KR20200004303A - 개선된 고흡수성 물질 및 이의 제조 방법 - Google Patents

개선된 고흡수성 물질 및 이의 제조 방법 Download PDF

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베네딕티스 빈첸초 마리아 드
크리스티안 데미트리
알레산드로 산니노
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Abstract

본 발명은 다당류를 이작용성 폴리(에틸렌 글리콜)과 가교시키는 새로운 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이들 방법을 사용하여 제조될 수 있는 중합체 하이드로겔, 상기 중합체 하이드로겔을 포함하는 조성물, 및 이들의 사용 방법을 포함한다.

Description

개선된 고흡수성 물질 및 이의 제조 방법
관련 출원(들)
본 출원은 2017년 4월 5일에 출원된 미국 가출원 62/481,947의 이득을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 이작용성 또는 다작용성 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 가교된 다당류를 포함하는 중합체 하이드로겔의 조성물, 산 또는 염기 촉매작용의 존재 또는 부재 하에 하이드로겔을 제조하는 방법, 및 흡수성 물질로서의 하이드로겔의 용도에 관한 것이다.
중합체 하이드로겔은 다량의 물을 흡수할 수 있는 가교된 친수성 중합체이다. 특히, 이러한 겔의 건조 중량의 10배 초과의 양의 물을 흡수할 수 있는 가교된 중합체 하이드로겔은 "고흡수성"으로서 정의된다. 이들 물질 중 일부는 심지어, 1 그램의 건조 중합체 당 1 리터가 넘는(이의 건조 중량의 1000배가 넘는) 물을 흡수할 수 있다.
중합체 하이드로겔 네트워크를 형성하는 거대분자 백본 사이의 가교 또는 가교성 매듭, 즉, 물리적 또는 화학적 결합은, 한편으로는 중합체의 완전한 용해를 방지하고 다른 한편으로는 분자 메쉬 내에서 수성상의 보유를 허용하여 중합체-액체 시스템의 구조적 온전성을 보장한다.
시장에서 상업적으로 입수 가능한 고흡수성 중합체 하이드로겔(즉, BASF사의 HYSORB® 및 SAVIVA®, ZappaTec사의 ZAPZORB®, Accepta사의 Accepta 4302와 4303) 중 일부는 이들의 두드러진 흡수성뿐만 아니라 이들의 생체적합성, 및 그 중에서도 외부 자극에 따른 이들의 흡수성의 조정 가능성을 특징으로 하며, 이는 아마도 이들의 높은 물 함량으로 인한 것이다. 결과적으로, 이러한 중합체 하이드로겔은 예를 들어 많은 산업적 적용을 위한 센서 또는 액추에이터(actuator)의 제조에서 지능(intelligent) 물질로서 사용될 수 있다. 개인 위생 흡수성 제품 분야에서 흡수성 코어로서의 통상적인 적용 외에도, 생물의학 분야에서 조절 방출성 약물 제제, 인공 근육, 센서 등의 개발, 및 농업과 원예학에서 예를 들어 편건성 토양에서 물 및 영양분의 조절 방출을 위한 장치에서와 같이 보다 최근의 혁신적인 적용이 존재한다.
그러나, 현재 이용 가능한 고흡수성 중합체 하이드로겔은 대체로 배제적으로 아크릴계 제품이고, 따라서 생분해성이 아니다.
환경 보호 염려에서 커져가는 관심을 고려하여, 최근 수년에 걸친 관심은 전형적인 고흡수성 폴리아크릴레이트의 특성과 유사한 특성을 갖는 생분해성 중합체를 기초로 한 고흡수성 물질의 개발에 초점을 두었다. 고흡수성 중합체 하이드로겔을 수득하는 데 사용되는 생분해성 중합체의 예는 다당류, 예컨대 전분, 글루코만난 및 셀룰로스 유도체를 포함한다.
바람직한 흡수 및 유동학적 특성을 갖는 새로운 생분해성 및 생체적합성 중합체 하이드로겔에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 물-흡수성 가교된 다당류를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이들 방법을 사용하여 제조될 수 있는 중합체 하이드로겔, 상기 중합체 하이드로겔을 포함하는 조성물, 및 이들의 사용 방법을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 중합체 하이드로겔을 제조하는 제1 방법을 제공한다. 상기 방법은 (1) 하나 이상의 수용성 다당류 및 다작용성 폴리에틸렌 글리콜의 수용액을 제조하는 단계; (2) 상기 용액을 건조하여, 고체 잔여물을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 고체 잔여물을 가열하여, 중합체 하이드로겔을 제조하는 단계를 포함한다. 단계 (1)의 용액은 바람직하게는 산 또는 염기 촉매를 포함하지 않는다.
나아가, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있는 중합체 하이드로겔, 이들 중합체 하이드로겔을 포함하는 조성물, 및 상기 중합체 하이드로겔을 사용하는 방법을 제공한다.
도 1은 예시적인 이작용성 PEG 가교제를 예시한다.
도 2는 PEGDE의 에폭사이드기와, (a) 산성 조건 하에 중합체의 하이드록실기 사이에 발생하는 반응; (b) 염기성 조건 하에 중합체의 하이드록실기 사이에 발생하는 반응; (c) OH- 사이에 발생하는 반응; 및 (d) 건조 조건 하에 중합체의 하이드록실기 사이에 발생하는 반응을 예시한다.
도 3은 건조 조건 하에 PEGDE의 에폭사이드기와 중합체의 하이드록실기 사이의 반응을 예시한다.
도 4는 건조 조건 하에 PEGDE의 에폭사이드기와 중합체의 카르복실기 사이의 반응을 예시한다.
도 5는 열 처리 없이, 그리고 촉매가 있을 때와 없을 때 둘 모두에서, 1 g의 7H3 NaCMC 및 0.01 또는 0.001 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대(vs.) 시간 및 모의(simulated) 생리학적 조건의 그래프이다.
도 6은 열 처리 없이, 그리고 촉매가 있을 때와 없을 때 둘 모두에서, 1 g의 7H4 NaCMC 및 0.01 또는 0.001 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 7은 촉매의 부재 하에, 둘 모두에서, 및 촉매가 없을 때, 1 g의 7H3 NaCMC 및 0.01 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 8은 도 7에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 9는 촉매의 부재 하에, 둘 모두에서, 및 열 처리 없이, 1 g의 7H3 NaCMC 및 0.001 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 10은 도 9에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 11은 촉매의 부재 하에, 둘 모두에서, 및 열 처리 없이, 1 g의 7H4 NaCMC 및 0.001 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 12는 도 11에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 13은 촉매의 부재 하에, 둘 모두에서, 및 열 처리 없이, 1 g의 7H4 NaCMC 및 0.0001 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 14는 도 13에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 15는 촉매의 부재 하에, 둘 모두에서, 및 열 처리 없이, 1 g의 7H3 NaCMC/글루코만난(3:1 wt/wt) 및 0.01 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 16은 도 15에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 17은 촉매의 부재 하에, 둘 모두에서, 및 열 처리 없이, 1 g의 7H4 NaCMC/글루코만난(3:1 wt/wt) 및 0.001 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 18은 도 17에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 19는 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리와 함께, 1 g의 7H3 NaCMC 및 0.01 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 20은 도 19에 제시된 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 21은 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리와 함께, 1 g의 7H4 NaCMC 및 0.01 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 22는 도 21에 제시된 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 23은 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리와 함께, 1 g의 7H4 NaCMC 및 0.001 g의 PEGDE500으로부터 제조되는 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 24는 도 23에 제시된 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
일 구현예에서, 본 발명은 중합체 하이드로겔을 제조하는 제1 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 적어도 하나의 수용성 다당류 및 이작용성 PEG의 수용액을 제조하는 단계; (b) 상기 용액을 건조하여, 고체 잔여물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 고체 잔여물을 가열하여, 중합체 하이드로겔을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 단계 (a)의 용액은 산 또는 염기 촉매를 포함하지 않는다.
바람직하게는, 수용액 중 수용성 다당류의 총 농도는 물에 비해, 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 적어도 2 중량%, 적어도 3 중량% 또는 적어도 4 중량%이다. 소정의 구현예에서, 수용성 다당류의 총 농도는 4 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 내지 8 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 7 중량%, 5.5 내지 6.5 중량%, 또는 약 6 중량%이다.
단계 (a)의 수용액 중 이작용성 PEG의 양은 상기 용액 중 수용성 중합체의 총 중량에 비해 중량비로서, 또는 화학양론을 기초로, 즉, 수용성 다당류(들)의 단량체 단위의 몰수에 대한 이작용성 PEG의 몰수의 비로서 기재될 수 있다. 소정의 구현예에서, 이작용성 PEG는 단계 (a)의 용액에서, 이작용성 PEG에 대한 다당류 단량체 단위의 몰비가 적어도 100, 바람직하게는 적어도 200, 보다 바람직하게는 약 200 내지 약 30000이 되게 하는 양으로 존재한다. 소정의 구현예에서, 이작용성 PEG에 대한 다당류 단량체의 몰비는 200 내지 4000, 1000 내지 3000, 1500 내지 2500, 또는 약 2500이다.
소정의 구현예에서, 단계 (a)의 용액 중 수용성 다당류에 대한 이작용성 PEG의 중량비는 적어도 약 0.0005, 바람직하게는 적어도 약 0.001이다. 소정의 구현예에서, 이러한 중량비는 약 0.001 내지 약 0.1, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.1, 약 0.005 내지 약 0.05, 또는 약 0.001 내지 약 0.1이다. 소정의 구현예에서, 이러한 중량비는 약 0.005 내지 약 0.015, 또는 약 0.01이다.
단계 (1)의 용액은 단계 (2)에 따라 예를 들어 승온에서 증발 건조에 의해 건조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용액은 적어도 25℃, 적어도 30℃, 적어도 40℃ 또는 적어도 50℃의 온도에서 건조된다. 바람직하게는, 상기 용액은 100℃ 미만의 온도에서 건조된다. 소정의 구현예에서, 상기 용액은 30℃ 내지 70℃, 35℃ 내지 65℃, 40℃ 내지 60℃, 45℃ 내지 55℃, 또는 약 50℃의 온도에서 건조된다. 바람직하게는, 용액은 건조되어, 필름 형태의 고체 잔여물을 형성한다. 전형적으로, 필름은 어느 정도의 양의 물을 보유한다. 예를 들어, 필름은 30 중량% 이하의 물, 바람직하게는 25 중량%, 20 중량%, 15 중량% 또는 10 중량% 이하의 물일 수 있다.
고체 잔여물은 바람직하게는 단계 (3)에서 적어도 약 60℃의 온도까지 가열된다. 바람직하게는, 상기 고체 잔여물은 적어도 약 70℃, 80℃, 90℃, 100℃ 또는 120℃의 온도까지 가열된다. 바람직하게는, 상기 고체 잔여물은 약 90℃ 내지 약 150℃, 약 95℃ 내지 약 145℃, 약 100℃ 내지 약 140℃, 약 110℃ 내지 약 130℃, 또는 약 120℃의 온도까지 가열된다.
고체 잔여물은 수용성 다당류를 이작용성 PEG와 가교시키기에 충분한 시간 동안 가열된다. 소정의 구현예에서, 잔여물은 적어도 30분 동안 가열된다. 바람직하게는, 잔여물은 적어도 1시간 동안 가열된다. 예를 들어, 잔여물은 1시간 내지 7시간, 1.5시간 내지 6.5시간, 2시간 내지 6시간, 2.5시간 내지 5.5시간, 3시간 내지 5시간, 3.5시간 내지 4.5시간, 또는 약 4시간 가열될 수 있다.
소정의 구현예에서, 단계 (2)의 고체 잔여물은 단계 (3)에 따른 가열 전에 예를 들어 분쇄 또는 밀링(milling)에 의해 세분된다. 생성된 입자는 바람직하게는 약 5 마이크로미터 내지 약 2,000 마이크로미터의 범위 내에서, 바람직하게는 약 100 마이크로미터 내지 약 1,000 마이크로미터 범위 내에서 최대 단면 직경 또는 가장 큰 치수를 가진다. 바람직하게는, 평균 입자 단면 직경은 약 300 마이크로미터 내지 약 800 마이크로미터이다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 중합체 하이드로겔은 추가로 정제되며 및/또는 건조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 예를 들어 중합체 하이드로겔을 극성 용매, 예컨대 물, 극성 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 조합에서 세척함으로써 중합체 하이드로겔을 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 극성 용매 내에 침지된 중합체 하이드로겔은 팽윤되고, 불순물, 예컨대 부산물 또는 미반응된 다작용성 PEG를 방출시킨다. 물은 극성 용매로서 바람직하고, 증류수 및/또는 탈이온수가 더욱 더 바람직하다. 이 단계에서 사용되는 물의 부피는 바람직하게는, 적어도 겔의 최대 매질 흡수도(uptake degree)에 도달하는 부피이거나, 또는 팽윤된 겔 그 자체의 초기 부피보다 적어도 대략 2배 내지 20배 더 크다. 중합체 하이드로겔 세척 단계는, 선택적으로 이용되는 극성 용매를 바꾸어서, 1회 초과 반복될 수 있다. 예를 들어, 중합체 하이드로겔은 메탄올 또는 에탄올로 세척된 후, 뒤이어 증류수로 세척될 수 있으며, 이때 이들 2개 단계는 선택적으로 1회 이상 반복된다.
중합체 하이드로겔은 대부분의 물 또는 실질적으로 모든 물을 제거하기 위해 더 건조될 수 있다.
일 구현예에서, 건조 단계는 완전히 팽윤된 중합체 하이드로겔을 셀룰로스 비-용매에 침지시킴으로써 수행되며, 이는 상전환(phase inversion)으로 공지된 공정이다. "셀룰로스 비-용매"는 이 용어가 본원에 사용된 바와 같이, 수용성 다당류를 용해시키지 않고 중합체 하이드로겔을 팽윤시키지 않으나 바람직하게는 물과 혼화성인 액체 화합물이다. 적합한 셀룰로스 비-용매는 예를 들어, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 톨루엔을 포함한다. 상전환에 의한 중합체 하이드로겔의 건조는 최종 미소공성 구조를 제공하며, 이러한 구조는 중합체 하이드로겔의 흡수성을 모세관 현상에 의해 개선한다. 더욱이, 다공성이 상호연결되거나 개방된다면, 즉, 미소공(micropore)이 서로 연통되어 있다면, 겔의 흡수/탈착 동역학(kinetics)이 마찬가지로 개선될 것이다. 완전히 또는 부분적으로 팽윤된 겔이 비용매 내로 침지될 때, 상기 겔은, 이러한 겔이 백색 입자로서 유리질(vitreous) 고체의 형태로 침전될 때까지 물의 배출(expulsion)과 함께 상전환을 겪는다. 건조된 겔을 단기간에 수득하기 위해서는 비-용매에서의 다양한 헹굼이 필요할 수 있다. 예를 들어, 팽윤된 중합체 하이드로겔이 비-용매로서 아세톤 내에 침지될 때, 물/아세톤 혼합물이 형성되며, 이는 중합체 하이드로겔이 건조함에 따라 물 함량을 증가시키고; 소정의 아세톤/물 농도, 예를 들어 아세톤 중 약 55%에서, 물은 더 이상 중합체 하이드로겔로부터 배출될 수 없으며, 따라서 건조 공정을 진행시키기 위해서는 신선한 아세톤이 중합체 하이드로겔에 첨가되어야 한다. 건조 동안 아세톤/물 비의 증가는 건조 속도를 증가시킨다. 공극 치수는 건조 공정의 속도 및 중합체 하이드로겔 입자의 초기 치수에 의해 영향을 받으며; 더 큰 입자 및 더 빠른 공정은 공극 치수를 증가시키는 경향이 있으며; 마이크로규모(microscale) 범위에서의 공극 치수가 바람직한데, 왜냐하면 이 크기 범위 내의 공극이 강한 모세관 효과를 나타내어, 더 높은 흡수력 및 물 보유력을 초래하기 때문이다.
다른 구현예에서, 중합체 하이드로겔은 상전환에 의해 건조되지 않는다. 이들 구현예에서, 중합체 하이드로겔은 또 다른 공정, 예컨대 공기 건조, 진공 건조, 동결 건조 또는 승온, 예를 들어 오븐 또는 진공 오븐 내에서의 건조에 의해 건조된다. 이들 건조 방법은 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 이들 방법은 상기 기재된 비-용매 건조 단계와 조합되어 사용된다. 예를 들어, 중합체 하이드로겔은 비-용매 내에서 건조되고, 뒤이어 공기 건조, 동결 건조, 오븐 건조 또는 이들의 조합에 의해 건조되어, 임의의 잔여 흔적량의 비용매를 제거할 수 있다. 오븐 건조는 예를 들어 대략 30℃ 내지 45℃의 온도에서, 물 또는 잔여 비-용매가 완전히 제거될 때까지 수행될 수 있다. 그 후에, 세척되고 건조된 중합체 하이드로겔은 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 밀링되어 요망되는 크기의 중합체 하이드로겔 입자가 제조될 수 있다.
용어 "이작용성 폴리에틸렌 글리콜" 및 "이작용성 PEG"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 각각의 말단에서 종결 반응성 작용기로 작용화된 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 지칭한다. 폴리에틸렌 글리콜 중합체는 바람직하게는 선형이다. 적합한 반응성 기는, 하이드록실기, 카르복실기 및 아미노기와 같이 다당류 내의 상보적(complementary) 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 것들이다. 적합한 이러한 기는 아지드, 티올, 숙신이미드, 에폭사이드, 카르복시, 아미노, 에테닐, 에티닐, 니트로페닐 및 브로모알킬 기를 포함한다. 바람직하게는, 작용기는 중성 pH에서 물 내에서 안정하다. 바람직한 작용기는 에폭사이드이다. 적합한 이작용성 PEG의 예는 도 1에 제시된 것들을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "다작용성 PEG"는 적어도 2개의 반응성 기로 작용화된 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 지칭한다. 적합한 다작용성 PEG는 상기 정의된 바와 같은 이작용성 PEG, 및 3개 이상의 반응성 기를 갖는 PEG, 특히 3개 이상의 반응성 기를 갖는 분지형 PEG, 예를 들어 분지형 PEG의 3개 이상의 암(arm)의 종결부에 반응성 작용기를 갖는 PEG를 포함한다. 바람직한 다작용성 PEG는 이작용성 PEG, 및 3 또는 4개의 반응성 기를 갖는 분지형 PEG를 포함한다. 이작용성 PEG가 특히 바람직하다.
이작용성 PEG 또는 다작용성 PEG의 PEG 단위는 임의의 적합한 길이일 수 있고, 일반적으로 수 평균 분자량(Mn)에 의해 특징화된다. 소정의 구현예에서, PEG는 약 150 Da 내지 약 20,000 Da, 바람직하게는 200 Da 내지 10,000 Da, 보다 바람직하게는 250 Da 내지 5000 Da, 400 Da 내지 2500 Da, 250 Da 내지 1000 Da, 350 Da 내지 650 Da, 450 Da 내지 550 Da, 또는 약 500 Da 내지 약 550 Da의 Mn을 가진다. 소정의 구현예에서, PEG 단위는 약 400 Da 내지 7500 Da, 또는 약 500 Da 내지 약 6500 Da의 Mn을 가진다. 소정의 구현예에서, PEG 단위는 약 6000 Da의 Mn을 가진다.
바람직한 구현예에서, 이작용성 PEG는 상기에서 에폭사이드-PEG-에폭사이드로 제시되어 있으며, 본원에서 PEG 디글리시딜 에테르, PEG 디에폭사이드 또는 PEGDE로도 지칭된다. PEGDE의 에폭사이드 모이어티는 다당류의 작용기와 몇몇 유형의 화학 반응, 예컨대 도 2(a) 내지 2(d)에 요약된 반응에 참여한다. 도 2(a)는 산성 조건 하에서 발생하는 반응을 예시하며, 이는 일반적으로 2개 단계를 수반한다: 1. 에폭시 산소 원자가 양성자화되는 단계로서; 이 단계는 신속하고, 양성자화된 형태 및 비-양성자화된 형태가 평형으로 존재한다. 2. 입체 효과(SN1)와 탄소 치환(SN2) 둘 모두에 의존하는 위치에서 친핵체 ROH의 친핵성 공격 및 첨가 단계로서; 이 단계는 느리고, 속도-결정적이다. 산성 조건 하에, 하이드록실기와 카르복실기 둘 모두는 에폭사이드와 반응할 수 있으며; 친핵체가 하이드록실기인 경우, 에테르 결합이 형성될 것이다. 친핵체가 중합체의 카르복실기/카르복실레이트기인 경우, 에스테르 결합이 형성될 것이다. 도 2(b)는 염기성 조건 하에서의 반응 기전을 보여준다. 강한 친핵체 "RO-"는 OH-에 의한 전구체 ROH의 탈양성자화에 의해 형성된다. 이들 조건 하에, 하이드록실기만 에폭사이드와 반응하고, 주로 에테르 결합이 형성될 것이다. 도 2(c)는 에폭사이드의 고리 열림과 함께 RO- 대신에 OH- 자체의 친핵성 공격 및 첨가를 수반하는 경쟁적 부반응을 예시하며, 도 2(b)의 동일한 기전(SN2)을 따른다. 이 반응은 다당류의 효과적인 연결 없이 가교제를 낭비한다. 이 반응은, 건조 공정에 필요한 양과 비교하여 더 많은 양의 가교제가 염기성 조건 하에 필요한 이유이다.
도 2(d)는 촉매의 부재 하에 건조 상태에서 발생하고, 입체 효과(SN1)와 탄소 치환(SN2) 둘 모두에 의존하는 위치에서 에폭사이드의 고리 열림과 함께 친핵체의 친핵성 공격 및 첨가를 수반하는 반응을 보여준다. 이 경우, 반응할 수 있는 유일한 친핵체는 ROH이다. 이 반응은 수용액에서는 매우 느리나, 건조 상태에서는 유의하다. 사실상, 건조 후, 친핵성 기질 및 에폭시 고리는 매우 근접해 있고, 심지어 에폭사이드기가 소량으로 존재하는 경우에도 반응할 수 있다. 촉매가 없는 건조 상태에서, 도 3 및 도 4에 제시된 바와 같이 하이드록실기와 카르복실기 둘 모두는 에폭사이드와 반응하여 각각 에테르 또는 에스테르를 형성할 수 있다.
본 발명의 방법의 소정의 구현예에서, 이작용성 PEG는 약 450 내지 약 600 Da, 또는 약 500 내지 약 550 Da, 또는 약 520 내지 약 530 Da의 분자량을 갖는 PEGDE이다. 본 발명의 방법의 소정의 구현예에서, 이작용성 PEG는 약 400 내지 약 20000 Da, 약 400 내지 약 10,000 Da, 약 400 내지 약 7500 Da, 약 500 내지 약 6500 Da, 또는 약 500 내지 약 6000 Da의 분자량을 갖는 PEGDE이다. 소정의 구현예에서, 이작용성 PEG는 이러한 PEGDE이고, 단계 (1)의 용액 중 PEGDE에 대한 수용성 다당류(들)의 중량비는 약 20 내지 약 20000, 바람직하게는 약 50 내지 약 10000, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 1000이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수용성 다당류"는 물에서 적어도 4 중량%의 농도로 용해되는 다당류 또는 다당류 유도체를 지칭한다. 적합한 다당류의 예는 치환된 셀룰로스, 치환된 덱스트란, 치환된 전분, 글리코스아미노글리칸, 키토산 및 알기네이트를 포함한다. 적합한 다당류 유도체는 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 n-프로필셀룰로스를 포함하여 C1-C6-알킬셀룰로스; 하이드록시-C1-C6-알킬셀룰로스 및 하이드록시-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬셀룰로스를 포함하여 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시-n-프로필셀룰로스, 하이드록시-n-부틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸하이드록시에틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 치환된 전분, 예컨대 하이드록시프로필전분 및 카르복시메틸전분; 치환된 덱스트란, 예컨대 덱스트란 설페이트, 덱스트란 포스페이트 및 디에틸아미노덱스트란; 헤파린, 히알루로난, 콘드로이틴, 콘드로이틴 설페이트 및 헤파린 설페이트를 포함하여 글리코스아미노글리칸; 및 폴리우론산(polyuronic acid), 예컨대 폴리글루쿠론산, 폴리만누론산, 폴리갈락투론산 및 폴리아라빈산을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 하나의 다당류는 이온성 다당류이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이온성 다당류"는 카르복실, 설페이트, 설포네이트, 포스페이트 또는 포스포네이트 기와 같은 산성 작용기, 또는 아미노, 치환된 아미노 또는 구아니딜 기와 같은 염기성 작용기를 갖는 단량체 단위를 포함하는 중합체를 지칭한다. 수용액이 적합한 pH 범위에 있을 때, 산성 작용기를 포함하는 이온성 다당류는 폴리음이온(polyanion)일 것이고, 이러한 다당류는 본원에서 "음이온성 다당류"로 지칭된다. 마찬가지로, 적합한 pH 범위의 수용액에서, 염기성 작용기를 포함하는 이온성 다당류는 폴리양이온(polycation)일 것이고, 본원에서 "양이온성 다당류"로 지칭된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 이온성 다당류, 음이온성 다당류 및 양이온성 다당류는, 산성 또는 염기성 작용기가 하전되지 않은 다당류, 뿐만 아니라 적합한 반대이온과 조합되어 산성 또는 염기성 작용기 중 일부 또는 모두가 하전된 다당류를 지칭한다. 적합한 음이온성 중합체는 알기네이트, 덱스트란 설페이트, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸전분, 히알루론산, 폴리글루쿠론산, 폴리만누론산, 폴리갈락투론산, 폴리아라빈산; 콘드로이틴 설페이트 및 덱스트란 포스페이트를 포함한다. 적합한 양이온성 중합체는 키토산 및 디메틸아미노덱스트란을 포함한다. 바람직한 음이온성 중합체는 카르복시메틸셀룰로스이며, 이는 산성 형태로 사용될 수 있거나 또는 적합한 양이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨과의 염으로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "비-이온성 다당류"는 산성 또는 염기성 기를 포함하지 않는 수용성 다당류를 지칭한다. 이러한 다당류는 수용액에서 하전되지 않을 것이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 비-이온성 다당류의 예는 하이드록시프로필전분, 만난, 글루코만난, 아세만난, 하이드록시-C1-C6-알킬셀룰로스 및 하이드록시-C1-C6-알킬-C1-C6-알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시-n-프로필셀룰로스, 하이드록시-n-부틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 에틸하이드록시에틸셀룰로스이다.
일 구현예에서, 제1 구현예의 단계 (a) 또는 제2 구현예의 단계 (1)의 수용성 다당류는 이온성 다당류, 바람직하게는 음이온성 다당류, 가장 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스이다.
또 다른 구현예에서, 단계 (1)의 수용성 다당류는 이온성 중합체 및 비-이온성 중합체를 포함한다. 이온성 중합체는 바람직하게는 음이온성 중합체, 가장 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스이다. 비-이온성 중합체는 바람직하게는 천연 식이 섬유, 보다 바람직하게는 난소화성 전분(resistant starch), 글루코만난 또는 하이드록시에틸셀룰로스(HEC)이다.
이온성 중합체와 비-이온성 중합체의 중량비(이온성:비-이온성)는 약 1:10 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:5 내지 약 5:1의 범위일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 중량비는 1:1 초과, 예를 들어 약 2 내지 약 5이다. 특히 바람직한 구현예에서, 이온성 중합체는 카르복시메틸셀룰로스이며, 비-이온성 중합체는 글루코만난이고, 중량비(카르복시메틸셀룰로스:글루코만난)는 약 3:1이다.
카르복시메틸셀룰로스 또는 이의 염은 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 약 1.2의 평균 치환도를 가진다. 치환도는 셀룰로스 물질의 무수글루코스(anhydroglucose) 단위 상에 존재하는 카르복실기의 평균 수를 지칭한다. 약 0.3 내지 약 1.5 범위 내에서 평균 치환도를 갖는 카르복시메틸셀룰로스는 일반적으로 수용성이다. 본원에 사용된 바와 같이, 카르복시메틸셀룰로스는, 이것이 물에 용해되어 적어도 2 중량%의 농도에서 참(true) 용액을 형성할 때 "수용성"인 것으로 여겨진다.
카르복시메틸셀룰로스는 광범위한 분자량에서 상업적으로 입수 가능하다. 상대적으로 고분자량을 갖는 카르복시메틸셀룰로스가 본 발명에서 사용하기에 바람직하다. 일반적으로, 카르복시메틸셀룰로스의 분자량을 25℃에서 1.0 중량 퍼센트 수용액 중 이의 점도로서 표현하는 것이 가장 편리하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 카르복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 1.0 중량 퍼센트 수용액에서 약 50 센티푸아즈 내지 약 10,000 센티푸아즈, 보다 바람직하게는 약 500 센티푸아즈 내지 약 10,000 센티푸아즈, 가장 바람직하게는 약 1,000 센티푸아즈 내지 약 2,800 센티푸아즈의 점도를 가진다. 하나의 바람직한 구현예에서, 카르복시메틸셀룰로스는 500 내지 800 Kd의 가중 평균 분자량을 가진다.
소정의 구현예에서, 카르복시메틸셀룰로스는 고 점도 카르복시메틸셀룰로스이다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "고 점도 카르복시메틸셀룰로스"는 전형적으로 나트롬 염으로서 카르복시메틸셀룰로스를 지칭하며, 이는 적어도 6000 cps의 점도를 갖는 25℃에서 수(water)중 1% (wt/wt) 용액을 형성한다. 점도는 ASTM D1439-03(2008)e1(ASTM International, West Conshohocken, PA (2008), 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)에 따라 실시예 5에 제시된 방법에 따라 결정된다. 바람직한 구현예에서, 고 점도 카르복시메틸셀룰로스는 또한, 낮은 다분산 지수, 예컨대 약 8 이하의 다분산 지수(polydispersity index)를 가진다.
본 발명의 임의의 구현예에서, 고 점도 카르복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 25℃에서 적어도 약 6000, 7000, 7500 또는 8000 cps의 점도를 갖는 수중 1% (wt/wt) 용액을 형성한다. 소정의 구현예에서, 카르복시메틸셀룰로스는 25℃에서 약 6000 내지 약 10000 cps, 또는 약 6000 내지 11000 cps의 점도를 갖는 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 소정의 구현예에서, 카르복시메틸셀룰로스는 25℃에서 약 6000 내지 약 9500 cps, 또는 약 7000 내지 9500 cps의 점도를 갖는 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 카르복시메틸셀룰로스는 25℃에서 약 7000 내지 약 9200 cps, 또는 약 7500 내지 9000 cps의 점도를 갖는 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 보다 다른 구현예에서, 카르복시메틸셀룰로스는 25℃에서 약 8000 내지 약 9300 cps, 또는 약 9000 cps의 점도를 갖는 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스는 나트륨 염의 형태이다. 바람직한 구현예에서, 카르복시메틸셀룰로스는 소듐 카르복시메틸셀룰로스이며, 이는 약 7800 cps 이상, 예를 들어 약 7800 내지 11000 cps, 또는 약 8000 cps 내지 약 11000 cps의 점도를 갖는 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 바람직한 구현예에서, 고 점도 카르복시메틸셀룰로스는 추가로, 약 8 이하, 바람직하게는 약 7 이하 또는 6 이하의 다분산 지수(Mw/Mn)를 가진다. 일 구현예에서, 다분산 지수는 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6.5, 약 3.0 내지 약 6; 약 3.5 내지 약 8, 약 3.5 내지 약 7, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 6, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6.5, 약 4 내지 약 6, 약 4.5 내지 약 8, 약 4.5 내지 약 7, 약 4.5 내지 약 6.5, 약 4.5 내지 약 6, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7.5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6.5, 또는 약 5 내지 약 6이다.
적합한 카르복시메틸셀룰로스는 다양한 업체로부터 상업적으로 입수 가능하다. 상업적으로 입수 가능한 카르복시메틸셀룰로스의 일례는, 이것이 판매되는 지리학적 지역에 따라 Ashland /Aqualon Company사에 의해 상표명 Aqualon™ BLANOSE™ 및 Bondwell™ 하에 판매되는 소듐 카르복시메틸셀룰로스 제품이다. 본 발명의 공정에 사용하기에 적합한 고 점도 카르복시메틸셀룰로스 소듐염은 Ashland Inc사에 의해 판매되는 AQUALON™ 7H4FM이다.
특히 높은 매질 흡수비(MUR)를 갖는 고흡수성 중합체 하이드로겔의 형성을 초래하는 본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 수용액 중 총 전구체 농도는 출발 수용액의 물의 중량을 참조로 적어도 2 중량%이고, 이작용성 PEG의 양은 전구체의 중량을 참조로 약 10% 내지 약 0.05%, 약 2% 내지 약 0.05%, 약 1% 내지 약 0.1%, 또는 약 1.5% 내지 약 0.05 중량%이다. 본 상세한 설명에서, 용어 "전구체"는 중합체 하이드로겔 중합체 네트워크의 형성을 위해 전구체로서 사용되는 수용성 다당류(들)를 가리킨다. 소정의 구현예에서, "전구체의 중량"은 단독으로 사용된 경우 CMCNa의 중량, 또는 사용되는 CMCNa와 글루코만난의 조합된 중량이다.
매질 흡수비(MUR)는 물 또는 또 다른 명시된 수용액을 흡수하는 중합체 하이드로겔의 능력의 측정치이다. 다르게 주지되지 않는 한, 용어 MUR은 증류수의 흡수율에 관한 것이다. MUR은 평형 팽윤 측정(예를 들어 10-5 g의 민감성을 갖는 Sartorius 마이크로스케일(microscale)을 사용함)을 통해 결정되고, 이는 하기 식을 이용하여 계산되며:
MUR=(Ws -Wd)/Wd
여기서, Ws는 평형을 달성한 후 수용액, 예를 들어 증류수에 침지된 후의 중합체 하이드로겔의 중량이고, Wd는 침지 전, 건조된 중합체 하이드로겔의 중량이다.
중합체 하이드로겔의 점탄성 특성은 당업계에 공지된 장비 및 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 작은 변형 진동 측정을 플레이트-플레이트 지오메트리와 함께 TA 레오미터를 이용하여 수행하였다. 모든 측정을 25℃에서 펠타이어 센서(peltier sensor)를 이용하여 4 mm의 갭에서 수행하였다. 탄성 계수(elastic modulus), G', 및 손실 계수(loss modulus), G''를 0.1-50 rad/sec의 진동 범위(frequency range)에 걸쳐 수득하였다.
본 발명의 방법의 하나의 특히 바람직한 구현예는 하기 단계를 포함한다: 단계 1, 친수성 중합체(들) 및 PEGDE를 실온에서 물에 용해시키며; 단계 2, 물을 40℃에서 용액으로부터 2일의 기간에 걸쳐 제거하며, 이 시간 동안 가교 반응이 자발적으로 발생하고 중합체 하이드로겔이 형성되며; 단계 3, 단계 2의 생성물을 선택적으로 80℃까지 10시간 동안 가열하여 가교 반응을 완료하며; 단계 4, 중합체 하이드로겔을 24시간에 걸쳐 물로 3회 세척하고; 단계 5, 세척된 중합체 하이드로겔을 아세톤에 24시간 동안 침지시켜 물을 제거하며; 단계 6, 중합체 하이드로겔을 45℃에서 오븐 내에서 5시간 동안 더 건조하고; 단계 7, 건조된 중합체 하이드로겔을 밀링시켜, 중합체 하이드로겔 입자를 제공한다.
본 발명의 중합체 하이드로겔은 증류수에서 적어도 약 10의 매질 흡수비를 가진다. 바람직하게는, 본 발명의 중합체 하이드로겔은 고흡수성 중합체 하이드로겔, 예를 들어 적어도 10의 MUR을 갖는 중합체 하이드로겔이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 중합체 하이드로겔은 적어도 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100의 MUR을 가진다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 본 발명의 중합체 하이드로겔은 약 10 내지 약 100, 약 20 내지 약 100, 약 30 내지 약 100, 약 40 내지 약 100, 약 50 내지 약 100, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 100, 약 80 내지 약 100, 또는 약 90 내지 약 100의 MUR을 가진다. 소정의 구현예에서, 본 발명은 150, 200, 250, 300, 330 또는 350 이하의 MUR을 중합체 하이드로겔을 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 중합체 하이드로겔은 이들 하이드로겔의 건조 중량의 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배의 양의 하나 이상의 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 소변, 장액 또는 위액을 흡수할 수 있다. 중합체 하이드로겔이 체액을 흡수하는 능력은 하나 이상의 대상체로부터 수득된 체액 시료 또는 모의 체액, 예컨대 모의 소변 또는 위액을 이용한 시험을 포함하여 종래의 수단을 사용하여 시험될 수 있다. 소정의 바람직한 구현예에서, 중합체 하이드로겔은 1 부피의 모의 위액(SGF)을 8 부피의 물과 조합함으로써 제조된 유의한 양의 유체를 흡수할 수 있다. SGF는 당업계에 공지된 USP 시험 용액 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 중합체 하이드로겔은 이 SGF/물 혼합물에서 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 이상의 MUR을 가진다.
본 발명의 중합체 하이드로겔은 다양한 정도의 수화(hydration)를 갖는 가교된 중합체를 포함한다. 예를 들어, 중합체 하이드로겔은 실질적으로 건조한 또는 무수 상태, 예컨대 약 0 중량% 내지 약 5 중량%의 중합체 하이드로겔이 물 또는 수성 유체인 상태로부터, 중합체 하이드로겔이 최대량의 물 또는 수성 유체를 흡수한 상태까지를 포함하여 상당량의 물 또는 수성 유체를 포함하는 상태에 이르는 범위의 수화 상태로 제공될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 중합체 하이드로겔을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 중합체 하이드로겔을 활성제로서, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 비만을 치료하거나, 증강된 포만감(satiety)을 제공하거나, 혈당 조절을 향상시키거나, 당뇨병을 치료 또는 예방하거나, 또는 체중 관리를 돕기 위해 경구 투여용으로 의도될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 중합체 하이드로겔을 또 다른 활성제와 조합하여 포함한다. 중합체 하이드로겔은 예를 들어 활성제의 지속 방출(sustained release)을 위해 매트릭스로서 역할을 할 수 있다.
본 발명의 중합체 하이드로겔은 과체중 또는 비만을 치료하거나, 음식 또는 칼로리 섭취를 감소시키거나 또는 포만감을 달성하거나 유지시키는 방법에 사용될 수 있다. 상기 방법은 바람직하게는 대상체, 예컨대 인간을 포함한 포유류가 상기 중합체 하이드로겔을 섭취하게 유발함으로써, 유효량의 본 발명의 중합체 하이드로겔을 대상체의 위에 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 중합체 하이드로겔은 예를 들어 음식물의 칼로리 함량에 더하지 않으면서 1회분 음식물(food bolus)의 부피를 증가시킴으로써 위 부피를 차지하는 데 사용될 수 있다. 중합체 하이드로겔은 식사 전에, 또는 예를 들어 중합체 하이드로겔과 음식물의 혼합물로서 음식물과 조합되어 대상체에 의해 섭취될 수 있다. 섭취 및 위액 또는 위액과 물의 조합과의 접촉 시, 중합체 하이드로겔은 팽윤될 것이다. 상기 중합체 하이드로겔은 단독으로, 또는 건조된, 부분적으로 팽윤된 또는 완전히 팽윤된 상태에서 건조 음식물 또는 액체와의 혼합물로 섭취될 수 있으나, 바람직하게는 이의 유체 용량보다 유의하게 낮은 수화 상태에서 섭취되며, 보다 바람직하게는 중합체 하이드로겔은 무수 상태로 섭취된다. 따라서, 중합체 하이드로겔에 의해 차지되는 위의 부피는 대상체에 의해 섭취된 중합체 하이드로겔의 부피보다 유의하게 더 클 수 있다. 본 발명의 중합체 하이드로겔은 또한, 부피를 차지하며 및/또는 위로부터 소장 내로 이동하고 팽윤됨으로써 소장 벽 상에 압력을 가할 수 있다. 바람직하게는, 중합체 하이드로겔은, 신체로부터 배출되기에 충분할 정도로 결장 내에서 수축되기 전에, 대상체에 의한 음식물 섭취를 저해하기에 충분한 시간 동안 소장 내에서 팽윤된 채로 남아 있을 것이다. 대상체에 의한 음식물 섭치를 저해하기에 충분한 시간은 일반적으로, 대상체가 식사하고 섭취된 음식물이 소장을 통과하는 데 필요한 시간일 것이다. 이러한 수축은 예를 들어 가교의 손실을 통한 분해에 의해 발생하여, 유체를 방출시키고 신체로부터 배출되기에 충분할 정도의 부피로 감소될 수 있다. 이러한 방법에 사용하기에 바람직한 중합체는 pH-의존적 팽윤을 나타내며, 이때 더 낮은 pH에서보다 더 높은 pH에서 더 큰 팽윤이 관찰된다. 따라서, 이러한 중합체는, 음식물 및/또는 물이 위 내용물의 pH를 상승시키기 위해 존재하지 않는 한 위에서 유의하게 팽윤되지 않을 것이고, 소장 내로 이동할 것이다. 음식물과 함께 섭취된 경우, 중합체 하이드로겔은 처음에 위에서 팽윤되며, 위 pH가 낮아질 때 수축하고, 그 후에 위로부터 소장으로 이동할 것이다. 소장의 더 높은 pH 환경에서, 중합체 하이드로겔은 팽윤되어, 소장에서 부피를 차지하며 및/또는 소장 벽에 압력을 가할 것이다.
본 중합체 하이드로겔은 또한, 예를 들어 만성 및 급성 신장 질병을 포함하여 신장 질병을 앓고 있는 대상체, 특히 신장 투석을 받고 있는 대상체를 위한 치료로서 위장관으로부터 물을 제거하는 데 사용될 수 있다.
중합체 하이드로겔은 추가로, 예를 들어 변비의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체의 위장관에서 유체 함량을 변형시키는 데(예컨대 물을 결장으로 운반시키는 데) 사용될 수 있다.
본 발명의 중합체 하이드로겔은 경구 투여에 적합한 정제, 캡슐 또는 다른 제제의 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 선택적으로, 하나 이상의 부가적인 작용제, 예컨대 pH 변형제, 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 중합체 하이드로겔은 또한, 음식물 또는 음료의 구성성분으로서 투여될 수 있으며, 예를 들어 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO 2010/059725에 기재되어 있다.
나아가, 본 발명은 본 발명의 중합체 하이드로겔을 포함하는 제조 물품을 포함한다. 이러한 제조 물품은, 소비자 제품, 예컨대 개인 관리용 흡수성 제품(즉, 기저귀, 생리대 등)에서 그리고 농업용 제품(예를 들어 물 및 영양분의 조절 방출을 위한 장치)에서 폴리아크릴 중합체 하이드로겔이 통상적으로 사용되는 물품을 포함한다. 일부 구현예에서 이용되는 카르복시메틸셀룰로스의 양에 의존하고 겔 구조에서 미소다공도(microporosity)의 유도에 의해 향상될 수 있는, 본 발명의 중합체 하이드로겔의 흡수성은 폴리아크릴 겔의 흡수성과 비슷하다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 수득 가능한 중합체 하이드로겔은, 이들 중합체 하이드로겔을 상기 언급된 모든 분야에 사용하기에 적합하게 만드는 기계적 특성을 가진다. 그러나, 본 중합체 하이드로겔은 아크릴 중합체 하이드로겔을 능가하는 이점, 예컨대 생분해성, 제조 공정 동안 임의의 독성 부산물의 부재, 및 더 적고 쉽게 입수 가능한 시약의 사용을 가진다. 이러한 특징은 마찬가지로 생물의학 및 약제학적 분야에서 본 발명의 중합체 하이드로겔의 실제 이용을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명의 범위는 또한, 물 및/또는 수용액을 흡수할 수 있으며 및/또는 물 및/또는 수용액과 접촉하게 될 때 팽윤될 수 있는 제품에서 흡수성 물질로서의, 본 발명의 방법에 의해 수득 가능한 중합체 하이드로겔의 용도를 포함한다.
실시예
본 발명의 재료 및 공정은 하기 실시예와 함께 더 양호하게 이해될 것이며, 이들 실시예는 단지 예시로서 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 개시된 구현예에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 명백해질 것이고, 비제한적으로 본 발명의 화학 구조, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것들을 포함하여 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상 및 첨부된 청구항으로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
재료
소듐 카르복시메틸셀룰로스(NaCMC)-
AQUALON™ 7H3 소듐 카르복시메틸셀룰로스 - 약 0.89의 평균 치환도 및 25℃에서 1 퍼센트 수용액 중 약 1000~3000 센티푸아즈의 점도.
AQUALON™ 7H4 소듐 카르복시메틸셀룰로스- 약 0.74의 평균 치환도 및 25℃에서 1 퍼센트 수용액 중 약 6000~12000 센티푸아즈의 점도.
글루코만난 (GMN)- 25℃에서 1 퍼센트 수용액 중 약 30,000 센티푸아즈의 점도.
폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, Mn= 526 Da(PEGDE500)- Sigma Aldrich.
폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, Mn= 6000 Da(PEGDE6000)- Sigma Aldrich.
소듐 하이드록사이드 - Sigma Aldrich
촉매를 이용한 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 가교 방법
NaCMC를 증류수에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 6 내지 10 중량 퍼센트의 NaCMC를 함유하는 스탁(stock) 용액을 형성하였다(용액 A). PEGDE500을 물에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 1 중량 퍼센트의 PEGDE500을 함유하는 스탁 용액을 형성하였다(용액 B). 소듐 하이드록사이드를 물에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 4 중량 퍼센트의 NaOH(1 M)를 함유하는 스탁 용액을 형성하였다(용액 C). 그 후에, 상기 용액 B를 상기 용액 A에 첨가하여, 요망되는 비(ratio)의 NaCMC 및 PEGDE를 갖는 용액을 제공한다. 소정량의 용액 C를 NaCMC와 PEGDE500의 용액에 첨가하여, 최종 용액 중 하이드록사이드 농도를 0.25 M로 산출한다. 그 후에, NaCMC, PEGDE500 및 NaOH로 구성된 생성된 용액을 완전히 혼합한다. 그 후에, 균질한 혼합물을 공기-대류 오븐에서 50℃에서 증발 건조에 의해 캐스트(cast)한다. 건조 후, 회수된 가교된 카르복시메틸셀룰로스를 블렌더에서 과립으로 분쇄하였다. 그 후에 소정의 경우, 가교된 카르복시메틸셀룰로스를 오븐에서 120℃에서 2 내지 20시간 동안 처리하여, 가교 반응을 완료시켰다. 소정의 경우, 가교된 카르복시메틸셀룰로스를 산성수(0.25 M 염산)로 1 내지 3시간 동안 세척하여, 미반응된 물질 및 부산물을 제거하고 촉매를 중화시켰다.
촉매를 이용하지 않는 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 가교 방법
NaCMC를 증류수에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 6 내지 10 중량 퍼센트의 NaCMC를 함유하는 스탁 용액을 형성하였다(용액 A). PEGDE500 또는 PEGDE6000을 물에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 1 중량 퍼센트의 PEGDE를 함유하는 스탁 용액을 형성하였다(용액 B). 그 후에, 상기 용액 B를 상기 용액 A에 첨가하여, 요망되는 비의 NaCMC 및 PEGDE를 갖는 용액을 제공한다. 그 후에, NaCMC 및 PEGDE로 구성된 생성된 용액을 완전히 혼합한다. 그 후에, 균질한 혼합물을 공기-대류 오븐에서 50℃에서 증발 건조에 의해 캐스트한다. 건조 후, 회수된 가교된 카르복시메틸셀룰로스를 블렌더에서 과립으로 분쇄하였다. 그 후에 소정의 경우, 가교된 카르복시메틸셀룰로스를 오븐에서 120℃에서 2 내지 20시간 동안 처리하여, 가교 반응을 완료시켰다. 소정의 경우, 가교된 카르복시메틸셀룰로스를 증류수로 1 내지 3시간 동안 세척하여, 미반응된 물질 및 부산물을 제거하였다.
촉매를 이용한 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 글루코만난의 혼합물의 가교 방법
각각의 NaCMC를 글루코만난과 분말 상태로서 개별적으로 혼합하였고, 분말 혼합물을 증류수에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 6 내지 10 중량 퍼센트의 NaCMC/글루코만난 배합물을 함유하는 용액을 형성하였다(용액 A1). PEGDE를 물에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 1 중량 퍼센트의 PEGDE500을 함유하는 용액을 형성하였다(용액 B). 소듐 하이드록사이드를 물에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 4 중량 퍼센트의 NaOH(1 M)를 함유하는 스탁 용액을 형성하였다(용액 C). 그 후에, 상기 용액 B를 상기 용액 A1에 첨가하여, 수용액에 존재하는 NaCMC/글루코만난 배합물의 총 중량을 기준으로 다양한 농도의 PEGDE500을 제공하였다. 그 후에, 상기 용액 C를 NaCMC/글루코만난 배합물 및 PEGDE500을 함유하는 용액에 첨가하여, 최종 용액 중 하이드록사이드 농도를 0.25 M로 제공하였다. 그 후에, 생성된 용액을 각각 완전히 혼합하였다. 그 후에, 균질한 혼합물을 공기-대류 오븐에서 50℃에서 증발 건조에 의해 캐스트하였다. 건조 후, 회수된 가교된 NaCMC/글루코만난 배합물을 블렌더에서 과립으로 분쇄하였다. 소정의 경우, 가교된 NaCMC/글루코만난 배합물을 오븐에서 120℃에서 2 내지 20시간 동안 처리하여, 가교 반응을 완료시켰다. 소정의 경우, 가교된 NaCMC/글루코만난 배합물을 산성수(0.25 M 염산)로 1 내지 3시간 동안 세척하여, 미반응된 물질 및 부산물을 제거하고 촉매를 중화시켰다.
촉매를 이용하지 않는 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 글루코만난의 혼합물의 가교 방법
각각의 NaCMC를 글루코만난과 분말 상태로서 개별적으로 혼합하였고, 분말 혼합물을 증류수에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 6 내지 10 중량 퍼센트의 NaCMC/글루코만난 배합물을 함유하는 용액을 형성하였다(용액 A1). PEGDE를 물에 용해시켜, 총 용액 중량을 기준으로 1 중량 퍼센트의 PEGDE를 함유하는 용액을 형성하였다(용액 B). 그 후에, 상기 용액 B를 상기 용액 A1에 첨가하여, 수용액에 존재하는 NaCMC/글루코만난 배합물의 총 중량을 기준으로 다양한 농도의 PEGDE를 제공하였다. 그 후에, 생성된 용액을 각각 완전히 혼합하였다. 그 후에, 균질한 혼합물을 공기-대류 오븐에서 50℃에서 증발 건조에 의해 캐스트하였다. 건조 후, 회수된 가교된 NaCMC/글루코만난 배합물을 블렌더에서 과립으로 분쇄하였다. 소정의 경우, 가교된 NaCMC/글루코만난 배합물을 오븐에서 120℃에서 2 내지 20시간 동안 처리하여, 가교 반응을 완료시켰다. 소정의 경우, 가교된 NaCMC/글루코만난 배합물을 증루슈로 1 내지 3시간 동안 세척하여, 미반응된 물질 및 부산물을 제거하였다.
중합체 하이드로겔의 흡수력 특성의 평가
이전의 실시예 중 소정의 실시예에서 수득된 중합체 하이드로겔의 흡수력 특성을 37℃에서 다양한 매질에서 연구하였다. 건조된 중합체 하이드로겔(100 mg)을 SGF 또는 SGF/물 1:8에 침지시키고, 평형에 도달할 때까지 팽윤시켰다. 각각의 매질에서의 팽윤비를 다양한 시점에서 측정하였다.
수화된 중합체 하이드로겔에 대한 소화의 효과를 모의하기 위해, SGF/물 1:8에서 60분 동안 팽윤된 중합체 하이드로겔에 100% SGF를 서서히 첨가하여, 젤 입자를 해체(collapse)시켰다. 모두 37℃에서 1:8 SGF/물에서의 팽윤, SGF/물 1:4에서의 탈-팽윤(de-swelling), SGF에서의 해체, 모의 장액(SIF)에서의 재-팽윤(re-swelling), 및 모의 결장액(SCF)에서의 분해로 이루어진 완전 사이클을 통해 MUR을 모니터링함으로써, 실험을 수행하였다.
가교된 물질의 특징화
다르게 주지되지 않는 한, 하기 특징을 갖는 가교된 물질의 시료를 사용하여 하기 기재된 측정을 수행하였다: 1) 10% 이하의 건조 손실; 및 (2) 100 μm 내지 1000 μm의 크기 범위에서 400 내지 800 μm 범위의 평균 크기를 갖는 적어도 95 질량%인 미립자 형태. 하기 방법 중 소정의 방법은 특정 장비의 사용을 기재한다. 각각의 경우, 등가의 장비가 당업계에 공지된 바와 같이 사용될 수 있다.
(A) 건조 손실의 결정
가교된 물질의 수분 함량을 USP <731>, 건조 손실에 따라 결정한다.
장치 / 장비
수분 분석기 Radwag, 모델 WPS 50S
실험용 주걱
알루미늄 도가니(crucible)
실리카 겔을 이용한 데시케이터
절차
1. 시료를 데시케이터 내에 적어도 12시간 동안 둔다.
2. 알루미늄 도가니를 수분 분석기의 스케일 팬(scale pan) 상에 두고, 저울의 무게를 단다.
3. 1.000 ± 0.005 g의 시료를 알루미늄 도가니에서 정확하게 칭량한다. 시료의 초기 중량은 Wi이다.
4. 시료를 주위 압력 및 수분 하에 105℃에서 30분 동안 가열하도록 수분 분석기를 설정한다.
5. 수분 분석기의 전원을 켜고, LOD 프로그램(105℃에서 30분)을 실행시킨다.
6. 시료를 칭량한다. 시료의 최종 중량은 Wf이다.
LOD 값을 하기 방정식에 따라 결정한다:
LOD = (Wi-Wf)/Wi x 100%.
건조 손실을 3벌 중복하여 결정하고, 보고된 LOD는 3개 값의 평균이다.
(B) 입자 크기 범위의 결정
장비 및 재료:
체 쉐이커 Retsch, 모델 AS 200 베이직
메쉬 크기가 1000 μm 내지 100 μm인 스테인리스강 체
알루미늄 칭량 팬
실험용 스테인리스강 주걱
가장 가깝게(nearest) 0.1 g까지 칭량할 수 있는, 보정된 저울
절차:
1. 빈(empty) 체 및 알루미늄 팬을 가장 가깝게 0.1 g까지 칭량한다.
2. 40.0 ± 0.1 g의 분말을 칭량한다.
3. 더 큰 공극 크기를 상부 상에, 그리고 더 작은 공극 크기를 하부로 하여, 1000 내지 100 μm의 크기를 갖는 시험 체를 적층시킨다. 알루미늄 팬을 네스트(nest)의 하부에서 조립한다.
4. 적층물의 상부에서 시료를 1000 μm 체 내로 붓는다.
5. 이 적층물을 쉐이커의 커버와 말단 팬 사이에 두어, 시료가 조립물 안에 남아 있게 한다.
6. 쉐이커의 주(main) 스위치의 전원을 켠다.
7. 연속 작동을 위해 쉐이커의 노브(knob) UV2를 설정한다.
8. 쉐이커의 노브 MN2를 오른쪽으로 돌려, 진동 높이를 50까지 증가시킨다.
9. 이 적층물을 쉐이커로 5분 동안 쉐이킹시킨다.
10. 체를 분리하고, 각각의 체를 재칭량한다.
11. 단락 8에 기재된 각각의 체에서 시험 표본의 퍼센트 중량을 결정한다.
12. 충전된(full) 시험 체 및 빈 시험 체의 중량을 측정한 후, 각각의 체 내부에서 물질의 중량을 차이에 의해 결정한다.
13. 수합 팬에서 물질의 중량을 유사한 방식으로 결정한다.
14. 각각의 체 및 수합 팬에 함유된 시료의 중량을 사용하여, 분포 %를 하기 방정식을 이용하여 계산하며:
Wx %= Wx/W 시료 *100%
여기서:
Wx % = 각각의 체 또는 수합 팬에서의 시료 중량으로서, 퍼센트로 표시되어 있고, 여기서, 지수 "x"는:
1000 μm보다 큰 입자 크기에 대해서는 ">1000"이다.
100 내지 1000 μm의 입자 크기에 대해서는 "100-1000"이다.
100 μm보다 작은 입자 크기에 대해서는 "<100"이다.
W시료 = 시험 표본의 초기 중량이다.
(C) 탭핑된(tapped) 밀도의 결정
장비 및 재료:
100 mL 유리 눈금 실린더
100 mL 유리 비커
실험용 주걱
Copley Scientific사의 기계적 탭핑된 밀도 시험기, 모델 JV 1000
가장 가깝게 0.1 g까지 칭량할 수 있는, 보정된 저울
절차:
1. 40.0 ± 0.1 그램의 시험 시료를 칭량한다. 이 값을 M으로 지정한다.
2. 시료를 건조 100 mL 유리 눈금 실린더 내에 투입한다.
3. 밀착(compacting) 없이 분말을 조심스럽게 평탄화(level)시키고, 불안정 가시 부피(unsettled apparent volume), V0를 가장 가까운 눈금 단위(graduated unit)까지 판독한다.
4. 기계적 탭핑된 밀도 시험기를, 실린더를 처음에 500회 탭핑하도록 설정하고, 탭핑된 부피, V500을 가장 가까운 눈금 단위까지 측정한다.
5. 탭핑을 750회 반복하고, 탬핑된 부피, V750을 가장 가까운 눈금 단위까지 측정한다.
6. 2개의 부피 사이의 차이가 2% 미만이라면, V750이 최종 탭핑된 부피, Vf이고, 그렇지 않다면 1250회 탭의 증가분에서 반복하고, 필요하다면 연속 측정 사이의 차이가 2% 미만이 될때까지 반복한다.
계산:
탭핑된 밀도, DT를 하기 식에 의해 1 mL 당 그램으로 계산하며:
DT = M/Vf
여기서:
M = 가장 가깝게 0.1 g까지 반올림된, 시료의 중량으로서, 그램이고,
Vf = 최종 부피로서, mL이다.
(D) SGF/물(1:8)에서의 매질 흡수비의 결정
SGF/물(1:8)에서 가교된 물질의 매질 흡수비를 하기 프로토콜에 따라 결정한다.
1. 건조된 프릿 유리 깔때기를 지지체 상에 놓고, 40.0 ± 1.0 g의 정제수를 상기 깔때기 내로 붓는다.
2. 상기 깔때기의 구(neck)에서 액적이 더 이상 검출되지 않을 때까지 기다리고(약 5분), 상기 깔때기의 팁(tip)을 흡수성 페이퍼로 건조한다.
3. 상기 깔때기를 빈 건조 유리 비커(비커 #1) 내에 넣고, 이것들을 테어드 저울(tared scale) 상에 놓고, 빈 장비의 중량(W테어)을 기록한다.
4. 자기 교반 막대를 100 mL 비커(비커 #2)에 놓고; 비커 #2를 상기 저울 상에 두고 테어(tare)한다.
5. 상기 기재된 바와 같이 제조된 40.0 ± 1.0 g의 SGF/물(1:8) 용액을 비커 #2에 첨가한다.
6. 비커 #2를 자기 교반기 상에 놓고, 실온에서 부드럽게 교반한다.
7. 0.250 ± 0.005 g의 가교된 물질 분말을 칭량 용지(weighing paper)를 사용하여 정확하게 칭량한다(Win).
8. 분말을 비커 #2에 첨가하고, 보텍스(vortex)를 발생시키지 않으면서 자기 교반기를 이용하여 30 ± 2분 동안 부드럽게 교반한다.
9. 교반 막대를 생성된 현탁액으로부터 제거하고, 깔때기를 지지체 상에 놓고, 상기 현탁액을 상기 깔때기 내로 붓고, 임의의 잔여 물질을 주걱을 이용하여 수합한다.
10. 물질을 10 ± 1분 동안 배수시킨다(drain).
11. 배수된 물질을 함유하는 깔때기를 비커 #1 내부에 넣고, 이를 칭량한다(W'fin).
매질 흡수비(MUR)를
MUR = (Wfin-Win)/Win에 따라 계산한다.
Wfin는 하기와 같이 계산된 팽윤된 하이드로겔의 중량이다.
Wfin = W'fin -Wtare
Win은 초기 건조 시료의 중량이다.
MUR은 가교된 물질의 각각의 시료에 대해 3벌 중복하여 결정되고, 보고된 MUR은 3회의 결정의 평균이다.
(E) 탄성 계수의 결정
탄성 계수(G')를 하기 제시된 프로토콜에 따라 결정한다. 사용된 유량계는 TA Instruments사의 유량계 Discovery HR-1(5332-0277 DHR-1) 또는 등가물이고, Peltier 플레이트; Lower Flat 플레이트 Xhatch, 40 mm 직경; 및 Upper Flat 플레이트 Xhatch, 40 mm 직경이 장착되어 있다.
1. 자기 교반 막대를 100 mL 비커에 놓는다.
2. 상기 기재된 바와 같이 제조된 40.0 ± 1.0 g의 SGF/물 (1:8) 용액을 상기 비커에 첨가한다.
3. 상기 비커를 자기 교반기 상에 놓고, 실온에서 부드럽게 교반한다.
4. 0.250 ± 0.005 g의 가교된 물질 분말을 칭량 용지를 사용하여 정확하게 칭량한다(Win).
5. 분말을 비커에 첨가하고, 보텍스를 발생시키지 않으면서 자기 교반기를 이용하여 30 ± 2분 동안 부드럽게 교반한다.
6. 교반 막대를 생성된 현탁액으로부터 제거하고, 깔때기를 지지체 상에 놓고, 상기 현탁액을 상기 깔때기 내로 붓고, 임의의 잔여 물질을 주걱을 이용하여 수합한다.
7. 물질을 10 ± 1분 동안 배수시킨다.
8. 생성된 물질을 수합한다.
9. 상기 물질을 유량계를 이용하여 스위프 진동수(sweep frequency) 시험을 수행하고, 그 값을 10 rad/s의 각진동수(angular frequency)에서 결정한다.
결정을 3벌 중복 수행한다. 보고된 G' 값은 3회의 결정의 평균이다.
결과
일련의 반응에 대한 매개변수, 및 각각의 생성물에 대한 1:8 SGF/물에서 MUR 및 G' 결과를 하기 표에 제시한다. 반응 1 내지 44에서 가교제는 PEGDE500이다. 반응 45 내지 52에서 가교제는 PEGDE6000이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
모의 분해 조건 하에 선택된 하이드로겔의 특성은 도 5 내지 24에서 제시된다.
도 5 및 6은 열 처리 없이, 그리고 촉매가 있을 때와 없을 때 둘 모두에서 제조된 0.01 또는 0.001의 PEGDE500/NaCMC 중량비에서 7H3 NaCMC 또는 7H4 NaCMC 및 PEGDE500으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(도 5: 반응 5, 8, 13 및 14; 도 6: 반응 21, 22, 27 및 28). 그 결과는, 촉매의 부재 하에 제조된 하이드로겔이 위 및 장 조건 하에 유의한 MUR을 가지지만, 결장 조건 하에 용해됨을 보여준다. 대조적으로, 염기성 촉매의 존재 하에 제조된 하이드로겔은 위 조건 하에 용해된다.
도 7은 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리가 있을 때와 없을 때 둘 모두에서 0.01의 PEGDE500/NaCMC 중량비에서 7H3 NaCMC 및 PEGDE500으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 8 및 11). 그 결과는, 열 처리의 부재 하에 제조된 하이드로겔이 열-처리된 하이드로겔과 비교하여 위 및 장 조건 둘 모두 하에 더 큰 MUR을 가짐을 보여준다. 두 하이드로겔 모두는 결장 조건 하에 용해된다.
도 8은 도 7에 제시된 2개의 하이드로겔 모두에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다. 그 결과는, 용해 전 모든 시점에서, 열 처리된 하이드로겔의 G'가 열 처리되지 않은 하이드로겔의 G'보다 유의하게 더 큼을 보여준다.
도 9는 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리가 있을 때와 없을 때 둘 모두에서 0.001의 PEGDE500/NaCMC 중량비에서 7H3 NaCMC 및 PEGDE500으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 15 및 16). 그 결과는, 두 하이드로겔 모두가 위 조건 하에 유사한 MUR을 가지지만, 열 처리 없이 제조된 하이드로겔이 장 조건 하에 더 큰 MUR을 가짐을 보여준다. 두 하이드로겔 모두는 결장 조건 하에 용해된다.
도 10은 도 9에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다. 그 결과는, 용해 전의 모든 시점에서, 열 처리된 하이드로겔의 G'가 열 처리되지 않은 하이드로겔의 G'보다 유의하게 더 큼을 보여준다.
도 11은 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리가 있을 때와 없을 때 둘 모두에서 0.001의 PEGDE500/NaCMC 중량비에서 7H4 NaCMC 및 PEGDE500으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 22 및 25). 그 결과는, 열 처리 없이 제조된 하이드로겔이 열 처리된 하이드로겔과 비교하여 위 및 장 조건 하에 더 큰 MUR을 가짐을 보여준다. 두 하이드로겔 모두는 결장 조건 하에 용해된다.
도 12는 도 11에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다. 그 결과는, 용해 전의 모든 시점에서, 열 처리된 하이드로겔의 G'가 열 처리되지 않은 하이드로겔의 G'보다 유의하게 더 큼을 보여준다.
도 13은 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리가 있을 때와 없을 때 둘 모두에서 0.0001의 PEGDE500/NaCMC 중량비에서 7H4 NaCMC 및 PEGDE500으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 28 및 29). 그 결과는, 열 처리 없이 제조된 하이드로겔이 열 처리된 하이드로겔과 비교하여 위 및 장 조건 하에 더 큰 MUR을 가짐을 보여준다. 두 하이드로겔 모두는 결장 조건 하에 용해된다.
도 14는 도 13에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다. 그 결과는, 용해 전의 모든 시점에서, 열 처리된 하이드로겔의 G'가 열 처리되지 않은 하이드로겔의 G'보다 유의하게 더 큼을 보여준다.
도 15는 촉매의 부재 하에, 둘 모두에서, 및 열 처리 없이, 0.001의 PEGDE500/중합체 중량비에서 7H3 NaCMC/글루코만난(3:1 wt/wt) 및 PEGDE500으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 32 및 33). 그 결과는, 열 처리 없이 제조된 하이드로겔이 열 처리된 하이드로겔과 비교하여 위 및 장 조건 하에 더 큰 MUR을 가짐을 보여준다. 두 하이드로겔 모두는 결장 조건 하에 용해된다.
도 16은 도 15에 제시된 2개의 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다. 그 결과는, 용해 전의 모든 시점에서, 열 처리된 하이드로겔의 G'가 열 처리되지 않은 하이드로겔의 G'보다 유의하게 더 큼을 보여준다.
도 17은 촉매의 부재 하에, 둘 모두에서, 및 열 처리 없이, 촉매의 부재 하에 및 열 처리가 있을 때와 없을 때, 0.001의 PEGDE500/중합체 중량비에서 1 g의 7H4 NaCMC/글루코만난(3:1 wt/wt) 및 PEGDE500으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 36 및 37). 그 결과는, 열 처리 없이 제조된 하이드로겔에 대해 유의하게 더 큰 MUR을 보여준다.
도 18은 도 17에 제시된 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다. 그 결과는, 열 처리와 함께 제조된 하이드로겔의 G'에 대해 유의하게 더 큰 G'를 보여준다.
도 19는 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리가 있을 때, 1 g의 7H3 NaCMC 및 0.01 g의 PEGDE6000으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 46).
도 20은 도 19에 제시된 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 21은 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리가 있을 때, 1 g의 7H4 NaCMC 및 0.01 g의 PEGDE6000으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 50). 이러한 하이드로겔에 대한 MUR은 도 19의 하이드로겔의 MUR보다 유의하게 더 작다.
도 22는 도 21에 제시된 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
도 23은 촉매의 부재 하에, 그리고 열 처리가 있을 때, 1 g의 7H4 NaCMC 및 0.001 g의 PEGDE6000으로부터 제조된 하이드로겔에 대한 MUR 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다(반응 52).
도 24는 도 23에 제시된 하이드로겔에 대한 G' 대 시간 및 모의 생리학적 조건의 그래프이다.
그 결과는, 염기성 촉매의 존재 하에 카르복시메틸셀룰로스를 상대적으로 낮은 수준의 PEGDE500과 가교함으로써 제조된 하이드로겔이 모의 위 조건 하에 이들의 구조적 온전성을 상실하고 용해됨을 보여준다. 대조적으로, 촉매의 부재 하에 제조된 하이드로겔은 열 처리되었거나 또는 열 처리되지 않았든지 간에, 모의 위 및 장 조건 하에 온전하게 남아 있었고, 모의 결장 조건 하에 용해되었다. 또한, 하이드로겔의 열 처리는 모의 위 및 장 조건 하에 MUR을 감소시키지만, 이들 조건 하에 G'를 증가시켰다.
본 발명이 이의 바람직한 구현예를 참조로 특정하게 제시되고 기재되긴 하였지만, 당업자는 형태 및 상세한 사항에서 다양한 변화가 첨부된 청구항에 의해 포괄된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (27)

  1. 중합체 하이드로겔을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은
    (a) 적어도 하나의 수용성 다당류 및 다작용성 PEG의 수용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 용액을 건조하여, 고체 잔여물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 고체 잔여물을 가열하여, 중합체 하이드로겔을 제조하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 용액이 산 또는 염기 촉매를 포함하지 않는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 다작용성 PEG가 이작용성 PEG인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 수용액 중 상기 수용성 다당류의 총 농도가 물에 비해 적어도 0.5 중량%인, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 수용액 중 수용성 중합체의 총 농도가 물에 비해 4 내지 10 중량%인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)의 수용액 중 이작용성 PEG의 양이, 상기 이작용성 PEG에 대한 다당류 단량체 단위의 몰비가 적어도 100이 되도록 하는 양인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서, 상기 수용액을 적어도 30℃의 온도에서 건조하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (c)에서, 상기 고체 잔여물을 적어도 약 60℃의 온도까지 가열하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단계 (c)에서, 상기 고체 잔여물을 적어도 1시간 동안 가열하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (b)의 고체 잔여물을 상기 단계 (c) 전에 세분(comminute)하는, 방법.
  11. 중합체 하이드로겔을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은
    (a) 하나 이상의 수용성 다당류, 이작용성 폴리에틸렌 글리콜 및 선택적으로 산 또는 염기를 포함하는 수용액을 제조하는 단계;
    (b) 용액을 가열하는 단계; 및
    (c) 상기 용액을 건조하여, 중합체 하이드로겔을 제조하는 단계
    를 포함하고,
    하나 이상의 상기 수용성 다당류의 총 농도는 물에 비해 적어도 약 4 중량%이고, 이작용성 PEG에 대한 다당류 단량체 단위의 몰비는 약 200 내지 약 30000인, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    (d) 상기 단계 (c)의 중합체 하이드로겔을 가열하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용성 다당류가 이온성인, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 다당류가 음이온성인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 다당류가 카르복시메틸셀룰로스인, 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용액이 이온성 다당류 및 비-이온성 다당류를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 이온성 다당류가 카르복시메틸셀룰로스인, 방법.
  18. 제18항에 있어서,
    상기 비-이온성 다당류가 글루코만난인, 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 이온성 다당류가 카르복시메틸셀룰로스이고, 상기 비-이온성 다당류가글루코만난인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이작용성 PEG가 PEGDE인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 중합체 하이드로겔.
  22. 제21항에 따른 중합체 하이드로겔 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 과체중 또는 비만의 치료가 필요한 대상체에서 과체중 또는 비만을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 제21항에 따른 중합체 하이드로겔을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 중합체 하이드로겔을 경구 투여하는, 방법.
  25. 혈당 조절의 증강이 필요한 대상체에서 혈당 조절을 증강시키는 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 제19항에 따른 중합체 하이드로겔을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 중합체 하이드로겔을 경구 투여하는, 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    상기 대상체가 당뇨병 또는 당뇨병 전증(prediabetic) 환자인, 방법.
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