JP2014500721A - 北米型ブタ繁殖・呼吸障害症候群(prrs)ウイルス及びその使用 - Google Patents
北米型ブタ繁殖・呼吸障害症候群(prrs)ウイルス及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図5
Description
(a)以下の規定された配列中の特定のアミノ酸:
アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D;
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H;
アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C;
アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A;
アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;及び
アミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I;
のいずれか、これらの定義された配列の任意の組合せ(2、3、4、…17まで)を含み、を含有するか、或いは
(b)先に規定したとおりの3−残基配列に対応する任意の他の北米型又は中国型PRRSウイルスの、規定された3−残基のORF1aペプチド配列中の前記の特定の下線を引かれた単一のアミノ酸を含有し、前記他の特定の3−残基アミノ酸配列は、一つ又は二つの更なるアミノ酸配列の変化を示すことができるが、しかし先に規定した配列になお対応すると認識されることは考慮に入れる。本発明のこの態様の目的のために、“対応する”は、相対的配列が、Henikoff et al.Proc Natl.Acad.Sci.,USA,89,pp.10915−10919,1992中に記載されているとおりのBLOSUMアルゴリズムを使用して最適に整列することができることを意味する。
変種(a)、
アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D,
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H、又は変種(a)の任意のサブセット;
変種(b)、
アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C、又は変種(b)の任意のサブセット;
変種(c)、
アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A、又は変種(c)の任意のサブセット;及び
変種(d)、
アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;
及びアミノ酸配列PIL(配列番号:20参照)内のアミノ酸I、又は変種(d)の任意のサブセット。
(1)アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D,
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H、又はこれらの任意のサブセット;及び/又は
(2)アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C、又はこれらの任意のサブセット;及び/又は
(3)アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A、又はこれらの任意のサブセット;及び/又は
(4)アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;
及びアミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I、又はこれらの任意のサブセット;
を含有するアミノ酸配列を有する。
(a)配列番号:6;
(b)(a)のDNA配列と少なくとも85%の同一性を有する配列であって、そのORF1aによってコードされるタンパク質が:
グループ(b)(1)から
アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D,
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H、又はこれらの任意のサブセット;及び/又は
グループ(b)(2)から
アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C、又は任意のいずれかのサブセット;及び/又は
グループ(b)(3)から
アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A、又はこれらの任意のサブセット;及び/又は
グループ(b)(4)から
アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;
及びアミノ酸配列PIL(配列番号:20参照)内のアミノ酸I、又は任意のいずれかのサブセット;
を含有するアミノ酸配列を有する、配列;並びに
(c) 65度Cにおける0.5MのNaHPo4、7%のSDS、1mMのEDTA中のフィルターに結合したDNAへのハイブリダイゼーション、及び68度Cにおける0.1SSC/0/1%SDS中の洗浄を含んでなる、高度に厳密な条件下で(a)又は(b)のDNA配列の相補体にハイブリダイズするDNA配列。
(a) 配列番号:6のDNA配列;
(b) (a)のDNA配列に少なくとも85%の同一性を有するDNA配列であって、そのORF1aによってコードされるタンパク質が、以下のいずれか、及び以下のいずれかの任意の組合せ:
アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D,
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H;
アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C;
アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A;
アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;
及びアミノ酸配列PIL(配列番号:20参照)内のアミノ酸I;
を含有するアミノ酸配列を有する;或いは
(c) 65度Cにおける0.5MのNaHPo4、7%のSDS、1mMのEDTA中のフィルターに結合したDNAへのハイブリダイゼーション、及び68度Cにおける0.1SSC/0/1%SDS中の洗浄を含んでなる、高度に厳密な条件下で(a)又は(b)のDNA配列の相補体にハイブリダイズするDNA配列。
表1は、PK−9細胞への遺伝子導入によって誘導された感染性cDNAクローン及び対応するウイルスを示す。
配列番号:1は、P129−PK−FLの継代17の、完全なゲノムを提供する。
本発明の実施によれば、新規なPRRSの分離株は、北米型又は中国型遺伝子型に関わらず、ORF1からコードされたタンパク質中の特異的位置に特異的なアミノ酸を含有するものとしてフィールドで同定することができ、そしてこれらのウイルスに対して所望の表現型を与える。あるいは、前述のように、標準的な遺伝子的方法を使用して、コードされたORF1タンパク質の遺伝子配列(そして従ってアミノ酸配列)を改変することができ、再び改変された北米型及び中国型PRRSウイルス、及び感染性クローン、並びにこれらからワクチンを産生することができ、これらの全てはこのような表現型をもたらす。好ましい例において、表現型は、制約されるものではないが、野生型PRRSウイルスと比較して減少したインターフェロン−α阻害効果、及び所望により、頑強な免疫反応を誘発するが、しかし僅かな検出可能な病態を伴って宿主動物(ブタ)中で再生又は持続する能力を含む。
アミノ酸配列AMANVYD(配列番号:9)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列IGHNAVM(配列番号:12)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列TVPDGNC(配列番号:15)内のアミノ酸D;
アミノ酸配列CWWYLFD(配列番号:18)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列HGVHGKY(配列番号:21)内のアミノ酸H;
アミノ酸配列AAKVDQY(配列番号:24)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列PSATDTS(配列番号:27)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列LNSLLSK(配列番号:30)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列APMCQDE(配列番号:33)内のアミノ酸C;
アミノ酸配列CAPTGMD(配列番号:36)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列PKVAKVS(配列番号:39)内のアミノ酸A;
アミノ酸配列AGEIVGV(配列番号:42)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列ADFNPEK(配列番号:45)内のアミノ酸N;及び
アミノ酸配列QTPILGR(配列番号:48)内のアミノ酸I;
のいずれかを含有するアミノ酸配列からなるグループから選択される。
アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D;
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H;
アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C;
アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A;
アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;及び
アミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I;
のいずれかを含有するアミノ酸配列からなるグループから選択される。
改変されない親株で感染されたグループと比較した、試験グループ(恐らく弱毒化されたウイルス)に対する以下のパラメータの少なくとも一つにおける有意な減少は、弱毒化の表示であり:
a)死産の頻度
b)妊娠112日目又はその前の流産
c)ミイラ化した子ブタの数
d)元気がなく、そして弱い子ブタ
e)離乳前死亡率
更に、改変されない親株で感染されたグループと比較した、試験グループに対する以下のパラメーターの少なくとも一つにおける有意な増加が好ましい:
f)雌ブタ当たりの離乳した子ブタの数
g)雌ブタ当たりの生まれた生きて健康な子ブタの数。
あるいは、呼吸障害の徴候及びPRRSV感染の他の徴候を、弱毒化を確立するために試験することができる。
更に、本発明の生弱毒化ワクチンは、既知の組換え技術を使用してPRRSウイルスゲノム中に挿入される異種抗原エピトープをコードするために、米国特許第6,500,662号に記載されているように改変することができる。更に米国特許第7,132,106号を参照されたく、これは、その全ては参考文献として援用される。本発明のための異種抗原エピトープとして有用な抗原エピトープは、PRRSウイルス以外のブタ病原体からの抗原エピトープを含み、これは、制約されるものではないが、ブタパルボウイルス、ブタサーコウイルス、ブタロタウイルス、ブタインフルエンザ、仮性狂犬病ウイルス、伝染性胃腸炎ウイルス、ブタ呼吸器コロナウイルス、ブタコレラウイルス、アフリカブタコレラウイルス、脳心筋炎ウイルス、ブタパラミクソウイルス、トルクテノウイルス、Actinobacillus pleuropneumoniae、Actinobacillus suis、Bacillus anthraci、Bordetella bronchiseptica、Clostridium haemolyticum、Clostridium perfringens、Clostridium tetani、Escherichia coli、Erysipelothrix rhusiopathiae、Haemophilus parasuis、Leptospira spp.、Mycoplasma hyopneumoniae、Mycoplasma hyorhinis、Mycoplasma hyosynovia、Pasteurella multocida、Salmonella choleraesuis、Salmonella typhimurium、Streptococcus equismilis、及びStreptococcus suisからなる群から選択されるブタ病原体からの抗原エピトープを含む。前述のブタ病原体からの抗原エピトープをコードするヌクレオチド配列は、当技術において既知であり、そしてNational Center for Biotechnology Information(USA)からのジェンバンク(GenBank)のようなワールドワイドウェブ上の公開された遺伝子データベースから得ることができる。
PRRSV分離株P129のPK−9細胞への適合及び弱毒化
病原性PRRS分離株P129を、インディアナの病気のブタから、1995年にPurdue大学の動物疾病診断研究所で単離した。このブタからの血清試料を、高い健康状態のブタ中で一代継代して、血清及び肺ホモジネート原料を増加した。ウイルスRNAを血清及び肺ホモジネートから抽出し、そしてP129の継代0のウイルスの完全なゲノムコンセンサス配列を決定するために使用した。先ずRNAをランダム六量体で予備刺激し、そしてcDNAを合成するために使用した。ゲノムを高忠実度(プルーフリーディング)PCRを使用して三つの重複ピース中で増幅した。三つの別個のPCR反応(ゲノムセグメント当たり)からのPCR産物を、T/Aクローン化し、そして全長のゲノムコンセンサス配列を発生するためのDNA配列決定のために使用した(配列番号:1を参照されたい)。
P129−PKの継代17の感染性cDNAクローンの構築
P129−PKの継代17ウイルスの感染性cDNAクローンを、先に記載したとおり土台(バックボーン)プラスミドを使用して構築した。ウイルスのゲノムを、逆転写及び三つの重複セグメント中のPCRによって、重複の領域中の天然に存在する独特な制限エンドヌクレアーゼ部位で増幅した。三つの別個のPCR反応からの産物を、クローン化し、そして配列決定し、そしてそれぞれのゲノムセグメントのためのコンセンサス配列を発生するために整列させた。所定のセグメントの三つのクローン化された産物の一つも、そのセグメントに対するコンセンサスの予測アミノ酸配列に合致しない場合、クローンの一つは、これが当該コンセンサスの予測アミノ酸配列に合致するまでサブクローニング及び/又は部位特異的変異誘発によって改変された。三つのゲノムセグメント及びプラスミドバックボーンを、標準的なクローニング技術及び制限エンドヌクレアーゼ部位を使用して結合した。pCMV−S−P129−PK17−FLと命名された得られた全長のクローンは、PK−9細胞中に遺伝子導入した場合、感染性であった。この感染性cDNAクローンの配列を、配列番号:2に与える。ゲノムは、本質的に、これが構築された継代17のウイルスと同一であり、真正な終端を持ち、そして継代17のコンセンサス配列に関するいずれもの挿入又は欠失を欠いていた。この感染性cDNAクローンのウイルスゲノム内の操作された制限部位又は他の標的化された変化は存在しなかった。
P129−PKの継代17における欠失変異体
ゲノムの二つの領域における欠失を、感染性cDNAクローンのpCMV−S−P129−PK17−FLに操作して、五つの遺伝子的に改変した感染性クローンを発生した。
PK−9細胞上のウイルスの発生及び増殖
実施例3に記載された六つの感染性クローンを、PK−9細胞に遺伝子導入して、六つのウイルスを表1に示すように発生した。ウイルスを、これらの感染性クローンから、リポフェクタミン2000を使用してPK−9細胞中への環状プラスミドの直接遺伝子導入によって発生させた。遺伝子導入後、回収されたウイルスを、力価を更に増加し、そして病原性を減衰するために、再びPK−9細胞上で連続継代した。原料を、in vitroの試験及びin vivoの評価のためにワクチン候補として製造した。非改変pCMV−S−P129−PK17−FL感染性クローンから誘導されたP129−PK17−FLウイルスの場合、ウイルスは、ブタから合計52継代に達するまで培養された。このウイルスの完全なゲノムは、継代24(配列番号:3)及び52(配列番号:6)において配列決定された。
P129−PKの継代17感染性CDNAクローンから誘導されたウイルスによるIFN−アルファ誘導を阻害する能力の減少
ウイルス及び細胞。 MARC−145及びST細胞を、5%の胎児ウシ血清(FBS)及び抗生物質(50μg/mlのゲンタマイシン、100UIのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシン)で補充された改良イーグル培地(MEM)中で増殖させた。ブタ肺胞マクロファージZMAC−1細胞を、10%のFBSで補充されたRPMI−1640中で増殖させた。TGEウイルスのPurdue株を、改良イーグル培地中で0.01の多重度において密集ST細胞単層の感染によって調製した。ウイルス接種材料を1時間後に除去し、そして細胞を、2.5%のFBSで補充されたMEM中で、37℃で5%のCO2雰囲気中でインキュベートした。ウイルスを80%の細胞変性効果が観察された後、細胞単層の冷凍及び解凍によって放出した。TGEウイルス原料を3,500rpmで4℃で15分間遠心し、そして−80℃で使用するまで保存した。ウイルス原料(PK−9細胞から)は、次の通りであり:P129−PK−FL及びP129−PK−dnsp2−d43/44/46は、継代8/25(感染性クローンから8代、ブタから25代)であった。他の四つのウイルス(P129−PK−d43/44、P129−PK−d43/44/46、P129−PK−dnsp2、及びP129−PK−dnsp2−d43/44)は、継代21/38であった。各種のPRRSウイルスの作業原料は、商業的なワクチンのインゲルバックPRRS MLV及びインゲルバックPRRS ATPを製造業者の説明書によって再構成し、そして感染のために直接使用したことを除き、ZMAC−1細胞上の一代継代を製造することによって調製した。
ワクチン候補物質の安全性及び効力
PRRSに対するワクチンとしてのその安全性及び効力を評価するために、pCMV−S−P129−PK17−FL感染性cDNAクローン、P129−PK−FL(継代7/24)、P129−PK−d43/44(継代17/34)及びP129−PK−d43/44/46(継代17/34)から誘導された三つのウイルスを、若年のブタの呼吸器疾病モデルで評価した。これらのウイルスの起源を図8に示し、そして実験の設計(処置グループ)を、表5に記載する。低継代の病原性PRRSV分離株NAD20を、異種誘発のために、生後7週目(ワクチン接種後4週経過)に使用した。対照処置グループは、模擬ワクチン及び商業的PRRSワクチンインゲルバックMLVを含んでいた。
感染性CDNAクローンPCMV−S−P129からの感染性CDNAクローンPCMV−S−P129−PK17−FLの誘導
本発明のpCMV−S−P129−PK17−FLのPRRSV感染性cDNAクローンは、先に記載したPRRSV感染性cDNAクローンpCMV−S−P129から、当業者によって、部位特異的変異誘発の技術を使用して容易に誘導することができる。PRRSV感染性cDNAクローンpCMV−S−P129は、米国特許第6,500,662号に記載され、そして寄託番号203489下でATCCに寄託されている。このクローン中のPRRSVゲノムのDNA配列は、更に寄託番号AF494042としてジェンバンク(NCBI)データベース中で入手可能である。部位特異的変異誘発キットは、多くの供給者から商業的に入手可能であり、そして大きいプラスミド中の多数の部位における多くの刺激性ヌクレオチド変化を製造することが可能である。このようなキットは、制約されるものではないが、Change−ITTM 多重変異部位特異的変異誘発キット(Affymetrix/USB)、QuikChange Lightning多重部位特異的変異誘発キット(Agilent Technologies−Stratagene Products)、及びAMAP多重部位特異的変異誘発キット(MBL International)を含む。
感染性CDNAクローンPCMV−S−P129−PK17−FLの新規な合成
部位特異的変異誘発に対する別の方法として、本発明のPRRSウイルスゲノムは、適当な5’及び3’アダプター配列により、そしてPRRS感染性cDNAクローンpCMV−S−P129(寄託番号203489としてATCCから入手可能)のために使用されるプラスミドバックボーン、又は類似のプラスミドバックボーンにクローン化して、新規に化学的に合成することができる。長さ50kbより大きい遺伝子(PRRSVゲノムは約15.5kbである)の受託合成は:GenScript,DNA 2.0、及びBio Basic Inc.(制約されるものではない)を含む多くの業者から商業サービスとして利用可能である。合成ウイルスゲノムは、感染性クローンpCMV−S−P129中のウイルスゲノムを、ゲノムに隣接する5’PacI及び3’SpeI制限酵素部位を使用して置換することによって、pCMV−Sベクター中に方向性クローン化される。合成ゲノムを切断するために、24のヌクレオチド伸長(5’−GCAGAGCTCGTTAATTAAACCGTC−ゲノム−3’、これは、下線を引かれたPacI部位を含む)が合成ゲノムの5’終端に構築され、そして83のヌクレオチドの伸長(5’−ゲノム−AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATGCATATTTAAATCCCAAGCCGAATTCCAGCACACTGGCGGCCGTTACTAGTGAGCGGCCGC−3’、これは下線を引かれたSpeIを含む)が、合成ゲノムの3’終端に構築される。プラスミド並びにPacI及びSpeIを伴う合成ゲノムを切断した後、適当な断片を精製し、DNAリガーゼを使用して結合し、そしてEscherichia coliに、当業者にとって公知の標準的なクローン化技術を使用して、スクリーニング及び繁殖のために形質転換される。
以下の生物学的材料(米国特許第6,500,662号を参照されたい)を、1998年11月19日に、10801 University Blvd.,Manassas,Virginia,20110−2209,USAのアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)に寄託し、そして以下の寄託番号が指定された。
プラスミドpCMV−S−P129、寄託番号203489。
Claims (20)
- 単離されたブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)であって、ORF1aによってコードされるそのタンパク質が:
アミノ酸配列AMANVYD(配列番号:9)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列IGHNAVM(配列番号:12)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列TVPDGNC(配列番号:15)内のアミノ酸D;
アミノ酸配列CWWYLFD(配列番号:18)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列HGVHGKY(配列番号:21)内のアミノ酸H;
アミノ酸配列AAKVDQY(配列番号:24)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列PSATDTS(配列番号:27)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列LNSLLSK(配列番号:30)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列APMCQDE(配列番号:33)内のアミノ酸C;
アミノ酸配列CAPTGMD(配列番号:36)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列PKVAKVS(配列番号:39)内のアミノ酸A;
アミノ酸配列AGEIVGV(配列番号:42)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列ADFNPEK(配列番号:45)内のアミノ酸N;及び
アミノ酸配列QTPILGR(配列番号:48)内のアミノ酸I;
のいずれかを含有するアミノ酸配列からなる群から選択される、前記PRRSウイルス。 - 単離されたブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)であって、ORF1aによってコードされるそのタンパク質が:
アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D;
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H;
アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C;
アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A;
アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;及び
アミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I;
のいずれかを含有するアミノ酸配列からなる群から選択される、前記PRRSウイルス。 - 単離されたブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)であって、ORF1aによってコードされるそのタンパク質が、変種(a)、(b)、(c)及び(d)の一つ又はそれより多くを独立に含有するアミノ酸配列を有し、
それぞれの前記変種は、以下:
変種(a)、
アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D,
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H;又は
変種(a)のいずれかのサブセット;
変種(b)
アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C;又は
変種(b)のいずれかのサブセット;
変種(c)
アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A;又は
変種(c)のいずれかのサブセット;
変種(d)
アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;
及びアミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I;又は
変種(d)のいずれかのサブセット;
のとおり定義される、前記PRRSウイルス。 - 請求項3、変種(a)に記載の五つのアミノ酸配列の二つ又はそれより多くを含有する、単離されたブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)。
- 請求項3、変種(b)に記載の四つのアミノ酸配列の二つ又はそれより多くを含有する、単離されたブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)。
- 請求項3、変種(c)に記載の二つのアミノ酸配列を含有する、単離されたブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)。
- 請求項3、変種(d)に記載の三つのアミノ酸配列の二つ又はそれより多くを含有する、単離されたブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)。
- 適した宿主細胞に直接遺伝子導入し、そしてこのように遺伝子導入された適した宿主細胞からブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)を発現することが可能なプラスミドであって、このプラスミドは:(a)PRRSウイルスをコードする感染性RNA分子をコードするDNA配列、及び(b)前記感染性RNA分子を転写することが可能なプロモーターを含んでなり、
前記ウイルスのORF1aによってコードされるタンパク質が:
(1) アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D,
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H;又はこれらのいずれかのサブセット;及び/又は
(2) アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C;又はこれらのいずれかのサブセット;及び/又は
(3) アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A;又はこれらのいずれかのサブセット;及び/又は
(4) アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;
及びアミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I;又はこれらのいずれかのサブセット;
を含有するアミノ酸配列を有する、前記プラスミド。 - 前記プロモーターが、標的真核細胞中のDNAの起動を許容することが可能な真核生物プロモーターである、請求項8に記載のプラスミド。
- 前記プロモーターが、前記プラスミドのin vitroの転写を指示することが可能な原核生物又はファージプロモータである、請求項8に記載のプラスミド。
- PRRSウイルスを産生する方法であって、適した宿主細胞を請求項8に記載のプラスミドで遺伝子導入し、そして遺伝子導入された細胞によって産生されたPRRSウイルスを得ることを含んでなる、前記方法。
- PRRSウイルスを産生する方法であって、請求項10に記載のプラスミドを転写することを含んでなる、前記方法。
- 北米型PRRSウイルスをコードする感染性RNA分子をコードするDNA配列を含んでなる単離されたポリヌクレオチド分子であって、
前記DNA配列が以下の(a)から(c):
(a) 配列番号:6;
(b) 前記(a)のDNA配列と少なくとも85%の同一性を有する配列であって、そのORF1aによってコードされるタンパク質が:
(1) アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D,
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H、又はこれらのいずれかのサブセット;或いは
(2) アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C、又はこれらのいずれかのサブセットから;或いは
(3) アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A、又はこれらのいずれかのサブセットから;或いは
(4) アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;
及びアミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I、又はこれらのいずれかのサブセットからのもの;
を含有するアミノ酸配列を有する、配列;並びに
(c) 65度Cにおける0.5MのNaHPo4、7%のSDS、1mMのEDTA中のフィルターに結合したDNAへのハイブリダイゼーション、及び68度Cにおける0.1SSC/0/1%SDS中の洗浄を含んでなる、高度に厳密な条件下で(a)又は(b)のDNA配列の相補体にハイブリダイズするDNA配列;
からなるグループから選択される、前記単離されたポリヌクレオチド分子。 - 請求項13に記載のポリヌクレオチド分子で形質移入された宿主細胞。
- PRRSウイルスによる感染に対してブタ動物を保護するためのワクチンであって、(a)請求項6に記載のポリヌクレオチド分子によってコードされた遺伝子的に改変された北米型PRRSウイルス、(b)前記感染性分子、(c)プラスミドの形態の前記ポリヌクレオチド分子、又は(d)前記ポリヌクレオチド分子を含んでなるウイルスベクター、及び獣医学的使用のために適した担体を含んでなり、ここにおいて、PRRSウイルスは、感染に対して免疫保護を産生するために有効な量において、PRRSウイルスによる感染に対して有効な免疫保護的反応を誘発することが可能である、前記ワクチン。
- PRRSウイルスをコードするヌクレオチド配列を含んでなる単離されたポリヌクレオチド分子であって、
前記ヌクレオチド配列が:
(a) 配列番号:6のDNA配列;
(b) 前記(a)のDNA配列と少なくとも85%の同一性を有するDNA配列であって、そのORF1aによってコードされるタンパク質が:
(1) アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D,
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H、又はこれらのいずれかのサブセット;或いは
(2) アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C、又はこれらのいずれかのサブセット;或いは
(3) アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A、又はこれらのいずれかのサブセット;或いは
(4) アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;
及びアミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I、又はこれらのいずれかのサブセット;
を含有するアミノ酸配列を有する、DNA配列;或いは
(c) 65度Cにおける0.5MのNaHPo4、7%のSDS、1mMのEDTA中のフィルターに結合したDNAへのハイブリダイゼーション、及び68度Cにおける0.1SSC/0/1%SDS中の洗浄を含んでなる、高度に厳密な条件下で(a)又は(b)のDNA配列の相補体にハイブリダイズするDNA配列;
に対応するRNA配列である、前記単離されたポリヌクレオチド分子。 - PRRSウイルスの野生株で天然に感染されたブタ動物及び請求項15に記載のワクチンでワクチン接種されたブタ動物間を識別するポリヌクレオチド分子を含んでなる、診断キット。
- 前記ワクチンが、野生型P129ウイルスと比較して減少したインターフェロン−α阻害効果を有する、請求項15に記載のワクチン。
- (a) 配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、及び配列番号:6、
(b) (a)のいずれかの配列の相補体;
(c) 65℃において0.5MのNaHPO4、7%のSDS、1mMのEDTA中でフィルターに結合されたDNAにハイブリダイズし、そして68℃において0.1×SSC/0.1%SDS中で洗浄することと定義される、高度に厳密な条件下で(a)又は(b)の配列とハイブリダイズするポリヌクレオチド;
(d) (a)、(b)又は(c)のポリヌクレオチドと少なくとも70%同一であるポリヌクレオチド;
(e) (a)、(b)又は(c)のポリヌクレオチドと少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド;
(f) (a)、(b)又は(c)のポリヌクレオチドと少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド;
(g) (a)、(b)又は(c)のポリヌクレオチドと少なくとも95%同一であるポリヌクレオチド;
(h) (a)、(b)又は(c)のポリヌクレオチドと少なくとも99%同一であるポリヌクレオチド;
からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列を含んでなる単離されたポリヌクレオチドであって、そして、(a)から(h)のそれぞれの場合:
アミノ酸配列ANV(配列番号:9参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列HNA(配列番号:12参照)内のアミノ酸N;
アミノ酸配列PDG(配列番号:15参照)内のアミノ酸D;
アミノ酸配列WYL(配列番号:18参照)内のアミノ酸Y;
アミノ酸配列VHG(配列番号:21参照)内のアミノ酸H;
アミノ酸配列KVD(配列番号:24参照)内のアミノ酸V;
アミノ酸配列ATD(配列番号:27参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列SLL(配列番号:30参照)内のアミノ酸L.
アミノ酸配列MCQ(配列番号:33参照)内のアミノ酸C;
アミノ酸配列PTG(配列番号:36参照)内のアミノ酸T;
アミノ酸配列VAK(配列番号:39参照)内のアミノ酸A;
アミノ酸配列EIV(配列番号:42参照)内のアミノ酸I;
アミノ酸配列FNP(配列番号:45参照)内のアミノ酸N;及び
アミノ酸配列PIL(配列番号:48参照)内のアミノ酸I;
からなる群から選択される、ORF1a発現タンパク質中のアミノ酸を、前記配列がコードするか、又はその相補体がコードする、単離されたポリヌクレオチド。 - 請求項19に記載のいずれかのDNAポリヌクレオチド配列の相補体である、RNAポリヌクレオチド分子。
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