JP2017510276A - 非天然発生のブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス(prrsv)及び使用する方法 - Google Patents
非天然発生のブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス(prrsv)及び使用する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2014年3月21日に出願された米国出願第61/968,465号への合衆国法典第35条第119条(e)に基づく優先権の利益を主張する。
PRRSVゲノムは、少なくとも22のタンパク質;14の非構造タンパク質及び8の構造タンパク質をコードする。非天然発生のPRRSVをコードする核酸が本明細書で提供される。PRRSV-CONのゲノム配列に関して配列番号1を参照されたい。本明細書に記載された非天然発生のPRRSVは、天然発生のPRRSV単離物との最高度の遺伝的同一性を有する。本明細書で提供されたPRRSV-CONゲノム核酸(すなわち、配列番号1)は、いくつかの異なるポリペプチドをコードする。例えば、配列番号2に示された核酸配列は、配列番号3に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号4に示された核酸配列は、配列番号5に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号6に示された核酸配列は、配列番号7に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号8に示された核酸配列は、配列番号9に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号10に示された核酸配列は、配列番号11に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号12に示された核酸配列は、配列番号13に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号14に示された核酸配列は、配列番号15に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号16に示された核酸配列は、配列番号17に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号18に示された核酸配列は、配列番号19に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号20に示された核酸配列は、配列番号21に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号22に示された核酸配列は、配列番号23に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号24に示された核酸配列は、配列番号25に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号26に示された核酸配列は、配列番号27に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号28に示された核酸配列は、配列番号29に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号30に示された核酸配列は、配列番号31に示されたアミノ酸配
列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号32に示された核酸配列は、配列番号33に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号34に示された核酸配列は、配列番号35に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号36に示された核酸配列は、配列番号37に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号38に示された核酸配列は、配列番号39に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;配列番号40に示された核酸配列は、配列番号41に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする;及び配列番号42に示された核酸配列は、配列番号43に示されたアミノ酸配列を有するポリペプチド配列をコードする。
PRRSV-CON核酸からウイルス粒子を構築する方法が当技術分野で既知であり、本明細書で記載される。本明細書で実証されたように、本明細書に記載されたPRRSV-CONは、適切に発現された場合、自己集合して粒子を構築する。PRRSV-CONは、例えば、宿主細胞においてin vitro又はin vivoで発現され得る。一部の実施形態では、宿主細胞は、PRRSV-CON核酸をトランスフェクトされ得る、又は宿主細胞は、PRRSV-CONウイルス粒子に感染させられ得る。宿主細胞は、これらに限定されないが、ブタ細胞(例えば、ブタ肺胞マクロファージ)又はアフリカミドリザル腎臓由来細胞(例えば、MARC-145)とすることができる。ウイルス粒子は、例えば、超遠心分離法によって単離され得る。
人工PRRSV-CONゲノムのコンピューターによる設計
米国の中西部州(アイオワ州、ネブラスカ州及びイリノイ州)起源の64種のPRRSV単離物の全ゲノム配列をRoche社の454-GS-FLX配列決定技術を使用して配列決定した。更に、米国起源のPRRSV単離物の20を超える全ゲノム配列をGenBankから回収した。重複する配列を除去した後、PRRSVの60全ゲノム配列の最終セットを得た。60種のPRRSV全ゲノム配列をMUSCLEプログラム(Edgar RC、2004、BMC Bioinform.、5: 113)を使用して整列した。その後、コンセンサスゲノム配列(PRRSV-CON)を、Jalviewプログラムを使用してウイルスゲノムの各位置で見出された最も共通のヌクレオチドを選択することによって産出した。系統発生解析は、PRRSV-CONゲノムが系統樹の中央にまさに位置することを示している。図1Aを参照されたい。したがって、PRRSV-CONから天然発生のPRRSV株までの対での遺伝的距離は、任意の1つの天然発生のPRRSV株から互いまでの距離よりも有意に短い(p<0.0001)。図1Bを参照されたい。
感染性PRRSV-CONウイルスの産出
ウイルスゲノムの5'及び3'末端にある配列を正確に決定することは一般に困難である。したがって、本発明者らは、実施例1において解析された天然発生のPRRSVゲノムの5'及び3'非翻訳領域(UTR)にある配列が正確ではない可能性があると認めた。回復感染性ウイルスの変化を増加させるために、本発明者らは、PRRSV-CONゲノムの5'及び3'UTRを感染性cDNAクローンFL12の5'及び3'UTRで置き換えた(Truongら、2004、Virology、325:308〜19)。PRRSV-CONゲノム全体を包含するA〜Dと命名された4つのDNA断片をGenscript(Piscataway、NJ)によって化学的に合成した。各DNA断片を、クローニング目的を促進するために制限酵素部位の対に隣接させた。T7 RNAポリメラーゼプロモーター配列を、ウイルスゲノムのin vitro転写を促進するために、ウイルス5'末端より先に断片D中に組み込んだ。図2Aを参照されたい。個々のDNA断片を、断片Aから断片Dの順に従って、相当する制限酵素部位を保有するシャトルベクター中に順次クローニングした。全長PRRSV-CON cDNAクローンがいったん産出されると、標準的逆遺伝学技法を適用して、生PRRSV-CONウイルスを回復した。
PRRSV-CONウイルスのin vitro特徴付け
種々のPRRSV特異的モノクローナル抗体との反応性を研究するために、MARC-145細胞をモック感染させた又はPRRSV-CONウイルス又はPRRSV株FL12に感染させた。感染後(p.i.)48時間で、細胞をウイルスヌクレオカプシド(N)タンパク質又はウイルス非構造タンパク質1ベータ(nsplb)に特異的な抗体で免疫染色した。細胞培養におけるウイルスの増殖動態を研究するために、MARC-145細胞を0.01の感染多重度(MOI)でPRRSV-CON又はFL12に感染させた。p.i.の種々の時点で、培養上清を回収し、ウイルス力価をMARC-145細胞における滴定によって決定した。
PRRSV-CONウイルスは、天然PRRSV株と同じくらい効率的に豚に感染し得る
合計18頭のPRRSV-血清陰性、3週齢の豚をUniversity of Nebraska研究農場から購入した。豚を3つの実験群にランダムに割り当てた;各群を、Institutional Animal Care and Use Committeeによって樹立された規制に従って、UNLでバイオセキュリティーレベル-2の動物実験施設において別々の部屋に収容した。群1のブタにPBSを注入して対照として利用した。群2及び3のブタに、それぞれ、PRRSV-CON及びPRRSV株FL12の105.0 TCID50を筋肉内に接種した。野生型PRRSV株、FL12を比較目的でこの研究に含んだ。結果を図3に示す。感染後、PRRSV-CONとFL12接種群の両方は、PBS群よりも有意に高い温度を示した(図3A)が、PRRSV-CON接種群とFL12接種群間の温度に差はなかった。1日当たりの平均体重増加(ADWG)を感染後14日の期間中に個々の豚に関して測定した。統計的有意差は、3つの処置群間に観察されなかったが、PRRSV-CON接種群及びFL12接種群の豚は、PBS群よりも低いADWGを有する傾向があった(図3B)。PRRSV-CON-及びFL12-接種群のウイルス血症レベルは、ほぼ同一であった(図3C)。PRRSV-CON-及びFL12-接種群の全ての豚は、p.i 11日までに血清転換した。PRRSV-CON-接種群における抗体応答のレベルは、FL12-接種群のものよりもわずかに低かった(図3D)。これらの結果は、PRRSV-CONがPRRSV株、FL12と同じくらい効果的に天然宿主(すなわち、豚)に感染し得ることを実証している。
PRRSV株MN-184に対する交差防御のレベルの評価
材料及び方法
合計18頭のPRRSV-血清陰性、3週齢の豚をUniversity of Nebraska研究農場から購入した。豚を3つの実験群にランダムに割り当てた;各群を、Institutional Animal Care and Use Committeeによって樹立された規制に従って、UNLでバイオセキュリティーレベル-2の動物実験施設において別々の部屋に収容した。群1にPBSを注入し、非免疫化対照として働かせた。群2を豚1頭当たり104.0 TCID50の用量でのPRRSV-CONの筋肉内感染によって免疫化した。群3を豚1頭当たり104.0 TCID50の用量での野生型PRRSV株、FL12の筋肉内感染によって免疫化した。Table 1(表1)を参照されたい。感染後(p.i.)53日で、全ての対照及び免疫化豚に、105.0 TCID50の用量でPRRSV株MN-184を筋肉内に負荷した。PRRSV-CONウイルスでの免疫化による防御を評価するために使用されたパラメーターは、いくつかの異なる組織におけるウイルス血症及びウイルス量並びに成長能力を含んだ。
成長能力の結果を図4Aに示す。PBS-、PRRSV-CON-及びFL12-免疫化群の平均ADWGは、それぞれ、0.3lb(SD+/-0.3),0.9lb(SD+/-0.6),及び1.2lb(SD+/-0.4)であった。PRRSV-CON及びFL12-免疫化群は、PBS-免疫化群よりも大きいADWGを有した。PRRSV-CON-とFL12-免疫化群間に統計的有意差はなかった。
PRRSV株16244Bに対する交差防御のレベルの評価
材料及び方法
実験デザインは、実施例5において上で記載のものと同じであった。UNL研究農場から購入された合計18頭のPRRSV-血清陰性、3週齢の豚を3つの実験群にランダムに割り当てた。各群を、Institutional Animal Care and Use Committeeによって樹立された規制に従って、UNLでバイオセキュリティーレベル-2の動物実験施設において別々の部屋に収容した。群1にPBSを注入し、対照として働かせた。群2を豚1頭当たり104.0 TCID50の用量でのPRRSV-CONの感染により筋肉内に免疫化した。群3を豚1頭当たり104.0 TCID50の用量での野生型PRRSV、FL12の感染により筋肉内に免疫化した。Table 3(表3)を参照されたい。群3の1頭の豚(豚番号543)及び群2の1頭の豚(豚番号435)を、それらの脚における跛行により、それぞれ、一次感染後14及び23日にこの研究から排除した。感染後(p.i.)第52日に、全ての豚を105.0 TCID50の負荷用量でPRRSV株16244Bで筋肉内に負荷した。様々な組織におけるウイルス血症及びウイルス量並びに成長能力を含めたPRRSV-CONウイルスでの免疫化による防御を評価するために使用されたパラメーターを実施例5において上で記載されたように測定した。
成長能力の結果を図5Aに示す。PBS-、PRRSV-CON-、及びFL12-免疫化群の平均ADWGは、それぞれ、1.1lb(SD+/-0.3)、1.6lb(SD+/-0.1)、及び0.8lb(SD+/-0.3)であった。PRRSV-CON-免疫化群は、PBS-免疫化群及びFL12-免疫化群よりも大きいADWGを有した一方;FL12-免疫化群は、PBS-免疫化群と統計的に異ならなかった。
Claims (29)
- 配列番号1と少なくとも50%の配列同一性を有するPRRSV-CON核酸。
- 配列番号1と少なくとも75%の配列同一性を有する、請求項1に記載の核酸。
- 配列番号1と少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項1に記載の核酸。
- 配列番号1と少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項1に記載の核酸。
- 配列番号1に示された配列を有する、請求項1に記載の核酸。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載のPRRSV-CON核酸を含むウイルス粒子。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の核酸及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項6に記載のウイルス粒子及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- アジュバントを更に含む、請求項7又は8に記載の組成物。
- 配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、及び42からなる群から選択される配列と少なくとも95%の配列同一性を有するPRRSV-CON核酸。
- 配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、及び42からなる群から選択される配列と少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項10に記載の核酸。
- 配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、及び42からなる群から選択される配列を有する、請求項10に記載の核酸。
- 配列番号3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをそれぞれコードする、請求項10から12のいずれか一項に記載の核酸。
- 請求項10から13のいずれか一項に記載のPRRSV-CON核酸を含むウイルス粒子。
- 請求項10から14のいずれか一項に記載の核酸及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項14に記載のウイルス粒子及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- アジュバントを更に含む、請求項15又は16に記載の組成物。
- 配列番号3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43からなる群から選択される配列と少なくとも95%の配列同一性を有するPRRSV-CONポリペプチド。
- 配列番号3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43からなる群から選択される配列と少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項18に記載のポリペプチド。
- 配列番号3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43からなる群から選択される配列を有する、請求項18に記載のポリペプチド。
- 配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、又は42からなる群から選択される配列を有する核酸によってそれぞれコードされる、請求項18から20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項18から21のいずれか一項に記載のPRRSV-CONポリペプチドを含むウイルス粒子。
- 請求項18から21のいずれか一項に記載のポリペプチド及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項22に記載のウイルス粒子及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- アジュバントを更に含む、請求項23又は24に記載の組成物。
- ブタにおいてPRRSVに対する免疫応答を誘発するための方法であって、
(i)請求項1から5及び10から13のいずれか一項に記載の核酸の有効量;
(ii)請求項18から21のいずれか一項に記載のポリペプチドの有効量;
(iii)請求項6、14、及び22のいずれか一項に記載のウイルス粒子の有効量;又は
(iv)請求項7から9、15から17、及び23から25のいずれか一項に記載の組成物の有効量
をブタに投与する工程を含む方法。 - 投与が筋肉内、腹腔内、及び経口投与からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- ブタにおいてPRRSを処置又は予防するための方法であって、
(i)請求項1から5及び10から13のいずれか一項に記載の核酸の有効量;
(ii)請求項18から21のいずれか一項に記載のポリペプチドの有効量;
(iii)請求項6、14、及び22のいずれか一項に記載のウイルス粒子の有効量;又は
(iv)請求項7から9、15から17、及び23から25のいずれか一項に記載の組成物の有効量
をブタに投与する工程を含む方法。 - 投与が筋肉内、腹腔内、及び経口投与からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
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