. O hidrogel lavado e seco em polímero depois pode ser usado como é ou pode ser moído para produzir partículas de hidrogel de polímero de um tamanho desejado.

[048] Os termos polietilenoglicol bifuncional e PEG bifuncional são usados permutavelmente na presente invenção e referem-se a um polímero de polietilenoglicol que é funcionalizado em cada extremidade com um grupo funcional reativo terminal. O polímero de polietilenoglicol é preferivelmente linear. Grupos reativos adequados incluem aqueles que são capazes de reagir com grupos complementaras no polissacarídeo, tais como os grupos hidroxila, carboxila e amino, para formar uma ligação covalente. Tais grupos adequados incluem os grupos azida, tiol, succinimida, epóxido, carbóxi, amino, etenila, etinila, nitrofenila e bromoalquila. Preferivelmente, o grupo funcional é estável em água em pH neutro. Um grupo funcional preferido é epóxido. Exemplos de

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PEGs bifuncionais adequados incluem, mas não são limitados àqueles apresentados na Figura 1.

[049] O termo PEG polifuncional refere-se a um polímero de polietilenoglicol que é funcionalizado com pelo menos dois grupos reativos. PEGs polifuncionais adequados incluem PEGs bifuncionais como definido acima e PEGs tendo três ou mais grupos reativos, PEGs particularmente ramificados tendo três ou mais grupos reativos, por exemplo, um grupo funcional reativo no término de três ou mais ramos do PEG ramificado. PEGs polifuncionais preferidos incluem PEGs bifuncionais e PEGs ramificados com 3 ou 4 grupos reativos. PEGs bifuncionais são particularmente preferidos.

[050] A unidade de PEG do PEG bifuncional ou polifuncional pode ser de qualquer comprimento adequado e é geralmente caracterizada pelo peso molecular médio numérico (M_n). Em certas modalidades, o PEG tem um M_n de cerca de 150 Da a cerca de 20.000 Da, preferivelmente de 200 Da a 10.000 Da, mais preferivelmente de 250 Da a 5000 Da, 400 Da a 2500 Da, 250 Da a 1000 Da, 350 Da a 650 Da, 450 Da a 550 Da ou cerca de 500 Da a cerca de 550 Da. Em certas modalidades, a unidade de PEG tem um Mn de cerca de 400 Da a 7500 Da ou cerca de 500 Da a cerca de 6500 Da. Em certas modalidades, a unidade de PEG tem um Mn de cerca de 6000 Da.

[051] Em modalidades preferidas, o PEG bifuncional é aquele mostrado acima como epóxido-PEG-epóxido, também referido na presente invenção como éter diglicidílico de PEG, diepóxido de PEG ou PEGDE. As porções epóxido de PEGDE participam em vários tipos de reações químicas com grupos funcionais de polissacarídeos, tais como as reações resumidas nas Figuras 2(a) a 2(d). A Figura 2(a) ilustra a reação que ocorre sob condições ácidas, que geralmente envolve duas etapas: 1. O átomo de oxigênio do epóxi é protonado; esta etapa é rápida e as formas protonadas e não protonadas existem em equilíbrio. 2.

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Ataque nucleofílico e adição de nucleófilo ROH em uma posição que depende tanto de efeitos estéricos (SnI) quanto de substituição de carbono (Sn2); esta etapa é lenta e determinante de velocidade. Sob condições ácidas, tanto grupos hidroxila quanto carboxila podem reagir com epóxido; se o nucleófilo for um grupo hidroxila, uma ligação éter será formada. Se o nucleófilo for o grupo carboxílico/carboxilato do polímero, uma ligação éster será formada. A Figura 2(b) mostra o mecanismo de reação sob condições básicas. O nucleófilo forte RO é formado por desprotonação do ROH precursor por OH'. Sob estas condições, apenas o grupo hidroxila reage com o epóxido e predominantemente uma ligação éter será formada. A Figura 2(c) ilustra uma reação lateral competitiva que envolve ataque nucleofílico e adição de OH' propriamente dito ao invés de RO- com abertura de anel de epóxido, seguindo o mesmo mecanismo da Figura 2(b) (Sn2). Esta reação gasta reticulador sem ligação eficaz do polissacarídeo. Esta reação é a razão de que uma quantidade mais alta de reticulador é necessária sob condições básicas, comparada com a quantidade necessária no processo a seco.

[052] A Figura 2(d) mostra a reação que ocorre no estado seco na ausência de catalisador e envolve ataque nucleofílico e adição de nucleófilo com abertura de anel de epóxido, em uma posição dependente tanto de efeitos estéricos (SnI) quanto de substituição de carbono (Sn2). Neste caso, o único nucleófilo que pode reagir é ROH. Esta reação é muito lenta em solução aquosa mas é significativa no estado seco. De fato, depois da secagem, o substrato nucleofílico e anel de epóxi são muito próximos e são capazes de reagir, ainda quando o grupo epóxido estiver presente em quantidades baixas. No estado seco sem nenhum catalisador, tanto grupos hidroxila quanto carboxila podem reagir com o epóxido para formar, respectivamente, um éter ou um éster, como mostrado nas Figuras 3 e4.

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[053] Em certas modalidades dos métodos da invenção, o PEG bifuncional é PEGDE tendo um peso molecular de cerca de 450 a cerca de 600 Da, ou cerca de 500 a cerca de 550 Da ou cerca de 520 a cerca de 530 Da. Em certas modalidades dos métodos da invenção, o PEG bifuncional é PEGDE tendo um peso molecular de cerca de 400 a cerca de 20000 Da, cerca de 400 a cerca de 10.000 Da, cerca de 400 a cerca de 7500 Da, cerca de 500 a cerca de 6500 Da ou cerca de 500 a cerca de 6000 Da. Em certas modalidades, o PEG bifuncional é um tal PEGDE e a razão em peso do(s) polissacarídeo(s) solúvel(is) em água para PEGDE na solução da etapa (1) é de cerca de 20 a cerca de 20000, preferivelmente cerca de 50 a cerca de 10000 e mais preferivelmente cerca de 100 a cerca de 1000.

[054] Como usado na presente invenção, o termo polissacarídeo solúvel em água refere-se a um polissacarídeo ou derivado de polissacarídeo que dissolve em água em uma concentração de pelo menos 4 % em peso. Exemplos de polissacarídeos adequados incluem celuloses substituídas, dextranos substituídos, amidos substituídos, glicosaminoglicanos, quitosana e alginatos. Derivados de polissacarídeo adequados incluem alquilceluloses, tais como Ci-Cealquilceluloses, incluindo metilcelulose, etilcelulose e n-propilcelulose; hidróxialquilceluloses, incluindo hidróxi-Ci-Ce-alquilceluloses e hidróxi-Ci-Cealquila-Ci-Ce-alquilceluloses, tais como hidróxietilcelulose, hidróxi-npropilcelulose, hidróxi-n-butilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, etilhidróxietilcelulose e carbóximetilcelulose; amidos substituídos, tais como hidroxipropilamido e carboximetilamido; dextranos substituídos, tais como sulfato de dextrano, fosfato de dextrano e dietilaminodextrano; glicosaminoglicanos, incluindo heparina, ácido hialurônico, condroitina, sulfato de condroitina e sulfato de heparano; e ácidos poliurônicos, tais como ácido poliglicurônico, ácido polimanurônico, ácido poligalacturônico e ácido

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14/41 poliarabínico.

[055] Preferivelmente, pelo menos um polissacarídeo é um polissacarídeo iônico. Como usado na presente invenção, o termo polissacarídeo iônico refere-se a um polímero compreendendo unidades monoméricas tendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo carboxila, sulfato, sulfonato, fosfato ou fosfonato, ou um grupo funcional básico, tal como um grupo amino, amino substituído ou guanidila. Quando em solução aquosa em uma faixa de pH adequada, um polissacarídeo iônico compreendendo grupos funcionais ácidos serão um poliânion e um tal polissacarídeo é referido na presente invenção como um polissacarídeo aniônico. Do mesmo modo, em solução aquosa em uma faixa de pH adequada, um polissacarídeo iônico compreendendo grupos funcionais básicos será um policátion e é referido na presente invenção como um polissacarídeo catiônico. Como usado na presente invenção, os termos polissacarídeo iônico, polissacarídeo aniônico e polissacarídeo catiônico referem-se a polissacarídeos em que os grupos funcionais ácidos ou básicos não são carregados, assim como polissacarídeos em que alguns ou todos os grupos funcionais ácidos ou básicos são carregados, em combinação com um contra-íon adequado. Polímeros aniônicos adequados incluem alginato, sulfato de dextrano, carboximetilcelulose, carboximetilamido, ácido hialurônico, ácido poliglicurônico, ácido polimanurônico, ácido poligalacturônico, ácido poliarabínico; sulfato de condroitina e fosfato de dextrano. Polímeros catiônicos adequados incluem quitosana e dimetilaminodextrano. Um polímero iônico preferido é carboximetilcelulose, que pode ser usado na forma ácida, ou como um sal com um cátion adequado, tal como sódio ou potássio.

[056] O termo polissacarídeo não iônico, como usado na presente invenção, refere-se a um polissacarídeo solúvel em água que não compreende grupos ácidos ou básicos. Um tal polissacarídeo será descarregado em solução

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15/41 aquosa. Exemplos de polissacarídeos não iônicos adequados para o uso nos presentes métodos são hidroxipropilamido, mananos, glucomanano, acemananos, hidróxi-Ci-Ce-alquilceluloses e hidróxi-Ci-Ce-alquila-Ci-Cealquilceluloses, tais como hidroxietilcelulose, hidróxi-n-propilcelulose, hidróxi-nbutilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e etil-hidroxietilcelulose.

[057] Em uma modalidade, o polissacarídeo solúvel em água da etapa (a) da primeira modalidade ou etapa (1) da segunda modalidade é um polissacarídeo iônico, preferivelmente um polissacarídeo aniônico e o mais preferivelmente, carboximetilcelulose.

[058] Em uma outra modalidade, os polissacarídeos solúveis em água da etapa (1) incluem um polímero iônico e um polímero não iônico. O polímero iônico é preferivelmente um polímero aniônico e o mais preferivelmente, carboximetilcelulose. O polímero não iônico é preferivelmente uma fibra dietética natural, mais preferivelmente um amido resistente, glucomanano ou hidroxietilcelulose (HEC).

[059] As razões em peso dos polímeros iônicos e não iônicos (iônicomão iônico) podem variar de cerca de 1:10 a cerca de 10:1, preferivelmente de cerca de 1:5 a cerca de 5:1. Em modalidades preferidas, a razão em peso é maior do que 1:1, por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 5. Em uma modalidade particularmente preferida, o polímero iônico é carboximetilcelulose, o polímero não iônico é glucomanano e a razão em peso de (carboximetilcelulose:glucomanano) é cerca de 3:1.

[060] A carboximetilcelulose ou sais da mesma preferivelmente têm um grau de substituição médio de cerca de 0,3 a cerca de 1,5, mais preferivelmente de cerca de 0,4 a cerca de 1,2. O grau de substituição refere-se ao número médio de grupos carboxila presentes na unidade anidroglicose do material celulósico. Carboximetilceluloses tendo um grau de substituição médio dentro da faixa de

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16/41 cerca de 0,3 a cerca de 1,5 são geralmente solúveis em água. Como usado na presente invenção, uma carboximetilcelulose é considerada como sendo solúvel em água quando ela dissolve em água para formar uma solução verdadeira em uma concentração de pelo menos 2 % em peso.

[061] Carboximetilcelulose está comercialmente disponível em uma ampla faixa de pesos moleculares. Carboximetilcelulose tendo um peso molecular relativamente alto é preferida para o uso na presente invenção. É geralmente mais conveniente expressar o peso molecular de uma carboximetilcelulose em termos de sua viscosidade em uma solução aquosa a 1,0 por cento em peso a 25 °C. Carboximetilceluloses adequadas para o uso na presente invenção preferivelmente têm uma viscosidade em uma solução aquosa a 1,0 por cento em peso de cerca de 50 centipoise a cerca de 10.000 centipoise, mais preferivelmente de cerca de 500 centipoise a cerca de 10.000 centipoise e o mais preferivelmente de cerca de 1.000 centipoise a cerca de 2.800 centipoise. Em uma modalidade preferida, a carboximetilcelulose tem um peso molecular médio ponderado de 500 a 800 Kd.

[062] Em certas modalidades, a carboximetilcelulose é uma carboximetilcelulose de alta viscosidade. O termo carboximetilcelulose de alta viscosidade, como usado na presente invenção, refere-se à carboximetilcelulose, tipicamente como o sal de sódio, que forma uma solução a 1 % (p/p) em água a 25 C tendo uma viscosidade de pelo menos 6000 cps. A viscosidade é determinada de acordo com o método apresentado no exemplo 5 que está de acordo com ASTM D1439-03(2008)el (ASTM International, West Conshohocken, PA (2008), incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade). Em modalidades preferidas, a carboximetilcelulose de alta viscosidade também tem um índice de polidispersibilidade baixo, tal como um índice de polidispersibilidade de cerca de 8 ou menos.

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[063] Em qualquer modalidade da invenção, a carboximetilcelulose de viscosidade alta preferivelmente forma uma solução a 1 % (p/p) em água tendo uma viscosidade a 25 °C de pelo menos cerca de 6000, 7000, 7500, ou 8000 cps. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose forma uma solução aquosa a 1 % (p/p) tendo uma viscosidade de 6000 a cerca de 10000 cps ou cerca de 6000 a 11000 cps a 25 °C. Em certa modalidade, a carboximetilcelulose forma uma solução aquosa a 1 % (p/p) tendo uma viscosidade de cerca de 6000 a cerca de 9500 cps ou cerca de 7000 a 9500 cps a 25 °C. Em uma outra modalidade, a carboximetilcelulose forma uma solução aquosa a 1 % (p/p) tendo uma viscosidade de cerca de 7000 a cerca de 9200 cps ou cerca de 7500 a 9000 cps a 25 °C. Ainda em uma outra modalidade, a carboximetilcelulose forma uma solução aquosa a 1 % (p/p) tendo uma viscosidade de cerca de 8000 a cerca de 9300 cps, ou cerca de 9000 cps a 25 °C. Preferivelmente a carboximetilcelulose está na forma do sal de sódio. Em modalidades preferidas a carboximetilcelulose é carboximetilcelulose sódica que forma uma solução aquosa a 1 % (p/p) tendo uma viscosidade de cerca de 7800 cps ou mais alta, por exemplo, de cerca de 7800 a 11000 cps, ou cerca de 8000 cps a cerca de 11000 cps. Em modalidades preferidas, a carboximetilcelulose de viscosidade alta tem ainda um índice de polidispersibilidade (M_w/M_n) de cerca de 8 ou menos, preferivelmente cerca de 7 ou menos, ou 6 ou menos. Em uma modalidade, o índice de polidispersibilidade é de cerca de 3 a cerca de 8, cerca de 3 a cerca de 7, cerca de 3 a cerca de 6,5, cerca de 3,0 a cerca de 6; cerca de 3,5 a cerca de 8, cerca de 3,5 a cerca de 7, cerca de 3,5 a cerca de 6,5, cerca de 3,5 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 8, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6,5, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 8, cerca de 4,5 a cerca de 7, cerca de 4,5 a cerca de 6,5, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 5 a cerca de 8, cerca de 5 a cerca de 7,5, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6,5, ou cerca de 5 a cerca de 6.

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[064] Carboximetilceluloses adequadas estão comercialmente disponíveis de numerosos vendedores. Um exemplo de uma carboximetilcelulose comercialmente disponível, são produtos de carboximetilcelulose sódica vendidos pela Ashland/Aqualon Companhia sob a designação comercial Aquaion™, BLANOSE™ e Bondwell™ dependendo da região geográfica em que ela é vendida. Um sal de sódio de carboximetilcelulose de alta viscosidade adequado para o uso nos processos da invenção é AQUALON™ 7H4FM vendido pela Ashland Inc.

[065] Em uma modalidade preferida do método da invenção, que resulta na formação de hidrogéis de polímeros superabsorventes tendo uma razão de absorção média (MUR) particularmente alta, a concentração de precursor total na solução aquosa é de pelo menos 2 % em peso referido ao peso da água da solução aquosa de partida e a quantidade do PEG bifuncional é de cerca de 10 % a cerca de 0,05 %, cerca de 2 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 1 % a cerca de 0,1 % ou de cerca de 1,5 % a cerca de 0,05 % em peso referido ao peso do precursor. Na presente descrição, o termo precursor indica o(s) polissacarídeo(s) solúvel(is) em água usado(s) como o precursor para a formação da rede polimérica do hidrogel de polímero. Em certas modalidades, o peso do precursor é o peso de CMCNa, quando usado sozinho, ou os pesos combinados de CMCNa e glucomanano usados.

[066] A razão de absorção média (MUR) é uma medida da capacidade do hidrogel de polímero de absorver água ou uma outra solução aquosa específica. A menos que de outro modo observado, o termo MUR refere-se à absorção de água destilada. MUR é determinada através das medições de intumescimento no equilíbrio (usando, por exemplo, uma microescala de Sartorius com uma sensibilidade de 10^_5g) e ela é calculada com a seguinte fórmula:

MUR=(Ws -Wd)/Wd

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19/41 em que Ws é o peso do hidrogel de polímero depois da imersão na solução aquosa, por exemplo, água destilada, depois de obter equilíbrio e Wd é o peso do hidrogel de polímero seco antes da imersão.

[067] As propriedades viscoelásticas dos hidrogéis de polímeros podem ser determinadas usando equipamento e métodos conhecidos na técnica. Medições de oscilação com pequena deformação foram realizadas com um Reômetro TA, com geometria placa-placa. Todas as medições foram realizadas com um intervalo de 4mm com um sensor peltier a 25 °C. O modulo elástico, G' e módulo de perda, G, foram obtidos em uma faixa de frequência de 0,1 a 50 rad/s.

[068] Uma modalidade particularmente preferida do método da invenção compreende as seguintes etapas: Etapa 1, o(s) polímero(s) hidrofílico(s) e o PEGDE são dissolvidos em água na temperatura ambiente; Etapa 2, a água é removida da solução a 40 °C durante um período de dois dias, durante este tempo a reação de reticulação espontaneamente ocorre e um hidrogel de polímero se forma; Etapa 3, o produto da etapa 2 é opcionalmente aquecido a 80 °C por 10 h para concluir a reação de reticulação; Etapa 4, o hidrogel de polímero é lavado três vezes com água durante 24 h; Etapa 5, o hidrogel de polímero lavado é imerso em acetona por 24 h para remover a água; Etapa 6, o hidrogel de polímero é seco ainda em um forno a 45 °C por 5 h; e Etapa 7, o hidrogel de polímero seco é moído para fornecer partículas de hidrogel de polímero.

[069] Os hidrogéis de polímeros da invenção têm razões de absorção medias em água destilada de pelo menos cerca de 10. Preferivelmente, os hidrogéis de polímeros da invenção são hidrogéis de polímeros superabsorventes, por exemplo, hidrogéis de polímeros tendo uma MUR de pelo menos 10. Em modalidades preferidas, os hidrogéis de polímeros da invenção

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20/41 têm MURs pelo menos cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90 ou cerca de 100. Por exemplo, em certas modalidades, os hidrogéis de polímeros da invenção têm MURs de cerca de 10 a cerca de 100, de cerca de 20 a cerca de 100, de cerca de 30 a cerca de 100, de cerca de 40 a cerca de 100, de cerca de 50 a cerca de 100, de cerca de 60 a cerca de 100, de cerca de 70 a cerca de 100, de cerca de 80 a cerca de 100, ou de cerca de 90 a cerca de 100. Em certas modalidades, a invenção inclui hidrogéis de polímeros tendo MURs de até 150, 200, 250, 300, 330 ou 350.

[070] Em certas modalidades, os hidrogéis de polímeros da invenção podem absorver uma quantidade de um ou mais fluidos corpóreos, tais como sangue, plasma sanguíneo, urina, fluido intestinal ou fluido gástrico, que é pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, ou 100 vezes seu peso seco. A capacidade do hidrogel de polímero de absorver fluidos corpóreos pode ser testada usando meios convencionais, incluindo teste com amostras de fluidos corpóreos obtidos de um ou mais indivíduos ou com fluidos corpóreos simulados, tais como urina ou fluido gástrico simulados. Em certas modalidades preferidas, os hidrogéis de polímeros podem absorver quantidades significativas de um fluido preparado combinando-se um volume de fluido gástrico simulado (SGF) com oito volumes de água. SGF pode ser preparado usando procedimentos com Soluções de Teste de USP que são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, os hidrogéis de polímeros da invenção têm uma MUR pelo menos cerca de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ou mais nesta mistura de SGF/água.

[071] Os hidrogéis de polímeros da invenção incluem polímeros reticulados tendo graus variados de hidratação. Por exemplo, os hidrogéis de polímeros podem ser fornecidos em um estado de hidratação variando de um estado substancialmente seco ou anidro, tal como um estado em que de cerca

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21/41 de Ο % a cerca de 5 % do hidrogel de polímero em peso é água ou um fluido aquoso, a estados compreendendo uma quantidade substancial de água ou fluido aquoso, incluindo até um estado em que o hidrogel de polímero tenha absorvido uma quantidade máxima de água ou um fluido aquoso.

[072] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um hidrogel de polímero da invenção. A composição farmacêutica pode compreender o hidrogel de polímero como um agente ativo, opcionalmente em combinação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser intencionada para administração oral para tratar obesidade, fornecer saciedade realçada, melhorar o controle glicêmico, tratar ou prevenir diabetes ou auxiliar no manejo do peso. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende o hidrogel de polímero em combinação com um outro agente ativo. O hidrogel de polímero pode servir como uma matriz, por exemplo, para a liberação sustentada do agente ativo.

[073] Os hidrogéis de polímeros da invenção podem ser usados em métodos para tratar sobrepeso ou obesidade, reduzindo o consumo de alimentos ou calorias ou obtendo ou mantendo a saciedade. Os métodos compreendem a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um hidrogel de polímero da invenção ao estômago de um indivíduo, preferivelmente fazendose com que o indivíduo, tal como um mamífero, incluindo um ser humano, ingira o hidrogel de polímero. Tais hidrogéis de polímeros podem ser usados para absorver o volume estomacal, por exemplo, aumentando-se o volume de um bolo alimentar sem adicionar ao teor calórico do alimento. O hidrogel de polímero pode ser ingerido pelo indivíduo antes de comer ou em combinação com alimento, por exemplo, como uma mistura do hidrogel de polímero com alimento. Após a ingestão e contato com fluido gástrico ou uma combinação de

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22/41 fluido gástrico e água, o hidrogel de polímero intumescerá. O hidrogel de polímero pode ser ingerido sozinho ou em uma mistura com alimento líquido ou seco em um estado seco, parcialmente intumescido ou completamente intumescido, mas é preferivelmente ingerido em um estado de hidratação que está significativamente abaixo de sua capacidade fluida, mais preferivelmente o hidrogel de polímero é ingerido em um estado anidro. Assim, o volume do estômago absorvido pelo hidrogel de polímero pode ser significativamente maior do que o volume do hidrogel de polímero ingerido pelo indivíduo. Os hidrogéis de polímeros da invenção também podem absorver o volume e/ou exercer pressão sobre a parede do intestino delgado por movimento do estômago no intestino delgado e intumescimento. Preferivelmente, o hidrogel de polímero permanecerá intumescido no intestino delgado por um período de tempo suficiente para inibir o consumo de alimento pelo indivíduo, antes de contrair no cólon suficientemente para a excreção do corpo. O tempo suficiente para inibir o consumo de alimento pelo indivíduo geralmente será o tempo necessário para o indivíduo comer e para o alimento ingerido atravessar o intestino delgado. Tal contração pode ocorrer, por exemplo, por degradação através da perda de reticulações, liberando o fluido e diminuendo em volume suficientemente para a excreção do corpo. Polímeros preferidos para o uso neste método exibem intumescimento dependente de pH, com maior intumescimento observado em pH mais alto do que em pH mais baixo. Assim, um tal polímero não intumescerá significativamente no estômago a menos que o alimento e/ou a água estejam presentes para elevar o pH dos conteúdos do estômago e moverá no intestino delgado. Quando ingerido com alimento, o hidrogel de polímero inicialmente intumescerá no estômago, contrairá quando o pH do estômago cai e depois se moverá do estômago para o intestino delgado. No ambiente de pH mais alto do intestino delgado o hidrogel de polímero intumescerá, absorvendo

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23/41 o volume no intestino delgado e/ou exercendo pressão sobre a parede do intestino delgado.

[074] Os presentes hidrogéis de polímeros também podem ser usados para remover água do trato gastrointestinal, por exemplo, como um tratamento para indivíduos sofrendo de doença renal, incluindo doença renal crônica e aguda, particularmente indivíduos que sofrem diálise renal.

[075] Os hidrogéis de polímeros podem ser ainda usados para modificar o teor de fluido (tal como liberar água ao cólon) no trato gastrointestinal de um indivíduo em necessidade do mesmo, por exemplo, para o tratamento da constipação.

[076] O hidrogel de polímero da invenção pode ser administrado ao indivíduo na forma de um tablete ou uma cápsula ou outra formulação adequada para administração oral. O tablete ou cápsula podem opcionalmente incluir ainda um ou mais agentes adicionais, tal como um agente modificador de pH, e/ou um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O hidrogel de polímero também pode ser administrado como um componente de um alimento ou uma bebida, tal como é descrito em WO 2010/059725, incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade.

[077] A invenção inclui ainda artigos de fabricação que compreendem os hidrogéis de polímeros da invenção. Tais artigos de fabricação incluem artigos em que hidrogéis de polímeros poliacrílicos são convencionalmente usados, em produtos de consumo, tais como por exemplo produtos absorventes para cuidado pessoal (isto é, fraldas, absorventes íntimos, etc.) e em produtos para agricultura (por exemplo, dispositivos para a liberação controlada de água e nutrientes). As propriedades de absorção dos hidrogéis de polímeros da invenção, que, em algumas modalidades, dependem da quantidade de carboximetilcelulose utilizada e que podem ser melhoradas pela indução de uma

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24/41 microporosidade na estrutura do gel, são comparáveis àquelas de géis poliacrílicos. Os hidrogéis de polímeros obteníveis pelo método da presente invenção, portanto, possuem propriedades mecânicas que os tornam adequados para o uso em todos os campos mencionados acima. Os presentes hidrogéis de polímeros, entretanto, têm vantagens sobre hidrogéis de polímeros acrílicos, tais como biodegradabilidade, a ausência de quaisquer subprodutos tóxicos durante o processo de fabricação e o uso de menos reagentes e reagentes prontamente disponíveis. Tais características permitem um emprego real dos hidrogéis de polímeros da invenção nos campos biomédicos e também farmacêuticos.

[078] Assim, o escopo da presente invenção também inclui o uso dos hidrogéis de polímeros obteníveis pelo método da invenção como um material absorvente em produtos que são capazes de absorver água e/ou soluções aquosas e/ou que são capazes de intumescimento quando levados em contato com água e/ou uma solução aquosa.

EXEMPLOS

[079] Os materiais e processos da presente invenção serão mais bem entendidos em relação aos exemplos seguintes, que são intencionados como uma ilustração apenas e não limitantes do escopo da invenção. Várias mudanças e modificações às modalidades divulgadas estarão evidentes técnicos no assunto e tais mudanças e modificações incluindo, sem limitação, aquelas referindo-se às estruturas químicas, derivados, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem divergir do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas.

Materiais

Carboximetilcelulose sódica (NaCMC)Carboximetilcelulose sódica AQUALON™ 7H3 - grau de substituição médio

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25/41 de cerca de 0,89 e uma viscosidade em uma solução aquosa a 1 por cento a 25 °C de cerca de 1000 a 3000 centipoise.

Carboximetilcelulose sódica AQUALON™ 7H4 - grau de substituição médio de cerca de 0,74 e uma viscosidade em uma solução aquosa a 1 por cento a 25 °C de cerca de 6000 a 12000 centipoise.

Glucomanano (GMN) - viscosidade em uma solução aquosa a 1 por cento a 25 °C de cerca de 30.000 centipoise.

Éter diglicidílico de polietilenoglicol, Mn = 526 Da (PEGDE500) - Sigma Aldrich.

Éter diglicidílico de polietilenoglicol, Mn = 6000 Da (PEGDEeooo) - Sigma Aldrich.

Hidróxido de sódio - Sigma Aldrich

Método para a reticulação de carboximetilcelulose sódica com catalisador

[080] NaCMC foi dissolvido em água destilada para formar uma solução estoque contendo de 6 a 10 por cento de NaCMC em peso com base no peso total da solução (Solução A). PEGDEsoofoi dissolvido em água para formar uma solução estoque contendo 1 por cento de PEGDE500 em peso com base no peso total da solução (Solução B). Hidróxido de sódio foi dissolvido em água para formar uma solução estoque contendo 4 por cento de NaOH (1M) em peso com base no peso total da solução (Solução C). A Solução B depois é adicionada à Solução A para fornecer uma solução com a razão desejada de NaCMC e PEGDE. Uma quantidade de solução C é adicionada à solução de NaCMC e PEGDE500 para produzir uma concentração de hidróxido na solução final de 0,25 Μ. A solução resultante consistindo em NaCMC, PEGDE500 e NaOH depois é completamente misturada. A mistura homogênea depois é fundida por secagem evaporativa a 50 °C em um forno de convecção a ar. Depois da secagem, a carboximetilcelulose reticulada recuperada foi moída em grânulos em um liquidificador. Em certos

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26/41 casos, a carboximetilcelulose reticulada depois foi tratada a 120 °C de 2 a 20 horas em um forno para concluir a reação de reticulação. Em certos casos, a carboximetilcelulose reticulada foi lavada com água ácida (ácido clorídrico a 0,25 M) de 1 a 3 horas para remover os materiais e subprodutos não reagidos e para neutralizar o catalisador.

Método para a reticulação de carboximetilcelulose sódica sem catalisador

[081] NaCMC foi dissolvido em água destilada para formar uma solução estoque contendo de 6 a 10 por cento de NaCMC em peso com base no peso total da solução (Solução A). PEGDEsoo ou PEGDEeooo foi dissolvido em água para formar uma solução estoque contendo 1 por cento de PEGDE em peso com base no peso total da solução (Solução B). A Solução B depois é adicionada à Solução A para fornecer uma solução com a razão desejada de NaCMC e PEGDE. A solução resultante consistindo em NaCMC e PEGDE depois é completamente misturada. A mistura homogênea depois é fundida por secagem evaporativa a 50 °C em um forno de convecção a ar. Depois da secagem, a carboximetilcelulose reticulada recuperada foi moída em grânulos em um liquidificador. Em certos casos, a carboximetilcelulose reticulada foi depois tratada a 120 °C de 2 a 20 horas em um forno para concluir a reação de reticulação. Em certos casos, a carboximetilcelulose reticulada foi lavada com água destilada de 1 a 3 horas para remover os materiais e subprodutos não reagidos.

Método para a reticulação de misturas de carboximetilcelulose sódica e glucomanano com catalisador

[082] Cada NaCMC foi individualmente misturado com glucomanano como um estado de pó e a mistura em pó foi dissolvida em água destilada para formar uma solução contendo de 6 a 10 por cento peso de combinação de NaCMC/glucomanano com base no peso total da solução (Solução Al). PEGDE foi dissolvido em água para formar uma solução contendo 1 por cento peso de

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PEGDEsoocom base no peso total da solução (Solução B). Hidróxido de sódio foi dissolvido em água para formar uma solução contendo 4 por cento peso de NaOH (1M) com base no peso total da solução (Solução C). A Solução B depois foi adicionada à Solução Al para fornecer várias concentrações de PEGDE500 com base no peso total da combinação de NaCMC/glucomanano presente na solução aquosa. A Solução C depois foi adicionada à solução contendo a combinação de NaCMC/glucomanano e PEGDE500 para fornecer uma concentração de hidróxido de 0,25 M na solução final. Cada uma das soluções resultantes foi depois completamente misturada. A mistura homogênea foi depois fundida por secagem evaporativa a 50 °C em um forno de convecção a ar. Depois da secagem, a combinação de NaCMC/glucomanano reticulada recuperada foi moída em grânulos em um liquidificador. Em certo caso, a combinação de NaCMC reticulada/glucomanano foi aquecida a 120 °C por 2 a 20 horas em um forno para concluir a reação de reticulação. Em certos casos, a combinação de NaCMC reticulada/glucomanano foi lavada com água ácida (ácido clorídrico a 0,25 M) de 1 a 3 horas para remover os materiais e subprodutos não reagidos e para neutralizar o catalisador.

Método para a reticulação de misturas de carboximetilcelulose sódica e glucomanano sem catalisador

[083] Cada NaCMC foi individualmente misturada com glucomanano como um estado de pó e a mistura em pó foi dissolvida em água destilada para formar uma solução contendo de 6 a 10 por cento peso de combinação de NaCMC/glucomanano com base no peso total da solução (Solução Al). PEGDE foi dissolvido em água para formar uma solução contendo 1 por cento peso de PEGDE com base no peso total da solução (Solução B). A Solução B depois foi adicionada à Solução Al para fornecer várias concentrações de PEGDE com base no peso total da combinação de NaCMC/glucomanano presente na solução

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28/41 aquosa. Cada uma das soluções resultantes depois foi completamente misturada. A mistura homogênea depois foi fundida por secagem evaporativa a 50 °C em um forno de convecção a ar. Depois da secagem, a combinação de NaCMC/glucomanano reticulada recuperada foi moída em grânulos em um liquidificador. Em certo caso, a combinação de NaCMC/glucomanano reticulada foi aquecida a 120 °C de 2 a 20 horas em um forno para concluir a reação de reticulação. Em certos casos, a combinação de NaCMC/glucomanano reticulada foi lavada com água destilada de 1 a 3 horas para remover os materiais e subprodutos não reagidos.

Avaliação das propriedades de absorvência de hidrogéis de polímeros

[084] As propriedades de absorvência de hidrogéis de polímeros obtidos em alguns dos exemplos prévios foram estudadas em vários meios a 37 °C. O hidrogel de polímero seco (100 mg) foi imerso em SGF ou SGF/água a 1:8 e deixado intumescer até que o equilíbrio fosse atingido. A razão de intumescimento em cada meio foi medida em vários pontos no tempo.

[085] Para simular o efeito da digestão sobre um hidrogel de polímero hidratado, para o hidrogel de polímero intumescido em SGF/água a 1:8 por 60 minutos, 100 % de SGF foram lentamente adicionados para colapsar as partículas de gel. A MUR foi monitorada em vários pontos no tempo. Experimentos foram conduzidos monitorando-se a MUR através de um ciclo complete de intumescimento em SGF/água a 1:8, desintumescimento em SGF/água a 1:4, colapso em SGF, reintumescimento em fluido intestinal simulado (SIF) e degradação em fluido colônico simulado (SCF), todos a 37 °C.

Caracterização dos materiais reticulados

[086] A menos que de outro modo observado, as medições descritas abaixo são feitas usando amostras de materiais reticulados com as seguintes características 1) uma perda na secagem de 10 % ou menos; e (2) na forma de

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29/41 particulados que são pelo menos 95 % em massa na faixa de tamanho de 100 pm a 1000 pm com um tamanho médio na faixa de 400 a 800 pm. Alguns dos métodos abaixo descrevem o uso de instrumentos específicos. Em cada caso, um instrumento equivalente pode ser usado como é conhecido na técnica.

(A) Determinação da perda na secagem

[087] O teor de umidade de um material reticulado é determinado de acordo com USP <731>, Perda na Secagem.

Instrumentos/Equipamento

Analisador de umidade Radwag, Modelo WPS 50S

Espátula laboratorial

Cadinho de alumínio

Dessecador com gel de silica

Procedimento

1. Colocar a amostra no dessecador por pelo menos 12 horas.

2. Colocar o cadinho de alumínio sobre a panela de escala do analisador de umidade e tarar o equilíbrio.

3. Pesar exatamente 1.000 ± 0,005 g de uma amostra no cadinho de alumínio. O peso inicial da amostra é Wi.

4. Ajustar o analisador de umidade para aquecer a amostra a 105 °C por 30 minutos sob pressão e umidade ambientes.

5. Ligar o analisador de umidade e conduzir o programa LOD (30 min a 105 °C).

6. Pesar a amostra. O peso final da amostra é Wf.

[088] O valor de LOD é determinado de acordo com a equação:

LOD = (Wi-Wf)/Wi x 100 %.

[089] A Perda na Secagem é determinada em triplicata e o LOD relatado é a média dos três valores.

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30/41 (B) Determinação da faixa de tamanho de partícula

Equipamento e Materiais:

Agitador de peneira Retsch, Modelo AS 200 basic

Peneiras de aço inoxidável com tamanhos de malha de 1000 pm e 100 pm

Panela de pesagem de alumínio

Espátula laboratorial de aço inoxidável

Balança calibrada, capaz de pesar até o mais próximo de 0,1 g Procedimento:

1. Pesar as peneiras vazias e a panela de alumínio até o mais próximo de 0,1 g-

2. Pesar 40,0 ± 0,1 g de pó.

3. Empilhar as peneiras de teste com tamanhos de 1000 e 100 pm com o tamanho de poro maior no topo e o menor no fundo. Montar a panela de alumínio no fundo do cesto.

4. Verter a amostra na peneira de 1000 pm, no topo da pilha.

5. Colocar esta pilha entre a tampa e a panela final do agitador, de modo que a amostra permaneça na montagem.

6. Ligar o interruptor central do agitador.

7. Ajustar o botão UV2 do agitador para operação contínua.

8. Girar o botão MN2 do agitador para a direita para aumentar a altura de vibração até 50.

9. Agitar esta pilha com o agitador por 5 minutos.

10. Desmontar a peneira e repesar cada peneira.

11. Determinar a porcentagem em peso do espécime de teste em cada peneira como descrito no parágrafo 8.

12. Depois de medir o peso das peneiras de teste cheias e vazias, determinar, por diferença, o peso do material dentro de cada peneira.

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31/41

13. Determinar o peso de material na panela de coleta em uma maneira similar.

14. Usar o peso da amostra contida em cada peneira e na panela de coleta para calcular a % de distribuição com a seguinte equação:

Wx %= Vl/'^/l/l/'amostra*100 % onde:

Wx % = peso da amostra em cada peneira ou na panela de coleta, em porcentagem onde o índice x é:

>1000 para o tamanho de partícula maior do que 1000 pm.

100 a 1000 para o tamanho de partícula entre 100 e 1000 pm.

<100 para o tamanho de partícula menor do que 100 pm.

Wamostra = peso inicial do espécime de teste.

(C) Determinação da densidade compactada

Equipamento e materiais:

Cilindro graduado de vidro de 100 mL

Béquer de vidro de 100 mL

Espátula laboratorial

Testador mecânico de densidade compactada, Modelo JV 1000 da Copley Scientific

Equilíbrio calibrado capaz de pesar até o mais próximo de 0,1 g.

Procedimento:

1. Pesar 40,0 ± 0,1 gramas de amostra de teste. Este valor é designado M.

2. Introduzir a amostra em um cilindro graduado de vidro de 100 mL seco.

3. Cuidadosamente nivelar o pó sem compactar e ler o volume aparente inconstante, V0, até o mais próximo da unidade graduada.

4. Ajustar o testador mecânico de densidade compactada para compactar o cilindro 500 vezes inicialmente e medir o volume compactado, V500, até o mais

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32/41 próximo da unidade graduada.

5. Repetir a compactação 750 vezes e medir o volume compactado, V750, até o mais próximo da unidade graduada.

6. Se a diferença entre os dois volumes for menor do que 2 %, V750 é o volume compactado final, Vf, de outro modo repetir em incrementos de 1250 compactações, conforme necessário, até que a diferença entre as medições sucedentes seja menor do que 2 %.

Cálculos:

[090] Calcular a densidade compactada, DT, em grama por mL, pela fórmula:

DT = M/Vf onde:

M = Peso da amostra, em gramas, arredondado até o mais próximo de 0,1 gVf = Volume final, em mL.

(D) Determinação da razão de absorção média em SGF/Água (1:8)

[091] A razão de absorção média de um material reticulado em SGF/água (1:8) é determinada de acordo com o seguinte protocolo.

1. Colocar um funil de frita de vidro seco sobre um suporte e verter 40,0 ± 1,0 g de água purificada no funil.

2. Esperar até que nenhuma gotícula fosse detectada no pescoço do funil (cerca de 5 minutos) e secar a ponta do funil com um papel absorvente.

3. Colocar o funil em um béquer de vidro vazio e seco (béquer #1), colocalos sobre uma escala tarada e registrar o peso do aparelho vazio (Wtara).

4. Colocar uma barra agitadora magnética em um béquer de 100 mL (béquer #2); colocar o béquer #2 na escala e tarar.

5. Adicionar 40,0 ± 1,0 g de solução de SGF/Água (1:8) preparada como

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33/41 descrito acima ao béquer #2.

6. Colocar o béquer #2 no agitador magnético e agitar suavemente na temperatura ambiente.

7. Pesar exatamente 0,250 ± 0,005 g de pó de material reticulado usando um papel de pesagem (Win).

8. Adicionar o pó ao béquer #2 e agitar suavemente por 30 ± 2 min com o agitador magnético sem gerar turbilhões.

9. Remover a barra de agitação da suspensão resultante, colocar o funil sobre um suporte e verter a suspensão no funil, coletando qualquer material remanescente com uma espátula.

10. Deixar o material drenar por 10 ± 1 min.

11. Colocar o funil contendo o material drenado dentro do béquer #1 e pesá-lo (W'fin).

[092] A razão de absorção média (MUR) é calculada de acordo com

MUR = (Wfin-Win)/Win.

Wfin é o peso do hidrogel intumescido calculado como segue

Wfin = W'fin -Wtara

Win é o peso da amostra seca inicial.

[093] A MUR é determinada em triplicata para cada amostra de material reticulado e a MUR relatada é a médio das três determinações.

(E) Determinação do Módulo Elástico

[094] O módulo elástico (G') é determinado de acordo com o protocolo apresentado abaixo. O reômetro usado é um Reômetro Discovery HR-1 (53320277 DHR-1) da TA Instruments ou equivalente, equipado com uma Placa de Peltier; uma placa plana inferior Xhatch, 40 mm de diâmetro; e uma placa plana superior, 40 mm de diâmetro.

1. Colocar uma barra agitadora magnética em um béquer de 100 mL.

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2. Adicionar 40,0 ± 1,0 g de solução de SGF/Água (1:8) preparada como descrito acima ao béquer.

3. Colocar o béquer no agitador magnético e agitar suavemente na temperatura ambiente.

4. Pesar exatamente 0,250 ± 0,005 g de pó de material reticulado usando um papel de pesagem (Win).

5. Adicionar o pó ao béquer e agitar suavemente por 30 ± 2 min com o agitador magnético sem gerar turbilhões.

6. Remover a barra de agitação da suspensão resultante, colocar o funil sobre um suporte e verter a suspensão no funil, coletando qualquer material remanescente com uma espátula.

7. Deixar o material drenar por 10 ± 1 min.

8. Coletar o material resultante.

9. Submeter o material a um teste de frequência de varredura com o reômetro e determinar o valor em uma frequência angular de 10 rad/s.

[095] A determinação é feita em triplicata. O valor de G' relatado é a média das três determinações.

Resultados

[096] Os parâmetros para uma série de reações e os resultados de MUR e G' em SGF/água a 1:8 para cada produto são mostrados na tabela abaixo. O reticulador nas reações 1 a 44 é PEGDEsoo. O reticulador nas reações 45 a 52 é

PEGDE 6000-

Reação	Polímero	Razão de PEGDEsoo/polímero (g/g)	Catalisador NaOH 0,25 M	Tratamento térmico: tempo (h)	Tratamento térmico: temp (°C)	Tempo de lavagem (h)	MUR (em SGF:H₂O a 1:8)	Módulo de armazenamento G' (Pa) (em SGF:H₂Oa 1:8)
1	7H3	0 (controle)	Sim	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
2	7H3	0 (controle)	Não	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
3	7H3	0 (controle)	Sim	4h	120 °C	lh	dissolvido	nenhum

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4	7H3	0 (controle)	Não	4h	120 °C	lh	dissolvido	nenhum
5	7H3	0,01	Sim	nenhum	nenhum	nenhum	85	nenhum
6	7H3	0,01	Sim	4h	120 °C	nenhum	dissolvido	nenhum
7	7H3	0,01	Sim	nenhum	nenhum	lh	dissolvido	nenhum
8	7H3	0,01	Não	nenhum	nenhum	nenhum	71	680
9	7H3	0,01	Não	nenhum	nenhum	lh	80	22
10	7H3	0,01	Não	nenhum	nenhum	3h	89	10
11	7H3	0,01	Não	4h	120 °C	nenhum	50	1550
12	7H3	0,01	Não	4h	120 °C	lh	69	941
13	7H3	0,001	Sim	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
14	7H3	0,001	Sim	4h	120 °C	nenhum	dissolvido	nenhum
15	7H3	0,001	Não	nenhum	nenhum	nenhum	84	172
16	7H3	0,001	Não	4h	120 °C	nenhum	72	940

17	7H4	0 (controle)	Sim	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
18	7H4	0 (controle)	Não	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
19	7H4	0 (controle)	Sim	4h	120 °C	nenhum	dissolvido	nenhum
20	7H4	0 (controle)	Não	4h	120 °C	nenhum	dissolvido	nenhum
21	7H4	0,001	Sim	nenhum	nenhum	nenhum	51	180
22	7H4	0,001	Não	nenhum	nenhum	nenhum	42	2250
23	7H4	0,001	Não	nenhum	nenhum	lh	108	798
24	7H4	0,001	Não	nenhum	nenhum	3h	93	791
25	7H4	0,001	Não	4h	120 °C	nenhum	32	4490
26	7H4	0,001	Não	4h	120 °C	lh	64	2316
27	7H4	0,0001	Sim	nenhum	nenhum	nenhum	55	120
28	7H4	0,0001	Não	nenhum	nenhum	nenhum	71	442
29	7H4	0,0001	Não	4h	120 °C	nenhum	36	3500

30	7H3/GMN (75:25)	0 (controle)	Sim	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
31	7H3/GMN (75:25)	0 (controle)	Não	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
32	7H3/GMN (75:25)	0,001	Não	nenhum	nenhum	nenhum	28	378
33	7H3/GMN (75:25)	0,001	Não	4h	120 °C	nenhum	19	1510

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34	7H4/GMN (75:25)	0 (controle)	Sim	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
35	7H4/GMN (75:25)	0 (controle)	Não	nenhum	nenhum	lh	dissolvido	nenhum
36	7H4/GMN (75:25)	0,001	Não	nenhum	nenhum	nenhum	40	2074
37	7H4/GMN (75:25)	0,001	Não	4h	120 °C	nenhum	16	5671
38	7H4/GMN (75:25)	0,001	Não	nenhum	nenhum	lh	dissolvido	nenhum
39	7H4/GMN (75:25)	0,001	Não	nenhum	nenhum	3h	dissolvido	Não
40	7H4/GMN (75:25)	0,001	Não	4h	120 °C	lh	40	5000

41	7H3/GMN (90:10)	Não	nenhum	nenhum	nenhum	nenhum	65	1089
42	7H3/GMN (90:10)	Não	4h	120 °C	nenhum	nenhum	33	2825
43	7H3/GMN (50:50)	Não	nenhum	nenhum	nenhum	nenhum	6	2481
44	7H3/GMN (50:50)	Não	4h	120 °C	nenhum	nenhum	18	6540

Reação	Polímero	PEGDEeooo/polímero Razão (g/g)	Catalisador NaOH 0,25 M	Tratamento térmico: tempo (h)	Tratamento térmico: temp (°C)	Tempo de lavagem (h)	MUR (em 1:8 SGF:H₂O)	Módulo de armazenamento G' (Pa) (em 1:8 SGF:H₂O)
45	7H3	0,01	Não	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
46	7H3	0,01	Não	4h	120 °C	nenhum	91	495
47	7H3	0,001	Não	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
48	7H3	0,001	Não	4h	120 °C	nenhum	100	355

49	7H4	0,01	Não	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
50	7H4	0,01	Não	4h	120 °C	nenhum	32	4300
51	7H4	0,001	Não	nenhum	nenhum	nenhum	dissolvido	nenhum
52	7H4	0,001	Não	4h	120 °C	nenhum	36	3200

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[097] As propriedades dos hidrogéis selecionados sob condições de digestão simuladas são mostradas nas Figuras 5 a 24.

[098] As Figuras 5 e 6 são gráficos de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 7H3 NaCMC ou 7H4 NaCMC e PEGDEsoo em uma razão em peso de PEGDEsoo/NaCMC de 0,01 ou 0,001 preparados sem tratamento térmico e tanto com quanto sem catalisador (Figura 5: reações 5, 8,13 e 14; Figura 6: reações 21, 22, 27 e 28). Os resultados mostram que os hidrogéis produzidos na ausência de catalisador têm MUR significativa sob condições gástricas e intestinais, mas dissolvem sob condições colônicas. Ao contrário, hidrogéis produzidos na presença do catalisador básico dissolvem sob condições gástricas.

[099] A Figura 7 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 7H3 NaCMC e PEGDEsoo em uma razão em peso de PEGDEsoo/NaCMC de 0,01 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico (reações 8 e 11). Os resultados mostram que o hidrogel produzido sem tratamento térmico tem uma MUR maior tanto sob condições gástricas quanto intestinais comparado ao hidrogel tratado com calor. Ambos os hidrogéis dissolvem sob condições colônicas.

[0100] A Figura 8 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 7. Os resultados mostram que em todas as vezes antes da dissolução, o G' do hidrogel tratado com calor é significativamente maior do que aquele do hidrogel que não foi tratado com calor.

[0101] A Figura 9 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 7H3 NaCMC e PEGDEsooem uma razão em peso de PEGDEsoo/NaCMC de 0,001 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico (reações 15 e 16). Os resultados mostram

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38/41 que ambos os hidrogéis têm MUR similar sob condições gástricas, mas o hidrogel produzido sem tratamento térmico tem uma MUR maior sob condições intestinais. Ambos os hidrogéis dissolvem sob condições colônicas.

[0102] A Figura 10 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 9. Os resultados mostram que em todas as vezes antes da dissolução, o G' do hidrogel tratado com calor é significativamente maior do que aquele do hidrogel que não foi tratado com calor.

[0103] A Figura 11 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 7H4 NaCMC e PEGDEsoo em uma razão em peso de PEGDEsoo/NaCMC de 0,001 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico (reações 22 e 25). Os resultados mostram que o hidrogel produzido sem tratamento térmico tem uma MUR maior sob condições gástricas e intestinais comparado ao hidrogel tratado com calor. Ambos os hidrogéis dissolvem sob condições colônicas.

[0104] A Figura 12 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 11. Os resultados mostram que em todas as vezes antes da dissolução, o G' do hidrogel tratado com calor é significativamente maior do que aquele do hidrogel que não foi tratado com calor.

[0105] A Figura 13 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 7H4 NaCMC e PEGDEsoo em uma razão em peso de PEGDEsoo/NaCMC de 0.0001 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico (reações 28 e 29). Os resultados mostram que o hidrogel produzido sem tratamento térmico tem uma MUR maior sob condições gástricas e intestinais comparado ao hidrogel tratado com calor. Ambos os hidrogéis dissolvem sob condições colônicas.

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[0106] A Figura 14 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 13. Os resultados mostram que em todas as vezes antes da dissolução, o G' do hidrogel tratado com calor é significativamente maior do que aquele do hidrogel que não foi tratado com calor.

[0107] A Figura 15 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para hidrogéis produzidos a partir de 7H3 NaCMC/glucomanano (3:1 p/p) e PEGDE500 em uma razão em peso de PEGDEsoo/polímero de 0,001 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico (reações 32 e 33). Os resultados mostram que o hidrogel produzido sem tratamento térmico tem uma MUR maior sob condições gástricas e intestinais comparado ao hidrogel tratado com calor. Ambos os hidrogéis dissolvido sob condições colônicas.

[0108] A Figura 16 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para os dois hidrogéis apresentados na Figura 15. Os resultados mostram que em todas as vezes antes da dissolução, o G' do hidrogel tratado com calor é significativamente maior do que aquele do hidrogel que não foi tratado com calor.

[0109] A Figura 17 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel produzido a partir de 1 g de 7H4 NaCMC/glucomanano (3:1 p/p) e PEGDE500 em uma razão em peso de PEGDEsoo/polímero de 0,001 na ausência de catalisador e tanto com quanto sem tratamento térmico na ausência de catalisador e com e sem tratamento térmico (reações 36 e 37). Os resultados mostram uma MUR significativamente maior para o hidrogel produzido sem tratamento térmico.

[0110] A Figura 18 é o gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel apresentado na Figura 17. Os resultados mostram um

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G' significativamente maior para o hidrogel produzido com tratamento térmico.

[0111] A Figura 19 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel produzido a partir de 1 g de 7H3 NaCMC e 0,01 g de PEGDEeooo na ausência de catalisador e com tratamento térmico (reação 46).

[0112] A Figura 20 é um gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel apresentado na Figura 19.

[0113] A Figura 21 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel produzido a partir de 1 g de 7H4 NaCMC e 0,01 g de PEGDEeooo na ausência de catalisador e com tratamento térmico (reação 50). A MUR para este hidrogel é significativamente menor do que aquela do hidrogel da Figura 19.

[0114] A Figura 22 é um gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel apresentado na Figura 21.

[0115] A Figura 23 é um gráfico de MUR vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel produzido a partir de 1 g de 7H4 NaCMC e 0,001 g de PEGDEeooo na ausência de catalisador e com tratamento térmico (reação 52).

[0116] A Figura 24 é um gráfico de G' vs. tempo e condições fisiológicas simuladas para o hidrogel apresentado na Figura 23.

[0117] Os resultados mostram que os hidrogéis produzidos reticulando-se carboximetilcelulose com níveis relativamente baixo de PEGDEsoo na presença de catalisador básico perdem sua integridade estrutural e dissolvem sob condições gástricas simuladas. Ao contrário, hidrogéis preparados na ausência de catalisador, se ou não tratados com calor, permaneceram intactos tanto sob condições gástricas quanto intestinais simuladas e dissolveram sob condições colônicas simuladas. Além disso, o tratamento térmico do hidrogel diminui a MUR sob condições gástricas e intestinais simuladas, mas aumentou o G' sob estas condições.

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[0118] Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências às modalidades preferidas desta, será entendido por aqueles habilitados na técnica que várias mudanças em forma e detalhes podem ser feitas nesta sem divergir do escopo da invenção abrangido pelas reivindicações anexadas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para produzir um hidrogel de polímero, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) preparar uma solução aquosa de pelo menos um polissacarídeo solúvel em água e um PEG polifuncional; (b) secar a solução para produzir um resíduo sólido; e (c) aquecer o resíduo sólido para produzir o hidrogel de polímero.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução da etapa (a) não compreende um catalisador ácido ou básico.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o PEG polifuncional é um PEG bifuncional.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a concentração total do polissacarídeo solúvel em água na solução aquosa da etapa (a) é de pelo menos 0,5% em peso em relação à água.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a concentração total do polímero solúvel em água na solução aquosa da etapa (a) é de 4-10% em peso em relação à água.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de PEG bifuncional na solução aquosa da etapa (a) é tal que a razão molar de unidades monoméricas do polissacarídeo para PEG bifuncional é de pelo menos 100.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que na etapa (b) a solução aquosa é seca a uma temperatura de pelo menos 30°C.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o resíduo sólido é aquecido na etapa (c) a uma temperatura de pelo menos cerca de 60°C.

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9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que na etapa (c) o resíduo sólido é aquecido por pelo menos 1 hora.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o resíduo sólido de (b) é triturado antes da etapa (c).
11. Método para produzir um hidrogel de polímero, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) produzir uma solução aquosa compreendendo um ou mais polissacarídeos solúveis em água, um polietilenoglicol bifuncional e opcionalmente um ácido ou uma base; (b) aquecer a solução; e (c) secar a solução, produzindo assim o hidrogel de polímero; em que a concentração total de um ou mais polissacarídeos solúveis em água é de pelo menos cerca de 4% em peso em relação à água e a razão molar de unidades monoméricas do polissacarídeos para o PEG bifuncional é de cerca de 200 a cerca de 30000.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de (d) aquecer o hidrogel de polímero da etapa (c).
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo solúvel em água é iônico.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo é aniônico.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo é carboximetilcelulose.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compreende um polissacarídeo iônico e um polissacarídeo não iônico.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de

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3/3 que o polissacarídeo iônico é carboximetilcelulose.
18. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo não iônico é glucomanano.
19. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo iônico é carboximetilcelulose e o polissacarídeo não iônico é glucomanano.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o PEG bifuncional é PEGDE.
21. Hidrogel de polímero, caracterizado pelo fato de ser produzido pelo método definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o hidrogel de polímero definido na reivindicação 21 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Método para tratar sobrepeso ou obesidade em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um hidrogel de polímero definido na reivindicação 21.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de polímero é administrado por via oral.
25. Método para melhorar o controle glicêmico em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um hidrogel de polímero definido na reivindicação 19.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de polímero é administrado por via oral.
27. Método de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é diabético ou pré-diabético.