JP2017002068A - 新規な三環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の実施形態において、本発明は、式(I)
TはNであり、UはNであり、XはCR3であり、YはNであり;または
TはCR6であり、UはNであり、XはCR3であり、YはNであり;または
TはNであり、UはCR4であり、XはCR3であり、YはNであり;または
TはCR6であり、UはCR4であり、XはCR3であり、YはNであり;または
TはCR6であり、UはNであり、XはNR3であり、YはCであり;または
TはOであり、UはNであり、XはCR3であり、YはCであり;または
TはNR6であり、UはNであり、XはCR3であり、YはCであり;または
TはCR6であり、UはCR4であり、XはNR3であり、YはCであり;または
TはSであり、UはNであり、XはCR3であり、YはCであり;または
TはNであり、UはCR4であり、XはNR3であり、YはCであり;または
TはNであり、UはNであり、XはNR3であり、YはCであり;
R1、R2、およびR5は、それぞれ独立して、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、場合によって置換された(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、もしくは場合によって置換された(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
R3は、水素、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキル、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された(C1−C8)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルケニル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルであり;または
R3は、−A−D−E−Gであり、ここで、
Aは、結合、−C(O)−、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、場合によって置換された(C2−C6)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C6)アルキニレン、場合によって置換された(C3−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−もしくは−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、場合によって置換された(C1−C8)アルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンもしくは場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(=NCN)−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、=N−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−OC(O)−O−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、−Re−S(O)2N(Ra)−Re−もしくは−Re−N(Ra)S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
ここで、すべての場合に、Eは、Dにおける炭素または窒素原子に連結されており;
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、場合によって置換された−(C1−C6)アルキル、場合によって置換された−(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された−(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された−(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
R4およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、重水素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CN、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキル基、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリル基、場合によって置換された(C1−C8)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルケニル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルもしくは−J−L−M−Qであり;
ここで、Jは、結合、−C(O)−、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、場合によって置換された(C2−C6)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C6)アルキニレン、場合によって置換された(C3−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−もしくは−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、場合によって置換された(C1−C8)アルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンもしくは場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−もしくは−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
ここで、すべての場合に、Mは、Lにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており;
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、場合によって置換された(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素、CN、場合によって置換された(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C2−C10)アルケニル、場合によって置換された(C2−C10)アルキニル、場合によって置換された(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリール、もしくは場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロシクリルであり;
それぞれの出現についてReは、独立して、結合、場合によって置換された(C1−C10)アルキレン、場合によって置換された(C2−C10)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C10)アルキニレン、場合によって置換された−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、もしくは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリレンであり;
但し、TがNであり、UがCR4であり、XがNR3であり、YがCである場合、R4はOHではなく;
但し、TがNであり、UがCR4であり、XがNR3であり、YがCである場合、R1はHであり;
但し、前記化合物が、
を提供する。
ここで、
それぞれの出現についてRaは、独立して、水素、CN、場合によって置換された(C1−C10)アルキルまたは場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキルであり、
それぞれの出現についてReは、独立して、結合、場合によって置換された(C1−C10)アルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、または場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリレンである、上記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
Raは、独立して、水素、CN、場合によって置換された(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、または場合によって置換された(C6−C10)アリールである、上記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素、場合によって置換された(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C2−C10)アルケニル、場合によって置換された(C3−C6)シクロアルキル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、または場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリルである、上記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
N−(1−((6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)メチル)シクロブチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(1−((6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)メチル)シクロブチル)−2−シアノアセトアミド;
(S)−1−((1−(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン−3−イル)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
N−((1S,3R,4R)−4−エチル−3−フルオロ−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1R,3S,4S)−4−エチル−3−フルオロ−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1R,3R,4S)−4−エチル−3−フルオロ−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−4−エチル−3−フルオロ−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
(1S,3R)−1−[3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−イソチアゾリジン−2−イル−1,1−ジオキシド]シクロペンタン;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド;
1−((1S,2R,4S)−2−エチル−4−(4−メトキシベンジルオキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
(S)−5−(3−((6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−(シクロプロピルメチル)−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−(4−シアノフェニル)アセトアミド;
N−((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−シクロプロピルアセトアミド;
N−((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−4−シアノベンズアミド;
N,N−ジエチル−1−(3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド;
1−((1S,2S,4R)−4−((アゼチジン−1−イルスルホニル)メチル)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1R,2R,4S)−4−((アゼチジン−1−イルスルホニル)メチル)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1R,2S,4R)−4−((アゼチジン−1−イルスルホニル)メチル)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4S)−4−((アゼチジン−1−イルスルホニル)メチル)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(7−メチル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパンスルホンアミド;
5−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル
N−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−4−メチルアニリン;
1−((1R,3S)−3−(1H−ピロール−1−イル)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル;
N−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アニリン;
N−((1−((6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)メチル)シクロブチル)メチル)−2−シアノアセトアミド;
N−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−4−フルオロアニリン;
N−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−4−クロロアニリン;
N−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−3,4−ジクロロアニリン;
N−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−4−メトキシアニリン;
N−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−4−メトキシ−N−(4−メトキシフェニル)アニリン;
3−((3R,4R)−4−メチル−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル;
1−メチル−N−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
3−((1R,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリル;
N−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アニリン;
4−((1S,2R,4S)−4−(ベンジルオキシ)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
4−((1R,2S,4R)−4−(ベンジルオキシ)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
5−メチル−N−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)イソオキサゾール−4−スルホンアミド;
N−(4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)シクロブタンスルホンアミド;
6−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル;
N−(4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
4−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−((1S,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−メチル−N−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アニリン;
4−クロロ−N−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アニリン;
3−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリル;
4−フルオロ−N−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アニリン;
N−((1S,3S,4R)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アニリン;
N−((1R,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アニリン;
5−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
6−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ニコチノニトリル;
6−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル;
6−((1S,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル;
1−((1S,2S,4R)−2−エチル−4−(4−メトキシベンジルオキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1R,2R,4S)−2−エチル−4−(4−メトキシベンジルオキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
5−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
6−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ニコチノニトリル;
2−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)チアゾール−5−カルボニトリル;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アゼチジン−1−スルホンアミド;
N−((1R,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3S,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
3−シアノ−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アゼチジン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−3,3−ジフルオロアゼチジン−1−スルホンアミド;
5−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;
5−((1S,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;
6−((1S,3S,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル;
6−((1R,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル;
2−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)チアゾール−5−カルボニトリル;
5−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;
5−((1R,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−(4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)ピロリジン−1−スルホンアミド;
5−(((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
(S)−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−1−メチルシクロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−1−メチルシクロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド;
6−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ニコチノニトリル;
N−((1S,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロペンタンスルホンアミド;
5−(((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタノール;
((1R,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタノール;
5−(((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メトキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;
5−(((1R,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メトキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−(4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−3,3−ジフルオロアゼチジン−1−スルホンアミド;
N−(3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アニリン;
1−((1S,2R,4R)−2−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1R,2S,4S)−2−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
5−((1R,3S,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;
5−((1S,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−4−メチルピペラジン−1−スルホンアミド;
4−((1S,3S,4R)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−((1R,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル;
3−(((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)メチル)ベンゾニトリル;
3−(((1S,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)メチル)ベンゾニトリル;
4−(((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)メチル)ベンゾニトリル;
4−(((1S,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)メチル)ベンゾニトリル;
1−エチル−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(((1R,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)−2−フルオロベンゾニトリル;
4−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)−3−フルオロベンゾニトリル;
3−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−モルホリノエタンスルホンアミド;
1−ブチル−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド;
2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)エタンスルホンアミド;
2−(((1S,3R)−3−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチルアミノ)イソニコチノニトリル;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタンスルホンアミド;
2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)エタンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エタンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エタンスルホンアミド;
(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノール;
1−((1S,2R,4R)−2−エチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(8−ヨード−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
(1S,3R,4S)−N−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イルスルホニル)エチル)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタンアミン;
N−シアノ−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(8−メチル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−N−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(8−シアノ−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−4−エチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
1−((1S,2R,4S)−4−(シクロプロピルメトキシ)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4S)−4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4S)−2−エチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホニル)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4S)−2−エチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4S)−2−エチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1R,2R,4S)−2−エチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4R)−4−(シクロプロピルメトキシ)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4R)−2−エチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)エタンスルホンアミド;
1−((1S,2R,4S)−2−エチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エトキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1R,2R,4S)−2−エチル−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エトキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4R)−2−エチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4S)−2−エチル−4−(2−メトキシエトキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1R,2R,4S)−2−エチル−4−(2−メトキシエトキシ)シクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4R)−2−エチル−4−イソプロポキシシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
N−((3R,5R)−1−エチル−5−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノン;
1−((7S,8R)−8−エチル−1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)シクロペンタンアミン;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノンO−シクロプロピルメチルオキシム;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノンO−2−(メチルスルホニル)エチルオキシム;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノンO−シクロブチルメチルオキシム;
1−((1S,2R,4R)−4−(4,4−ジメチルシクロヘキシルオキシ)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−メトキシエタンスルホンアミド;
N−((3R,5R)−1−アセチル−5−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
1−((3S,4R)−1−(シクロプロピルメチルスルホニル)−4−エチルピロリジン−3−イル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
2−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)酢酸;
N−シクロプロピル−2−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アセトアミド;
3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノンO−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシム;
1−((1S,2R,4S)−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
1−((1S,2R,4S)−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−エチルシクロペンチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;
ジメチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
{3−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルアミノ]−オキセタン−3−イル}−アセトニトリル;
シクロプロパンスルホン酸シアノメチル−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
1−[(3R,4S)−4−エチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピロリジン−3−イル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
シクロプロパンスルホン酸[(3R,5R)−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
1−[(3R,4S)−4−エチル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
3−[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルオキシ]−プロピオニトリル;
1−[(3R,4S)−4−エチル−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピロリジン−3−イル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
2−シクロプロピル−1−[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−エタノン;
1−[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エタノン;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(3R,5R)−1−エチル−5−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド;
3,3−ジフルオロ−シクロブタンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,4S)−3,3−ジメチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1R,4R)−3,3−ジメチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
1−[(1S,2R,4R)−4−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1R,2R,4R)−4−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
6−[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−ニコチノニトリル;
1−[(3R,4S)−1−(3,3−ジフルオロ−シクロブタンスルホニル)−4−エチル−ピロリジン−3−イル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−ビス−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−アミン;
1−[(1S,2R,4R)−2−エチル−4−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
4−[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イルメチル]−ベンゾニトリル;
3−[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
1−[(1S,2R,4R)−2−エチル−4−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1R,2R,4R)−2−エチル−4−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1R,2R,4R)−2−エチル−4−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
{3−[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−オキセタン−3−イル}−アセトニトリル;
3−[(1S,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルオキシ]−プロピオニトリル;
3−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルオキシ]−プロピオニトリル;
シクロプロパンスルホン酸(2−シアノ−エチル)−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
4−[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルオキシ]−シクロヘキサンカルボニトリル;
4−[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルオキシ]−シクロヘキサンカルボニトリル;
1−((3R,4S)−1−シクロプロパンスルホニル−4−エチル−ピロリジン−3−イル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−N−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−アセトアミド;
シクロプロピル−カルバミン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
シアノメチル−カルバミン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アセトアミド;
3−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−1,1−ジメチル−尿素;
ジメチル−カルバミン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(1S,3R,4S)−3−エチル−1−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンタノール;
(1R,3R,4R)−3−エチル−1−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンタノール;
(1S,3R,4R)−3−エチル−1−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンタノール;
N−シクロプロピルメチル−N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アセトアミド;
1−[(1S,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−[(1R,2R,4S)−4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1S,2R,4S)−4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1S,2R,4R)−4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1S,2R,4R)−2−エチル−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメトキシ)−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
オキセタン−3−イル−カルバミン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
シクロブチル−カルバミン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
シクロプロパンスルホン酸[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
{3−[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルアミノ]−オキセタン−3−イル}−アセトニトリル;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−オキセタン−3−イル−アミン;
1−((3R,4S)−1−ベンジル−4−イソプロピル−ピロリジン−3−イル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
3−フルオロ−プロパン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミン;
1−[(1S,2R,4R)−2−エチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
カルバモイルメチル−カルバミン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−カルバミン酸(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
シクロプロピルメチル−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−オキセタン−3−イル−アミン;
ペンタン−2−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
3−フェニル−プロパン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
2−エチル−シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
2−メチル−プロパン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
2−フェニル−エタンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
C−シクロヘキシル−N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−メタンスルホンアミド;
ブタン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
プロパン−2−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
プロパン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
3−メチル−ブタン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−C,C−ジフルオロ−メタンスルホンアミド;
4−シアノ−ブタン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
2−エトキシ−エタンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−C−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
3−シアノ−プロパン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−C−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−メタンスルホンアミド;
N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−C−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
2−ピリジン−2−イル−エタンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
C−(2,2−ジクロロ−シクロプロピル)−N−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−メタンスルホンアミド;
(3S,4R)−3−イソプロピル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸シクロブチルアミド;
(1S,3R,4S)−3−エチル−1−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンタノール;
カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−[6−(トルエン−4−スルホニル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル]−シクロペンチルエステル4−ニトロ−フェニルエステル;
シクロブチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
3−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルアミノ]−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン;
3−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルアミノ]−4−(オキセタン−3−イルアミノ)−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン;
3−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルアミノ]−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルアミノ)−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−メチル−オキセタン−3−イル−アミン;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−アミン;
3−シクロプロピルアミノ−4−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルアミノ]−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン;
シアノメチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
シクロプロピル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸シクロブチルアミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸シクロブチルアミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(3−メチル−イソチアゾール−5−イル)−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(3−メチル−イソチアゾール−5−イル)−アミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸シアノメチル−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸シアノメチル−アミド;
(2−シクロプロピル−エチル)−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−オキセタン−3−イル−アミン;
シクロプロピルメチル−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミン;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(オキサゾール−4−イルメチル)−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(オキサゾール−4−イルメチル)−アミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
(2−シクロプロピル−エチル)−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミン;
3−シアノ−アゼチジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
ベンジル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
オキセタン−3−イル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(1−シアノ−シクロプロピル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(3−メチル−オキセタン−3−イル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
4−フルオロ−ピペリジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2,2−ジフルオロ−エチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン;
1−[(1S,2R,4R)−2−エチル−4−(ピラゾール−1−イルオキシ)−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−[(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン;
{2−[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル}−メタノール;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸オキセタン−3−イルアミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸オキセタン−3−イルアミド;
3−フルオロ−アゼチジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(1−メチル−シクロブチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
メチル−オキセタン−3−イル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
フェニル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンタンカルボニトリル;
[(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
tert−ブチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2−メトキシ−エチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
ベンジル−イソプロピル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
4−アセチル−ピペラジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
ピリジン−3−イルメチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
ピリジン−4−イルメチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
イソブチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2−シアノ−エチル)−シクロプロピル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
ジイソブチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
アゼチジン−1−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2−メトキシ−エチル)−メチル−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
モルホリン−4−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
チオモルホリン−4−カルボン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
(3−ジメチルアミノ−プロピル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
(2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−カルバミン酸(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物;
1−[(1S,2R,4S)−4−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルオキシ]−2−メチル−プロパン−2−オール;
(2−シクロプロピル−エチル)−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン;
シクロプロピルメチル−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン;
シクロプロピルメチル−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン;
1−((7S,8R)−8−エチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.4]ノナ−7−イル)−6−(トルエン−4−スルホニル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1R,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メチル−プロパン−2−オール;
−スピロ[1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルエステル;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホンシクロプロピルメチル−アミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸シクロプロピルメチル−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸オキセタン−3−イルアミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸オキセタン−3−イルアミド;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−オキセタン−3−イル−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−アミン;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンタンスルホン酸 シクロプロピルアミド;
2−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−エタノール;
2−[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−エタノール;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸シクロブチルアミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸シクロブチルアミド;
1−[(1S,2R,4S)−2−エチル−4−(3−メトキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸アミド;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸アミド;
4−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−ブチロニトリル;
4−[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−ブチロニトリル;
[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アセトニトリル;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−アセトニトリル;
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−オキセタン−3−イル−アミン;
{5−[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−メタノール;
1−[(1S,2R,4S)−4−(3−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1S,2R,4S)−4−(5−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
(3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−ピロリジン−1−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
1−[(1S,2R,4S)−4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;
1−[(1S,2R,4S)−4−(5−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−エチル−シクロペンチル]−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル;または
[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−シクロペンチル]−オキセタン−3−イル−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アミン
である、第13の実施形態に記載の化合物を提供する。
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(2,4−ジフルオロフェニル)メタノン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(ピリミジン−5−イル)メタノン;
1−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−シクロプロピルエタノン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(フェニル)メタノン;
1−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−シクロブチルエタノン;
1−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−シクロブチルプロパン−1−オン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン;
1−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
1−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボニル)シクロプロパンカルボニトリル;
3−((3S,4S)−4−エチル−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル;
3−((3R,4R)−4−エチル−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3−(ヒドロキシメチル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
1−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)エタノン;
1−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン;
6−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボニトリル;
5−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;
2−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニトリル;
6−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)ニコチノニトリル;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;
1−((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボニル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
(cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−N,N,4−トリメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
1−((cis)−1−(シクロプロピルスルホニル)−4−メチルピペリジン−3−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
(cis)−N−(シアノメチル)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(イソオキサゾール−5−イル)メタノン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−オン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−メトキシエタノン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−メトキシプロパン−1−オン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)ペンタ−4−イン−1−オン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロフェニル)エタノン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(3−クロロフェニル)エタノン;
4−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボニル)ベンゾニトリル;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(3−クロロイソオキサゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
3−(2−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)ベンゾニトリル;
4−(2−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)ベンゾニトリル;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エタノン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(ピラジン−2−イル)エタノン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(ピリミジン−2−イル)エタノン;
5−((1S,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−(4−(3−アリル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(4−(3−プロピル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
2−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニトリル;
N−(4−(3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−3−カルボニトリル;
(3R,4R)−N−(4−(シアノメチル)フェニル)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン;
(3R,4R)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
(3R,4R)−N−(3−シアノフェニル)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(S)−1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)((R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)((S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン;
2−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3−(2−(メチルスルホニル)エチル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(アゼチジン−1−イル)メタノン;
(3R,4R)−N−(4−シアノフェニル)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メタノン;
1−((3R,4R)−4−メチル−1−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
(R)−N−(1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
(S)−N−(1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
3−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル;
3−((3S,4S)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル;
N−(3−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)アセトアミド;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(3−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン;
1−((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノン;
4−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−4−オキソブタンニトリル;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(3−メチルピロリジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)((R)−モルホリン−3−イル)メタノン;
1−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−オン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(テトラヒドロチオフェン−3−イル−1,1−ジオキシド)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノン;
N−((1S,3R,4S)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)アニリン;
N−((1R,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)アニリン;
3−ブロモ−1−シクロヘキシル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メタノン;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン;
(R)−1−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
(3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチル−N−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチル−N−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチル−N−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
1−シクロヘキシル−3−フェニル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
N−((3S,5R)−1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−5−メチルピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(1−メチルピロリジン−3−イル)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン;
(3R,4R)−フェニル3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート;
((R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)((R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(R)−1−(1−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;
3−(1−シクロヘキシル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−3−イル)プロパン酸;
(S)−1−((R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピロリジン−3−カルボニトリル;
(R)−シクロペンチル3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(E)−N−(((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(ピロリジン−1−イル)メチレン)シアナミド;
4−((1R,3R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリル;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノン;
5−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−((1S,3S,4R)−3−(3−ブロモ−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−エチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メタノン;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)メタノン;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン;
(R)−1−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−カルボニトリル;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(チオモルホリノ−1,1−ジオキシド)メタノン;
((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(アゼパン−1−イル)メタノン;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン;
(R)−(3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)(4−クロロピペリジン−1−イル)メタノン;
5−(((1S,3R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
5−(((1S,3S)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
1−((R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−3−カルボニトリル;
N−((3S,5R)−5−エチル−1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
N−(1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
(E)−3−(1−シクロヘキシル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−3−イル)アクリル酸;
N−((1S,3S,4R)−3−(3−クロロ−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−エチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−(((cis)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロブトキシ)メチル)ベンゾニトリル;
5−((3S,5R)−5−エチル−1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−((3S,5R)−5−エチル−1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピロリジン−3−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
4−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル;
N−((1S,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)−1−メチルシクロプロパン−1−スルホンアミド;
1−((1S,4S)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
N−((1S,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3−ジフルオロアゼチジン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−スルホンアミド;
(S)−N−((1S,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−(((1S,3S)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(((1S,3R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(((1S,3S)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)−1−エチルシクロプロパン−1−スルホンアミド;
1−((3aR,6aS)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
1−(6−フルオロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
4−([4−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)キュバニル]メトキシ)ベンゾニトリル;
N−((3R,4S)−4−メチル−1−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−アミン;
1−(2−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン−5−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
1−((3aS,7aR)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
1−(7−メチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
1−(5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
N−(1−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−3−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
1−((1R,5S)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
1−シクロヘキシル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン;
N−(4−(1−シクロヘキシル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−3−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3−クロロベンゼンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4R)−3−エチル−4−(3−トリフルオロメチル−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3−トリフルオロメチル−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
1−((1S,2R,4S)−4−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−エチル−シクロペンチル)−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン−3−カルボン酸;
1−((1R,2R,4S)−4−シクロプロパンスルホニルアミノ−2−エチル−シクロペンチル)−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン−3−カルボン酸;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン−1−イル)−シクロペンチル]−アミド;
1−[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(3−トリフルオロメチル−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン−1−イル)−シクロペンチル]−2−メチル−プロパン−2−オール;
シクロプロパンスルホン酸{(1S,3R,4S)−3−エチル−4−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン−1−イル]−シクロペンチル}−アミド;
[(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(3−トリフルオロメチル−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン−1−イル)−シクロペンチル]−酢酸エチルエステルまたは
1−[(1S,2R,4R)−2−エチル−4−(3−メトキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−3−トリフルオロメチル−6H−2,5,6,8b−テトラアザ−as−インダセン
である、第15の実施形態に記載の化合物を提供する。
3−((3S,4S)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル;
5−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;
(S)−1−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−カルボニル)シクロプロパンカルボニトリル;
N−((1S,3R,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1R,3S,4S)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
(S)−6−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチノニトリル;
(R)−6−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチノニトリル;
(S)−2−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニトリル;
(R)−2−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニトリル;
(R)−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン;
5−((1R,3S,4S)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
5−((1S,3R,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
5−((1R,3R,4S)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
5−((1S,3S,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−(4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノン;
(R)−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メタノン;
(R)−(3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン;
N−((1S,3S,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−((1R,3R,4S)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−((1R,3S,4S)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3R,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
((R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−イル)((R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン;
N−((3S,5R)−5−エチル−1−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
1−シクロヘキシル−1,6−ジヒドロイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N−((3S,5R)−5−エチル−1−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピロリジン−3−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンタンアミン;
N−((1R,3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)−3,3−ジフルオロアゼチジン−1−スルホンアミド;
3−クロロ−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3−ジフルオロアゼチジン−1−スルホンアミド;
N−(((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(((1R,3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(((1S,3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−(((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンチル)メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチル)モルホリン−4−スルホンアミド;
3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホン酸[(2S,4S,5R)−4−メチル−5−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル]−アミド;
3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホン酸[(2R,4R,5S)−4−メチル−5−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル]−アミド;
3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホン酸メチル−[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−アミド;
アゼチジン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−アミド;
{3−[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチルアミノ]−オキセタン−3−イル}−アセトニトリル;
3,3−ジフルオロ−シクロブタンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−アミド;
8−[(1S,2R,4S)−2−メチル−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−シクロペンチル]−3H−3,4,6,8a−テトラアザ−as−インダセン;
8−[(1R,2R)−2−メチル−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−シクロペンチル]−3H−3,4,6,8a−テトラアザ−as−インダセン;
3−フルオロ−アゼチジン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−アミド;
3−フルオロ−プロパン−1−スルホン酸[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(7−メチル−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1R,3S,4R)−3−メチル−4−(7−メチル−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−アミド;
2−シアノ−N−[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−アセトアミド;
8−[(1S,2R,4R)−2−メチル−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−シクロペンチル]−3H−3,4,6,8a−テトラアザ−as−インダセン;
(2−シクロプロピル−エチル)−[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−オキセタン−3−イル−アミン;
シクロプロピルメチル−[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−シクロペンチル]−オキセタン−3−イル−アミン;
(3R,4S)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;または
(3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
である、第17の実施形態に記載の化合物を提供する。
N−(4−(3H−ジピロロ[1,2−a:2’,3’−e]ピラジン−8−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミドである、第19の実施形態に記載の化合物を提供する。
(R)−1−(3−(ピラゾロ[3,4−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)ピペリジン−1−カルボニル)シクロプロパンカルボニトリル;または
(S)−1−(3−(ピラゾロ[3,4−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)ピペリジン−1−カルボニル)シクロプロパンカルボニトリルである、第21の実施形態に記載の化合物を提供する。
1−((1R,2R,4S)−2−エチル−4−(4−メトキシベンジルオキシ)シクロペンチル)−3,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン;
1−((1S,2S,4R)−2−エチル−4−(4−メトキシベンジルオキシ)シクロペンチル)−3,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン;または
N−(4−(3,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミドである、第24の実施形態に記載の化合物を提供する。
1−シクロヘキシル−1,6−ジヒドロイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン;
1−シクロヘキシル−2−メチル−1,6−ジヒドロイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン;または
1−シクロヘキシル−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジンである、第26の実施形態に記載の化合物を提供する。
N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(イミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(イミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)−4−メチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3S,4R)−3−(2−シクロプロピルイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)−4−メチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(2−メチルイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3S,4R)−3−(2−ジフルオロメチル−イミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)−4−エチル−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(2−メチル−イミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)−シクロペンチル]−アミド;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3S,4R)−3−(2−アミノ−イミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)−4−エチル−シクロペンチル]−アミド
である、第29の実施形態に記載の化合物を提供する。
R1、およびR2は、独立して、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、場合によって置換された(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、もしくは場合によって置換された(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
R3は、水素、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキル、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された(C1−C8)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルケニル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルであり;または
R3は、−A−D−E−Gであり、ここで、
Aは、結合、−C(O)−、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、場合によって置換された(C2−C6)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C6)アルキニレン、場合によって置換された(C3−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−もしくは−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、場合によって置換された(C1−C8)アルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンもしくは場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(=NCN)−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、=N−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−OC(O)−O−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、−Re−S(O)2N(Ra)−Re−,または−Re−N(Ra)S(O)2N(Ra)−Re−;
であり;または
Eは、
ここで、すべての場合に、Eは、Dにおける炭素または窒素原子に連結されており;
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、場合によって置換された−(C1−C6)アルキル、場合によって置換された−(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された−(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された−(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素、CN、場合によって置換された(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C2−C10)アルケニル、場合によって置換された(C2−C10)アルキニル、場合によって置換された(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリール、もしくは場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロシクリルであり;
それぞれの出現についてReは、独立して、結合、場合によって置換された(C1−C10)アルキレン、場合によって置換された(C2−C10)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C10)アルキニレン、場合によって置換された−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、もしくは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリレンである)を提供する。
1−シクロヘキシル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,3−h][1,6]ナフチリジン;
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(3,6,7,8−テトラヒドロ−3,4,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−9−イル)−シクロペンチル]−アミド;または
シクロプロパンスルホン酸[(1S,3S,4R)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ジピロロ[2,3−b;2’,3’−d]ピリジン−1−イル)−4−エチル−シクロペンチル]−アミド
である、第33の実施形態に記載の化合物を提供する。
「治療有効量」とは、状態の進行を完全もしくは部分的に阻害するまたは状態の1つ以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式(I)または式(II)の化合物または2種類以上のこのような化合物の組合せの量である。治療有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者のサイズおよび性別、治療される状態、状態の重症度、ならびに求められている結果に依存する。所与の患者について、治療有効量は、当業者に知られた方法によって決定され得る。
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを脱凝固させ、ブレンドすることができる。混合物は、硬ゼラチンカプセルに充填することができ、各カプセルは、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する。
錠剤は、例えば、下記の成分から調製することができる。
重量部
活性化合物:10重量部
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部
錠剤は、上記(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルのエタノール:ジクロロメタン(1:1)中溶液を用いて従来の方式で腸溶コーティングすることができる。
坐薬の調製において、例えば、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができ、この混合物は、治療有効量の活性成分をそれぞれ含有する坐薬に成形することができる。
aa アミノ酸
Ac2O 無水酢酸
AcOH 氷酢酸
ATP アデノシン三リン酸
b.p. 沸点
BArF テトラキス−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボレート
Bn ベンジル
Boc t−ブトキシカルボニル
BOP−Cl ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホン酸クロリド
BSA ウシ血清アルブミン
BuOH ブタノール
CAN 硝酸セリウムアンモニウム
Cbz カルボキシベンジル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
COD 1,5−シクロオクタジエン
concd 濃縮した
CT コンピュータ断層撮影法
cym p−シメン(4−イソプロピルトルエン)
CyPFt−Bu 1−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−ジ−tert−ブチルホスフィノエチルフェロセン
d 二重項
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC ジクロロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン(塩化メチレン)
dd 二重項の二重項
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMS ジメチルスルフィド
DMSO ジメチルスルホキシド
DNP−HSA ジニトロフェニル−ヒト血清アルブミン
DPPA アジドリン酸ジフェニル
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dr ジアステレオマー比
DTT ジチオトレイトール
EDC・HCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
equiv 当量(複数可)
er エナンチオマー比
Et2NH ジエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
FLAG DYKDDDDKペプチド配列
g グラム(複数可)
GST グルタチオンS−トランスフェラーゼ
h 時間(複数可)
H2SO4 硫酸
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
IBCF イソブチルクロロホルメート
i.d. 皮内
IFA 不完全フロインドアジュバント
IPA イソプロピルアルコール
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラザン
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LC 液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiBH4 水素化ホウ素リチウム
LiOH 水酸化リチウム
m 多重項
M モル濃度
m−CPBA メタ−クロロペル安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メチルアルコール
min 分(複数可)
mL ミリリットル(複数可)
mmHg 水銀のミリメートル
mmol ミリモル
MOPS 3−(N−モルホリノ)−プロパンスルホン酸
MOPSO 3−(N−モルホリノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸
MS 質量分析
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
n− ノルマル(非分岐)
n−BuLi n−ブチルリチウム
N 規定度
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaOAc 酢酸ナトリウム
Na(OAc)3BH ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaOt−Bu ナトリウムtert−ブトキシド
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
ND 決定されず
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NIS N−ヨードスクシンイミド
NMM N−メチルモルホリン
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
OD 光学密度
or 光学回転
OVA オボアルブミン
p− パラ
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PFPAA 2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン酸無水物
pH −log[H+]
PMB p−メトキシベンジル
pNAG ニトロフェニル−N−アセチル−β−D−グルコサミニド
P(n−Bu)3 トリ−n−ブチルホスフィン
POCl3 オキシ塩化リン
PPh3 トリフェニルホスフィン
ppm 百万分率
PrOH プロパノール
psi 1平方インチ当たりポンド
ref 相対遠心力
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
Rt 保持時間
rt 室温
s 一重項
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SEM−Cl 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SLM 1分間当たり標準リットル
t 三重項
t− 第三級
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDMSCl 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TBAB 臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBAF フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBAI ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
tert− 第三級
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシリル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMA トリメチルアルミニウム
TMAD N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボンアミドまたは1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)またはジアミド[Sigma(登録商標)]
TMOF オルトギ酸トリメチル
TMS トリメチルシリル
TPP 2,4,6−トリプロピル−[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
TsCl 塩化パラ−トルエンスルホニル
TsOH パラ−トルエンスルホン酸
USP 米国薬局方
UV 紫外線
wt% 重量パーセント
w/v 重量/体積
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(trFRET)で測定したインビトロでのJak1キナーゼ活性
種々の濃度の阻害剤を、以下を含有するアッセイウェルに添加した:Jak1酵素(aa845−1142;GST融合としてSF9細胞で発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより精製した;4nM)、ペプチド基質(ビオチン−TYR2、配列:ビオチン−(Ahx)−AEEEYFFLFA−アミド;2μM)、MOPSO pH6.5(50mM)、MgCl2(10mM)、MnCl2(2mM)、DTT(2.5mM)、BSA(0.01%w/v)、Na3VO4(0.1mM)およびATP(0.001mM)。室温で約60分間温置後、EDTA(最終濃度:100mM)を加えることによって反応をクエンチし、顕色試薬(おおよその最終濃度:30mMのHEPES pH7、0.06%のBSA、0.006%のTween−20、0.24MのKF、80ng/mLのPT66K(ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号61T66KLB Cisbio、Bedford,MA)および3.12μg/mLのSAXL(フィコリンク(Phycolink)ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号PJ52S、Prozyme、San Leandro,CA))を加えることによって顕色させた。顕色させた反応を、暗所中約4℃で約14時間または室温で約60分間温置し、次いで、665nmの励起および発光波長について、337nmのレーザーを用いて時間分解蛍光検出器(Rubystar,BMG)によって読み取った。アッセイの線形範囲内で、665nmにおける実測シグナルは、リン酸化生成物と直接関係しており、IC50値を計算するために用いる。
種々の濃度の阻害剤を、以下を含有するアッセイウェルに添加した:Jak3酵素(aa811−1103;GST融合としてSF9細胞で発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより精製した;3nM)、ペプチド基質(ビオチン−TYR2、配列:ビオチン−(Ahx)−AEEEYFFLFA−アミド;2μM)、MOPSO pH6.5(50mM)、MgCl2(10mM)、MnCl2(2mM)、DTT(2.5mM)、BSA(0.01%w/v)、Na3VO4(0.1mM)およびATP(0.001mM)。室温で約60分間温置後、EDTA(最終濃度:100mM)を加えることによって反応をクエンチし、顕色試薬(おおよその最終濃度:30mMのHEPES pH7.0、0.06%のBSA、0.006%のTween−20、0.24MのKF、80ng/mLのPT66K(ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号61T66KLB Cisbio、Bedford,MA)および0.8μg/mLのSAXL(フィコリンク(Phycolink)ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号PJ52S、Prozyme、San Leandro,CA))を加えることによって顕色させた。顕色させた反応を、暗所中約4℃で約14時間または室温で約60分間温置し、次いで、665nmの励起および発光波長について、337nmのレーザーを用いて時間分解蛍光検出器(Rubystar,BMG)によって読み取った。アッセイの線形範囲内で、665nmにおける実測シグナルは、リン酸化生成物と直接関係しており、IC50値を計算するために用いる。
0.3nMのSyk触媒ドメイン(aa356−635、アボットバイオリサーチセンターにおいて社内で精製)を、0.1μMのペプチド基質(ビオチン−TYR1、配列:ビオチン−(Ahx)−GAEEEIYAAFFA−COOH)と反応緩衝液:50mMのMOPSO pH6.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2.5mMのDTT、0.01%のBSA、0.1mMのNa3VO4および0.001mMのATP中、阻害剤の種々の濃度で混合した。室温で約60分間温置後、EDTA(最終濃度:100mM)を加えることによって反応をクエンチし、顕色試薬(おおよその最終濃度:30mMのHEPES pH7.0、0.06%のBSA、0.006%のTween−20、0.24MのKF、90ng/mLのPT66K(ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号61T66KLB Cisbio、Bedford,MA)および0.6μg/mLのSAXL(フィコリンク(Phycolink)ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号PJ52S、Prozyme、San Leandro,CA))を加えることによって顕色させた。顕色させた反応を、暗所中約4℃で約14時間または室温で約60分間温置し、次いで、665nmの励起および発光波長について、337nmのレーザーを用いて時間分解蛍光検出器(Rubystar,BMG)によって読み取った。アッセイの線形範囲内で、665nmにおける実測シグナルは、リン酸化生成物と直接関係しており、IC50値を計算するために用いる。
他のキナーゼアッセイを同様のプロトコルを用いて行った。さらなる精製酵素Tyk2(N−末端ヒスチジン−タグおよびC−末端FLAGタグを有するaa880−1185;固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーにより社内で精製)、RET(N−末端ヒスチジン−タグを有するaa711−1072;固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーにより精製)、Syk(C末端ヒスチジンタグを有するaa356−635;固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーにより精製)およびKDR(N−末端ヒスチジン−タグを有するaa792−1354;固定化金属アフィニティーおよびイオン交換クロマトグラフィーにより社内で精製)をSF9細胞で発現させ、ならびにAurora 1/B(N−末端ヒスチジンタグを有するaa1−344および固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーにより精製)をイー・コリ(E.coli)で発現させた。用いた他の酵素は、商業的供給元から入手できる。酵素を、種々の反応緩衝液中で阻害剤の種々の濃度でビオチン化基質と混合した(表Aを参照)。室温で約60分間温置後、EDTAを加えて反応をクエンチし、顕色試薬(おおよその最終濃度:30mMのHEPES pH7.0、0.06%のBSA、0.006%のTween−20、0.24MのKF、種々の量のドナーユーロピウム標識抗体およびアクセプターストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(SAXL))を加えることにより顕色させた。顕色させた反応を、暗所中約4℃で約14時間または室温で約60分間温置し、次いで、上記のとおりに時間分割蛍光検出器(Rubystar,BMG Labtech)で読み取った。
MOPSO緩衝液は以下を含有する:50mMのMOPSO pH6.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2.5mMのDTT、0.01%のBSA、および0.1mMのNa3VO4
HEPES緩衝液は以下を含有する:50mMのHEPES pH7.1、2.5mMのDTT、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、0.01%のBSA、および0.1mMのNa3VO4
MOPS緩衝液は以下を含有する:20mMのMOPS pH7.2、10mMのMgCl2、5mMのEGTA、5mMのベータ−ホスホグリセロール、1mMのNa3VO4、0.01%のTriton−X−100および1mMのDTT
ビオチン−ATF2−ペプチド配列:ビオチン−(Ahx)−AGAGDQTPTPTRFLKRPR−アミド
ビオチン−TYR1−ペプチド配列:ビオチン−(Ahx)−GAEEEIYAAFFA−COOH
ビオチン−TYR2−ペプチド配列:ビオチン−(Ahx)−AEEEYFFLFA−アミド
ビオチン−MBP−ペプチド配列:ビオチン−(Ahx)−VHFFKNIVTPRTPPTPPPSQGKGAEGQR−アミド
ビオチン−ポリGluTyrペプチドは、Cisbio(カタログ番号61GT0BLA、Bedford,MA)から購入した。
KinEASE S2およびS3ペプチドは、Cisbio(カタログ番号62ST0PEB、Bedford,MA)から購入した。
抗−pATF2−Euは、Cisbio(Bedford,MA)によりカスタム標識した。
抗−pMBP−Euは、Cisbio(Bedford,MA)によりカスタム標識した。
PT66Kは、Cisbio(カタログ番号61T66KLB、Bedford,MA)から購入した。
SAXLは、Prozyme(カタログ番号PJ25S、San Leandro,CA)から購入した。
材料:
フィトヘマグルチニンT−芽球は、Biological Specialty Corporation、Colmar,PA 18915から購入したLeukopackから調製し、アッセイ前に5%DMSO/培地中で低温保存した。このアッセイについて、細胞を以下の組成を有するアッセイ培地中で解凍した:2mLのL−グルタミン(Gibco 25030−081)、10mMのHEPES(Gibco 15630−080)、100μg/mLのPen/Strep(Gibco 15140−122)、および10%の熱失活FBS(Gibco 10438026)を含むRPMI1640培養液(Gibco 11875093)。アッセイで用いた他の材料:DMSO(Sigma D2650)、96−ウェル希釈プレート(ポリプロピレン製)(Corning 3365)、96−ウェルアッセイプレート(白色、1/2面積、96ウェル)(Corning 3642)、D−PBS(Gibco 14040133)、IL−2(R&D 202−IL−10(10μg))、Alphascreen pSTATSキット(Perkin Elmer TGRS5S10K)およびAlphascreenタンパク質Aキット(Perkin Elmer 6760617M)。
T芽球を解凍し、アッセイ前にIL−2を含まずに約24時間培養した。試験化合物または対照を100%DMSOに溶解させ、それで連続的に希釈する。その後、DMSO原液を細胞培養液で1:50に希釈して、4×化合物原液(2%DMSOを含有する)を作製する。Corningの白色ウェル、1/2面積プレートを用いて、細胞を10μL培養液中2×105個/10μl/ウェルでプレーティングし、続いて5μLの4×試験化合物原液を2通りで加える。細胞を化合物と一緒に約37℃で約0.5時間温置する。次ぎに、5μLのIL−2原液を20ng/mLの最終濃度で加える。製造業者によって指定されたとおりに、IL−2を4μg/mL原液としアリコート中約−20℃で保存し、使用直前にアッセイ培養液で1:50に(80ng/mLに)希釈する。ウェルの内容物をプレート(複数可)の側面を注意深く数回軽く叩いて混合し、続いて約37℃で約15分間温置する。5μLの5×AlphaScreen溶解緩衝液を加え、オービタルシェーカー上、室温で約10分間振とうすることによって、アッセイを終了させる。AlphaScreenアクセプタービーズミックスをPerkin Elmerのプロトコルに従って再生する。30μL/ウェルの再生AlphaScreenアクセプタービーズミックスを加え、ホイルで覆い、次いで、オービタルシェーカー上、「高」で約2分間、次いで「低」で約2時間振とうする。ドナービーズミックスをPerkin ElmerのAlphaScreenプロトコルに従って再生する;12μL/ウェルを加え、ホイルで覆い、次いで、「高」で約2分間、および「低」で約2時間振とうする。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコル説明書に従って、プレートをEnVisionリーダー上で読み取る。
材料:
TF−1細胞(ATCC番号CRL−2003)、培養液:2mMのL−グルタミン(Gibco 25030−081)、10mMのHEPES(Gibco 15630−080)、100μg/mLのPen/Strep(Gibco 15140−122)、1.5g/Lの炭酸水素ナトリウム(Gibco 25080−094)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360−070)、10%の熱失活FBS(Gibco 10437−028)、および2ng/mLのGM−CSF(R&D215−GM−010)を含むDMEM培養液(Gibco 11960−044)。このアッセイに用いた他の材料:DMSO(Sigma D2650)、96−ウェル希釈プレート(ポリプロピレン製)(Corning 3365)、96−ウェルアッセイプレート(白色、1/2面積、96ウェル)(Corning 3642)、D−PBS(Gibco 14040133)、IL−6(R&D 206−IL/CF−050(50μg))、Alphascreen pSTAT3キット(Perkin Elmer TGRS3S10K)およびAlphascreenタンパク質Aキット(Perkin Elmer 6760617M)。
アッセイ前に、GM−CSFを含まない培養液中で細胞を18時間培養する。試験化合物または対照を100%DMSOに溶解させ、それで連続的に希釈する。その後、DMSO原液を細胞培養液で1:50に希釈して、4×化合物原液(2%DMSOを含有する)を作製する。Corningの白色ウェル、1/2面積プレートを用いて、細胞を10μL培養液中2×107個/10μl/ウェルでプレーティングし、続いて5μLの4×試験化合物原液を2通りで加える。細胞を化合物と一緒に約37℃で約0.5時間温置し、続いて400ng/mLのIL−6を5μL加える。エンドトキシンを含まないD−PBS(0.1%BSA)を用いて10μg/mLのアリコート中にIL−6を−20℃で保存する。アッセイ前に、IL−6を培養液で400ng/mLに希釈し、5μL/ウェルの培養液が加えられている負の陰性対照ウェルを除いて、すべてのウェルに適用する(5μL/ウェル)。プレートの側面を注意深く数回軽く叩いて、ウェルの内容物を混合する。プレートを約37℃で約30分間温置する。5μLの5×AlphaScreen細胞溶解緩衝液をすべてのウェルに加えることによって細胞を溶解させ、室温で約10分間振とうし、次いで、アッセイする。代替として、アッセイプレートを約−80℃で凍結させ、その後室温で解凍してもよい。pSTAT3のSureFire Assayキット(Perkin Elmer番号TGRS3S10K)を用いて、Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコル説明書に従ってアクセプタービースミックスを再生する。ウェル当たり30μLを加え、次いで、プレートをホイルで覆い、オービタルシェーカー上で室温にて「高」で約2分間、次いで「低」で約2時間振とうする。ドナービーズミックスをPerkin ElmerのAlphaScreenプロトコル説明書に従って再生する。ウェル当たり12μLを加え、次いで、ホイルで覆い、オービタルシェーカー上で約37℃にて「高」で約2分間、次いで「低」で約2時間振とうする。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコル説明書に従って、室温でプレートをEnVisionリーダー上で読み取る。
材料:
UT7/EPOをエリスロポエチン(EPO)とともに継代培養し、週に2回分割し、新鮮な培養液を解凍し、分割時に加える。培養液:2mMのL−グルタミン(Gibco 25030−081)、10mMのHEPES(Gibco 15630−080)、100U/mLのPen/Strep(Gibco 15140−122)、10%の熱失活FBS(Gibco 10437−028)、EPO(5μL/mL=培養液1mL当たり7μg/mLの原液7.1μL)を含むDMEM培養液(Gibco 11960−044)。アッセイ培養液:DMEM、2mMのL−グルタミン、5%のFBS、10mMのHEPES。このアッセイで用いた他の材料:DMSO(Sigma D2650)、96−ウェル希釈プレート(ポリプロピレン製)(Corning 3365)、96−ウェルアッセイプレート(白色、1/2面積、96ウェル)(Corning 3642)、D−PBS(Gibco 14040133)、IL−2(R&D202−IL−10(10μg))、Alphascreen pSTAT5キット(Perkin Elmer TGRS5S10K)およびAlphascreenタンパク質Aキット(Perkin Elmer 6760617M)。
アッセイを行う前に、EPOを含まずに細胞を約16時間培養する。試験化合物または対照を100%DMSOに溶解させ、それで連続的に希釈する。その後、DMSO原液を細胞培養液で1:50に希釈して、4×化合物原液(2%DMSOを含有する)を作製する。Corningの白色96ウェル、1/2面積プレートを用いて、細胞を10μL培養液中に2×105個/10μl/ウェルでプレーティングし、続いて5μLの4×試験化合物原液を2通りで加える。細胞を化合物と一緒に約37℃で約0.5時間温置する。温置後、5μLのEPOを加えて、最終濃度1nMのEPOを得る。プレートの側面を注意深く数回軽く叩くことによって、ウェルの内容物を混合し、続いて、約37℃で約20分間温置する。5μLの5×AlphaScreen溶解緩衝液を加え、続いて室温にて約10分間オービタルシェーカー上で振とうする。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコルに従って再生後に30μL/ウェルのアクセタプタービーズを加え、ホイルで覆い、「高」で約2分間、次いで「低」で約2時間、オービタルシェーカー上で振とうする。ドナービーズをPerkin ElmerのAlphaScreenプロトコル説明書に従って再構成し、続いて12μL/ウェルを加え、ホイルで覆い、オービタルシェーカー上で、「高」で約2分間、「低」で約2時間振とうする。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコル説明書に従って、プレートをEnVisionリーダー上で読み取る。
RBL−2H3細胞をT75フラスコ中約37℃および5%CO2で維持し、3−4日毎に継代培養する。細胞を回収するために、20mLのPBSを用いて、フラスコを1回すすぎ洗いし、次いで、3mLのトリプシン−EDTAを加え、約37℃で約2分間温置する。細胞を20mLの培養液とともにチューブに移し、1000RPMで室温にて約5分間遠沈させ、1×106個細胞/mLで再懸濁させる。DNP特異的マウスIgEを0.1μg/mLの最終濃度に加えることによって、細胞を感作させる。96ウェル平底プレートの各ウェルに、50μLの細胞を加え(50×103個細胞/ウェル)、5%CO2中約37℃で一晩温置する。翌日、化合物を100%DMSO中10mMで調製する。次いで、各化合物を100%DMSOで1:4に6回連続的に希釈する。次いで、各化合物の希釈液を1:20、次いで1:25に、両方の希釈液をタイロード緩衝液で希釈する。細胞プレートから培養液を吸引し、細胞を100μLのタイロード緩衝液(約37℃に予備加温)で2回すすぎ洗いする。タイロード緩衝液で希釈した化合物50μLを各ウェルに加え、プレートを5%CO2中約37℃で約15分間温置する。次いで、タイロード緩衝液中0.2μg/mLのDNP−HSA50μLを各ウェルに加え、プレートを5%CO2中約37℃で約30分間温置する。温置混合物中の様々な成分の最終濃度は、化合物0.002−10μM、DMSO0.1%、およびDNP−HSA0.1μg/mLである。1つの対照として、タイロード緩衝液中0.2%のDMSO(化合物なし)を一組のウェルに加え、最大刺激放出を決定する。第2の対照として、DNP−HSAを含まないタイロード緩衝液を、化合物を含まずに0.2%のDMSOを含有する一組のウェルに加え、未刺激放出を決定する。各条件(化合物および対照)を3通りのウェルで構成する。30分の温置の終了時に、50μLの上清を新たな96ウェルプレートに移す。細胞プレート中の残存する上清を吸引し、タイロード緩衝液中50μLの0.1%TritonX−100で置き換え、細胞を溶解させる。次いで、新たに調製した1.8mMの4−ニトロフェニルN−アセチル−β−D−グルコサミニド(pNAG)50μLを、上清および細胞溶解物の各ウェルに加え、プレートを5%CO2中約37℃で約60分間温置する。7.5mg/mLの炭酸水素ナトリウム100μLを各ウェルに加え、反応を停止させる。次いで、プレートをMolecular Devices SpectraMax 250プレートリーダー上405nmで読み取る。
1)タイロード緩衝液およびpNAGが入っているウェル(上清または溶解物なし)から得たプレートバックグラウンドOD405を、上清または溶解物が入っている各ウェルのOD405読み取り値から減ずる。
2)各ウェルの放出は、そのウェルの全放出のパーセントとして表し、ここで、全放出は、上清における放出に加えて細胞溶解物における放出の2倍である。この計算は、各ウェルにおける可変の細胞数について補正する。
3)最大応答は、DNP−HSAが入っているが、化合物がまったく入っていないウェルの平均応答である。
4)最小応答は、DNP−HSAも化合物もまったく入っていないウェルの平均応答である。
5)各化合物のウェルにおける応答は、最大応答のパーセントとして計算し(対照%として表し)、ここで、最大応答は100%であり、最小応答は0%である。
6)用量応答曲線を各化合物について作成し、曲線のIC50は、Prism GraphPadソフトウェアおよび非線形最小二乗回帰分析を用いて計算する。
ルイス(Lewis)ラットにおけるコンカナバリンA(Con A)誘発サイトカイン産生
試験化合物を、不活性ビヒクル(例えば、限定されるものではないが、水中0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma、カタログ番号H3785)/0.02%Tween80(Sigma、カタログ番号4780)中所望の濃度で処方し、0.01−100mg/kgの範囲の用量を得る。6週齢雄ルイスラット(125g−150g)(Charles River Laboratories)に、時間ゼロ(0分)で、化合物を経口投与する。約30分後、PBS(Invitrogen、カタログ番号14190)中に溶解させた10mg/kgコンカナバリンA(Con A、AmershamBioscience、カタログ番号17−0450−01)をラットに静注(i.v.)する。約4時間後、ラットを心臓採血し、それらの血漿をIL−2(ELISAキット:R&D Systems カタログ番号R2000)およびIFN−γ(ELISAキット:R&D Systems カタログ番号RIF00)のレベルについて分析する。
逆受身アルサスモデル
第0日に、OVAを、溶液が形成されるまでPBS中で穏やかに揺り動かすことによって、17.5mg/mLの濃度で作製した。次いで、2%Evans Blue溶液(Sigma Aldrich、カタログ番号E2129)を加えて、8.75mg/mLのOVAおよび1%Evans Blue色素の最終濃度に容積を2倍にした。抗−OVA抗体(Abazyme)(原液濃度10mg/mL)を解凍し、400μg/100μLの溶液をPBSで作製した。ビヒクル(0.02%のTween80を含む0.5%のHPMC)を加え、約15秒間ボルテックスし、続いて、化合物の塊を含まない微細な粒子状懸濁液となるまで、28,000rpmで最低約2分間均質化することによって、化合物を作製した。ラットの体重を測定し、薬物動態試験に基づく所定のt−maxで化合物を投与した。次いで、動物を5%イソフルランおよび酸素の混合物で全身麻酔下に置き、剪毛した。1/2mLインスリン注射器を用いて、2箇所の部位に、1箇所の部位は400μg/100μLの抗OVA抗体100μLで、もう1箇所の部位は無菌PBS100μLで皮内注射した。次いで、各部位をその後の体外移植のために永久的マーカーで円の印を付けた。皮内注射直後に、1/2mLインシュリン注射器を用いて、動物にOVA(10mg/kg)/Evans Blue混合物200μLを静注した。注射から約4時間後、動物を安楽死させ、心臓穿刺によって放血させ、血漿分離チューブを用いて血液を回収した。血液試料を遠心分離まで氷上に保存した(回収の約2時間以内)。各注射部位を使い捨て生検パンチ(Acuderm Acu−Punch Disposable 12mm)で摘出し、4つの切片に切り込み、予め標識した2mLのエッペンドルフチューブに入れた。各生検チューブにDMF1mLを加え、ヒートブロックに約50℃で約24時間置いた。温置から約24時間後、各試料100μLを96ウェル平底プレートに加えた。Evan’s Blue色素のレベルを測定するためにSoftmaxソフトウェアを用いて、プレートリーダーで620nmにて各試料を読み取った。各個々の動物について、抗OVA注射部位のODから、PBS注射部位からのODを減ずることによりバックグラウンドを除去した。血漿試料をマイクロ遠心分離機中16.1refで約5分間遠沈させた。薬剤レベル測定のために血漿200μLを1.7mLのエッペンドルフチューブに入れ、チューブを評価まで−80℃で保存した。
ルイスラットにおけるアジュバント誘発関節炎(AIA)
雌ルイスラット(Charles River Laboratoriesからの6週齢、体重125g−150g)を、M.ツベルクローシス(M.tuberculosis)、H37RA(Difco、カタログ番号231141)200μgを含有し、鉱油(Sigma、カタログ番号M5905)の懸濁液100μLで、右後足蹠に内皮的に(i.d.)免疫する。最初の免疫から7日後に、炎症が対側(左)後足に現れる。免疫から7日後、化合物を不活性媒体(例えば、限定されるものではないが、水中0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma、カタログ番号H3785)/0.02%Tween 80(Sigma、カタログ番号4780))中に処方し、少なくとも10日間1日1回または2回経口投与する。水置換プレチスモグラフ(Vgo Basile North America Inc.PA 19473、モデル番号7140)を用いて、第0日に基底線足体積を取る。ラットを吸入麻酔薬(イソフラン)で軽く麻酔し、対側(左)後足をプレチスモグラフ中に浸し、足体積を記録する。免疫から第17日目まで1日おきに、ラットを記録する。免疫から第17日目に、すべてのラットをイソフラン麻酔下で心臓穿刺により放血させ、左後足を回収して、ボクセルサイズ18μm、閾値400、シグマ−ガウス0.8、サポートガウス1.0でマイクロ−CTスキャン(SCANCO Medical,Southeastern,PA、モデル番号μCT40)を用いて骨侵食に対する影響を評価する。足の足根部分を含む360μm(200スライス)垂直切片について、骨の体積および密度を測定する。下側の基準点を脛距骨接合部に固定して、360μm切片を中足骨の底部から脛骨頂部まで分析する。薬剤曝露は、LC/MSを用いて血漿中で測定する。
ルイスラットにおけるコラーゲン誘発関節炎(CIA)
第1日目に、ウシ鼻中隔から可溶性のコラーゲンII型(CII)(Elastin Products、カタログ番号CN276)を600μg/ラットの用量になるように量り分け、0.01M酢酸(USP級、J.T.Baker、注文番号9522−03のHOAc150μLおよびMilliQ水250mL)を4mg/mLの濃度になるように加えた。バイアルをアルミニウムホイルで覆い、ロッカー上に約4℃で一晩置いた。第0日目に、ガラス製ハミルトンルアーロック注射器(SGE Syringe Perfection VWRカタログ番号007230)を用いて、コラーゲン原液を不完全フロイントアジュバント(IFA)(Difco labs、カタログ番号263910)で1:1に希釈し、最終濃度2mg/mLとした。体重約150gで免疫時に7日間順化させた雌ルイスラット(Charles River Laboratories)を、イソフラン(5%)および酸素を用いて麻酔室で麻酔した。ラットを完全に麻酔して直ちに、それらをノーズコーンに移して、注射の間に麻酔を維持した。ラットを尾の基部で剪毛し、ラット(群当たりn=9)の臀部にコラーゲン300μLを皮内注射した。500μLルアーロック注射器および27g針を用いて、3箇所の部位で100μLであった。IFA対照ラットに同様に注射する(n=6)。IFAは、0.01M酢酸との1:1エマルションである。追加は、試験の第6日目に行った。この日に剪毛は行わず、注射を免疫と同様に行った。最初の免疫から10日後に両方の後足に炎症が現れる。免疫から10日後、化合物を不活性媒体(例えば、限定されるものではないが、水中0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma、カタログ番号H3785)/0.02%Tween 80(Sigma、カタログ番号4780))に処方し、少なくとも9日間1日1回または2回経口投与した。水置換プレチスモグラフ(Vgo Basile North America Inc.PA 19473、モデル番号7140)を用いて、第7日に基底線足体積を取った。ラットを吸入麻酔薬(イソフラン)で軽く麻酔し、両後足をプレチスモグラフ中に浸し、足体積を記録した。免疫から第18日目まで1週に2から3回ラットを記録する。免疫から第18日目に、すべてのラットをイソフラン麻酔下で心臓穿刺により放血させ、後足を回収して、ボクセルサイズ18μm、閾値400、シグマ−ガウス0.8、サポートガウス1.0でマイクロ−CTスキャン(SCANCO Medical,Southeastern,PA、モデル番号μCT40)を用いて骨侵食に対する影響を評価した。足の足根部分を含む360μm(200スライス)の垂直切片について、骨の体積および密度を測定する。下側の基準点を脛距骨接合部に固定して、360μmの切片を中足骨の底部から脛骨頂部まで分析する。薬剤曝露は、LC/MSを用いて血漿中で測定する。
OVA誘発ラット喘息モデル
雌Brown Norwayラット(7−9週齢)を、Alum Imject(Pierce,Rockford,IL)の20mg/ml溶液中40μgのオボアルブミン(OVA)(Sigma−Aldrich,St.Lous,MO)で第0日目および第7日目に感作させた。その後、第19日目および第20日目に、ラットに50μLPBS中1.5μgOVAで気管内に二次免疫した。阻害剤の投与を第18日目に開始し、第22日目まで継続させる。第2の二次免疫から48時間後の第22日目に、ラットに麻酔および拘束した肺機能試験を受けさせた。全身プレチスモグラフを用いて、気道過敏症(AHR)を評価した。要約すると、麻酔の外科的水準を、ケタミンおよびキシラジン(Henry Schein,Inc.,Melville,NY)をそれぞれ60mg/kgおよび5mg/kgの腹腔内注射によって誘発した。気管カニューレを、3番目と4番目の気管輪の間に外科的に挿入した。臭化パンクロニウム(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)0.12mg/kgの頸静脈注射によって、自発呼吸を阻止した。動物を全身プレチスモグラフ(Buxco Electronics,Inc.,Wilmington,NC)に置き、量調節人工呼吸器(Harvard Appratus,Framingham,MA)によって1分間当たり150呼吸で大気0.2mLを機械的に供給した。トランスデューサを用いて、肺内の圧力およびプレチスモグラフ内の流量を測定し、肺抵抗は、Biosystem Xaソフトウェア(Buxco Electronics)を用いて圧力/流量として計算した。気道抵抗は、基底線、ならびに以下のインライン超音波噴霧器で送達されるメタコリン(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)3、10、および30mg/mLによる二次免疫で測定した。肺機能試験の終了後、肺を無菌PBS1mLで3回洗浄した。最初の洗浄からの量を2000rpmで5分間遠心分離器にかけ、その上清をその後の分析のために保存する。洗浄2から洗浄3までの量を、最初の洗浄からのペレットに加え、その後、フローサイトメトリーによる細胞湿潤物の評価のために処理する。血漿を大静脈から採った血液から回収し、薬剤濃度の評価に用いた。
本発明の化合物は、スキームI−XXVIIIに示される合成変換を用いて調製することができる。出発物質は市販されているが、本明細書で記載される手順によって、文献の手順によって、または有機化学の当業者によく知られている手順によって調製してもよい。本発明のピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン化合物を調製する方法は、スキームIに示される。スキームI、工程aにおいて、当業者に知られた方法(例えば、実施例番号1またはWO2006058120A1)を用いて、市販の3,5−ジブロモピラジン−2−アミン1をSonogashiraクロスカップリングによって(トリメチルシリル)アセチレンと反応させて、アルキン2を与える。アルキン2は、当業者に知られた方法(例えば、実施例番号1またはWO2006058120A1)を用いて、環化して(スキームI、工程b)、保護ピロロ[2,3−b]ピラジン3を与えることができる。スキームI、工程cにおいて、置換ヒドラジンは、Buchwald−Hartwigアミノ化条件下でピロロピラジン3との反応によって導入されて(例えば、実施例番号1またはAdvanced Synthesis & Catalysis 2004年、346、1599−1626頁)、ピロロピラジン4を与える。R”が、ピロロピラジン4がヒドラジド(R”=−C(O)R’’’)を有するようなものであれば、その物質は、一般手順BもしくはZZZZで記載されるものなどの条件を用いて、または当業者に知られた方法(例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007年、17(12)、3373−3377頁またはJournal of Medicinal Chemistry 1990、33(9)、2326−2334頁)によってピロロトリアゾロピラジン7に直接環化することができる(スキームI、工程h)。R”が保護基である場合、化合物4を脱保護して(スキームI、工程d)、ヒドラジニルピロロピラジン5を生成させることは、一般手順E、E.1、F、F.1、YもしくはBB;またはGreene,T.W.およびWuts,P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis、第3版」、1999年、Wiley−Interscienceに記載されるものなどの条件を用いて行うことができる。例えば、t−ブトキシカルボニル(Boc)基などの保護基は、実施例番号1、一般手順EおよびE.1に記載されるものなどの条件を用いて、または当業者に知られた方法によって(例えば、Larock,R.C.「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functinal Group Preparations、第2版」、1999年、Wiley−VCHの書籍または上記で参照したGreene,T.W.およびWuts,P.G.M.)によって、酸で除去することができる。ヒドラジニルピロロピラジン5からヒドラジド6の形成(スキームI、工程e)は、実施例番号1、一般手順Aに記載されるものなどのインサイチュー条件を含めて、当業者に知られた様々な方法、または上記で参照したLarock,R.C.で見られるものなどの標準的なペプチドカップリング法によって行うことができる。ヒドラジド6は、実施例番号1、一般手順B、OO、OO.1、またはZZZZに記載されるものなどの条件を用いて、または当業者に知られた方法(例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007年、17(12)、3373−3377頁またはJournal of Medicinal Chemistry 1990、33(9)、2326−34頁)によって、ピロロトリアゾロピラジン7に環化することができる。必要に応じて、ヒドラジド6またはピロロトリアゾロピラジン7のさらなる官能基化は、当業者に知られた反応(例えば、上に参照したLarock,R.C.)を用いて行うことができる。例えば、アミド、尿素、スルホンアミド、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、スルホニル尿素、置換アミン、スクアラミドまたはグアニジンの形成は、第一級または第二級アミンを有するピロロトリアゾロピラジン7から調製することができる(例えば、一般手順G、H、I、J、J.1、XXX、EEEE、K、K.1、L、DD、QQ、RR、YY、XX、続いてAAA、CCC、YYY、X、X.1、TTTT、またはEEEEE)。また、保護された第一級または第二級アミンを有するヒドラジド6またはピロロトリアゾロピラジン7の脱保護は、上記で参照したGreene,T.W.およびWuts,P.G.M.または一般手順E、E.1、F、F.1、もしくはBBに記載されるものなどの条件を用いて行うことができる。例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基などの保護基を有するR’’’について、保護基は除去して、脱保護アミンを生成させることができ(例えば、一般手順F、F.1、およびDDDDD)、次いで、脱保護された化合物7は、上記の通りにさらに反応させることができる。一部の場合では、一般手順Cで見られるように初期のピロロトリアゾロピラジン7を単離することなしにさらなる反応が起こることもできる。代替として、ヒドラジニルピロロピラジン5は、一般手順BBBBBに記載されるような条件を用いて、ピロロトリアゾロピラジン7に直接環化することができる(スキームI、工程i)。ピロロトリアゾロピラジン7のスルホンアミド保護基の除去は、実施例番号1、一般手順D、XXX、AAAA、BBBB、もしくはCCCCに記載されるものなどの条件を用いて、または当業者に知られた方法(例えば、上記で参照したLarock,R.C.またはGeene,T.W.およびWuts,P.G.M.の書籍)によって行い、ピロロトリアゾロピラジン8を与えることができる(スキームI、工程g)。ピロロトリアゾロピラジン8におけるR’’’のさらなる官能基化は、必要に応じて、当業者に知られた反応(例えば、上記で参照したLarock,R.C.)を用いて行うことができる。例えば、アミド、尿素、スルホンアミド、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、スルホニル尿素、置換アミン、スクアラミド、またはグアニジンは、第一級または第二級アミンを有するR’’’をもつピロロトリアゾロピラジン8から調製することができる(例えば、実施例番号8〜9、または一般手順G、H、I、J.1、XXX、EEEE、K、K.1、L、DD、QQ、RR、YY、ZZ、続いてAAA、CCC、YYY、X、X.1、TTTT、またはEEEEE)。また、ピロロトリアゾロピラジン8におけるR’’’基を脱保護して、非保護化合物を生成させることは、上記で参照したGreene,T.W.およびWuts,P.G.M.または一般手順E、E.1、F、F.1、YもしくはBBに記載されるものなどの条件を用いて行うことができる。例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基などの保護基は、保護アミンから除去して、非保護アミンを生成させることができ(例えば、一般手順F、F.1、およびDDDDD)、次いで、脱保護された化合物8は、上記のとおりにさらに反応させることができる。
本明細書にて開示されている大部分の化合物を構築するために利用した一般的合成スキームを、以下のスキーム1−111に記載する。これらのスキームは例示のみを目的として提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
一般的手順A カルボン酸からのヒドラジドの形成
一般的手順B ヒドラジドの環化
一般的手順C Boc−保護基の脱離を伴うヒドラジドの環化
一般的手順D スルホンアミドの加水分解
一般的手順E Boc−保護化アミンの酸開裂
一般的手順E.1 Boc−保護化アミンの酸開裂
一般的手順F AcOH中のHBrを用いるCbz−保護化アミンの脱保護
一般的手順G アセトアミドの形成
一般的手順H カルボン酸およびアミンからのアミドの形成
一般的手順I アミンおよびカルバモイルクロリドから尿素の形成
一般的手順J CDIまたはチオカルボニルジイミダゾールをそれぞれ用いる尿素またはチオ尿素の形成
一般的手順K アミンからのスルホンアミドの形成
一般的手順K.1 アミンまたは窒素含有ヘテロサイクルからのスルホンアミドの形成
一般的手順L アミンを用いるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換
一般的手順M アミンのBoc−保護化
一般的手順M.1 窒素含有化合物のBoc−保護化
一般的手順N アミンのCbz−保護化
一般的手順O ピリジンの還元
一般的手順P カルボニルのアルコールへの還元
一般的手順Q ジチアホスフェタン試薬を用いるアミドの環化
一般的手順R 酸からのブロモメチルケトンの形成
一般的手順S アルキルハライドまたはα−ハロケトンを用いるN−アルキル化
一般的手順T ジチアホスフェタン試薬を用いるケトンの環化
一般的手順U 置換されたシクロペンタジエンを形成するためのクネベナーゲル縮合
一般的手順V β−ケトエステルエノレートの脱カルボニル化
一般的手順W アルケンの水素化
一般的手順W.1 アルケンの水素化
一般的手順X ケトンまたはアルデヒドの還元アミノ化
一般的手順X.1 ケトンまたはアルデヒドの還元アミノ化
一般的手順Y ベンジル−またはCbz−保護化アミンの水素化
一般的手順Z エステルのカルボン酸への塩基性加水分解
一般的手順AA 立体異性体のキラル分取HPLC分離
一般的手順BB アセチル保護化アミンの酸性加水分解
一般的手順CC スルファモイルクロリドの形成
一般的手順DD スルホニル尿素の形成
一般的手順EE トリクロロアセトイミデート誘導体からのエーテル形成
一般的手順FF PMB−保護化アルコールの脱保護
一般的手順GG ラクトンの形成
一般的手順HH アミンまたはヒドラジンを用いるラクトンの開環
一般的手順II アルコールの光延反応
一般的手順JJ アルコールを用いるハライドの置換
一般的手順KK 窒素のSEM保護化
一般的手順LL 窒素のSEM脱保護化
一般的手順MM イミダゾールのハロゲン化
一般的手順NN スルホンアミド保護基の脱離を伴うカルボン酸およびアミンからのアミドの形成
一般的手順OO POCl3を用いる環化
一般的手順OO.1 POCl3を用いる環化
一般的手順PP アミンとアリールボロン酸との反応
一般的手順QQ アミンおよびイソシアネートからの尿素の形成
一般的手順RR アミン、ヘテロアリールアミンおよびクロロギ酸フェニルからの尿素の形成
一般的手順SS エステルのアルコールへの加水分解
一般的手順TT エステルのカルボン酸への酸−媒介転化
一般的手順UU 2,2,2−トリクロロアセトイミデートの形成
一般的手順VV TBDMS−保護化アルコールの形成
一般的手順WW ケタールの形成
一般的手順XX ヒドラゾンのパラジウム触媒カップリング
一般的手順YY アミンのα,β−不飽和スルホンアミドへのマイケル付加
一般的手順ZZ オキサゾリジノンスルホノ尿素の形成
一般的手順AAA オキサゾリジノンスルホノ尿素からのスルホニル尿素の形成
一般的手順BBB ニトロ基の還元
一般的手順CCC アミドの形成
一般的手順DDD 縮合イミダゾールを形成するための環化
一般的手順EEE スルホニルクロリドの形成
一般的手順FFF 還元条件下でのエーテルの発生
一般的手順GGG ヘテロサイクルのヨウ素化、塩素化または臭素化もしくはヘテロサイクルのハロゲン化
一般的手順GGG.1 ヘテロサイクルのヨウ素化、またはヘテロサイクルのハロゲン化
一般的手順HHH ヘテロサイクルのシアノ化
一般的手順III ケトンのホーナー−ワズワース−エモンズ反応
一般的手順JJJ カリウムスルホネートの形成
一般的手順KKK スルホネートのアルキル化
一般的手順LLL チオエーテルのスルホンへの酸化
一般的手順MMM チオールを用いる光延反応
一般的手順NNN イソシアネートを形成するためのクルチウス反応
一般的手順OOO イソシアネートの加水分解
一般的手順PPP ケトンからのオキシムエーテルの形成
一般的手順QQQ t−ブチルエステルのカルボン酸へのTFA−媒介転化
一般的手順RRR アルキンのアルケンへの還元
一般的手順SSS ピロリジンを形成するための1,3−双極子付加環化反応
一般的手順TTT アジドのアミンへの水素化
一般的手順UUU アリールまたはヘテロアリールハライドとボロン酸またはボロン酸エステルとの反応、続いてトシル脱保護
一般的手順VVV アリールまたはヘテロアリールハライドとボロン酸またはボロン酸エステルとの反応
一般的手順WWW カルバメートの形成
一般的手順XXX 保護基の脱離を伴う尿素形成
一般的手順YYY マイケル付加
一般的手順ZZZ カルボニル含有化合物へのグリニャールまたはアルキルリチウム付加
一般的手順AAAA DBUを用いるスルホンアミドの脱保護
一般的手順BBBB TBAFを用いるスルホンアミドの脱保護
一般的手順CCCC KCNを用いるスルホンアミドの脱保護
一般的手順DDDD オキサジアゾールの形成
一般的手順EEEE ホスゲンを用いる尿素の形成
一般的手順FFFF エステルからのアミドの形成
一般的手順GGGG 一級アミドからのニトリルの形成
一般的手順HHHH KOHまたはNaOHおよびTBABを用いるO−アルキル化
一般的手順IIII メシレートの形成
一般的手順JJJJ 求核試薬を用いるアルキルメシレート、トシレートまたはハライドの置換
一般的手順KKKK TFAAまたはPFPAAを用いるケトンの環化
一般的手順LLLL ケトンまたはアルデヒドからのブロモケトンの形成
一般的手順MMMM ワインレブアミドからのケトンの形成
一般的手順NNNN ケトンからのβ−ヒドロキシスルホンアミドの形成
一般的手順OOOO フェニルカルボネートの形成
一般的手順PPPP カルバメートの形成、続いてスルホンアミドの加水分解
一般的手順QQQQ アルキルチオアセテートのアルキルスルホン酸への酸化
一般的手順RRRR 臭化シアンを用いるジアミンの環化
一般的手順SSSS NaNO2を用いるジアミンの環化
一般的手順TTTT スクアルアミドの形成
一般的手順UUUU アジドのアミンへの還元
一般的手順VVVV ヘテロアリールハライドからのケトンの形成
一般的手順WWWW 酸クロリドの形成
一般的手順XXXX ヒドラゾンの形成
一般的手順YYYY α−ハロアルデヒドを用いる環化
一般的手順ZZZZ ヒドラジドの環化、続いてスルホンアミドの加水分解
一般的手順AAAAA アリールハライドからのカルボン酸またはエステルの形成
一般的手順BBBBB オルトホルメートを用いる環化
一般的手順CCCCC アリールまたはヘテロアリールハライドのスティレカップリング
一般的手順DDDDD トリエチルシランを用いるCbz−保護化アミンの脱保護
一般的手順EEEEE グアニジンの形成
一般的手順FFFFF スルホキソニウムイリドの形成
一般的手順GGGGG スルホキソニウムイリドとアミンとの反応
分析データは、以下の手順内である一般的手順の説明中または実施例の表中のいずれかに含めた。別段の断りがない限り、1H NMRデータはいずれも、Varian Mercury Plus 400MHz装置またはVarian Inova 600 MHz装置で収集したものであり、化学シフトは百万分率(ppm)で引用している。LC/MSおよびHPLCデータは、表1に提供した括弧内の小文字の方法を示す文字を用いて、LC/MSおよびHPLC条件の表を参照したものである。
一般的手順に関し、中間体および最終化合物を、同業者に知られている何れかの技術または技術の組合せにより精製することができる。非限定的である例は、固体相(例えばシリカゲル、アルミナ、など)および所望の化合物を溶離する溶媒(または溶媒の組合せ)(例えばヘプタン、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水、など)を用いるフラッシュクロマトグラフィー;固体相(例えばシリカゲル、アルミナなど)および所望の化合物を溶離する溶媒(または溶媒の組合せ)(例えばヘプタン、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水、など)を用いる分取TLC;逆相HPLC(多少の非限定的条件に関しては表1を参照のこと);適切な溶媒または溶媒(例えばMeOH、EtOH、IPA、EtOAc、トルエン、など)の組合せ、もしくは溶媒の組合せ(例えばEtOAc/ヘプタン、EtOAc/MeOH、など)からの再結晶;固体相および所望の化合物を溶離する適切な溶媒(多少の非限定的条件に関しては表2を参照のこと)を用いるキラルLC;固体相および適切な修飾剤(例えば、ジエチルアミン、TFAなどの更なる修飾剤を含むかまたは含まないMeOH、EtOH、IPA、など)を含むCO2を用いるキラルSFC;溶媒の組合せ(例えばDMF/水、DMSO/DCM、EtOAc/ヘプタン、など)からの沈殿物;適切な溶媒(例えばEtOAc、DCM、MeCN、MeOH、EtOH、IPA、n−IPA、など)を用いる摩砕;適切な非混和液(例えばDCM/水、EtOAc/水、DCM/飽和NaHCO3水溶液、EtOAc/飽和NaHCO3水溶液、DCM/10%HCl水溶液、EtOAc/10%HCl水溶液、など)を用いて、液および洗液に化合物を溶解することによる抽出;蒸留(例えば単蒸留、分別蒸留、クーゲルロール蒸留、など);適切な温度、キャリアーガスおよび流速を用いるガスクロマトグラフィー;適切な温度および圧力での昇華;溶媒(例えばヘプタン、ヘキサン、EtOAc、DCM、MeOH、など)または溶媒の組合せを用い、媒体(例えばフロリジル(登録商標)、アルミナ、セライト(登録商標)、シリカゲル、など)を通しての濾過;固体担体(樹脂ベースの、例えばイオン交換樹脂)を用いてのまたは用いない塩形成を含む。所定の化合物は、特定の塩形成精製方法を使用せずに塩として単離することができる。例えば、水性TFA緩衝液を用いる逆相HPLCで精製を行う場合、TFA塩を単離することができる。これらの技術の詳細は、以下の参考文献に見ることができる:Gordon、A.J.およびFord、R.A.「The Chemist’s Companion」、1972年;Palleros、D.R.「Experimental Organic Chemistry」、2000年;Still、W.C.、KahnおよびM.Mitra、A.J.Org.Chem.1978年、43巻、2923頁;Yan、B.「Analysis and Purification Method in Combinatorial Chemistry」、2003年;Harwood、L.M.、Moody、C.J.およびPercy、J.M.「Experimental Organic Chemistry:Standard and Microscale、2nd Edition」、1999年;Stichlmair、J.G.およびFair、J.R.「Distillation;Principles and Practices」、1998年;Beesley、T.E.およびScott、R.P.W.「Chiral Chromatography」、1999年;Landgrebe、J.A.「Theory and Practice in the Organic Laboratory、4th Ed.」、1993年;Skoog、D.A.およびLeary、J.J.「Principles of Instrumental Analysis、4th Ed.」、1992年;G.Subramanian、「Chiral Separation Techniques、3rd Edition」、2007年;Y.Kazakevich、R.Lobrutto、「HPLC for Pharmaceutical Scientists」、2007年。
それぞれの一般的手順に使用した一般的合成方法は、指定された一般的手順を用いて合成した化合物の説明に従い、およびそれを含むものである。下記の具体的な条件および試薬のいずれも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、例示のみを目的として提供されるものである。全ての出発物は、化学名の後に別段の断りがない限り、Sigma−Aldrich(FlukaおよびDiscovery CPRを含む)から市販されている。記載した試薬/反応剤名は、市販されている容器に名付けられているままか、またはIUPAC会議、CambridgeSoft(登録商標)ChemDraw Ultra 9.0.7、CambridgeSoft(登録商標)Chemistry E−Notebook 9.0.127、またはAutoNom 2000により生み出されたままかである。塩として指定した化合物(例えば塩酸塩、酢酸塩)は、1モル当量より多い塩を含んでいてよい。市販されているエナンチオマー的に純粋な出発物または立体化学的に明確にされている中間体を用いることにより、もしくはX線回折により、絶対立体化学が決定されてきた本発明の化合物は、実施例番号の後ろに星印を付けることにより表示している。
調製番号3*:1−((1R,3S)−3−(1H−ピロール−1−イル)シクロペンチル)−6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
調製番号19.1:(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタンアミン
調製番号19.2:(1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタンアミン
2−ヒドラジニルピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)およびカルボン酸(1−2当量、好ましくは1.1−1.3当量)の有機溶媒(DCM、DMFまたはTHFなど、好ましくはDMF)中混合物に、EDC・HClまたはHATUなどのカップリング剤(1.0−2.0当量、好ましくは1.2−1.6当量)を、有機塩基(TEAまたはDIEAなど、2−5当量、好ましくは3−4当量)の存在下または非存在下で加える。約20−60℃(好ましくは約周囲温度)で約1−72時間(好ましくは2−16時間)後、反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。DMFが溶媒の場合、反応物を最初に減圧下に濃縮する。方法1:水を加え、層を分離する。場合によって、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した後、層を分離することができる。次いで水層をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。方法2:反応物をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で希釈し、水またはブラインもしくは両方の何れかで洗浄する。水層を場合によってEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で更に抽出する。次いで有機層または合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。方法3:反応物をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で希釈し、水を加える。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーにより直接精製する。
調製番号A.1*:(S)−tert−ブチル3−(2−オキソ−2−(2−(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)ヒドラジニル)エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
2−ヒドラジジル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中溶液に、塩基(TEAまたはDIEAなど、1−5当量、好ましくは2−4当量)およびSOCl2(1−5当量、好ましくは1−2当量)を加える。混合物を約60−100℃(好ましくは約80℃)で約1−16時間(好ましくは約1−2時間)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加える。層を分離し、水層を場合によって更に有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によって塩基水溶液(NaHCO3など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。方法2:有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)を加え、有機層を場合によってブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮した。方法3:反応混合物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と飽和NaHCO3水溶液またはブラインとの間で分配し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。
調製番号B.1*:tert−ブチル(1S,3R)−3−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルカルバメート
Boc保護基(好ましくは1当量)を含み、適切に置換された2−ヒドラジジル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンおよびTEAまたはDIEA(0−6当量、好ましくは4当量)の有機溶媒(1,4−ジオキサンまたはDCMなど、好ましくは1,4−ジオキサン)中溶液に、SOCl2(2.0−6.0当量、好ましくは2.5当量)を加える。反応物を約60−120℃(好ましくは約80−90℃)で約1−8時間(好ましくは約2−4時間)加熱し、次いで以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:反応混合物を濾過し、適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で洗浄して、更には精製せずに標的化合物を得る。方法2:粗製物を適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液を加え、層を分離し、有機部分を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。方法3:反応混合物を塩基水溶液(好ましくは飽和NaHCO3水溶液)で洗浄し、濾過して、更には精製せずに、Boc−脱保護した標的化合物を得る。部分的にBoc−脱保護が起こる場合、濾液を適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出し、層を分離し、有機部分を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、残っているBoc−保護化化合物を得る。粗製のBoc−保護化物または上記得られた部分的なBoc−保護化物を、1,4−ジオキサンまたはDCM(好ましくは1,4−ジオキサン)に溶解し、HClの有機溶媒(1−6N、好ましくは1,4−ジオキサン中4N HCl)中溶液に加え、約30−60℃(好ましくは約50℃)に約1−5時間(好ましくは約3時間)加熱する。沈殿物が生成する場合、これを集め、次いで適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)に溶解し、塩基水溶液(好ましくは飽和NaHCO3水溶液)で洗浄する。沈殿物が生成しない場合、反応混合物を塩基水溶液(好ましくは飽和NaHCO3水溶液)で洗浄する。何れの場合においても、層を分離し、有機部分を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号C.1 4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−アミン
有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOHなど、好ましくは1,4−ジオキサン)中のスルホンアミド、例えば、スネホニル−保護化ピロール(好ましくは1当量)を含むフラスコに、塩基水溶液(Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、1−30当量、好ましくはNaOH水溶液の場合に2−3当量、好ましくはNa2CO3水溶液の場合に15−20当量)を加える。混合物を約25−100℃(好ましくは約60℃)で約1−72時間(好ましくは約1−16時間)撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更に塩基水溶液(Na2CO3水溶液など、10−20当量、好ましくは10当量またはNaOH水溶液、1−5当量、好ましくは1−2当量)および/または共溶媒(EtOHなど)を加える。反応を約25−100℃(好ましくは約60℃)で約0.25−3時間(好ましくは約1−2時間)続ける。更に塩基に不安定な基が存在する何れの場合においても(例えば、エステル、トリフルオロメチルまたはシアノ基)、この基を加水分解することもできる。反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1.有機溶媒を場合によって減圧下に除去し、適切な酸水溶液(HCl水溶液など)を加えて水溶液を中和する。適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。方法2.有機溶媒を場合によって減圧下に除去し、適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。方法3.反応混合物を減圧下に濃縮し、引き続く方法の1つにより直接精製する。
調製番号D.1*:(3R,4R)−tert−ブチル−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
Boc−保護化アミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM、1,4−ジオキサンまたはMeOHなど)中溶液に、TFAまたはHCl(好ましくは1,4−ジオキサン中4N HCl、2−35当量、好ましくは2−15当量)を加える。反応物を約20−100℃(好ましくは周囲温度から約60℃)で約1−24時間(好ましくは約1−6時間)撹拌する。更に酸不安定性基が存在する場合(例えば、t−ブチルエステル)、この基は反応中にも開裂する。場合によって、TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更にTFAまたはHCl(好ましくは4N HClの1,4−ジオキサン溶液、2−35当量、好ましくは2−15当量)を反応混合物に加えることができる。反応が許容レベルにまで進行した時点で、反応混合物を真空中で濃縮して、アミンを塩として得ることができる。代替として、反応物を有機溶媒(EtOAc、DCMまたは1,4−ジオキサンなど)と塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液または飽和Na2CO3水溶液など、好ましくは飽和NaHCO3水溶液)との間で分配できる。水層を、場合によって更にEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出することができる。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮して標的化合物を得ることができる。
調製番号E.1:N−((3S,5R)−5−エチルピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩
Boc−保護化アミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM、1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHFなど)中溶液に、酸(TFA、HClまたはH3PO4など(好ましくはH3PO4、1−50当量、好ましくは5−10当量)を加える。反応物を約20−100℃(好ましくは周囲温度から約65℃)で約1−24時間(好ましくは約1−6時間)撹拌する。更に酸不安定性基が存在する場合(例えば、t−ブチルエステル)、この基は反応中にも開裂し得る。場合によって、TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更にTFA、HClまたはH3PO4を反応混合物に加えることができる。反応が許容レベルにまで進行した時点で、反応混合物を真空中で濃縮して、アミンを塩として得ることができる。代替として、反応物を約−10−25℃に冷却した後、塩基水溶液(飽和NAHCO3水溶液、飽和Na2CO3水溶液またはK3PO4水溶液など、好ましくはK3PO4水溶液)を加え、場合によって有機溶媒(EtOAc、DCM、THFまたは1,4−ジオキサンなど)の間で分配できる。水層を、場合によって更にEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出することができる。合わせた有機層を、場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮して標的化合物を得ることができる。
Cbz保護化アミン(好ましくは1当量)に、AcOH中のHBr(40−400当量、好ましくは70−90当量のAcOH中33%HBr)を約0℃から40℃(好ましくは周囲温度で)で加え、混合物をこの温度で約5−45分間(好ましくは約10分)撹拌する。沈殿物を濾取し、Et2O、EtOAc、1,4−ジオキサン、THFまたはMeCN(好ましくはEtOAcまたはMeCN)などの有機溶媒で充分に洗浄して、標的化合物を得る。
調製番号F.1:4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−アミン臭化水素酸塩。
Cbz保護化アミン(好ましくは1当量)に、酢酸中HBr(5−400当量、AcOH中33%HBr)を約0℃から40℃(好ましくは周囲温度で)で加え、混合物をこの温度で約0.5−5時間(好ましくは約1時間)撹拌する。反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:沈殿物を濾取し、Et2O、EtOAc、1,4−ジオキサン、THFまたはMeCNなどの有機溶媒(好ましくはEtOAcまたはMeCN)で充分に洗浄して、標的化合物を得る。方法2:反応混合物を水および適切な有機溶媒(Et2Oなど)で希釈する。層を短時間撹拌し、有機層をデカント処理する。これを繰り返し(3−10回)、有機層を廃棄する。水層を塩基水溶液(飽和NAHCO3水溶液または飽和Na2CO3水溶液など、好ましくは飽和NAHCO3水溶液)で塩基性化し、適切な有機溶媒(EtOAc、DCMまたはEt2Oなど)で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、真空中で濃縮するか、もしくは無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮して標的化合物を得ることができる。
調製番号F.1.1:8−((cis)−4−エチルピロリジン−3−イル)−3−トシル−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン
アミン(好ましくは1当量)のピリジン(5−25当量、好ましくは10当量)中溶液に、約0−25℃(好ましくは約0℃)でAc2O(2−10当量、好ましくは5当量)を加える。反応物を冷却する場合、約5−30分(好ましくは10−15分)間低温で撹拌を続け、次いで周囲温度に加温する。約1−24時間(好ましくは2−16時間)後、反応物を減圧下に濃縮し、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒(好ましくはEtOAc)とHCl水溶液などの酸水溶液(1−6N、好ましくは1N)との間で分配する。層を分離し、有機層を場合によってHCl水溶液などの酸水溶液(1−6N、好ましくは1N)、NaHCO3水溶液またはNa2CO3水溶液などの塩基水溶液(好ましくは飽和NaHCO3水溶液)およびブラインで洗浄する。次いで有機層を無水MgSO4で脱水し、フロリジル(登録商標)のパッドを通して濾過し、更にEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒(好ましくはEtOAc)で洗浄し、減圧下に濃縮する。
調製番号G.1*:(1S,2R,4S)−エチル4−アセトアミド−2−エチルシクロペンタンカルボキシレート
カルボン酸(1−5当量、好ましくは1.0当量)およびアミンまたはアミン塩(1−5当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM、DCE、THFまたは1,4−ジオキサンなど、好ましくはDCM)中溶液または懸濁液に、ペプチドカップリング試薬(BOP−Cl、IBCF、HATUまたはEDC・HClなど、好ましくはHATU、1−10当量、好ましくは1−1.5当量)、塩基(TEA、DIEAまたはピリジンなど、好ましくはDIEA、0−20当量、好ましくは3当量)を加える。次いで反応混合物を周囲温度で約15分から24時間(好ましくは約45分−16時間)撹拌する。次いで反応混合物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:反応混合物を水または飽和NaHCO3水溶液で希釈する。層を分離する。水層を、場合によって更にEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出する。有機層を(または合わせた層を)場合によって水、飽和NaHCO3水溶液および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。方法2:粗製の反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、適切な溶媒(EtOAc、MeOHまたはDCMなど、好ましくはMeOH)で洗浄し、減圧下に濃縮する。方法3:粗製の反応混合物を処理せずにクロマトグラフィーにより直接精製する。
調製番号H.1*:(3R,4R)−tert−ブチル4−メチル−3−((5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート
有機溶媒(THFまたは1,4−ジオキサンなど、好ましくはTHF)中のアミンまたはアミン塩(1当量)を含むフラスコに、塩基(DIEAまたはTEAなど、好ましくはTEA[3−5当量、好ましくは4当量])を加え、周囲温度で約0−30分(好ましくは約5分)間撹拌し、次いでカルバモイルクロリド(0.5−2当量、好ましくは0.75当量)を加える。混合物を約0−90℃(好ましくは約45℃)で約2−24時間(好ましくは約18時間)撹拌する。反応混合物を周囲温度にする。有機溶媒を場合によって減圧下に除去する。粗製物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配できる。層を分離し、有機層を場合によって水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得た。
実施例番号I.1.1*:((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
アミンまたはアミン塩(1−3当量、好ましくは1当量)のDCM、THFまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはDCM)中溶液またはスラリー液に、約−20−40℃(好ましくは約0℃)でTEA、DIEA、ピリジンなどの有機塩基(好ましくはTEA)(1−10当量、好ましくは1−3当量)を、続いてCDIまたは1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.5−2当量、好ましくは1当量)を加える。約0.5−24時間(好ましくは約0.5−1時間)後、2級アミンまたはアミン塩(1−10当量、好ましくは3当量)を無溶媒で、もしくはDCM、THFまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはDCM)中の溶液またはスラリー液として加える。反応物を約0℃で約10−60分(好ましくは約15−30分)間保持し、次いで反応物を周囲温度に加温する。約1−48時間(好ましくは約12−16時間)後、反応混合物を有機溶媒(EtOAc、DCMまたは1,4−ジオキサンなど)と塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液または飽和Na2CO3水溶液など、好ましくは飽和NaHCO3水溶液)との間で分配する。場合によって、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を上記の通りに分配する。何れの場合においても、次いで水層を場合によってEtOAcまたはDCMなどの更なる有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、真空中で濃縮するか、もしくは無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮して標的化合物を得ることができる。この一般的手順によって調製した中間体および最終化合物を、場合によって上記した1つまたはそれ以上の精製方法を用いて精製できる。
アミンまたはアミン塩(1−3当量、好ましくは1−2当量)のDCM、THFまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはDMF)中溶液またはスラリー液に、約20−80℃(好ましくは約65℃)で場合によってTEA、DIEA、ピリジンなどの有機塩基(好ましくはTEA)(1−10当量、好ましくは1−5当量)を、続いてCDIまたは1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.5−2当量、好ましくは1当量)を加える。約0.5−24時間(好ましくは約1−3時間)後、2級アミンまたはアミン塩(1−10当量、好ましくは1−3当量)を無溶媒で、もしくはDCM、THFまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはDMF)中の溶液またはスラリー液として加える。反応物を約20−80℃(好ましくは約65℃)で約2−24時間(好ましくは約3時間)保持する。反応混合物を加熱する場合、これを周囲温度に冷却する。反応混合物を有機溶媒(EtOAc、DCMまたは1,4−ジオキサンなど)と塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液または飽和Na2CO3水溶液など、好ましくは飽和NaHCO3水溶液)との間で分配する。場合によって、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を上記の通りに分配する。何れの場合においても、次いで水層を場合によってEtOAcまたはDCMなどの更なる有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、真空中で濃縮するか、もしくは無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。場合によって、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を直接精製する。
調製番号J.1.1:(cis)−N−(2−シクロプロピルエチル)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド
アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)のTHF、DMA、DCMまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはDMF)中混合物に、TEAまたはDIEAなどの有機塩基(1−10当量、好ましくは2−4当量)または飽和NaHCO3水溶液などの塩基水溶液(5−20当量、好ましくは5−10当量)(好ましくは有機塩基)およびスルホニルクロリド(0.9−3当量、好ましくは1−1.5当量)を加える。反応混合物を約−10−25℃で(好ましくは周囲温度で)約0.5−150時間(好ましくは約144時間)撹拌する。場合によって、更に塩基(1−10当量)および/またはスルホニルクロリド(0.4−2当量)を反応時間内の何れの時点でも加えることができる。反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:反応物を水で希釈し、DCMまたはEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。方法2:粗製の反応混合物を、MeOHまたはDMFなどの有機溶媒もしくは50mM NH4OAcなどの緩衝水溶液を加えた後かまたは直接、最初に減圧下混合物を濃縮するかまたは濃縮せずに、分取HPLCにより精製する。方法3:溶媒を減圧下に除去し、残渣をDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒(好ましくはEtOAc)と水との間で分配する。層を分離し、有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。方法4:反応物を水で希釈し、得られた固体を真空濾過により収集する。
実施例番号K.1:N−((1S,3S,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド
アミン、アミン塩または窒素含有ヘテロサイクル(好ましくは1当量)のTHF、DMA、DCMまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはDMF)中混合物に、TEAまたはDIEAなどの有機塩基(1−10当量、好ましくは2−4当量)または飽和NaHCO3水溶液などの塩基水溶液(5−20当量、好ましくは5−10当量)もしくはNaHなどの無機塩基(1−10当量、好ましくは1−3当量)およびスルホニルクロリド(0.9−3当量、好ましくは1−1.5当量)を加える。反応混合物を約−10−25℃(好ましくは約0℃で)で約5分−150時間(好ましくは約90分)撹拌する。場合によって、更に塩基(1−10当量)および/またはスルホニルクロリド(0.4−2当量)を反応時間内の何れの時点でも加えることができる。ハロゲンが存在する場合、ハロゲンを脱離させてアルケンを得ることができる。反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:反応物を水で希釈し、DCMまたはEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によって飽和塩基水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮した。方法2:粗製の反応混合物を、MeOHまたはDMFなどの有機溶媒もしくは50mM NH4OAcなどの緩衝水溶液を加えた後かまたは直接、最初に減圧下混合物を濃縮するかまたは濃縮せずに、分取HPLCにより精製する。方法3:溶媒を減圧下に除去し、残渣をDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒(好ましくはEtOAc)と水との間で分配する。層を分離し、有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。方法4:反応物を水で希釈し、得られた固体を真空濾過により収集する。
調製番号K.1:N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(5−ニトロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
マイクロ波容器または丸底フラスコに、アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)、アリールまたはヘテロアリールハライド(1−10当量、好ましくは1.5当量)、溶媒(MeCN、n−PrOH、n−BuOH、トルエン、DMSO、DMFまたはEtOHなど、好ましくはn−PrOH[マイクロ波]またはDMF[加熱])および塩基(K2CO3、Na2CO3、TEAまたはDIEAなど、好ましくはTEA、DIEAまたはK2CO3、1−5当量、好ましくは2−4当量)を加える。反応混合物を約40−220℃(好ましくは約65℃)で熱的に約0.5−16時間(好ましくは約8.5時間)加熱するか、または約100−200℃(好ましくは約130−150℃)で約0.5−8時間(好ましくは約0.5−2時間)マイクロ波加熱に供する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、反応物を約40−220℃(好ましくは約65℃)で約0.5−8時間(好ましくは約1−2時間)熱加熱に、もしくは約120−200℃(好ましくは約130−150℃)で更に約1−8時間(好ましくは約0.5−2時間)マイクロ波加熱に、場合によって更にアリールまたはヘテロアリールハライド(1−10当量、好ましくは1.5当量)および/または塩基(K2CO3、Na2CO3、TEAまたはDIEAなど、好ましくはTEA、DIEAまたはK2CO3、1−5当量、好ましくは2−4当量)を加えて、再度供することができる。反応がこれ以上は進行しなくなるまでこのプロセスを繰り返す。周囲温度に冷却した後、反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:反応物を減圧下に濃縮する。方法2:沈殿物を含む反応混合物を濾過して標的化合物を集め、場合によって有機溶媒もしくはEt2O、DCMおよび/または石油エーテルなどの溶媒で洗浄する。方法3:反応混合物をMeOHなどの有機溶媒で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下に濃縮して、固体ロードでクロマトグラフィーにより分離するために調製する。方法4:反応混合物を減圧下に濃縮した後、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、次いで場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。方法5:EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、場合によって水またはブラインを加えて、層を分離する。次いで水層を場合によってEtOAcまたはDCMなどの更なる有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。
調製番号L.1:(S)−5−(3−((6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)メチル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル
アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えば、MeCN、1,4−ジオキサンまたはTHF、好ましくはTHF)中溶液に、Na2CO3、NaOH、K2CO3またはNaHCO3などの塩基水溶液(2−20当量、好ましくは2−10当量のNa2CO3)またはTEAまたはDIEAなどの有機塩基(1−5当量、好ましくは1−2当量のTEA)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(1−3.0当量、好ましくは1.2当量)を加える。アミン塩を使用しない場合、塩基を加えることは任意である。反応物を約10−40℃(好ましくは周囲温度)で約2−24時間(好ましくは約2−6時間)撹拌し、以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離する。水層を更に有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。方法2:反応混合物を有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)と酸水溶液(HClなど)との間で分配する。酸性層を更に有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄できる。有機層を場合によって無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。
調製番号M.1*:(1R,3S)−3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)シクロペンタンカルボン酸
有機溶媒(例えば、DCM、MeCN、1,4−ジオキサンまたはTHF、好ましくはDCM)中の窒素含有化合物(好ましくは1当量)に、Na2CO3、NaOH、K2CO3またはNaHCO3などの塩基水溶液(好ましくはNa2CO3、2−20当量、好ましくは2−10当量)もしくはTEAまたはDIEAなどの有機塩基(好ましくはTEA、1−5当量、好ましくは1−2当量)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(1−3当量、好ましくは1.2当量)を加える。DMAP(0.1−2当量、好ましくは0.1当量)を場合によって反応混合物に加える。反応物を約10−40℃(好ましくは室温)で約0.5−24時間(好ましくは約1時間)撹拌し、以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離する。水層を場合によって更に有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。方法2:反応混合物を有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)と酸水溶液(HClなど)との間で分配する。酸性層を更に有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄できる。有機層を場合によって無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。方法3:水または水溶液(ブラインなど)を加え、層を分離する。水層を場合によって更に有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。
調製番号M.1.1:t−ブチルシクロプロピルスルホニル(cis−3−メチル−4−プロピオニルシクロペンチル)カルバメート
アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)および塩基(例えば、Na2CO3またはNaOH、1−3当量、好ましくはNa2CO3、1.6当量)の水または有機溶媒水溶液(例えば、水/1,4−ジオキサンまたは水/MeCN、好ましくは水/1,4−ジオキサン)中溶液を、周囲温度で約1−10分間(好ましくは5分間)撹拌する。ベンジル2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカルボネート(1−2当量、好ましくは1.0当量)の1,4−ジオキサンまたはMeCNなどの有機溶媒中溶液を反応物に加える。反応物を周囲温度で約8−144時間(好ましくは約72時間)撹拌する。場合によって、反応混合物を減圧下に濃縮する。得られた水溶液を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で希釈する。有機抽出物を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮した。代替として、得られた水溶液をNH4Cl水溶液またはHClなどの酸を加えることにより酸性化し、次いで有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出する。
調製番号N.1:メチル4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート
置換されたピリジン(好ましくは1当量)を有機溶媒(AcOH、EtOHまたはMeOHなど;好ましくはParr振盪器を用いる場合AcOHまたはH−cube(商標)を用いる場合EtOH)に溶解する。酸化白金(IV)またはPd/Cなどの適切な触媒(0.05−0.20当量、好ましくはParr振盪器反応の場合0.05−0.10当量酸化白金(IV)またはH−cube(商標)の場合ThalesNano CatCart(登録商標)10重量%Pd/C触媒カートリッジ)を、約15−1450psi(好ましくはParr振盪器の場合約220psiまたは好ましくはH−cube(商標)の場合1305psi)での水素雰囲気下で還元に使用する。反応をParr振盪器の場合約20−100℃(好ましくは約25℃)で約1−10日間(好ましくは約3−5日)、またはH−cube(商標)の場合約1−3mL/分(好ましくは1mL/分)にて約25−100℃(好ましくは約80℃)で約1−10時間(好ましくは約3時間)行う。Parr振盪器中で行う場合、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、何れの場合も減圧下に濃縮する。
調製番号O.1:cis−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−3−カルボン酸
還元剤(1.0−3.0当量、好ましくは1.25当量)、LAH、DIBAL−H、NaBH4またはLiBH4など(好ましくはDIBAL−H)、を固体として少しずつか、または有機溶媒(THF、Et2O、EtOHまたはMeOHなど、好ましくはTHF)中の溶液として滴下するかで、カルボニル化合物(好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、Et2O、EtOHまたはMeOHなど、好ましくはMeOH)中溶液に約−40−50℃(好ましくは周囲温度)で加える。反応混合物を約1−20時間(好ましくは約16時間)撹拌した後、水溶液(NH4ClまたはNaHCO3など、好ましくは飽和NH4Cl水溶液)でクエンチする。反応物を約10分−3時間(好ましくは約20−30分)撹拌し、次いで溶液を有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど、好ましくはEt2O)で分配する。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号P.1:エチル2−エチル−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
アミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)中溶液に、ローソン試薬またはベロー試薬(2,4−ビス(4−フェノキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)などのジチアジホスフェタン試薬(好ましくはローソン試薬)(0.5−2.0当量、好ましくは0.6当量)を加える。反応物を約25−120℃(好ましくは約80℃)で約0.5−10時間(好ましくは約1時間)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、場合によって減圧下に濃縮して、残渣を得る。反応混合物または残渣を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど、好ましくはEtOAc)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配する。層を分離し、有機層を場合によって水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、チオアミドを得る。チオアミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)中溶液に、ジアセトキシ水銀、二塩化水銀、水銀(II)トリフルオロアセテート、トリフルオロ酢酸銀、硝酸銀、臭化銅などのルイス酸(好ましくはジアセトキシ水銀または水銀(II)トリフルオロアセテート)(1−3当量、好ましくは1当量)を加える。反応混合物を約20−60℃(好ましくは周囲温度)で約0.5−4時間(好ましくは約1時間)撹拌する。場合によって、更にルイス酸(好ましくはジアセトキシ水銀または水銀(II)トリフルオロアセテート)(0.2−1.0当量、好ましくは0.6当量)を加え、反応を約10分−3時間(好ましくは約15分)続ける。反応混合物を場合によって飽和チオ硫酸ナトリウム、水および/または有機溶媒(好ましくはEtOAc)で希釈し、濾過、好ましくはセライト(登録商標)のパッドを通して濾過する。セライト(登録商標)のパッドを更に有機溶媒(好ましくはEtOAcまたはDCM)で濯ぐことができる。濾液を減圧下に濃縮する。粗製物を場合によって有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)の間で分配し、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび/または水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号Q.1:cis−tert−ブチル4−メチル−3−(6−トシル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
カルボン酸(好ましくは1当量)の有機溶媒(DCMまたはDCE、好ましくはDCM)中溶液に、塩化オキサリル(1.2−3.0当量、好ましくは2.2当量)をゆっくり加え、続いてDMF(0.01−0.20当量、好ましくは約0.15当量)を滴下添加する。反応物を約0−40℃(好ましくは周囲温度)で約3−24時間(好ましくは約14時間)撹拌した後、これを一定重量になるまで減圧下に濃縮して粗製の酸クロリドを得る。粗製の酸クロリド(好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、MeCN、Et2O、またはTHF/MeCNなど、好ましくはTHF/MeCN)中溶液を、トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2.0M)またはジアゾメタンのEt2O中溶液(AldrichのプロトコールまたはJ.Chromatogr.Sci.1991年、29巻、8頁に従ってDiazald(登録商標)から調製した)(2−10当量、好ましくは3.5当量のトリメチルシリルジアゾメタン)に約−20−20℃(好ましくは約0℃)でTHF、MeCN、Et2OまたはTHF/MeCNなどの適切な有機溶媒(好ましくはTHF/MeCN)中で加える。反応混合物を約−20−20℃(好ましくは約0℃)で約0.5−5時間(好ましくは約3時間)撹拌した後、48%HBr水溶液(5−40当量、好ましくは約10当量)を滴下添加する。約0−30分(好ましくは約5分)後、反応混合物を濃縮乾固して所望の生成物を得、飽和NaHCO3水溶液を滴下添加することにより中和するか、または場合によって有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど、好ましくはEtOAc)を添加後に場合によってブラインで洗浄する。反応混合物を水性処理に供する場合、有機層を無水Na2SO4またはMgSO4(好ましくはMgSO4)で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号R.1:2−ブロモ−1−(4−(ジベンジルアミノ)−2−メチルシクロペンチル)エタノン
丸底フラスコに、NaH(鉱油中60%分散液)、K2CO3またはCs2CO3などの塩基(好ましくはNaH(鉱油中60%分散液)、0.9−1.5当量、好ましくは0.95当量)および有機溶媒(DMFまたはNMPなど、好ましくはDMF)を仕込む。混合物を約−10℃から10℃(好ましくは約0℃)に冷却し、適切に置換されたアミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(DMFなど)中溶液を加える。反応混合物を約−10℃から周囲温度(好ましくは約0℃)で約5−90分(好ましくは約15−30分)間撹拌し、続いてアルキルハライドまたはα−ハロケトン(1−2当量、好ましくは1.2当量)を加える。代替として、アミンおよび塩基の有機溶媒中溶液を、約0℃でアルキルハライドまたはα−ハロケトンの有機溶媒中溶液に加えることができる。反応混合物を約−10℃から周囲温度(好ましくは周囲温度)で約0.5−2時間(好ましくは約1時間)撹拌する。有機溶媒を減圧下に除去する。場合によって、粗製混合物を水および有機溶媒(例えば、EtOAcまたはDCM)で希釈できる。層を分離し、水層を有機溶媒(EtOAcおよび/またはDCMなど)で更に抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号S.1:tert−ブチル2−(4−(ジベンジルアミノ)−2−メチルシクロペンチル)−2−オキソエチル(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)カルバメート
丸底フラスコに、NaH(鉱油中60%分散液)、K2CO3またはCs2CO3などの塩基(好ましくはNaH(鉱油中60%分散液)、0.9−1.5当量、好ましくは0.95当量)および有機溶媒(DMF、DCM、1,4−ジオキサンまたはNMPなど、好ましくはDMF)を仕込む。混合物を約−10℃から周囲温度(好ましくは約0℃)に冷却し、適切に置換されたアミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(DMFなど)中溶液を加える。代替として、塩基をアミンおよび有機溶媒の溶液に約0℃から周囲温度で少しずつ加えることができる。反応混合物を約−10℃から周囲温度(好ましくは約0℃)で約5−90分(好ましくは約15−30分)間撹拌し、続いてアルキルハライド、α−ハロケトンまたはα−ハロアミド(1−2当量、好ましくは1.2当量)を加える。代替として、アミンおよび塩基の有機溶媒中溶液を、アルキルハライド、α−ハロケトンまたはα−ハロアミドの有機溶媒中溶液に約0℃で加えることができる。反応混合物を約−10℃から周囲温度(好ましくは周囲温度)で約0.5−24時間(好ましくは約1時間)撹拌する。場合によって、有機溶媒を減圧下に除去することができる。場合によって、反応混合物または残渣を水、NH4Cl水溶液またはNaHCO3水溶液で希釈できる。沈殿物が生成する場合、固体を場合によって真空濾過により集めて標的化合物を得ることができる。代替として、有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)を水溶液混合物に加え、層を分離する。水層を場合によって有機溶媒(EtOAcおよび/またはDCMなど)で更に抽出できる。合わせた有機層を場合によって更にブラインなどの水溶液で洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号S.1.1:tert−ブチル2−アミノ−2−オキソエチル(5−トシル−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−2−イル)カルバメート
ケトン(好ましくは1当量)のTHFまたは1,4−ジオキサンなどの有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)中溶液に、ローソン試薬またはベロー試薬(2,4−ビス(4−フェノキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)などのチオール化試薬(0.5−2.0当量、好ましくはローソン試薬、0.5−0.6当量)を加える。反応物を約30℃から120℃(好ましくは約60−70℃)で約0.5−10時間(好ましくは約1−2時間)加熱する。場合によって、更にチオール化試薬(0.5−2.0当量、好ましくは0.5−0.6当量)を反応混合物に加え、加熱を約0.5−10時間(好ましくは約1−2時間)続けることができる。反応混合物を減圧下に濃縮する。
調製番号T.1:N,N−ジベンジル−3−メチル−4−(3−トシル−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)シクロペンタンアミン
丸底フラスコに、有機溶媒(例えば、THFまたはジエチレングリコールジメチルエーテル;好ましくはTHF)を仕込み、続いてNaH(鉱油中60%分散液、好ましくは1当量)を少しずつ加える。有機溶媒を場合によって加えることができる。反応混合物を約−15−5℃(好ましくは約−10−0℃)に冷却する。内温を約10℃未満に維持する速度で、β−ケトエステル(好ましくは1当量)を滴下添加する。得られた混合物を約0−60℃(好ましくは約25℃)で約0.1−2時間(好ましくは約0.5時間)撹拌し、続いて適切に置換されたα−ハロケトン(好ましくは0.45−0.55当量)を滴下添加する。得られた混合物を約40−80℃(好ましくは約50℃)で約3−24時間(好ましくは約19時間)加熱する。有機溶媒を減圧下に除去し、得られた粗製物を、氷浴中で冷却しながら水と撹拌する。約0.5−3時間(好ましくは約2時間)後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、約1−3時間(好ましくは約1時間)真空下に乾燥する。得られた固体を有機溶媒(好ましくはEt2O)中に懸濁し、真空濾過により集め、有機溶媒(好ましくはEt2O)で洗浄し、真空下に乾燥して、所望の生成物をエノレートのナトリウム塩として得る。場合によって、トルエンを加え、水を共沸する。得られた固体を有機溶媒(好ましくはEt2O)中に再度懸濁し、真空濾過により集め、有機溶媒(好ましくはEt2O)で洗浄し、次いで真空下に乾燥する。
調製番号U.1:ナトリウム4−(エトキシカルボニル)−3−エチル−2−(メトキシカルボニル)シクロペンタ−1,3−ジエノレート
丸底フラスコに、適切なβ−ケトエステルまたはそのナトリウムエノレート(好ましくは1当量)、有機溶媒(例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはトルエン、好ましくはトルエン)、AcOH(2−5当量、好ましくは3.5当量)、NaIまたはKCl(1−5当量、好ましくは1.4−1.5当量のKCl)を、水の存在下または非存在下(好ましくは水の存在下)に仕込む。反応物を約1−10時間(好ましくは約3−6時間)加熱還流する。反応物を周囲温度に冷却し、NaHCO3水溶液(好ましくは8−10%NaHCO3)中に滴下添加する。得られた混合物をEt2OまたはMTBEなどの有機溶媒(好ましくはMTBE)で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号V.1:エチル2−エチル−4−オキソシクロペンタ−2−エンカルボキシレート
丸底フラスコに、10重量%Pd/C(約0.005−0.05当量、好ましくは0.02当量)を仕込む。フラスコを排気し、次いで窒素で2−5回(好ましくは3回)フラッシュし、次いで場合によって約−10−10℃(好ましくは約0℃)に冷却した後、有機溶媒または溶媒の混合物(EtOAc、MeOH、EtOHまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはEtOAcまたはMeOH)を窒素雰囲気下に加える。冷却浴を除去し、混合物にアルケン(好ましくは1当量)を無溶媒で、もしくは場合によって有機溶媒または溶媒の混合物(EtOAc、MeOH、EtOHまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはEtOAcまたはMeOH)中の溶液として加える。水素ガスを反応混合物に約1−20分(好ましくは約5分)間吹き込み、混合物を水素雰囲気下約12−60時間(好ましくは約48時間)撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、水素源を除去し、反応混合物を窒素で約1−20分(好ましくは約5分)間吹き込み、次いでセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。粗製物を、前記した反応条件に約2−20時間(好ましくは約5時間)再度供する。水素源を除去し、混合物を窒素で約1−20分(好ましくは約5分)間吹き込み、次いでセライト(登録商標)のパッドを通して濾過する。濾過ケーキを有機溶媒(EtOAc、MeOHまたはEtOHなど、好ましくは反応溶媒)で濯ぎ、濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得る。
調製番号W.1:エチル2−エチル−4−オキソシクロペンタンカルボキシレート
丸底フラスコに、炭素担持Pd(OH)2またはPd/C(約0.005−0.10当量、好ましくは0.05当量)の有機溶媒または溶媒の混合物(THF、EtOAc、MeOH、EtOHまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはTHF)中スラリー液を窒素雰囲気下仕込む。混合物をアルケン(好ましくは1当量)に無溶媒で、もしくは場合によって有機溶媒または溶媒の混合物(THF、EtOAc、MeOH、EtOHまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはTHF)中の溶液として加え、場合によってアルケンをPd混合物に加える。反応混合物を水素でスパージする。混合物を水素下約大気圧−60psi(好ましくは大気圧)にて約20−60℃(好ましくは周囲温度)で約0.5−5日(好ましくは約3日)間撹拌または振盪(好ましくは大気圧水素を用いる場合は撹拌、または高圧水素を用いる場合は振盪)する。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過する。濾過ケーキを有機溶媒(THF、EtOAc、DCM、MeOH、またはEtOHなど、好ましくは反応溶媒)で濯ぎ、濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得る。
調製番号W.1.1およびW.1.2:エチル2−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アセテートおよび2−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アセテート
丸底フラスコに、有機溶媒(DCE、MeCN、MeOH、またはMeCN/MeOHなど;好ましくはDCE)中のケトンまたはアルデヒド(1−40当量;好ましくは1当量)を仕込む。混合物を場合によって約−10−10℃(好ましくは約0℃)に冷却し、AcOH(1−3当量;好ましくは1.5当量)およびアミン(1−3当量、好ましくは1当量)を滴下添加し、続いてNaBH(OAc)3、Na(CN)BH3、NaBH4などの適切な還元剤、好ましくはNaBH(OAc)3(1−6当量、好ましくは1.5当量)を少しずつ加える。代替として、アミン(1−3当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(DCE、MeCN、またはMeOHなど;好ましくはDCE)中溶液に、ケトンまたはアルデヒド(1−40当量;好ましくは1当量)を加え、続いてNaBH(OAc)3、Na(CN)BH3、NaBH4などの適切な還元剤、好ましくはNaBH(OAc)3(1−6当量、好ましくは1.5当量)を順次少しずつ加える。混合物を約5−20分(好ましくは約15分)間撹拌し、続いてAcOH(1−3当量;好ましくは1.5当量)を滴下添加する。充分に撹拌するには反応混合物が粘稠性になりすぎになった場合、更に有機溶媒(DCE、MeCN、MeOH、またはMeCN/MeOH混合物など;好ましくはDCE)を場合によって撹拌し易くするために加える。反応混合物を周囲温度で約1−48時間(好ましくは約20時間)撹拌する。反応混合物を塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)中にゆっくり注ぎ入れ、続いて場合によって固体のNaHCO3を加え、約0.5−3時間(好ましくは約2時間)撹拌する。層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号X.1:エチル4−(ジベンジルアミノ)−2−エチルシクロペンタンカルボキシレート
ケトンまたはアルデヒド(1−40当量;好ましくは1当量)を、場合によって有機溶媒もしくはDCE、MeCN、MeOH、MeCN/MeOH、EtOH、THF、DMF、AcOHまたはDCMなどの溶媒(好ましくはDCE)に溶解またはスラリー化する。混合物を、場合によって約−10−10℃(好ましくは約0℃)に冷却する。場合によって、AcOH(1−3当量;好ましくは1.5当量)を加える。アミン(1−3当量、好ましくは1当量)を無溶媒で、または有機溶媒もしくはDCE、MeCN、MeOH、EtOH、THF、DMF、AcOH、またはDCMなどの溶媒(好ましくはDCE)中の溶液として加える。代替として、ケトンまたはアルデヒドもしくはケトンまたはアルデヒドの溶液をアミンまたはアミン溶液に加えることができる。モレキュラーシーブまたはチタン(IV)テトライソプロポキシドなどの脱水剤を場合によって加えることができ、もしくはDean−Starkトラップを用いて水を除去することができる。溶媒を場合によって減圧下に除去し、有機溶媒もしくはDCE、MeCN、MeOH、EtOH、THF、DMF、AcOHまたはDCMなどの溶媒を加えることができる。約5分−24時間(好ましくは15分)0℃から100℃(好ましくは周囲温度)で撹拌した後、NaBH(OAc)3、Na(CN)BH3、NaBH4などの適切な還元剤、好ましくはNaBH(OAc)3(1−10当量、好ましくは1.5当量)を少しずつ加える。充分に撹拌するには反応混合物が粘稠性になりすぎになった場合、更に有機溶媒を場合によって撹拌し易くするために加える。反応混合物を周囲温度で約1−72時間(好ましくは約20時間)撹拌する。場合によって、反応混合物を水で処理し、次いで濾過または揮発物を減圧下に除去することができる。反応混合物を塩基水溶液、水または酸水溶液(好ましくは飽和NaHCO3水溶液)中にゆっくり注ぎ入れ、もしくは代替として水溶液を反応混合物にゆっくり加える。場合によって、更に固体のNaHCO3を加えることができる。混合物を約0.5−20時間(好ましくは約2時間)激しく撹拌する。層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号X.1.1:tert−ブチル(trans−4−((6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)メチルカルバメート
ベンジル−またはCbz−保護化アミン(好ましくは1当量)を仕込んだ容器に、パラジウム触媒(例えば、炭素担持Pd(OH)2またはPd/C;好ましくは炭素担持Pd(OH)2)(0.01−0.2当量、好ましくは0.02−0.15当量)および有機溶媒(MeOHまたはEtOHなど、好ましくはEtOH)を加える。混合物を約25−60℃(好ましくは約50℃)で約1−96時間(好ましくは約1.5−3時間)約15−60psiの水素(好ましくは約30−50psi水素)にて振盪または撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、水素源を除去し、反応混合物を窒素で約5−20分(好ましくは約5分)間吹き込み、次いでセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。粗製物を前記した反応条件に約2−20時間(好ましくは約3−5時間)再度供する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターする際に反応が完結している場合、水素源を除去し、窒素雰囲気を導入し、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過する。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。
調製番号Y.1:エチル4−アミノ−2−エチルシクロペンタンカルボキシレート
無溶媒でもしくは有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOH、またはTHF/MeOHなど、好ましくは1,4−ジオキサン)中のいずれかでエステル(好ましくは1当量)を含むフラスコに、塩基水溶液(NaOHまたはLiOH水溶液など、1−10当量、好ましくは2−6当量)を加える。混合物を約0−100℃(好ましくは周囲温度)で約1−48時間(好ましくは約4−8時間)撹拌する。次いで反応混合物を適切な酸水溶液(HCl水溶液など)を加えることにより酸性化する。層を分離し、水層を場合によって更に有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど、好ましくはDCM)で抽出する。有機層または層を場合によって無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、粗製の標的化合物を得る。代替として、反応混合物を減圧下に濃縮して、粗製の標的化合物をカルボン酸塩として得る。
調製番号Z.1*:(1S,2R,4S)−4−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−エチルシクロペンタンカルボン酸
Varian 218 LCポンプ、自動的な溶媒、カラムおよび温度制御のための切換弁およびヒーターを有するVarian CVM 500ならびにVarian 701 Fractionコレクターを用いてキラル精製を行う。検出方法は、Varian 210可変波長検出器、旋光度(+/−)を定量的に測定するために使用するインライン旋光計(PDR−chiral社製新型レーザー旋光計、モデルALP2002)および100:1分流を用いる蒸発光散乱検出器(ELSD)(PS−ELS 2100(Polymer Laboratories))を含む。ELSDの設定は以下の通りである:蒸発器:46℃、噴霧器:24℃および気体流量:1.1SLM。精製した化合物の絶対立体化学は任意に指定され、そのまま描かれている。市販されているエナンチオマー的に純粋な出発物または立体化学的に明確にされている中間体を用いることにより、もしくはX線回折により、絶対立体化学が決定されてきた本発明の化合物は、実施例番号の後ろに星印を付けることにより表示している。
実施例番号AA.1.1およびAA.1.2:3−((3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルおよび3−((3S,4S)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル
N−アセトアミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(1,4−ジオキサンなど)中溶液に、6N HCl水溶液などの酸(3−100当量、好ましくは30−40当量)を加える。反応混合物を約60−100℃(好ましくは約90−100℃)で約1−24時間(好ましくは約16時間)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却した後、これを有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と塩基水溶液(NaHCO3、Na2CO3またはNaOHなど、好ましくはNaHCO3)との間で分配し、水層を場合によって更に有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出する。有機層を無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号BB.1*:(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタンアミン
丸底フラスコに、有機溶媒(例えば、DCMまたはトルエンもしくはトルエン/DCM)中のアミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)を仕込む。アミン塩を使用する場合、TEAまたはDIEAなどの塩基、好ましくはDIEA(1−10当量、好ましくは2.5当量)を加え、反応物を約1−20分(好ましくは約5分)間撹拌する。次いで反応混合物を約−50−20℃(好ましくは約−30℃)に約1−10分(好ましくは約5分)間冷却する。塩化スルフリルまたは塩化スルフリルの溶液(DCM中1Mなど)、好ましくは塩化スルフリル(1−10当量、好ましくは3.5当量)を反応混合物に滴下添加する。反応混合物を約−50−0℃(好ましくは約−30℃)で約0.5−4時間(好ましくは約1時間)撹拌し、次いで周囲温度に加温し、約1−24時間(好ましくは約5時間)撹拌する。次いで反応物を有機溶媒(DCM、EtOAcまたはトルエンなど)で希釈し、HClの水溶液(0.1−6Mなど、好ましくは1M)で洗浄する。場合によって、反応物を砕氷上に注ぎ入れ、層を分離する。有機抽出物を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。
調製番号CC.1:アゼチジン−1−スルホニルクロリド
アミン(好ましくは1当量)およびTEA、DIEA、Na2CO3またはK2CO3などの塩基(1−20当量、好ましくは2.5当量のTEA)の有機溶媒(DMF、DMA、DCM、THFまたは1,4−ジオキサンなど、好ましくはDMF)中溶液に、約−10℃から周囲温度(好ましくは約0℃)でスルファモイルクロリド(1−5当量、好ましくは2.2当量)を加える。反応混合物を約1−48時間(好ましくは約2−4時間)周囲温度で撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更にスルファモイルクロリド(合計1−20当量、好ましくは添加当たり3当量)を反応混合物に約12−72時間毎(好ましくは約24時間毎)で少しずつ加え、TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターする際に反応の進行が停止するまで、反応混合物を周囲温度で撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、および/または有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水で希釈する。合わせた有機抽出物を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。場合によって、反応物を水で希釈し、固体を真空濾過により集め、更に水で洗浄し、真空下に乾燥する。
調製番号DD.1*:N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)アゼチジン−1−スルホンアミド
DCMおよびシクロヘキサンなどの有機溶媒の混合物(1:1から1:5、好ましくは1:2)中のアルコール(好ましくは1当量)に、約−10−5℃(好ましくは約0℃)で2,2,2−トリクロロアセトイミデート誘導体(1−3当量、好ましくは1.6当量)を加え、続いてp−トルエンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸などの酸(0.05−1当量、好ましくは0.08−0.1当量)をゆっくり加える。反応混合物を約−10−5℃(好ましくは約0℃)で約5−60分(好ましくは約30分)間撹拌する。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で約2−24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。懸濁液を氷水中に注ぎ入れ、約5−60分(好ましくは約30分)撹拌する。懸濁液を濾過してDCMなどの有機溶媒で洗浄するか、またはDCMなどの有機溶媒で希釈するかの何れかである。層を分離し、水層をDCMなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号EE.1:エチル2−エチル−4−(4−メトキシベンジルオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
DCMおよび水などの溶媒の混合物(1:1から7:1、好ましくは5:1)中のPMB保護化アルコール(好ましくは1当量)に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(1−2当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応混合物を周囲温度で約8−24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。固体を濾別してDCMなどの有機溶媒で洗浄する。濾液中の層を分離し、有機層を飽和NAHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号FF.1:3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノール
DCMなどの有機溶媒中のγ−アルコールカルボン酸(好ましくは1当量)に、塩基(TEAなど、3−5当量、好ましくは3当量)およびBOP−Cl(1−2当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応混合物を周囲温度で約1−5時間(好ましくは約2時間)撹拌する。反応混合物を有機溶媒(好ましくはEt2O)中に注ぎ入れる。固体を濾別してEt2Oなどの有機溶媒で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮する。代替として、濾液を飽和NAHCO3水溶液、1Nクエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号GG.1*:(1S,4S,5R)−5−エチル−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン
1,4−ジオキサンまたはDCMなどの有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)中のラクトン(好ましくは1当量)に、ヒドラジン(1−1.5当量、好ましくは1当量)を加える。代替として、ラクトン(好ましくは1当量)を、アミンおよびDIEAのHCl塩(1−1.5当量、好ましくは1当量)の有機溶媒または溶媒の混合物(1,4−ジオキサン、DCMまたはDCM/DMFなど、好ましくはDCM)中溶液に加える。反応混合物を周囲温度で撹拌するか、または約40−100℃(好ましくは1,4−ジオキサンを用いる場合約80℃、DCMを用いる場合還流状態)で約1−24時間(好ましくは約16時間)加熱する。加熱する場合、反応混合物を周囲温度に冷却する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、有機溶媒(1,4−ジオキサン、DCMまたはDMFなど、好ましくは1,4−ジオキサン)を場合によって加えた後、トリメチルアルミニウム(1−8当量、好ましくは3当量)を無溶媒でもしくは溶液(クロロベンゼン中2M、ヘプタン中2Mまたはトルエン中2Mなど、好ましくはトルエン中2M)中で滴下添加し、反応混合物を周囲温度で約0.25−16時間(好ましくは約0.5時間)撹拌する。場合によって、上記した通りにトリメチルアルミニウムを無溶媒でもしくは溶液中で、反応の開始から加えることができる。HCl水溶液(1N、3−10当量、好ましくは8当量)を滴下添加し、反応混合物を約10−60分(好ましくは約30分)撹拌する。層を分離し、水層をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒(好ましくはEtOAc)で抽出する。合わせた有機部分を水、飽和NAHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号HH.1*:(1S,2R,4S)−2−エチル−4−ヒドロキシ−N’−(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)シクロペンタンカルボヒドラジド
THF、ベンゼン、トルエンまたは1,4−ジオキサンなどの有機溶媒(好ましくはTHF)中のアルコール(好ましくは1当量)に、適切な酸性反応剤(カルボン酸、フェノールまたはヘテロアリールアルコールなど、1−3当量、好ましくは1.5当量)を、続いてトリ−n−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンまたはポリマー担持トリフェニルホスフィン(好ましくはポリマー担持トリフェニルホスフィン、1−3当量、好ましくは1.5当量)およびTEA(1−6当量、好ましくは4.5当量)を加える。TMAD、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、DIADまたはDEAD(好ましくはDEAD、1−3当量、好ましくは1.5当量)を滴下添加する。反応混合物を周囲温度で約5−48時間(好ましくは約16時間)撹拌する。代替として、約0.1−24時間(好ましくは約1時間)後、更にホスフィン試薬(0.2−2当量、好ましくは0.75当量)およびTMAD、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、DIADまたはDEAD(0.2−1当量、好ましくは0.75当量)を加えて、反応を完結させる。ポリマー担持試薬を用いる場合、反応混合物を濾過し、DCM、EtOAcおよびMeOHなどの溶媒(好ましくはDCM次いでMeOH)の混合物で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮する。ポリマー担持試薬を使用しない場合、反応混合物をDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒で希釈し、次いで水、飽和NAHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号II.1*:(1S,2R,4R)−4−(4−シアノフェノキシ)−2−エチル−N’−(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)シクロペンタンカルボヒドラジド
DMF、THFまたは1,4−ジオキサンなどの有機溶媒(好ましくはDMF)中のアルコール(好ましくは1当量)に、約0−25℃(好ましくは周囲温度)でNaH(鉱油中60%分散液、1−4当量、好ましくは1.2当量)を少しずつ加える。約2−60分(好ましくは約5分)後、ハライド(1−30当量、好ましくは1.1当量)を加える。反応混合物を約60−80℃(好ましくは約70℃)で約1−16時間(好ましくは約2時間)加熱する。周囲温度に冷却した後、氷−水を反応混合物に加えるか、または反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、次いでDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒(好ましくはDCM)で抽出する。合わせた有機部分を減圧下に濃縮する。代替として、合わせた有機部分を水、飽和NAHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号JJ.1:5−(3−エチル−4−(6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−カルボニトリル
有機溶媒(THF、1,4−ジオキサンまたはDMFなど、好ましくは1,4−ジオキサン)中のピロール誘導体(好ましくは1当量)に、約0−40℃(好ましくは周囲温度)でNaH(鉱油中60%分散液)(1−3当量、好ましくは1.05当量)を少しずつ加える。反応混合物を約1−60分(好ましくは約30分)間撹拌する。次いでSEM−Cl(1−3当量、好ましくは1.5当量)を加える。約15分−24時間(好ましくは約30分)後、溶媒を除去し、残渣をEtOAcなどの有機溶媒と水との間で分配する。層を分離し、有機溶媒を減圧下に除去して、標的化合物を得る。代替として、反応混合物を撹拌しながら氷水中にゆっくり注ぎ入れて懸濁液を得る。固体を濾取し、乾燥して、標的化合物を得る。また、濾液を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と塩基水溶液(飽和NAHCO3水溶液または飽和Na2SO4水溶液など、好ましくは飽和NAHCO3水溶液)との間で分配できる。有機部分を分離し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
調製番号KK.1:1−(2−エチル−4−(4−メトキシベンジルオキシ)シクロペンチル)−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
N−SEM−保護化化合物(好ましくは1当量)の有機溶媒(DMF、1,4−ジオキサンまたはDCMなど、好ましくはDCM)中溶液に、TFA(5−70当量、好ましくは50当量)を加え、反応混合物を約0−40℃(好ましくは周囲温度)で約1−20時間(好ましくは約1−4時間)撹拌する。更にTFA(5−20当量、好ましくは10当量)を加えることができる。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残渣を1,4−ジオキサン、MeOHまたはEtOHなどの有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)に溶解する。塩基水溶液(NaOHまたはNH4OHなど、好ましくはNH4OH、30−200当量、好ましくは120当量)を加え、反応混合物を約30−100℃(好ましくは約60℃)で約30分−10時間(好ましくは約30分)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を加え、生成物を濾過により単離する。代替として混合物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と塩基水溶液(飽和NAHCO3水溶液または飽和Na2SO4水溶液など、好ましくは飽和NAHCO3水溶液)との間で分配できる。有機部分を分離し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。場合によって、中間体のヒドロキシメチルスルホンアミドを単離できる。
調製番号LL.1:5−(−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)ピラジン−2−カルボニトリル
N−SEM−保護化化合物を有機溶媒(DMF、1,4−ジオキサン、THF、MeOHまたはDCMなど、好ましくはDCM)に溶解または懸濁する。TFA、カンファースルホン酸またはHCl、好ましくはTFA(5−70当量、好ましくは50当量)を加えることができ、反応混合物を約0−40℃(好ましくは周囲温度)で約1−20時間(好ましくは約1−4時間)撹拌する。場合によって、更にTFA(5−20当量、好ましくは10当量)を加えることができる。得られた混合物を減圧下に濃縮する。代替として、SEM−保護化物の溶液または懸濁液をTBAFまたはLiBF4などのフッ素源、好ましくはTBAF(1−20当量、好ましくは6当量)で処理できる。場合によって、NaOH水溶液、エチレンジアミンまたはNH4OH水溶液などの塩基(1−200当量、好ましくはエチレンジアミン、2当量)を加えることができる。反応混合物を約30−100℃(好ましくは約60℃)で約30分−72時間(好ましくは約24時間)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却する。場合によって揮発物を減圧下に除去する。反応混合物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:残渣を1,4−ジオキサン、MeOHまたはEtOHなどの有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)に溶解する。NaOH水溶液、エチレンジアミンまたはNH4OH水溶液などの塩基(好ましくはNH4OH水溶液、1−200当量、好ましくは120当量)を加え、反応混合物を約30−100℃(好ましくは約60℃)で約5分−10時間(好ましくは約30分)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を加え、生成物を濾過により単離する。方法2:混合物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と塩基水溶液(飽和NAHCO3水溶液または飽和Na2SO4水溶液など、好ましくは飽和NAHCO3水溶液)との間で分配する。有機部分を分離し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。方法3:場合によって、水、NaHCO3水溶液またはNH4Cl水溶液(好ましくは水)を加える。生成物を濾過により単離でき、または混合物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出できる。有機物をNa2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。場合によって、中間体のヒドロキシメチルスルホンアミドを単離できる。
調製番号LL.1.1:tert−ブチル(trans−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8−カルボキサミド)シクロヘキシル)メチルカルバメート
イミダゾール(好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM、MeOHまたはTHFなど、好ましくはTHF)中溶液に、ハロゲン化剤(臭素、ピリジニウム臭化水素酸塩ペルブロミド、NCS、NBSまたはNISなど)(0.9−1.1当量、好ましくは1当量)を加える。反応物を約−20−150℃(好ましくは約0−60℃)で約10分−48時間(好ましくは約30分)撹拌する。次いで反応混合物を有機溶媒(EtOAc、DCMまたは1,4−ジオキサンなど、好ましくはEtOAc)と塩基水溶液(飽和NAHCO3水溶液または飽和Na2CO3水溶液など、好ましくは飽和NAHCO3水溶液)との間で分配する。水層を場合によって更に有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、真空中で濃縮するか、もしくは無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮して、tareagentを得、THF(10mL)中の酢酸水銀(II)を約0℃でNBS(0.12g、0.672mmol)のTHF(2mL)中溶液に加えた。約30分後、反応混合物をEtOAc(20mL)および飽和NAHCO3水溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、EtOAc:DCM:ヘプタン(1:1:2)で溶離するシリカゲル(40g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、3−ブロモ−1−シクロヘキシル−6−トシル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン(0.27g、83%)を黄褐色固体として得た:LC/MS(表1、方法a)Rt=3.12分;MSm/z473、475(1:1)(M+H)+。
ペンダントアミノ基で1−置換した6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(好ましくは1当量)およびカルボン酸(1−2当量、好ましくは1.5当量)の溶媒(DMFまたはTHFなど、好ましくはDMF)中混合物に、EDC・HClまたはHATUなどのカップリング剤(1.0−2.0当量、好ましくは1.2当量)を有機塩基(TEAまたはDIEAなど、1−5当量、好ましくは2当量)と共に加える。EDC・HClをカップリング剤として使用する場合、HOBT(1−3当量、好ましくは1.2当量)を加える。約20−60℃(好ましくは周囲温度)で約1−72時間(好ましくは約18時間)後、水を加え、水層をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。この一般的手順によって調製した中間体および最終化合物を場合によって、上記した1つまたはそれ以上の精製方法を用いて精製できる。
実施例番号NN.1.1:N−((1−((6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)メチル)シクロブチル)メチル)−2−シアノアセトアミド
尿素、アミドまたはヒドラジド(1−3当量、好ましくは2当量)に無溶媒でもしくは有機溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中溶液で、POCl3(10−200当量、好ましくは100当量)を加える。混合物を約25−100℃(好ましくは約60℃)で約1−16時間(好ましくは約1−3時間)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷を加える。溶解した後、混合物のpHをNaOH水溶液などの塩基を用いて約7に調節する。生成物が反応混合物から沈殿する場合、これを濾取できる。代替として、生成物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)中に抽出し、有機層を場合によって塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。
尿素、アミドまたはヒドラジドに無溶媒でもしくは有機溶媒(1,4−ジオキサン、DCEまたはトルエンなど)中で、POCl3(3−200当量、好ましくは100当量)を加える。混合物を約25−110℃(好ましくは約100℃)で約1−16時間(好ましくは約1−3時間)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却する。反応混合物を氷に加えることができるかまたは氷を加えることができる。代替として、揮発物を減圧下に除去することができる。場合によって、DCMを加え、続いてMeOHをゆっくり加え、次いで混合物を減圧下に濃縮する。水またはHCl水溶液などの水層を加え、1,4−ジオキサンなどの有機溶媒を加えることができ、および溶液を約30−110℃(好ましくは約100℃)に約0.5−6時間(好ましくは約3時間)加温できる。減圧下に濃縮した後、混合物のpHをNaOHまたはNaHCO3水溶液などの塩基(好ましくは約pH7に)を用いて調節し、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加える。生成物を濾取でき、または有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出できる。有機層を場合によって塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。
ボロン酸(好ましくは1−3当量)の有機溶媒(DCMまたはMeCNなど)中溶液に、DIEAなどの有機塩基(1−5当量、好ましくは1当量)、酢酸銅(II)1水和物などの無機触媒(0.1から0.5当量、好ましくは0.25当量)、アミン(好ましくは1当量)および乾燥剤(4Åモレキュラーシーブなど)を加える。反応混合物を酸素でパージ(1−5回、好ましくは3回)し、酸素雰囲気下約20−60℃(好ましくは約40−50℃)で約1−24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応物が完結に達しない場合、更に酢酸銅(II)1水和物などの無機触媒(0.1から0.5当量、好ましくは0.25当量)を加えることができる。反応混合物を周囲温度に冷却した後、これを減圧下に濃縮する。
調製番号PP.1*:3−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリル
有機溶媒(THF、DCMまたはMeCNなど、好ましくはDCM)中のアミンまたはアミン塩(1当量)を含むフラスコに、場合によって塩基(DIEAまたはTEAなど、好ましくはDIEA、1−3当量、好ましくは1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で約0−30分間(好ましくは約5分)撹拌する。イソシアネート(1−5当量、好ましくは1当量)を加え、混合物を約10−60℃(好ましくは周囲温度)で約1−24時間(好ましくは約18時間)撹拌する。溶媒を好ましくは減圧下に除去する場合にMeCNを使用しなければ、有機溶媒を場合によって減圧下に除去する。粗製物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配できる。層を分離し、水層を場合によって有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で洗浄する。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
実施例番号QQ.1.1*:(3R,4R)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキサミド
有機溶媒または溶媒の混合物(THF/MeCN、THF、DCMまたはMeCNなど、好ましくはMeCN)中のヘテロアリールアミン(1−6当量、好ましくは2.1当量)、ピリジン、DIEAまたはTEAなどの塩基、好ましくはTEA(1−6当量、好ましくは2当量)およびDMAP(0.1−0.6当量、好ましくは0.2当量)を含むフラスコに、クロロギ酸フェニル(1−6当量、好ましくは2.0当量)を約−5−25℃(好ましくは約0℃)で加える。反応混合物を周囲温度に加温し、約1−4時間(好ましくは約3時間)撹拌する。有機溶媒を場合によって減圧下に除去する。粗製物をEtOAc、DCMまたはEt2Oなどの有機溶媒(好ましくはEt2O)と水またはブラインとの間で分配できる。層を分離し、有機層を場合によって水またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製のカルバメートを得る。粗製のカルバートをMeCN、THFまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはMeCN)に溶解し、アミンまたはアミン塩(1−2当量、好ましくは1当量)およびピリジン、TEAまたはDIEAなどの塩基(好ましくはDIEA、1−2当量、好ましくは1当量)のMeCN、THFまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはMeCN)中溶液に加え、約25−80℃(好ましくは約70℃)で約0.5−48時間(好ましくは約2−18時間)撹拌する。溶媒を場合によって減圧下に除去する。粗製物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水、塩基水溶液(NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配できる。層を分離し、有機層を場合によって水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
実施例番号RR.1.1*:(3R,4R)−3−(6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)−4−メチル−N−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
エステル(好ましくは1当量)のTHF、MeOHまたはEtOHなどの有機溶媒(好ましくはMeOH)中溶液を、有機溶媒(MeOH中NaOHなど)または塩基水溶液(Na2CO3またはNaOHなど)(1−20当量、好ましくは2−10当量)中の塩基に加える。反応混合物を周囲温度で約1−16時間(好ましくは約3時間)撹拌する。混合物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液または飽和Na2CO3水溶液など、好ましくは飽和NaHCO3水溶液)との間で分配する。有機層を分離し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
調製番号SS.1:3−エチル−4−(6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノール
エステル(好ましくは1当量)の1,4−ジオキサンまたはTHFなどの有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)中溶液に、HCl(0.5−12N、好ましくは1−6N水溶液;5−100当量、好ましくは10−20当量)を加える。反応物を約30−120℃(好ましくは約60℃)で約12−120時間(好ましくは約36−72時間)加熱する。更に酸不安定性基が存在する場合(例えば、Boc基)、この基は反応中にも開裂する。反応混合物を減圧下に濃縮し、NaHCO3またはNa2CO3などの無機塩基水溶液(好ましくは飽和NaHCO3水溶液)でpHを約8に調節し、水相をDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒(好ましくはEtOAc)で抽出する。有機抽出物を場合によってブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4などの乾燥剤(好ましくは無水MgSO4)で脱水し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
調製番号TT.1:4−(ジベンジルアミノ)−2−メチルシクロペンタンカルボン酸
アルコール(好ましくは1当量)の有機溶媒(Et2O、ヘプタンまたはDCMなど、好ましくはDCM)中混合物に、約−20℃から30℃(好ましくは約0℃)で塩基水溶液(水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化カリウム水溶液、1−20当量、好ましくは10当量)を加える。触媒量の相転移試薬(好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニウム、0.01−0.5当量、好ましくは0.1当量)を加え、続いて2,2,2−トリクロロアセトニトリル(1−10当量、好ましくは5当量)を加える。反応混合物を周囲温度に加温し、約15−60℃(好ましくは周囲温度)で約5−48時間(好ましくは約14時間)撹拌する。層を分離し、水層を有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど、好ましくはDCM)で抽出する。合わせた有機層を水、塩基水溶液(飽和Na2CO3またはNaHCO3水溶液など)またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。代替として、有機塩基(DBUなど)をこの反応に塩基として使用できる。この場合、アルコール(好ましくは1当量)の有機溶媒(Et2O、ヘプタンまたはDCMなど、好ましくはDCM)中混合物に、約−20℃から30℃(好ましくは約0℃)で2,2,2−トリクロロアセトニトリル(1−10当量、好ましくは5当量)を、続いて有機塩基好ましくはDBU(0.2−1当量、好ましくは約0.4当量)を加える。反応混合物を約−20−30℃(好ましくは約0℃)で約0.5−10時間(好ましくは約1時間)撹拌し、次いで濃縮する。
調製番号UU.1:エチル2−エチル−4−(2,2,2−トリクロロ−1−イミノエトキシ)シクロペンタンカルボキシレート
アルコール(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDMF)中混合物に、TBDMS−Cl(1−5当量、好ましくは1.2当量)およびイミダゾール(1−10当量、好ましくは2.5当量)を加える。反応混合物を約10−60℃(好ましくは周囲温度)で約1−24時間(好ましくは約3時間)撹拌する。有機溶媒(ヘプタン、ヘキサンまたはペンタンなど、好ましくはヘプタン)を加える。層を分離し、底層(DMF層)を有機溶媒(ペンタン、ヘキサンまたはヘプタンなど、好ましくはヘプタン)で抽出する。合わせた抽出物を水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号VV.1:エチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−エチルシクロペンタンカルボキシレート
ケトン(好ましくは1当量)、有機溶媒(DCM、DCEまたはトルエンなど、好ましくはDCM)、エチレングリコールなどのジオール(1−3当量、好ましくは2当量)およびp−トルエンスルホン酸1水和物などの酸(0.1−0.5当量、好ましくは0.2当量)の溶液に、場合によってオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルなどの脱水剤(好ましくはオルトギ酸トリエチル、1−4当量、好ましくは1.5当量)を加える。反応混合物を室温から約110℃(好ましくはオルトギ酸トリエチルなどの脱水剤の存在下に室温、または好ましくは脱水剤の非存在下に約110℃)で約16−96時間(好ましくは約24時間)撹拌する。加熱する場合、反応混合物を室温に冷却する。反応混合物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:水を反応混合物に加え、層を分離し、有機溶液を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。方法2:反応混合物を減圧下に濃縮し、直接精製する。
調製番号WW.1:エチル2−エチル−4−オキソシクロペンタンカルボキシレート
置換された5−クロロ−4−(ヒドラゾノメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1当量)の有機溶媒(好ましくはNMP)中混合物に、塩基(K2CO3またはナトリウムtert−ブトキシドなど、好ましくはナトリウムtert−ブトキシド[1−4当量、好ましくは2.5当量])、パラジウム触媒(好ましくは酢酸パラジウム[0.01−0.2当量、好ましくは0.1当量])およびリガンド(好ましくは(R)−1−[(S)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチル−ジ−tert−ブチルホスフィン[0.01−0.2当量、好ましくは0.1当量])を加える。反応混合物を熱的にかまたはマイクロ波中(好ましくはマイクロ波中)約100−165℃(好ましくは150℃)で約10分−6時間(好ましくは約2時間)加熱する。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど、好ましくはEtOAc)で洗浄し、減圧下に濃縮して、洗浄溶媒を除去する。粗製物を場合によって反応条件に再度従う。次いで粗製物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど、好ましくはEtOAc)と水との間で分配し、水相を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど、好ましくはEtOAc)で抽出し、水および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号XX.1:tert−ブチルベンジル(4−(3,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)カルバメート
α,β−不飽和スルホンアミド(1−3当量、好ましくは1.0当量)およびアミン、アミン塩またはヘテロサイクル(1−10当量、好ましくは4当量)の有機溶媒または溶媒の混合物(THF、n−PrOH、水、EtOH、THF/PrOH、THF/EtOHなど、好ましくはn−PrOH)中混合物に、場合によって塩基(DIEAまたはTEAなど0−25当量、好ましくはDIEA10−20当量)を加える。混合物を約25−100℃(好ましくは約60−80℃)で約2−72時間(好ましくは約18−20時間)撹拌する。LC/MS、HPLCおよび/またはTLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更にアミン、アミン塩またはヘテロサイクル(1−10当量、好ましくは2当量)および/または共溶媒(EtOHなど)を加えることができる。反応を約25−100℃(好ましくは約80℃)で約1−24時間(好ましくは約1−2時間)続ける。塩基−不安定性保護基が存在する場合(例えば、トシル)、化合物は脱保護できる。反応混合物を周囲温度にし、有機溶媒を場合によって減圧下に除去する。粗製物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配できる。層を分離し、有機層を場合によって水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
実施例番号YY.1.1*:2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)エタンスルホンアミド
アミンまたはアミン塩(1当量)および2−クロロエチルクロロスルホニルカルバメート(Bioorg.Med.Chem.Lett.、2006年、16巻、3367−3370頁に詳述されている通りに調製した)(1−3当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDCM)中混合物に、塩基(DIEAまたはTEAなど、好ましくはTEA[2−5当量、好ましくは3当量])および場合によってDMAP(1−3当量、好ましくは1当量)を加え、周囲温度で約10分−6時間(好ましくは約1時間)撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。DMAPを使用する場合、粗製物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水またはブラインとの間で分配でき、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号ZZ.1*:N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−スルホンアミド
オキサゾリジノン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはMeCN)中溶液に、アミンまたはアミンの塩酸塩(1−2当量、好ましくは1.5当量)およびTEAまたはDIEAなどの有機塩基(1−4当量、好ましくは2当量)を加える。反応物をマイクロ波中約100−150℃(好ましくは120℃)で約0.5−1時間(好ましくは0.5時間)照射する。反応混合物を周囲温度に冷却し、場合によって減圧下に濃縮して、残渣を得る。反応混合物または残渣を、場合によって有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど、好ましくはEtOAc)、水、水溶液(飽和NaHCO3水溶液または飽和塩化アンモニウム水溶液など、好ましくは飽和塩化アンモニウム水溶液)またはブラインの間で分配する。層を分離し、有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、スルホニル尿素を得る。
調製番号AAA.1*:(R)−N−((1S,3R,4S)−3−メチル−4−(6−トシル−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−スルホンアミド
ニトロ含有化合物(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはEtOH)中溶液に、塩化錫(II)2水和物(1−3当量、好ましくは1当量)を加え、反応物を約25−80℃で(好ましくは約75℃で)約0.5−24時間(好ましくは約1−2時間)撹拌する。場合によって、更に塩化錫(II)2水和物(1−5当量、好ましくは2当量)を反応混合物に加え、約0.5−24時間(好ましくは約5−14時間)加熱を続けることができる。反応混合物を減圧下に濃縮する。粗製混合物を有機溶媒(例えば、EtOAcまたはDCM)および塩基水溶液(1N NaOHまたは飽和NaHCO3水溶液など)で希釈できる。層を分離し、水層を有機溶媒(EtOAcおよび/またはDCMなど)で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号BBB.1:N−4−シクロヘキシル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4,5−ジアミン
アミンまたはアミン塩(1当量)の有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF、好ましくはDCM)中混合物に、約0−25℃(好ましくは0℃)で有機塩基(TEAまたはDIEPA、好ましくはTEA)(無溶媒または有機溶媒(好ましくはDCM)中の溶液として)、1−3当量(好ましくは1当量)およびアシル化剤(例えば、酸無水物または酸クロリド)(好ましくは酸無水物)(無溶媒または有機溶媒(好ましくはDCM)中の溶液として)、1−3当量(好ましくは1当量)を加える。反応混合物を周囲温度で約5分−6時間(好ましくは約10分間)撹拌する。反応混合物を場合によって飽和NaHCO3水溶液、水またはブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号CCC.1:N−(4−(シクロヘキシルアミノ)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
ジアミン(好ましくは1当量)のDMF、DCM、1,4−ジオキサンまたはMeOHなどの有機溶媒(好ましくはMeOH)中溶液に、TMOFなどの対応する環化剤(1−10当量、好ましくは1−2当量)を加える(TMOFを使用する場合、触媒量のTsOHなどの酸(0.005−0.5当量、好ましくは0.01当量)を場合によって反応混合物に加える)。代替として、オルト置換アミドアミノアリールまたはヘテロアリール化合物(好ましくは1当量)の溶液を、DMFまたはTHFなどの有機溶媒中、TPP、POCl3またはHClなどの脱水剤(5−100当量、好ましくは10当量のTPP)を用いて環化する。反応混合物を約25−120℃(好ましくは約65℃)で約1−24時間(好ましくは約12−16時間)加熱し、周囲温度に冷却し、場合によって減圧下に濃縮して、残渣を得る。残渣を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど、好ましくはEtOAc)と、水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインとの間で分配する。層を分離し、有機層を場合によって水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号DDD.1:N−(3−エチル−4−(6−トシルイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
スルホン酸またはスルホネートのカリウム塩(好ましくは1当量)の塩化チオニル(2−30当量、好ましくは20−25当量)中溶液に、DMF(0.01−0.10当量、好ましくは0.09当量)を加える。反応物を約50−100℃(好ましくは約80℃)で約8−24時間(好ましくは約12−16時間)加熱する。反応混合物を0−25℃(好ましくは約0℃)に冷却し、水で希釈する。反応混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)と水またはブラインとの間で分配する。層を分離し、有機層を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号EEE.1:1−エチルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド
TBDMSエーテル(1.0当量)のMeCN中溶液に、周囲温度でトリエチルシラン(1−2当量好ましくは1.5当量)および臭化ビスマス(III)(0.05−0.2当量、好ましくは0.06当量)を加える。反応物を約25−60℃(好ましくは約25℃)で約0.5−5分(好ましくは1−3分)間撹拌する。反応混合物にアルデヒドまたはケトン(1−6当量、好ましくは1.5当量)を加え、これを場合によって無水Na2SO4またはMgSO4で脱水できる。TLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更にトリエチルシラン(1−2当量好ましくは1.5当量)および/または臭化ビスマス(III)(0.05−0.2当量、好ましくは0.06当量)および/またはアルデヒドまたはケトン(1−6当量、好ましくは1.5当量)を加えることができる。反応を約25−60℃(好ましくは約25℃)で約15分−24時間(好ましくは約1時間)続ける。反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過する。セライト(登録商標)のパッドを更に有機溶媒(好ましくはヘプタンまたはMeCN)で濯ぎ、濾液を減圧下に濃縮する。方法2:反応混合物をAcrodisc(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。
調製番号FFF.1:エチル2−エチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
DMFなどの有機溶媒中のピロールベースのヘテロサイクル(好ましくは1当量)に、KOHなどの塩基(1−10当量、好ましくは3当量)を約0℃から40℃(好ましくは周囲温度で)で加え、混合物を約2−45分(好ましくは約5分)間撹拌する。ヨウ素(0.95−1.2当量、好ましくは1.0当量)を少量ずつ加え、混合物を10−100分(好ましくは約30分)間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(使用したDMF1mL毎に10mL)中に滴下添加し、標的化合物を濾取し、更に水で洗浄し、乾燥する。
調製番号GGG.1:N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(8−ヨード−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
DMF、THF、MeCN、MeOH、AcOH、CHCl3またはDCMなどの有機溶媒(好ましくはDMF)中のピロールベースのヘテロサイクル(好ましくは1当量)に、場合によって約0−40℃で(好ましくは0℃で)TEA、NaOAc、K2CO3またはKOHなどの塩基(1−10当量)を加え、混合物を約2−45分(好ましくは約5分)間撹拌する。I2、Br2、NBS、三臭化ピリジニウム、NCSまたはNISなどのハロゲン源(0.95−1.2当量、好ましくは1.0当量)を少しずつ加え、無溶媒で滴下添加し、もしくはDMFなどの溶媒中溶液として加える。冷却する場合、氷浴を除去し、混合物を室温で約0.1−2時間(好ましくは約40分)撹拌する。場合によって、チオ硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムなどの試薬を水溶液として加えることができ、もしくは反応混合物を溶液に加え、反応混合物を約5−60分(好ましくは約30分)間撹拌する。混合物を水または飽和NH4Cl水溶液(好ましくはDMF 1mLに対して水10mLを使用する)で希釈するか、もしくはこれに加えることができる。標的化合物を濾取するか、もしくはEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を用いて抽出でき、Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号GGG.1.1:8−ヨード−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
ヘテロアリールハライド(好ましくは1当量)の有機溶媒(1,4−ジオキサン、NMPまたはDMFなど、好ましくはDMF)中溶液に、シアン化カリウム(1−4当量、好ましくは2.5当量)、ヨウ化銅(I)(1−4当量、好ましくは2.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01−0.05当量、好ましくは0.01当量)および18−クラウン−6(0.01−1.0当量、好ましくは0.06−0.07当量)を加える。反応物を約25−120℃(好ましくは約110℃)で約0.5−10時間(好ましくは約4時間)加熱する。反応物を室温に冷却し、有機溶媒を場合によって減圧下に除去する。粗製物を有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配できる。層を分離し、水層を場合によって有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で洗浄する。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号HHH.1*:N−((1S,3S,4R)−3−(8−シアノ−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−4−エチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
有機溶媒(好ましくはTHF)中の塩基(好ましくはNaH)(1−5当量、好ましくは1.2当量)を仕込んだフラスコに、約0−50℃(好ましくは室温)でβ−ケトホスホネート(1−5当量、好ましくは1.25当量)を加える。水素ガスの発生が止んだ後、ケトン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)中溶液を加える。約1−20時間(好ましくは約4時間)後、反応混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど、好ましくはEtOAc)と飽和NaHCO3水溶液などの水相との間で分配する。有機層を分離し、場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号III.1:(E)−エチル2−((3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチリデン)アセテート
スルホネート(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)および水中溶液に、カリウムチオシアネート(1−3当量、好ましくは1当量)を加える。反応物を約80−100℃(好ましくは約100℃)で約5−24時間(好ましくは約16時間)加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮する。
調製番号JJJ.1:カリウム1−エチルシクロプロパン−1−スルホネート
約−78−0℃(好ましくは−78℃)に冷却したスルホネート(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)中溶液に、n−BuLi、KHMDSまたはLDAなどの有機塩基(好ましくはn−BuLi)(1−3当量、好ましくは1当量)およびヨードメタン、ヨードエタンまたはトリフルオロエチルヨージドなどのアルキル化試薬(1−5当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応物を約−78−25℃(好ましくは−78℃)で約1−24時間(好ましくは2時間)撹拌する。場合によって、反応物を周囲温度に加温し、約1−24時間(好ましくは2時間)撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチする。反応混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)と水またはブラインとの間で分配する。層を分離し、有機層を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号KKK.1:ブチル1−メチルシクロプロパン−1−スルホネート
チオエーテル(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDCM)中溶液に、酸化剤(m−CPBA、オキソンなど、好ましくはm−CPBA)(1−4当量、好ましくは2当量)を加える。反応物を周囲温度で約0.25−24時間(好ましくは約0.5時間)撹拌する。反応混合物を場合によって濾過し、更にDCMで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮する。反応混合物を場合によって塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)を加えてクエンチし、有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど、好ましくはDCM)の間で分配する。層を分離し、場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、スルホンを得る。
調製番号LLL.1:1−(2−エチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホニル)シクロペンチル)−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
DIAD、DEADまたはTMADなどのアゾジカルボキシレート(好ましくはDIAD)(1−2当量、好ましくは1.2当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)中溶液に、PPh3またはP(n−Bu)3などのホスフィン試薬(好ましくはP(n−Bu)3)(1−2当量、好ましくは1.2当量)、アルコール(好ましくは1当量)、TEA(1−2当量、好ましくは1.2当量)およびチオール(1−1.5当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応物を周囲温度で約1−24時間(好ましくは16時間)撹拌する。反応混合物を場合によって減圧下に濃縮して、残渣を得る。反応混合物または残渣を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど、好ましくはEtOAc)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配する。層を分離し、有機層を場合によって水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、チオエーテルを得る。
調製番号MMM.1:1−(2−エチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチルチオ)シクロペンチル)−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
カルボン酸(好ましくは1当量)のt−BuOHまたはトルエンなどの有機溶媒(好ましくはt−BuOH)中溶液に、DPPA(1−3当量、好ましくは1−1.1当量)およびTEAなどの有機塩基(2−4当量、2.2当量)を加える。反応物を約25−110℃(好ましくはt−BuOHの場合約70℃およびトルエンの場合110℃)で約0.5−16時間(好ましくは約2時間)撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、場合によって減圧下に濃縮して、残渣を得る。反応混合物または残渣を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で場合によって分配する。層を分離し、有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号NNN.1:N−(3−イソシアネート−4−メチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
イソシアネート(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)中混合物に、塩基または酸水溶液(NaOH、LiOHまたはHCl水溶液など)(10−50当量、好ましくは20当量)を加える。反応物を約30−100℃で約5−36時間(好ましくは約50℃で約16時間)加熱する。反応物を周囲温度に冷却し、反応混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)と水、塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液など)またはブラインとの間で分配する。層を分離し、有機層を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号OOO.1:N−(3−アミノ−4−メチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
ケトン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはEtOH)中溶液に、O−アルキルヒドロキシルアミン(1−10当量、好ましくは約1当量)を加える。O−アルキルヒドロキシルアミンが塩酸塩の場合、TEAまたはDIEAなどの有機塩基(好ましくはTEA、1−5当量、好ましくは約1.5当量)を加える。反応混合物を周囲温度で約12−24時間(好ましくは約18時間)撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更にO−アルキルヒドロキシルアミン(1−10当量、好ましくは約1当量)を加えることができる。反応物を周囲温度で約1−24時間(好ましくは約5時間)撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。
実施例番号PPP.1.1:(3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノンO−シクロプロピルメチルオキシム
t−ブチルエステル(好ましくは1当量)に、TFA(10−400当量、好ましくは200−250当量)を加える。反応物を約−20−60℃(好ましくは約25℃)で約0.5−16時間(好ましくは約1時間)維持する。更に酸不安定性基が存在する場合(例えば、Boc基)、この基は反応中にも開裂する。反応混合物を減圧下に濃縮する。得られた残渣を更には精製せずに使用でき、もしくはDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒(好ましくはDCM)に溶解し、NaHCO3またはNa2CO3などの無機塩基水溶液(好ましくは飽和NaHCO3水溶液)で洗浄する。有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
調製番号QQQ.1:4−(シクロプロパンスルホンアミドメチル)−2−エチルシクロペンタンカルボン酸
水素化触媒(好ましくはリンドラー触媒)(0.001から1当量、好ましくは0.01当量)を仕込んだフラスコに、溶媒(好ましくはTHF)および過剰還元を防ぐための添加物(ピリジンまたはキノリンなど、好ましくはピリジン)を5:1から20:1の比(好ましくは10:1)で、続いてアルキン(1当量)を加える。反応混合物を水素で約5−30分(好ましくは約10分)間スパージし、水素雰囲気を風船を用いて維持する。約1−40時間(好ましくは約15時間)後、反応混合物を濾過し、有機溶媒(好ましくはEt2O)で希釈し、飽和CuSO4水溶液で、続いて水で洗浄する。有機層を分離し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号RRR.1:(Z)−エチルペンタ−2−エノエート
1,3−双極子前駆体(0.5−3当量、好ましくは1当量)および親双極子(0.5−3当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDCM)中溶液に、約0−45℃(好ましくは室温)で酸(好ましくはTFA)(0.001−1当量、好ましくは0.01当量)を加える。約1−60時間(好ましくは約48時間)後、混合物を真空中で濃縮して、粗製の付加環化物を得る。
調製番号SSS.1:cis−エチル1−ベンジル−4−エチルピロリジン−3−カルボキシレート
EtOH、MeOH、EtOAcまたはTHF(好ましくはEtOH)中のアジド(好ましくは1当量)に、炭素担持20重量%水酸化パラジウムまたは炭素担持10重量%パラジウムなどの触媒(好ましくは炭素担持水酸化パラジウム、0.05−0.5当量、好ましくは0.15当量)を加え、混合物を水素の大気圧下周囲温度で1−24時間、好ましくは約2時間撹拌する。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾別し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。
調製番号TTT.1:(3S,5R)−5−エチル−1−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピロリジン−3−アミン
アリールハライド(好ましくは1当量)、ボロン酸またはボロン酸エステル(1−1.75当量、好ましくは1.1当量)および無機塩基(例えば、フッ化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム(2−16当量、好ましくは2.5当量)の溶媒(例えば、THF、DME、DMF、1,4−ジオキサン、DME/水、1,4−ジオキサン/水、トルエン/EtOH/水、1,4−ジオキサン/EtOH/水、水;好ましくは1,4−ジオキサン/EtOH/水)中混合物に、パラジウム触媒(例えば、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(アセテート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)、ポリマー担持FibreCat(商標)1032、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)とDCMとの錯体またはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II);好ましくはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.01−0.20当量、好ましくは0.1当量))を加える。反応混合物を約40−120℃(好ましくは約60℃)で約1−24時間(好ましくは約6時間)熱的に、もしくは約100−200℃(好ましくは約120℃)で約5−60分(好ましくは約20分)間マイクロ波(好ましくは5分の傾斜時間、300ワットの最大パワー、250psiの最大圧)中で加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、以下の方法の1つを用いて処理する。方法1.反応物が水を含む場合、反応混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)で希釈できる。層を分離し、有機溶液を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、中間体を得る。方法2.反応混合物を減圧下に濃縮し、場合によって上記した1つまたはそれ以上の精製方法を用いて精製して、中間体を得る。中間体に、有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOHなど、好ましくは1,4−ジオキサン)および塩基水溶液(Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、1−30当量、NaOH水溶液の場合好ましくは2−3当量、Na2CO3水溶液の場合好ましくは15−20当量)を加える。混合物を約25−100℃(好ましくは約60℃)で約1−72時間(好ましくは約1−16時間)熱的に、もしくは約80−200℃(好ましくは約100℃)で約10−60分(好ましくは約15分)間マイクロ波(好ましくは5分の傾斜時間、300ワットの最大パワー、250psiの最大圧)中で撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更に塩基水溶液(Na2CO3水溶液など、10−20当量、好ましくは10当量またはNaOH水溶液、1−5当量、好ましくは1−2当量)および/または共溶媒(EtOHなど)を加える。反応を約25−100℃(好ましくは約60℃)で約0.25−3時間(好ましくは約1−2時間)熱的に、もしくは約80−100℃(好ましくは約100℃)で約10−60分(好ましくは約15分)間マイクロ波中で続ける。更に塩基に不安定な基が存在する何れの場合においても(例えば、エステルまたはシアノ基)、この基も加水分解できる。反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1.有機溶媒を場合によって減圧下に除去し、適切な酸水溶液(HCl水溶液など)を加えて水溶液を中和する。適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。方法2.有機溶媒を場合によって減圧下に除去し、適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。方法3.反応混合物を減圧下に濃縮し、引き続く方法の1つにより直接精製して、標的化合物を得る。
実施例番号UUU.1:1−シクロヘキシル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン
アリールハライド(好ましくは1当量)、ボロン酸またはボロン酸エステル(1−1.75当量、好ましくは1.1当量)および無機塩基(例えば、フッ化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(1.1−16当量、好ましくは2当量)の溶媒(例えば、THF、DME、DMF、1,4−ジオキサン、DME/水、1,4−ジオキサン/水、トルエン/EtOH/水、1,4−ジオキサン/EtOH/水または水;好ましくは1,4−ジオキサン)中混合物に、パラジウム触媒(例えば、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(アセテート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)、ポリマー担持FibreCat(商標)1032、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)とDCMとの錯体またはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II);好ましくはトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、0.01−0.20当量、好ましくは0.1当量)を加え、リガンド(例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−t−ブチル−ホスファン;好ましくはトリシクロヘキシルホスフィン(0.01−1.0当量、好ましくは0.16当量))を場合によって加える。反応混合物を約40−120℃(好ましくは約85℃)で約1−24時間(好ましくは約2時間)熱的に、もしくは約100−200℃(好ましくは約120℃)で約5−60分(好ましくは約20分)間マイクロ波(好ましくは5分の傾斜時間、300ワットの最大パワー、250psiの最大圧)中で加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、以下の方法の1つを用いて処理する。方法1.水を含む反応の場合、反応混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)で希釈できる。層を分離し、有機溶液を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法2.反応混合物を減圧下に濃縮し、場合によって上記した1つまたはそれ以上の精製方法を用いて精製して、所望の化合物を得る。方法3.触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。
調製番号VVV.1:8−シクロヘキシル−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン
有機溶媒(THFまたは1,4−ジオキサンなど、好ましくは1,4−ジオキサン)中のアミン(2−10当量、好ましくは5当量)およびDMAP(0−5当量、好ましくは2当量)に、約−20℃から80℃(好ましくは約40℃)でカルボネートもしくはカルボネート(好ましくは1当量)の有機溶媒(THFまたは1,4ジオキサンなど、好ましくは1,4−ジオキサン)中溶液を加える。約1−16時間(好ましくは約2時間)後、反応混合物を減圧下に濃縮するか、または場合によって有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど、好ましくはEtOAc)で希釈し、水および塩基水溶液(飽和Na2CO3またはNaHCO3水溶液など)ならびにブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号WWW.1:(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルフェニルカルバメート
アミンまたはアミン塩(1−3当量、好ましくは1−2当量)のDCM、THFまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはTHF)中溶液またはスラリー液に、約20−80℃(好ましくは約20℃)で場合によってTEA、DIEA、ピリジンなどの有機塩基(好ましくはDIEA)(1−10当量、好ましくは1−5当量)を、続いてCDI(1−5当量、好ましくは1当量)を加える。約0.5−24時間(好ましくは約1−3時間)後、2級アミンまたはアミン塩(1−10当量、好ましくは1−3当量)を、無溶媒でもしくはDCM、THFまたはDMFなどの有機溶媒(好ましくはTHF)中の溶液またはスラリー液として加える。反応物を約20−80℃で約2−24時間(好ましくは約16時間)保持する。反応が完結していない場合、反応物を約40−80℃(好ましくは55℃)で加熱できる。加えて、更にアミンまたはアミン塩(1−50当量、好ましくは20当量)および/またはDMAP(1−10当量、好ましくは1当量)を加えることができる。反応物を約20−80℃で約24−96時間(好ましくは72時間)保持する。TLC、LC/MSまたはHPLCにより反応が完結していない場合に、これを繰り返すことができる。反応混合物を周囲温度に冷却する。反応混合物を場合によって有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と塩基水溶液(飽和NaHCO3水溶液または飽和Na2CO3水溶液など、好ましくは飽和NaHCO3水溶液)との間で分配する。代替として、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を上記の通りに分配する。何れの場合においても、次いで水層を場合によってEtOAcまたはDCMなどの更なる有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、真空中で濃縮するか、もしくは無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。場合によって、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を直接精製する。
調製番号XXX.1:(cis)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキサミド
求核試薬(アミンまたはアルコールなど、好ましくは1当量)およびマイケル受容体(0.5−30当量、好ましくは2−5当量)の場合によって有機溶媒(DMF、EtOHまたはMeCNなど、好ましくはDMF)中混合物に、有機塩基(TEA、DIEAまたはDBUなど、好ましくはDBU、1−5当量、好ましくは1−2当量)を加える。反応混合物を約20−120℃(好ましくは約80℃)で約2−60時間(好ましくは約12−16時間)加熱する。場合によって、更にマイケル受容体(0.5−30当量、好ましくは2−5当量)を加え、続いて場合によって有機塩基(TEA、DIEAまたはDBUなど、好ましくはDBU、1−5当量、好ましくは1−2当量)を加え、反応混合物を約20−120℃(好ましくは約80℃)で約2−60時間(好ましくは約2−5時間)加熱する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、反応混合物を上記した条件に再度供する。次いで反応混合物を周囲温度に冷却する。場合によって、DCMを加え、懸濁液を濾過する。反応混合物または場合による濾液を減圧下に濃縮する。
調製番号YYY.1:2−(3−((1S,3S,4R)−3−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−4−メチルシクロペンチルアミノ)オキセタン−3−イル)アセトニトリル
カルボニル含有化合物(好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、1,4−ジオキサン、Et2Oなど、好ましくはTHF)中溶液を約−78℃−50℃(好ましくは約0℃)に冷却し、続いて場合によって有機溶媒(THFまたはEt2Oなど、好ましくはTHF)中の塩化リチウムなどの賦形剤(1−10当量、好ましくは4当量)を加える。反応溶液に、グリニャール試薬またはアルキルリチウムの有機溶媒(THFまたはEt2Oなど、好ましくはEt2O)中溶液を加え、得られた混合物を約−78℃−50℃で約15分−2時間(好ましくは約0℃で約20分間)撹拌し、次いで場合によって周囲温度に加温し、約2−16時間(好ましくは約4時間)撹拌する。反応が完結していなかった場合、グリニャール試薬またはアルキルリチウムの有機溶媒(THFまたはEt2Oなど、好ましくはEt2O)中溶液を更にまたはその一部を加えて、反応を完結させる。次いで反応混合物を場合によって約−78℃−0℃(好ましくは約−78℃)に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチする。混合物を場合によって約5−30分(好ましくは約5分)撹拌し、続いて有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)を加える。層を分離し、有機溶液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
実施例番号ZZZ.1:1−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)−2−メチルプロパン−2−オール
有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOH、MeCNなど、好ましくはMeCN)中のスルホンアミド、例えばスネホニル−保護化ピロール、(好ましくは1当量)を含むフラスコに、DBU(1−30当量、好ましくは5−6当量)を加える。混合物を約20−100℃(好ましくは約室温)で約1−72時間(好ましくは約24時間)撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、反応物を約30−100℃(好ましくは約45℃)で約1−48時間(好ましくは約12−24時間)加熱する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更にDBU(1−20当量、好ましくは1当量)を加える。TLC、LC/MSまたはHPLCにより反応が完結していない場合に、これを繰り返すことができる。反応物を室温に冷却し、以下の方法の1つを用いて処理する。方法1.有機溶媒を場合によって減圧下に除去し、適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水またはブラインを加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得た。方法2.反応混合物を減圧下に濃縮し、引き続く方法の1つにより直接精製する。
調製番号AAAA.1:(E/Z)−エチル2−((3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチリデン)アセテート
スルホンアミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)中溶液に、約−30から65℃(好ましくは0℃)でTBAF(1−10当量、好ましくは3当量)を加える。更にTBAF(1−10当量、好ましくは3当量)を加えて、反応を完結に推進することができる。反応が許容レベルにまで進行した時点で、反応混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど、好ましくはEtOAc)と水相(水またはブラインなど)との間で分配する。有機層を分離し、場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、および/または濾過した後、減圧下に濃縮する。
調製番号BBBB.1*:エチル2−((3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチリデン)アセテート
有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHFなど、好ましくはMeOH)中のスルホンアミド、例えばスネホニル−保護化ピロール、(好ましくは1当量)を含むフラスコに、KCN(1−3当量、好ましくは2.2当量)を有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHFなど、好ましくはMeOH)中の溶液としてまたは固体として加える。混合物を周囲温度で約1−18時間(好ましくは約16時間)撹拌する。有機溶媒を場合によって減圧下に除去し、適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加える。層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮乾固し、引き続く方法の1つにより直接精製する。
調製番号CCCC.1:3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルベンゾエート
カルボン酸エステル(好ましくは1当量)の有機溶媒(DMF、NMP、THF、MeOH/トルエン、p−ジオキサンまたはMeOHなど、好ましくはMeOH/トルエン)中溶液に、塩基(K2CO3またはCs2CO3など、2−10当量、好ましくは2−4当量)およびアセトイミドアミド(1−20当量、好ましくは4−10当量)を加える。反応混合物を約100−160℃(好ましくは約130℃)で約15分から2時間(好ましくは約45分)マイクロ波照射下に加熱する。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更にアセトイミドアミド(1−20当量、好ましくは3−10当量)および/または塩基(K2CO3またはCs2CO3など、2−10当量、好ましくは2−4当量)を加えることができる。反応混合物を約100−160℃(好ましくは約130−140℃)で約15分から2時間(好ましくは約45分)マイクロ波照射下に加熱する。アセトイミドアミドおよび/または塩基を添加するかもしくはせずに、更に加熱を場合によって繰り返す。代替として、アセトイミドアミド(1−20当量、好ましくは4−10当量)の有機溶媒(THFまたはp−ジオキサンなど、好ましくはTHF)中溶液に、塩基(NaHなど、1−5当量、好ましくは3当量)を加える。約0.5−2時間(好ましくは約0.5時間)後、カルボン酸エステル(好ましくは1当量)を加える。約0.25−3時間(好ましくは約0.25時間)後、反応混合物を約40−120℃(好ましくは約70℃)で約1−48時間(好ましくは約4時間)加熱する。反応物を加熱する場合、反応混合物を周囲温度に冷却する。反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1.有機溶媒を場合によって減圧下に除去し、適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水、ブラインまたは飽和NH4Clを加え、層を分離する。有機溶液を水、ブラインまたは飽和NH4Clで洗浄し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。方法2.反応混合物を減圧下に濃縮し、直接精製する。
調製番号DDDD.1:(5−(((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メタノール
ホスゲン(1−1.5当量、好ましくは1.2当量、トルエン中20%溶液)の有機溶液(DCMなど)中溶液に、不活性雰囲気下約0℃でアミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM、THFまたは1,4−ジオキサンなど、好ましくはDCM)中溶液またはスラリー液および有機塩基(TEA、DIEA、ピリジンなど、1−10当量、好ましくは5当量、好ましくはTEA)を加える。約0℃で約0.5−24時間(好ましくは約40分)後、2級アミンまたはアミン塩(1−10当量、好ましくは1−3当量)を、無溶媒でもしくは有機溶媒(DCM、THFまたはDMFなど、好ましくはDCM)および有機塩基(TEA、DIEA、ピリジンなど、1−10当量、好ましくは5当量、好ましくはTEA)中の溶液またはスラリー液として加える。反応混合物を約0℃で0.5−24時間(好ましくは45分)撹拌する。EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を場合によって加えて、塩基水溶液(NH4OH水溶液または飽和Na2CO3水溶液など)を加える。次いで水層を場合によって更に有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出する。合わせた有機層を場合によって水またはブラインで洗浄し、真空中で濃縮するか、もしくは無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
調製番号EEEE.1:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)((cis)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン
エステル(好ましくは1当量)を仕込んだ圧力反応器に、アンモニアのプロトン性溶媒(エタノール、メタノールまたは水など、好ましくはメタノール)中溶液を加える。反応器を密封し、温度を約周囲温度から約200℃(好ましくは約85℃)で維持する。約1から10日(好ましくは約2日)後、反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製のアミドを得る。
実施例番号FFFF.1:4−(3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)ブタンアミド
一級アミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM、THF、DCEなど、好ましくはDCM)中溶液に、脱水剤(TFAAまたはSOCl2など、好ましくはTFAA)(1−20当量、好ましくは10当量)を加える。10から60℃(好ましくは周囲温度)で約1−20時間(好ましくは約4時間)後、反応混合物を真空中で濃縮する。
実施例番号GGGG.1:4−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)ブタンニトリルおよび4−((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)ブタンニトリル
アルコール(好ましくは1当量)に、塩基水溶液(50重量/容量%KOHまたは50重量/容量%NaOHなど、1−60当量、好ましくは11−24当量)および溶媒(1,4−ジオキサンまたはTHFなど、好ましくは1,4−ジオキサン)を加え、反応混合物を約45−100℃(好ましくは約70℃)に加熱する。反応混合物にアルキルハライドまたはメシレート(1−30当量、好ましくは8−16当量)およびTBAB(0.05−2当量、好ましくは0.08−1.6当量)を加え、約8−48時間(好ましくは約24時間)撹拌する。代替として、添加の順序を逆にすることができる。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更に塩基(50重量/重量%KOH水溶液または50重量/重量%NaOH水溶液など、1−60当量、好ましくは11−24当量)、溶媒(1,4−ジオキサンまたはTHFなど好ましくは1,4−ジオキサン)、アルキルハライドまたはメシレート(1−30当量、好ましくは8−16当量)および/またはTBAB(0.05−2当量、好ましくは0.08−1.5当量)を場合によって添加して、約25−100℃(好ましくは約70℃)で約2−48時間(好ましくは約8−24時間)の加熱に反応物を再度供することができる。反応がこれ以上は進行しなくなるまでこのプロセスを繰り返す。周囲温度に冷却した後、反応物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:水またはブラインを場合によって添加して、EtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、層を分離する。次いで水層を場合によってEtOAcまたはDCMなどの更なる有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。方法2:沈殿物を含む反応混合物を濾過できる。水またはブラインを場合によって添加して、濾液にEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒を加え、層を分離する。次いで水層を場合によってEtOAcまたはDCMなどの更なる有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインまたは水で洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過またはデカント処理し、減圧下に濃縮する。
調製番号HHHH.1:3−(((1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルオキシ)メチル)−5−メチルイソオキサゾール
アルコール(好ましくは1当量)のDCMなどの有機溶媒中溶液に、約0−40℃(好ましくは室温)でTEAまたはヒューニッヒ塩基などの有機塩基(1−4当量、好ましくは2当量)を加え、続いてこの温度で塩化メシル(1−2当量好ましくは1.1当量)を滴下添加する。反応混合物を室温未満に冷却する場合、これをこの温度で約1−3時間(好ましくは約2時間)撹拌し、次いで場合によって周囲温度に加温し、終夜撹拌する。生成物を以下の方法の1つにより処理できた。1)反応混合物を濃縮する。2)反応混合物を飽和NAHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮する。
調製番号IIII.1:3−エチル−4−(6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルメタンスルホネート
丸底フラスコに、アルキルメシレート、トシレートまたはハライド(好ましくは1当量)およびDMF、DMA、NMPまたはDMSOなどの有機溶媒(好ましくはDMF)を仕込む。反応フラスコに、アジド、シアニド、チオアセテート、ピラゾールおよびトリアゾールなどであるが限定されない求核試薬のナトリウムまたはカリウム塩(好ましくはナトリウム塩)(1−10当量、好ましくは5.0当量)を少しずつ加える。求核試薬が既にナトリウムまたはカリウム塩ではない場合、鉱油中60%NaHなどの塩基(1−10当量、好ましくは使用した求核試薬と等モル量)を加える。混合物を約10−100℃(好ましくは周囲温度)で約1−24時間(好ましくは約20時間)撹拌する。HPLC、LC/MSまたはTLCによりモニターする際に反応が完結していない場合、更に使用した求核試薬および/または塩基(使用した最初の量の5−300%、好ましくは10%)を加え、反応を約0.5−24時間(好ましくは約2時間)続ける。反応物をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒(好ましくはEtOAc)と水との間で分配する。層を分離し、有機溶液を無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
調製番号JJJJ.1:1−((1S,2R,4R)−4−アジド−2−エチルシクロペンチル)−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
場合によってアセトニトリルまたはDCMなどの有機溶媒(好ましくはアセトニトリル)に溶解したケトン(好ましくは1当量)に、TFA/TFAA(2−100当量/10−60当量、好ましくは2当量/10当量)またはPFPAA(2−30当量、好ましくは10当量)もしくは2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン酸/PFPAA(1−10当量/5−50当量、好ましくは2当量/10当量)を約0℃から50℃(好ましくは周囲温度)で加える。反応物を加温し、約0℃から約80℃(好ましくは約60℃)で約0.5−48時間(好ましくは約2−4時間)撹拌する。更にTFAAまたはPFPAA(2−10当量)を加えて反応を完結することができる。MeOHを場合によって加えて、反応をクエンチする。反応混合物を減圧下に濃縮する。代替として、粗製混合物を場合によって濃縮する後、無機塩基水溶液(例えば、NaHCO3またはK2CO3水溶液)と有機溶媒(例えば、EtOAcまたはDCM)との間で分配する。層を分離し、水層を有機溶媒(EtOAcおよび/またはDCMなど)で更に抽出する。合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号KKKK.1:3−トシル−8−(2−トシル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン
有機溶媒(DCMまたはDCE、好ましくはDCM)中のケトンまたはアルデヒド(好ましくは1当量)に、約−20から20℃(好ましくは約0℃)でTEAまたはDIEAなどの有機塩基(好ましくはDIEA、1−20当量、好ましくは5−10当量)を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1−8当量、好ましくは4.5当量)を加える。反応物を同一温度で約0.5から6時間(好ましくは約1時間)撹拌する。適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)を場合によって加える。水溶液(飽和NaHCO3水溶液または水など)を加える。層を分離し、水層を場合によって更に有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出し、有機層または合わせた有機層を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、TMS−保護化エノール中間体を得る。中間体を有機溶媒(DCMまたはDCE、好ましくはDCM)に約−20から60℃(好ましくは室温)で溶解し、NaHCO3またはNa2CO3などの無機塩基(好ましくはNaHCO3、1−20当量、好ましくは4当量)およびNBS(1−3当量、好ましくは1当量)を加える。反応物を同一温度で約1−48時間(好ましくは約18時間)撹拌する。適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水溶液(飽和NAHCO3水溶液または水など)を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号LLLL.1:t−ブチル−(cis−5−(2−ブロモアセチル)−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル)カルバメート
有機溶媒(例えば、DCM、MeCN、1,4−ジオキサンまたはTHF、好ましくはTHF)中のワインレブアミド(好ましくは1当量)に、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬(1−10.0当量、好ましくは6当量)を約−30から40℃(好ましくは約−10℃)で加える。反応混合物を約−30から40℃(好ましくは約−10℃)で約1−24時間(好ましくは約5時間)撹拌する。反応混合物を酸水溶液(HCl水溶液など)で次いで水でクエンチし、有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)と水との間で分配する。層を分離し、水層を更に有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄できる。有機層を場合によって無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。
調製番号MMMM.1:N−((cis−5−アセチル−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド
有機溶媒(DCMまたはTHF、好ましくはTHF)中の場合によって置換されているメチルスルホンアミド(1−8当量、好ましくは1.5当量)に、約−20から20℃(好ましくは約0℃)でアルキルリチウム試薬(例えば、n−BuLi、t−BuLiまたはLDA、好ましくはn−BuLi、1−20当量、好ましくは1−2当量)を加える。反応物を約−20から20℃(好ましくは約0℃)で約0.5−72時間(好ましくは約1時間)撹拌する。得られた溶液を、約−20から20℃(好ましくは約0−5℃)でケトン(好ましくは1.0当量)の有機溶媒(DCMまたはTHF、好ましくはTHF)中溶液に滴下添加する。反応物を約−20から20℃(好ましくは約0−5℃)で約1−72時間(好ましくは約48時間)撹拌する。適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水溶液(飽和NAHCO3水溶液または水など)を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号NNNN.1:3−エチル−1−(モルホリノスルホニルメチル)−4−(6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタノール
有機溶媒(好ましくはピリジン)中のアルコール(好ましくは1当量)に、約−20℃から80℃(好ましくは周囲温度)でDMAP(0.1−5当量、好ましくは0.3当量)およびクロロホルメート(1−10当量、好ましくは2当量)を加える。反応混合物を約−20℃から80℃(好ましくは周囲温度)で約1−16時間(好ましくは約1時間)撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮するかまたは場合によって濾過するかの何れかを行い、有機溶媒(好ましくはEtOAc)で希釈し、水および塩基水溶液(飽和Na2CO3またはNaHCO3水溶液など)または飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号OOOO.1:(1R,3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル4−ニトロフェニルカルボネート
有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)中のカルボネート(好ましくは1当量)に、約−20から60℃(好ましくは周囲温度で)でアミン(2−10当量、好ましくは5当量)を、場合によってDMAP(0−5当量、好ましくは0当量)を加える。約1−16時間(好ましくは約1時間)後、水酸化ナトリウム水溶液(1−2N、好ましくは1N;1−10当量、好ましくは4当量)を加える。反応混合物を約25−100℃(好ましくは約60℃)で約10分−5時間(好ましくは約30分)撹拌し、反応物を加熱した場合、周囲温度に冷却した。反応混合物を減圧下に濃縮するかまたは層を分離するかの何れかを行い、水層を有機溶媒(好ましくはDCM)で抽出する。合わせた有機抽出物を水、塩基水溶液(飽和Na2CO3またはNaHCO3水溶液など)または飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、次いで減圧下に濃縮する。
アルキルチオアセテート(好ましくは1当量)とギ酸(30−100当量、好ましくは36当量)との混合物に、H2O2水溶液(30%まで、3−10当量、好ましくは5当量)を滴下添加する。反応物を周囲温度で約1−8時間(好ましくは約2時間)撹拌する。反応物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、DCMなどの有機溶媒で抽出する。有機抽出物を減圧下に濃縮する。得られた残渣を場合によってEtOAcなどの有機溶媒とブラインとの間で分配する。水性抽出物を減圧下に濃縮し、得られた残渣を場合によってMeOH、DCMまたはMeOH/DCMなどの有機溶媒または有機溶媒の混合物(好ましくはMeOH/DCM)で摩砕し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、場合によって精製する。
調製番号QQQQ.1:(1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタン−1−スルホン酸
置換されたジアミン(1当量)の有機溶媒(例えば、MeOHまたはEtOH、好ましくはMeOH)中混合物に、MeCN中の臭化シアンまたは臭化シアン(1−10当量、好ましくは8.0当量)を加える。混合物を周囲温度で約1−24時間(好ましくは約16時間)撹拌し、溶媒を減圧下に除去する。
調製番号RRRR.1*:N−((1S,3S,4R)−3−(2−アミノ−6−トシルイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン−1(6H)−イル)−4−エチルシクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
ジアミン(好ましくは1当量)と酸性水溶液(水中6M HClなど)との混合物を約0℃に冷却する。次いでNaNO2水溶液(1−5当量、好ましくは1−2当量)を加え、反応物を約0℃で約1−6時間(好ましくは約2−3時間)維持し、次いで室温にゆっくり加温するかまたは添加後直ちに室温にゆっくり加温する。約1−18時間(好ましくは約12−16時間)後、反応物を濾過し、水で洗浄して固体を集める。
調製番号SSSS.1*:N−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシルピロロ[2,3−b][1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリジン−1(6H)−イル)シクロペンチル)シクロプロパンスルホンアミド
3−アミノ−4−メトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(好ましくは1当量)、アミン(1−5当量、好ましくは2当量)、DIEAまたはTEAなどの有機塩基(1−10当量、好ましくは5−6当量のDIEA)およびMeOHまたはDCEなどの適切な有機溶媒(好ましくはMeOH)の混合物を約40から65℃(好ましくは約50℃)で加熱した。約1−24時間(好ましくは約12−18時間)後、反応物を濾過し、水で洗浄して固体を集める。
調製番号TTTT.1*:3−((1S,3R,4S)−3−エチル−4−(6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチルアミノ)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン
アジド(好ましくは1当量)の適切な有機溶媒(THFまたは1,4−ジオキサンなど、好ましくはTHF)および水中溶液に、トリフェニルホスフィン(1−2当量、好ましくは1.2当量)を加える。反応混合物を約室温−80℃(好ましくは約45℃)で約1−24時間(好ましくは約7時間)撹拌する。加熱する場合、反応混合物を室温に冷却する。反応混合物を以下の方法の1つを用いて処理する。方法1.反応混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)に希釈し、水を加える。層を分離し、有機溶液を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。方法2.反応混合物を減圧下に濃縮する。
調製番号UUUU.1:3−エチル−4−(6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンタンアミン
ヘテロアリールハライド(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えば、THF)中溶液に、約−100℃から0℃(好ましくは約−78℃)でアルキルリチウム塩基(1−2当量)(好ましくはsec−ブチルリチウム、1.3当量)を滴下添加する。反応混合物を約−100℃から0℃(好ましくは約−78℃)で約15分から5時間(好ましくは約1時間)撹拌する。アシル化剤(例えば酸クロリド、ワインレブアミドまたはアシルイミダゾールなど、好ましくは酸クロリド、1−3当量、好ましくは1.5当量)の溶液。反応混合物を周囲温度にし、水を加える。層を分離し、次いで水層をDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。次いで合わせた有機層を水および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNaSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。
調製番号VVVV.1:tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
調製番号WWWW.1:tert−ブチル4−(2−クロロ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ケトン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはEtOH)中混合物に、ヒドラジン(5−100当量、好ましくは45−55当量)および酢酸(1−10当量、好ましくは4−6当量)を加える。反応混合物を周囲温度から還流状態で(好ましくは還流状態で)約1−24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、粗製物を有機溶媒(DCMなど)に溶解し、無水MgSO4またはNaSO4で脱水する。溶媒を減圧下に除去する。
調製番号XXXX.1:tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−ヒドラゾノエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
α−ハロアルデヒド(1−20当量、好ましくは1.5当量)および保護化した2−アミノ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)に、TsOHまたは硫酸などの酸触媒(0.05−0.2当量)を用いてまたは用いずに、場合によってDCE、DMF、1,4−ジオキサン、EtOH、n−ブタノールまたはトルエンなどの有機溶媒(好ましくはn−ブタノールまたは1,4−ジオキサン)を加える。反応混合物を約室温−150℃(好ましくは約90℃)で約30分−72時間(好ましくは約48時間)撹拌する。場合によって、反応混合物を約100−150℃(好ましくは約130℃)で約30分−15時間(好ましくは約9時間)マイクロ波加熱に供することができる。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、反応物を約25−100℃(好ましくは約70℃)で約2−48時間(好ましくは約8−24時間)、場合によって添加して加熱に再度供することができる。TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、追加の1,4−ジオキサンなどの有機溶媒中のα−ハロアルデヒド(1−20当量、好ましくは2.5当量)を一回または複数回加えて、約室温−150℃(好ましくは約125℃)で反応を続ける。揮発物を減圧下に除去する。場合によって、粗製混合物を水、NH4Cl水溶液またはNaHCO3水溶液で希釈する。生成物を濾過により単離でき、または有機溶媒(例えば、EtOAcまたはDCM)を加えることができる。層を分離し、水層を有機溶媒(EtOAcおよび/またはDCMなど)で更に抽出できる。合わせた有機層を場合によって更にNH4Cl水溶液、NaHCO3水溶液、水および/またはブラインなどの水溶液で洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号YYYY.1:エチル3−トシル−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−カルボキシレート
アミド、尿素、ヒドラジドまたはケトン(好ましくは1当量)に、無溶媒でもしくは1,4−ジオキサン、DCEまたはトルエンなどの有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)中溶液として、場合によってピリジンまたはTEAなどの緩衝する共溶媒(好ましくはTEA)と共に、SOCl2(1.3−200当量、好ましくは3当量)を無溶媒でもしくは1,4−ジオキサン、DCEまたはトルエンなどの有機溶媒中溶液としての何れかで加える。場合によって、反応容器を、添加中約−10から25℃(好ましくは約0℃)に冷却する。代替として、添加の順序を逆にすることができる。反応混合物を約30から100℃(好ましくは約80℃)に約0.5から24時間(好ましくは約2時間)加温する。反応混合物を周囲温度に冷却する。揮発物を場合によって減圧下に除去し、DCM、1,4−ジオキサンまたはEtOAcなどの有機溶媒(好ましくはEtOAc)を加える。有機層をHCl水溶液、NaOH水溶液、NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液、Na2CO3水溶液または水などの水溶液(好ましくはNa2CO3水溶液)で場合によって冷却しながら洗浄し、生成物を上記した1つまたはそれ以上の精製方法を用いて単離する。場合によって、保護基を上記した一般的手順を用いて除去できる。
アリールまたはヘテロアリールハライド(好ましくは1当量)を、DMF、1,4−ジオキサン、THF、Et2Oまたはトルエンなどの有機溶媒(好ましくはDMFまたはTHF)に溶解または懸濁する。ハライドをn−、t−またはsec−ブチルリチウムなどの塩基(1−3当量)またはイソプロピルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬(1−3当量)を用いてトランスメタル化し、次いでCO2でトラップしてカルボン酸を得、続いて酸性処理を行う。代替として、アリールまたはヘテロアリールハライドの溶液をCs2CO3、K2CO3またはTEAなどの塩基(1−10当量、好ましくはTEA、2当量)で処理できる。場合によって、MeOH(1−200当量、好ましくは50当量)を加える。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−CH2Cl2付加物、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウムまたはテトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム(0)などのパラジウム源(0.02−1当量、好ましくは[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)−CH2Cl2付加物、0.1当量)を加える。混合物をCO雰囲気下に置き、次いで約40−120℃(好ましくは約100℃)に約0.5−24時間(好ましくは約4.5時間)加温する。反応物をナトリウムメトキシドまたはNaOH水溶液(1−100当量)を用いてクエンチし、有機溶媒(例えば、EtOAcまたはDCM)を加える。層を分離し、水層を有機溶媒(EtOAcおよび/またはDCMなど)で更に抽出できる。合わせた有機層を場合によって更にブラインなどの水溶液で洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号AAAAA.1:メチル6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8−カルボキシレート
オルトエステル(1−20当量、好ましくは10当量)および保護化した2−ヒドラジニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(好ましくは1当量)に、TsOHまたはTFAなどの酸触媒(0.05−0.2当量)を用いてまたは用いずに、場合によってDCE、DMF、1,4−ジオキサンまたはトルエンなどの有機溶媒(好ましくはDMF)を加える。混合物を周囲温度で静置し、または約30−100℃(好ましくは約100℃)で約0.5−24時間(好ましくは約17時間)加温する。揮発物を減圧下に除去することができる。場合によって、粗製混合物を水、NH4Cl水溶液またはNaHCO3水溶液で希釈できる。生成物を濾過により単離し、有機溶媒(例えば、EtOAcまたはDCM)を加えることができる。代替として、有機溶媒を水溶液混合物に直接加えることができる。層を分離し、水層を有機溶媒(EtOAcおよび/またはDCMなど)で更に抽出できる。合わせた有機層を場合によって更にNH4Cl水溶液、NaHCO3水溶液、水および/またはブラインなどの水溶液で洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号BBBBB.1:6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
アリール、ヘテロアリールまたはビニルスタンナン(好ましくは1.3当量)およびアリール、ヘテロアリールまたはアルケネイルハライド(好ましくは1当量)のDMF、1,4−ジオキサンまたはトルエンなどの有機溶媒(好ましくはDMF)中脱気溶液に、Cs2CO3、K2CO3またはTEAなどの塩基(1−10当量)を加えることができる。場合によって、LiClなどの添加物(1−10当量、好ましくは3当量)、CsF(1−10当量、好ましくは1.5当量)および/またはCuI(0.05−0.5当量、好ましくは0.2当量)を加えることができる。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムなどのパラジウム(0)源もしくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドまたは酢酸パラジウムなどのパラジウム(II)源(0.01−0.2当量、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、好ましくは0.1当量)を加える。混合物を約40から150℃(好ましくは約80℃)で熱的にまたはマイクロ波を用いて約0.5から72時間(好ましくは約4時間)加温する。溶液を室温に冷却し、揮発物を減圧下に除去することができ、粗製混合物を水、NH4Cl水溶液、NaHCO3水溶液およびEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒で希釈する。固体が存在する場合、得られた反応混合物を濾過してこれを除去した。得られた濾液の層を分離し、水層を更に有機溶媒で抽出できる。合わせた有機層を場合によって更にブラインなどの水溶液で洗浄し、次いで無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
調製番号CCCCC.1:8−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−6−トシル−6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
Cbz−保護化アミン(好ましくは1当量)およびシラン(例えば、トリエチルシラン、t−BuMe2SiH(好ましくはトリエチルシラン、10−500当量、好ましくは100当量))の溶液に、TEAまたはDIEAなどの有機塩基(好ましくはTEA、0.1−10当量、好ましくは0.2当量)およびパラジウム触媒(例えば、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(アセテート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)またはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II);好ましくは塩化パラジウム(II)、0.01−0.20当量、好ましくは0.1当量)を加える。反応物を約40から180℃(好ましくは約120℃)で約1から48時間(好ましくは約8時間)加熱する。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。反応混合物を場合によって適切な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加えることにより処理する。層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
調製番号DDDDD.1:8−(ピペリジン−4−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン
有機溶媒(例えば、DMF、MeCN、1,4−ジオキサンまたはTHF、好ましくはDMF)中のアミン(好ましくは1当量)に、塩基水溶液(例えば、Na2CO3水溶液、NaOH、K2CO3またはNaHCO3;(好ましくはNa2CO3、2−20当量、好ましくは2−10当量))もしくはTEAまたはDIEAなどの有機塩基(好ましくはDIEA、1−5当量、好ましくは4当量)を加え、1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミド塩酸塩(1−10.0当量、好ましくは3当量)を加える。反応物を約10−40℃(好ましくは室温)で約2−90時間(好ましくは約72時間)撹拌し、以下の方法の1つを用いて処理する。方法1:有機溶媒(Et2O、EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離する。水層を更に有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント処理または濾過した後、減圧下に濃縮する。方法2:反応混合物を直接精製する。
調製番号EEEEE.1:4−(3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピペリジン−1−カルボキシミドアミド
カルボン酸(好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、2−メチルテトラヒドロフランまたはMTBEなど、好ましくはTHF)中懸濁液に、ヒューニッヒ塩基またはTEAなどの有機塩基(好ましくはTEA)(1.2−3.5当量、好ましくは3.5当量)およびDCCまたはHATUなどの活性化剤(好ましくはHATU)(1−1.5当量、好ましくは1.01当量)を加える。反応物を10から40℃好ましくは周囲温度で約1−20時間(好ましくは約1−2時間)撹拌する。分液フラスコ中、トリメチルスルホキソニウムクロリド(1.25−5当量、好ましくは3当量)を、ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなどの塩基(3−5当量、好ましくは3.15当量)の有機溶媒(THF、2−メチルテトラヒドロフランまたはMTBEなど、好ましくはTHF)中懸濁液に加える。反応物を約60から70℃(好ましくは65℃)で約2−4時間(好ましくは約3時間)撹拌する。懸濁液を約−5から5℃に冷却し、上記活性化エステル溶液を約20−60分かけて滴下添加する。反応混合物を約−5から5℃で約1−20時間(好ましくは約1−2時間)撹拌する。反応混合物を水で約0から40℃(好ましくは周囲温度)にて約2−50分かけて滴下クエンチし、周囲温度で約0.2−20時間(好ましくは約18時間)撹拌する。反応物を減圧下に濃縮して揮発物を除去し、次いで有機溶媒(EtOAcなど)と水との間で分配する。水層を、場合によって更にEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
調製番号FFFFF.1:2−(4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)−ジメチルスルホキソニウム−2−オキソ−エチリド
スルホキソニウムイリド(好ましくは1当量)とアミン(0.7−2当量、好ましくは1.2当量)との混合物に、触媒([Ir(COD)Cl]2、[(COD)Ir(OMe)]2、(COD)Ir(acac)、Ir(COD)2BF4、Ir(COD)2BArF、Rh2(OAc)2、Rh2(TFA)4、[Ru(cym)Cl2]2、RuCl2(PPh3)3,、RuCl2(DMSO)4など、好ましくは[Ir(COD)Cl]2(0.01−0.1当量、好ましくは0.04当量))を加える。脱気した有機溶媒(DCM、DCE、MeCN、THF、2−メチルテトラヒドロフラン、CHCl3、トルエンまたはDMFなど、好ましくはDCE)を加える。反応物をN2で約10−20分間パージし、約20−90℃(好ましくは約70℃)で約1−96時間(好ましくは約3−6時間)撹拌する。場合によって、TLC、LC/MSまたはHPLCによりモニターされた際に反応が完結していない場合、更に触媒(好ましくは[Ir(COD)Cl]2当量)を反応混合物に加えることができる。反応が許容レベルにまで進行した時点で、反応混合物を真空中で濃縮して生成物を得ることができる。
調製番号GGGGG.1:1−(4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)−2−(5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノ)エタノン
実施例番号1.1: N,N−ジエチル−1−((1S,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド、
実施例番号1.2: N,N−ジエチル−1−((1R,3S,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド、
実施例番号1.3: N,N−ジエチル−1−((1S,3S,4S)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド、
実施例番号1.4: N,N−ジエチル−1−((1R,3R,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド、
実施例番号1.5: N,N−ジエチル−1−((1S,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド、および
実施例番号1.6: N,N−ジエチル−1−((1R,3S,4R)−3−エチル−4−(6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−1−イル)シクロペンチル)メタンスルホンアミド
Claims (25)
- 式(I)
TはNであり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはNであり;または
TはCR6であり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはNであり;または
TはNであり、UはCR4であり、XはCR3でありならびにYはNであり;または
TはCR6であり、UはCR4であり、XはCR3でありならびにYはNであり;または
TはCR6であり、UはNであり、XはNR3でありならびにYはCであり;または
TはOであり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはCであり;または
TはNR6であり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはCであり;または
TはCR6であり、UはCR4であり、XはNR3でありならびにYはCであり;または
TはSであり、UはNであり、XはCR3でありならびにYはCであり;または
TはNであり、UはCR4であり、XはNR3でありならびにYはCであり;または
TはNであり、UはNであり、XはNR3でありならびにYはCであり;
R1、R2、およびR5は、それぞれ独立して、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、場合によって置換された(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、もしく場合によって置換された(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
R3は、水素、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキル、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された(C1−C8)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルケニル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルであり;または
R3は、−A−D−E−Gであり、ここで、
Aは、結合、−C(O)−、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、場合によって置換された(C2−C6)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C6)アルキニレン、場合によって置換された(C3−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−もしくは−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、場合によって置換された(C1−C8)アルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンもしくは場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(=NCN)−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、=N−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−OC(O)−O−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、−Re−S(O)2N(Ra)−Re−もしくは−Re−N(Ra)S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
ここで、すべての場合に、Eは、Dにおける炭素または窒素原子に連結されており;
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、場合によって置換された−(C1−C6)アルキル、場合によって置換された−(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された−(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された−(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルもしくは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
R4およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、重水素、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CN、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキル基、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリル基、場合によって置換された(C1−C8)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルケニル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルもしくは−J−L−M−Qであり;
ここで:
Jは、結合、−C(O)−、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、場合によって置換された(C2−C6)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C6)アルキニレン、場合によって置換された(C3−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2−Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−もしくは−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Lは、結合、場合によって置換された(C1−C8)アルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンもしくは場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Mは、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−OC(O)−Re、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−もしくは−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Mは、
ここで、すべての場合に、Mは、Lにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており;
Qは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、場合によって置換された−(C1−C6)アルキル、場合によって置換された−(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素、CN、場合によって置換された(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C2−C10)アルケニル、場合によって置換された(C2−C10)アルキニル、場合によって置換された(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリール、もしくは場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロシクリルであり;ならびに
それぞれの出現についてReは、独立して、結合、場合によって置換された(C1−C10)アルキレン、場合によって置換された(C2−C10)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C10)アルキニレン、場合によって置換された−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、もしくは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリレンであり;
但し、TがNであり、NがCR4であり、XがNR3でありならびにYがCである場合、R4はOHではなく;
但し、TがNであり、UがCR4であり、XがNR3でありならびにYがCである場合、R1はHであり;
但し、前記化合物が、
但し、前記化合物が、
- R3が、−A−D−E−Gであり、ならびに
Aが、結合、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、場合によって置換された(C3−C12)シクロアルキレンまたは場合によって置換された(C2−C6)ヘテロシクリレンである、
請求項1の化合物。 - R3が、−A−D−E−Gであり、ならびにDが、場合によって置換された(C1−C8)アルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C3−C10)架橋ヘテロシクリレンまたは場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリレンである、請求項1の化合物。
- Dが、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、場合によって置換された(C3−C6)シクロアルキレン、場合によって置換されたビシクロ[2.2.2]オクタニ−1−イル、場合によって置換された2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、場合によって置換された2,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、場合によって置換されたオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール、場合によって置換されたオクタヒドロピロロ[3,2−b]ピリジン、場合によって置換された1,4−ジアゼパン、場合によって置換されたクバン、場合によって置換された1,4−ジオキサン−スピロ[4.4]ノナン、場合によって置換された2,5−ジアザスピロ[3,5]ノナン、場合によって置換されたピペリジン、場合によって置換されたピペラジン、場合によって置換されたピロリジン、場合によって置換されたテトラヒドロフランまたは場合によって置換されたテトラヒドロピランである、請求項3の化合物。
- R3が、−A−D−E−Gであり、ならびにEが、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、=N−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)O−Re−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、−Re−S(O)2N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2N(Ra)−Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−C(O)O−Re、−Re−OC(O)−Re;または
ここで、
それぞれの出現についてRaは、独立して、水素、CN、場合によって置換された(C1−C10)アルキルまたは場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキルであり、ならびに
それぞれの出現についてReは、独立して、結合、場合によって置換された(C1−C10)アルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、または場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリレンである、請求項1の化合物。 - R3が、−A−D−E−Gであり、ならびにGが、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−S(O)2Ra、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−CF3、−S(O)2N(Ra)(Rb)、場合によって置換された−(C1−C6)アルキル、場合によって置換された−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロシクリル、または場合によって置換された−(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
Raは、独立して、水素、CN、場合によって置換された(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、または場合によって置換された(C6−C10)アリールである、請求項1の化合物。 - Gが、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−S(O)2Ra、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−CF3、−S(O)2N(Ra)(Rb)、場合によって置換された−(C1−C4)アルキル、場合によって置換された−(C3−C6)シクロアルキル、場合によって置換されたアゼパニル、場合によって置換されたアゼチジニル、場合によって置換されたベンゾ[d]イソオキサゾリル、場合によって置換された4,5−ジヒドロイソオキサゾリル、場合によって置換されたイソチアゾリジニル、場合によって置換されたイソチアゾリル、場合によって置換されたイソオキサゾリル、場合によって置換されたモルホリニル、場合によって置換されたオキサジアゾリル、場合によって置換されたオキサゾリル、場合によって置換されたオキセタニル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピラジニル、場合によって置換されたピラゾリル、場合によって置換されたピリダジニル、場合によって置換されたピリジニル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたピロリジニル、場合によって置換されたピロリル、場合によって置換されたテトラヒドロフラニル、場合によって置換されたテトラヒドロピラニル、場合によって置換されたテトラヒドロチオピラニル、場合によって置換されたチエニル、場合によって置換されたチオモルホリニル、場合によって置換された1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、場合によって置換されたチアゾリルまたは場合によって置換されたトリアゾリルである、請求項6の化合物。
- R3が、水素、場合によって置換された(C1−C8)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、または場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルである、請求項1の化合物。
- R6が、−J−L−M−Qであり、ならびにJが、結合、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、または場合によって置換された(C2−C6)アルケニレンである、請求項1の化合物。
- R6が、−J−L−M−Qであり、ならびにLが、結合、または場合によって置換された(C1−C8)アルキレンである、請求項1の化合物。
- R6が、−J−L−M−Qであり、ならびにMが、結合、−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−Re−C(O)N(Ra)Re−、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、または−Re−S(O)2N(Ra)−Re−であり;ここで、すべての場合に、Mは、Lにおける炭素または窒素原子に連結されている、請求項1の化合物。
- R6が、−J−L−M−Qであり、ならびにQが、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、場合よって置換された(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素、場合によって置換された(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C2−C10)アルケニル、場合によって置換された(C3−C6)シクロアルキル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、または場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリルである、請求項1の化合物。 - 式(II)の化合物であって、化合物は
R1、およびR2は、独立して、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)(Rb)、−C(O)Ra、−C(OH)RaRb、−N(Ra)S(O)2−Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−CF3、−OCF3、場合によって置換された(C1−C6)アルキル、場合によって置換された(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、もしくは場合によって置換された(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
R3は、水素、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキル、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された(C1−C8)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C3−C8)シクロアルケニル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルであり;または
R3は、−A−D−E−Gであり、ここで、
Aは、結合、−C(O)−、場合によって置換された(C1−C6)アルキレン、場合によって置換された(C2−C6)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C6)アルキニレン、場合によって置換された(C3−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C2−C6)ヘテロシクリレン、−C(O)N(Ra)−Re−、−N(Ra)C(O)−Re−、−O−Re−、−N(Ra)−Re−、−S−Re−、−S(O)2Re−、−S(O)Re−、−C(O−Ra)(Rb)−Re−、−S(O)2N(Ra)−Re−、−N(Ra)S(O)2−Re−もしくは−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−であり;
Dは、場合によって置換された(C1−C8)アルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C12)シクロアルキレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された架橋(C5−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルケニレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、場合によって置換された架橋(C2−C10)ヘテロシクリレンもしくは場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリレンであり;
Eは、結合、−Re−、−Re−C(=NCN)−Re−、−Re−C(O)−Re−、−Re−C(O)C(O)−Re−、−Re−C(O)O−Re−、−Re−C(O)C(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)−C(O)C(O)−Re−、−Re−O−Re−、−Re−S(O)2−Re−、−Re−S(O)−Re−、−Re−S−Re−、−Re−N(Ra)−Re−、=N−Re−、−Re−N(Ra)C(O)−Re−、−ReC(O)N(Ra)Re−、−Re−OC(O)N(Ra)−Re−、−Re−N(Ra)C(O)ORe−、−Re−OC(O)−Re、−Re−OC(O)−O−Re、−Re−N(Ra)C(O)N(Rb)−Re−、−Re−N(Ra)S(O)2−Re−、−Re−S(O)2N(Ra)−Re−,または−Re−N(Ra)S(O)2N(Ra)−Re−であり;または
Eは、
ここで、すべての場合に、Eは、Dにおける炭素または窒素原子に連結されており;
Gは、水素、重水素、−N(Ra)(Rb)、ハロゲン、−ORa、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−NO2、−C(O)ORa、−CN、−C(O)N(Ra)(Rb)、−N(Ra)C(O)Rb、−N(Ra)C(O)ORb、−OC(O)N(Ra)、−N(Ra)C(O)N(Rb)2、−C(O−Ra)(Rb)2、−C(O)Ra、−CF3、−OCF3、−N(Ra)S(O)2Rb、−S(O)2N(Ra)(Rb)、−S(O)2N(Ra)C(O)Rb、場合によって置換された−(C1−C6)アルキル、場合によって置換された−(C2−C6)アルケニル、場合によって置換された−(C2−C6)アルキニル、場合によって置換された−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された−(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された−(C6−C10)アリールであり;
ここで、−N(Ra)(Rb)を有する部分において、窒素、RaおよびRbは、−N(Ra)(Rb)が、窒素によって連結された場合によって置換された(C2−C10)ヘテロシクリルまたは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリールを表すように環を形成してもよく;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素、CN、場合によって置換された(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C2−C10)アルケニル、場合によって置換された(C2−C10)アルキニル、場合によって置換された(C1−C10)アルキル−O−(C1−C10)アルキル、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された(C6−C10)アリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリール、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリル、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C3−C10)シクロアルキル、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロアリール、もしくは場合によって置換された−(C1−C6)アルキレン−(C1−C10)ヘテロシクリルであり;ならびに
それぞれの出現についてReは、独立して、結合、場合によって置換された(C1−C10)アルキレン、場合によって置換された(C2−C10)アルケニレン、場合によって置換された(C2−C10)アルキニレン、場合によって置換された−(C1−C10)アルキレン−O−(C1−C10)アルキレン基、場合によって置換された(C3−C10)シクロアルキレン、場合によって置換された(C6−C10)アリーレン、場合によって置換された(C1−C10)ヘテロアリーレン、もしくは場合によって置換された(C1−C10)ヘテロシクリレンである
式(II)の化合物。 - 医薬組成物であって、請求項1に定義される式(I)または請求項24に定義される式(II)の化合物、
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