KR20170029432A - 과체중 또는 비만 치료 방법 - Google Patents

과체중 또는 비만 치료 방법 Download PDF

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하싼 헤쉬마티
이알 에스. 론
알렉산드로 산니노
이샤이 조하르
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Abstract

본 발명은 체중 관리, 과체중 또는 비만의 치료 또는 당뇨병의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 체중을 관리하고, 과체중 또는 비만을 치료하며, 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 방법은 (a) 대상체에게 약 0.7g 내지 약 4g의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계; 및 (b) 대상체에게 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 100㎖의 물을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 단계 (a) 및 (b)는 1일당 적어도 1회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행된다.

Description

과체중 또는 비만 치료 방법{METHODS FOR TREATING OVERWEIGHT OR OBESITY}
관련 출원
본 출원은 2014년 6월 20일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/014,926호의 유익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본 명세서에 참고로 포함된다.
공중보건 노력 및 현재의 항비만제는 비만 유행성을 제어하지 못하였다. 이 장애는 식품의 풍부함 및 시골로부터 도시 환경으로의 집단의 이동을 수반하는 감소된 활동 때문에 선진국에서 점점 더 우세하게 된다. 비만은 건강을 유지하는데 필요한 것 이상으로 과량의 체중으로서 막연히 정의된다.
비만은 건강이 부정적으로 영향을 받을 수 있는 정도로 과량의 체지방이 축적된 상태이다. (World Health Organization (2000)). (Technical report series 894: Obesity: Preventing and managing the global epidemic). 이는 통상적으로 30㎏/㎡ 이상의 체질량 지수(BMI = 체중/키의 제곱)로서 정의된다. 과체중은 25 내지 29.9㎏/㎡의 BMI로서 구별되고 정의된다(Obes Res. 1998 Sep; 6 Suppl 2:51S-209S. (Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults--The Evidence Report. National Institutes of Health).
과체중은 다양한 질환, 특히 심혈관계 질환, 2형 당뇨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 특정 유형의 암 및 골관절염과 관련된다(National Heart, Lung, and Blood Institute. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults NIH Publication No. 98-4083 September 1998 National Institutes of Health). 그 결과, 비만은 기대수명을 감소시키는 것으로 발견되었다. 비만에 대한 1차 치료는 식이요법 및 운동이다. 식이요법과 운동이 실패한다면, 항비만 약물 및 비만대사 수술이 몇몇 경우에 권장될 수 있다(National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical Guideline 43: Obesity: The prevention, identification, assessment and management of overweight and obesity in adults and children. London, 2006).
비만의 발병은 다인성이며, 섭식행동의 제어, 지방 저장 메커니즘, 에너지 흡수 및 소모 성분, 및 유전적 및 심리적 영향을 포함한다. 마찬가지로, 비만의 치료는 일반적으로 다인성이다. 불행하게도, 지방 저장 메커니즘 및 유전적 영향은 일반적으로 말해서, 치료가 잘 되지 않는다. 게다가, 섭식행동의 제어 및 심리적 영향은 장기간 치료가 필요하다. 에너지 흡수 및 소비 성분은 치료가능하지만 다수의 비만 개체는 그들의 에너지 소비를 상당히 증가시키는 활동에 참여하는 것에 저항하거나 또는 할 수 없다. 따라서, 에너지 흡수의 제어는 비만 치료를 위한 매력적인 접근이다.
체중을 관리하고 과체중 및 비만을 예방 또는 치료하기 위한 새로운 방법에 대한 필요가 있다. 추가로, 비만 치료는 전형적으로 비당뇨병 환자에서보다 당뇨병 환자에서 더 이상 효과적이지 않으며, 종종 덜 효과적이다, 예를 들어: 문헌[Baker et al., Met. Clin. Exper. 2012, 61:873; Scheen et al., Lancet 2006, 368:95489, 1660; Pi-Sunyer et al., J. Am. Med. Assoc. 2006, 295:7, 761; Khan et al., Obes. Res. 2000, 8:1, 43; Guare et al., Obes. Res. 1995, 3:4, 329; Wing et al., Diabetes Care 1987, 10:5, 563)] 참고. 따라서, 당뇨병 환자를 치료하는데 특히 효과적인 체중감소제 및 방법에 대한 필요가 있다. 추가로, 당뇨병전증에서 체중감소를 위한 그리고 체중감소가 없을 때조차도 그들의 건강을 개선시키기 위한, 예를 들어 당뇨병전증을 비당뇨병-으로 전환시키기 위한 효과적인 방법에 대한 필요가 있다.
본 발명은 관리, 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 체중을 관리하고, 과체중 또는 비만을 치료하며, 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 방법은 (a) 대상체에게 약 0.7g 내지 약 4g의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계; 및 (b) 대상체에게 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 100㎖의 물을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 단계 (a) 및 (b)는 1일당 적어도 1회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 당뇨병을 치료 또는 예방하거나 또는 혈당 제어를 개선시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 대상체에게 약 0.7g 내지 약 4g의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 1일당 적어도 1회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행된다.
도 1은 실시예 2에 기재한 연구 과정에 걸쳐 위약, CMC/CA 2.25g 및 CMC/CA 3.75g 그룹에 대한 체중(기준으로부터의 변화%, 평균 ± SEM)의 변화를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 2a는 CMC/CA 2.25g 아암에 대해 실시예 2에 기재한 연구과정에 걸쳐 기준 시 공복 혈당과 체중 변화 사이의 관계를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 2b는 위약군에 대해 실시예 2에 기재한 연구과정에 걸쳐 기준 시 공복 혈당과 체중 변화 사이의 관계를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 3은 실시예 2에 기재된 연구 과정에 걸쳐 위약(n=30), CMC/CA 2.25g(n=28) 및 CMC/CA 3.75g(n=29) 그룹에서 비만 상태의 과체중 상태(대상체%)로의 전환을 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 4는 실시예 2에 기재된 연구 과정에 걸쳐 위약(n=12), CMC/CA 2.25g(n=14) 및 CMC/CA 3.75g(n=12) 그룹에서 과체중 상태의 정상 체중 상태(대상체%)로의 전환을 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 5는 실시예 2에 기재한 연구 과정에 걸쳐 위약(n=11), CMC/CA 2.25g(n=9) 및 CMC/CA 3.75g (n=9) 그룹에서 공복 혈당 장애 상태의 정상 공복 혈당 상태(대상체%)의 전환을 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 6은 실시예 2에 기재한 연구 과정에 걸쳐 위약(n=42), CMC/CA 2.25g(n=41) 및 CMC/CA 3.75g (n=37) 그룹에서 혈청 인슐린 농도(기준으로부터의 변화%)의 변화를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 7은 실시예 2에 기재한 연구 과정에 걸쳐 위약(n=42), CMC/CA 2.25g(n=41) 및 CMC/CA 3.75g(n=37) 그룹에서 항상성 모델 평가에 의한 인슐린 저항성의 변화(기준으로부터의 변화%)를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 8은 실시예 2에 기재한 연구 과정에 걸쳐 위약(n=42), CMC/CA 2.25g(n=41) 및 CMC/CA 3.75g(n=39) 그룹에서 공복 혈당(기준으로부터의 변화%)의 변화를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 9는 실시예 2에 기재한 연구 과정에 걸쳐 위약(n=21), 2.25g CMC/CA (n=21) 및 3.75g CMC/CA(n=14) 그룹에서 기준 시 상승된 공복 혈당(>93㎎/㎗)을 지니는 대상체에서 총 에너지 흡수 변화(기준으로부터의 변화, %, 평균 ± SEM)를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 10은 실시예 2에 기재한 연구 과정에 걸쳐 위약(n=21), 2.25g CMC/CA (n=21) 및 3.75g CMC/CA(n=14) 그룹에서 기준 시 상승된 공복 혈당(>93㎎/㎗)을 지니는 대상체에서 탄수화물, 지방 및 단백질로부터의 총 에너지 흡수 변화(기준으로부터의 변화, %, 평균 ± SEM)를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
본 발명의 방법은 체중감소 유도, 체중유지, 당뇨병 치료 또는 예방, 혈당 제어의 개선이 필요한 대상체에서 체중감소를 유도하고/하거나, 체중을 유지하고/하거나, 당뇨병을 치료 또는 예방하고/하거나 혈당 제어를 개선시키는 용도를 가진다. 특히, 본 발명의 방법은 치료 전 상승된 공복 혈당을 갖는 대상체, 당뇨병 전증 대상체 및 당뇨병 대상체에서 체중감소를 유도하는데 유용하다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 당뇨병 전증을 나타내는 수준으로부터 정상 수준까지 대상체의 공복 혈당을 낮추는데 유용하다.
체중감소의 유도방법
일 실시형태에서, 본 발명은 과체중 또는 비만 대상체에서, 특히 상승된 공복 혈당 수준을 갖는 대상체, 당뇨병 전증 대상체 및 당뇨병 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 비만 또는 과체중을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 방법은 또한 정상 체중을 갖거나 또는 과체중인 대상체에서 체중을 관리 또는 유지하기 위해, 즉, 체중증가를 예방 또는 저해하기 위해 사용될 수 있다. 본 방법은 당뇨병전증 및 당뇨병 대상체에서 체중감소를 유도하는데 특히 효과적이다.
일 실시형태에서, 과체중 또는 비만을 치료하기 위한 본 발명의 방법은 (a) 대상체에게 약 0.7 내지 4g의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계; 및 (b) 대상체에게 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 100㎖의 물을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 방법 단계 (a) 및 (b)는 1일당 적어도 1회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행된다. 특정 실시형태에서, 방법 단계 (a) 및 (b)는 1일당 2회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행된다. 특정 실시형태에서, 방법 단계 (a) 및 (b)는 1일당 3회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행된다. 특정 실시형태에서, 대상체는 1일당 4회 이상의 식사를 하도록 지시되며, 방법 단계 (a) 및 (b)는 1일당 적어도 1회 식사 전에 또는 식사와 함께, 1일당 적어도 2회 식사, 1일당 적어도 3회 식사 또는 1일당 적어도 4회 식사로 수행된다. 다른 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b)는 1일당 식전에 또는 매 식사 시 수행된다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 상당한 체중감소를 달성하는데 충분한 일수의 기간 동안 매일 수행된다. 예를 들어, 본 방법은 목적으로 하거나 또는 유익한 양의 체중감소까지 수행될 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료는 대상체가 사전결정된 양의 체중으로 감소될 때까지 수행된다. 바람직하게는, 대상체는 그 또는 그녀의 초기 체중의 3 내지 20%, 바람직하게는 적어도 5%가 감소된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 그 또는 그녀의 초기 체중의 5 내지 15%가 감소될 때까지 매일 수행된다. 예를 들어, 상기 방법은 1주까지, 4주까지, 8주까지, 12주까지, 16주까지, 20주까지, 24주까지, 36주까지 또는 1년 이상까지 매일 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 만성적으로, 즉, 1년 초과의 기간 동안 또는 무한대의 기간 동안 수행된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 시간 기간 동안 매일 수행되고, 제2 기간 동안 중단되며, 이어서, 제3 시간 기간 동안 수행된다. 치료 기간 및 비치료 기간의 이런 변경은 다회 주기에 걸쳐 수행될 수 있거나 또는 무한대로 계속될 수 있다.
일 실시형태에서, 단계 (a)에서 투여된 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 0.7g 내지 약 4g, 또는 약 0.7g 내지 약 3g이다. 특정 실시형태에서, 단계 (a)에서 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 1.1g 내지 약 3g, 약 1.5g 내지 약 3.0g, 약 1.8g 내지 약 3.0g 또는 약 1.75g 내지 약 2.75g이다. 특정 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 1.9 내지 2.5g 또는 2.0 내지 2.5g이다. 특정 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 2.0 내지 2.35g 또는 2.15 내지 2.35g이다. 특정 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 2.25g이다.
단계 (b)에서 투여되는 물의 양은 바람직하게는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 100㎖이고, 더 바람직하게는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 150㎖이다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 약 150㎖ 내지 약 250㎖이다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 175㎖이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 200㎖이다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 적어도 약 400㎖이다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 적어도 약 450㎖, 475㎖ 또는 500㎖ 내지 550㎖이다.
투여되는 물의 양에 대한 상한은 없지만, 바람직하게는 투여되는 물의 양 및/또는 물이 소모되는 속도는 대상체의 불편함을 야기하지 않는다.
방법 단계 (a) 및 (b)는 바람직하게는 대상체의 위에서의 가교된 카복시메틸셀룰로스의 상당한 팽창에 충분한 식사 전에 또는 동시에 수행된다. 일 실시형태에서, 단계 (a)는 식전 0 내지 50분에 수행된다. 다른 실시형태에서, 단계 (a)는 식전 15 내지 40분에 수행된다. 바람직하게는, 단계 (a)는 식전 20분 내지 30분에 수행된다. 일 실시형태에서, 단계 (b)는 단계 (a) 후 0 내지 20분에 수행된다. 다른 실시형태에서, 단계 (b)는 단계 (a) 후 3 내지 15분에 수행된다. 바람직하게는, 단계 (b)는 단계 (a) 후 약 3 내지 약 10분 또는 3 내지 7분에 수행된다. 일 실시형태에서, 단계 (b)는 단계 (a)와 동시에 시작되고, 물의 투여는, 대상체가 물을 수월하게 소모하기에 충분한 시간 기간 동안 계속될 수 있으며, 식사 때에, 예를 들어 식사 도중까지 계속될 수 있다.
본 치료 방법은 선택적으로 저열량 식이요법, 즉, 대상체에 대해 필요한 열량보다 더 적게 제공하는 식이요법과 병용하여 투여된다. 주어진 대상체에 대해 추정된 열량 필요는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있고, 성별, 연령 및 체중과 같은 인자에 의존할 것이다. 일 실시형태에서, 저열량 식이요법은 1일당 2000kcal 미만의 에너지를 제공한다. 바람직하게는, 저열량 식이요법은 1일당 1200 내지 2000kcal를 제공한다. 일 실시형태에서, 대상체는 1일당 적어도 100, 200, 300, 400, 500 또는 600kcal의 결핍을 제공하는 식이요법을 소모한다. 저열량 식이요법은 일시적으로 치료 과정 내내 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b)는 1일당 식전에 또는 1식과 함께 수행되고, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 1일 양은 약 1.1g 내지 약 2.25g이다. 일 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b)는 1일당 식전에 또는 2식과 함께 수행되고, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 1일 양은 약 1.1g 내지 약 4.5g, 바람직하게는 약 2.2g 내지 4.5g이다. 일 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b)는 1일당 식전에 또는 3식과 함께 수행되고, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 1일 양은 약 1.65g 내지 약 6.75g, 바람직하게는 약 3.3g 내지 약 6.75g이다. 일 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b)는 1일당 식전에 또는 4식과 함께 수행되고, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 1일 양은 약 2.2g 내지 약 6g 또는 2.2g 내지 약 9g, 바람직하게는 약 4.4g 내지 약 6g 또는 4.4g 내지 약 9g이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 예를 들어, 대상체에 의한 체중증가를 저해함으로써 목적으로 하는 체중을 유지하는데 유용하다. 일 실시형태에서, 대상체는 본 발명을 방법을 이용하여 체중이 감소되며, 이어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 유지 용량에 놓인다. 대상체는 정상 체중 또는 과체중일 수 있지만, 체중증가가 의심될 수 있다. 특정 실시형태에서, 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스 및 물의 양 및 투여 빈도는 상기 기재한 바와 같다. 다른 실시형태에서, 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 더 적고/적거나 체중감소를 유도하는 방법의 사용에 비해 1일당 더 소수의 횟수로 투여된다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 1일당 식전에 또는 1회 식사로 수행된다. 다른 실시형태에서, 단계 (a)에서 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 0.7g 내지 약 2.0g이다. 단계 (b)에서 투여되는 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 100㎖이다. 특정 실시형태에서, 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 125㎖ 또는 적어도 약 150㎖이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 200㎖이다. 특정 실시형태에서,투여되는 물의 양은 약 125㎖ 내지 약 500㎖ 또는 약 125㎖ 내지 약 600㎖이다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 150㎖ 내지 575㎖, 150㎖ 내지 475㎖, 200㎖ 내지 550㎖, 200㎖ 내지 450㎖, 250㎖ 내지 500㎖ 또는 200㎖ 내지 400㎖이다.
단계 (b)에서 투여되는 물은 정수 또는 탄산수 또는 음용수의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 비탄산수가 투여된다. 물이 음료로서 투여되는 실시형태에서, 음료는 바람직하게는 pH가 약 3 이상, 및 더 바람직하게는 중성 pH, 즉, pH 6 내지 8, 예를 들어, pH 약 6.5 내지 약 7.5, 또는 약 7이다. 바람직하게는, 음료는 투여되는 용적 중의 에너지 함량이 100 킬로칼로리 이하 또는 50 킬로칼로리 이하이다. 바람직하게는, 음료는 무가당이다. 바람직한 실시형태에서, 물은 음료수, 예컨대 수돗물, 용천수 또는 정제수로서 투여된다.
치료될 대상체는 인간 또는 비인간, 예컨대 비인간 포유류이다. 적합한 비인간 포유류는 가축 포유류, 예컨대 개 및 고양이를 포함하는 애완동물을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 인간 대상체는 임의의 연령, 예를 들어, 어린이, 청소년 또는 성인일 수 있지만, 바람직하게는 적어도 10세 또는 적어도 12세이다. 일 실시형태에서, 대상체는 적어도 18세이다. 대상체가 어린이일 때, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 용량은 바람직하게는 대상체의 체중과 비례하여 감소된다.
대상체는, 예를 들어, 체중감소가 건강상의 이점을 초래하는 인간 대상체, 예컨대 체질량지수가 25 내지 29.9인 과체중 또는 체질량지수가 30 이상인 비만인 인간일 수 있다. 대상체는 또한 체질량 지수가 18.5 내지 24.9로 정상 체중이지만, 건강하지 않은 체중증가의 위험에 있는 인간일 수 있다. 인간 대상체는 또한 과체중 또는 비만에 추가로 당뇨병 전증, 당뇨병 또는 심장병과 같은 하나 이상의 다른 병태 또는 동반질환을 가질 수 있다. 예를 들어, 대상체는 다음 중 하나 이상을 가질 수 있다: 고혈압, 예컨대 140/90㎜Hg 이상의 혈압; 고 LDL 콜레스테롤; 저 HDL 콜레스테롤, 예를 들어 35㎎/㎗ 미만; 고 트라이글리세라이드, 예를 들어 250㎎/㎗ 초과; 고 공복 혈당, 예를 들어, 100㎎/㎗ 이상의 기준 수준; 조기 심장병의 가족력; 신체활동부족; 및 흡연.
일 실시형태에서, 인간 대상체는 미국 당뇨병 학회에 의해 확립된 기준(Diabetes Care 2004, 27:S15-35)에 따라 공복 혈당 수준, A1C 수준 및 경구 당 부하 검사 중 하나 이상에 의해 결정되는 바와 같은 당뇨병 전증이다. 예를 들어, 당뇨병 전증 대상체는 공복 혈당 수준이 100㎎/㎗ 내지 125.9㎎/㎗이고/이거나, A1C 수준이 5.7 내지 6.4%이고/이거나 경구 당 부하 검사 결과는 140 내지 199㎎/㎗일 수 있다. 바람직하게는, 당뇨병 전증 환자는 기준 공복 혈당 수준이 100㎎/㎗ 내지 125.9㎎/㎗이다.
다른 실시형태에서, 인간 대상체는 공복 혈당 수준, A1C 수준 및 경구 당 부하 검사 중 하나 이상에 의해 결정되는 바와 같은 당뇨병이다. 예를 들어, 당뇨병 대상체는 공복 혈당 수준이 126㎎/㎗ 이상이고/이거나, A1C 수준이 6.5% 이상이고/이거나 경구 당 부하 검사 결과가 200㎎/㎗ 이상일 수 있다. 바람직하게는, 당뇨병 환자는 공복 혈당 수준이 126㎎/㎗ 이상이다.
다른 실시형태에서, 대상체는 2004년 미국 심장 협회(American Heart Association)에 의해 제시된 기준(Grundy SM, et al., Circulation. 2004;109:433-438)을 이용하여 진단된 바와 같은 대사 증후군을 가진다. 이들 가이드에 따르면, 대상체는 다음의 5가지 조건 중 적어도 적어도 셋이 존재한다면, 대사 증후군으로 진단된다: (1) 증가된 허리둘레(남성: > 40　인치; 여성: > 35　인치); (2) 증가된 트라이글리세라이드(150㎎/㎗ 이상); (3) 감소된 HDL 콜레스테롤(여성: 40㎎/㎗ 미만; 여성: 50㎎/㎗ 미만); (4) 상승된 혈압(130/85mmHg 이상) 또는 고혈압에 대한 의약의 사용; (5) 100㎎/㎗ 이상의 공복혈당 또는 고혈당증에 대한 의약의 사용.
다른 실시형태에서, 인간 대상체는, 예를 들어, 약 90㎎/㎗ 이상 또는 약 93 또는 95㎎/㎗ 이상의 상승된 기준 공복 혈당 수준을 가진다. 이 범위에서 공복 혈당 수준을 지니는 대상체는 정상 범위 최고의 공복 혈당 수준(90 내지 100㎎/㎗), 당뇨병 전증(혈당 수준 100 내지 125.9㎎/㎗) 및 당뇨병(혈당 수준 126㎎/㎗ 이상)을 지니는 대상체를 포함한다.
상기 기재한 측정은 기준 측정, 즉, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 방법을 개시하기 전에 개시된 생리적 매개변수의 값이라는 것이 이해되어야 한다. 더 바람직하게는, 이러한 측정은 공복 혈당 수준을 낮추도록 의도되는 요법 없이 이루어진다. 바람직하게는, 이들 값 중 하나 이상은 본 발명에 따라 치료 개시의 약 1년 내에, 더 바람직하게는 약 6개월 내에, 훨씬 더 바람직하게는 약 3개월 내에 그리고 가장 바람직하게는 약 1개월 내에 결정된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체, 예컨대 상기 기재한 바와 같은 인간 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법을 제공하되, 대상체는 기준에서 상승된 혈당을 가지고, 당뇨병 전증이거나 또는 당뇨병이다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 겔화제를 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 대상체는 기준 공복 혈당 수준이 약 90㎎/㎗ 이상 또는 약 93 또는 95㎎/㎗ 이상인 인간이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 기준 공복 혈당 수준이 100 내지 125.9㎎/㎗ 또는 126㎎/㎗ 초과이다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 식전에 또는 식사와 동시에 유효량의 겔화제를 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
본 방법에서 사용하기 위한 적합한 겔화제는 섬유소, 예컨대 식이 섬유소 및 화학적으로 그리고 물리적으로 가교된 흡수 중합체를 둘 다 포함하는 하이드로겔을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특히 적합한 하이드로겔은 초흡수성 중합체(superabsorbent polymer)를 포함한다. 이 중에서, 식품 등급 중합체를 이용하여 생산된 초흡수제가 바람직하다. 예를 들어, 적합한 겔화제는 다당류 및 합성 중합체를 포함한다. 적합한 다당류의 예는 알파-글루칸을 포함하는 글루칸, 예컨대 전분, 덱스트란, 풀루란 및 글리코겐; 베타-글루칸, 예컨대 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스, 크리솔라미나린, 커드란, 라미나린, 렌티난, 리체닌, 플루란 및 치모산; 헤미셀룰로스, 예컨대 글루코만난, 아라비녹실란, 자일란, 글루쿠로녹실란 및 자일로글루칸; 갈락토만난, 예컨대 구아검, 페뉴그릭 검, 타라검, 및 로커스트 콩검; 펙틴, 프룩탄, 예컨대 인뉼린 및 레반; 해초검, 예컨대 알긴산염, 조류 다당류, 한천 및 카라기난; 키틴, 키토산; 글리코사미노글리칸, 예컨대 하이알루론산, 헤파린, 황산헤파린, 황산 콘드로이틴, 황산더마탄 및 황산케라탄을 포함한다. 각각의 앞서 언급한 다당류는 선택적으로 물리적으로 또는 화학적으로 가교된다. 일 실시형태에서, 겔화제는 가교된 카복시메틸셀룰로스가 아니다. 다른 실시형태에서, 겔화제는 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스가 아니다.
적합한 합성 중합체의 예는 폴리(에틸렌 글리콜)계 중합체; 아크릴산염 및 아크릴산염 공중합체, 예컨대 폴리아크릴산염/폴리알코올 공중합체, 폴리아크릴산염/폴리아크릴아마이드 공중합체, 가교된 폴리아크릴산나트륨; 폴리알코올 중합체, 및 이들의 조합물; 폴리아크릴아마이드 및 아크릴아마이드-계 생성물; 검의 조합물, 예컨대 폴리아이소뷰틸렌, 스타이렌 뷰타다이엔 고무, 및 친수성 중합체와 유사한; 흡수제 폴리펩타이드, 예컨대 소수의(2 또는 3) 아미노산으로부터 직접 출발해서 생성된 합성 단백질; 폴리비닐 및 폴리알릴-알코올 시스템, 예컨대 폴리비닐아세테이트/비닐알코올 공중합체, 가교된 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아민, 예컨대 이중결합을 지니는 임의의 2작용성 시약을 이용하여 가교된 폴리알릴 아민, 예컨대 폴리올레핀; 흡수제 덴드리머; 및 폴리(락트산), 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리비닐 아세테이트프탈레이트 및 이들의 공중합체 및 조합물을 포함한다.
이론에 의해 구속되는 일 없이, 이러한 겔화제는 식품으로부터 글루코스의 흡수를 지연시키고/시키거나 감소시키는 것으로 믿어진다. 그의 구조 및 위장관 내 팽창 정도에 따라서, 겔화제는 확산 장벽을 형성하고/하거나 글루코스의 흡수를 부분적으로 지연시키는 것으로 여겨진다. 이런 이유로, 위장관의 상이한 부문에서의 수화 역학 및 겔화 정도는 글루코스 흡수를 지연시키는데 있어서 근본적인 역할을 하는 것으로 믿어진다. 따라서, 수화 역학이 더 빠르고 겔화 정도가 더 클수록, 겔화는 더 효과적이 될 것이다. 경증의 지연 효과는 헐렁한 섬유소 및 느린 역학을 이용하여 단지 제한된 정도로 수화할 수 있는 것에 대해 예상된다. 더 큰 글루코스 지연은 가교된 하이드로겔에 의해, 특히 초흡수성 하이드로겔에 의해 달성되는 것으로 예상된다.
상기 기재한 바와 같이 본 발명의 체중감소를 유도하고 과체중 또는 비만을 치료하는 방법은 당뇨병 전증 및 당뇨병 대상체를 포함하는 상승된 기준 공복 혈당을 갖는 대상체에서 특히 유용하다. 따라서, 대상체의 공복 혈당 수준은 대상체가 치료로부터 특히 유리하게 될 가능성이 있는지의 여부를 나타낸다. 일 실시형태에서, 본 발명의 체중감소를 유도하는 방법은 치료의 개시 전에 개시된 방법 중 하나에 따라 치료를 받는 대상체를 동정하는 단계를 추가로 포함한다. 이 단계는 대상체의 기준 공복 혈당 수준을 결정하는 단계를 포함하되, 대상체가 상기 정의한 바와 같은 상승된 기준 공복 혈당 수준을 가진다면, 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 체중감소를 유도하는 방법에 따라 치료된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 기준에서 상승된 공복 혈당을 지니는 대상체의 다량영양소 선호도를 변형시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체의 혈당 수준을 조절하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 혈당 제어를 개선시키는 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 제제는 경구로 투여되는 상기 기재한 바와 같은 가교된 카복시메틸셀룰로스 또는 겔화제일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "다량영양소"는 탄수화물, 지방 및 단백질을 지칭한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 방법은 탄수화물의 감소된 소모, 및 바람직하게는 단백질의 증가된 소모를 초래한다. 이러한 방법은 추가로 향상된 혈당 제어 및 증가된 체중감소를 초래한다.
당뇨병의 치료 및 혈당 제어의 개선
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 당뇨병을 치료하거나 또는 혈당 제어를 개선시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 대상체에게 투여 당 약 0.7 내지 약 4g의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 1일당 적어도 1회 식사 전에 또는 식사와 함께와 동시에 수행된다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 1일당 2회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행된다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 1일당 3회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행된다. 특정 실시형태에서, 대상체는 1일당 4회 이상의 식사를 먹도록 지시되며, 상기 방법은 1일당 적어도 1회 식사 전에 또는 식사와 함께 및 식사마다 수행된다.
일 실시형태에서, 식사와 함께 또는 식전에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 1.0g 내지 약 3.5g이다. 특정 실시형태에서, 식사와 함께 또는 식전에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 1.1 내지 약 3.5g 또는 약 1.5g 내지 3.5g이다. 특정 실시형태에서, 식사와 함께 또는 식전에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 1.75 내지 약 3.25g 또는 약 2.0g 내지 3.0g이다. 특정 실시형태에서, 식사와 함께 또는 식전에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 2.15 내지 약 2.35g이다. 특정 실시형태에서, 식사와 함께 또는 식전에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 2.25g이다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 식전에 또는 1일당 1회 식사와 함께 수행되며, 1일에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 1.1g 내지 약 2.25g이다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 1일당 2회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행되고, 1일에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 1.1g 내지 약 4.5g, 바람직하게는 약 2.2g 내지 4.5g이다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 식전에 또는 1일당 3회 식사와 함께 수행되고, 1일에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 1.65g 내지 약 6.75g, 바람직하게는 약 3.3g 내지 약 6.75g이다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 1일당 4회 식사 전에 또는 식사와 함께 수행되고, 1일에 투여되는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 2.2g 내지 약 6g, 바람직하게는 약 4.4g 내지 약 6g이다.
가교된 카복시메틸셀룰로스는 물과 함께 또는 물 없이 투여될 수 있다. 전형적으로, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 팽창을 용이하게 하기 위해 충분한 물과 함께 투여된다. 특정 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 팽창을 위해 필요한 과량의 물의 용적과 함께 투여된다. 일 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 약 50㎖ 내지 약 250㎖의 물이 투여된다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 약 125㎖ 내지 약 225㎖이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 약 150㎖ 내지 약 200㎖이다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 약 250㎖ 내지 약 750㎖이다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 300㎖ 내지 650㎖, 350㎖ 내지 600㎖ 또는 500㎖ 내지 550㎖이다. 특정 실시형태에서, 투여되는 물의 양은 약 500㎖이다.
투여되는 물은 정수 또는 탄산수 또는 음용수의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 비탄산수가 투여된다. 물이 음료로서 투여되는 실시형태에서, 음료는 바람직하게는 pH가 3 이상, 더 바람직하게는 중성 pH, 즉, pH 6 내지 8, 예를 들어, pH 약 6.5 내지 약 7.5, 또는 약 7이다. 바람직하게는, 음료는 투여되는 용적 중의 에너지 함량이 100 킬로칼로리 이하 또는 50 킬로칼로리 이하이다. 바람직하게는, 음료는 무가당이다. 바람직한 실시형태에서, 물은 음료수, 예를 들어, 수돗물, 용천수 또는 정제수로서 투여된다.
일 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 식전 1시간까지, 식전 0 내지 40분, 5 내지 35분 또는 식전 10 내지 30분까지 식사의 시작으로부터 투여된다. 다른 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 식사 직전에 또는 식사와 함께 투여된다.
실시형태에서, 상기 방법은 1주까지, 4주까지, 8주까지, 12주까지, 16주까지, 20주까지, 24주까지, 36주까지 또는 1년 이상까지 매일 수행된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 만성적으로, 즉, 1년 초과의 기간 동안 또는 무한대의 기간 동안 수행된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 시간 기간 동안 매일 수행되고, 제2 기간 동안 중단되며, 이어서, 제3 시간 기간 동안 수행된다. 치료 기간 및 비치료 기간의 이런 변경은 다회 주기에 걸쳐 수행될 수 있거나 또는 무한대로 계속될 수 있다. 선택된 치료 기간은, 예를 들어, 치료하는 의사에 의해 결정된 바와 같은 대상체의 필요에 따를 것이다.
치료될 대상체는 인간 또는 비인간, 예컨대 비인간 포유류이다. 적합한 비인간 포유류는 가축 포유류, 예컨대 개 및 고양이를 포함하는 애완동물을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 인간 대상체는 임의의 연령, 예를 들어, 어린이, 청소년 또는 성인일 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 적어도 10 또는 적어도 12세이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 적어도 18세이다. 대상체는, 예를 들어, 당뇨병으로 고통받거나 또는 당뇨병의 위험에 있는 인간 대상체, 예를 들어 당뇨병 전증으로 진단된 대상체일 수 있다. 대상체가 어린이일 때, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 용량은 바람직하게는 대상체의 크기와 비례하여 감소된다.
일 실시형태에서, 인간 대상체는 상기 기재한 바와 같은 당뇨병 전증이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 상기 기재한 바와 같은 당뇨병이다.
다른 실시형태에서, 대상체는 상승된 공복 혈당 수준, 예를 들어, 약 90㎎/㎗ 이상 또는 약 93 또는 95㎎/㎗ 이상의 공복 혈당 수준을 가진다. 이 범위에서 공복 혈당 수준을 지니는 대상체는 정상 범위 최고의 공복 혈당 수준(90 내지 100㎎/㎗), 당뇨병 전증(공복 혈당 수준 100 내지 125.9㎎/㎗) 및 당뇨병(공복 혈당 수준 126㎎/㎗ 이상)을 지니는 대상체를 포함한다.
대상체는 정상 체중, 과체중 또는 비만일 수 있다. 특정 실시형태에서, 혈당 제어 및/또는 당뇨병 증상의 개선은, 예를 들어, 기준 체중 이상의 약 5%의 체중감소를 수반한다. 다른 실시형태에서, 혈당 제어 및/또는 당뇨병 증상의 개선은, 예를 들어, 기준 체중의 약 5% 미만의 체중감소를 수반한다. 또 다른 실시형태에서, 혈당 제어 및/또는 당뇨병 증상의 개선은 체중감소가 없거나 또는 미미한 체중감소를 수반한다.
상기 기재한 측정은 기준 측정, 즉, 본 명세서에 기재된 치료 방법의 시작 전에 개시된 생리적 매개변수의 값이라는 것이 이해되어야 한다. 바람직하게는, 개시된 매개변수 중 하나 이상은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 치료 시작 전에 결정된다. 더 바람직하게는, 이들 값 중 하나 이상은 치료 시작 6개월 내에, 더 바람직하게는 3개월 내에 그리고 가장 바람직하게는 약 1개월 내에 결정된다.
가교된 카복시메틸셀룰로스
카복시메틸셀룰로스는 본 방법에서 사용하기 위한 충분한 흡수 및 기계적 특성을 갖는 생체양립가능한 생성물의 형성을 야기하는 임의의 방법을 이용하여 화학적으로 가교될 수 있다. 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스는 다기능성 가교제를 이용하여 또는 방사선을 이용하여 가교될 수 있다. 다른 실시형태에서, 카복시메틸셀룰로스는 다당류 가닥 사이의 에스터 결합의 형성에 의해, 예를 들어, 산성 pH에서 가열함으로써 또는 카보다이이미드와 같은 카복실 활성제의 사용에 의해 가교된다.
본 발명의 방법에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 실질적으로 탈수 상태, 즉, 약 25중량% 미만의 물, 바람직하게는 약 20중량%, 15중량%, 10중량% 또는 7중량% 미만의 물로 이루어진 것으로 투여된다.
가교된 카복시메틸셀룰로스는 실질적으로 건조 또는 제로젤(xerogel) 형태일 때 바람직하게는 유리 비정질 물질이다. 실시형태에서, 본 발명의 중합체 하이드로겔은 부피 밀도 또는 탭 밀도가 약 0.3g/㎤ 초과이다. 바람직한 실시형태에서, 부피 밀도 또는 탭 밀도는 본 명세서에서 참고로 포함되는 유럽약전 <616>에 기재된 바와 같이 결정될 때 약 0.5g/㎤ 또는 약 0.55 내지 약 0.8g/㎤ 초과이다. 바람직한 실시형태에서, 부피 또는 탭 밀도는 약 0.6g/㎤ 이상, 예를 들어, 약 0.6g/㎤ 내지 약 0.8g/㎤이다.
바람직하게는 가교된 카복시메틸셀룰로스는 인공위액(simulated gastric fluid: "SGF", USP 33-28F)과 물의 1:8(vol/vol) 혼합물 중에서 물 함량이 약 10중량% 미만, 탭 밀도가 적어도 약 0.6g/㎤, 탄성계수가 적어도 약 350㎩, 및/또는 매질 흡수기가 적어도 약 50이다. 더 바람직하게는 가교된 카복시메틸셀룰로스는 각각의 앞서 언급한 특성을 가진다.
탭 밀도의 결정, 매질 흡수비(MUR) 및 탄성계수는 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 실질적으로 크기 범위가 10㎛ 내지 1000㎛인 입자로서 제공된다. 일 실시형태에서, 적어도 약 95중량%의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 크기 범위가 100㎛ 내지 1000㎛ 또는 400㎛ 내지 800㎛인 입자로 이루어진다.
바람직하게는, 카복시메틸셀룰로스는 염, 예를 들어 나트륨염으로부터 시작해서 가교된다.
일 실시형태에서, 카복시메틸셀룰로스는 폴리카복실산에 의해 가교된다. 바람직하게는, 카복시메틸셀룰로스는 시트르산에 의해 가교된다. 카복시메틸셀룰로스를 시트르산과 가교하기 위한 적합한 방법은 미국 특허 제2013/0089737호, WO 2010/059725, WO 2009/022358 및 WO 2009/021701에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 일 실시형태에서, 카복시메틸셀룰로스는 (a) 수용액 또는 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산을 생성하는 단계; (b) 용액으로부터, 예를 들어 증발에 의해 물을 제거하여 고체 잔사를 생성하는 단계 및 (c) 고체 잔사를 열 처리하여 가교된 카복시메틸셀룰로스를 형성하는 단계를 포함하는 방법을 통해 가교된다.
바람직한 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 다음의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조된다: 단계 1, 카복시메틸셀룰로스 나트륨염 및 시트르산은 정제수 중에서 용해되어 물 중량에 대해 5중량% 내지 약 7중량%, 바람직하게는 약 6중량%의 카복시메틸셀룰로스, 및 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해 약 0.15중량% 내지 약 0.35중량% 또는 약 0.15중량% 내지 약 0.30중량%의 양으로 시트르산으로 본질적으로 이루어지는 용액을 생성하는 단계; 단계 2, 약 40℃ 내지 약 70℃ 또는 40℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 용액을 유지하여 물을 증발시키고 고체 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합재료를 형성하는 단계; 단계 3, 복합재료를 분쇄하여 복합재료 입자를 형성하는 단계; 및 단계 4, 약 80℃ 내지 약 150℃ 또는 약 100℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는, 약 120℃의 온도에서 목적으로 하는 가교 정도를 달성하고 중합체 하이드로겔을 형성하는데 충분한 시간 기간 동안 복합재료 입자를 유지하는 단계. 상기 방법은 선택적으로 추가로 단계 5, 중합체 하이드로겔을 정제수로 세척하는 단계, 및 단계 6, 승온에서 정제된 중합체 하이드로겔을 건조시키는 단계를 포함할 수 있다. 적합한 가교된 카복시메틸셀룰로스의 대규모 생산 공정은 실시예 1에 기재되어 있다.
가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 시트르산에 의해 가교되고, 가교되고 하나씩 결합된 시트르산 대 카복시메틸셀룰로스 비는 0.05 내지 1% wt/wt 이며, 더 바람직하게는 비는 0.1 내지 0.4% wt/wt이다. 훨씬 더 바람직하게는, 가교되고 하나씩 결합된 시트르산 대 카복시메틸셀룰로스 비는 0.225 내지 0.375% wt/wt이다.
가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 가교도가 약 2.5 x 10-5㏖/㎤ 내지 약 5 x 10-5㏖/㎤, 더 바람직하게는 약 4 x 10-5㏖/㎤ 내지 약 5 x 10-5㏖/㎤이다.
제형
가교된 카복시메틸셀룰로스는 대상체에게 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 사쉐의 형태 또는 경구 투여에 적합한 임의의 다른 형태로 투여될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 하나 이상의 추가적인 제제, 예컨대 pH 변형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 다른 부형제의 실질적인 부재 하에 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 내로 장입된다. 임의의 크기의 캡슐이 사용될 수 있으며, 용량 당 투여되는 캡슐의 수는 선택된 캡슐의 용량에 의존할 것이다. 일 실시형태에서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 캡슐 당 0.50 내지 1.00g, 바람직하게는 캡슐 당 0.60 내지 0.90g, 더 바람직하게는 0.70 내지 0.80g 및 가장 바람직하게는 약 0.75g의 양으로 크기 00el 연질 젤라틴 캡슐 내에 장입된다.
실시예
본 발명은 이제 일반적으로 기재하며, 이는 본 발명의 특정 양상 및 실시형태의 단지 예시의 목적을 위해 포함하고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는 다음의 실시예에 의해 더욱 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1. 가교된 카복시메틸셀룰로스의 생성
시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스("CMC/CA")를 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2013/0089737호에 기재된 바와 같이 제조하였다. 구체적으로, 카복시메틸셀룰로스나트륨(6% wt/wt 물), 시트르산(0.3% wt/wt 카복시메틸셀룰로스나트륨) 및 물을 균질한 용액이 형성될 때까지 실온 및 저전단 혼합 용기에서 혼합하였다. 용액은 약 30㎜ 깊이의 용액을 유지하기 위해 트레이에 옮겼다. 트레이를 대기 통풍 공기 오븐에 넣고, 16 내지 24시간 동안 85℃에서 건조시켰다. 이어서, 건조가 완료될 때까지 온도를 50℃로 낮추었다. 총 건조 시간은 약 60시간이었다. 얻어진 잔사는 조대한 밀링 및 미세한 밀링을 이용하여 분쇄한 시트 형태이며, 100 내지 1600㎛ 크기 입자를 포함하는 샘플을 제공하기 위해 체질하였다. 입자를 가교 반응기에 넣고 나서, 120℃ 및 대기압에서 3 내지 10분 동안 유지하였다. 얻어진 하이드로겔을 세척 탱크에 옮기고, 주위 온도 및 압력에서 중합체 중량의 150 내지 300배 물의 양을 이용하여 세척하였다. 자유수를 여과에 의해 하이드로겔로부터 제거하였다. 하이드로겔을 약 40 mm의 두께로 트레이 상에 두었다. 트레이를 대기 통풍 공기 오븐에 넣고, 24 내지 30시간 동안 85℃에서 건조시켰다. 이어서, 건조까지 온도를 50℃로 낮추었다. 총 건조 시간은 약 60시간이었다. 건조된 물질을 미세한 밀링을 이용하여 입자로 분쇄시키고 나서, 기계로 체질하여 100 내지 1000㎛의 입자 분획을 얻었다.
상기 기재한 일반적 과정을 이용하고, 4㎏ 이상의 카복시메틸셀룰로스나트륨으로 출발하여, 수율은 100 내지 1000㎛의 입자 크기 범위를 지니는 분말로 70% 이상이었다. 분말 하이드로겔 생성물은 이하의 표에서 상술하는 바와 같은 생성물 사양을 충족시켰다.
최종 생성물 사양
속성 사양 방법
매질 흡수 50x 이상(g/g로서 보고) 30분 동안 200㎖의 SGF/물 1:8 중에서 1g
입자 크기 분포 적어도 95%의 100 내지 1000㎛의 입자 분석적 체질에 의한 추정
탭 밀도 0.6g/㎖ 이상 분말의 부피 밀도 및 탭 밀도.
탄성계수 350㎩ 이상 평행판 유량계를 이용하는 팽창된 입자의 분석
건조 시 손실 10% 이하 100℃에서 20분 동안의 건조 시 손실
CMC/CA 분말은 캡슐 당의 0.75g의 양으로 젤라틴 캡슐 내로 장입하였다.
CMC/CA 분말을 이하의 방법에 따라 특성규명하였다.
인공 위액/물(1:8)의 제조
SGF/물(1:8) 용액의 제조를 위해 사용한 시약은 정제수, 염화나트륨, 1M 염산 및 펩신이다.
1. 1ℓ 눈금매김 실린더에 약 880㎖의 물를 부었다.
2. 실린더를 자기 교반기 상에 두고 나서, 자기막대를 첨가하고, 교반을 시작하였다.
3. pH 측정기를 이용하여 물의 pH를 모니터링하기 시작한다.
4. 충분한 양의 1M 염산을 첨가하여 pH 2.1 ± 0.1로 만든다.
5. 0.2g NaCl 및 0.32g 펩신을 첨가한다. 완전한 용해까지 용액을 교반시키기 시작한다.
6. 실린더로부터 자기 막대 및 전극을 제거한다.
7. 900㎖의 용적을 만드는데 필요한 물의 양을 첨가한다.
탭 밀도의 결정
도구 및 물질:
100㎖ 유리 과립화된 실린더,
100㎖ 유리 비커,
실험실 스패튤라,
기계적으로 탭핑한 밀도 시험기, 코플리 사이언티픽사(Copley Scientific)에 의한 모델 JV 1000,
0.1g에 가장 근사하게 칭량할 수 있도록 교정된 저울.
절차:
1. 시험 샘플 40.0 ± 0.1 그램을 칭량한다. 이 값을 M으로 표기한다.
2. 샘플을 건조 100㎖ 유리 등급화 실린더 내로 도입한다.
3. 분말을 압축 없이 조심해서 평평하게 만들고 나서, 비침강 겉보기 용적인 V0를 가장 가깝게 등급화한 단위에 대해 읽는다.
4. 기계적 탭핑 밀도를 설정하여 실린더 처음에 500회 탭핑하고, 탭 용적인 V500을 가장 가깝게 등급화된 단위로 측정한다.
5. 탭핑을 750회 반복하고, 탭 용적인 V750을 가장 가깝게 등급화된 단위로 측정한다.
6. 두 용적 사이의 차이가 2% 미만이라면, V750은 최종 탭핑 용적인 Vf이며, 다르게는 필요하다면 계속해서 일어나는 측정 사이의 차이가 2% 미만이 될 때까지 1250 탭의 증분으로 반복한다.
계산:
탭 밀도, 즉, DT를 하기 식에 의해 계산한다(g/㎖):
DT = M/Vf
식 중:
M = 샘플의 중량(g), 가장 가까운 0.1g으로 반올림.
Vf = 최종 용적(㎖).
SGF /물(1:8)에서 매질 흡수비의 결정
SGF/물(1:8)에서 가교된 카복시메틸셀룰로스의 매질 흡수비를 다음의 프로토콜에 따라 결정한다.
1. 건조시킨 프릿 유리 깔때기를 지지대 상에 두고 40.0 ± 1.0g의 정제수를 깔때기에 붓는다.
2. 깔때기 목에서 점적이 검출되지 않을 때까지 기다리고(약 5분) 흡수 페이퍼를 이용하여 깔때기 끝부분을 건조시킨다.
3. 깔때기를 비어있는 건조 유리 비커(비커 #1)에 넣고, 그들을 포장 저울에 두고 나서, 비어있는 장치의 중량(W자중)을 기록하였다.
4. 자기바를 100㎖ 비커(비커 #2)에 넣고 나서; 저울 및 포장 상에 비커 #2를 둔다.
5. 비커 #2에 상기 기재한 바와 같에 제조한 40.0 ± 1.0g의 SGF/물(1:8) 용액을 첨가하였다.
6. 비커 #2를 자기 교반기 상에 두고 나서, 실온에서 부드럽게 교반시킨다.
7. 0.250 ± 0.005g의 가교된 카복시메틸셀룰로스 분말을 유산지를 이용하여 정확하게 칭량한다(Win).
8. 분말을 비터 #2에 첨가하고 나서, 소용돌이를 생성하는 일 없이 자기 교반기를 이용하여 30 ± 2분 동안 부드럽게 교반시킨다.
9. 얻어진 현탁액으로부터 교반바를 제거하고 나서, 깔때기를 지지대 상에 두고 나서, 현탁액을 깔때기에 부어서 스패튤라를 이용하여 임의의 남아있는 물질을 수집한다.
10. 물질을 10 ± 1분 동안 배수시킨다.
11. 비커 #1 내에 배수시킨 물질을 함유하는 깔때기를 두고, 그것을 칭량하였다(W'fin).
매질 흡수비(Media Uptake Ratio: MUR)를 하기 식에 따라 계산한다:
MUR = (Wfin - Win)/Win.
Wfin은 다음과 같이 계산한 팽창 하이드로겔의 중량이다:
Wfin = W'fin - W자중,
Win은 초기 건조 샘플의 중량이다.
MUR을 가교된 카복시메틸셀룰로스의 각각의 샘플에 대해 3회 중복하여 결정하고, 보고된 MUR은 3회 결정의 평균이다.
탄성계수의 결정
탄성계수(G')를 이하에 제시하는 프로토콜에 따라 결정한다. 사용한 유량계는 펠티에 플레이트(Peltier Plate); 하부 평판 엑스해치(Xhatch), 40 mm 직경; 및 상부 평판 엑스해치, 40 mm 직경을 구비한, TA 인스트루먼츠사(TA Instruments)에 의한 유량계 디스커버리(Discovery) HR-1(5332-0277 DHR-1) 또는 이의 동등물이다.
1. 100㎖ 비커 내에 자기 교반바를 둔다.
2. 비커에 상기 기재한 바와 같이 제조한 40.0 ± 1.0g의 SGF/물(1:8) 용액을 첨가한다.
3. 비커를 자기 교반기 상에 두고 나서, 실온에서 부드럽게 교반시킨다.
4. 0.250 ± 0.005g의 가교된 카복시메틸셀룰로스 분말을 유산지를 이용하여 정확하게 칭량한다(Win).
5. 분말을 비터에 첨가하고 나서, 소용돌이를 생성하는 일 없이 자기 교반기를 이용하여 30 ± 2분 동안 부드럽게 교반시킨다.
6. 얻어진 현탁액으로부터 교반바를 제거하고 나서, 깔때기를 지지대 상에 두고 나서, 현탁액을 깔때기에 부어서 스패튤라를 이용하여 임의의 남아있는 물질을 수집한다.
7. 물질을 10 ± 1분 동안 배수시킨다.
8. 얻어진 물질을 수집하였다.
9. 상기 물질에 유량계를 이용하여 소인 주파수 시험을 실시하고 나서, 각주파수 10rad/s의 값을 결정하였다.
3회 중복하여 결정하였다. 보고한 G' 값은 3회 결정의 평균이다.
실시예 2. 가교된 카복시메틸셀룰로스의 임상 연구
실시예 1에 기재한 CMC/CA 제형의 임상 연구 제형을 수행하였다.
연구 설계: 과체중 및 비만 대상체에서 체중에 대한 CMC/CA의 반복 투여의 효과를 결정하는 12주 연구. 연구를 5개 유럽 사이트에서 수행하였다. 평균 BMI가 31.7인 128명의 대상체를 3개의 아암(arm)으로 무작위화하였다: CMC/CA 2.25g, CMC/CA 3.75g 및 위약. 대상체는 점심 및 저녁 30분 전에 2잔의 물과 함께 CMC/CA 또는 위약을 섭취하였다. 위약 캡슐은 미정질 셀룰로스, 비소화성 섬유소 및 증량제를 함유하였고, 이는 낮은 물 흡수 능력 및 잠재적 체중감소 특성을 지닌다. 모든 대상체는 그들의 1일 필요 미만의 600kcal/일만큼 그들의 열량을 감소시키도록 설계한 식이요법 상담을 받았다. 125명의 대상체는 체중의 적어도 1회의 기준 후 평가를 가진다(치료의향분석(intention-to-treat: "ITT") 집단). 42명의 ITT 대상체는 CMC/CA 2.25g이고, 41명은 CMC/CA 3.75g이며, 42명은 위약이었다. 110명의 대상체는 체중평가를 위해 제87일에 중요한 연구 방문을 완료하였다. 126명의 대상체에 제87일을 지나서 무작위 후 안전성 데이터를 제공하였다. 기준으로부터 체중 변화의 1차 효능 종말점을 공변량(결과의 가능한 예측자)으로서 기준 체중, 성별 및 BMI 상태를 이용하여 ITT 집단에서 공분산분석(ANCOVA) 모델에 의해 평가하였다.
효능 종말점
1차: 체중(13주)
2차: 체중 반응자(5% 체중감소)(제13주); 허리둘레(제13주); 체지방량 및 무뼈 제지방량(bone-free fat-free mass: DEXA)(제13주); 식욕(시각적 통증 척도)(제12주); 식품 섭취(24시간 식이요법 리콜)(제12주).
연구 지속기간
12주 치료 기간 + 치료 10일 후 후속조치 기간.
샘플 크기 및 분말
매개변수 값
검정력 90%
유의 수준 0.025
단측 대 양측 단측
위약 조절 체중감소 2%
표준편차 2.5%
집단 치료 의향의 특성규명
매개변수 위약
(n = 42) 		CMC /CA 2.25g
(n = 42) 		CMC /CA 3.75g
(n = 41) 		모든 아암
(n = 125)
남성(n) 13 (31%) 13 (31%) 14 (34%) 40 (32%)
여성(n) 29 (69%) 29 (69%) 27 (66%) 85 (68%)
연령(세) 44.0 ± 11.7 42.4 ± 12.3 46.1 ± 11.2 44.2 ± 11.7
BMI 32.0 ± 2.3 31.2 ± 2.3 31.8 ± 2.5 31.7 ± 2.4
과체중(n) 12 (29%) 13 (31%) 12 (29%) 37 (30%)
비만(n) 30 (71%) 29 (69%) 29 (71%) 88 (70%)
글루코스(m㏖/ℓ) 5.31 ± 0.58 5.18 ± 0.54 5.20 ± 0.50 5.23 ± 0.54
결과:
연구 결과를 이하의 표 4에 그리고 도 1 내지 도 4에 제시한다.
집단 치료 의향
반응 유형 위약
(n = 42)		 CMC/CA 2.25g
(n = 42)		 CMC/CA: 3.75g
(n = 41)
체중증가 7 (17%) 3 (7%) 9 (22%)
0<체중감소 < 5% 18 (43%) 21 (50%) 13 (32%)
체중감소 ≥ 5% 17 (40%) 18 (43%) 19 (46%)
체중감소 ≥ 10% 5 (12%) 11 (26%) 5 (12%)
결과는 저용량 CMC/CA 아암의 대상체가 위약 및 고용량 CMC/CA 그룹에 비해 더 낮은 체중증가 속도, 10% 이상의 더 높은 체중감소 속도를 가진다는 것을 나타낸다. 이하의 도 1 및 표 5에 나타내는 바와 같이, 과체중 및 비만 대상체에 대해 12주에 걸친 저용량 CMC/CA의 반복된 투여는 안정기에 도달하는 일 없이 위약에 비해 상당히 감소된 체중을 야기하였다. 이 그룹에서 체중감소는 또한 고용량 CMC/CA 그룹에서보다 상당히 더 컸다. 체중감소는 기준 시 중앙값 공복 혈당(>5.15m㏖/L (>93㎎/㎗)), 특히 공복 혈당 장애(≥5.6m㏖/ℓ(≥100㎎/㎗))를 지니는 것보다 더 높은 대상체에 대해 저용량 CMC/CA 아암보다 더 컸다.
체중은 위약-조절 체중감소가 2.0%이고 총 체중감소가 6.1%인 CMC/CA 2.25g 에 대한 환자에서 제87일까지 상당히 감소된 반면, CMC/CA 3.75g 아암의 환자는 총 체중감소가 4.5%(0.4% 위약-조절)였다. CMC/CA 2.25g 아암에 비해 CMC/CA 3.75g 아암에서 더 낮게 관찰된 효능을 2개 인자(더 낮은 내약성 및 불충분한 물 흡수)에 의해 설명할 수 있는 것으로 여겨진다. CMC/CA 3.75g 아암의 환자는 CMC/CA 2.25g 아암(60%)의 환자보다 더 높은 비율로(76%) GI 유해 사건을 보고하였다. 추가로, CMC/CA 3.75g 아암으로부터의 10명의 환자, 또는 24%는 연구에서 중도하차하였고, GI AE를 보고한 중도하차자 중 8명을 CMC/CA 2.25g 아암으로부터 중도하차하였거나 GI AE가 없는 2명의 환자 또는 5%와 비교하였다. CMC/CA 3.75g 아암 내 각각의 아암에서 비반응자를 구체적으로 볼 때, 위약 아암에서 0.3g/ℓ의 감소 및 CMC/CA 2.25g 아암에서 0.7g/ℓ의 감소에 비해 혈청 알부민에서 통계학적으로 유의한 증가(혈액의 유체 함량의 감소인 혈액농축을 위한 대리지표) 1.8g/ℓ(p=0.01)가 관찰된다. 맹검 연구를 유지하기 위해, 시행의 모든 아암에 대한 캡슐 투여 시 동일한 용적의 물이 필요하였다. 위액 및 식사 동안 소모한 액체에 추가로 캡슐과 함께 투여한 물의 용적은 CMC/CA 2.25g 용량과 CMC/CA 3.75g 용량 둘 다를 수화하는데 충분한 것으로 추정하였다. CMC/CA 3.75g 아암 내 비반응자에서 관찰한 혈액농축에 기반하여, 이들 환자는 식사 동안 충분한 액체를 마시지 않아서 이 아암에서 전반적으로 더 낮은 체중감소를 야기한 것으로 여겨진다. 그러나, 본 명세서에 언급한 이유 때문에 더 고용량의 3.75g이 체중감소에 덜 효과적일 가능성이 있음에도 불구하고, 이는 혈당 제어를 위해 적어도 동일하거나 또는 훨씬 더 효과적이었다.
평균 체중 변화% 치료 아암
위약 CMC/CA 2.25g 조절 위약
집단 치료 의향 -4.1% (n=42) -6.1% (n=42) -2.0% (p=0.026)
기준 공복 혈당 > 93㎎/㎗ -4.4% (n=22) -8.2% (n=21) -3.8% (p=0.006)
기준 공복 혈당 ≥ 100㎎/㎗ -5.6% (n=11) -10.9% (n=9) -5.3% (p=0.019)
도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, 기준 시 공복 혈당 수준과 CMC/CA 2.25g 아암의 체중 변화 사이에 상당한 반비례 상관관계가 있었는데(r = -0.50; P < 0.001), 이는 위약 아암에서의 상관관계 없음과 대조적이다(r = -0.06; P = 0.708).
도 3 및 도 4는 각각 위약, CMC/CA 2.25g 및 CMC/CA 3.75g 그룹에서 비만 상태의 과체중 상태(대상체%)로의 전환 및 연구 대상체에서 과체중 상태의 정상 체중 상태로의 전환(대상체%)을 나타낸다.
도 5 내지 도 8 및 표 6 및 표 7의 데이터는 혈당 제어에 대한 CMC/CA의 치료 효과 및 당뇨병 및 당뇨병 전증의 마커를 도시한다. 도 5는 집단 치료 의향에서 공복 혈당 장애 상태의 정상 공복 혈당 상태(대상체%)로의 전환을 나타낸다. 도 6은 연구 과정에 걸쳐 혈청 인슐린 수준(기준 변화%)에서의 변화를 나타낸다. 위약에 대한 혈청 인슐린의 상당한 감소를 CMC/CA 3.75g 아암에서 관찰하였다. 도 7은 항상성 모델 평가에 의해 결정한 바와 같은 집단 치료 의향에서 인슐린 저항성의 감소를 나타낸다. 위약에 비해 인슐린 저항성의 상당한 감소를 CMC/CA 아암 둘 다에서 관찰하였다. 도 8은 연구 과정에 걸친 글루코스 수준의 변화(기준으로부터의 변화%)를 나타낸다. 결과는 CMC/CA 2.25g에 의한 치료가 혈당 제어를 상당히 개선시킨다는 것을 나타낸다.
표 6은 집단 치료 의향에서 기준 혈당 제어 매개변수를 나타낸다. 집단은 정상 및 공복 혈당 장애 수준을 지니는 대상체를 포함하였지만 당뇨병 대상체는 포함하지 않았다. 표 7은 집단 치료 의향에서 글루코스 상태를 나타낸다.
매개변수 위약(n=42) CMC/CA 2.25g (n=42) CMC/CA 3.75g (n=41) 모든 암(n=125)
인슐린(mU/l) 7.7 ± 4.1 6.7 ± 3.1 8.2 ± 3.9 7.5 ± 3.7
HOMA-IR 1.9 ± 1.1 1.6 ± 0.7 1.9 ± 1.0 1.8 ± 1.0
글루코스(m㏖/L) 5.31 ± 0.58 5.18 ± 0.54 5.20 ± 0.50 5.23 ± 0.54
고 글루코스* (n) 22 21 19 62
저 글루코스** (n) 20 21 22 63
HbA1c (m㏖/㏖) 42 ± 5 40 ± 4 42 ± 4 41± 4
*> 93㎎/㎗; **≤ 93㎎/㎗
글루코스 상태 대상체의 수
위약
(n=42)		 CMC/CA 2.25g (n=41) CMC/CA 3.75g (n=39)
글루코스 이상(기준) 11 (26%) 9 (22%) 9 (23%)
글루코스 이상(연구의 마지막) 12 (29%) 5 (12%) 3 (8%)
정상 글루코스의 이상있는 글루코스로의 전환(연구의 마지막) 4 (10%) 1 (2%) 2 (5%)
글루코스 이상의 당뇨병 글루코스로의 전환(연구의 마지막) 0 0 1 (3%)
글루코스 이상의 정상 글루코스로의 전환(연구의 마지막) 3 (7%) 5 (12%) 7 (18%)
도 9 및 도 10은 기준에서 상승된 공복 혈당을 지니는 대상체에서 에너지 흡수에 대한 치료 효과를 도시한다. 도 9는 위약, CMC/CA 2.25g 및 CMC/CA 3.75g 그룹에서 총 에너지 흡수 변화를 나타낸다. 총 에너지 흡수는 위약에 비해 CMC/CA 그룹 둘 다에서 감소되며, CMC/CA 2.25g 그룹에서 가장 큰 감소가 나타났다. 도 10는 위약, CMC/CA 2.25g 및 CMC/CA 3.75g 그룹에서 탄수화물, 지방 및 단백질의 에너지 흡수 변화를 나타낸다. 탄수화물로부터의 에너지 흡수는 CMC/CA 그룹 둘 다에서 감소되었지만, 위약 그룹에서 증가되었다. 지방으로부터의 에너지 흡수는 모든 그룹에서 감소되었지만, 단백질로부터의 에너지는 위약 그룹에서보다 CMC/CA 그룹에서 더 증가되었다.
CMC/CA의 용량은 둘 다 안전한 것으로 발견되었고, 2.25g 용량은 매우 잘 용인되었다.
본 발명은 이의 바람직한 실시형태와 관련하여 특히 나타내고 기재하였지만, 형태의 다양한 변화 및 상세한 설명은 첨부하는 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (45)

  1. 과체중 또는 비만의 치료가 필요한 대상체에서 과체중 또는 비만의 치료 방법으로서,
    (a) 상기 대상체에게 약 0.7g 내지 약 4g의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계;
    (b) 상기 대상체에게 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 100㎖의 물을 경구로 투여하는 단계를 포함하되;
    상기 단계 (a) 및 (b)는 식전에 또는 식사와 함께 수행되는, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 투여되는 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 1.1g 내지 약 3.0g, 약 1.25g 내지 3g, 약 1.5g 내지 약 3g, 1.8g 내지 3g 또는 약 1.75g 내지 약 2.75g인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 투여되는 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 2.25g인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 체질량지수가 30 이상인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 90㎎/㎗ 이상인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 95㎎/㎗ 이상인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 100 내지 125.9㎎/㎗의 범위에 있는, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 126㎎/㎗ 이상인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 투여되는 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 125㎖인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 투여되는 상기 물의 양은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 적어도 약 150㎖인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스는,
    (a) 적어도 약 0.6g/㎖의 탭 밀도;
    (b) 적어도 약 350㎩의 탄성계수; 및
    (c) 인공 위액과 물의 1:8 혼합물 중에서 적어도 약 50의 매질 흡수비(media uptake ratio) 중 하나 이상을 특징으로 하는, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스는 (a), (b) 및 (c) 모두를 특징으로 하는, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스의 상기 물 함량은 25% wt/wt 이하, 20% wt/wt 이하, 15% wt/wt 이하 또는 10% wt/wt 이하인, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 시트르산에 의해 가교되는, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스는,
    (a) 수중 카복시메틸셀룰로스 나트륨염 및 시트르산의 용액을 제공하는 단계로서, 상기 용액은 상기 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해 약 0.15중량% 내지 약 0.35중량%의 양으로 물 및 시트르산의 중량에 대해 약 5중량% 내지 약 7중량% 카복시메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 용액을 제공하는 단계;
    (b) 상기 용액을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 유지하여, 물을 증발시키고 실질적으로 건조 고체 잔사를 형성하는 단계;
    (c) 상기 잔사를 분쇄하여 잔사 입자를 형성하는 단계; 및
    (d) 상기 카복시메틸셀룰로스를 가교시키는데 충분한 시간 동안 약 80℃ 내지 약 150℃의 온도로 상기 잔사 입자를 가열하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성되는, 과체중 또는 비만의 치료 방법.
  16. 대상체에서 과체중 또는 비만의 치료 방법에서 사용하기 위한 가교된 카복시메틸셀룰로스로서,
    (a) 상기 대상체에게 0.7g 내지 약 4g의 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계;
    (b) 상기 대상체에게 가교된 카복시메틸셀룰로스 당 적어도 약 100㎖의 물을 경구로 투여하는 단계를 포함하되;
    상기 단계 (a) 및 (b)는 1일당 적어도 1회 식사 전에 수행되는, 가교된 카복시메틸셀룰로스.
  17. 당뇨병 치료 또는 혈당 제어의 개선이 필요한 대상체에서 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 식전에 또는 식사와 동시에 약 0.7g 내지 약 4g의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 투여되는 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 1.0g 내지 3.5g, 약 1.1g 내지 약 3.5g 또는 약 1.5g 내지 약 3.5g인, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 투여되는 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스의 양은 약 2.25g인, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 당뇨병 전증인, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 100 내지 125.9㎎/㎗인, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  22. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 126㎎/㎗ 이상인, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램 당 약 50㎖ 내지 250㎖의 양으로 물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 투여되는 상기 물의 양은 약 500㎖인, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스는,
    (a) 적어도 약 0.6g/㎖의 탭 밀도;
    (b) 적어도 약 350㎩의 탄성계수; 및
    (c) 인공 위액과 물의 1:8 혼합물 중에서 적어도 약 50의 매질 흡수비 중 하나 이상을 특징으로 하는, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스는 (a), (b) 및 (c) 모두를 특징으로 하는, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스의 상기 물 함량은 실질적으로 탈수된, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 시트르산에 의해 가교되는, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스는,
    (a) 수중 카복시메틸셀룰로스 나트륨염 및 시트르산의 용액을 제공하는 단계로서, 상기 용액은 상기 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해 약 0.15중량% 내지 약 0.35중량%의 양으로 물 및 시트르산의 중량에 대해 약 5중량% 내지 약 7중량% 카복시메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 용액을 제공하는 단계;
    (b) 상기 용액을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 유지하여, 물을 증발시키고 실질적으로 건조 고체 잔사를 형성하는 단계;
    (c) 상기 잔사를 분쇄하여 잔사 입자를 형성하는 단계; 및
    (d) 상기 카복시메틸셀룰로스를 가교시키는데 충분한 시간 동안 약 80℃ 내지 약 150℃의 온도로 상기 복합재료 입자를 가열하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성되는, 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법.
  30. 대상체에서 당뇨병을 치료하거나 혈당 제어를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 가교된 카복시메틸셀룰로스로서, 상기 대상체에게 식전에 또는 식사와 동시에 0.7g 내지 약 4g의 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스를 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 가교된 카복시메틸셀룰로스.
  31. 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 겔화제를 경구로 투여하는 단계를 포함하는 기준 시 상승된 혈당을 갖는, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 90㎎/㎗ 이상인, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 95㎎/㎗ 이상인, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 100 내지 125.9㎎/㎗인, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  35. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 공복 혈당 수준이 126㎎/㎗ 이상인, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 겔화제는 섬유소 또는 하이드로겔인, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 하이드로겔은 초흡수성 중합체(superabsorbent polymer)인, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  38. 제31항에 있어서, 상기 겔화제는 다당류 또는 합성 중합체인, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 다당류는 글루칸, 헤미셀룰로스, 알락토만난, 펩틴, 프룩탄, 해초검, 키틴, 키토산 및 글리코사미노글리칸으로부터 선택되는, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 다당류는 알파-글루칸 및 베타 글루칸으로부터 선택되는, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 다당류는 전분, 덱스트란, 풀루란, 글리코겐, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크리솔라미나린, 커드란, 라미나린, 렌티난, 리체닌, 플레우란, 자이모산, 글루코만난, 아라비녹실란, 자일란, 글루쿠로녹실란, 자일로글루칸, 구아검, 페뉴그릭검, 타라검, 로커스트콩검, 이뉼린, 레반, 알긴산염, 조류 다당류, 한천, 카라기난; 키틴, 키토산, 하이알루론산, 헤파린, 황산헤파란, 황산더마탄 및 황산케라탄으로부터 선택되는, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  42. 제31항에 있어서, 상기 겔화제는 가교된 카복시메틸셀룰로스인, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 시트르산에 의해 가교된, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  44. 제38항에 있어서, 상기 합성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜)계 중합체, 아크릴산염 및 아크릴레이트 공중합체, 친수성 중합체와 검의 조합물; 흡수제 폴리펩타이드; 폴리비닐 및 폴리알릴-알코올 시스템; 가교된 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아민; 흡수제 덴드리머; 및 폴리(락트산), 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리비닐 아세테이트프탈레이트 및 이들의 공중합체 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
  45. 제38항에 있어서, 상기 합성 중합체는 폴리아크릴산염/폴리알코올 공중합체, 폴리아크릴산염/폴리아크릴아마이드 공중합체, 가교된 폴리아크릴산나트륨; 폴리알코올 중합체 및 이들의 조합물; 폴리아크릴아마이드 및 아크릴아마이드계 생성물; 폴리아이소뷰틸렌 또는 스타이렌 뷰타다이엔 고무와 친수성 중합체의 조합물; 폴리비닐아세테이트/비닐알코올 공중합체, 가교된 폴리비닐 피롤리돈; 폴리올레핀; 폴리(락트산), 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리비닐 아세테이트프탈레이트 및 이들의 공중합체 및 조합물과 가교된 폴리알릴 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체에서 체중감소를 유도하는 방법.
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