JP2017178881A - 経口組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、食道を直接保護するための経口組成物を提供することを目的とする。【解決手段】スクラルファート水和物を含有し、下記粘度（１）／下記粘度（２）の比が１．５〜４．５であり、かつ、下記粘度（１）が５００〜１５０００ｍＰａ・Ｓである、経口組成物、粘度（１）２５℃における回転数１２ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）、粘度（２）２５℃における回転数６０ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）。【選択図】なし

Description

本発明は経口組成物に関する。

胃食道逆流症は、逆流性食道炎とも呼ばれ、胃酸が食道に逆流することにより生じる症状であり、食道に胃酸が繰り返し逆流することにより症状が悪化する。胃食道逆流症は、食道と胃の間にある下部食道括約筋の機能低下、食道のぜん動運動の機能低下、胃酸の増加など様々な要因によって引き起こされやすくなり、また、精神的ストレス、身体的ストレス、食べ過ぎ、加齢等が原因となりやすい。更に、近年は食の欧米化が進み、脂肪分の多い食事による肥満や胃酸の増加が、胃食道逆流症を引き起こしていることも報告されている。

胃食道逆流症の治療薬として、胃内での胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、胃酸を中和するマーロックス細粒、胃腸の粘膜を保護するスクラルファート水和物等が知られている（非特許文献１）。しかしながら、これらは胃内での効果を期待するものであり、食道を直接保護するものではない。

第十六改正日本薬局方解説書、スクラルファート水和物、Ｃ−２１４３〜Ｃ２１４８、２０１１年

そこで、本発明は、食道を直接保護するための経口組成物を提供することを目的とする。

本発明者が前記課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、スクラルファート水和物を含有し、２５℃における回転数１２ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）と、２５℃における回転数６０ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）との比（１２ｒｐｍ／６０ｒｐｍ）が１．５〜４．５であり、前記２５℃における回転数１２ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）が５００〜１５０００ｍＰａ・Ｓにある組成物によれば、食道を直接保護することができ、更に、服用しやすいことを見いだした。本発明は該知見に基づき更に検討を重ねた結果完成されたものであり、次に掲げるものである。
項１．スクラルファート水和物を含有し、下記粘度（１）／下記粘度（２）の比が１．５〜４．５であり、かつ、下記粘度（１）が５００〜１５０００ｍＰａ・Ｓである、経口組成物、
粘度（１）２５℃における回転数１２ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）、
粘度（２）２５℃における回転数６０ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）。
項２．更にゲル化剤を含有する、項１に記載の経口組成物。
項３．ゲル化剤がキサンタンガム、グアガム、ジェランガム及びカラギーナンからなる群より選択される少なくとも１種である、項１または２に記載の経口組成物。
項４．更にカルメロースナトリウムを含有する、項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
項５．胃腸薬である、項１〜４のいずれかに記載の経口組成物。

本発明の経口組成物によれば、飲み込みやすく、食道を直接保護することができる。

図１は、残留性の評価基準を示す。 図２は、胃液との接触後の増粘性及び付着性を示す。

本発明は、スクラルファート水和物を含有し、下記粘度（１）／下記粘度（２）の比が１．５〜４．５であり、かつ、下記粘度（１）が５００〜１５０００ｍＰａ・Ｓである、経口組成物を提供する、
粘度（１）２５℃における回転数１２ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）、
粘度（２）２５℃における回転数６０ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）。

以下、本発明についてより詳細に説明する。

スクラルファート水和物は、通常、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎の改善目的で使用される公知の物質である。

スクラルファート水和物の含有量は、本発明の効果が得られる限り制限されないが、組成物中、好ましくは１〜１０重量％が例示され、より好ましくは１〜５重量％が例示される。

粘度（１）は、前述の通り、２５℃における回転数１２ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）を意味する。より具体的には、粘度（１）は、Ｍ-２２５のマヨネーズ瓶（柏洋硝子社製）に経口組成物２００ｇを入れた際の、経口組成物の温度（品温）が２５℃における１分間あたりの回転数１２ｒｐｍで３０秒間回転させた直後の経口組成物の粘度（Ｂ型粘度計（型番ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶＢ−１０Ｍ、東機産業社製））を意味する。ローターは測定する粘度範囲によって適宜選択する。該Ｂ型粘度計の使用書に従うローターＮｏ．と粘度範囲の関係は次の通りである。

＜回転数１２ｒｐｍ時＞
ＴＭ１（Ｍ１ローター Ｎｏ．２０）：５０〜５００ｍＰａ・ｓ
ＴＭ２（Ｍ２ローター Ｎｏ．２１）：２５０〜２５００ｍＰａ・ｓ
ＴＭ３（Ｍ３ローター Ｎｏ．２２）：１０００〜１００００ｍＰａ・ｓ
ＴＭ４（Ｍ４ローター Ｎｏ．２３）：５０００〜５００００ｍＰａ・ｓ

粘度（２）は、前述の通り、２５℃における回転数６０ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）を意味する。より具体的には、粘度（２）は、Ｍ-２２５のマヨネーズ瓶（柏洋硝子社製）に経口組成物２００ｇを入れた際の、経口組成物の品温が２５℃における１分あたりの回転数６０ｒｐｍで３０秒間回転させた直後の組成物の粘度（Ｂ型粘度計（型番ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶＢ−１０Ｍ、東機産業社製））を意味する。ローターは測定する粘度範囲によって適宜選択する。該Ｂ型粘度計の使用書に従うローターＮｏ．と粘度範囲の関係は次の通りである。

＜回転数６０ｒｐｍ時＞
ＴＭ１（Ｍ１ローター Ｎｏ．２０）：１０〜１００ｍＰａ・ｓ
ＴＭ２（Ｍ２ローター Ｎｏ．２１）：５０〜５００ｍＰａ・ｓ
ＴＭ３（Ｍ３ローター Ｎｏ．２２）：２００〜２０００ｍＰａ・ｓ
ＴＭ４（Ｍ４ローター Ｎｏ．２３）：１０００〜１００００ｍＰａ・ｓ

本発明において前記粘度の比（粘度（１）／粘度（２））は、１．５〜４．５であり、好ましくは２．５〜４．５が例示される。

また、本発明の経口組成物は前記粘度（１）の条件で測定される粘度５００〜１５０００ｍＰａ・Ｓを有する。該粘度（１）はこの限りにおいて制限されないが、好ましくは２０００〜１５０００ｍＰａ・Ｓが例示される。

本発明の経口組成物は、スクラルファート水和物を含有し、前記粘度比及び粘度を備える限り制限されないが、前記粘度（２）の条件で測定される粘度としては、好ましくは２００〜３５００ｍＰａ・Ｓが例示され、より好ましくは６００〜３５００ｍＰａ・Ｓが例示される。

また、本発明の経口組成物は、スクラルファート水和物を含有し、前記粘度比及び粘度（１）を備える限り制限されないが、本発明の効果を妨げない限りキサンタンガム、グアガム、ジェランガム、カラギーナン等の可食性のゲル化剤を含有してもよい。前記粘度比及び粘度を有する経口組成物を製造しやすくする観点から、好ましくはキサンタンガム、グアガム、ジェランガム、カラギーナンが例示され、より好ましくはキサンタンガム、グアガムが例示される。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ゲル化剤の含有量は、本発明の効果を妨げない限り制限されないが、組成物中、好ましくは０．１〜１５重量％が例示され、より好ましくは０．２〜１０重量％が例示される。２種以上のゲル化剤を含む場合、その総量が該値を充足する。

本発明の経口組成物は、更にカルメロースナトリウムを含有してもよい。カルメロースナトリウムの含有量は、本発明の効果を妨げない限り制限されないが、組成物中、好ましくは０．５〜１０重量％が例示され、より好ましくは１〜５重量％が例示される。

本発明の経口組成物のｐＨは、特に制限されないが、好ましくはｐＨ６〜９が例示される。本発明においてｐＨは、室温２５℃でｐＨメーター（Ｆ−５２、堀場製作所社製）を用いて測定される。

本発明の経口組成物は、前記成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で必要に応じて、可食性または薬学的に許容可能な任意の成分を更に配合することができる。任意の成分として、溶剤（水、メタノール、エタノール等の低級アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール等のアルコール類（無水、含水の別を問わない）等）、ｐＨ調整剤、賦形剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤、界面活性剤、分散剤、酸化防止剤、吸収促進剤、キレート剤、香料、着色料、甘味料、清涼剤、油分、糖質、果汁、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、各種有効成分等が例示される。これらは目的に応じて１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の経口組成物は、本分野で公知の製造手順に従い、スクラルファート水和物、必要に応じて前記ゲル化剤、カルメロースナトリウム、更に必要に応じて任意の成分を適宜混合することにより製造することができる。

このように製造された組成物は、必要に応じて容器に収容してもよい。本発明の組成物は前記粘度を備えていることから、容器に収容することにより使い勝手が良くなるといえる。容器は制限されず、従来公知のパウチ、カップ等の所望の容器を用いればよく、その大きさ、素材、形状等は目的に応じて適宜決定すればよい。該容器として、衛生面の観点から密封容器が好ましく例示できる。また、更に加熱（殺菌）処理を行ってもよく、従来公知の方法に従い、ボイル、スチーム、レトルト殺菌等の方法を適宜選択すればよく、加熱温度、時間等も適宜設定すればよい。

本発明の経口組成物は医薬組成物として使用でき、胃腸薬、粘膜保護用経口組成物、特に食道粘膜保護用経口組成物として好ましく使用できる。

本発明の経口組成物を適用する量や回数は特に制限されず、スクラルファート水和物や任意の成分の種類や濃度、使用者の年齢、性別、症状の程度、適用形態、期待される効果などに応じて、一日に一回または数回の頻度で適当量を服用すればよい。一例として、大人１日あたり、スクラルファート水和物が１５００ｍｇとなるように適用すればよい。

本発明の経口組成物は、前記粘度（１）と粘度（２）の関係から分かるように、力を加えることにより軟化する。このため、組成物を摂取する際、飲み込みや容器からの押し出し等により力が加わり組成物が軟化するため、飲み込みやすい。一方、一旦飲み込みが完了するとこのような力から解放されるために、組成物は速やかに元の粘度へ戻り、経口組成物は食道にとどまりやすくなり、すなわち、食道での滞留時間が長くなる。従って、本発明の経口組成物によれば、スクラルファート水和物の食道粘膜への作用時間を長くすることができ、従ってより有用な粘膜保護効果が得られる。

また、後述の実施例から明らかなように、本発明の経口組成物では、組成物中でのスクラルファート水和物の沈殿が抑制され、安定性が向上している。このことから、経口組成物中でのスクラルファート水和物の偏在が抑制されて、組成物が食道にいかなる向きで作用しても一定の保護効果が得られる。また、このように安定性が向上していることから、製造時、均一な経口組成物を一層簡便に製造できる。

また、後述の実施例から明らかなように、本発明の経口組成物は、胃液と接触することにより粘度が高まり、また、好ましい付着性を示す。このことから、本発明の経口組成物によれば、食道において逆流した胃液と接触することにより更に増粘し、食道粘膜上の滞留時間がより長くなり、粘膜上にゆっくり広がることから、食道において食道保護効果をより効果的に発揮できる。

以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
１．経口組成物の製造
下記表１に示す組成に従い、各成分を混合し、実施例１〜８、比較例１〜９の経口組成物を製造した。具体的には、精製水にスクラルファート水和物を投入し、得られた混合物をホモディスパー（みずほ工業社製）で攪拌して分散させながらカルメロースナトリウム、キサンタンガム、グアーガムを投入し、８５℃に加温してこれらを溶解させてから冷却し、最後に残りの成分を添加して、経口組成物（実施例７）を製造した。同様にして、各実施例及び各比較例の経口組成物を得た。

２．粘度
各経口組成物の粘度は、次のようにして測定した。
粘度（１）
経口組成物２００ｇをマヨネーズ瓶（Ｍ−２２５、柏洋硝子社製）に取り、組成物の品温２５℃において、Ｂ型粘度計（型番ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶＢ−１０Ｍ、東機産業社製）を用いて、１分間あたりの回転数を１２ｒｐｍとし、３０秒間回転させた直後の組成物の粘度を測定した（自動測定）。ローターは、粘度計の使用書に従い、粘度領域に適切なものを選択して測定した。具体的には、表２に示すローターを用いて粘度を測定した。これを粘度（１）とした。表中、粘度の単位はｍＰａ・Ｓである。

なお、比較例１〜３、６、７及び９では、粘度の有効測定値を下回りエラーとなったため、表中に「＜５０」、「＜１００」等と記載した。次の粘度（２）においても同様にした。
粘度（２）
経口組成物２００ｇをマヨネーズ瓶（Ｍ−２２５、柏洋硝子社製）に取り、組成物の品温２５℃において、Ｂ型粘度計（型番ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶＢ−１０Ｍ、東機産業社製）を用いて、１分間あたりの回転数を６０ｒｐｍとし、３０秒間回転させた直後の組成物の粘度を測定した（自動測定）。ローターは、粘度計の使用書に従い、粘度領域に適切なものを選択して測定した。具体的には、表２に示すローターを用いて粘度を測定した。これを粘度（２）とした。表中、粘度の単位はｍＰａ・Ｓである。
粘度（１）と粘度（２）の比
粘度（１）の測定値を粘度（２）の測定値で除することにより、粘度（１）と粘度（２）の比を算出した（粘度（１）／粘度（２））。
３．ｐＨ
各経口組成物について、室温２５℃においてｐＨメーター（Ｆ−５２、堀場製作所社製）を用いてｐＨを測定した。
４．残留性
各経口組成物（１０ｇ）を被験者５名に服用してもらい、以下の基準で飲み込み後のとどまり感について評価した。３点が評価が最も高く、０点が評価が最も低いことを示す。図１に示すように、その平均値が２．５以上を○、１．５以上〜２．５未満を△、１．５未満を×とした。
＜評価基準＞
３点：とどまり感がある
２点：どちらかといえばとどまり感がある
１点：ほとんどとどまり感がない
０点：とどまり感がない
５．服用性
各経口組成物（１０ｇ）を被験者５名に服用させ、以下の基準で飲み込みやすさを評価した。３点が評価が最も高く、０点が評価が最も低いことを示す。その平均値が２．５以上を○、１．５以上〜２．５未満を△、１．５未満を×とした。
＜評価基準＞
３点：なめらかで飲み込みやすい
２点：ざらつきなどが少し気になるが、どちらかといえば飲み込みやすい
１点：ざらつきなどが気になり、どちらかといえば飲み込みにくい
０点：ざらついて飲み込みにくい
６．安定性
前記２．の通りに粘度を測定した組成物を室温２５℃下で１晩（１２時間）静置し、その後の組成物の分散状態（沈殿が生じているか）を観察し、下記基準に従い評価した。
＜評価基準＞
○：沈殿を生じていない。
△：ごく一部沈殿を生じているが、概ね問題ない。
×：沈殿を生じている。
７．胃液との接触
日本薬局方溶出試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍｌ及び水に溶かして１０００ｍｌとしたもの（ｐＨ約１．２））を用いて、擬似胃液との接触による組成物の増粘性及び付着性について評価した。具体的には、アルミトレイに経口組成物１ｍｌを置いたのち、約４５度に傾け、直後に前記溶出試験第１液（擬似胃液）１０ｍｌを約１０秒間かけて組成物上にかけた後の状態を、次の基準に従い目視にて評価した。
＜評価基準＞
○：胃液と接触後に増粘し、ほとんど付着している
△：胃液と接触後に増粘しないが、少し付着している
×：胃液と接触後に増粘せず、ほとんど付着していない
８．結果
結果を表２に示す。

実施例１〜８の経口組成物は、飲み込み後にとどまり感を有していた。また、実施例１〜８の経口組成物は、このようにとどまり感を有しているものの、飲み込みやすいものであった。実施例１〜８の経口組成物は、表２に示す粘度比（粘度（１）／粘度（２）の比）及び粘度（１）を備えるものであり、すなわち、チキソ性を有し、かつ、粘度（１）の測定条件下で特定の粘度を備えるものであった。このことから、実施例１〜８のようなチキソ性を備え、かつ、特定の粘度（１）を備える経口組成物によれば、飲み込みやすいにもかかわらず、好ましいとどまり感があり、食道の直接的な保護に有用であることが分かった。これに対して、比較例１〜９の経口組成物では、飲み込みやすいものの、飲み込み後のとどまり感を感じられなかった。

また、表２に示す通り、実施例１〜８の経口組成物は、安定性にも優れていた。

更に、このようなチキソ性を備え、かつ、特定の粘度を備える経口組成物においては、胃液と接触することによる増粘性及び付着性が認められた。一例として、図２に、実施例７、比較例１、比較例５の結果を示す。実施例７の経口組成物では、胃液と接触することにより組成物が増粘し、また、好ましい付着性が認められた。これに対して、比較例１及び５の経口組成物では、胃液と接触しても増粘が認められず、特に比較例１の経口組成物では組成物が速やかに流れ落ちた。実施例１〜６及び８でも実施例７と同様に増粘し、付着性が認められた。このことから、実施例１〜８に示す経口組成物は、食道において逆流した胃酸と接触することにより更に増粘し、食道粘膜上の滞留時間がより長くなり、また、ゆっくり広がることから、食道において食道保護効果をより効果的に発揮できることが分かった。

Claims (4)

1. スクラルファート水和物を含有し、下記粘度（１）／下記粘度（２）の比が１．５〜４．５であり、かつ、下記粘度（１）が５００〜１５０００ｍＰａ・Ｓである、経口組成物、
   粘度（１）２５℃における回転数１２ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）、
   粘度（２）２５℃における回転数６０ｒｐｍでの粘度（Ｂ型粘度計）。
2. 更にゲル化剤を含有する、請求項１に記載の経口組成物。
3. ゲル化剤がキサンタンガム、グアガム、ジェランガム及びカラギーナンからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１または２に記載の経口組成物。
4. 更にカルメロースナトリウムを含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。