JP2017036341A - 癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法および使用 - Google Patents

癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法および使用 Download PDF

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Abstract

【課題】薬学的に許容される担体中の外因性補酵素またはその代謝産物を送達し、癌細胞中においてアポトーシスを誘導する方法。【解決手段】これらに限定されないが、メバロン酸およびオレイン酸に加えて内因性補酵素Q10またはその代謝産物の細胞接触をもたらし、細胞内複合体を形成させることによって、癌細胞中においてアポトーシスを誘導する方法。薬学的に許容される担体中の補酵素Q10の送達によって、癌細胞に対してアポトーシス可能性を回復させる様式で、p53経路およびBcl-2タンパク質ファミリーを調節する方法。更に、アポトーシスを受けるように癌細胞を再プログラムする割合で、Bcl-2遺伝子ファミリーのプロアポトーシスメンバーおよびアンチアポトーシスメンバーの比率を特異的に正常化する方法。【選択図】図２

Description

関連出願への相互参照
本出願は、2008年4月11日に出願された米国仮出願第61/044,085号に対する恩典および優先権を主張し、この全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
背景
プログラム細胞死（アポトーシス）は、生命の維持に不可欠であり、何故ならば、一定の組織再生は、再生代謝についての生理学的な足場を提供するためである。アポトーシスは、全体的な組織健康を可能にする細胞再生の恒常性バランスを促進し、その結果、組織代謝の増殖、免疫調節、および血管新生成分の完全性が維持される。上述のプロセスのいずれか1つまたは上述のプロセスの組み合わせの調節障害は、アポトーシス制御の欠如を生じさせ得る。アポトーシス制御のこのような欠如は、任意で遺伝子突然変異と組み合わせて、好都合な腫瘍形成性環境を生じさせ得る。
健康な状態下で、ゲノムの「番人」であるp53は、細胞の完全性が損なわれる場合を認識し、ミトコンドリア中におけるBcl-2タンパク質ファミリーの利用によってそれをアポトーシスへコミットし、核断片化をもたらす。例えば、Selivanova, et al., "Reactivation of mutant p53: molecular mechanisms and therapeutic potential," Oncogene (2007) 26, 2243-2254（非特許文献１）を参照のこと。
さらに、Bcl-2タンパク質ファミリーの「プロ」および「アンチ」アポトーシスメンバーのバランスは、細胞についての全体的なアポトーシス可能性を決定し得る。全ての癌の60％超において、p53は、突然変異されているかまたは不活性化されており、Bcl-2タンパク質は、過剰発現されており、細胞死および化学療法アプローチに対する耐性がもたらされる。
癌患者は、特に化学療法形態を使用した場合、倦怠、虚弱、および嗜眠の徴候および症状をもたらし得る、CoQ10の全体的な減少した血清レベルを有することが示された。例えば、Okamoto, et al. "Serum levels of Coenzyme Q10 and lipids in patients during total parenteral nutrition," J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), (1986) Feb; 32(1): 1-12（非特許文献２）を参照のこと。無胸腺マウスモデルを使用するマイアミ大学の研究は、CoQ10のリポソーム製剤が、30日で53.2％ヒトメラノーマ腫瘍を減少させ、腫瘍血管新生の全体的な減衰が観察されたことを示した。例えば、Persaud, et al., "Attenuation of tumor angiogenesis in murine melanoma model using liposomal formulation of Coenzyme Q10," Proceedings of the American Association for Cancer Research, (2006); 47:A977（非特許文献３）を参照のこと。さらに、続いて、CoQ10の効果は、Bcl-2タンパク質のダウンレギュレーションによって媒介されることが示された。例えば、Narain, et al., "Coenzyme Q10: A novel Bcl-2 drug target for the treatment of melanoma," Proceedings of the American Association for Cancer Research, (2006); 47:A791（非特許文献４）を参照のこと。
直接抗体阻害によってまたは結合を妨げる特異的構築物の使用によってBcl-2タンパク質ファミリーを標的化する薬物が開発され、これは、プロアポトーシスタンパク質およびアンチアポトーシスタンパク質のバランスを回復させようとして、二量体化またはオリゴマー化をもたらし得る。例えば、米国特許第6,514,761号（特許文献１）および第6,040,181号（特許文献２）を参照のこと。しかし、これは、所定の細胞がアポトーシスを受けることを可能にするp53の再活性化の後、Bcl-2、Bax、およびBidなどのBcl-2タンパク質ファミリーの主要なアポトーシスメンバーの上流レベルを基本的に変化させない。
米国特許第6,514,761号 米国特許第6,040,181号
Selivanova, et al., "Reactivation of mutant p53: molecular mechanisms and therapeutic potential," Oncogene (2007) 26, 2243-2254 Okamoto, et al. "Serum levels of Coenzyme Q10 and lipids in patients during total parenteral nutrition," J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), (1986) Feb; 32(1): 1-12 Persaud, et al., "Attenuation of tumor angiogenesis in murine melanoma model using liposomal formulation of Coenzyme Q10," Proceedings of the American Association for Cancer Research, (2006); 47:A977 Narain, et al., "Coenzyme Q10: A novel Bcl-2 drug target for the treatment of melanoma," Proceedings of the American Association for Cancer Research, (2006); 47:A791
概要
本開示は、CoQ10またはその代謝産物を細胞中へ送達し、内因性CoQ10および膜脂質と複合体を形成させる方法を記載し、これは、Bcl-2サブファミリーメンバーの調節によって癌細胞中においてp53の活性化およびBcl-2媒介アポトーシスの開始を誘導する。
態様において、本開示は、メバロン酸およびキノンに加えてオレイン酸などの膜完全性を維持する内因性脂質へ結合する、リン脂質リポソームおよびCoQ10を含む組成物を提供する。本開示はまた、所定の細胞がアポトーシスを受けるようにコミットする様式で、p53を活性化し、Bcl-2タンパク質ファミリーの発現を調節する方法に関し、ここで、その細胞は腫瘍形成性細胞である。
態様において、本開示は、CoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む、癌の治療用の組成物を提供する。ある態様において、組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含む。
他の態様において、組成物は、ゲル、軟膏剤、クリーム、軟膏、ローション、ムース、フォーム、スプレーおよび／またはエアロゾル、液体（静脈内）、噴霧化散剤、坐剤、または任意の他の商業的に実行可能な非経口経路の形態であり得る。
他の態様において、本開示は、その必要がある患者へ、治療有効量のCoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、腫瘍形成性領域へ投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。態様において、組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含む。
他の態様において、本開示は、その必要がある患者へ、治療有効量のCoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、腫瘍形成性領域へ投与することによって、内因性CoQ10に接触する方法を提供する。組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含み得る。
本開示はまた、その必要がある患者へ、治療有効量のCoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、腫瘍形成性領域へ投与することを含む、Bcl-2ファミリーのタンパク質を標的化する方法を提供する。態様において、組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含む。
本開示はまた、その必要がある患者へ、治療有効量のCoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、腫瘍形成性領域へ投与することを含む、p53タンパク質を再活性化する方法を提供する。態様において、組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含む。
本開示はまた、その必要がある患者へ、治療有効量のCoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、腫瘍形成性領域へ投与する、Bcl-2ファミリーのBH3結合ドメイン（例えば、Bid、Bim、Bik）を調節する方法を提供する。態様において、組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含む。
Baxタンパク質を調節する方法がまた提供され、これは、態様において、その必要がある患者へ、治療有効量のCoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、腫瘍形成性領域へ投与することを含む。態様において、組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含む。
本開示はまた、その必要がある患者へ、治療有効量のCoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、腫瘍形成性領域へ投与することによって、VEGF、FGF、Hif-1α、およびアンジオスタチンなどの血管新生因子を調節する方法を提供する。態様において、組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含む。
別の態様において、その必要がある患者へ、治療有効量のCoQ10、リポソーム、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、腫瘍形成性領域へ投与する、smadタンパク質、TGF-β、cdk（サイクリン依存性キナーゼ）、およびPI3K/aktなどの細胞周期因子を調節する方法。態様において、組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w／w）含む。
[本発明1001]
リン脂質を含むリポソームと補酵素Q10またはその代謝産物を含む生物活性剤とを含む組成物を細胞へ投与する工程；ならびに
補酵素Q10またはその代謝産物が、内因性補酵素Q10および膜脂質と複合体を形成することを可能にする工程、を含む方法であって、
該複合体の形成が、アポトーシスを受けるように該細胞を誘導する、前記方法。
[本発明1002]
膜脂質が、オレイン酸、メバロン酸およびキノンからなる群より選択される内因性脂質を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含み、補酵素Q10が、組成物の約0.001％〜約60％（w／w）の量で存在する、本発明1001の方法。
[本発明1004]
組成物が、ゲル、軟膏剤、クリーム、軟膏、ローション、ムース、フォーム、スプレー、エアロゾル、液体、噴霧化散剤（nebulized powder）、および坐剤からなる群より選択される形態である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
複合体の形成が、p53、Bcl-2、Bcl-2サブファミリーメンバー、およびBakからなる群より選択される細胞タンパク質の調節を誘導する、本発明1001の方法。
[本発明1006]
細胞タンパク質の調節が、p53タンパク質の再活性化を含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
細胞タンパク質の調節が、Bcl-2ファミリーの少なくとも1つのBH3結合ドメインを調節することを含む、本発明1005の方法。
[本発明1008]
Bcl-2ファミリーの少なくとも1つのBH3結合ドメインが、Bid、Bim、Bik、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
細胞が腫瘍形成性細胞である、本発明1001の方法。
[本発明1010]
リン脂質を含むリポソームと補酵素Q10またはその代謝産物を含む生物活性剤とを含む組成物を腫瘍形成性細胞へ投与する工程；ならびに
補酵素Q10またはその代謝産物が、内因性補酵素Q10および膜脂質と複合体を形成することを可能にする工程、を含む癌を治療するための方法であって、
該複合体の形成が、該腫瘍形成性細胞の血管新生因子を調節する、前記方法。
[本発明1011]
膜脂質が、オレイン酸、メバロン酸およびキノンからなる群より選択される内因性脂質を含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含み、補酵素Q10が、組成物の約0.001％〜約60％（w/w）の量で存在する、本発明1010の方法。
[本発明1013]
組成物が、ゲル、軟膏剤、クリーム、軟膏、ローション、ムース、フォーム、スプレー、エアロゾル、液体、噴霧化散剤、および坐剤からなる群より選択される形態である、本発明1010の方法。
[本発明1014]
複合体の形成が、VEGF、FGF、Hif-1α、およびアンジオスタチンからなる群より選択される血管新生因子を調節する、本発明1010の方法。
[本発明1015]
リン脂質を含むリポソームと補酵素Q10またはその代謝産物を含む生物活性剤とを含む組成物を腫瘍形成性細胞へ投与する工程；ならびに
補酵素Q10またはその代謝産物が、内因性補酵素Q10および膜脂質と複合体を形成することを可能にする工程、を含む癌を治療するための方法であって、
該複合体の形成が、該腫瘍形成性細胞の細胞周期因子を調節する、前記方法。
[本発明1016]
膜脂質が、オレイン酸、メバロン酸およびキノンからなる群より選択される内因性脂質を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含み、補酵素Q10が、組成物の約0.001％〜約60％（w/w）の量で存在する、本発明1015の方法。
[本発明1018]
組成物が、ゲル、軟膏剤、クリーム、軟膏、ローション、ムース、フォーム、スプレー、エアロゾル、液体、噴霧化散剤、および坐剤からなる群より選択される形態である、本発明1015の方法。
[本発明1019]
複合体の形成が、smadタンパク質、TGF-β、サイクリン依存性キナーゼ、およびPI3K/aktからなる群より選択される細胞周期因子を調節する、本発明1015の方法。
本開示の上記のおよびさらなる利点は、添付の図面と共に以下の説明を参照することによって、よりよく理解され得る。
CoQ10の代謝合成の描写である。 アポトーシスの誘導におけるBax、P53、およびBcl-2の相互作用の概要である。 50μM CoQ10で処理した後のメラノーマ細胞および新生児線維芽細胞中におけるBcl-2発現を示す。 50μMおよび100μM CoQ10と共に24時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。 24時間Take Away（TA）法を使用してCoQ10の存在および非存在下で処理したメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。TA実験において、メラノーマ細胞を、6、12、および24時間CoQ10で処理した。インキュベーション後、培地を、24時間、標準培養培地で置き換えた。Bcl-2発現を測定し、アポトーシスへのコミットメントを評価した。 CoQ10（50μMおよび100μM）と共の12および24時間インキュベーション後のメラノーマ細胞中におけるBax発現を示す。 24時間Take Away（TA）法を使用してCoQ10の存在および非存在下で処理したメラノーマ細胞中におけるBax発現を示す。TA実験において、メラノーマ細胞を、6、12、および24時間CoQ10で処理した。インキュベーション後、培地を、24時間、標準培養培地で置き換えた。Bax発現を測定し、アポトーシスへのコミットメントを評価した。 CoQ10と共の12時間インキュベーション後のメラノーマ細胞中におけるBid発現を示す。 無胸腺ヌードマウス中において誘発されたヒトメラノーマ腫瘍の組織病理学分析を示す。処置群は、30日間、CoQ10の局所適用を受容した。腫瘍病理学の分析は、腫瘍血管構造の崩壊を示している。 24時間、CoQ10および／または血管内皮増殖因子（VEGF）と共にインキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。 24時間、CoQ10および／または血管内皮増殖因子（VEGF）と共にインキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。 24時間、CoQ10および／または血管内皮増殖因子（VEGF）と共にインキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。 24時間、CoQ10および／または血管内皮増殖因子（VEGF）と共にインキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。 50μMおよび100μM CoQ10と共に24時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるp53発現を示す。 50μMおよび100μM CoQ10と共に12時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるp53発現を示すグラフである。 CoQ10と共に6時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-xl発現を示す。 CoQ10と共に12時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-xl発現を示す。 CoQ10で12時間処理したメラノーマ細胞中におけるBcl-xl発現を定量するグラフである。 CoQ10で12時間処理したメラノーマ細胞中におけるカスパーゼ-3発現を示す。 CoQ10で12時間処理したメラノーマ細胞中におけるカスパーゼ-3発現を定量するグラフである。 補酵素Q10で3、6、12、および24時間処理したメラノーマ細胞中におけるMcl-1発現を示す。 図19aは、CoQ10と共に12時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるMcl-1発現を定量するグラフであり；図19bは、CoQ10と共に24時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるMcl-1発現を定量するグラフである。 CoQ10と共に4時間インキュベートしたPC-3（前立腺癌）細胞中におけるBAX発現を定量するグラフである。 CoQ10と共に4時間インキュベートしたPC-3細胞中におけるBcl-2発現を定量するグラフである。 CoQ10で4時間および24時間処理したPC-3細胞中におけるBcl-2発現の時点比較を示すグラフである。 CoQ10と共に4時間インキュベートしたSkBr-3（乳癌）細胞中におけるBcl-2発現を定量するグラフである。 CoQ10と共に8時間インキュベートしたSkBr-3細胞中におけるBax発現を定量するグラフである。 CoQ10と共に8時間インキュベートしたSkBr-3細胞中におけるBax発現を示す。 CoQ10での24時間処理後のBcl-2およびBax発現を比較するグラフである。
詳細な説明
本開示は、補酵素Q10（CoQ10）を含む薬学的組成物、および内因性脂質分子へ連結し、腫瘍形成性状態に関連する分子機構を調節する方法を提供する。本開示の範囲は、p53経路およびBcl-2遺伝子ファミリーの遺伝子調節に特有の分子医学および腫瘍学の分野に関する。
定義
本開示に従って、本明細書において使用される場合、以下の用語は、特に記載されない限り、以下の意味で定義される。
本明細書において使用される場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「その（the）」は、文脈において特に記載されない限り、複数の参照を含む。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」成分は、合理的な利益／リスク比と釣り合った、過度の有害な副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー反応）のない、ヒトおよび／または動物での使用に好適であるものである。
本明細書において使用される場合、用語「安全かつ治療的に有効な量」は、本開示の様式で使用された場合に合理的な利益／リスク比と釣り合った、過度の有害な副作用（例えば、毒性、炎症、またはアレルギー反応）なしに、所望の治療応答を生じさせるに十分である成分の量を指す。「治療有効量」によって、所望の治療応答を生じさせるに有効な、本開示の化合物の量が意味される。例えば、創傷治癒、疼痛および疲労の軽減を促進する。具体的な安全かつ有効な量または治療有効量は、治療される特定の状態、患者の体調、治療される哺乳動物または動物の種類、治療の期間、同時療法の性質（存在する場合）、および使用される特定の製剤、および化合物またはその誘導体の構造などの因子で変化する。
本明細書において使用される場合、「薬学的な塩」としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩は、有機または無機酸を使用して作製され得る。このような塩としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩などが挙げられる。態様において、塩酸塩が利用され得る。
「診断の」または「診断された」は、病理学的状態の存在または性質を確認することを意味する。診断方法は、それらの感度および特異性が異なる。診断アッセイの「感度」は、陽性と判定される罹患した個人のパーセンテージ（「真陽性」のパーセント）である。アッセイによって検出されない罹患した個人は、「偽陰性」である。罹患しておらずかつアッセイにおいて陰性と判定される被験体は、「真陰性」と呼ばれる。診断アッセイの「特異性」は、1マイナス偽陽性率であり、ここで「偽陽性」率は、陽性と判定される疾患を有さないものの割合と定義される。特定の診断方法は状態の決定的な診断を提供しない場合がある一方、方法が診断を助ける陽性表示を提供するならば、それは十分である。
用語「患者」または「個体」は、本明細書において交換可能に使用され、治療される哺乳類被験体を指し、ある態様においてはヒト患者が好適である。ある場合には、本開示の方法は、実験動物において、獣医学的適用において、ならびにマウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；および霊長類を含むがこれらに限定されない疾患についての動物モデルの開発において、使用される。
「サンプル」は、その最も広い意味で本明細書において使用される。ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド、抗体などを含むサンプルとしては、体液；細胞調製物の可溶性分画、または細胞が増殖された培地；細胞から単離または抽出された、染色体、細胞小器官、または膜；溶液中のまたは支持体へ結合された、ゲノムDNA、RNA、もしくはcDNA、ポリペプチド、もしくはペプチド；細胞；組織；組織プリント；指紋、皮膚、または毛髪などが挙げられ得る。
「治療」は、障害の病状または症状を変化させるまたは発達を予防する意図で行われる介入である。従って、「治療」は、治療的処置および予防的または防止的処置の両方を指す。治療の必要があるものとしては、障害を既に有するものならびに障害が予防されるものが挙げられる。本明細書において使用される場合、「改善された」または「治療」は、標準値（例えば、健康な患者または個体において得られた値）に近い、例えば、標準値と50％未満異なる、態様において標準値と約25％未満異なる、他の態様において標準値と10％未満異なる、症状を指し、なお他の態様において、型通りの統計的検定を使用して測定した場合、症状の存在は、標準値と有意には異ならない。
本明細書において使用される場合、「改善された症状」または「治療された症状」は、標準値に近い、例えば、標準値と50％未満異なる、態様において標準値と約25％未満異なる、他の態様において標準値と約10％未満異なる、症状を指し、なお他の態様において、型通りの統計的検定を使用して測定した場合、症状の存在は、標準値と有意には異ならない。
被験体
多くの異なる種由来の被験体が、本開示の組成物で治療され得る。このような動物の非網羅的な例示的なリストは、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ならびに霊長類、例えば、サル、類人猿、およびヒトを含む。筋肉疲労、疼痛、創傷などに苦しむことが既知の動物被験体は、本開示における使用に好適であり得る。特に、損傷、手術、関節炎、筋肉疲労などに苦しむヒト患者は、本開示における使用についての好適な動物被験体である。医学または獣医学科学において公知の他の方法に本明細書において教示される方法を適合させること（例えば、被験体動物の体重に従って投与される物質の用量を調節すること）によって、本開示において利用される組成物は、他の動物における使用について容易に最適化され得る。
薬学的組成物および被験体への投与
態様において、本開示は、癌の治療および予防用のCoQ10組成物を提供する。2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカプレニル-1,4-ベンゾキノン（補酵素Q-10）の経皮、経口 静脈内、および他の非経口調製物は、特に、助剤、有効量の肺表面活性物質を、および／またはリポソームと組み合わせて、含み得る。
態様において、CoQ10を含む組成物は、局所投与され得る。有効成分、例えば、CoQ10を、薬学的製剤として提供することが望ましい場合がある。例示的な組成物を、下記の実施例において詳細に記載する。有効成分は、局所投与について、最終製品中の製剤の重量で、0.001％〜約60％w/wを含み得るが、それは80％w/wほどを含み得、態様において製剤の約0.001％〜約60％w/wを含み得る。本開示の局所製剤は、有効成分を、その1つまたは複数の許容される担体および任意で他の治療成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と適合性でありかつそれらの受容者に対して有害でないという意味で「許容」されなければならない。
ある態様において、CoQ10は、米国特許出願第12/052,825号に開示される組成物などの組成物中に含まれ得、この全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
本開示の組成物は、それらだけで、またはそれが好適な担体または賦形剤と混合されている薬学的組成物で、患者へ投与され得る。関心対象の障害を示す患者の治療において、これらなどの、治療有効量の薬剤が投与される。治療有効用量は、患者において症状の改善または生存の延長を生じさせる化合物の量を指す。
このような化合物の毒性および治療効能は、例えば、LD50（集団の50％に対して致死的な用量）およびED50（集団の50％において治療的に有効な用量）を測定することについて、細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順によって測定され得る。毒性効果と治療効果との用量比率は、治療指数であり、それは、比率LD50／ED50と表わされ得る。大きな治療指数を示す化合物が望ましい場合がある。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用についての投薬量範囲を定式化することに使用され得る。このような化合物の投薬量は、毒性がほとんどまたは全くなくED50を含む循環濃度の範囲内にあり得る。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
本開示の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初は、細胞培養アッセイから推定され得る。例えば、用量は、細胞培養物中において測定されたIC50を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方され得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、HPLCによって測定され得る。
正確な処方、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975, Ch. 1 p.1を参照のこと）。主治医は、毒性、または臓器不全に起因して、投与を終了、中断、または調節する方法および時を知っていることが、注意されるべきである。逆に言えば、主治医はまた、臨床応答が適切でなかった場合に、より高いレベルへ治療を調節することを知っている（毒性を排除する）。関心対象の腫瘍形成性障害の管理における投与用量の大きさは、治療される状態の重篤度および投与経路で変化する。状態の重篤度は、例えば、一部分において、標準的な予後評価方法によって、評価され得る。さらに、用量および恐らく投薬頻度はまた、個々の患者の年齢、体重、および応答に応じて変化する。ヒトについて上述したものに相当するプログラムが、獣医学において使用され得る。
本開示の組成物は、損傷のタイプ、損傷の重篤度、損傷の位置など、患者へ調整されている治療法によって患者へ適用され得る。例えば、活性組成物のパーセンテージは、再び重篤度、損傷のタイプなどに応じて、治療の過程において調節され得る。有効成分であるCoQ10は、最終製品中の製剤の重量で、0.001％〜約60％w/wを含み得るが、それは80％w/wほどを含み得、態様において製剤の約0.001％〜約60％w/wを含み得る。
組成物は、1日に少なくとも1回、患者へ適用され得る。他の態様において、薬学的組成物は、1日2回、1日3回またはそれ以上、適用され得る。有効成分を含有する組成物および回数は、臨床医によって容易に決定され得る。
治療される特定の状態に応じて、このような薬剤は、処方され、全身または局所投与され得る。処方および投与についての技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990)において見られ得る。好適な経路としては、数例を挙げると、経口、直腸、経皮、経膣、経粘膜、または腸投与；非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに鞘内、直接脳室内（direct intraventricular）、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が挙げられ得る。
上述の組成物は、任意の好適な製剤で被験体へ投与され得る。CoQ10の局所製剤での癌の治療に加えて、本開示の他の局面において、CoQ10は他の方法によって送達され得る。例えば、CoQ10は、非経口送達について、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腫瘍内注射について、処方され得る。他の送達方法、例えば、リポソーム送達、または組成物が充満されたデバイスからの拡散が使用され得る。組成物は、単回ボーラス、複数回注射で、または持続注入によって（例えば、静脈内にまたは腹膜透析によって）、投与され得る。非経口投与について、組成物は、滅菌パイロジェンフリー形態で処方され得る。本開示の組成物はまた、細胞が含有されている流体へ組成物を単に添加することによって、細胞へインビトロで投与され得る（例えば、細胞中またはインビトロ培養物中におけるBcl-2産生へ）。
治療される特定の状態に応じて、このような薬剤は、処方され、全身または局所投与され得る。処方および投与についての技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990)において見られ得る。好適な経路としては、数例を挙げると、経口、直腸、経皮、経膣、経粘膜、または腸投与；非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに鞘内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が挙げられ得る。
注射について、本開示の薬剤は、水溶液中に、例えば、生理学的に適合性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液中に、処方され得る。このような経粘膜投与について、浸透されるバリアに好適な浸透剤が、製剤中において使用される。このような浸透剤は、当技術分野において一般的に知られている。
全身投与に好適な調剤へ本開示の実施について本明細書において開示される化合物を処方するための薬学的に許容される担体の使用は、本開示の範囲内にある。担体の適切な選択および好適な製造実施で、本開示の組成物、特に、液剤として処方されたものは、静脈内注射などによって、非経口投与され得る。化合物は、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に好適な調剤へ、容易に処方され得る。このような担体は、本開示の化合物が、治療される患者による経口摂取についての、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方されることを可能にする。
細胞内へ投与されるように意図される薬剤は、当業者に周知の技術を使用して投与され得る。例えば、このような薬剤は、リポソーム中へカプセル化され、次いで、上述したように投与され得る。リポソームは、水性内部を有する球状脂質二重層である。リポソーム形成時に水溶液中に存在する全ての分子が、水性内部中へ組み入れられる。リポソーム内容物は、外部微環境から保護されており、また、リポソームは細胞膜と融合するために、細胞質中へ効率的に送達される。さらに、それらの疎水性に起因して、有機小分子は、直接、細胞内へ投与され得る。
本開示における使用に好適な薬学的組成物は、有効成分がその意図される目的を達成するに有効な量で含有されている組成物を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される詳細な開示を特に考慮して、十分に当業者の能力の範囲内にある。有効成分に加えて、これらの薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物のプロセッシングを容易にする賦形剤および助剤を含む、好適な薬学的に許容される担体を含有し得る。経口投与用に処方された調製物は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または液剤の形態であり得る。本開示の薬学的組成物は、それ自体公知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、レビテーティング（levitating）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。
局所投与に好適な製剤としては、治療が必要とされる部位への皮膚を介しての浸透に好適な液体または半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏剤またはペースト剤、および眼、耳、または鼻への投与に好適な点滴剤が挙げられる。本開示に従う点滴剤は、滅菌した水性または油性の溶液または懸濁液を含み得、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または任意の他の好適な防腐剤の好適な水溶液中に有効成分を溶解することによって調製され得、ある態様においては界面活性剤を含む。次いで、得られた溶液は、濾過によって清澄化および滅菌され得、無菌技術によって容器へ移され得る。点滴剤中に含めるに好適な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（0.002％）、塩化ベンザルコニウム（0.01％）および酢酸クロルヘキシジン（0.01％）である。油性溶液の調製に好適な溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
本開示に従うローションとしては、皮膚または眼への適用に好適なものが挙げられる。点眼薬は、殺菌剤を任意で含有する滅菌水溶液を含み得、点滴剤の調製についてのものと同様の方法によって調製され得る。皮膚への適用についてのローションまたは塗布剤はまた、乾燥を促進し皮膚を冷却する薬剤、例えば、アルコールもしくはアセトン、および／または保湿剤、例えば、グリセロール、またはオイル、例えば、ヒマシ油もしくは落花生油を含み得る。
本開示に従うクリーム、軟膏剤またはペースト剤は、外部適用についての有効成分の半固体製剤である。それらは、脂肪性または非脂肪性基剤と、好適な機械の助けを借りて、水性または非水性流体中の溶液または懸濁液中のまたは単独の、微細に分割されたまたは粉末形態の有効成分を混合することによって作製され得る。基剤としては、炭化水素、例えば、硬質、軟質または流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけん；粘液；天然起源の油、例えば、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油；羊毛脂もしくはその誘導体、または脂肪酸、例えば、ステアリン酸もしくはオレイン酸およびアルコール、例えば、プロピレングリコールもしくはマクロゲル（macrogel）が挙げられ得る。製剤は、任意の好適な界面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含み得る。懸濁化剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、または無機材料、例えば、ケイ素シリカ（silicaceous silica）、および他の成分、例えば、ラノリンもまた含まれ得る。
非経口投与用の薬学的製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液が、好適な油性注射懸濁剤として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有し得る。任意で、懸濁剤はまた、好適な安定剤、または、化合物の溶解性を増加させて高濃度の溶液の調製物を可能にする薬剤を含有し得る。
経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤とを合わせ、得られた混合物を任意で粉末化し、必要に応じて、好適な助剤の添加後に、顆粒の混合物を処理し、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、糖質、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（PVP）である。必要に応じて、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムが添加され得る。
糖衣錠コアは、好適なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮糖質溶液が使用され得、これは、任意で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせをキャラクタライズするために、錠剤または糖衣錠コーティングへ添加され得る。
経口的に使用され得る薬学的調製物としては、ゼラチンから作製されたプッシュ−フィットカプセル剤、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された軟密封カプセル剤が挙げられる。プッシュ−フィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および、任意で、安定剤と混合された状態で有効成分を含有し得る。軟カプセル剤中において、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。
組成物は、必要に応じて、緩衝系を含み得る。緩衝系は、所望の範囲内に組成物のpHを維持または緩衝化するように選択される。用語「緩衝系」または「緩衝剤」は、本明細書において使用される場合、水溶液中にある場合に、このような溶液を、酸または塩基がそこへ添加される際のpH（または水素イオン濃度または活量）の大きな変化に対して安定させる溶質薬剤を指す。上述の範囲内の出発緩衝化pH値からのpHの変化または抵抗をこのように担う溶質薬剤は、周知である。無数の好適な緩衝剤が存在するが、リン酸カリウム一水和物が好適な緩衝剤であり得る。
薬学的組成物の最終pH値は、生理学的に適合性の範囲内で変化し得る。最終pH値は、ヒトの皮膚に対して刺激性ではなく、また、活性化合物、例えば、CoQ10の経皮輸送が促進され得るように選択され得る。この制約を破ることなしに、pHは、CoQ10化合物安定性を改善し、必要な場合はコンシステンシーを調節するように、選択され得る。一態様において、pH値は、約3〜約7.4、態様において約3.2〜約6.5、他の態様において約3.5〜約6であり得る。
ある態様において、局所送達ビヒクルの残りの成分は、水であり得、態様において、精製水、例えば、脱イオン水であり得る。このような送達ビヒクル組成物は、組成物の総重量に基づいて、約50〜約95パーセントの量の水を含有し得る。しかし、存在する水の特定量は、重要ではなく、他の成分の所望の粘度（通常、約50 cps〜約10,000 cps）および／または濃度を得るために調節可能である。局所送達ビヒクルは、少なくとも約30センチポアズの粘度を有し得る。
他の公知の経皮的皮膚浸透促進剤がまた、CoQ10の送達を促進するために使用され得る。例示的であるのは、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（DMSO）など；環状アミド、例えば、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン（AZONE（登録商標）、Nelson Research, Inc.の登録商標）など；アミド、例えば、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA） N,N-ジエチルトルアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルオクタミド、N,N-ジメチルデカミドなど；ピロリドン誘導体、例えば、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、2-ピロリドン-5-カルボン酸、N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドンまたはそれらの脂肪酸エステル、1-ラウリル-4-メトキシカルボニル-2-ピロリドン、N-タロウアルキルピロリドンなど；ポリオール、例えば、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ヘキサントリオールなど；直鎖および分枝鎖脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、ラウリン酸、吉草酸、ヘプタン酸、カプロン酸、ミリスチン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、トリメチルヘキサン酸、イソステアリン酸など；アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、オレイル、ステアリル、リノレイルなど；アニオン性界面活性剤、例えば、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど；カチオン性界面活性剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミドなど；非イオン性界面活性剤、例えば、プロポキシ化ポリオキシエチレンエーテル、例えば、Poloxamer 231、Poloxamer 182、Poloxamer 184など、エトキシ化脂肪酸、例えば、Tween 20、Myrj 45など、ソルビタン誘導体、例えば、Tween 40、Tween 60、Tween 80、Span 60など、エトキシ化アルコール、例えば、ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル（Brij 30）、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル（Brij 93）など、レシチンおよびレシチン誘導体など；テルペン、例えば、D-リモネン、α-ピネン、β-カレン、α-テルピネオール、カルボール、カルボン、メントン、リモネンオキシド、α-ピネンオキシド、ユーカリ油などである。
皮膚浸透促進剤として好適であるものはまた、有機酸およびエステル、例えば、サリチル酸、サリチル酸メチル、クエン酸、コハク酸などである。
有効量
上述の組成物は、有効量で被験体へ投与され得る。有効量は、処置される動物または処理される細胞において所望の結果を生じさせることができる量である。医学および獣医学技術分野において周知であるように、いずれか1つの動物についての投薬量は、特定の動物のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の組成物、投与の時間および経路、全体的な健康、ならびに同時投与されている他の薬物を含む、多くの因子に依存する。本開示の組成物の局所投与について好適な投薬量は、約0.1〜約2.5 mg CoQ10／kg体重（例えば、約110〜約300 lbsの範囲の被験体について約10〜約500 mg）であると予想される。培養中の細胞での使用についての有効量はまた変化し得るが、経験的に（例えば、細胞へ異なる濃度を添加し、所望の結果を最もよく生じさせる濃度を選択することによって）容易に決定され得る。好適な濃度は約1〜約250 μMであると予想される。
実施例
本開示に付随のデータを生じさせるための実験について利用した材料は、以下を含んだ：Skmel-28（HTB-72）、PC-3（CRL-1435）、およびSkBr3（HBT-30）をATCCから購入した。細胞株を、DMEM/F12培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養混合物F-12、Invitrogen Corporationから市販）中において増殖させ、5％仔ウシ血清を補った。Bcl-2（カタログ番号：2872）、Bax（カタログ番号：2774）、Bid（カタログ番号：2002）、p53（カタログ番号：9282）、Bcl-xl（カタログ番号：2762）、カスパーゼ-3（カタログ番号：9662）、Mcl-1（カタログ番号：4572）、Bax（カタログ番号：2772）、抗ウサギIgG（カタログ番号：7074）、および抗マウスIgG（カタログ番号：7076）抗体を、Cell Signaling Technology (Boston, MA)から購入した。試薬および化学物質をSigma Aldrich (St Louis, MO)から購入した。ウエスタンブロットゲルおよび緩衝液をBio-Rad (Hercules, CA)から購入した。
実施例1
タンパク質発現プロトコル（図：3、4、5、6、7、10a〜10d、13、14、16、18、19a、および25において見られるデータを生じた）
Skmel-28、PC-3、およびSkBr3細胞を、80％コンフルエンシーへ増殖させ、ペトリ皿中において継代培養した。24時間後、細胞はプレートへ付着し、培地を抜き取った。処理培地を各プレートへ添加した。意図したインキュベーション時間後、培地を除去し、細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄した。細胞を冷PBS中においてこすり落とし、遠心分離チューブ中に回収した。次いで、細胞をペレット化し、冷PBSで洗浄した（3回）。PBSを除去し、その後、溶解緩衝液を添加し、超音波処理し、タンパク質構造体を分散させた。サンプル緩衝液を各チューブへ添加し、溶液を5分間沸騰させた。BCA（ビシンコニン酸）タンパク質分析キットを使用して、タンパク質の濃度を各サンプルについて定量した。これらの値は、各サンプルについてのローディング体積を決定した。
サンプルを、4％スタッキングおよび12％ランニングTris-Hclゲルウエスタンブロットゲル中にロードした。分離後、タンパク質のバンドを、電気泳動を使用してニトロセルロース紙へ移した。ニトロセルロース紙を、5％ミルク溶液で一晩ブロッキングした。それぞれの抗体を、タンパク質サンプルを含有する各ニトロセルロース紙へ添加した。24時間後、一次抗体を除去し、抽出紙を洗浄し、結合していない一次抗体を除去した。一次抗体のタイプに依存して、抗マウスまたは抗ウサギ二次抗体を、タンパク質抽出物へ添加した。インキュベーション後、抗体を除去し、ニトロセルロース紙を洗浄した。Pico Chemo-luminescentを添加し、ニトロセルロース紙を、暗室条件下でX線現像フィルムへ曝露した。フィルムを現像し、タンパク質発現を記録した。
ウエスタンブロット分析についてのグラフ分析（図12、15、17、19a、20、21、22、23、24、26において見られるデータを生じた）
タンパク質発現についての手順を使用し、タンパク質発現の写真画像を得た。これらの画像（imaged）をコンピュータ分析のための画像ファイルへスキャンした。米国国立衛生研究所（NIH）によって開発されたImageJソフトウェアを使用して、タンパク質発現のレベルを定量した。次いで、サンプルのローディングコントロールであったアクチンの発現レベルに基づいて、発現を計算した。数値を、統計的有意性について統計分析した。
組織学的サンプル
Skmel-28細胞を、5％血清補充DMEM/F12培地中において、80％コンフルエンシーまで増殖させた。細胞をトリプシン処理し、遠心分離機を使用してペレット化した。次いで、ペレットを冷PBS中に再懸濁した。この研究についての被験体は、無胸腺ヌードマウスであった。各被験体に、マウスの背部において、細胞懸濁液の2回の注射を受容させた。腫瘍ができたことを視覚的に評価した後、局所適用での処置を開始した。処置の30日後に、腫瘍をマウスから切除し、ホルマリン中に置いた。各腫瘍サンプルを、パラフィン中に包埋し、ミクロトームを使用してスライスした。スライドをH & EまたはS-100染色した。次いで、これらのサンプルを病理学者が分析し、腫瘍の血管完全性を評価した。
図は、CoQ10の合成、および、癌状態にあるそれらの発現を含む、癌状態にある内因性タンパク質の相互作用に関する詳細を提供する。図はまた、上記の実験から得られたデータを示し、異なる濃度および異なる期間でのCoQ10などの化合物の投与が、種々のタイプの癌細胞に対して有した効果を実証している。簡単には、要約すると、図は以下を含む。
図1は、CoQ10の代謝合成の描写である。
図2は、アポトーシスの誘導におけるBax、P53、およびBcl-2の相互作用の概要である。
図3は、50μM CoQ10で処理した後のメラノーマ細胞および新生児線維芽細胞中におけるBcl-2発現を示す。
図4は、50μMおよび100μM CoQ10と共に24時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。
図5は、24時間Take Away（TA）法を使用してCoQ10の存在および非存在下で処理したメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。TA実験において、メラノーマ細胞を、6、12、および24時間CoQ10で処理した。インキュベーション後、培地を、24時間、標準培養培地で置き換えた。Bcl-2発現を測定し、アポトーシスへのコミットメントを評価した。
図6は、CoQ10（50μMおよび100μM）と共の12および24時間インキュベーション後のメラノーマ細胞中におけるBax発現を示す。
図7は、24時間Take Away（TA）法を使用してCoQ10の存在および非存在下で処理したメラノーマ細胞中におけるBax発現を示す。TA実験において、メラノーマ細胞を、6、12、および24時間CoQ10で処理した。インキュベーション後、培地を、24時間、標準培養培地で置き換えた。Bax発現を測定し、アポトーシスへのコミットメントを評価した。
図8は、CoQ10と共の12時間インキュベーション後のメラノーマ細胞中におけるBid発現を示す。
図9は、無胸腺ヌードマウス中において誘発されたヒトメラノーマ腫瘍の組織病理学分析を示す。処置群は、30日間、CoQ10の局所適用を受容した。腫瘍病理学の分析は、腫瘍血管構造の崩壊を示している。
図10a〜10dは、24時間、CoQ10および／または血管内皮増殖因子（VEGF）と共にインキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-2発現を示す。
図11は、50μMおよび100μM CoQ10と共に24時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるp53発現を示す。
図12は、50μMおよび100μM CoQ10と共に12時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるp53発現を示すグラフである。
図13は、CoQ10と共に6時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-xl発現を示す。
図14は、CoQ10と共に12時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるBcl-xl発現を示す。
図15は、CoQ10で12時間処理したメラノーマ細胞中におけるBcl-xl発現を定量するグラフである。
図16は、CoQ10で12時間処理したメラノーマ細胞中におけるカスパーゼ-3発現を示す。
図17は、CoQ10で12時間処理したメラノーマ細胞中におけるカスパーゼ-3発現を定量するグラフである。
図18は、補酵素Q10で3、6、12、および24時間処理したメラノーマ細胞中におけるMcl-1発現を示す。
図19aは、CoQ10と共に12時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるMcl-1発現を定量するグラフであり；図19bは、CoQ10と共に24時間インキュベートしたメラノーマ細胞中におけるMcl-1発現を定量するグラフである。
図20は、CoQ10と共に4時間インキュベートしたPC-3（前立腺癌）細胞中におけるBAX発現を定量するグラフである。
図21は、CoQ10と共に4時間インキュベートしたPC-3細胞中におけるBcl-2発現を定量するグラフである。
図22は、CoQ10で4時間および24時間処理したPC-3細胞中におけるBcl-2発現の時点比較を示すグラフである。
図23は、CoQ10と共に4時間インキュベートしたSkBr-3（乳癌）細胞中におけるBcl-2発現を定量するグラフである。
図24は、CoQ10と共に8時間インキュベートしたSkBr-3細胞中におけるBax発現を定量するグラフである。
図25は、CoQ10と共に8時間インキュベートしたSkBr-3細胞中におけるBax発現を示す。
図26は、CoQ10での24時間処理後のBcl-2およびBax発現を比較するグラフである。
状態／障害／使用
上述したように、本開示の組成物は、癌の治療のために利用され得る。このような組成物は、薬学的に許容される担体中にCoQ10またはその代謝産物を含み得る。このような組成物は、これらに限定されないがメバロン酸およびオレイン酸に加えて内因性補酵素Q10またはその代謝産物の細胞接触を達成し、細胞内複合体を形成させ得る。態様において、このような組成物は、補酵素Q10を約0.001％〜約60％（w/w）含み得る。このような組成物は、局所組成物であり得、これは、今度は、ゲル、軟膏剤、液体、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、エアロゾル、ムース、フォーム、それらの組み合わせなどであり得る。
上記においても述べたように、本開示の組成物は、当業者の範囲内の任意の投与経路または手段によって被験体中へ導入することができる、液体形態であり得る。例えば、組成物は、経肺、静脈内、経口、経皮、直腸、皮下、経粘膜、頬、舌下、腫瘍内、それらの組み合わせなどを含むがこれらに限定されない、投与経路によって投与され得る。
ある態様において、投与のために組成物を噴霧化またはエアロゾル化することが望ましい場合がある。
組成物で疾患状態を治療するための方法もまた、本明細書において提供される。このような方法は、癌を治療することを含み得る。癌を治療するために利用される場合、組成物は、薬学的に許容される担体中に存在し得、これは、治療有効量で、腫瘍形成性領域へ、単剤療法として、所定の適応症についての少なくとも1つの他の化学療法剤と併用して、腫瘍を徹底的に除去するための外科的介入後の、放射線療法と併用して、他の代替のおよび／または補足的な許容される癌治療と併用してなどで、投与され得る。
態様において、本開示はまた、本開示の組成物を患者内の腫瘍形成性領域へ投与することによって、突然変異／不活性化p53タンパク質を再活性化するための方法クレームを提供する。
本開示はまた、本開示の組成物を患者内の腫瘍形成性領域へ投与することによって、腫瘍形成に関与するタンパク質を調節するための方法を提供する。本開示の組成物によって調節され得るこのようなタンパク質としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Bcl-2タンパク質；Baxタンパク質；Bidタンパク質；Bimタンパク質；Badタンパク質；Bakタンパク質；mcl-1タンパク質；Bcl-xlタンパク質；Bcl-xsタンパク質；Bcl-wタンパク質；Bikタンパク質；Bokタンパク質；BimLタンパク質；A1タンパク質；Hrkタンパク質；Bikタンパク質；BNIP3タンパク質；Blkタンパク質；Noxaタンパク質；Pumaタンパク質；VEGFタンパク質；FGF-1／FGF-2タンパク質；Hif-αタンパク質；アンジオスタチンタンパク質；TGF-βタンパク質；smadタンパク質；cdk（サイクリン依存性キナーゼ）；PI3K/akt複合体。
他の態様において、本開示の組成物は、癌細胞中において健全なアポトーシス状態を調整するおよび／または回復させるために利用され得る。ミトコンドリア機能障害およびアポトーシスの調節障害は、癌および神経変性などの多くの疾患に関与する。呼吸鎖（RC）機能障害は、遺伝モデルとしてミトコンドリアDNA突然変異を使用して実証されたように、アポトーシスにおいて役割を有し得る。ある突然変異は全RCを排除するが、他のものは特定の複合体を標的化し、電子束の減少したまたは完全な喪失が生じ、これによって、損なわれた呼吸およびアデノシン三リン酸（ATP）合成が生じる。これらの類似性にもかかわらず、アポトーシス刺激に対する応答において有意差が現れる。RCを欠く細胞は、ミトコンドリア誘導アポトーシスおよび小胞体（ER）ストレス誘導アポトーシスの両方から保護される。RCを有するが、電子束を発生させることができない細胞は、ミトコンドリアアポトーシスから保護されるが、それらはERストレスに対して増加した感度を有する。最後に、電子束が部分的に減少している細胞は、両方の条件下で、増加したアポトーシスを有する。RCは、ATP産生とは独立した状況依存様式でアポトーシスを調節し、そのアポトーシス応答は、ミトコンドリア機能状態と環境信号との相互作用の結果である。
腫瘍形成因子間のコミュニケーションおよびアポトーシスの実行はまた、膜脱分極の際に開くミトコンドリア膜孔を介して、シトクロムC、Endo G、またはAIFなどの放出因子によって媒介され得る。
癌細胞はまた、酸素の存在下において過剰な乳酸塩を発生させる（好気的解糖）。現在のところ、この現象は、2つの因子の産物であるようである：胚のより多くの解糖代謝への回帰、およびミトコンドリア活性酸素種（ROS）産生を増加させるための酸化的リン酸化（OXPHOS）における変化。Ras-PI3K-Aktシグナル伝達経路の変化は、ヘキソキナーゼIIの誘導およびミトコンドリアポリンへのその付着を生じさせ得、ミトコンドリアATPを向け直し、グルコースをリン酸化し、解糖を駆動する。さらに、ミトコンドリア遺伝子突然変異（生殖細胞系または体細胞）によるOXPHOSの部分的阻害は、電子伝達鎖を通る電子束を減少させ得、ミトコンドリアROS産生が増加する。増加されたROSは、核癌原遺伝子に突然変異を起こさせ（開始）、核複製（促進）を駆動し、結果として癌が生じる。従って、ヘキソキナーゼIIおよびミトコンドリアROSは、癌療法についての有用な代替の標的であり得る。
代謝フラックスは、それが癌に関連するので、腫瘍形成性状態において犠牲にされ、解糖状態の方向へシフトする。癌細胞の生存は、グルコース代謝および低酸素レベルに致命的に依存する。より困惑させるのは、ミトコンドリア活性が休止時へ著しく弱められることである。クエン酸回路（TCA）からの電子を受け取るComplex 1-IVに通常関連する酸化的リン酸化が、本質的に停止される。フリーラジカルおよび乳酸デヒドロゲナーゼ活性の量が著しく増加する。従って、癌細胞は、以下の状態にある。
1）減少した酸素（低酸素）
2）増加したフリーラジカル形成
3）調節されないアポトーシス（細胞死）
4）グルコース代謝の依存
5）増加した血管形成
6）変化した免疫認識（自己制御状態の開始）
態様において、CoQ10が癌細胞に対して有し得る効果は、一部分において、癌細胞によって示される代謝および酸化フラックスの種々の状態に依存し得る。CoQ10は、増加した乳酸有用性および解糖の腫瘍形成性細胞の依存性の変換を妨害するおよび／またはこれに干渉するために利用され得る。それは癌状態に関連するので、腫瘍微環境の解糖および酸化フラックスとのこの干渉は、癌細胞の発達を減らす様式で、アポトーシスおよび血管新生に影響を与え得る。
態様において、解糖および酸化フラックス因子との補酵素Q10の相互作用は、癌におけるその回復性アポトーシス効果を発揮する補酵素Q10の能力を高め得、創薬および薬物開発についての実行可能な薬物標的を確立する。
上記の開示は補酵素Q10およびその代謝産物に焦点を当てたが、CoQ10の代わりにまたはCoQ10と併用して投与され得るCoQ10に関連する他の化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ベンゾキノン、イソプレノイド、ファルネソール、ファルネシルアセタート、ファルネシルピロホスファート、l-フェニルアラニン、d-フェニルアラニン、dl-フェニルアラニン、l-チロシン、d-チロシン、dl-チロシン、4-ヒドロキシ-フェニルピルバート、4-ヒドロキシ-フェニルラクタート、4-ヒドロキシ-シンナマート、チロシンまたはフェニルアラニンのジペプチドおよびトリペプチド、3,4-ジヒドロキシマンデラート、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、3-メトキシ-4-ヒドロキシマンデラート、バニリン酸、フェニルアセタート、ピリドキシン、S-アデノシルメチオニン、パンテノール、メバロン酸、イソペンチルピロホスファート、フェニルブチラート、4-ヒドロキシ-ベンゾアート、デカプレニルピロホスファート、β-ヒドロキシブチラート、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタラート、アセチルカルニチン、アセトアセチルカルニチン、アセチルグリシン、アセトアセチルグリシン、カルニチン、酢酸、ピルビン酸、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルカルニチン、セリン、アラニン、システイン、グリシン、トレオニン、ヒドロキシプロリン、リジン、イソロイシンおよびロイシンの全ての異性体、カルニチンおよびグリシンの偶数炭素数C4〜C18脂肪酸（酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸）塩、例えば、パルミトイルカルニチンおよびパルミトイルグリシン、および4-ヒドロキシ-ベンゾアートポリプレニルトランスフェラーゼ、ならびにこれらの化合物の任意の塩、ならびに任意のそれらの組み合わせなど。
図を、限定のためではなく、例示のために提供する。具体例を提供したが、上記の説明は例示的であって限定的ではない。前述の態様の任意の1つまたは複数の特徴が、本開示における任意の他の態様の1つまたは複数の特徴と任意の様式で組み合され得る。さらに、本開示の多くのバリエーションが、本明細書を検討すると当業者に明らかとなる。
他の参考文献
本出願に引用された全ての刊行物および特許文献は、各個々の刊行物または特許文献がそのように個々に表示されているのと同程度まで、全ての目的について適切な箇所における参照により組み入れられる。この文献における種々の参考文献のそれらの引用によって、本出願人は、特定の参考文献が本出願人の開示に対する「先行技術」であることを認めるものではない。
本開示をそれらの詳細な説明と共に説明したが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を説明するように意図され、本開示の範囲を限定しないことが理解される。他の局面、利点、および改変が、下記の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内にある。

Claims (19)

  1. リン脂質を含むリポソームと補酵素Q10またはその代謝産物を含む生物活性剤とを含む組成物を細胞へ投与する工程；ならびに
    補酵素Q10またはその代謝産物が、内因性補酵素Q10および膜脂質と複合体を形成することを可能にする工程、を含む方法であって、
    該複合体の形成が、アポトーシスを受けるように該細胞を誘導する、前記方法。
  2. 膜脂質が、オレイン酸、メバロン酸およびキノンからなる群より選択される内因性脂質を含む、請求項1記載の方法。
  3. 組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含み、補酵素Q10が、組成物の約0.001％〜約60％（w／w）の量で存在する、請求項1記載の方法。
  4. 組成物が、ゲル、軟膏剤、クリーム、軟膏、ローション、ムース、フォーム、スプレー、エアロゾル、液体、噴霧化散剤（nebulized powder）、および坐剤からなる群より選択される形態である、請求項1記載の方法。
  5. 複合体の形成が、p53、Bcl-2、Bcl-2サブファミリーメンバー、およびBakからなる群より選択される細胞タンパク質の調節を誘導する、請求項1記載の方法。
  6. 細胞タンパク質の調節が、p53タンパク質の再活性化を含む、請求項5記載の方法。
  7. 細胞タンパク質の調節が、Bcl-2ファミリーの少なくとも1つのBH3結合ドメインを調節することを含む、請求項5記載の方法。
  8. Bcl-2ファミリーの少なくとも1つのBH3結合ドメインが、Bid、Bim、Bik、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7記載の方法。
  9. 細胞が腫瘍形成性細胞である、請求項1記載の方法。
  10. リン脂質を含むリポソームと補酵素Q10またはその代謝産物を含む生物活性剤とを含む組成物を腫瘍形成性細胞へ投与する工程；ならびに
    補酵素Q10またはその代謝産物が、内因性補酵素Q10および膜脂質と複合体を形成することを可能にする工程、を含む癌を治療するための方法であって、
    該複合体の形成が、該腫瘍形成性細胞の血管新生因子を調節する、前記方法。
  11. 膜脂質が、オレイン酸、メバロン酸およびキノンからなる群より選択される内因性脂質を含む、請求項10記載の方法。
  12. 組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含み、補酵素Q10が、組成物の約0.001％〜約60％（w/w）の量で存在する、請求項10記載の方法。
  13. 組成物が、ゲル、軟膏剤、クリーム、軟膏、ローション、ムース、フォーム、スプレー、エアロゾル、液体、噴霧化散剤、および坐剤からなる群より選択される形態である、請求項10記載の方法。
  14. 複合体の形成が、VEGF、FGF、Hif-1α、およびアンジオスタチンからなる群より選択される血管新生因子を調節する、請求項10記載の方法。
  15. リン脂質を含むリポソームと補酵素Q10またはその代謝産物を含む生物活性剤とを含む組成物を腫瘍形成性細胞へ投与する工程；ならびに
    補酵素Q10またはその代謝産物が、内因性補酵素Q10および膜脂質と複合体を形成することを可能にする工程、を含む癌を治療するための方法であって、
    該複合体の形成が、該腫瘍形成性細胞の細胞周期因子を調節する、前記方法。
  16. 膜脂質が、オレイン酸、メバロン酸およびキノンからなる群より選択される内因性脂質を含む、請求項15記載の方法。
  17. 組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含み、補酵素Q10が、組成物の約0.001％〜約60％（w/w）の量で存在する、請求項15記載の方法。
  18. 組成物が、ゲル、軟膏剤、クリーム、軟膏、ローション、ムース、フォーム、スプレー、エアロゾル、液体、噴霧化散剤、および坐剤からなる群より選択される形態である、請求項15記載の方法。
  19. 複合体の形成が、smadタンパク質、TGF-β、サイクリン依存性キナーゼ、およびPI3K/aktからなる群より選択される細胞周期因子を調節する、請求項15記載の方法。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2271325A4 (en) * 2008-04-11 2011-11-09 Cytotech Labs Llc METHODS AND USE OF INDUCING APOPTOSIS IN CANCER CELLS
EA201101519A1 (ru) * 2009-05-11 2012-10-30 БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи Способы диагностики метаболических нарушений, использующие эпиметаболические переключатели, многоаспектные внутриклеточные молекулы или факторы влияния
WO2011112900A2 (en) * 2010-03-12 2011-09-15 Cytotech Labs, Llc Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
ES2762451T3 (es) 2011-04-04 2020-05-25 Berg Llc Tratamiento de tumores del sistema nervioso central con coenzima Q10
EA201490047A1 (ru) 2011-06-17 2014-08-29 Берг Ллк Ингаляционные фармацевтические композиции
ES2700473T3 (es) * 2012-07-27 2019-02-18 Neurodyn Life Sciences Inc Biodisponibilidad cerebral mejorada de galantamina mediante formulaciones seleccionadas y administración transmucosa de profármacos lipofílicos
CN105338973A (zh) 2013-04-08 2016-02-17 博格有限责任公司 使用辅酶q10联合疗法治疗癌症
EP3041496B1 (en) 2013-09-04 2020-04-29 Berg LLC Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
WO2017161205A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Berg Llc Methods for the treatment of cancer using coenzyme q10 and fatty acid metabolism inhibitors
CN109856351B (zh) * 2019-04-03 2022-05-06 广东省人民医院(广东省医学科学院) 一种预测tak1与药物协同影响细胞凋亡的方法

Family Cites Families (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4525350A (en) 1975-02-20 1985-06-25 The New England Institute, Inc. Methods of stimulating host defense system with coenzymes Q4 to Q.sub.1
US4452901A (en) 1980-03-20 1984-06-05 Ciba-Geigy Corporation Electrophoretically transferring electropherograms to nitrocellulose sheets for immuno-assays
JPS5775916A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Nippon Chemiphar Co Ltd Coenzyme q pharmaceutical and its preparation
JPS58113127A (ja) 1981-12-28 1983-07-05 Ajinomoto Co Inc ユビデカレノン含有水性液
IT1157269B (it) 1982-03-19 1987-02-11 Seuref Ag Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica
JPS58201711A (ja) 1982-05-19 1983-11-24 Eisai Co Ltd ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4824669A (en) 1985-04-11 1989-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulations of coenzyme Q10 for intravenous use
US4895727A (en) 1985-05-03 1990-01-23 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin
US5651991A (en) 1987-10-28 1997-07-29 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Drug carriers
US5831066A (en) 1988-12-22 1998-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulation of bcl-2 gene expression
US5015483A (en) 1989-02-09 1991-05-14 Nabisco Brands, Inc. Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances
AU637097B2 (en) 1989-05-09 1993-05-20 Abbott Laboratories Process for preparing an improved western blot immunoassay
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5962243A (en) 1990-04-18 1999-10-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the identification of farnesyltransferase inhibitors
CA2073353C (fr) 1990-11-14 2003-10-28 Alexandre Zysman Composes amphiphiles non-ioniques derives du glycerol, leur procede de preparation, composes intermediaires correspondants et compositions contenant lesdits composes
SE502569C2 (sv) 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
BR9102789A (pt) 1991-07-02 1993-02-09 Petroleo Brasileiro Sa Processo para aumentar a recuperacao de petroleo em reservatorios
US5378461A (en) 1991-07-12 1995-01-03 Neigut; Stanley J. Composition for the topical treatment of skin damage
US5605930A (en) 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
US6461593B1 (en) 1992-02-19 2002-10-08 Biomedical And Clinical Research Therapy with coenzyme Q10 to reduce subgingival microorganisms in patients with periodontal disease
WO1993016704A1 (en) 1992-02-24 1993-09-02 East Carolina University Method of inhibiting carcinogenesis by treatment with dehydroepiandrosterone and analogs thereof
US6093706A (en) 1992-03-04 2000-07-25 Bioresponse, L.L.C. Combined dehydroepiandrosterone and retinoid therapy for epithelial disorders
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
EP0688325A1 (en) 1993-03-08 1995-12-27 Eisai Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives
ATE166573T1 (de) 1993-03-24 1998-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich
US5550019A (en) 1993-05-26 1996-08-27 La Jolla Cancer Research Foundation Methods of identifying compounds which alter apoptosis
DE4327063A1 (de) 1993-08-12 1995-02-16 Kirsten Dr Westesen Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
DE4410238A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Beiersdorf Ag Hautpflegemittel
US20020049422A1 (en) 1994-03-31 2002-04-25 Brewitt Barbara A. Homeopathic preparations
AU4510596A (en) 1994-12-06 1996-06-26 National Research Council Of Canada Water soluble ubiquinone compositions, prodrugs, and methods relating thereto
US6958150B2 (en) 1994-12-15 2005-10-25 Advance Biofactures Of Curacao, N.V. Reduction of adipose tissue
US6005086A (en) 1995-01-13 1999-12-21 The Salk Institute For Biological Studies Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same
DE19537027A1 (de) 1995-10-05 1997-04-10 Beiersdorf Ag Hautpflegemittel für alte Haut
WO1997014740A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Receptagen Corporation Discrete-length polyethylene glycols
US5944012A (en) 1996-03-25 1999-08-31 Pera; Ivo E. Method for dispensing antioxidant vitamins by inhalation background of the invention
DE19615577A1 (de) 1996-04-19 1997-10-23 Beiersdorf Ag Verwendung von Salicin als antiirritativer Wirkstoff in kosmetischen und topischen dermatologischen Zubereitungen
US5891465A (en) 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
GB9625895D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Riley Patrick A Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents
EP1007021B1 (de) 1997-02-11 2001-06-13 MSE Pharmazeutika GmbH Transdermale, orale und intravenöse zubereitungen von 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon
US20040228910A1 (en) 1997-02-11 2004-11-18 Mse Pharmazeutika Gmbh Transdermal, oral and intravenous formulations of 2, 3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1, 4-benzoquinone
US6228891B1 (en) 1997-02-12 2001-05-08 Mse Pharmazeutika Gmbh Use of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzoquinone
US6599513B2 (en) 1997-05-27 2003-07-29 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
US6372234B1 (en) 1997-05-27 2002-04-16 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
AU9221698A (en) 1997-09-04 1999-03-22 Biozone Laboratories, Inc. Oral liposomal delivery system
AU1289899A (en) 1997-10-31 1999-05-24 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
US6696484B2 (en) 1997-10-31 2004-02-24 University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
WO1999026657A1 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
US6372880B1 (en) 1997-12-25 2002-04-16 Mitsui Chemicals, Inc. Copolymer and process for preparing the same
US6048846A (en) 1998-02-26 2000-04-11 Cochran; Timothy M. Compositions used in human treatment
WO1999051097A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Avicena Group, Inc. Compositions containing a combination of a creatine compound and a second agent
CA2325798C (en) 1998-04-14 2008-08-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. A process for producing isoprenoid compounds by microorganisms and a method for screening compounds with antibiotic or weeding activity
US6503523B2 (en) 1998-05-07 2003-01-07 Gs Development A.B. Skin care agents containing combinations of active agents consisting of vitamin a derivatives and UBI- or plastoquinones
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
DE19828081C2 (de) 1998-06-24 2000-08-10 Cognis Deutschland Gmbh W/O-Emulsionsgrundlagen
US6623746B1 (en) 1998-07-16 2003-09-23 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg PIT emulsions, methods of softening paper using the same, and paper substrates treated therewith
CA2337690C (en) 1998-07-27 2013-10-01 Texas Pharmaceuticals, Inc. Chemically induced intracellular hyperthermia
AU5334899A (en) 1998-08-04 2000-02-28 Kosbab, John V. Nutrient and therapeutic compositions for the treatment of cancer
US6048886A (en) 1998-10-05 2000-04-11 Neigut; Stanley Compositions and delivery systems for the topical treatment of psoriasis and other conditions of the skin
IT1304406B1 (it) 1998-10-21 2001-03-19 Danital Italia S R L Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3.
US20040034107A1 (en) 1999-02-11 2004-02-19 Mse Pharmazeutika Gmbh Ubiquinone Qn for the treatment of pain
US20050019268A1 (en) 1999-02-11 2005-01-27 Mse Pharmazeutika Gmbh Spray containing ubiquinone Qn
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6632443B2 (en) 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6482943B1 (en) 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
US6803193B1 (en) 1999-06-23 2004-10-12 The Penn State Research Foundation Methods to identify modulators of the mevalonate pathway in sterol synthesis
US6242491B1 (en) 1999-06-25 2001-06-05 Rima Kaddurah-Daouk Use of creatine or creatine compounds for skin preservation
DE59912559D1 (de) 1999-07-02 2005-10-20 Cognis Ip Man Gmbh Mikrokapseln - III
US20030104080A1 (en) 1999-09-07 2003-06-05 Singh Parashu Ram Topical urea composition
US6630160B1 (en) 1999-09-07 2003-10-07 Genetic Services Management, Inc. Process to modulate disease risk with doses of a nutraceutical
US7005274B1 (en) 1999-09-15 2006-02-28 Migenix Corp. Methods and compositions for diagnosing and treating arthritic disorders and regulating bone mass
CA2385139A1 (en) 1999-10-14 2001-04-19 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Skin-beautifying agent, anti-aging agent for the skin, whitening agent and external agent for the skin
US7309688B2 (en) 2000-10-27 2007-12-18 Johnson & Johnson Consumer Companies Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7083780B2 (en) 1999-12-11 2006-08-01 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Cosmetic composition containing hydroxyethers
KR20020063914A (ko) 1999-12-20 2002-08-05 코니스 프랑스, 에스.에이. 화장용 및/또는 약학용 제제
AUPQ515000A0 (en) 2000-01-19 2000-02-10 Grigg, Geoffrey Walter Treatment of uv induced immunosuppression
DE60124504T2 (de) 2000-02-04 2007-09-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Stabile emulsionszubereitungen
GB2360706B (en) 2000-02-09 2002-07-17 Paul A Sneed Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid
FR2804864B1 (fr) 2000-02-11 2003-04-04 Serobiologiques Lab Sa Extraits de residus issus de la fabrication du vin et leur utilisation en cosmetique ou pharmacologie
US20020044913A1 (en) 2000-02-11 2002-04-18 Hamilton Nathan D. Cosmetics to support skin metabolism
DE10007322A1 (de) 2000-02-17 2001-08-23 Cognis Deutschland Gmbh Perlglanzmittel
ATE479419T1 (de) 2000-02-17 2010-09-15 Basf Se Wässrige dispersion wasserunlöslicher organischer uv-filtersubstanzen
FR2805464B1 (fr) 2000-02-25 2003-02-14 Serobiologiques Lab Sa Preparations cosmetiques contenant des extraits de la plante mourera fluviatilis
DE10009996B4 (de) 2000-03-02 2005-10-13 Cognis Ip Management Gmbh Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
US6664287B2 (en) 2000-03-15 2003-12-16 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Antioxidants
US6866864B2 (en) 2000-03-20 2005-03-15 Ahmed Mousa Compositions and methods of use in the treatment of angiogenesis and vascular-related disorders
JP2004500404A (ja) 2000-03-27 2004-01-08 カール　−　ツァイス　−　シュティフツング 生物活性ガラスを含む新規化粧品、ボディケア、洗浄剤および栄養サプリメント組成物および製造方法およびその使用
EP1281398B1 (en) 2000-05-09 2008-07-30 Kaneka Corporation Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient
US6468552B1 (en) 2000-06-02 2002-10-22 Neutrogena Corporation Stabilized compositions containing oxygen-labile active agents
DE10031703A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Beiersdorf Ag Verwendung von Calcium freisetzenden oder bindenden Substanzen zur gezielten Schächung oder Stärkung der Barrierefunktion der Haut
EP1170015A1 (de) 2000-07-06 2002-01-09 Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) Verwendung von Extrakten des Pilzes Grifola frondosa
DE10033022A1 (de) 2000-07-07 2002-01-17 Cognis Deutschland Gmbh Aerosole
US20030012825A1 (en) 2000-07-10 2003-01-16 Charles Kapper Metallized molecule therapies
US6465517B1 (en) 2000-07-11 2002-10-15 N.V. Nutricia Composition for the treatment of migraine
DE10034619A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Cognis Deutschland Gmbh Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel
DE10036655A1 (de) 2000-07-26 2002-02-07 Basf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen zur Vermeidung von Hautschädigungen durch Peroxide
DE10036799A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Beiersdorf Ag Neues Mittel zur Behandlung der Haare und der Kopfhaut
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20020045230A1 (en) 2000-08-14 2002-04-18 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
US6441050B1 (en) 2000-08-29 2002-08-27 Raj K. Chopra Palatable oral coenzyme Q liquid
FR2813195B1 (fr) 2000-08-29 2003-04-04 Serobiologiques Lab Sa Utilisation d'extraits de la plante cassia alata dans des produits de soin
DE10048260A1 (de) 2000-09-29 2002-04-11 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Aminoguanidin und/oder dessen Derivaten und Strukturanaloga zur Hautaufhellung von Altersflecken und/oder zur Verhinderung der Hautbräunung, insbesondere der durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautbräunung
DE10053328A1 (de) 2000-10-27 2002-05-08 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische Zubereitungen
US20070003536A1 (en) 2000-11-21 2007-01-04 Zimmerman Amy C Topical skin compositions, their preparation, and their use
AUPR177300A0 (en) 2000-11-29 2000-12-21 Centre For Molecular Biology And Medicine Therapeutic methods
AU2002221934A1 (en) 2000-12-16 2002-06-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Health promoting compositions
DE10064818A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Basf Ag Verwendung von Chroman-Derivaten in kosmetischen oder dermatologischen Zubreitungen
US6806069B2 (en) 2001-01-09 2004-10-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Ubiquinone composition and methods related thereto
FR2819414A1 (fr) 2001-01-15 2002-07-19 Cognis France Sa Preparations cosmetiques et/ou pharmaceutiques comprenant des extraits de plantes dites a resurrection
AU2002226650A1 (en) 2001-01-18 2002-07-30 Arnold Hoffman Redox therapy for tumors
NL1017205C2 (nl) 2001-01-26 2002-07-29 Adriaan Emanuel Hendricus Wiel Medicinale en cosmetische toepassing van hop en co-enzym Q10.
ITMI20010204A1 (it) 2001-02-02 2002-08-02 Hunza Di Marazzita Maria Carme Specialita' terapeutiche dotate di attivita' antiossidante ed in grado di controllare l'eccesso del peso corporeo
CA2439078C (en) 2001-03-09 2009-08-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition improving age-related physiological deficits and increasing longevity
DE10113046A1 (de) 2001-03-15 2002-09-26 Beiersdorf Ag Selbstschäumende schaumförmige Zubereitungen mit organischen Hydrokolliden und partikulären hydrophobisierten und/oder ölabsorbierenden Festkörpersubstanzen
DE10113050A1 (de) 2001-03-15 2002-09-19 Beiersdorf Ag Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen organischen Hydrokolloiden
DE10113053A1 (de) 2001-03-15 2002-09-19 Beiersdorf Ag Selbstschäumende oder schaumförmige Zubereitungen mit anorganischen Gelbildnern und organischen Hydrololloiden
EP1243252B1 (fr) 2001-03-23 2006-05-24 L'oreal Composition pour le peau, contenant des fibres et des ubiquinones
US20030031688A1 (en) 2001-04-02 2003-02-13 Dipak Ghosh Cosmetic composition with improved skin moisturizing properties
US6727234B2 (en) 2001-04-03 2004-04-27 University Of Iowa Research Foundation Isoprenoid analog compounds and methods of making and use thereof
US6469061B1 (en) 2001-04-04 2002-10-22 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Limited Jasmonate pharmaceutical composition for treatment of cancer
DE10118269A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische Zubereitungen
US6686485B2 (en) 2001-04-19 2004-02-03 Daniel David West Synthesis of coenzyme Q10, ubiquinone
AU2002303427A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 East Carolina University Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease
US20040049022A1 (en) 2001-04-24 2004-03-11 Nyce Jonathan W. Composition & methods for treatment and screening
WO2002085308A2 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Antisense and anti-inflammatory based compositions to treat respiratory disorders
US6582723B2 (en) 2001-05-03 2003-06-24 Wayne F. Gorsek Cancer immune composition for prevention and treatment of individuals
JP3742602B2 (ja) 2001-05-09 2006-02-08 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑの安定な溶液
AU2002309038B2 (en) 2001-05-10 2007-05-17 Kaneka Corporation Compositions for transmucosal administration containing coenzyme Q as the active ingredient
JP4603192B2 (ja) 2001-05-10 2010-12-22 株式会社カネカ 毛髪頭皮用組成物
DE10123771B4 (de) 2001-05-16 2019-01-10 Beiersdorf Ag Verwendung von Elektrolyten zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut
EP1260212A1 (de) 2001-05-21 2002-11-27 Cognis France S.A. Kosmetische Mittel
BR0209749A (pt) 2001-05-30 2004-07-27 Laxdale Ltd Coenzima q e epa ou outro ácido graxo essencial
EP1262167A1 (de) 2001-06-01 2002-12-04 Cognis France S.A. Kosmetische Zubereitungen enthaltend ein Extrakt von keimenden Pflanzen
US7091241B2 (en) 2001-06-01 2006-08-15 Summa Health System Nontoxic potentiation/sensitization of cancer therapy by supplementary treatment with combined vitamins C and K3
US6696060B2 (en) 2001-06-14 2004-02-24 Clearant, Inc. Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins
US6506915B1 (en) 2001-06-14 2003-01-14 Daniel David West Synthesis of coenzyme Q10 ubiquinone
FR2826017B1 (fr) 2001-06-15 2004-06-11 Cognis France Sa Melanges de tensioactifs
SE0102380D0 (sv) 2001-07-02 2001-07-02 Macronova Ab Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa
DE10133198A1 (de) 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Kreatin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
JP2003020495A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Cognis Japan Ltd 油脂組成物
IL159722A0 (en) 2001-07-10 2004-06-20 Oligos Etc Inc Pharmaceutical compositions containing oligonucleotides
CH695085A5 (de) 2001-07-13 2005-12-15 Mibelle Ag Cosmetics Formulierungen zur Pflege der Haut nach Laserbehandlungen und/oder chemischen Peelings und Verwendung der Formulierungen.
TWI235146B (en) 2001-07-16 2005-07-01 Kaneka Corp Method of stabilizing reduced coenzyme q10 and method of acidic crystallization
US7101977B2 (en) 2001-07-17 2006-09-05 Research Development Foundation Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins
FR2827603B1 (fr) 2001-07-18 2003-10-17 Oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
DK1411951T4 (da) 2001-07-27 2010-12-20 Nutricia Nv Enteralt præparat til forebyggelse og/eller behandling af sepsis
EP1281392A1 (de) 2001-08-02 2003-02-05 Cognis France S.A. Kosmetische und/oder pharmaceutische Zubereitungen enthaltend Pflanzenextrakte
US6503506B1 (en) 2001-08-10 2003-01-07 Millenium Biotechnologies, Inc. Nutrient therapy for immuno-compromised patients
DE10139580A1 (de) 2001-08-10 2003-02-20 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen mit einem Gehalt an Sterinen und/oder C12-C40-Fettsäuren
DE10143963A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von W/O-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon
DE10143962A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von O/W-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon
DE10143964A1 (de) 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Emulgatorarme oder emulgatorfreie Systeme vom Typ Öl-in-Wasser mit einem Gehalt an Stabilisatoren und einem aminosubstituierten Hydroxybenzophenon
WO2003024417A1 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Use of guaiol for treating the skin
DE10150725A1 (de) 2001-10-13 2003-04-17 Cognis Deutschland Gmbh Aniontensidfreie niedrigviskose Trübungsmittel
WO2003033662A2 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Atherogenics, Inc. Protection against oxidative stress and inflammation by a cytoprotective response element
US7560123B2 (en) 2004-08-12 2009-07-14 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for nutrition supplementation
WO2003037293A1 (de) 2001-10-26 2003-05-08 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Imprägnierlösung für kosmetiktücher
US6723527B2 (en) 2001-10-26 2004-04-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for determining toxicity reversing agents
DE60231230D1 (de) 2001-11-03 2009-04-02 Astrazeneca Ab Quinazolin derivate als antitumor-mittel
US20030105027A1 (en) 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US20030105031A1 (en) 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Methods for the treatment of skin disorders
US20030118536A1 (en) 2001-11-06 2003-06-26 Rosenbloom Richard A. Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation
US7435725B2 (en) 2001-11-06 2008-10-14 The Quigly Corporation Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US6753325B2 (en) 2001-11-06 2004-06-22 The Quigley Corporation Composition and method for prevention, reduction and treatment of radiation dermatitis
DE10155769A1 (de) 2001-11-14 2003-05-22 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen
DE10160682A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Cognis Deutschland Gmbh Emollients und kosmetische Zusammensetzungen
US6652891B2 (en) 2001-12-12 2003-11-25 Herbasway Laboratories, Llc Co-enzyme Q10 dietary supplement
DE10162026A1 (de) 2001-12-18 2003-07-03 Cognis Deutschland Gmbh Hochkonzentriert fließfähige Perlglanzkonzentrate
DE10162351A1 (de) 2001-12-18 2003-07-03 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische und/oder pharmazeutische Emulsionen
ITRM20010755A1 (it) 2001-12-20 2003-06-20 Simonelli Giuseppe Uso del chinone q10 per il trattamento delle malattie oculari.
US20030129253A1 (en) 2002-01-03 2003-07-10 Milley Christopher J. Stable aqueous suspension
JP2006502962A (ja) 2002-01-18 2006-01-26 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ペルオキシドによる皮膚損傷を防止するための化粧用又は皮膚用製剤
TW200302056A (en) 2002-01-18 2003-08-01 Kaneka Corp Method for stabilizing reduced coenzyme Q10 and composition therefor
KR100966482B1 (ko) 2002-01-31 2010-06-30 시바 홀딩 인크 미세안료 혼합물
KR100969059B1 (ko) 2002-02-12 2010-07-09 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 다이하이드로피리딘, 다이하이드로피란 및 일광차단 조성물
DE60320380T2 (de) 2002-02-14 2009-05-20 Dsm Ip Assets B.V. Coenzym q10 formulierungen
EP1340486A1 (de) 2002-03-01 2003-09-03 Cognis France S.A. Verwendung von Zuckerestern
US20030167556A1 (en) 2002-03-05 2003-09-11 Consumers Choice Systems, Inc. Methods and devices for transdermal delivery of anti-aging compounds for treatment and prevention of facial or neck skin aging
DE10254315A1 (de) 2002-03-15 2003-10-02 Cognis Deutschland Gmbh Emollients und kosmetische Zubereitungen
DE10212528A1 (de) 2002-03-21 2003-10-02 Cognis Deutschland Gmbh Ölphasen für kosmetische Mittel
DE10213957A1 (de) 2002-03-28 2003-10-09 Beiersdorf Ag Vernetzte kosmetische oder pharmazeutische phospholipidhaltige Gele und Emulsionen auf der Basis von ethylenoxidhaltigen oder propylenoxidhaltigen Emulgatoren
US7811594B2 (en) 2002-03-28 2010-10-12 Beiersdorf Ag Crosslinked oil droplet-based cosmetic or pharmaceutical emulsions
DE10217474A1 (de) 2002-04-19 2003-11-06 Cognis Deutschland Gmbh Sonnenschutzemulsion mit Schaumspender
US20060193905A1 (en) 2002-05-14 2006-08-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Direct cellular energy delivery system
EP1509209A1 (en) 2002-05-23 2005-03-02 UMD, Inc. Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection
DE10223486A1 (de) 2002-05-27 2003-12-11 Beiersdorf Ag Kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung mit 2,3-Dibenzylbutyrolactonen
ATE334654T1 (de) 2002-06-03 2006-08-15 Ciba Sc Holding Ag Vor uv-strahlen schützende zusammensetzungen
DE10226018A1 (de) 2002-06-12 2003-12-24 Cognis Deutschland Gmbh Zubereitungen mit konjugiertem Linolalkohol
US7182950B2 (en) 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
US7147841B2 (en) 2002-06-17 2006-12-12 Ciba Specialty Chemicals Corporation Formulation of UV absorbers by incorporation in solid lipid nanoparticles
AU2003246592A1 (en) 2002-06-26 2004-01-19 Europroteome Ag Tumour marker and the use thereof for the diagnosis and treatment of tumour diseases
US7060733B2 (en) 2002-08-15 2006-06-13 The Regents Of The University Of California Methods for treating pancreatitis with curcumin compounds and inhibitors of reactive oxygen species
WO2004028474A2 (en) 2002-09-25 2004-04-08 University Of Rochester Caspase inhibitors as anticancer agents
US6953786B2 (en) 2002-10-01 2005-10-11 The Regents Of The University Of California Compositions comprising plant-derived polyphenolic compounds and inhibitors of reactive oxygen species and methods of using thereof
US7083813B2 (en) 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
EP1421929A3 (de) 2002-11-21 2004-11-24 Cognis Deutschland GmbH & Co. KG Emollients und kosmetische Zubereitungen
DE10256881A1 (de) 2002-12-05 2004-06-24 Beiersdorf Ag Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten
US20040110848A1 (en) 2002-12-10 2004-06-10 Peffley Dennis M Method and kit for treating cancer
DK1585493T3 (da) 2003-01-20 2010-12-06 Basf Se Triazinderivater som UV-absorbenter
JP2006514661A (ja) 2003-02-03 2006-05-11 デーエスエム アイピー アセッツ ベー． ヴェー． 新規な安定化されたケイ皮酸エステルサンスクリーン組成物
US7258876B2 (en) 2003-02-05 2007-08-21 Craig Bozzacco Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa
CN1208052C (zh) 2003-03-20 2005-06-29 上海家化联合股份有限公司 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法
KR101187002B1 (ko) 2003-03-24 2012-09-28 시바 홀딩 인코포레이티드 대칭 트리아진 유도체
WO2004096137A2 (en) 2003-04-08 2004-11-11 Barrie Tan Annatto extract compositions, including geranyl geraniols and methods of use
US20050037102A1 (en) 2003-07-18 2005-02-17 Barrie Tan Annatto extract compositions including tocotrienols and tocopherols and methods of use
US7438903B2 (en) 2003-06-06 2008-10-21 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
US20040253323A1 (en) 2003-06-11 2004-12-16 Giles Brian C. Ionic cancer therapy and methods for using same in the treatment of tumors and metastasis
RU2006101991A (ru) 2003-06-25 2006-06-27 Чарлз ЭРВИН (US) Химическая композиция и способ увеличения подачи кофермента q10
US20050026848A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026879A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20070248693A1 (en) 2003-08-02 2007-10-25 Elizabeth Mazzio Nutraceutical composition and method of use for treatment / prevention of cancer
US20060035981A1 (en) 2003-08-02 2006-02-16 Mazzio Elizabeth A Inhibition of anaerobic glucose metabolism and corresponding composition as a natural non-toxic approach to cancer treatment
US8802161B2 (en) 2003-08-02 2014-08-12 Florida Agricultural And Mechanical University Herbal composition and method of use for the treatment of cancer
US20080069779A1 (en) 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof
US20050036976A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Joel Rubin Topical skin care composition
EP1660023B1 (de) 2003-08-27 2009-01-07 Beiersdorf AG Kapsel deren kapselhülle bei topischer anwendung nicht mehr gesondert wahrnehmbar ist
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
AU2004277951B2 (en) 2003-09-29 2010-11-11 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
US7169385B2 (en) 2003-09-29 2007-01-30 Ronald G. Udell Solubilized CoQ-10 and carnitine
CA2539486A1 (en) 2003-10-02 2005-04-07 Sembiosys Genetics Inc. Methods for preparing oil bodies comprising active ingredients
DE10347218A1 (de) 2003-10-10 2005-05-12 Cognis Deutschland Gmbh Sonnenschutzmittel
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
DE10347940A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Selbstemulgierende Zubereitungen
KR20060100402A (ko) 2003-10-31 2006-09-20 가부시키가이샤 가네카 환원형 보효소 ｑ 함유 조성물
KR101008741B1 (ko) 2003-11-05 2011-01-14 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 폴리실록세인계 자외선 여과기를 함유하는 자외선 여과기의총량이 감소된 광보호 조성물
US20050100537A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Evans Gregory S. Methods and kits for reducing cellular damage, inhibiting free radical production, and scavenging free radicals in mammals
DE10354052A1 (de) 2003-11-17 2005-06-16 Beiersdorf Ag Kosmetikum mit empfindlichen Inhaltsstoffen
BRPI0417723A (pt) 2003-12-18 2007-04-03 Nestec Sa composição para melhorar a saúde da pele, cabelo e tegumento contendo flavanonas
EP2371364B1 (en) * 2004-01-22 2016-10-19 University of Miami Topical or intravenous co-enzyme q10 formulations for use in treating cancer
US20050226947A1 (en) 2004-02-04 2005-10-13 Dale Kern Agents for sequestering serum aging factors and uses therefore
US20070149618A1 (en) 2004-02-17 2007-06-28 Action Medicines, S.L. Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer, rosacea and psoriasis
CN1942178A (zh) 2004-02-19 2007-04-04 奥克塞尔公司 用于治疗皮肤疾病的局部制剂
US7780873B2 (en) 2004-02-23 2010-08-24 Texas A&M University System Bioactive complexes compositions and methods of use thereof
CN1917772A (zh) 2004-02-23 2007-02-21 得克萨斯A&M大学系统 抗氧化组合物及其使用方法
US20050202521A1 (en) 2004-03-10 2005-09-15 Albert Crum Methods of assessing the need for and the effectiveness of therapy with antioxidants
DE102004014615A1 (de) 2004-03-23 2005-10-13 Beiersdorf Ag Taurinhaltige Zubereitungen zur Verbesserung der Hautbarriere
WO2005104213A2 (en) 2004-04-06 2005-11-03 Basf Aktiengesellschaft COSMETIC FORMULATIONS COMPRISING ZnO NANOPARTICLES
US20050226858A1 (en) 2004-04-09 2005-10-13 Kaneka Corporation Compositions containing reduced coenzyme Q10 and carotenoid
US7351739B2 (en) 2004-04-30 2008-04-01 Wellgen, Inc. Bioactive compounds and methods of uses thereof
US7723569B2 (en) 2004-04-30 2010-05-25 National Institute Of Agrobiological Sciences Method for producing ubiquinone-10 in plant
IL161899A0 (en) 2004-05-10 2005-11-20 Hoffman Arnold Kit for treatment of cancer
EP1755683A2 (en) 2004-05-18 2007-02-28 Kemijski Institut Water-soluble coenzyme q10 inclusion complex with beta-cyclodextrin, process of preparing, and use thereof
DE502005006284D1 (de) 2004-05-24 2009-01-29 Basf Se Keratin-bindende polypeptide
US20050288333A1 (en) 2004-06-08 2005-12-29 Kem William R Controlling angiogenesis with anabaseine analogs
WO2006009825A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Virun, Inc. Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents
US9987217B2 (en) 2004-06-18 2018-06-05 Symrise Ag Blackberry extract
CN1976676B (zh) 2004-06-28 2010-11-17 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 含有蛋白水解产物的化妆品组合物
US20070225255A1 (en) 2004-07-13 2007-09-27 Eleonore Frohlich Use of Mitochondrially Targeted Antioxidant in the Treatment of Liver Diseases and Epithelial Cancers
US20060069068A1 (en) 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification
WO2006015119A2 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Pleva Raymond M Emu oil and fruit composition
JP2006070016A (ja) 2004-08-02 2006-03-16 Kaneka Corp 還元型補酵素ｑを含有する美白用組成物
WO2006017494A2 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Elizabeth Mazzio Inhibition of anaerobic glucose metabolism
US20090137556A1 (en) 2004-08-18 2009-05-28 Ace Aps Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ace inhibitors and/or angiotensin ii receptor antagonists
WO2006023342A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 Tishcon Corp Synergistic conjugated linoleic acid (cla) and carnitine combination
US20060051462A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Wang Jimmy X Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients
US20060062755A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Woodward John R Method of cancer screening; method of cancer treatment; and method of diabetes treatment
JP5093998B2 (ja) 2004-09-22 2012-12-12 大塚製薬株式会社 色素沈着予防又は改善剤
ATE413165T1 (de) 2004-09-27 2008-11-15 Sigmoid Pharma Ltd Mikrokapseln mit einem methylxanthin und einem kortikosteroid
US20060121016A1 (en) 2004-10-18 2006-06-08 Lee Raphael C Methods and compositions for treatment of free radical injury
WO2006050155A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biomune, Inc. Cancer therapeutic compositions
EP1807452B1 (en) 2004-11-02 2013-05-08 DSM IP Assets B.V. Additive for uv-sunscreen preparations
US8349359B2 (en) 2004-11-07 2013-01-08 Your Energy Systems, LLC Liposomal formulation for oral administration of glutathione (reduced)
GB0424891D0 (en) 2004-11-11 2004-12-15 Boots Co Plc Topical compositions
US20060110415A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Bioderm Research Topical Delivery System for Cosmetic and Pharmaceutical Agents
US20060127384A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Sergio Capaccioli Coenzyme Q10 as antiapoptotic agent
US7862995B2 (en) * 2004-12-10 2011-01-04 Targeted Molecular Diagnostics Methods and materials for predicting responsiveness to treatment with dual tyrosine kinase inhibitor
WO2006063402A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Melvin Mackenzie Stewart Therapeutic compositions based on extracts of plants from the genus plumeria (frangipani)
NO20045674D0 (no) 2004-12-28 2004-12-28 Uni I Oslo Thin films prepared with gas phase deposition technique
US20060286046A1 (en) 2005-01-05 2006-12-21 Haber C Andrew Skin care compositions
US20060188492A1 (en) 2005-01-13 2006-08-24 Chronorx Llc, An Alaska Limited Liability Company Topical management of ocular and periocular conditions
DE102005007980A1 (de) 2005-02-22 2006-02-23 Clariant Gmbh Kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend Copolymerwachse
CA2603403A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Zymes, Llc Skin enrichment using coq10 as the delivery system
PL1889920T3 (pl) 2005-04-13 2010-06-30 Consejo Superior Investigacion Sposób identyfikacji związków do terapii antynowotworowej in vitro
EP1909763A2 (en) 2005-07-28 2008-04-16 Isp Investments Inc. Benzoquinones of enhanced bioavailability
US20070053985A1 (en) 2005-08-24 2007-03-08 Kaneka Corporation Coenzyme Q10-containing fine particle with excellent dispersibility
US20070071779A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Leggit Ingenuity, Llc Compositions for delivering lipophilic agents to the intestinal mucosa and method of making thereof
US20070092469A1 (en) 2005-10-26 2007-04-26 Eric Jacobs Topically applied Glucosamine Sulfate and all its related, precursor, and derivative compounds significantly increases the skin's natural produciton of hyaluronic acid for the rejuvenation of healthier younger-looking skin; while PhosphatidylCholine is required to replace its deficiency caused by topical Dimethylaminoethanol (DMAE)
US8506956B2 (en) 2005-10-31 2013-08-13 Kaneka Corporation Method for stabilizing reduced coenzyme Q10
US9265792B2 (en) 2005-11-16 2016-02-23 Patricia A. Riley Integument cell regeneration formulation
WO2007102861A2 (en) 2005-12-02 2007-09-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
US20070172436A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Jerry Zhang Nonaqueous ascorbic acid compositions and methods for preparing same
US20070184076A1 (en) 2006-02-07 2007-08-09 Unger Evan C Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy
US20070184041A1 (en) 2006-02-09 2007-08-09 Burja Adam M Methods and compositions related to production of coenzyme q10
US7335384B2 (en) 2006-03-17 2008-02-26 4K Nutripharma International Nutrient compositions for the treatment and prevention of inflammation and disorders associated therewith
EP2017251B1 (en) 2006-04-28 2017-07-19 Kaneka Corporation Method for stabilization of reduced coenzyme q10
US8021659B2 (en) * 2006-04-28 2011-09-20 Naidu Lp Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof
WO2007126086A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Kaneka Corporation 還元型補酵素ｑ10の精製方法
US20080020022A1 (en) 2006-06-05 2008-01-24 Udell Ronald G Chewable co-enzyme q-10 capsule
US8894993B2 (en) 2006-08-04 2014-11-25 Natreon Inc. Mitochondria-targeted antioxidants
WO2008116135A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Cytotech Labs, Llc Topical formulations having enhanced bioavailability
US7776894B2 (en) 2007-08-17 2010-08-17 Burnham Institute For Medical Research Compositions and methods for inhibiting growth and metastasis of melanoma
EP2271325A4 (en) * 2008-04-11 2011-11-09 Cytotech Labs Llc METHODS AND USE OF INDUCING APOPTOSIS IN CANCER CELLS

Also Published As

Publication number Publication date
IL208579A (en) 2017-05-29
BRPI0911658A2 (pt) 2015-10-13
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EP2271325A1 (en) 2011-01-12
JP6058263B2 (ja) 2017-01-11
CA2721071A1 (en) 2009-10-15
EA023827B1 (ru) 2016-07-29
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SG189687A1 (en) 2013-05-31
EA201001624A1 (ru) 2011-06-30
EP2271325A4 (en) 2011-11-09
CA2721071C (en) 2017-10-17
US20150231091A1 (en) 2015-08-20
US20110136231A1 (en) 2011-06-09
CN103462896A (zh) 2013-12-25
CN102083424B (zh) 2013-08-28
CN102083424A (zh) 2011-06-01
US20150010614A1 (en) 2015-01-08
KR20100136997A (ko) 2010-12-29
JP2011516568A (ja) 2011-05-26
US20210077424A1 (en) 2021-03-18
MX2010011032A (es) 2011-03-01

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