JP2017002062A - 治療用イソオキサゾール化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】モノアミンオキシダーゼ（MAO）酵素機能のインヒビターである治療用化合物の提供。【解決手段】式IIaで表される化合物及びその塩。（Ｒ１はハロゲン、シアノ又はニトロで置換されたＣ１〜６アルキル；Ａ１はＮ又はＣＲ２；Ｒ２はＣ１〜６アルキル；Ａ２およびＡ３は、夫々独立にＯ又はＮ；Ｚ１はＳ；Ｚ２及びＺ３は、夫々独立にＣＲ５；Ｒ５はＨ又はＣ１〜６アルキル；ＸはＣ＝Ｏ；Ｙは置換されていてもよいピペリジニル；点線は、任意の二重結合）【選択図】なし

Description

本発明は、モノアミンオキシダーゼＢ（MAO-B）酵素機能のインヒビターである治療用化合物を提供する。
モノアミンオキシダーゼ(MAO,EC 1.4.3.4)は、内在性のアミン性神経伝達物質および異種間アミンの両方の酸化的脱アミノ化に重要なフラビン依存性代謝酵素である。報告されたMAOの２つのアイソフォームとして、MAO-AおよびMAO-Bがあり、これらは2つの独立した遺伝子から生じる(Bach, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1988, 85, 4934-4938)。MAOの両形態は、体中の様々な組織に様々な量で分布する;ヒトの脳において、MAO-BはMAO-Aよりも多く存在する(Saura, et. al., Neuroscience, 1996, 70, 755-774)。
MAO-Aはセロトニンおよびアドレナリンに対して高い選択性を有し、MAO-Bはチラミンおよびフェネチルアミンに対して選択的であり、両方のアイソフォームはドーパミンを代謝する。研究によって、脳のMAO-B活性レベルが年齢と共に増大することが示されている(Fowler, et.al., J. Neural Transm., 1980, 49, 1-20)。酸化的脱アミノ化のプロセスは、副産物としてパーオキシドおよびアルデヒドの両方を生成し、また、特にドーパミン性ニューロンに対する脳の酸化的損傷の増大と関連し、アルツハイマー病およびパーキンソン病等の疾患と関連する神経変性を潜在的に悪化させる。また、存在するMAO-B活性のレベルはアルツハイマー病患者の認知障害の増大に関連し得るアルツハイマー病を有する患者でより高いという報告がある(Dostert, et.al, Biochem. Pharmacol., 1989, 38, 555-561; およびEmilsson, et.al., Neuroscience Letters, 2002, 326, 56-60)。酸化的ストレスと神経損傷の進行との間のこの関係は、おそらくは脳におけるモノアミン代謝を妨げることでMAO-Bの阻害がこれらの疾患の両方の変性効果を最小限にすることを示唆する。さらに、代謝阻害によるドーパミンレベルの相対的増加は、可塑性関連認知機能の下流制御に対して効果があり得、これらの疾患の進行を阻害するのではなく修復に役立ち得る。
神経学的疾患のために選択的MAO-Bインヒビターを使用することについては、これまでに知られている(Bentue-Ferrer, et.al., CNS Drugs, 1996, 6, 217-236)。鬱治療のための最も初期のMAOインヒビターはMAO-B対MAO-Aについて極わずかな選択性を有する不可逆的インヒビターであった。このことは、不可逆的阻害された酵素がその後心臓血管事象と関連する食物アミンを効果的に代謝できないこと(「チーズ効果」)と、MAO-Bによって代謝される他の薬物と薬物間相互作用する可能性との両方に関連する副作用の可能性に起因して問題となり得る。セレジリンおよびラサジリンを含むより最近の薬物は、なお不可逆インヒビターであるが、MAO-Bに対してより高い選択性を有し、より良好な副作用プロフィールを有する(Chen & Swope, J Clin Pharmacol. 2005 45, 878-94)。現在、認知機能の増強ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病における認知悪化の治療に有用な化合物、ならびに正常被験体、疾患を有する被験体、および高齢被験体において一般的に認知を改善し得る化合物に対する必要性がある。好ましくは、かかる薬剤は、現在の治療剤よりも高い効能および／または少ない副作用を有する。
J Clin Pharmacol. 2005 45, 878-94
本発明は、例えば、動物(例えばヒト)において認知機能を増強するために有用なMAO-B阻害化合物を提供する。従って、本発明は、式Iの化合物のMAO阻害有効量を動物に投与する工程を含む、動物において1種以上のMAO酵素を阻害する方法を提供する。
本開示は、以下の実施態様、実施形態、および変形態様を提供する。１つの実施態様では、下記式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを提供する。
Figure 2017002062
 ［式中、
Ｒ１は、H（水素）であるか、あるいは、それぞれ1個以上のＲｈで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、および(C1-C6)C(O)O-からなる群から選択され；
Ａ１は、N（窒素）またはCR2であり；
Ｒ２は、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり；
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、O（酸素）またはN（窒素）であり、但し、Ａ２がOである場合にはＡ３がNであり、Ａ２がNである場合にはＡ３がOであり；
Ｂは、それぞれ1個以上のR3で任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、-S-、または-S(O)z-であり；
各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
Ｙは、それぞれ1個以上のRdで任意に置換されていてもよい、R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3であり；
各Ｒ４は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、Ｙが-N(R4)2である場合には２つのＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく；
各ＲａおよびＲｂは、独立に、H（水素）または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり；
各Ｒｅは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり；かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環は芳香族複素環であり；
但し、式Iの化合物は、下記：
Figure 2017002062
Figure 2017002062
 からなる群から選択されないことを条件とする］。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Iの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、各Ｒ３が、独立に、(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アリールである式Iの化合物を含む。別の実施態様は、各Ｒｈは、ハロ、シアノ、ニトロ、-OH、または(C1〜C6)アルキルである式Iの化合物を含む。一部の実施態様では、Ｒｈは、フルオロあってよい。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Iの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、式Iの化合物であって、Ｂが５員環であり、かつ、Ｙが-N(R4)2である場合には、Ｒ４が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする化合物を含む。別の実施態様は、式Iの化合物であって、Ｂが５員環である場合には、Ｒ３が-C(O)NRiRjではないことを条件とする化合物を含む。
別の実施態様は、式Iの化合物であって、
Ｂがチオフェンであり且つR3で置換されておらず、Ｘが-C(=O)-であり、Ｙが-N(R4)2であり、かつ、1個のＲ４がHである場合には、その他のＲ４は-OHではなく；かつ、
Ｂがチオフェンであり且つR3で置換されておらず、かつ、Ｘが-C(=O)-である場合には、Ｙが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする化合物を含む。
別の実施態様は、下記式Iaを有する式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 ［式中、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立に、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも1個はCR5ではなく；
各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1-C6)アルキル、-NRfRg、-C(O)NRfRg、またはアリール(C1-C6)アルキルであり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
各Ｒｃは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ、およびＹは、式Iの化合物についての定義に従って定義され；かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環は芳香族複素環である］。
一部の実施態様では、Ｚ１は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。一部の実施態様では、Ｚ２は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。一部の実施態様では、Ｚ３は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。
別の実施態様は、式Iaの化合物であって、Ｚ１がO（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）であり、かつ、Ｙが-N(R4)2である場合には、Ｒ４が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする化合物を含む。別の実施態様は、式Iaの化合物であって、Ｚ１がS（硫黄）である場合には、Ｚ３がCR5（式中、Ｒ５は-C(O)NRiRjである）ではないことを条件とする化合物を含む。
別の実施態様は、式Ia（式中、Ｚ１がS（硫黄）である）の化合物を含む。別の実施態様は、式Ia（式中、ＸがC(=O)である）の化合物を含む。別の実施態様は、式Ia（式中、各Ｒｈが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OH、または(C1-C6)アルキルである）の化合物を含む。一部の実施態様では、Ｒｈはフルオロであってよい。
別の実施態様は、式Iaの化合物であって、Ｚ１がS（硫黄）であり、Ｚ２およびＺ３が両方CR5（式中、Ｒ５はH(水素)である）であり、Ｘが-C(=O)-であり、Ｙが-N(R4)2であり、かつ、1個のＲ４がHである場合には、その他のＲ４が-OHではないことを条件とする化合物を含む。別の実施態様は、式Iaの化合物であって、Ｚ１がS（硫黄）であり、Ｚ２およびＺ３が両方CR5（式中、Ｒ５はH(水素)である）であり、Ｘが-C(=O)-である場合には、Ｙが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする化合物を含む。別の実施態様は、式Iaの化合物であって、Ｚ１がS（硫黄）であり、Ｚ２がCR5（式中、Ｒ５はH(水素)である）であり、Ｘが-C(=O)-であり、Ｙが-N(R4)2であり、かつ、1個のＲ４がHである場合には、その他のＲ４が-OHではないことを条件とする化合物を含む。別の実施態様は、式Iaの化合物であって、Ｚ１がS（硫黄）であり、Ｚ３がCR5（式中、Ｒ５はH(水素)である）であり、Ｘが-C(=O)-であり、Ｙが-N(R4)2であり、かつ、1個のＲ４がHである場合には、その他のＲ４が-OHではなく；Ｚ１がS（硫黄）であり、Ｚ３がCR5（式中、Ｒ５はH(水素)である）であり、Ｘが-C(=O)-である場合には、Ｙが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする化合物を含む。
別の実施態様は、式Ia（式中、Ｙは-N(R4)2である）の化合物を含む。いくつかの実施態様において、-N(R4)2は、1個以上のRdで任意に置換されていてもよいピペリジニルである。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Iaの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Iaの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Iaの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、下記式IIaを有する式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 ［式中、
Ｒ１は、H（水素）であるか、あるいは、それぞれ1個以上のＲｈで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、および(C1-C6)C(O)O-からなる群から選択され；
Ａ１は、N（窒素）またはCR2であり；
Ｒ２は、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり；
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、O（酸素）またはN（窒素）であり、但し、Ａ２がOである場合にはＡ３がNであり、Ａ２がNである場合にはＡ３がOであり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立に、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも1個はCR5ではなく；
各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
Ｘは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、または-S(O)z-であり；
各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
Ｙは、1個以上のRdで任意に置換されていてもよい-N(R4)2であり；
各Ｒ４は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、２つのＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく；
各ＲａおよびＲｂは、独立に、H（水素）または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり；
各Ｒｅは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環は芳香族複素環であり；
但し、式IIaの化合物は、下記：
Figure 2017002062
 からなる群から選択されないことを条件とする］。
一部の実施態様では、Ｚ１は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。一部の実施態様では、Ｚ２は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。一部の実施態様では、Ｚ３は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。典型的な実施態様では、Ｚ１は、S（硫黄）であってよく、Ｚ２は、CR5であってよく、かつ、Ｚ３は、CR5であってよい。
別の実施態様は、式IIaの化合物であって、Ｚ１がO（酸素）、N（窒素）、またはS（硫黄）である場合には、Ｒ４が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする化合物を含む。別の実施態様は、式IIaの化合物であって、Ｚ２は、CR5（式中、Ｒ５は-C(O)NRiRjである）ではないことを条件とする化合物を含む。別の実施態様は、式IIaの化合物であって、Ｚ１がS（硫黄）であり、Ｚ２およびＺ３がいずれもCR5（式中、各Ｒ５はHである）であり、Ｘが-C(=O)-であり、Ｙが-N(R4)2であり、かつ、1個のＲ４がHである場合には、その他のＲ４が-OHではなく；Ｚ２およびＺ３がいずれもCR5（式中、各Ｒ５はHである）であり、Ｘが-C(=O)-である場合には、Ｙが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする化合物を含む。別の実施態様は、式IIa（式中、-N(R4)2は、1個以上のRdで任意に置換されていてもよいピペリジニルである）の化合物を含む。別の実施態様は、式IIa（式中、各Ｒｄは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OH、または(C1-C6)アルキルであってよい）の化合物を含む。一部の実施態様では、Ｒｈは、フルオロであってよい。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式IIaの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式IIaの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式IIaの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、以下の群から選択される式IIaの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
Figure 2017002062
Figure 2017002062
Figure 2017002062
Figure 2017002062
Figure 2017002062
別の実施態様は、下記式Idを有する式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 ［式中、
Ｒ１は、H（水素）であるか、あるいは、それぞれ1個以上のＲｈで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、および(C1-C6)C(O)O-からなる群から選択され；
Ａ１は、N（窒素）またはCR2であり；
Ｒ２は、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり；
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、O（酸素）またはN（窒素）であり、但し、Ａ２がOである場合にはＡ３がNであり、Ａ２がNである場合にはＡ３がOであり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立に、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも1個はCR5ではなく；
各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
Ｚ２は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であり；
Ｚ３は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であり；
各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択され、各Ｒ４は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく；
各ＲａおよびＲｂは、独立に、H（水素）または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり；
各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
各Ｒｅは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環は芳香族複素環である］。
一部の実施態様では、Ｚ１は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。一部の実施態様では、Ｚ２は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。一部の実施態様では、Ｚ３は、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であってよい。典型的な実施態様では、Ｚ１は、S（硫黄）であってよく、Ｚ２は、CR5であってよく、かつ、Ｚ３は、CR5であってよい。別の実施態様は、式Idの化合物であって、Ｒｈが、ハロ、シアノ、ニトロ、-OH、または(C1-C6)アルキルであってよい化合物を含む。一部の実施態様では、Ｒｈは、フルオロであってよい。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Iaの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Idの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Idの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、下記式Ieを有する式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 ［式中、
Ｒ１は、H（水素）であるか、あるいは、それぞれ1個以上のＲｈで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、および(C1-C6)C(O)O-からなる群から選択され；
Ａ１は、N（窒素）またはCR2であり；
Ｒ２は、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり；
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、O（酸素）またはN（窒素）であり、但し、Ａ２がOである場合にはＡ３がNであり、Ａ２がNである場合にはＡ３がOであり；
Ｚ１は、N（窒素）またはCR5であり；
Ｚ２は、N（窒素）またはCR5であり；
Ｚ３は、N（窒素）またはCR5であり；
Ｚ４は、N（窒素）またはCR5であり；
各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
Ｘは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、または-S(O)z-であり；
各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
Ｙは、それぞれ任意に1個以上のRdで置換されていてもよいR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3であり；
各Ｒ４は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、Ｙが-N(R4)2である場合には、２つのＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく；
各ＲａおよびＲｂは、独立に、H（水素）または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり；
各Ｒｅは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４を含む環は芳香族環または芳香族複素環であり；
但し、式Ieの化合物は、下記：
Figure 2017002062
 からなる群から選択されないことを条件とする］。
別の実施態様は、式Ieの化合物であって、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれCR5であってよい化合物を含む。別の実施態様は、式Ieの化合物であって、Ｙが-N(R4)2であってよい化合物を含む。別の実施態様は、式Ieの化合物であって、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれCR5であってよく、かつ、Ｙが-N(R4)2であってよい化合物を含む。別の実施態様は、式Ieの化合物であって、各Ｒｈがハロゲン、シアノ、ニトロ、-OH、または(C1-C6)アルキルであってよい化合物を含む。一部の実施態様では、各Ｒｈがフルオロであってよい。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Ieの化合物についての定義に従って定義される。
別の実施態様は、以下の群から選択される式Ieの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
Figure 2017002062
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Ieの化合物についての定義に従って定義される。一部の実施態様では、Ｙは、-N(R4)2であってよく、かつ、Ｘは、-C(=O)-であってよい。一部の実施態様では、Ｒ１は、CF3であってよく、かつ、Ａ１は、CR2であってよい。
別の実施態様は、式Ieの化合物であって、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれCR5であってよく、Ｙは、-N(R4)2であってよく、かつ、Ｘは、-C(=O)-であってよい化合物を含む。別の実施態様は、式Ieの化合物であって、Ｙは、-N(R4)2であってよく、かつ、Ｘは、-C(=O)-であってよい化合物を含む。別の実施態様は、式Ieの化合物であって、Ｙは、-N(R4)2であってよく、Ｘは、-C(=O)-であってよく、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれCR5であってよい化合物を含む。
別の実施態様は、下記式を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルを含む。
Figure 2017002062
 式中、可変部分は、式Ieの化合物についての定義に従って定義される。
本発明の１つの実施態様は、
ａ）本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物；および
ｂ）薬学的に許容可能なその塩
を含む医薬組成物を提供する。
本発明の実施態様は、
ａ）前記化合物を提供するための１種以上の保護基を有する化合物を脱保護する工程；および
ｂ）前記化合物から薬学的に許容可能な塩を形成させる工程
を含む、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物の薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明の実施態様は、動物において1種以上のモノアミンオキシダーゼ（MAO）酵素を阻害する方法であって、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物の有効量を前記動物に投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施態様において、動物は、健常動物であってよい。一部の実施態様において、動物は、高齢動物であってよい。
本発明の実施態様は、治療を必要とする動物において認知機能を改善する方法であって、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物の有効量を前記動物に投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施態様において、動物は、健常動物であってよい。一部の実施態様において、動物は、高齢動物であってよい。
本発明の実施態様は、治療を必要とする動物においてCREB経路を活性化する方法であって、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物の有効量を前記動物に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の実施態様は、治療を必要とする動物において加齢性記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を改善する方法であって、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物の有効量を前記動物に投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施態様において、動物は精神障害を有していてよい。一部の実施態様において、精神障害は、精神病性疾患、神経疾患、または神経症性疾患であってよい。一部の実施態様において、精神病性疾患は、統合失調症であってよい。一部の実施態様において、動物は、中枢神経系の障害を有していてよい。一部の実施態様において、動物は、頭部外傷、脳損傷、または脳血管疾患を有していてよい。一部の実施態様において、脳血管疾患は、血管性痴呆であってよい。一部の実施態様において、動物は、注意欠陥障害を有していてよい。一部の実施態様において、動物は、情動障害を有していてよい。一部の実施態様において、脳血管疾患は、血管性痴呆であってよい。一部の実施態様において、軽度認知障害が鬱と関連していてよい。
本発明の実施態様は、治療の必要がある動物において精神障害を治療する方法であって、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施態様において、精神障害は、中枢神経系の障害であってよい。一部の実施態様において、中枢神経系の障害は、加齢性記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、またはパーキンソン病であってよい。一部の実施態様において、精神障害は、頭部外傷、脳損傷、または脳血管疾患と関連していてよい。一部の実施態様において、精神障害は、注意欠陥障害であってよい。一部の実施態様において、精神障害は、情動障害であってよい。一部の実施態様において、脳血管疾患は、血管性痴呆であってよい。一部の実施態様において、精神障害は、鬱であってよい。
本発明の実施態様は、動物において精神障害を改善するために有用な医薬を製造するための、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルの使用を提供する。
本発明の実施態様は、動物においてMAOレセプターを阻害するために有用な医薬を製造するための、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルの使用を提供する。
本発明の実施態様は、動物においてCREB経路を活性化するために有用な医薬を製造するための、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルの使用を提供する。
本発明の実施態様は、動物において精神障害を治療するために有用な医薬を製造するための、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステルの使用を提供する。
［定義］
本明細書では、一般的な有機物の略号を以下のように定義する：
Ac アセチル
aq. 水溶性
Bu n-ブチル
cat. 触媒
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
℃ 摂氏温度
Dowtherm(登録商標) ジフェニルエーテルとビフェニルとの共晶混合物
DBN 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF N,N’-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPrまたはisopr イソプロピル
LCMS 液体クロマトグラフィー-マススペクトロメトリー
Me メチル
MeOH メタノール
mL ミリリットル
Pd/C 活性炭担持パラジウム
ppt 沈殿
rt 室温
TEA トリエチルアミン
Tert、t 三級
THF テトラヒドロフラン
μL マイクロリットル
本明細書において用いる用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。本明細書において用いる用語「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基（すなわちアルケンまたはアルキン部分を含まない基）であってもなくてもよい。「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素および少なくとも１個の炭素-炭素二重結合からなる基であり、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素および少なくとも１個の炭素-炭素三重結合からなる基である。アルキル部分は、分岐状、直鎖状、または環状であってよい。分岐状アルキル基の例には、これらだけに限られないが、イソプロピル、sec-ブチル、t-ブチルなどが含まれる。直鎖状アルキル基の例には、これらだけに限られないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。シクロアルキル基の例には、これらだけに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、-O-連結基によって親分子に共有結合している、直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、これらだけに限られないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル連結基によって親分子に共有結合している、アルコキシ基を指す。アルコキシカルボニル基の例には、これらだけに限られないが、メチルOC(O)、エチルOC(O)、プロピルOC(O)、イソプロピルOC(O)、ブチルOC(O)、n-ブチルOC(O)、sec-ブチルOC(O)、t-ブチルOC(O)-などが含まれる。
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、炭素二重結合を有する2個〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖の基を指す。アルケニル基の例には、これらだけに限られないが、1-プロペニル、2-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「アルキニル」は、炭素三重結合を有する2個〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖の基を指し、これらだけに限られないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「アリール」は、単環であっても多縮合環であってもよいホモ環状芳香族基を指す。さらに、用語「アリール」には、縮合環系であって、少なくとも2個のアリール環、あるいは少なくとも1個のアリールとオルト-融合した二環性炭素環式基であって、9個〜10個の環原子を有し、少なくとも1個の環が少なくとも1個の化学結合を共有して縮環している芳香族環である基が含まれる。「アリール」環の例には、これらだけに限られないが、任意に置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、ナフタレニル、フェナントラセニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、またインダニルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「複素環（ヘテロ環）」または「複素環基」は、任意に置換されていてもよい単環性、二環性、または三環性の環系であって、その環系の骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含むものを指す。用語「複素環」には、多縮合環系が含まれる。さらに、用語「複素環」には、任意の程度の不飽和を有する縮合環系が、少なくとも1個の環系が芳香族ではないことを条件として含まれる。単環性、二環性、または三環性の環系は、置換されていても、非置換であってもよく、任意の原子価、このましくは任意の炭素または窒素の原子価を介して他の基に結合していてもよい。好ましい単環性の環系は、3〜8員環である。6員の単環である場合には、最高で3個までのヘテロ原子が含まれ得、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素から個々に選択される。5員の単環である場合には、ヘテロ原子が1個または2個を有することが好ましく、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素から個々に選択される。好ましい二環性の環系は、7〜12員であり、スピロ環が含まれる。任意の置換基の例には、これだけに限られないが、オキソ（=O）が含まれる。
本明細書において用いる用語「ヘテロアリール（複素芳香族）」は、単環性であるか多縮合環であるかを問わず、ヘテロアリール基を指す。縮合環系では、1個以上のヘテロ原子が、1個の環だけに存在していても2個以上の環に存在していてもよい。ヘテロアリール基の例には、これらだけに限られないが、ベンゾチアジル、ベンゾオキサジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、チエニルなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、非芳香族性環系に縮環したヘテロアリールを包含する。
本明細書において用いる用語「ヘテロ原子」は、例えば、O(酸素)、S(硫黄)、およびN(窒素)から選択される。
本明細書において用いる用語「ヘテロ原子基」は、「ヘテロ原子」を含む基であって、任意に置換基で置換されていてもよい基を指す。「ヘテロ原子基」は、「ヘテロ原子」を介して親分子に共有結合によって結合している。「ヘテロ原子基」の例には、これらだけに限られないが、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルから選択される基で置換された、O(酸素)、S(硫黄)、S(O)、S(O)2、NH、N(窒素)が含まれる。この「ヘテロ原子基」が、3〜8員の単環性環系または7〜12員の二環性環系の一部として組み込まれる場合には、その「ヘテロ原子基」内の「ヘテロ原子」は、環系の一部として2回共有結合している。例えば、O(酸素)が環系に組み込まれる場合、この酸素は、2回共有結合してエーテル型の結合を形成する。この種の環系には、これらだけに限られないが、モルホリニル基などが含まれる。別の例では、(C1〜C6)アルキルで置換されたN(窒素)が環系に組み込まれる場合、この窒素は、2回共有結合してアミン型の結合を形成する。この種の環系には、これらだけに限られないが、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-プロピルピペラジニル、N-2-プロピルピペラジニル、N-ブチルピペラジニル、N-2-ブチルピペラジニル、N-ペンチルピペラジニル、N-ヘキシルピペラジニルなどが含まれる。一部の実施態様では、「ヘテロ原子基」は、「ヘテロ原子」であってよい。他の実施態様では、「ヘテロ原子基」は、置換基を有する「ヘテロ原子」であり、例えば、その置換基は、別のヘテロ原子または本明細書に記載の他の基であってよい。
本明細書において用いる用語「アミノ」は、水素、アルキル、アリール、またはこれらの組合せで置換された窒素基を指す。アミノ基の例には、これらだけに限られないが、-NH(メチル)、-NH2、-N(メチル)2、-N(フェニル)(メチル)、-NH(フェニル)、-N(エチル)(メチル)などが含まれる。アルキルアミノ基の例には、これらだけに限られないが、-NH(メチル)、-N(メチル)2、-N(プロピル)(メチル)、-NH(ブチル)、-N(エチル)(メチル)、-N(フェニル)(メチル)などが含まれる。「アリールアミノ」は、少なくとも1個のアリール基で置換された窒素基を指す。アリールアミノ基の例には、これらだけに限られないが、-N(フェニル)(メチル)、-NH(フェニル)などが含まれる。
本明細書において用いる用語「アルキルアミノカルボニル」は、親分子に「カルボニル」基の炭素原子を介して共有結合したアルキルアミノ基を指す。アルキルアミノカルボニル基の例には、これらだけに限られないが、-C(O)NH(メチル)、-C(O)N(メチル)2、-C(O)N(プロピル)(メチル)、-C(O)NH(ブチル)、-C(O)N(エチル)(メチル)、-C(O)N(フェニル)(メチル)などが含まれる。
本明細書において用いる用語「アリールアミノカルボニル」は、親分子に「カルボニル」基の炭素原子を介して共有結合したアリールアミノ基を指す。アリールアミノカルボニル基の例には、これらだけに限られないが、-C(O)N(フェニル)(メチル)、-C(O)NH(フェニル)などが含まれる。
本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、アルキル基に付加された1個以上のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、これらだけに限られないが、ベンジル、フェネチル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に付加された1個以上のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、これらだけに限られないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「アリールオキシ」は、親分子に-O-連結基を介して共有結合したアリール基を指す。
本明細書において用いる用語「アリールチオ」は、親分子に-S-連結基を介して共有結合した、直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。アリールチオ基の例には、これらだけに限られないが、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、n-ブチルスルファニル、sec-ブチルスルファニル、t-ブチルスルファニル、シクロブチルスルファニルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、親分子に-S-連結基を介して共有結合した、直鎖または分岐鎖のアルキル基であって、前記硫黄が2個の酸素原子で置換されているものを指す。アルキルスルホニル基の例には、これらだけに限られないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ブチルスルフホニル、n-ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、t-ブチルスルホニル、シクロブチルスルホニルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「アリールスルホニル」は、親分子に-S-連結基を介して共有結合した、任意に置換されていてもよいアリール基であって、前記硫黄が2個の酸素原子で置換されているものを指す。任意に置換されていてもよいアリールスルホニル基の例には、これらだけに限られないが、フェニルスルホニル、トリフルオロメチルフェニルスルホニル、メトキシフェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、シアノフェニルスルホニル、フルオロフェニルスルホニル、クロロフェニルスルホニル、ブロモフェニルスルホニル、ビフェニルスルホニル、ナフタレニルスルホニル、フェナントレニルスルホニル、アントラセニルスルホニル、テトラリニルスルフォニル、フルオレンニルスルホニル、インデニルスルホニル、インダニルスルホニルプロピル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、n-ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、t-ブチルスルホニル、シクロブチルスルホニルなどが含まれる。
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、C=O（すなわち、酸素に結合した炭素二重結合）を指す。
本明細書において用いる用語「オキソ」は、=O（すなわち、酸素に結合する二重結合）を指す。例えば、「オキソ」で置換されたシクロヘキサンは、シクロヘキサノンである。
本明細書において用いる用語「アルカノイル」は、「アルキル」基で置換された「カルボニル」を指す。「アルカノイル」基は、「カルボニル」基の炭素原子を介して親分子に共有結合している。「アルカノイル」基の例には、これらだけに限られないが、メタノイル、エタノイル、プロパノイルなどが含まれる。メタノイルは、アセチルとして広く知られている。
本明細書において用いる用語「ヘテロ環アルカノイル」は、「複素環（ヘテロ環）」で置換された「アルカノイル」を指す。この「ヘテロ環」基は、「アルカノイル」基のカルボニルを介して親分子に共有結合している。「ヘテロ環アルカノイル」基の例には、これらだけに限られないが、2-(ピペリジン-1-イル)アセチル、2-(モルホリン-4-イル)アセチル、2-(ピペラジン-1-イル)アセチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル、3-(ピペリジン-1-イル)プロパノイル、3-(モルホリン-4-イル)プロパノイル、3-(ピペラジン-1-イル)プロパノイル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパノイル、3-(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)プロパノイル、 3-(3,5-ジメチルモルホリン-4-イル)プロパノイル、3-(ピロリジン-1-イル)プロパノイル、2-(ピロリジン-1-イル)アセチル、2-(アゼチジン-1-イル)アセチル、3-(アゼチジン-1-イル)プロパノイル、エタノイル、プロパノイルなどが含まれる。
本明細書において、基は、一価の非共有電子を有する種であって、その基を有する種が他の種と共有結合することができる種を指す。したがって、この意味で、基はフリーラジカルである必要はない。むしろ、基は、より大きな分子の特定の部分を示す。用語「基」は、「ラジカル」と同じ意味で互換的に用いられる。
本明細書において、置換基は、非置換の親構造からの誘導体化によって導入される。この誘導体化では、1個以上の水素原子と別の原子または基との交換が行われる。
記載した化合物内に、不斉炭素が存在する場合がある。異性体類は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーならびにこれらの混合を含み、本明細書に記載の化合物の範囲に包含される。特定の場合において、化合物は、互変異性体形態で存在しうる。化合物の範囲には、全ての互変異性体形態が包含されることが意図されている。同様に、化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、化合物のcis-またはtrans-異性体形態が存在する可能性がある。cis-およびtrans-異性体、ならびにcis-およびtrans-異性体の混合物が、化合物の範囲に包含される。このように、本明細書において言及する化合物は、異なる明確な宣言が記述されていない限り、前述した全ての異性体形態を包含する。
さまざまな形態が、実施態様に包含され、多形、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩、およびプロドラッグ誘導体が含まれる。多形は、同じ化学式を有するが、異なる構造を有する組成物である。溶媒和物は、溶媒和によって形成される組成物（溶媒分子と、溶質である分子またはイオンとの組合せ）である。水和物は、水の取り込みによって形成された化合物である。配座異性体は、配座異性である構造を有する。配座異性は、同じ構造式を有するが、回転可能な結合の周りの原子の配座が異なる現象である。化合物の塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を、化合物の化学量論的当量で反応させることによって調製することができる。
本明細書において用いる用語「プロドラッグエステル」は、本明細書に開示した化合物の誘導体であって、いくつかのエステル形成性基のいずれかの付加によって形成され、生理学的条件下では加水分解される基を指す。プロドラッグエステル基の例には、これらだけに限定されないが、脂肪酸エステル、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、およびメトキシメチル、ならびに当分野で公知の他の基（(5-R-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基を含む）が含まれうる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T. HiguchiおよびV. Stellaの「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)、および「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application」E. B. Roche編、Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)（カルボキシル基を有する化合物のプロドラッグとして有用なエステル類の例が提供されている）に記載されている。上述した参考文献のそれぞれの全体を、参照により本明細書に組み込む。
構造中に現れる点線（- - -）は、場合により（原子価の規則に従って）存在する結合を表し、隣接する単結合と一緒になって、単結合または二重結合を表す。環の内部に環状に描かれた点線は、その環が任意に芳香族または複素芳香族（ヘテロアリール）であることを示す。
本明細書において用いる用語「動物」は、鳥類、は虫類、またはほ乳類（例えば、家畜ほ乳類動物またはヒト）を指す。
本明細書において用いる用語「個体」、「ホスト」、「被験者」、および「患者」は、互換的に用いられ、ほ乳類、これらだけに限られないが、マウス、サル、ヒト、家畜哺乳動物、競技ほ乳動物、およびほ乳愛玩動物を指す。
本明細書において用いる用語「選択的に阻害する」は、化合物が（インビトロまたはインビボで）MAO-Aの活性を阻害するよりも大きな程度でMAO-Bの活性を阻害することを意味する。本発明の一態様において、式Iの化合物は、MAO-Aの活性を阻害するよりも2倍より大きくMAO-Bの活性を阻害する。本発明の別の態様において、式Iの化合物は、MAO-Aの活性を阻害するよりも5倍より大きくMAO-Bの活性を阻害する。本発明の別の態様において、式Iの化合物は、MAO-Aの活性を阻害するよりも10倍より大きくMAO-Bの活性を阻害する。本発明の別の態様において、式Iの化合物はMAO-Aの活性を阻害するよりも100倍より大きくMAO-Bの活性を阻害する。
本明細書において用いる用語「精神障害」には、精神病性障害、神経学的障害、および神経性障害が含まれる。この用語には、統合失調症、加齢性記憶障害（AAMI）；軽度認知障害（MCI）、せん妄（急性錯乱状態）；うつ、痴呆（しばしばアルツハイマー型または非アルツハイマー型痴呆にさらに分類される）；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病（舞踏病）；精神遅滞；（例えば、ルービンステイン-テービ症候群およびダウン症候群）；脳血管疾患（例えば、血管性痴呆、心臓手術後）；情動障害；精神病性障害；自閉症（カンナー症候群）；神経性障害；注意欠陥障害（ADD）；硬膜下血腫；通常圧水頭症；脳腫瘍、頭部外傷（脳振盪後の障害）、または脳の外傷が含まれる。
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ形態で存在し、単離することができることが、当業者には理解されるであろう。いくつかの化合物は多型を示し得る。本発明は、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多型体、立体異性体もしくは位置異性体またはこれらの混合物を包含し、これらが本明細書中に記載される有用な特性を有すること、ならびに、光学活性体をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分離、光学活性開始物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離による調製）、および本明細書に記載する標準的試験を使用してまたは当該技術分野に周知の他の同様の試験を用いてどのようにしてMAO-B阻害活性を測定するかは当該技術分野に周知であること、が理解されよう。
基、置換基および範囲について以下に列挙する具体的で好ましい意義は例示目的のみであり、これらが基および置換基について、他に定義される意義または定義した範囲内の他の意義である場合を排除するものではない。
例えば、(C1〜C6)アルキルは、これらだけに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、ヘキシルなどを含み；(C2〜C6)アルケニルは、これらだけに限られないが、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、 1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニルなどを含み；(C2〜C6)アルキニルは、これらだけに限られないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニルなどを含み；(C3〜C8)シクロアルキルは、これらだけに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含み；(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルは、これらだけに限られないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチルなどを含み；(C1〜C6)アルコキシは、これらだけに限られないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシ、ヘキシルオキシなどを含み；シアノ基で任意に置換されていてもよい(C2〜C6)アルキルは、これらだけに限られないが、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、2-シアノプロピル、4-シアノブチルなどを含み；(C1〜C6)アルキルC(O)-は、これらだけに限られないが、アセチル、プロパノイル、ブタノイルなどを含み；1個以上のハロで任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルは、これらだけに限られないが、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどを含み；1個以上のヒドロキシで任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルは、これらだけに限られないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、2,4-ヒドロキシブチルなどを含み；(C1〜C6)アルキルOC(O)-は、これらだけに限られないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどを含み；(C2〜C6)アルキルC(O)O-は、これらだけに限られないが、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどを含み；(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキルは、これらだけに限られないが、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2,2-ジメトキシエチル、3-エトキシプロピル、4,4-ジメトキシブチルなどを含み；(C1〜C6)アルキルOC(O)(C1〜C6)アルキルは、これらだけに限られないが、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチルなどを含み；アリールは、これらだけに限られないが、フェニル、インデニル、ナフチルなどを含み；ならびにヘテロアリールは、これらだけに限られないが、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのNオキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのNオキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのNオキシド）、キノリル（またはそのNオキシド）などを含む。
式Iの化合物の製造方法を、本発明のさらなる実施態様として提供する。この方法は、以下の手順によって説明される。これらの手順において、包括的な基の意味は、特に指定しない限り、上述したとおりである。
式Iの化合物は、以下に示す一般的合成スキームを用いて製造することができる。
Figure 2017002062
チエニルカルボン酸を、中間体酸クロライドに変換し、次いで適切なアミンとカップリングさせて、所望の生成物を得ることができる。チエニルカルボン酸は、溶媒と共に、あるいは溶媒なしで、適切な塩素化剤で処理して、中間体酸クロライドを得ることができる。この中間体酸クロライドは、単離することができ、あるいは直接処理して所望の生成物を与えることができる。チエニルカルボン酸は、溶媒の存在下、あるいは無溶媒で、塩素化剤を用いて酸クロライドに変換することができる。例えば、塩素化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、ホスゲン、およびホスゲン等価体などから選択することができる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどから選択することができる。代表的な例では、触媒量のDMFの存在下の塩化オキサリルにより、トルエンを溶媒として用いてチエニルカルボン酸を酸クロライドに変換することができる。
次いで、この中間体酸クロライドを、適切な溶媒中、任意で塩基の存在下で、アミンと反応させて、所望の生成物を得ることができる。この溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、THF、ジエチルエーテル、ジオキサンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、ピリジンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。代表的な例では、酸クロライドを、THF、および塩基としてのトリエチルアミンの存在下で適切なアミンと反応させて、所望の生成物を得ることができる。
アミドを、溶媒および塩基の存在下で、トリフルオロ酢酸エチルと縮合させて、β-ジケトンを得ることができる。溶媒は、塩化メチレン、DMF、NMP、トルエンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどから選択することができる。代表的な例では、アミドを、トルエンおよびナトリウムエトキシドの存在下で、トリフルオロ酢酸エチルと反応させて、所望のβ-ジケトンを得ることができる。
β-ジケトンを、適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、イソオキサゾールに変換することができる。この変換を完全にするために、トリフルオロ酢酸と共に還流させる追加の工程が有利である場合がある。代表的な例では、β-ジケトンを、酢酸の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、次いで、トリフルオロ酢酸の存在下、還流条件で反応させて、所望のイソオキサゾールを得ることができる。一部の実施態様では、幾何異性体イソオキサゾールの混合物が形成され得る。
あるいは、β-ジケトンを、アルキル化によってα-位で置換した後、イソオキサゾールに変換することができる。β-ジケトンを、適切な溶媒および塩基中でアルキル化剤と反応させて、α-置換β-ジケトンを得ることができる。アルキル化剤は、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、場合により置換されていてもよいアルキルスルホネートなどから選択することができる。溶媒は、DMF、NMP、THF、ジオキサンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど選択することができる。代表的な例では、β-ジケトンを、DMF中、塩基としての水素化ナトリウムと共に、アルキルハライドと反応させることができる。
α-置換β-ジケトンを、適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによってイソオキサゾールに変換することができる。代表的な例では、α-置換β-ジケトンを、酢酸の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることができる。一部の実施態様では、幾何異性体イソオキサゾールの混合物が形成され得る。
Figure 2017002062
チエニルカルボン酸を、エステル化によって、チエニルカルボン酸エステルに変換することができる。例えば、チエニルカルボン酸を、アルコール性溶媒の存在下、酸で処理し、加熱することによって、チエニルカルボン酸をチエニルカルボン酸エステルに変換することができる。酸は、塩酸、硫酸などであってよい。溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコールなどであってよい。代表的な例では、チエニルカルボン酸を、硫酸の存在下、還流条件で、エチルアルコールと反応させて、チエニルカルボン酸エステルを得ることができる。このチエニルカルボン酸エステルを、溶媒および塩基の存在下で、トリフルオロ酢酸エチルと縮合させて、β-ジケトンを得ることができる。溶媒は、塩化メチレン、DMF、NMP、トルエンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどから選択することができる。代表的な例では、エステルを、トルエンおよびナトリウムエトキシドの存在下、トリフルオロ酢酸エチルと反応させて、所望のβ-ジケトンエステルを得ることができる。
β-ジケトンエステルを、アルキル化によって、α-位で置換した後、イソオキサゾールに変換することができる。β-ジケトンエステルを、適切な溶媒および塩基の存在下で、アルキル化剤と反応させて、α-置換β-ジケトンを得ることができる。アルキル化剤は、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、場合により置換されていてもよいアルキルスルホネートなどから選択することができる。溶媒は、DMF、NMP、THF、ジオキサンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどから選択することができる。代表的な例では、β-ジケトンを、DMF中、塩基としての水素化ナトリウムと共に、60℃付近で、アルキルハライドと反応させることができる。
このα-置換β-ジケトンエステルを、適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、イソオキサゾールに変換することができる。代表的な例では、α-置換β-ジケトンエステルを、酢酸の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、α-置換イソオキサゾールエステルを得ることができる。このα-置換イソオキサゾールエステルを、酸または塩基で触媒された加水分解によって、α-置換イソオキサゾールカルボン酸に変換することができる。塩基触媒加水分解は、α-置換イソオキサゾールエステルを、適切な溶媒中、水の存在下で、塩基で処理することによって達成することができる。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから選択することができる。溶媒は、エチルアルコール、メチルアルコール、THF、ジオキサン、DMF、NMPなど、およびこれらの組合せから選択することができる。代表的な例では、THF中のエステルを、水の存在下、水酸化リチウムと反応させることによって加水分解させて、α-置換イソオキサゾールカルボン酸を得ることができる。
このα-置換イソオキサゾールカルボン酸を、中間体酸クロライドに変換し、次いで、適切なアミンとカップリングさせて、所望の生成物を得ることができる。α-置換イソオキサゾールカルボン酸を、溶媒と共に、あるいは溶媒なしで、適切な塩素化剤で処理して、中間体酸クロライドを得ることができる。この中間体酸クロライドは、単離することができ、あるいは直接処理して所望の生成物を与えることができる。α-置換イソオキサゾールカルボン酸は、溶媒の存在下、あるいは無溶媒で、塩素化剤を用いて酸クロライドに変換することができる。例えば、塩素化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、ホスゲン、およびホスゲン等価体などから選択することができる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどから選択することができる。代表的な例では、触媒量のDMFの存在下の塩化オキサリルにより、トルエンを溶媒として用いて、α-置換イソオキサゾールカルボン酸を酸クロライドに変換することができる。次いで、この中間体酸クロライドを、適切な溶媒中、塩基の存在下でアミンと反応させて、所望の生成物を得ることができる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、THF、ジエチルエーテル、ジオキサンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、ピリジンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。代表的な例では、酸クロライドを、THF、および塩基としてのトリエチルアミンの存在下で適切なアミンと反応させて、所望の生成物を得ることができる。
あるいは、α-置換イソオキサゾールカルボン酸を、カップリング反応を用いて所望の生成物に変換することができる。α-置換イソオキサゾールカルボン酸を、溶媒の存在下、触媒および適切なアミンの存在下で、カップリング剤と反応させて、所望の生成物を得ることができる。この反応は、場合により塩基の存在下で行わせることができる。カップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオホウ酸塩(TBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)などから選択することができる。触媒は、DMAP、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(HOAt)などから選択することができる。溶媒は、クロロホルム、DMF、NMP、THF、EtOAc、ピリジンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選択することができる。代表的な例では、α-置換イソオキサゾールカルボン酸を、カップリング剤としてEDCを用い、触媒としてDMAPを用いて、塩化メチレンの存在下で適切なアミンと反応させることができる。
Figure 2017002062
チエニルカルボン酸エステルを、溶媒および塩基の存在下、ジフルオロ酢酸エチルと縮合させて、β-ジケトンを得ることができる。溶媒は、塩化メチレン、DMF、NMP、トルエンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどから選択することができる。代表的な例では、エステルを、トルエンおよびナトリウムエトキシドの存在下で、ジフルオロ酢酸エチルと反応させて、所望のβ-ジケトンエステルを得ることができる。
β-ジケトンエステルを、アルキル化によってα-位を置換させた後、イソオキサゾールに変換することができる。β-ジケトンエステルを、適切な溶媒および塩基中でアルキル化剤と反応させて、α-置換β-ジケトンを得ることができる。アルキル化剤は、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、場合により置換されていてもよいアルキルスルホネートなどから選択することができる。溶媒は、DMF、NMP、THF、ジオキサンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど選択することができる。代表的な例では、β-ジケトンエステルを、DMF中、塩基としての水素化ナトリウムと共に、60℃付近でアルキルハライドと反応させることができる。
α-置換β-ジケトンエステルを、適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによってイソオキサゾールに変換することができる。代表的な例では、α-置換β-ジケトンエステルを、酢酸の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、α-置換イソオキサゾールエステルを得ることができる。一部の実施態様では、幾何異性体イソオキサゾールの混合物が形成され得る。幾何異性体イソオキサゾールは、分離してそれぞれを残りの工程に用いることも、混合物として残りの工程に用いることもできる。
α-置換イソオキサゾールエステルを、酸または塩基で触媒された加水分解によって、α-置換イソオキサゾールカルボン酸に変換することができる。塩基触媒加水分解は、α-置換イソオキサゾールエステルを、適切な溶媒中、水の存在下で、塩基で処理することによって達成することができる。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから選択することができる。溶媒は、エチルアルコール、メチルアルコール、THF、ジオキサン、DMF、NMPなど、およびこれらの組合せから選択することができる。代表的な例では、THF中のエステルを、水の存在下、水酸化リチウムと反応させることによって加水分解させて、α-置換イソオキサゾールカルボン酸を得ることができる。
このα-置換イソオキサゾールカルボン酸を、中間体酸クロライドに変換し、次いで、適切なアミンとカップリングさせて、所望の生成物を得ることができる。α-置換イソオキサゾールカルボン酸を、溶媒と共に、あるいは溶媒なしで、適切な塩素化剤で処理して、中間体酸クロライドを得ることができる。この中間体酸クロライドは、単離することができ、あるいは直接処理して所望の生成物を与えることができる。α-置換イソオキサゾールカルボン酸は、溶媒の存在下、あるいは無溶媒で、塩素化剤を用いて酸クロライドに変換することができる。例えば、塩素化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、ホスゲン、およびホスゲン等価体などから選択することができる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどから選択することができる。代表的な例では、触媒量のDMFの存在下の塩化オキサリルにより、トルエンを溶媒として用いて、α-置換イソオキサゾールカルボン酸を酸クロライドに変換することができる。次いで、この中間体酸クロライドを、適切な溶媒中、塩基の存在下でアミンと反応させて、所望の生成物を得ることができる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、THF、ジエチルエーテル、ジオキサンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、ピリジンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。代表的な例では、酸クロライドを、THF、および塩基としてのトリエチルアミンの存在下で適切なアミンと反応させて、所望の生成物を得ることができる。
Figure 2017002062
このチエニルβ-ジケトンを、適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによってチエニルイソオキサゾールに変換することができる。この変換を完全にするために、トリフルオロ酢酸と共に還流させる追加の工程が有利である場合がある。代表的な例では、β-ジケトンを、酢酸の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、次いで、トリフルオロ酢酸の存在下、還流条件で反応させて、所望のチエニルイソオキサゾールを得ることができる。
このチエニルイソオキサゾールに、適切な溶媒中、酸クロライドおよびルイス酸を用いて、Friedel-Craftsアシル化反応を受けさせることができる。ルイス酸は、AlCl3、TiCl4、FeCl3などから選択することができる。溶媒は、塩化メチレン、ニトロベンゼン、二硫化炭素などから選択することができる。代表的な例では、チエニルイソオキサゾールを、塩化メチレン中、FeCl3の存在下、還流条件で酸クロライドと反応させて、所望の生成物を得ることができる。
チエニルβ-ジケトンを、アルキル化によってα-位を置換させた後、イソオキサゾールに変換することができる。チエニルβ-ジケトンを、適切な溶媒および塩基中でアルキル化剤と反応させて、α-置換チエニルβ-ジケトンを得ることができる。アルキル化剤は、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、場合により置換されていてもよいアルキルスルホネートなどから選択することができる。溶媒は、DMF、NMP、THF、ジオキサンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど選択することができる。代表的な例では、チエニルβ-ジケトンを、DMF中、塩基としての水素化ナトリウムと共に、60℃付近でアルキルハライドと反応させることができる。
このα-置換チエニルβ-ジケトンを、適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、イソオキサゾールに変換することができる。代表的な例では、α-置換チエニルβ-ジケトンを、酢酸の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、α-置換チエニルイソオキサゾールを得ることができる。
このα-置換チエニルイソオキサゾールに、適切な溶媒中、酸クロライドおよびルイス酸を用いて、Friedel-Craftsアシル化反応を受けさせることができる。ルイス酸は、AlCl3、TiCl4、FeCl3などから選択することができる。溶媒は、塩化メチレン、ニトロベンゼン、二硫化炭素などから選択することができる。代表的な例では、α-置換チエニルイソオキサゾールを、塩化メチレン中、FeCl3の存在下、還流条件で酸クロライドと反応させて、所望のα-置換チエニルイソオキサゾールケトン生成物を得ることができる。
Figure 2017002062
4-アセチル安息香酸を、エステル化によって、4-アセチル安息香酸エステルに変換することができる。例えば、4-アセチル安息香酸を、アルコール性溶媒の存在下、酸で処理し、加熱することによって、4-アセチル安息香酸を4-アセチル安息香酸エステルに変換することができる。酸は、塩酸、硫酸などであってよい。溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコールなどであってよい。代表的な例では、4-アセチル安息香酸を、硫酸の存在下、還流条件で、エチルアルコールと反応させて、4-アセチル安息香酸エチルを得ることができる。
この4-アセチル安息香酸エチルを、溶媒および塩基の存在下で、β-ケトエステルと縮合させて、β-ジケトンを得ることができる。溶媒は、塩化メチレン、DMF、NMP、トルエンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどから選択することができる。代表的な例では、アミドを、トルエンおよびナトリウムエトキシドの存在下、トリフルオロ酢酸エチルと反応させて、所望のβ-ジケトンエステルを得ることができる。
このβ-ジケトンエステルを、アルキル化によってα-位を置換させた後、イソオキサゾールに変換することができる。β-ジケトンを、適切な溶媒および塩基中でアルキル化剤と反応させて、α-置換β-ジケトンを得ることができる。アルキル化剤は、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、場合により置換されていてもよいアルキルスルホネートなどから選択することができる。溶媒は、DMF、NMP、THF、ジオキサンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど選択することができる。
α-位が全く置換されていないことが必要とされる場合には、このβ-ジケトンを、適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、直接イソオキサゾールに変換することができる。この変換を完全にするために、トリフルオロ酢酸と共に還流させる追加の工程が有利である場合がある。代表的な例では、β-ジケトンを、酢酸の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、次いで、トリフルオロ酢酸の存在下、還流条件で反応させて、所望のイソオキサゾール安息香酸エステルを得ることができる。一部の実施態様では、幾何異性体イソオキサゾール安息香酸エステルの混合物が形成され得る。
このイソオキサゾール安息香酸エステルを、酸または塩基で触媒された加水分解によって、イソオキサゾール安息香酸に変換することができる。塩基触媒加水分解は、イソオキサゾール安息香酸エステルを、適切な溶媒中、水の存在下、塩基で処理することによって達成することができる。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから選択することができる。溶媒は、エチルアルコール、メチルアルコール、THF、ジオキサン、DMF、NMPなど、およびこれらの組合せから選択することができる。代表的な例では、THF中のイソオキサゾール安息香酸エステルを、水の存在下、水酸化リチウムと反応させることによって加水分解させて、イソオキサゾール安息香酸を得ることができる。
このイソオキサゾール安息香酸を、中間体イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミド（すなわち、Weinrebアミド）に変換させ、次いで有機金属反応を行わせて、イソオキサゾールケトンを得ることができる。
このイソオキサゾール安息香酸を、カップリング反応を用いて、中間体イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドに変換することができる。イソオキサゾール安息香酸を、溶媒の存在下、触媒およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下で、カップリング剤と反応させて、所望の生成物を得ることができる。この反応は、場合により塩基の存在下で行わせることができる。カップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオホウ酸塩(TBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)などから選択することができる。触媒は、DMAP、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(HOAt)などから選択することができる。溶媒は、クロロホルム、DMF、NMP、THF、EtOAc、ピリジンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選択することができる。代表的な例では、イソオキサゾール安息香酸を、カップリング剤としてEDCを用い、触媒としてDMAPを用いて、塩化メチレンの存在下でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドを得ることができる。
Figure 2017002062
 このイソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドを、適切な溶媒中、有機金属試薬と反応させて、イソオキサゾールフェニルケトンを得ることができる。有機金属試薬は、Grignard試薬、アルキル亜鉛などであってよい。溶媒は、THF、ジオキサン、ジエチルエーテルなどであってよい。代表的な例では、イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドを、THF中、Grignard試薬と反応させて、イソオキサゾールフェニルケトンを得ることができる。
β-ジケトン安息香酸エステルを、アルキル化によってα-位を置換させた後、イソオキサゾールに変換することができる。β-ジケトン安息香酸エステルを、適切な溶媒および塩基中でアルキル化剤と反応させて、α-置換β-ジケトン安息香酸エステルを得ることができる。アルキル化剤は、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、場合により置換されていてもよいアルキルスルホネートなどから選択することができる。溶媒は、DMF、NMP、THF、ジオキサンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど選択することができる。
このα-置換β-ジケトン安息香酸エステルを、適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、α-置換イソオキサゾール安息香酸エステルに変換することができる。代表的な例では、α-置換β-ジケトンエステルを、酢酸の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、置換イソオキサゾールエステルを得ることができる。一部の実施態様では、幾何異性体イソオキサゾールの混合物が形成される。
この置換イソオキサゾールエステルを、酸または塩基で触媒された加水分解によって、置換イソオキサゾール安息香酸に変換することができる。塩基触媒加水分解は、置換イソオキサゾール安息香酸エステルを、適切な溶媒中、水の存在下、塩基で処理することによって達成することができる。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから選択することができる。溶媒は、エチルアルコール、メチルアルコール、THF、ジオキサン、DMF、NMPなど、およびこれらの組合せから選択することができる。代表的な例では、THF中のエステルを、水の存在下、水酸化リチウムと反応させることによって加水分解させて、置換イソオキサゾール安息香酸を得ることができる。
この置換イソオキサゾール安息香酸を、中間体置換イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミド（すなわち、Weinrebアミド）に変換させ、次いで有機金属反応を行わせて、置換イソオキサゾールケトンを得ることができる。
置換イソオキサゾール安息香酸を、カップリング反応を用いて、置換イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドに変換することができる。置換イソオキサゾール安息香酸を、溶媒の存在下、触媒およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下で、カップリング剤と反応させて、所望の生成物を得ることができる。この反応は、場合により塩基の存在下で行わせることができる。カップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオホウ酸塩(TBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)などから選択することができる。触媒は、DMAP、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(HOAt)などから選択することができる。溶媒は、クロロホルム、DMF、NMP、THF、EtOAc、ピリジンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選択することができる。代表的な例では、イソオキサゾール安息香酸を、カップリング剤としてEDCを用い、触媒としてDMAPを用いて、塩化メチレンの存在下でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、置換イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドを得ることができる。
このイソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドを、適切な溶媒中、有機金属試薬と反応させて、イソオキサゾールフェニルケトンを得ることができる。有機金属試薬は、Grignard試薬、アルキル亜鉛などであってよい。溶媒は、THF、ジオキサン、ジエチルエーテルなどであってよい。代表的な例では、置換イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドを、THF中、Grignard試薬と反応させて、置換イソオキサゾールフェニルケトンを得ることができる。
Figure 2017002062
チエニルカルボン酸アルデヒドを、中間体チエニル酸クロライドアルデヒドに変換し、次いで適切なアミンと反応させて、所望の生成物アミドを得ることができる。チエニルカルボン酸を、溶媒と共に、あるいは溶媒なしで、適切な塩素化剤で処理して、中間体酸クロライドを得ることができる。この中間体酸クロライドは、単離することができ、あるいは直接処理して所望の生成物を与えることができる。チエニルカルボン酸アルデヒドは、溶媒の存在下、あるいは無溶媒で、塩素化剤を用いて酸クロライドに変換することができる。例えば、塩素化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ塩化リン、ホスゲン、およびホスゲン等価体などから選択することができる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどから選択することができる。代表的な例では、触媒量のDMFの存在下の塩化オキサリルにより、トルエンを溶媒として用いてチエニルカルボン酸アルデヒドをチエニルカルボン酸クロライドアルデヒドに変換することができる。
次いで、この中間体チエニルカルボン酸クロライドアルデヒドを、適切な溶媒中、任意で塩基の存在下で、アミンと反応させて、所望の生成物を得ることができる。この溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、THF、ジエチルエーテル、ジオキサンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DMAP、ピリジンなど、およびこれらの組合せから選択することができる。代表的な例では、酸クロライドを、THF、および塩基としてのトリエチルアミンの存在下で適切なアミンと反応させて、所望の生成物チエニルアルデヒドアミドを得ることができる。
チエニルアルデヒドアミドを、２工程の方法で、チエニルニトリルアミドに変換することができる。チエニルアルデヒドアミドを、適切な溶媒中、塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、次いで脱水させて、チエニルニトリルアミドを得ることができる。代表的な例では、チエニルアルデヒドアミドを、ピリジンおよびエチルアルコールの存在下、還流条件でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、中間体チエニルヒドロキシイミンアミドを得ることができる。この中間体チエニルヒドロキシイミンアミドを、脱水させて、チエニルニトリルアミドを得ることができる。脱水剤は、無水酢酸などであってよい。代表的な例では、チエニルヒドロキシイミンアミドを、高温で無水酢酸と反応させて、チエニルニトリルアミドを得ることができる。反応温度は、約80℃〜約90℃の範囲であってよい。
チエニルニトリルアミドを適切な条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、チエニルニトリルアミドをチエニルヒドロキシアミジンアミドに変換することができる。チエニルニトリルアミドを、ヒドロキシルアミン塩酸塩、塩基、水、および溶媒と共に反応させて、チエニルヒドロキシアミジンアミドを得ることができる。塩基は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどであってよい。溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコールなどであってよい。代表的な例では、チエニルニトリルアミドを、酢酸ナトリウム、水、エチルアルコールの存在下、還流条件でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、チエニルヒドロキシアミジンアミドを得ることができる。
このチエニルヒドロキシアミジンアミドを、適切な溶媒中、無水トリフルオロ酢酸と反応させることによって、アザイソオキサゾールアミドに変換することができる。代表的な例では、チエニルヒドロキシアミジンアミドを、トルエンの存在下、無水トリフルオロ酢酸と高温で反応させることができる。反応温度は、約80℃〜約90℃の範囲であってよい。
化合物が、安定で無毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当である場合がある。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸により形成される有機酸付加塩、例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α-ケトグルタレートおよびα-グリセロホスフェートである。適切な無機塩を形成してもよく、これらだけに限られないが、塩酸塩、サルフェート塩、ニトレート塩、ビカーボネート塩、およびカーボネート塩などが挙げられる。
薬学的に許容され得る塩は、例えば、アミンなどの充分に塩基性の化合物を、生理学的に許容され得るアニオンを付与する適切な酸と反応させるという、当該技術分野に周知の標準的な手法を用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を調製することもできる。
特定の態様では、薬剤または化合物のプロドラッグ形態を、投与を必要とする固体に投与することができる。「プロドラッグ」は、生体内で親薬剤に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、有用である場合が多い。なぜならば、一部の状況において、プロドラッグは親薬剤よりも投与が容易であり得るからである。例えば、プロドラッグは経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬剤は利用可能でない場合がある。プロドラッグは、親薬剤よりも、医薬組成物中における溶解性が向上している場合がある。プロドラッグの例は、これだけに限られないが、水への溶解性が移動性に悪影響を及ぼす、細胞膜を横断する透過を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）形態で投与されるが、その後、代謝によって活性物質であるカルボン酸に加水分解され、細胞内に入った後はその水溶性が有利となる化合物であり得る。公的はプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の方法については、例えば、その全体を本明細書に組み込む、「Design of Peodrugs」（H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。
式Iの化合物は医薬組成物として調製することができ、ヒト患者などの哺乳動物宿主に、選択される投与経路に適合させた種々の形態で、即ち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下の経路によって、投与することができる。
従って、本発明の化合物は、全身投与、例えば経口で、不活性希釈剤または同化可能食用担体などの薬学的に許容され得るビヒクルと組み合わせて投与してもよい。この化合物は硬性または軟性の被殻ゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤状に圧縮してもよく、または患者の食事の食物中に直接混ぜてもよい。経口の治療投与について、活性化合物を1つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂食性の錠剤、口内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、オブラート等の形状で使用してもよい。このような組成物および製剤は、少なくとも0.1％の活性化合物を含有するべきである。組成物および製剤の割合は、当然のこととして、変化してもよく、都合に合わせて、所定の単位投与形態中約2〜約60重量％であり得る。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与レベルが得られる量である。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた、以下のものを含んでもよく：トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリーフレーバーなどの香料が添加されてもよい。単位投与形態がカプセルである場合、上述の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体が含まれてもよい。種々の他の材料がコーティングとしてまたは他の方法で固形単位投与形態の物理的な形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などで被覆してもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーもしくはオレンジフレーバーなどの香料を含んでもよい。当然のこととして、任意の単位投与形態の調製に使用される任意の材料は、使用量において、薬学的に許容され得、実質的に無毒性であるべきである。また、活性化合物は徐放性製剤および持続放出デバイスに組み込まれてもよい。
活性化合物はまた、点滴または注射により静脈内または腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、必要に応じて無毒性の界面活性剤と組み合わせて調製することができる。また、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物ならびに油中に分散液を調製することもできる。保存や使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
注射または点滴に適切な医薬投与形態は、活性成分を含む滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含み、滅菌の注射用または点滴用の溶液もしくは分散液の即時的な調製に適合され必要に応じてリポソームに封入され得る。全ての場合において、最終的な投与形態は、製造および保存の条件下で、滅菌で、液体かつ安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステルおよびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適当な液体を、例えば、リポソームの形成、分散液の場合に必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用により維持することができる。種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により、微生物の活動を防ぐことができる。多くの場合で、例えば糖、緩衝液、または塩化ナトリウム等の等張化剤を含むことが好ましい。吸収を遅らせる薬剤の組成物、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、注射用組成物の長期的な吸収をもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、適切な溶媒中の必要量の活性化合物を先に列挙した種々の他の成分に組み込み、必要に応じてその後濾過滅菌することで調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、本活性成分に加えて前記滅菌濾過溶液中に存在する任意のさらなる望ましい成分の粉末を生じる。
局所投与について、本化合物を純粋な形態で、即ち液体である場合に、適用してもよい。しかし、通常は、本化合物は固体また液体であり得る組成物または製剤として、皮膚に許容可能な担体と組み合わせて皮膚に投与することが望ましい。
有用な固形担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の細かく分割される固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、本発明の化合物を必要に応じて無毒性の界面活性剤の補助により有効レベルで溶解または分散することができる、水、アルコールもしくはグリコールまたは水-アルコール/グリコール混合物が挙げられる。芳香剤およびさらなる抗微生物剤などの補助剤を添加して、所定の使用のための特性を最適化することができる。結果的に生じる液体組成物は、吸着パッドで適用され得るか、包帯および他の外傷用医薬材料を含浸するように使用され得るか、またはポンプ式もしくはエーロゾルスプレーを使用して罹患部に噴霧され得る。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性ミネラル物質などの増粘剤はまた、液体担体と共に使用され、使用者の皮膚に直接塗布されるための伸展可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成し得る。
式Iの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるインビトロおよびインビボでの化合物の活性を比較することで決定することができる。マウス、およびヒトに至るまでの他の動物における有効投与量の外挿のための方法は当該技術分野に公知である。例えば米国特許第4,938,949号を参照されたい。
治療における使用に必要な化合物、またはそれらの活性な塩または誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、治療される症状の性質ならびに患者の年齢および症状によっても変化し、最終的には付き添いの医師または臨床医の裁量による。
しかし、一般的には、適切な投与量は、約0.15〜約100mg/kgの範囲、例えば、1日あたり約1〜約75mg/体重kg、例えばレシピエントの体重1キログラム当り1日に0.75〜約50mg、好ましくは1〜90mg/kg/日の範囲、最も好ましくは1〜60mg/kg/日の範囲である。
本化合物は、単位投与形態で好都合に投与され、例えば、単位投与形態当り1〜1000mg、都合よくは10〜750mg、最も都合よくは5〜500mgの活性成分を含む。
理想的には、活性成分は、約0.5〜約75μM、好ましくは約1〜50μM、最も好ましくは約2〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与されるべきである。このことは、例えば必要に応じて食塩水中で活性成分の0.05〜5％溶液の静脈内注射により達成され得るか、または約1〜100mgの活性成分を含む丸薬として経口投与により達成され得る。所望の血液レベルは、約0.01〜5.0mg/kg/時間を提供する連続点滴か、または約0.4〜15mg/kgの（1つ以上の）活性成分を含む断続的な点滴により維持されてもよい。
都合により、所望の投与量は単一の投与量中に存在し得るか、または適切な間隔、例えば1日あたり2回、3回、4回またはそれ以上の副投与量のように分割投与量として投与されてもよい。副投与量自体が、例えば複数の漠然とした不連続投与にさらに分割されてもよい。
本発明の化合物は、加齢性記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、および関連疾患の治療のために、動物に投与することができる。本発明の化合物は、健常動物にも高齢動物にも投与することができ、その動物における認知機能を改善することができる。本発明の化合物は、統合失調症、加齢性記憶障害（AAMI）；軽度認知障害（MCI）、せん妄（急性錯乱状態）；うつ、痴呆（しばしばアルツハイマー型痴呆または非アルツハイマー型痴呆にさらに分類される）；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病（舞踏病）；精神遅滞；（例えば、ルーベンステイン-テービ症候群およびダウン症候群）；脳血管疾患（例えば、血管性痴呆、心臓手術後）；情動障害；精神病性障害；自閉症（カンナー症候群）；神経性障害；注意欠陥障害（ADD）；硬膜下血腫；通常圧水頭症；脳腫瘍；頭部外傷（脳振盪後障害）または脳の外傷（DSM-IV, APA 1994、参照）などから選択される病気を有する動物に投与することができる。
本発明の化合物は、場合により、認知機能を改善するために有効な1種以上の他の治療剤、および／または、統合失調症、加齢性記憶障害（AAMI）；軽度認知障害（MCI）、せん妄（急性錯乱状態）；うつ、痴呆（しばしばアルツハイマー型痴呆または非アルツハイマー型痴呆にさらに分類される）；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病（舞踏病）；精神遅滞；（例えば、ルーベンステイン-テービ症候群およびダウン症候群）；脳血管疾患（例えば、血管性痴呆、心臓手術後）；情動障害；精神病性障害；自閉症（カンナー症候群）；神経性障害；注意欠陥障害（ADD）；硬膜下血腫；通常圧水頭症；脳腫瘍；頭部外傷（脳振盪後障害）または脳の外傷（DSM-IV, APA 1994、参照）などから選択される病気を治療するために有効な1種以上の他の治療剤と、組み合わせて投与することもできる。
MAO-Bの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、当該技術分野に周知の薬理学モデルを用いるか、あるいは以下のアッセイを用いて測定することができる。
［MAO阻害アッセイ］
Matsumotoおよび共同研究者により記載された蛍光測定法（Matsumoto, et. al., Clin. Biochem., 1985 18, 126-129）に従い、以下の変更を加えて、MAO酵素アッセイを実行した。昆虫細胞において発現されたヒトの組換え体MAO-AおよびMAO-Bを使用した。両アッセイについて、試験化合物および/またはビヒクルをリン酸バッファpH 7.4中の精製酵素と37℃で15分間プレインキュベートした。50μMのキヌラミンを添加して反応を開始させた。60分のインキュベーション後、6NのNaOHを添加して反応を終結させた。形成された4-ヒドロキシキノリンの量を、325nm/465nmで分光蛍光的に測定した。結果を阻害％に変換し、IDBS（ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK）のXLfitプログラムを使用してIC50を測定した。このアッセイにおいて本発明の代表的な化合物を評価した。典型的に、本発明の化合物は、10μMの濃度でMAO-B阻害特性を示した。好ましい化合物は、MAO-Aを超えるMAO-Bへの選択性も示した。
多くの実施態様において、本発明の化合物は、約50μM未満の濃度でMAO-B阻害活性を示す。例えば、本発明の化合物は、約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100 nM未満、約80 nM未満、約60 nM未満、約50 nM、約25 nM未満、約10 nM未満、もしくは約1 nM未満、またはより小さい濃度でMAO-B阻害活性を示す。
以下の化合物の大多数は、10μM以下の濃度でMAO-B阻害特性を示した。
Figure 2017002062
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化合物が認知行動を調節する能力は、状況恐怖条件付け後の記憶を測定するための以下のアッセイを用いて評価することができる。
［状況記憶アッセイ：恐怖条件付け］
状況記憶は、ナイーブマウスを、明白な視覚的、嗅覚的および触覚的合図を含む新しいチャンバー（状況）に置く、パブロフの恐怖条件付けの一形態である。数分間の順応の後に、マウスの足に、短く軽い電気ショックを与える。このネガティブ実験により、マウスはこのチャンバーは危険であるということを数ヶ月間で覚える。訓練の少し後にマウスを同じ状況に戻した場合、マウスの本能的な危険に対する応答は「フリーズ」して、数秒間も石のように座り込むというものである。これは、ヒトが恐怖を経験したときに起こることと類似している。観察の際にマウスがフリーズに費やした時間の割合は、状況の記憶の定量的な指標（記憶スコア）を示す。
状況条件付けは、神経物質媒介性の恐怖動機付け学習を調べるために、広汎に使用されている（Phillips, R. G., LeDoux, J. E., Behav Neurosci, 1992, 106, 274-285；Kim, J. J., et. al., Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098；Bourtchouladze, R., et .al., Learn Mem, 1998, 5, 365-374；およびBourtchouladze, R et .al., Cell, 1994, 79, 59-68）。状況条件付けはまた、海馬依存的な記憶における種々の変異（Bourtchouladze, R., et .al., Learn Mem, 1998, 5, 365-374；Bourtchouladze, R., et. al., Cell, 1994, 79, 59-68；Silva, A. J., et. al., Curr Biol, 1996, 6, 1509-1518；Kogan J. L. et al., Curr Biol, 1997, 7, 1-11；Abel, T., et. al., Cell, 1997, 88, 615-626；およびGiese K.P., et al., Science, 1998, 279, 870-873）；ならびにマウスにおける系統および遺伝的バックグラウンド差異（Logue, S. F., et. al., Behav Neurosci, 1997, 111, 104-113；およびNguyen, P. V., et. al., Learn Mem, 2000, 7, 170-179）の影響を研究するためにも使用されている。数分間の訓練セッションにより強固な記憶を引き起こすことができるので、状況条件付けは、短期記憶および長期記憶の時間的に明白なプロセスを生物学的に研究する上で特に有用である（Kim, J.J., et. al., Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098；Bourtchouladze, R., et. al., Learn Mem, 1998, 5, 365-374；Bourtchouladze, R., et. al., Cell, 1994, 79, 59-68；およびAbel, T., et. al., Cell, 1997, 88, 615-626）。このように、状況条件付けは、海馬依存的記憶において様々な新規薬物化合物の機能を評価するための優れたモデルである。
若い成体（10〜12週齡）のC57BL/6雄マウスおよび250〜300gのSprague Dawley雄ラット（Taconic, NY）を使用した。マウス（5匹のマウス）を、標準的実験室ケージで集団飼育する一方、ラットをつがいで飼育し、12：12の明暗周期を保った。実験は、常に周期の明段階で行なった。試験時間以外で、マウスは自由に食事と水にありつけた。実験は動物保護保証♯A3280-01に従って行ない、動物は動物保護法および厚生福祉省の指針に従って維持した。
状況記憶を評価するために、CREBノックアウトマウスにおいて記憶を評価するために独自に開発した改変状況恐怖条件付け課題を使用した（Bourtchouladze, R., et. al., Cell, 1994, 79, 59-68）。訓練日に、マウスを条件付けチャンバー（Med Associates, Inc., VA）に2分間置いた後、0.5mA、2秒間の足ショックの無条件刺激（US）を与えた。このUSを、2秒間の足ショック間の試験間隔を1分間として2回繰り返した。自動ソフトウェアパッケージ（Med Associates, Inc, VA）で訓練を行なった。最後の訓練試験後、マウスをさらに30秒間条件付けチャンバーに残し、その後飼育ケージに戻した。訓練の24時間後、マウスを同じ訓練チャンバーに置き、フリーズ行動のスコアリングにより状況記憶を評価した（「フリーズ」を記憶スコアとして使用する）。フリーズは5秒間隔の行動の完全な欠如と定義付けた（Kim, J. J., et. al., Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098；Phillips, R. G., LeDoux, J. E., Behav Neurosci, 1992, 106, 274-285；Bourtchouladze, R., et. al., Learn Mem, 1998, 5, 365-374；Bourtchouladze, R., et. al., Cell, 1994, 79, 59-68；およびAbel, T., et. al., Cell, 1997, 88, 615-626）。試験時間は合計で3分間続けた。それぞれの実験を行なった後、実験装置を75％エタノール、水で完全に洗浄し、乾燥させ、数分間空気にさらした。
全ての実験は、釣り合いの取れた様式で設計され、実施されたが、これは、(i)各実験条件（例えば特定の投与量効果）について同数の実験マウスおよび対照マウスを使用し；かつ、(ii)各実験条件を独立して2〜3回繰り返し行い、最終的な被験体数を作成するために数日繰り返したことを意味する。各実験の進行を撮影した。各実験において、訓練および試験中に実験者が、被験体の処理について気がつかないようにした（仮説を知らない）。ソフトウェアパッケージ（Statview 5.0.1; SAS Institute, Inc）を使用して、データをスチューデント非対称t検定により解析した。文脈および図面中の全ての値は平均±SEMで表している。
化合物を1％DMSO/PBSに溶解させて、訓練の20分前に8ml/kgの容量で腹腔内（I.P.）投与した。対照動物にはビヒクルのみ（1％DMSO/PBS）を与えた。経口投与用には、化合物を30％DMSO/70％CMCに溶解した。したがって、対照動物には30％DMSO/70％CMCを与えた。それぞれの訓練および薬物注射手順について、実験的にナイーブな動物の集団を使用した。
化合物が認知行動を調節する能力は、以下の物体認識アッセイを用いて評価することもできる。
［物体認識アッセイ］
げっ歯類にとって、物体認識は行動生物学に関連のある課題であり、これはネガティブ強化（足ショック）の結果としては起こらない。この課題は、げっ歯類がその環境下においてなじみのものよりも新規の物体を探求するという本能的な好奇心に依存する。明らかに、「なじみ」である物体については、動物はそれを以前に注意を払ったはずであり、その経験を思い出すはずである。そのため、良好な記憶を有する動物は、自身に対してなじみである物体よりも新規の物体に注意を払い探求する。試験の際、動物には、訓練物体および第二の新規物体が示される。訓練物体の記憶はこれを動物にとってなじみのものにし、その後動物はなじみの物体よりも新しい新規の物体を探求することにより多くの時間を費やす（Bourtchouladze, R., et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522）。最近のヒトにおける神経画像化研究により、物体認識の記憶は前頭葉前部の皮質（PFC）に依拠することが示された（Deibert, et. al., Neurology, 1999, 52, 1413-1417）。これらの発見に一致して、PFC欠損ラットは、なじみの物体と新規の物体を識別することが必要である場合に、乏しい作業記憶を示す（Mitchell, J.B., Laiacona, J., Behav Brain Res, 1998, 97, 107-113）。サルおよびげっ歯類における他の研究により、新規の物体の認識に海馬が重要であることが示唆されている（Teng, E., et. al., J. Neurosci, 2000, 20, 3853-3863；およびMumby, D. G., Brain Res, 2001, 127, 159-181）。そのため、物体認識は、海馬および皮質の機能に関する認知課題における薬物-化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
訓練の開始の前に、動物を3〜5分間扱うことを5日間行なった。訓練装置の大きさ（マウスについて：L=48cm；W=38cmおよびH=20cmのPlexiglasボックス；ラットについて：L=70cm；W=60cmおよびH=35cmのPlexiglasボックス）以外は、マウスとラットについて同じ訓練および試験を行なった。訓練の前日、個々の動物を、薄暗い部屋に置かれた訓練装置に入れ、15分間かけて環境に慣らした（Pittenger, C., et. al., Neuron, 2002, 34, 447-462；およびBourtchouladze, R., et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522も参照されたい）。順応の24時間後に訓練を開始した。2つの同じ物体（例えば、小さな錘形の物体）の入った訓練ボックスに動物を戻し、これらの物体を調べさせた。物体はボックスの中央エリアに置き、物体の空間配置（左右側）は物体間でバランスが取れるようにした。動物を15分間訓練した。記憶の保持について試験するために、訓練24時間後、動物を10分間観察した。げっ歯類を2つの物体と共に置き、1つは訓練中に使用したものであるため「なじみ」となり、もう1つは新規（例えば、小さな円錐形の物体）であった。識別対象の臭いが異ならないようにするために、各実験を行なった後、装置および物体を90％エタノールで完全に洗浄し、乾燥させ、数分間空気にさらした。
実験を頭上のビデオカメラシステムでビデオテープに記録した。その後、盲目観察者により種類を検証し、以下の行動パラメーターを決定した：各物体の探求時間；両物体の探求の総時間；両物体への接近の回数；および1つの物体に最初に接近した時間（反応時間）。識別指標-記憶スコア-は、上述したとおりに決定した（Ennaceur, A., Aggleton, J.P., Behav Brain Res, 1997, 88, 181-193；およびBourtchouladze, R., et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522）。データは、ソフトウェアパッケージ（Statview 5.0.1; SAS Institute, Inc）を使用して、スチューデント非対称t検定により解析した。文脈および図面中の全ての値は平均±SEMで表している。
MAO阻害アッセイで評価した化合物を、物体認識アッセイで試験することによって、被験動物における認知機能の改善を明らかにすることができる。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製に一般的に有用な方法を例示する。
（ＬＣプロトコル）
検出：254 nm。溶媒系：アセトニトリル（0.1％ギ酸）および水（0.1％ギ酸）。カラム：XTerra MS C-18 3.5μM（2.1 x 50 mm）、オーブン温度30℃。測定時間10分。流速0.3 mL/分。基質をアセトニトリルに溶解させ、注入のために等しい容積に水で希釈した。
（流入方法）
Figure 2017002062
［調製例］
［調製例１］
Figure 2017002062
 1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン：
5-アセチルチオフェン-2-カルボン酸(34.0g、200 mmol)のトルエン(800 mL)溶液を、DMF(500μL)、次いで塩化オキサリル(22.3 mL、260 mmol)で処理し、3時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で蒸発させて中間体の酸クロライドを得た。次いで、この中間体酸クロライドを、THF(500 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(30.7 mL、220 mmol)およびピペリジン(20.7 mL、210 mmol)のTHF(100 mL) 溶液で処理した。この反応物を3時間撹拌した後、約1/4の容積に蒸発させ、EtOAc(150 mL)と1N HCl(100 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を、飽和NaHCO3(100 mL)水溶液、次いで、塩水(100 mL)でさらに洗浄した。その後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を黄色固体として得た。これを、ヘキサンを用いて粉末にし、濾過して、生成物を固体として得た(43.2g、91%)。
1H NMR (CDCl3) 1.63-1.71 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 7.24 (d, J = 4.0, 1H), 7.60 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 24.7, 26.3 (br), 27.1, 44.5 (br), 48.0 (br), 128.8, 131.6, 144.7, 145.5, 162.7, 190.8. LC/MS 4.92分, [M+1]+ 238.
［調製例２］
Figure 2017002062
 5-アセチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
5-アセチルチオフェン-2-カルボン酸(17.0g、100 mmol)のエタノール(500 mL)溶液を、濃H2SO4溶液(10 mL)で処理し、加熱して3日間還流させた。その後、反応物を約1/4の容積に蒸発させ、EtOAc(300 mL)と水(100 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を、飽和NaHCO3(2 x 100 mL)水溶液、次いで、塩水(100 mL)でさらに洗浄した。その後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を淡褐色固体として得た(25.0g、84%)。
1H NMR (CDCl3) 1.39 (t, J = 7.0, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.3, 2H), 7.64 (d, J = 4.0, 1H), 7.76 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 14.3, 27.1, 61.9, 131.8, 133.3, 140.3, 148., 161.7, 190.9. LC/MS 5.47分, [M+1]+ 199
［調製例３］
Figure 2017002062
 4,4,4-トリフルオロ-1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ブタン-1,3-ジオン：
ナトリウムメトキシド(8.78g、162.5 mmol)のトルエン(300 mL)中の懸濁液を、トリフルオロ酢酸エチルで処理し、30℃にて30分撹拌した。その後、固体の1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン（調製例１、11.87g、50 mmol）を少しずつに分けて添加した。この反応液を、40℃にて3時間加熱し、さらに室温で16時間撹拌した。次いで、この反応液を0℃〜5℃に冷却し、冷トルエンを用いて濾過した。次いで、濾過した固体をEtOAc(300 mL)と5％H2SO4水溶液(100 mL)との間で分配させた。次いで、有機相を、塩水(2 x 50 mL)でさらに洗浄した。その後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を淡褐色固体として得た(15.26g、91%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65-1.71 (m, 6H), 3.63 (br s, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.38 (br s, 副エノール, 1H), 6.45 (s, 主異性体, 1H), 7.25 (d, 副異性体, J = 3.8, 1H), 7.28 (d, 主異性体, J = 4.1, 1H), 7.71 (d, 副異性体, J = 4.1, 1H), 7.74 (d, 主異性体, J = 3.8, 1H). 19F NMR -87.3 (副異性体), -76.2 (主異性体). LC/MS 5.05分, [M+1+ H2O]+ 352
［調製例４］
Figure 2017002062
 4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ブタン1,3-ジオン：
60%水素化ナトリウム(440mg、11 mmol)のDMF(15 mL)中の懸濁液を、0〜5℃にて、少しずつに分けて、4,4,4-トリフルオロ-1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ブタン-l,3-ジオン（調製例３、3.34 g、10 mmol）で処理し、水素の発生が止まるまで撹拌した。次いで、この反応混合物を、ヨードメタン(1.25 mL、20 mmol)で処理し、60℃にて16時間加熱した。次いで、この反応混合物を、冷却し、EtOAc(25 mL)と5％H2SO4水溶液(50 mL)との間で分配させた。次いで、有機相を、塩水(2 x 25 mL)でさらに洗浄した。その後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を淡褐色オイルとして得た。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(50%)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物をオイルとして得た(2.70g、78%)。異性体の約1:1の混合物を生成物のNMRスペクトルにおいて観測した。
1H NMR (CDCl3) 1.40 (d, 異性体, J = 7.0, 3H), 1.58 (d, 異性体, J = 7.0, 3H), 1.65-1.71 (m, 6H), 3.63 (br s, 4H), 3.83 (q, 異性体, J = 7.0, 1H), 4.78 (q, 異性体, J = 6.7, 1H), 5.06 (s, 異性体 , 1H), 5.67 (s, 異性体, 1H), 7.27 (d, 異性体, J = 4.0, 1H), 7.29 (d, 異性体, J = 4.0, 1H), 7.71 (d, 異性体, J = 4.0, 1H), 7.74 (d, 異性体, J = 4.0, 1H). 19F NMR -83.7 (異性体), -77.6 (異性体). LC/MS 5.05分, [M+1+ H2O]+ 366.
［調製例５］
Figure 2017002062
 5-(4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
5-アセチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例３の記載と同様に調製した。ナトリウムメトキシドをナトリウムエトキシドで置き換えて用いた。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、黄色固体として得られた(11.5g、78%)。
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 4.41 (q, J = 7.0, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.0, 1H), 7.81 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 14.4, 62.3, 93.8, 117.5 (q, J = 281), 132.0, 133.7, 141.5, 143.7, 161.4, 174.0 (q, J = 37), 181.4. 19F NMR -76.4. LC/MS 5.44分, [M+1]+ 295, [M+1+ H2O]+ 313.
［調製例６］
Figure 2017002062
 5-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
5-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例４の記載と同様に調製した。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、褐色オイルとして得られ(12.2g、113%)、これをそのまま用いた。
LC/MS 5.81分, [M+1+ H2O]+ 327.
［調製例７］
Figure 2017002062
 4-(4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-安息香酸エチルエステル：
4-アセチル安息香酸エチルエステルから、調製例３の記載と同様に調製した。ナトリウムメトキシドをナトリウムエトキシドで置き換えて用いた。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、淡白色固体として得られた(10.4g、90%)。
1H NMR (CDCl3) 1.43 (t, J = 7.0, 3H), 4.43 (q, J = 7.3, 2H), 6.61 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8, 2H), 8.40 (d, J = 8.4, 2H). 19F NMR -77.1. LC/MS 5.51分, [M+1]+ 289, [M+1 + H2O]+ 307.
［調製例８］
Figure 2017002062
 4-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-安息香酸エチルエステル：
4-(4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-安息香酸エチルエステルから、調製例４の記載と同様に調製した。ナトリウムメトキシドをナトリウムエトキシドで置き換えて用いた。生成物を、EtOAc/ヘキサン(15%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、銅色オイルとして得た(1.14g、38%)。
LC/MS 5.94分, [M+1]+ 303, [M+1+ H2O]+ 321.
［調製例９］
Figure 2017002062
 4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸エチルエステル：
4-(4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-安息香酸エチルエステル(調製例７、2.88g、10 mmol 7)の氷酢酸(2.5 mL)溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(833mg、12 mmol)で処理し、80℃〜90℃にて16時間加熱した。その後、反応物を冷却し、得られた固体を、水を用いて濾過して、5-ヒドロキシ-4,5,-ジヒドロ-イソオキサゾール中間体(2.25g、74%)を得た。次いで、この中間体(2.2g、7.25 mmol)を、トリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解させ、3日間加熱還流させた。次いで、この反応物を蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサン(20%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色の固体(1.30g、63%)として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.5, 3H), 4.41 (q, J = 7.0, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8, 2H), 8.15 (d, J = 8.8, 2H). 13C NMR 14.5, 61.7, 103.8, 118.0 (q, J = 270), 127.1, 130.6, 131.5, 132.8, 〜150（四重線はベースラインから分離されなかった）, 162.0, 166.0. 19F NMR -63.6. LC/MS 7.15分, [M+1]+ 286.
［調製例１０］
Figure 2017002062
 4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸エチルエステル：
4-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-安息香酸エチルエステル(927mg、3.07 mmol)の氷酢酸(10 mL)溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(256mg、3.68 mmol)で処理し、80℃〜90℃にて48時間加熱した。その後、反応物を減圧下で蒸発させた。次いで、この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(5%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色のオイル(840mg、91%)として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.43 (t, J = 7.0, 3H), 2.29 (q, J = 3H), 4.43 (q, J = 7.0, 2H), 7.72 (d, J = 8.8, 2H), 8.19 (d, J = 8.3, 2H). 13C NMR 7.7, 14.5, 61.6, 115.0, 1 18.9 (q, J = 271), 128.5, 130.3, 132.1, 132.3, 〜150（四重線はベースラインから分離されなかった）, 163.0, 166.0. 19F NMR -63.2. LC/MS 7.28分, [M+1]+ 300.
［調製例１１］
Figure 2017002062
 4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸：
4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸エチルエステル(調製例９、2.25g、7.86 mmol)のTHF(20 mL)溶液を、水酸化リチウム１水和物(660mg、15.72 mmol)の水溶液(5 mL)で処理し、16時間撹拌させた。次いで、この反応物を、蒸発させて容積を小さくし、1N塩酸水溶液(25 mL)で処理し、得られた固体を濾過した。これを水で洗浄し、空気乾燥させ、生成物を無色固体として得た(1.48g、73%)。
1H NMR (OMSO-d6) 8.06 (s, 4H), 8.13 (s, 1H). 13C NMR 106.5, 118.0 (q, J = 270), 127.9, 130.8, 131.2, 132.4, 〜150（四重線はベースラインから分離されなかった）, 133.8, 162.8, 167.3. 19F NMR -63.6. LC/MS 6.04分, [M+ 1]+ 258.
［調製例１２］
Figure 2017002062
 4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸：
4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸エチルエステルから、調製例１１の記載と同様に調製して、生成物を無色固体として得た(3.7 g、98%)。
1H NMR (DMSO-d6) 2.25 (s, 3H), 7.81(d, J = 7.9, 2H), 8.10 (d, J = 8.2, 2H), 13.26 (s, 1H). 13C NMR 7.8, 1 16.9, 119.3 (q, J = 270), 129.3, 130.6, 131.6, 133.2, 153.6 (q, J = 39), 163.6, 167.4. 19F NMR -62.3. LC/MS 6.14分, [M+1]+ 272.
［調製例１３］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
粗5-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例１０の記載と同様にして調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(25%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(7.4 g、66%)。
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.43 (q, J = 7.5, 2H), 7.51 (d, J = 4.0, 1H), 7.83 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 14.5, 61.9, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 128.4, 133.6, 134.7, 136.6, 155.4 (q, J = 41), 157.9, 161.8. 19F NMR -63.2. LC/MS 7.26分, [M+1]+ 306.
［調製例１４］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例１１の記載と同様に調製して、生成物を無色オイルとして得た(6.15 g、94%)。
1H NMR (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 7.64-7.66 (m, 2H). 13C NMR 8.0, 116.6, 119.1 (q, J = 271), 129.3, 130.7, 131.8, 132.4, 142.7, 153.8 (q, J = 40), 158.8, 163.6. 19F NMR -62.3. LC/MS 6.02分, [M+1]+ 278.
［調製例１５］
Figure 2017002062
 N-メトキシ-N-メチル-4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-ベンズアミド：
4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸（調製例１１、1.024 g、4.0 mmol）のジクロロメタン(14 mL)溶液を、0〜5℃にて、DMF(2 mL)、次いでDMAP(50mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(468 mg、4.8 mmol)、トリエチルアミン(458μL、4.8 mmol)、およびDCC(990 mg、4.8 mmol)で処理した。この反応物を、室温に戻し、16時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。次いで、この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(40%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色オイルとして得た(890mg、74%)。
1H NMR (CDCl3) 3.40 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.06 (s, 3 ), 7.82 (d, J = 8.3, 2H), 7.88 (d, J = 8.8, 2H). 13C NMR 33.7, 61.4, 103.7, 118.0 (q, J = 460), 127.1, 129.3, 129.4, 136.6, 159.7 (q, J = 42), 162.2, 169.0. 19F NMR -64.6. LC/MS 6.01分, [M-H]+ 301.
［調製例１６］
Figure 2017002062
 N-メトキシ-N-メチル-4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-ベンズアミド：
4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸から、調製例１５の記載と同様に調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで40%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(1.41 g、75%)。
1H NMR (CDCl3) 2.26 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.65 (d, J = 7.9, 2H), 7.80 (d, J = 7.9, 2H). 13C NMR 7.7, 33.7, 61.4, 1 17.1, 117.9 (q, J = 428), 128.2, 129.0, 130.0, 136.1, 155 (不明瞭 q), 163.1, 169.1. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.27分, [M+1]+ 315.
［調製例１７］
Figure 2017002062
 5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルバルデヒド：
5-ホルミルチオフェンカルボン酸(9.0 g、57.6 mmol)のトルエン(100 mL)溶液を、DMF(100μL)、次いで塩化オキサリル(9.9 mL、115 mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。次いで、この粗酸クロライドを、THF(100 mL)に溶解させ、氷浴で冷却し、トリエチルアミン(10 mL、72 mmol)およびピペリジン(6.3 mL、63.4 mmol)を含有するTHF(50 mL)溶液で処理した。この反応物を、5℃の冷蔵庫内に16時間置いた後、1N HCl溶液(200 mL)およびEtOAc(200 mL)で処理した。この有機部分を、飽和NaHCO3(100 mL)水溶液、次いで、塩水(100 mL)でさらに洗浄した後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物をオイルとして得た(12.87 g、100%)。
1H NMR (CDCl3) 1.64-1.71 (m, 6H), 3.62 (br s, 4H), 7.31 (d, J = 4.0, 1H), 7.71 (d, J = 3.5, 1H), 9.94 (s, 1H). 13C NMR 24.6, 26.3 (br), 44.2 (br), 49.0 (br), 128.8, 135.4, 144.8, 146.1, 162.5, 183.3. LC/MS 4.78分, [M+1]+ 224.
［調製例１８］
Figure 2017002062
 5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルボニトリル：
5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルバルデヒド（調製例１７、2.23 g、10 mmol）のEtOH(50 mL)溶液を、ピリジン(971μL、12 mmol、1.2 eq)、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩(833 mg、12 mmol、1.2 eq)で処理し、2時間加熱還流させた後、減圧下で蒸発させた。次いで、この粗中間体オキシムを、無水酢酸に溶解させ、145℃にて16時間加熱した後、減圧下で蒸発させて小さい容積にした。これを、EtOAc(50 mL)と水(200 mL)との間で分配させた。有機相を、塩水(50 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで50%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色オイルとして得た(1.43 g、65%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65-1.76 (m, 6H), 3.64 (br s, 4H), 7.23 (d, J = 4.0, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 24.5, 26.2, 44.3 (br), 48.5 (br), 111.9, 113.7, 128.0, 137.0, 144.7, 161.3. LC/MS 5.09分, [M+1]+ 221.
［調製例１９］
Figure 2017002062
 4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-1-チオフェン-2-イル-ブタン-1,3-ジオン：
2-テノイルトリフルオロアセトンから、調製例４の記載と同様に調製した。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、褐色オイルとして得られ(13.6 g、115%)、これをそのまま用いた。
LC/MS 4.99分, [M+1+ H2O]+ 255.
［調製例２０］
Figure 2017002062
 3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール：
2-テノイルトリフルオロアセトンから、調製例９の記載と同様に調製した。生成物を、EtOAc/ヘキサン(5%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(2.57 g、59%)。
中間体：LC/MS 5.23分, [M+1+ H2O]+ 255.
生成物：1H NMR (CDCl3) 6.93 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 3.5 and 4.8, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H). 13C NMR 103.7, 118.0 (q, J = 271), 128.2, 128.9, 129.1, 158.0, 159.3 (q, J = 43). 19F NMR -64.7. LC/MS 6.62分, [M+1]+ 220.
［調製例２１］
Figure 2017002062
 4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール：
4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-1-チオフェン-2-イル-ブタン-1,3-ジオンから、調製例１０の記載と同様に調製した。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、水を用いて濾過した後、無色固体として得られた(3.05 g、65%)。
1H NMR (CDCl3) 2.35 (s, 3H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H). 13C NMR 7.9, 1 14.6, 1 18.9 (q, J = 271), 128.1, 128.6, 128.7, 154.9 (q, J = 40), 158.5. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.79分, [M+1]+ 234.
［調製例２２］
Figure 2017002062
 5-(4,4-ジフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
5-アセチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルおよびジフルオロ酢酸エチルから、調製例３の記載と同様に調製した。ナトリウムメトキシドを、ナトリウムエトキシドと置き換えて用いた。生成物が、粗オイルとして得られた。約5:1の異性体混合物であることが、生成物のNMRスペクトルで観察された。
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 3.63 (q, J = 7.0, 2H), 5.98 (t, 副異性体, J = 53.2, 1H), 6.05 (t, 主異性体, J = 54.0, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.0, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -127.8 (副異性体, J = 53.5), -127.1 (主異性体, J = 55.5). LC/MS 5.18分, [M-H]+ 277.
［調製例２３］
Figure 2017002062
 5-(4,4-ジフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
5-(4,4-ジフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例４の記載と同様に調製して、生成物を粗オイルとして得た(5.5 g、108%)。
LC/MS 5.37分, [M+1]+ 291.
［調製例２４および調製例２５］
Figure 2017002062
 5-(3-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルおよび5-(5-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
5-(4,4-ジフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例１０の記載と同様に調製した。この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(10%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、純粋なフラクションを単離して、生成物を無色固体として得た。高Rf値の生成物(Rf=0.40、440 mg、9%)、低Rf値の生成物(Rf=0.24、1.1 g、22%)、および約1:1の異性体混合物(1.5 g、30%)が得られた。
高Rf値の生成物：5-(3-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-(チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.0, 2H), 6.80 (t, J = 53.2, 1H), 7.51 (d, J = 4.4, 1H), 7.82 (d, J = 4.4, 1H). 13C NMR 7.7, 14.5, 61.9, 109.5, 110.3 (t, J = 236), 127.5, 133.7, 134.1, 136.3, 158.7 (t, J = 29), 161.9. 19F NMR -1 18.2 (J = 53.5). LC/MS 6.60分, [M+1]+ 288.
低Rf値の生成物：5-(5-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル：
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.0, 2H), 6.81 (t, J = 52.7, 1H), 7.50 (d, J = 4.0, 1H), 7.82 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.7, 14.5, 61.8, 108.1 (t, J = 238), 1 13.5, 128.4, 133.6, 135.4, 136.2, 157.7, 159.8 (t, J = 29), 161.9. 19F NMR -118.2 (J = 53.5). LC/MS 6.85分, [M+1]+ 288.
［調製例２６］
Figure 2017002062
 5-(5-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸：
5-(5-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(調製例２５、1.0 g、3.48 mmol)のTHF(20 mL)溶液を、水酸化リチウム１水和物(292 mg、6.96 mmol)の水溶液(5 mL)で処理し、20時間撹拌させた。次いで、この反応物を蒸発させて小さい容積にし、1N塩酸水溶液で処理して約2のｐＨにし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(900 mg、99%)。
1H NMR (DMSO-J6) 2.29 (s, 3H), 7.44 (t, J = 51.9, 1H), 7.66 (d, J = 2.6, 1H), 7.78 (d, J = 2.6, 1H). 13C NMR 7.7, 108.1 (t, J = 236), 115.0, 130.3, 134.3, 134.5, 137.4, 157.8, 159.6 (t, J = 26), 163.1. 19F NMR -1 18.8 (J = 51.5). LC/MS 5.41分, [M+ 1]+ 260.
［調製例２７］
Figure 2017002062
 5-(3-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-チオフェン-2-カルボン酸：
5-(3-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例２６の記載と同様の方法によって調製して、生成物を無色固体として得た(355 mg、99%)。
1H NMR (DMSO-d6) 2.27 (s, 3H), 7.33 (t, J = 51.9, 1H), 7.67 (d, J = 4.0, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -118.8 (J = 51.5). LC/MS 5.90分, [M+1]+ 260.
［調製例２８］
Figure 2017002062
 ジメチル-(R)-1-ピペジリン-3-イルメチル-アミン二塩酸塩：
(S)-1-Boc-3-(アミノメチル)ピペリジン(429 mg、2.0 mmol、CAS[140645-24-5]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)のジクロロメタン(10 mL)溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(551μL、20.0 mmol)、次いで、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.23 g、20.0 mmol)で処理した。この反応物を4時間撹拌した後、ジクロロメタン(10 mL)およびNaHCO3水溶液(50 mL)で反応を停止させた。有機相を、塩水(10 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物をオイルとして得た。
LC/MS 1.10分、[M+1]+ 243.
このメチル化された中間体を、1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(5 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、2時間撹拌させた。その後、生成物が溶液から沈殿した。この反応混合物を、減圧下で蒸発させ、エチルエーテルを用いて濾過した。得られた固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(290 mg、全収率67%)。
LC/MS 0.60分, [M+1]+ 143.
［調製例２９］
Figure 2017002062
 ジメチル-(S)-1-ピペリジン-3-イルメチル-アミン二塩酸塩：
(R)-1-Boc-3-(アミノメチル)ピペリジン(429 mg、2.0 mmol、CAS[140645-23-4]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)から、調製例２８に記載のR異性体と同様の方法で調製した。無色固体(306 mg、全収率71%)。
LC/MS 0.60分, [M+1]+ 143.
［調製例３０］
Figure 2017002062
 メチル-ピペリジン-3-イルメチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩：
(3R)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド：
9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(259 mg、1.0 mmol)のTHF(3 mL)溶液を、0〜5℃にて、1-Boc-3-メチルアミノピペリジン(214 mg、1.0 mmol、CAS[392331-89-4]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)およびジイソプロピルエチルアミン(174μL、1.0 mmol)を含有するTHF溶液(2 mL)で処理した。この反応混合物を1時間撹拌した後、0〜5℃の冷蔵庫内に16時間置いた。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、EtOAc(10 mL)と1N HCl溶液(10 mL)との間で分配させた。有機相を、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、次いで塩水(10 mL)でさらに洗浄した。この有機部分をMgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗オイルを得た。このオイルを、EtOAc/ヘキサン(40%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Fmoc/Boc-保護された中間体を無色泡状体として得た(409 mg、94%)。次いで、この中間体を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(5 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、2時間撹拌させた。その後、減圧下で蒸発させて、生成物を無色固体として得た。
LC/MS 4.42分, [M+1]+ 337.
［調製例３１］
Figure 2017002062
 D-Cbz-ニペコチン酸（(R)-ピペリジン-l,3,-ジカルボン酸1-ベンジルエステル）(1.32 g、5.0 mmol)のトルエン(25 mL)溶液を、DMF(20μL)、次いで塩化オキサリル(646μL、7.5 mmol)で処理した。この反応混合物を3時間撹拌し、蒸発させてオイルを得た。次いで、この粗酸クロライドを、THF(20 mL)に溶解させ、0〜5℃に冷却し、メチルアミンの2M THF溶液(7.5 mL、15 mmol)で処理した。この反応混合物を2時間撹拌し、室温に戻し、減圧下で蒸発させて、固体を得た。この固体を、水を用いて濾過し、得られたCbz-保護中間体を無色固体として得た(1.25 g、91%)。
LC/MS 5.05分, [M+1]+ 277.
Cbz-保護中間体(1.0 g、3.62 mmol)を、EtOH(50 mL)に溶解させ、10%炭素担持パラジウム触媒（50%水分含量）(750 mg)で処理し、60〜70 psiの水素で5時間水素化させた。次いで、この粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、EtOH(10 mL)に再び溶解させた。これを、ナイロンシリンジフィルターを通して残余の触媒を除去した。この溶液を蒸発させて、粗生成物を粘着性固体として得た(581 mg、1 13%)。
LC/MS 0.68分, [M+1]+ 143.
［調製例３２］
Figure 2017002062
 (3S)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド：
L-Cbz-ニペコチン酸から、調製例３１に記載のD/(R)異性体と同様の方法で調製した。CBz保護中間体が、無色固体として得られた(1.22 g、88%)。
LC/MS 4.96分, [M+1]+ 277.
混合物を蒸発させると、粗生成物が粘着性固体として得られた(571 mg、11.1%)。
LC/MS 0.64分, [M+1]+ 143.
［調製例３３］
Figure 2017002062
 tert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメート：
(3R)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(調製例３１、430 mg、3.0 mmol)のアセトニトリル(3 mL)溶液を、トリエチルアミン(836μL、6.0 mmol)、次いで臭化ベンジル(449μL、3.75 mmol)で処理した。この反応混合物を、24時間撹拌した後、EtOAc(20 mL)と飽和NaHCO3水溶液(20 mL)との間で分配させた。有機部分を、追加のNaHCO3水溶液、次いで塩水(10 mL)で洗浄した後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、N-ベンジル化された中間体をろう状固体として得た(459 mg、66%)。この中間体(450 mg、1.94 mmol)を、THF(20 mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム(2.9 mL、2.91 mmol)の1M THF溶液で処理し、次いで60℃にて8時間加熱した。この後、反応混合物を氷浴で冷却し、水(0.5 mL)、1M NaOH溶液(1 mL)、固体MgSO4を順次添加して反応を停止させた。この反応混合物を30分撹拌した後、THFを用いて濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、N-ベンジル化アミン中間体を透明液体として得た(403 mg、95%)。
LC/MS 0.66分, [M+ 1]+ 219.
次いで、このアミン中間体(400 mg、1.83 mmol)を、THF(10 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(510μL、3.66 mmol)、次いでジ-tert-ブチルジカーボネート(600 mg、1.83 mmol)で処理し、16時間撹拌した。この後、反応混合物を、EtOAc(20 mL)とNaHCO3(20 mL)との間で分配した。有機部分を、さらなる飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させてオイルを得た。このオイルを、EtOAc/ヘキサン(30%)、次いでMeOH/EtOAc(10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ベンジル化-N-BOC-保護生成物を無色オイルとして得た(442 mg、76%)。
LC/MS 4.42分, [M+1]+ 319.
この異なって保護された中間体(440 mg、1.38 mmol)を、EtOH(50 mL)に溶解させ、炭素担持パラジウムヒドロキシド(Pearlman社の触媒、500 mg)で処理し、60〜70 psiの水素で8時間水素化した。次いで、この粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、EtOH(10 mL)に再び溶解させた。これを、ナイロンシリンジフィルターを通して濾過して、残余の触媒を除去した。混合物を蒸発させると、粗生成物が透明無色オイルとして得られた(298 mg、94%、全収率45%)。
LC/MS 3.71分, [M+1]+ 229.
［調製例３４］
Figure 2017002062
 tert-ブチルメチル[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメート：
(3S)-N-メチルピペリジン-3-カルボキシアミド（調製例３２）を、調製例３３に記載の(3R)異性体と同じ方法で調製した。生成物が、無色オイルとして得られた(341 mg、全収率51%)。
LC/MS 1.76分, [M+1]+ 229.
［調製例３５］
Figure 2017002062
 tert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イル]カルバメート：
(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(2.0 g、10.0 mmol)のTHF(25 mL)溶液を、0〜5℃にて、トリエチルアミン(1.67 mL、12.0 mmol)、次いでベンジルクロロホルメート(1.55 mL、11.0 mmol)で処理し、同じ温度で24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、減圧下で蒸発させて1/4の容積にし、EtOAc(20 mL)と1M HCl溶液(20 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を、さらなる1M HCl(10 mL)、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、塩水(10 mL)で順次洗浄した。有機部分を、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、N-Cbz保護中間体を無色固体として得た(3.2 g、96%)。
LC/MS 6.58分, [M+1]+ 335.
この異なって保護された中間体(1.67 g、5.0 mmol)を、DMF(20 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(240 mg、6.0 mmol)の60%懸濁液で処理した。この反応混合物を、室温で10分間撹拌した後、再び冷却し、ヨードメタン(374μL、6.0 mmol)を添加した。2時間後、室温に戻しながら、追加量のヨードメタン(40μL、1.0 mmol)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。この後、反応混合物を、減圧下で蒸発させて1/4の容積にし、EtOAc(50 mL)と水(50 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。この残渣を、EtOAc/ヘキサン(20%、次いで30%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、N-メチル化中間体を無色オイルとして得た(1.59 g、93%)。
LC/MS 6.92分, [M+1]+ 349.
このN-メチル化中間体(1.56 g、4.48 mmol)を、EtOH(50 mL)に溶解させ、10%炭素担持パラジウム(250 mg)で処理し、60〜70 psiの水素で6時間水素化させた。次いで、この粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、EtOH(5 mL)に再び溶解させた。これを、ナイロンシリンジフィルターを通して濾過して、残余の触媒を除去した。混合物を蒸発させると、粗生成物が透明無色オイルとして得られた。生成物の収率は、最終工程については定量的であり、さらなる反応（実施例９３）で試薬として用いた。
LC/MS 1.49分, [M+1]+ 215.
［調製例３６］
Figure 2017002062
 tert-ブチルメチル[(3S)-ピペリジン-3-イル]カルバメート：
(S)-3-(ターシャリ-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンから、調製例３５に記載の(3R)異性体と同じスケールおよび方法で調製した。生成物の収率は、最終工程については定量的であり、さらなる反応（実施例９４）で試薬として用いた。
LC/MS 1.30分, [M+1]+ 215.
［化合物の調製］
［実施例１］
Figure 2017002062
 ピペリジン-1-イル-[5-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
4,4,4-トリフルオロ-1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ブタン-l,3-ジオン(調製例３、333 mg、1 mmol)の氷酢酸(2.5 mL)溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(73 mg、1.05mol)で処理し、80〜90℃にて24時間加熱した。その後、この反応物を蒸発させ、30% EtOAc/ヘキサンを用いて濾過して、5-ヒドロキシ-4,5,-ジヒドロ-イソオキサゾール中間体(225 mg)を得た。次いで、この中間体を、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)に溶解させ、3日間加熱還流させた。次いで、この反応物を蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(105 mg、32%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65-1.73 (m, 6H), 3.66-3.69 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.44 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 24.7, 26.4, 47.0 (br), 103.7, 110.0, 114.3 (q, J = 267), 128.0, 129.0, 131.0, 140.9, 155.1 (q, J = 40), 157.5, 162.5. 19F NMR -64.6. LC/MS 6.63分, [M+1]+ 331.
［実施例２］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン：
（方法Ａ）
4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ブタン-l,3-ジオンから、実施例１の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(40%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(90 mg、26%)。
1H NMR (CDCl3) 1.62-1.68 (m, 6H), 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 3.64-3.67 (m, 4H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.41 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 24.7, 26.3, 46.0 (br), 1 14.7, 118.8 (q, J = 271), 128.0, 129.0, 131.0, 140.3, 155.1 (q, J = 40), 158.0, 162.3. 19F NMR -63.2. LC/MS 7.92分, [M+1]+ 344.
（方法Ｂ）
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(調製例１４、139 mg、0.5 mmol)のトルエン(5 mL)溶液を、DMF(約5μL)、次いで塩化オキサリル(85μL、1.0 mmol)で処理した。この反応混合物を、室温で2時間撹拌し、40℃にて1時間撹拌した。次いで、この反応物を、減圧下で蒸発させて、粗酸クロライドを得た。これを、THF(5 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(84μL、0.6 mmol)およびピペリジン(54μL、0.55 mmol)のTHF溶液(2 mL)で処理した。この反応液を、2時間撹拌し、減圧下で蒸発させて1/4の容積にし、EtOAc(10 mL)と1N塩酸水溶液(10 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を第二の塩酸溶液、次いで飽和NaHCO3(10 mL)および塩水(10 mL)で洗浄した。次いで、この有機溶液を、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて生成物を得た。この生成物は、さらなる精製を必要としなかった。
［実施例３］
Figure 2017002062
 シクロヘキシル-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール(調製例２１、468 mg、2.0 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を、FeCl3(324 mg、2.0 mmol)、次いで、シクロヘキシルカルボニルクロライド(268μL、05.mmol)で処理した。この反応物を、20時間加熱還流させた後、蒸発させ、EtOAc(25 mL)と1N塩酸水溶液(25 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を、第二の1N塩酸溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(3%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(240 mg、35%)。
1H NMR (CDCl3) 1.24-1.76 (m, 6H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.37 (d, J = 1.3, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 7.54 (d, J = 4.0, 1H), 7.74 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 25.9, 26.0, 29.7, 47.8, 1 14.8, 1 18.7 (q, J = 271), 129.1, 131.6, 135.5, 146.0, 155.4 (q, J = 41), 158.0, 196.8. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.92分, [M+1]+ 344.
［実施例４］
Figure 2017002062
 ピペリジン-1-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-メタノン：
4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸（調製例１１、256 mg、1.0 mmol）のトルエン(10 mL)溶液を、DMF(約5μL)、次いで塩化オキサリル(112μL、1.3 mmol)で処理した。この反応物を、3時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗酸クロライドを得た。これを、THF(5 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(174μL、1.25 mmol)およびピペリジン(109μL、1.1 mmol)のTHF溶液(2 mL)で処理した。この反応物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、水を用いて濾過した。固体を空気乾燥して、生成物を無色固体として得た(295 mg、91%)。
1H NMR (CDCl3) 1.55-1.70 (m, 6H), 3.35 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3, 2H), 7.86 (d, J = 7.9, 2H). 13C NMR 24.7, 25.8, 26.8, 43.4, 49.0, 103.7, 1 18.0 (q, J = 270), 127.3, 127.9, 128.4, 139.2, 162.2, 169.4. 19F NMR -64.6. LC/MS 6.49分, [M+1]+ 325.
［実施例５］
Figure 2017002062
 シクロヘキシル-[4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-メタノン：
N-メトキシ-N-メチル-4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド(調製例１５、300 mg、1.0 mmol)のTHF(10 mL)溶液を、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド(4 mL、4 mmol)の1N THF溶液で処理し、2時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(2 mL)で反応を停止させ、EtOAc(10 mL)で希釈した。次いで、有機相を、塩水(2×10 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサン(5%、次いで10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(81 mg、25%)。
1H NMR (CDCl3) 1.26-1.58 (m, 5H), 1.74-1.94 (m, 5H), 3.23-3.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3, 2H), 7.87 (d, J = 8.3, 2H). 19F NMR -64.6. LC/MS 7.79分, [M+1]+ 324.
［実施例６］
Figure 2017002062
 2,2-ジメチル-1-[4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-プロパン -1-オン：
N-メトキシ-N-メチル-4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)ベンズアミドと、tert-ブチルマグネシウムブロミドの1.7N THF溶液とから、実施例５の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(5%、次いで10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(21 mg、7%)。
1H NMR (CDCl3) 1.37 (s, 9 H), 7.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4, 2H), 7.87 (d, J = 7.9, 2H). 19F NMR -64.6. LC/MS 7.28分, [M+1]+ 298.
［実施例７］
Figure 2017002062
 [4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-イル-メタノン：
4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸から、実施例４の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(20%、次いで25%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(136 mg、80%)。
1H NMR (CDCl3) 1.49-1.64 (m, 6H), 2.21 (d, J = 1.8, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 7.9, 2H), 7.60 (d, J = 7.9, 2H). 13C NMR 7.6, 24.7, 25.8, 26.7, 43.3, 48.9, 115.0, 118.9 (q, J = 271), 127.6, 128.7, 128.8, 138.6, 154.8 (q, J = 40), 163.2, 169.4. 19F NMR -63.3. LC/MS 6.65分, [M+1]+ 339.
［実施例８］
Figure 2017002062
 シクロヘキシル-[4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-メタノン：
N-メトキシ-N-メチル-4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-ベンズアミドから、実施例５の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(5%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(130 mg、19%)。
1H NMR (CDCl3) 1.23-1.56 (m, 5H), 1.71-1.91 (m, 5H), 2.27 (d, J = 0.9, 3H), 3.22- 3.30 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.9, 2H), 8.04 (d, J = 8.3, 2H). 19F NMR -63.3. LC/MS 7.88分, [M+1]+ 338.
［実施例９］
Figure 2017002062
 2,2-ジメチル-1-[4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-フェニル]-プロパン-1-オン：
N-メトキシ-N-メチル-4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-ベンズアミドおよびtert-ブチルマグネシウムブロミドから、実施例５の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(5%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(53 mg、9%)。
1H NMR (CDCl3) 1.37 (s, 9 H), 2.29 (d, J = 1.3, 3H), 7.68 (d, J = 7.9, 2H), 7.81 (d, J = 8.3, 2H). 19F NMR -63.2. LC/MS 7.42分, [M+1]+ 312.
［実施例１０］
Figure 2017002062
 ピペリジン-1-イル-[5-(5-トリフルオロメチル-[l,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルボニトリル(調製例１８、1.27 g、5.77 mmol)のEtOH/水(20 mL/4 mL)溶液を、酢酸ナトリウム(638 mg、6.92 mmol)、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩(481 mg、6.92 mmol)で処理し、得られた混合物を2時間加熱還流させた後、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、水を用いて濾過し、空気乾燥させて、1.25 g(86%)の中間体アミドキシムを得た。この中間体アミドキシム(1.15 g、4.54 mmol)を、トルエン(30 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物(1.89 mL、13.62 mmol)で処理し、3時間加熱還流させた。この反応物を、室温に冷却して16時間撹拌させた後、減圧下で蒸発させて残渣を得た。これを、EtOAc/ヘキサン(20%、次いで40%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(953 mg、63%)。
1H NMR (CDCl3) 1.66-1.73 (m, 6H), 3.66-3.70 (m, 4H), 7.32 (d, J = 4.0, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 24.6, 26.3, 45.5 (br), 48.3 (br), 1 16.0 (q, J = 274), 128.2, 129.2, 130.7, 142.5, 162.4, 165.0, 166.1 (q, J = 45). 19F NMR -65.8. LC/MS 6.50分, [M+1]+ 332.
［実施例１１］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド：
(5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸およびジメチルアミン塩酸塩から、実施例２の方法Ｂに記載の方法（トリエチルアミンの追加の1当量を利用する方法）によって調製した。反応混合物を蒸発させて固体を得、水を用いて粉末にし、濾過して、生成物を無色固体として得た(110 mg、72%)。
1H NMR (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 3.22 (br s, 6H), 7.41 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 37.0 (br), 39.8 (br), 1 14.7, 118.8 (q, J = 271), 128.0, 129.7, 131.6, 140.9, 155.7 (q, J = 41), 158.0, 163.7. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.03分, [M+1]+ 305.
［実施例１２］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(2-クロロフェニル)-アミド：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および2-クロロアニリンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水を用いて粉末にし、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。次いで、この粗固体を、EtOAc/ヘキサン(10%、次いで15%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(42 mg、43%)。
1H NMR (CDCl3) 2.39 (d, J = 1.3, 3H), 7.10 (td, J = 7.9, 1.3, 1H), 7.33 (td, J = 7.9, 1.3, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.8, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H), 7.69 (d, J = 4.0, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 1.3, 1H). 13C NMR 8.0, 114.8, 1 18.7 (q, J = 271), 123.2, 125.4, 128.2, 129.0, 129.3, 134.0, 134.3, 141.7, 155.5 (q, J = 40), 157.8, 159.0. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.19分, [M+1]+ 387.
［実施例１３］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸およびシクロプロピルメチルアミンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水を用いて粉末にし、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。次いで、この粗固体を、25%EtOAc/ヘキサン溶液(3 x 1 mL)で粉末にし、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(1 10 mg、67%)。
1H NMR (CDCl3) 0.27-0.32 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.9, 3H), 3.31 (d, J = 5.7, 1H), 3.33 (d, J = 5.7, 1H), 6.23 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 4.0, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.1. LC/MS 6.5分, [M+1]+ 331.
［実施例１４］
Figure 2017002062
 [5-(5-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン：
5-(5-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸（調製例２６）およびピペリジンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させた後、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで40%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(54 mg、66%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65-1.72 (6, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 4H), 6.80 (t, J = 53.2, 1H), 7.30 (d, J = 4.0, 1H), 7.43 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.7, 24.7, 26.3, -46 (br), 39.8 (br), 108.1 (t, J = 238), 113.5, 127.6, 128.9, 131.6, 140.1, 157.8, 159.5 (q, J = 29), 162.7. 19F NMR -118.2 (J = 53.5). LC/MS 6.18分, [M+1]+ 327.
［実施例１５］
Figure 2017002062
 [5-(3-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-チオフェン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン：
5-(3-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-チオフェン-2-カルボン酸（調製例２７）およびピペリジンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させた後、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで40%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(110 mg、72%)。
1H NMR (CDCl3) 1.66-1.72 (6, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.67-3.71 (m, 4H), 6.79 (t, J = 53.2, 1H), 7.31 (d, J = 4.0, 1H), 7.45 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.7, 24.7, 26.3, -46 (br), 39.8 (br), 108.7, 1 10.3 (t, J = 236), 126.8, 128.8, 130.6, 140.6, 158.6 (q, J = 30), 162.1, 162.5. 19F NMR -117.4 (J = 53.5). LC/MS 6.36分, [M+1]+ 327.
［実施例１６］
Figure 2017002062
 [5-(5-メチル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン：
5-(5-メチル-[l,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(CAS[133380-64-0])から、実施例４の記載と同様に調製した。生成物が無色固体として得られた(80 mg、77%)。
1H NMR 1.60 (br m, 6H), 2.59 (s, 3H), 3.61 (br m, 4H), 7.22 (d, J = 4.0, 1H), 7.61 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 12.5, 24.7, 26.3, 46.5 (br), 128.7, 129.1, 130.6, 141.0, 162.7, 164.2, 177.0. LC/MS 5.51分, [M+1]+ 278.
［実施例１７］
Figure 2017002062
 (4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および4-ヒドロキシピペリジンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(141 mg、78%)。
1H NMR (CDCl3) 1.58-1.69 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.0, 1H), 7.46 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 34.4, 42 (br), 66.9, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 128.0, 129.2, 131.2, 140.1, 155.2 (q, J = 40), 158.1, 162.8. 19F NMR -63.1. LC/MS 5.71分, [M+1]+ 361.
［実施例１８］
Figure 2017002062
 (4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および4-メトキシピペリジンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(151 mg、81%)。
1H NMR (CDCl3) 1.64-1.72 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.47-3.58 (m, 3H), 3.87-3.95 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.5, 1H), 7.42 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 30.9, 42 (br), 56.1, 75.2, 114.7, 118.7 (q, J = 271), 128.0, 129.1, 131.1 , 140.3, 155.2 (q, J = 40), 158.0, 162.7. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.31分, [M+1]+ 375.
［実施例１９］
Figure 2017002062
 (1,1-ジオキソ-1ラムダ〜6〜チオモルホリン-4-イル)[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸およびチオモルホリン1,1-ジオキシドから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(157 mg、80%)。
1H NMR (DMSO-d6) 2.34 (d, J = 1.7, 3H), 3.27 (不明瞭 m, 4H), 4.00 (m, 4H), 7.58 (d, J = 3.5, 1H), 7.68 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR (不完全、低い溶解性に起因して、Fにカップリングした炭素がベースラインノイズにより不明瞭となった) 8.0, 〜44 (br), 51.5, 116.6, 128.0, 130.0, 130.8, 139.6, 158.5, 162.7. 19F NMR -62.2. LC/MS 5.80分, [M+1]+ 395.
［実施例２０］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン塩酸塩：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸およびN-Boc-ピペラジンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、EtOAc/ヘキサン(50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、中間体N-Boc保護生成物を無色固体として得た(165 mg、74%)。このN-Boc保護中間体を、1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理し、12時間撹拌させた。この後、反応混合物を、減圧下で蒸発させて1/2の容積にし、エチルエーテル (20 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて生成物を無色固体として得た(131 mg、全収率69%)。
1H NMR (D2O) 2.16 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 7.34 (d, J = 4.0, 1H), 7.42 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.6. LC/MS 4.34分, [M+1]+ 346.
［実施例２１］
Figure 2017002062
 (4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させた後、EtOAc/ヘキサン(50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(53 mg、49%)。
1H NMR (DMSO-d6) 1.70- 1.72 (m, 4H), 2.34 (d, J = 1.8, 3H), 3.24 (br, 2H), 4.19 (br, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H), 7.65 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -83.5, -63.1. LC/MS 6.40分, [M+1]+ 429.
［実施例２２］
Figure 2017002062
 (3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩から、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミン（アゼチジン塩酸塩の塩（azetadinyl hydrochloride salt）を中和するために、追加の1.1当量を含むもの）およびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させた後、EtOAc/ヘキサン(25%、次いで50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(43 mg、49%)。
1H NMR (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 4.68 (br, 4H), 4.19 (br, 2H), 7.53 (s, 2H). 19F NMR -100.6, -63.1. LC/MS 6.42分, [M+1]+ 353.
［実施例２３］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および(S)-(+)-1-(2-ピロリジニルメチル)-ピロリジンから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液、次いで水で洗浄して、生成物を淡黄色固体として得た(88 mg、85%)。
1H NMR (CDCl3) 1.76 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.37 (d, J = 1.3, 3H), 2.56-2.64 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.0, 1H), 7.57 (br, 1H). 19F NMR -63.2. LC/MS 4.66分, [M+1]+ 414.
［実施例２４］
Figure 2017002062
 ((R)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩から、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミン（ピペリジニル塩酸塩の塩を中和するために、追加の1.1当量を含むもの）およびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得、EtOAc(5 mL)と水(5 mL)との間で分配させた。有機部分を、塩水(2 x 5 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、蒸発させてオイルを得た。この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(50%、次いで75%、次いで100%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(41 mg、45%)。
1H NMR (CDCl3) 1.56-1.62 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 1H), 1.83-2.10 (m, 2H), 2.36 (d, J = 1.3, 3H), 2.86 (br, 1H), 3.50-3.76 (m, 4H), 3.82-3.98 (m, 2H), 7.39 (br d, J = 4.0, 1H), 7.44 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 22.6, 32.5, -48 (br), -52 (br), 66.2, 114.7, 1 18.7 (q, J = 271), 128.0, 129.6, 131.3, 140.1, 155.2 (q, J = 40), 157.9, 163.5. 19F NMR -63.2. LC/MS 5.65分, [M+1]+ 361.
［実施例２５］
Figure 2017002062
 ((S)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(27 mg、30%)。
LC/MS 5.68分, [M+1]+ 361.
［実施例２６］
Figure 2017002062
 ((S)-3-アミノ-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、N-Boc-3-(S)-アミノピペリジンとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、EtOAc/ヘキサン(50%、次いで75%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、中間体N-Boc保護生成物を無色固体として得た(87 mg、76%)。このN-Boc保護中間体を、1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理し、12時間撹拌させた。この後、反応混合物を蒸発させて1/2の容積にし、エチルエーテル (20 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて生成物を無色固体として得た(70 mg、全収率71%)。
1H NMR (D2O) 1.36 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.18 (br d, J = 11.4, 1H), 7.06 (br d, 1H), 7.09 (br d, 1H). 19F NMR -64.6. LC/MS 4.40分, [M+1]+ 360.
［実施例２７］
Figure 2017002062
 ((R)-3-アミノ-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩：
S異性体と同じ方法で調製した。無色固体(15 mg、全収率20%)。
LC/MS 4.49分, [M+1]+ 360.
［実施例２８］
Figure 2017002062
 ((R)-3-アミノ-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩（実施例２６、40 mg、0.1 mmol）のジクロロメタン (2 mL)溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(14μL、0.5 mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(128 mg、0.6 mmol)で処理し、24時間撹拌した。次いで、この反応物を、ジクロロメタン(5 mL)および飽和NaHCO3水溶液(5 mL)に注ぐことによって反応を停止させた。有機相を分離し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて、生成物を無色オイルとして得た。このオイルは、放置すると固化した(34 mg、87%)。
1H NMR (CDCl3) 1.46-1.60 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.3, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 4.28 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 4.0, 1H), 7.43 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 24.9, 42.4, -48 (br), 61.5, 115.0, 118.8 (q, J = 271), 128.0, 129.0, 131.2, 140.4 (q, J = 41), 158.0, 162.8. 19F NMR -63.1. LC/MS 4.51分, [M+ 1]+ 388.
［実施例２９］
Figure 2017002062
 ((S)-3-アミノ-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(132 mg、83%)。
LC/MS 4.34分, [M+1]+ 388.
［実施例３０］
Figure 2017002062
 (3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、2,6-cis-ジメチルピペラジンとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペラジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得、EtOAc(5 mL)と水(5 mL)との間で分配させた。有機部分を、塩水(2 x 5 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて無色固体を得た(79 mg、85%)。
1H NMR (CDCl3) 1.03 (d, J = 4.8, 6H), 1.72-2.20 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (br, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 4.25 (br, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H). 13C NMR 7.9, 19.4, -50 (br 不明瞭), 51.3, 1 14.7, 1 18.7 (q, J = 271), 128.0, 129.3, 131.2, 140.2, 155.1 (q, J = 40), 157.9, 162.4. 19F NMR -63.2. LC/MS 4.43分, [M+1]+ 374.
［実施例３１］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(3-クロロピリジン-4-イル)-アミド：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-アミノ-3-クロロピリジンとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液、次いで水で洗浄した。生成物が無色固体として得られた(80 mg、83%)。
1H NMR (CDCl3) 2.40 (s, 3H), 7.59 (d, J = 4.0, 1H), 7.73 (d, J = 4.0, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.59 (s, 1H). 13C NMR 7.9, 114.5, 114.7, 118.6 (q, J = 271), 129.0, 129.7, 135.2, 140.4, 141.0, 149.4, 149.6, 155.6 (q, J = 40), 157.6, 159.3. 19F NMR -63.1. LC/MS 6.68分, [M+1]+ 388.
［実施例３２］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸-(4-クロロピリジン-3-イル)-アミド：
3-アミノ-4-クロロピリジン(129 mg、1.0 mmol)のTHF(2 mL)溶液を、固体5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(148 mg、0.5 mmol、実施例２の方法Ｂで調製したもの)で処理し、1時間撹拌した。次いで、この反応物を、蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサン(70%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(31 mg、16%)。
1H NMR (CDCl3) 2.39 (d, J = 1.5, 3H), 7.39 (d, J = 5.3, 1H), 7.56 (d, J = 7.56, 4.1, 1H), 7.72 (d, J = 4.1, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.7, 1H), 9.61 (s, 1H). 13C NMR 8.0, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 129.0, 129, 7, 132.9, 134.6, 140.5, 143.8, 146.1, 157.7, 159.0, 19F NMR -63.1. LC/MS 6.34分, [M+1]+ 388.
［実施例３３］
Figure 2017002062
 N{(R)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-アセトアミド：
((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩（実施例２７、79 mg、0.2 mmol）のTHF(2 mL)溶液を、トリエチルアミン(70μL、0.5 mmol)、次いで塩化アセチル(22μL、0.3 mmol)で処理した。この反応物混合物を、48時間撹拌し、蒸発させ、残渣を、EtOAc、次いでMeOH/EtOAc(10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(66 mg、83%)。

1H NMR (CDCl3) 1.65 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.00 (obs m, 1H), 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.10 (br d, J = 11.0, 1H), 6.10 (br d, J = 6.6, 1H), 7.43 (d, J = 4.0, 1H), 7.49 (br s, 1H). 13C NMR 7.9, 23.5, 30.1, 46.5, 51.0 (br), 1 14.8, 1 18.7 (q, J = 271), 128.3, 129.7, 131.7, 140.1, 155.2 (J = 40), 157.9, 163.3, 170.3 19F NMR -63.1. LC/MS 5.72分, [M+ 1]+ 402.
［実施例３４］
Figure 2017002062
 N{(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-アセトアミド：
R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(66 mg、83%)。
LC/MS 5.60分, [M+1]+ 402.
［実施例３５］
Figure 2017002062
 N{(R)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-メタンスルホンアミド：
((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩（実施例２７、79 mg、0.2 mmol）のTHF(2 mL)溶液を、トリエチルアミン(63μL、0.45 mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(19μL、0.24 mmol)で処理した。この反応混合物を、48時間撹拌し、蒸発させ、残渣を、EtOAcを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色泡状体として得た(61 mg、70%)。
1H NMR (CDCl3) 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.8, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.05 (d, J = 12.7, 1H), 5.45 (d, J = 7.5, 1H), 7.39 (d, J = 4.0, 1H), 7.43 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 23.4, 31.6, 41.9, 47 (br), 52 (br), 49.9, 114.8, 118.7 (q, J =271), 128.2, 129.8, 131.8, 139.6, 155.2 (q, 40), 157.9, 163.5. 19F NMR -63.1. LC/MS 5.82分, [M+1]+ 438.
［実施例３６］
Figure 2017002062
 N{(R)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-メタンスルホンアミド：
R異性体と同じ方法で調製した。無色泡状体(57 mg、65%)。
LC/MS 5.82分, [M+1]+ 438.
［実施例３７］
Figure 2017002062
 ((R)-2-メチル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン塩酸塩：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-N-Boc-2-(R)-メチル-ピペラジンとから、実施例２の方法Ｂの方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、中間体N-Boc保護生成物を無色固体として得た(106 mg、92%)。このN-Boc保護中間体を、1,4-ジオキサン(2 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、2時間撹拌させた。この後、反応混合物を蒸発させて1/4の容積にし、エチルエーテル (4 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(85 mg、全収率86%)。
1H NMR (D2O) 1.27 (d, J = 7.5, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.04 (dt, J = 12.7, 3.1, 1H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.30-3.50m (m, 2H), 4.21 (d, J = 14.5, 1H), 7.23 (s, 2H). 19F NMR -64.1. LC/MS 4.50分,
[M+1]+ 360.
［実施例３８］
Figure 2017002062
 ((S)-2-メチル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン塩酸塩：
R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(81 mg、79%)。
LC/MS 4.37分, [M+1]+ 360.
［実施例３９］
Figure 2017002062
 ((R)-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン塩酸塩：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-N-Boc-2-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジンとから、実施例２の方法Ｂの方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、中間体N-Boc保護生成物を無色固体として得た(102 mg、86%)。このN-Boc保護中間体を、1,4-ジオキサン(2 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、2時間撹拌させた。この後、反応混合物を蒸発させて1/4の容積にし、エチルエーテル (4 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(85 mg、全収率83%)。

1H NMR (D2O) 2.17 (s, 3H), 3.26-3.46 (m, 3H), 3.60-3.80 (m, 3H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 12.7, 5.3, 1H), 4.60 (obs dd, J = 13.2, 3.5, 1H), 7.46 (d, J = 4.3, 1H), 7.82 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.5. LC/MS 3.89分, [M+1]+ 376.
［実施例４０］
Figure 2017002062
 (S)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-アミノ-3-クロロピリジンとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよび(S)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンのTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液、次いで水で洗浄した。生成物が黄色固体として得られた(82 mg、85%)。
1H NMR (CDCl3) 1.34-1.48 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.92-2.20 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 2H), 2.32 (d, J = 1.3, 3H), 2.80 (br s, 1H), 3.03-3.11 (m, 2H), 3.20 (obs br s, 1H), 4.40 (br s , 2H), 7.29 (d, J = 4.0, 1H), 7.41 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 21.3, 27.5, 30.0, -48 (br), 51.8, 53.5, 62.8, 114.7, 118.7 (q, J = 271), 128.0, 129.3, 131.2, 140.2, 155.2 (q, J = 40), 157.9, 162.9. 19F NMR -63.1. LC/MS 4.34分, [M+1]+ 386.
［実施例４１］
Figure 2017002062
 (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸酸(90 mg、0.33 mmol)のジクロロメタン(2 mL)中の懸濁液を、4-ジメチルアミノピリジン(100 mg、0.82 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(157 mg、0.82 mmol)、およびN-メチルピペラジン(0.1 mL、0.90 mmol)で処理した。さらなるジクロロメタン(2 mL)およびDMF(5滴)を添加し、反応物を室温にて20時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン(20 mL)と1N塩酸水溶液(20 mL)との間で分配させた。有機相を、1N塩酸水溶液(20 mL)、次いで5%の水酸化ナトリウム水溶液(2×20 mL)、次いで塩水(20 mL)でさらに洗浄した。有機相を、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して黄色オイル(66.5 mg)を得た。MeOH/EtOAc(10〜50%)を溶出液とする勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(26 mg、22%)。
1H NMR (CD3OD) 2.40 (s, 3H), 2.42 (d , J = 1.4, 3H), 2.59 (t , J = 5.0, 4H), 3.84 (t , J = 5.0, 4H), 7.52 (d, J = 3.8, 1H), 7.64 (d, J = 3.8, 1H). 19F NMR -64.8. LC/MS 4.48分, [M+1]+ 360.
［実施例４２］
Figure 2017002062
 (4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1イル)[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、1-メチル[1,4]ジアゼパンとから、実施例４１に記載の方法によって調製した。黄色固体(49 mg、37%)。
1H NMR (CDCl3) 1.97-2.05 (m, 2H), 2.36 (d, J = 1.4, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (br s , 2H), 2.74 (br s , 2H), 3.80 (br s , 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 3.8, 1H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.43分, [M+1]+ 374.
［実施例４３］
Figure 2017002062
 (4-アミノ-ピペリジン-1イル)[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルとから、実施例４１に記載の方法によって調製した。N-Boc中間体。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(25%、次いで50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、中間体を無色固体として得た(110 mg、68%)。
LC/MS 6.70min, [M+1]+ 460
EtOAc(4 mL)中のこのBoc中間体(84.8 mg、0.18 mmol)を、1,4-ジオキサン(2 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、22時間撹拌させた。得られた沈殿を、濾過し、EtOAc(2×10 mL)で洗浄した。次いで、この固体を、2.5%の水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)とジクロロメタン(20 mL)との間で分配させた。水相を、ジクロロメタン(2×20 mL)でさらに抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色固体として得た(56 mg、全収率57%)。
1H NMR (CD3OD) 1.36-1.50 (m, 2H), 1.98 (d, J = 11.8, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.18 (br s , 2H), 4.40 (br s , 2H), 7.49 (d, J = 3.6, 1H), 7.64 (d, J = 3.8, 1H). 19F NMR -64.8. LC/MS 4.51分, [M+1]+ 360.
［実施例４４］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-フェニル-メタノン：
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾールと、塩化ベンゾイルとから、実施例３に記載の方法によって調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(10%、次いで20%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(118 mg、70%)。
1H NMR (CDCl3) 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 7.43- 7.59 (m, 4H), 7.62 (d, J = 4.0, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H). 13C NMR 7.9, 1 18.7 (q, J = 271), 128.8, 128.9, 129.4, 133.0, 134.8, 136.3, 137.7, 145.8, 155.5 (q, J = 40), 157.9, 188.0. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.29分, [M+1]+ 338.
［実施例４５］
Figure 2017002062
 4-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル]-ベンゾニトリル：
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾールと、4-シアノベンゾイルクロライドとから、実施例３に記載の方法によって調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(10%、次いで20%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(130 mg、36%)。
1H NMR (CDCl3) 2.42 (d, J = 1.3, 3H), 7.62 (d, J = 4.0, 1H), 7.67 (d, J = 4.0, 1H), 7.85 (d, J = 8.3, 1H), 7.98 (d, J = 7.9, 1H). 13C NMR 8.0, 114.9, 116.3, 118.7 (q, J = 271), 118.0, 129.1, 129.8, 132.7, 135.3, 137.6, 141.1 , 144.6, -155 (q, ベースラインのため不明瞭), 157.7, 186.4. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.08分, [M+1]+ 363.
［実施例４６］
Figure 2017002062
 (3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、3-ピペリジンメタノールとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得た後、EtOAc(5 mL)と水(5 mL)との間で分配させた。有機部分を、塩水(2×5 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、濃縮して、オイルを得た。次いで、この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(75%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た(190 mg、75%)。
1H NMR (CDCl3) 1.28-1.35 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.28 (d, J = 0.9, 3H), 2.99 (dd, J = 13.2, 9.7, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.10 (br s, 1H), 4.21 (d, J = 11.4, 1H), 7.29 (d, J = 4.0, 1H), 7.37 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.8, 24.9, 27.2, 39.1, -49 (br), 64.5, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 128.1, 129.3, 131.2, 140.3, 155.0 (q, J = 40), 157.9, 162.9. 19F NMR -63.2. LC/MS 5.91分, [M+1]+ 375.
［実施例４７］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、モルホリンとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(66 mg、95%)。
1H NMR (CDCl3) 2.34 (d, J = 1.3, 3H), 3.71- 3.77 (m, 8H), 7.32 (d, J = 4.0, 1H), 7.43 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 〜48 (br), 67.0, 114.7, 1 18.7 (q, J = 271), 128.0, 129.5, 131.7, 139.5, 157.9, 162.8. 19F NMR -63.2. LC/MS 5.93分, [M+1]+ 347.
［実施例４８］
Figure 2017002062
 1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボニトリル：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-シアノピペリジンとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させた後、EtOAcを溶出液とするシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(91 mg、61%)。
1H NMR (CDCl3) 1.91-2.06 (m, 4H), 2.37 (d, J = 1.3, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.34 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 26.5, 28.9, 43.6, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 120.8, 128.1, 129.5, 131.7, 139.4, 155.2 (q, J = 40), 157.8, 162.9. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.18分, [M+1]+ 370.
［実施例４９］
Figure 2017002062
 1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸アミド：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、3-ピペリジンカルボキサミドとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(120 mg、97%)。
1H NMR (DMSO-d6) 1.36-1.49 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.8, 3H), 3.03 (br s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.0, 1H), 7.67 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -62.2. LC/MS 5.54分, [M+1]+ 388.
［実施例５０］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-(3-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)メタノン塩酸塩：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-ピペリジン-3-イル-モルホリン二塩酸塩とから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。追加の2当量のトリエチルアミンを使用した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次いで、残渣のオイルを、EtOAc(2 mL)に溶解させ、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させてオイルを得た。次いで、この粗オイルを、ジエチルエーテル(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理して、生成物を無色固体として沈殿させた。この固体を、ジエチルエーテルを用いて濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(61 mg、65%)。
LC/MS 4.66分, [M+1]+ 430.
［実施例５１］
Figure 2017002062
 [3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、1-メチル-4-ピペリジン-3-イル-ピペラジン三塩酸塩とから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。追加の3当量のトリエチルアミンを使用した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次いで、残渣のオイルを、EtOAc(2 mL)に溶解させ、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させてオイルを得た。次いで、この粗オイルを、ジエチルエーテル(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理して、生成物を無色固体として沈殿させた。この固体を、ジエチルエーテルを用いて濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(47 mg、53%)。
LC/MS 4.62分, [M+ 1]+ 443.
［実施例５２］
Figure 2017002062
 (3-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩：
(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン（実施例４６、170 mg、0.454 mmol）およびトリエチルアミン(111μL、0.795 mmol)のCH2Cl2(4 mL)溶液を、-10〜-5℃にて、メタンスルホニルクロライド(53μL、0.681 mmol)で処理し、1時間撹拌させた。次いで、この反応混合物に、CH2Cl2(4 mL)および水(4 mL)を添加して反応を停止させ、有機相を、1N塩酸水溶液(2×3 mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(2×3 mL)および塩水(3 mL)でさらに洗浄した。次いで、この有機相を、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて、メタンスルホン酸1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イルメチルエステル中間体をオイルとして得た(180 mg、88%)この中間体スルホネート(60 mg、0.1326 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液を、ジメチルアミン(265μL、0.5304 mmol)の2N THF溶液で処理し、45℃にて2週間、密封管内で加熱した。その後、反応物を蒸発させ、得られたオイルを、水(3×2 mL)を用いて粉末化させた後、EtOAc(2 mL)に溶解させ、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させた。この粗オイル生成物を、ジエチルエーテル(2 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理して、沈殿生成物を無職固体として得た。この固体を、ジエチルエーテルを用いてろ過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(30 mg、52%)。
1H NMR (CDCl3) 1.12-1.29 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 8H), 2.29 (d, J = 1.3, 3H), 2.70 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 4.10-4.40 (br m, 2H), 7.28 (d, J = 3.5, 1H), 7.38 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 25.2, 29.7, 34.9, 46.1, 63.3, 114.7, 118.8 (q, J = 271), 128.0, 129.1, 131.0, 140.8, 155.1 (q, J = 40), 158.0, 162.8. 19F NMR -63.1. LC/MS 4.52分, [M+1]+ 402.
［実施例５３］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-(3-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-メタノン：
メタンスルホン1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イルメチル(60 mg、0.1326 mmol)と、モルホリン(46μL、0.530 mmol)とから、実施例５２に記載の方法によって調製した。反応混合物を65℃にて10日間加熱し、遊離塩基性オイルを単離した(51 mg、86%)。
1H NMR (CDCl3) 1.12-1.29 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.68-1.90 (m, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 5H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.76 (br s, 1H), 3.04 (br t, J = 11.4, 1H), 3.57 (s, 4H), 4.18 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 4.0, 1H), 7.37 (d, J = 3.5, I H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.62分, [M+1]+ 444.
［実施例５４］
Figure 2017002062
 [3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピペリジン-1-イル]-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
メタンスルホン酸1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イルメチル(60 mg、0.1326 mmol)と、N-メチルピペラジン(58μL、0.530 mmol)とから、実施例５２に記載の方法によって調製した。反応混合物を65℃にて10日間加熱し、遊離塩基性オイルを単離した(44 mg、73%)。
1H NMR (CDCl3) 1.14-1.30 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 1H), 1.66-1.90 (m, 3H), 2.10-2.45 (m, 16H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.76 (br s, 1H), 3.02 (br t, J = 10.5, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 7.31 (br d, J = 3.5, 1H), 7.38 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.64分, [M+1]+ 457.
［実施例５５］
Figure 2017002062
 2-ジメチルアミノ-N-{(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-アセトアミド：
((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例２６、79 mg、0.20 mmol)のTHF(3 mL)溶液を、ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩(40 mg、0.24 mmol)、次いでトリエチルアミン(62μL、0.44 mmol)で処理した。得られた混合物を16時間撹拌し、蒸発させてオイルを得、水(3 mL)に溶解させた。次いで、この溶液を、飽和K2CO3水溶液で塩基性にし、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて生成物を無色固体として得た(69 mg、78%)。
1H NMR (CDCl3) 1.62-1.72 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.32 (d, J = 1.3, 3H), 2.49 (s, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.12 (br d, J = 13.2, 1H), 7.23 (br d, J = 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (br s, 1H). 13C NMR 7.9, 23.5, 30.4, 45.6, 46.2, -51 (br), 63.2, 114.8, 118.8 (q, J = 271), 128.3, 129.5, 131.6, 140.2, 155.1 (q, J = 40), 157.9, 163.1, 170.7. 19F NMR -63.1. LC/MS 4.59分, [M+1]+ 445.
［実施例５６］
Figure 2017002062
 N{(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド：
((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例２６、79 mg、0.20 mmol)およびトリエチルアミン(69μL、0.42 mmol)のTHF(3 mL)溶液を、クロロアセチルクロライド(18μL(0.22 mmol)で処理し、1時間撹拌し、蒸発させて固体を得た。この固体を、水を用いて粉末化し、濾過した後、空気乾燥させて、2-クロロN-{(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-アセトアミド中間体を無色固体として得た(75 mg、86%)。
LC/MS 6.13分, [M+l]+ 436.
このクロロアセチル中間体(35 mg、0.08 mmol)を、無水K2CO3を含有するアセトニトリル(3 mL)に溶解させ、モルホリン(14μL、0.16 mmol)で処理し、3日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、蒸発させ、水で処理して、オイルを得た。次いで、このオイルを、水(3×2 mL)を用いて粉末化し、EtOAc(4 mL)に溶解させ、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて、生成物をオイルとして得た(34 mg、87%)。
1H NMR (CDCl3) 1.62-1.76 (m, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.3, 3H), 2.45-2.48 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.63-3.67 (m, 4H), 3.72-3.92 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 2H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.68分, [M+1]+ 487.
［実施例５７］
Figure 2017002062
 (2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-{(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-アセトアミド:
2-クロロ-N-{(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-アセトアミド(35 mg、0.08 mmol、実施例５６において調製したもの)を、無水K2CO3を含有するアセトニトリル(3 mL)に溶解させ、N-メチルピペラジン(18μL、0.16 mmol)で処理し、3日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、蒸発させ、水で処理して、均一な溶液を得た。この溶液を、EtOAc(2×4 mL)で抽出し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて、生成物を泡状体として得た(34 mg、87%)。
1H NMR (CDCl3) 1.60-1.76 (m, 3H), 1.88- 1.98 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.3, 3H), 2.32-2.52 (m, 8H), 2.92 (s, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.72-4.46 (m, 3H), 7.32-7.44 (br m, 3H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.59分, [M+1]+ 500.
［実施例５８］
Figure 2017002062
 (3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩とから、実施例４１に記載した方法によって調製した。無色固体(78 mg、73%)。
1H NMR (DMSO-d6) 2.38 (s, 3H), 3.77 - 3.90 (m, 1H), 4.19 - 4.38 (m, 2H), 4.52 - 4.63 (m, 1H), 4.65 - 4.78 (m, 1H), 5.88 (d, J = 5.9, 1H), 7.62 (d, J = 4.0, 1H), 7.73 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.4, 58.9, 60.6, 62.5, 116.0 (q, J = 2), 118.5 (q, J = 271), 130.3, 130.5, 131.0, 140.2, 153.2 (q, J = 40), 157.9, 160.8. 19F NMR -62.3. LC/MS 5.42分, [M+1]+ 333.
［実施例５９］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸-1-メチル-ピペリジン-4-イルエステル：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、1-メチル-ピペリジン-4-オールとから、実施例４１に記載した方法によって調製した。無色固体(51 mg、75%)。
1H NMR (CD3OD) 1.85 - 1.98 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.43 (br q, J = 1.3, 3H), 2.40 - 2.56 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 5.02 - 5.14 (m, 1H), 7.69 (d, J = 4.0, 1H), 7.90 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 31.4, 46.2, 53.5 (br), 71.9 (br), 116.8 (br), 120.3 (q, J = 270), 130.7, 135.1, 136.0, 137.5, 159.4, 162.3. 19F NMR -64.8. LC/MS 4.75分, [M+1]+ 375.
［実施例６０］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸プロプ-2-イニル-アミド：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、プロパルギルアミンとから、実施例２の方法Ｂに記載した方法によって調製した。淡黄色固体(122 mg、97%)。
1H NMR (DMSO-J6) 2.41 (d, J = 1.3, 3H), 3.25 (t, J = 2.6, 1H), 4.13 (dd, J = 5.7, 2.6, 2H), 7.79 (d, J = 4.0, 1H), 7.97 (d, J = 4.0, 1H), 9.29 (t, J = 5.7, 1H). 19F NMR -62.30. LC/MS 6.07分, [M+1]+ 315.
［実施例６１］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチル-プロプ-2-イニル-アミド：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、N-メチルプロパルギルアミンとから、実施例２の方法Ｂに記載した方法によって調製した。無色固体(128 mg、98%)。
1H NMR (CDCl3) 2.37 (d, J = 1.8, 3H), 3.28 (br s, 3H), 4.34 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 3.5, 1H), 7.51 (br d, 1H). 19F NMR - 63.13. LC/MS 6.36分, [M+ 1]+ 329.
［実施例６２］
Figure 2017002062
 (3-メチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(CAS[172603-05-3]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)とから、実施例２の方法Ｂに記載した方法によって調製した。中間体であるBoc-保護された付加体を、EtOAcを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(54 mg、44%)。
LC/MS 7.26分, [M+1]+ 488.
このBoc-保護中間体を、1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(4 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、4時間撹拌させた。その後、反応混合物を、蒸発させて約1/2の容積にし、エチルエーテル(10 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(47 mg、100%、全収率44%)。
LC/MS 4.58分, [M+1]+ 388.
［実施例６３］
Figure 2017002062
 (((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(R)-(+)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン(CAS[122536-77-0]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)とから、実施例２の方法Ｂに記載した方法によって調製した。中間体であるBoc-保護された付加体を、EtOAcを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(66 mg、30%)。
LC/MS 6.54分, [M+1]+ 446.
このBoc-保護中間体を、1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(4 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、24時間撹拌させた。その後、反応混合物を、蒸発させて約1/2の容積にし、エチルエーテル(10 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(45 mg、80%、全収率24%)。
LC/MS 4.29分, [M+1]+ 346.
［実施例６４］
Figure 2017002062
 ((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(S)-(-)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン(CAS[122536-76-9]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)とから、実施例２の方法Ｂに記載した方法によって調製した。中間体であるBoc-保護された付加体を、EtOAcを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(145 mg、65%)。
LC/MS 6.54分, [M+1]+ 446.
このBoc-保護中間体を、1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(4 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、24時間撹拌させた。その後、反応混合物を、蒸発させて約1/2の容積にし、エチルエーテル(10 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(90 mg、72%、全収率47%)。
LC/MS 4.29分, [M+1]+ 346.
［実施例６５］
Figure 2017002062
 (S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(S)-(+)-ニペコチン酸エチルエステル(TCI America、Portland OR、米国)とから、実施例２の方法Ｂに記載した方法によって調製した。無色固体(415 mg、91%)。
1H NMR (CDCl3) 1.19 (t, J = 7.0, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.66-1.82 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.4, 3H), 2.46-2.56 (m, 1H), 3.13 (t, J = 11.0, 1H), 3.28 (br s, 1H), 4.08 (q, J 7.0, 3H), 4.10 (obs m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.39 (d, J = 3.5, 1H). 19F NMR -63.12. LC/MS 6.74分, [M+1]+ 417.
［実施例６６］
Figure 2017002062
 (R)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(R)-(-)-ニペコチン酸エチルエステル(TCI America、Portland OR、米国)とから、R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(220 mg、70%)。
LC/MS 6.76分, [M+1]+ 417.
［実施例６７］
Figure 2017002062
 ((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]メタノン：
((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例６４、80 mg、0.21 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(58μL、2.10 mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(445 mg、2.10 mmol)で処理した。この混合物を、24時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を添加して反応を停止させ、30分間撹拌した。この有機部分を、さらなるNaHCO3水溶液(10 mL)、次いで塩水(10 mL)で洗浄した後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて生成物を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.70-2.00 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.62-2.80 (m, 1H), 3.32-4.00 (m, 4H), 7.42 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (br d, 1H). LC/MS 4.25分, [M+1]+ 374.
［実施例６８］
Figure 2017002062
 ((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例６３、40 mg、0.105 mmol)から、S異性体と同じ方法で調製した。
LC/MS 4.27分, [M+1]+ 374.
［実施例６９］
Figure 2017002062
 ((S)-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン:
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(74 mg、0.25 mmol、実施例２の方法Ｂので調製したもの)と、(S)-1-ピペリジン-3-イル-メタノール塩酸塩(76 mg、0.5 mmol)とから、実施例４６のアキラル異性体について用いた方法によって調製した。ガム状固体(70 mg、74%)。
LC/MS 5.85分, [M+1]+ 375.
［実施例７０］
Figure 2017002062
 ((R)-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(74 mg、0.25 mmol、実施例２の方法Ｂので調製したもの)と、(S)-1-ピペリジン-3-イル-メタノール塩酸塩(76 mg、0.5 mmol)とから、S異性体（実施例６９）と同じ方法で調製した。ガム状固体(56 mg、60%)。
LC/MS 5.86分, [M+1]+ 375.
［実施例７１］
Figure 2017002062
 ((R)-3-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
ジメチル-(S)-1-ピペリジン-3-イルメチル-アミン二塩酸塩（調製例２９、108 mg、0.5mmol）のTHF/DMF(3 mL/500μL)溶液を、トリエチルアミン(95μL、1.0 mmol)、次いで5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(74 mg、0.25 mmol、実施例２の方法Ｂで調製したもの)で処理した。この反応混合物を、16時間激しく撹拌した後、蒸発させ、水(5 mL)で希釈した。この粗反応混合物を、EtOAc(2×3 mL)で抽出した。これを、1N NaOH溶液(2×3 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を無色固体として得た。この固体を、EtOAc/ヘキサン(1:1)混合物(1 mL)に溶解させ、PTFEシリンジフィルターを通してろ過し、再び減圧下で蒸発させて、生成物を無色固体として得た(31 mg、31%)。
LC/MS 5.13分, [M+1]+ 402.
［実施例７２］
Figure 2017002062
 ((S)-3-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
ジメチル-(R)-1-ピペリジン-3-イルメチル-アミン二塩酸塩(調製例２８、108 mg、0.5 mmol)と、5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロリド(74 mg、0.25 mmol、実施例２の方法Ｂで調製したもの)とから、R異性体（実施例７０）について記載した方法と同様に調製した。無色固体(41 mg、41%)。
LC/MS 5.28分, [M+1]+ 402.
［実施例７３］
Figure 2017002062
 (S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸アミド：
(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例６５、88 mg、0.20 mmol)の7Nメタノール性アンモニア(5 mL)溶液を、密封バイアル中、60℃に48時間加熱した。その後、反応混合物を蒸発させ、水を用いて粉末化し、濾過した。濾過した固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(67 mg、86%)。
LC/MS 5.52分, [M+1]+ 388.
［実施例７４］
Figure 2017002062
 (R)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸アミド：
(R)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例６６、88 mg、0.20 mmol)から、S異性体（実施例７２）と同様の方法で調製した。無色固体(68 mg、88%)。
LC/MS 5.52分, [M+1]+ 388.
［実施例７５］
Figure 2017002062
 (3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-カルボン酸クロライド(74 mg、0.25 mmol、実施例２の方法Ｂで調製したもの)のTHF(2 mL)溶液を、メチル-ピペリジン-3-イルメチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩(112 mg、0.30 mmol、調製例３０)およびジイソプロピルエチルアミン(52μL、0.30 mmol)のTHF(2 mL)溶液で処理した。この反応混合物を、2時間撹拌し、蒸発させて約1 mL容積にし、EtOAc(10 mL)で希釈した。次いで、得られた溶液を、1N HCl水溶液(10 mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、次いで塩水(10 mL)で洗浄した。次いで、有機部分を、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗オイルを得た。このオイルを、EtOAc/ヘキサン(75%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Fmoc-保護中間体を無色オイルとして得た(103 mg、69%)。
LC/MS 7.63分, [M+1]+ 596.
次いで、この中間体を、DMF(2.5 mL)に溶解させ、モルホリン(200μL)で処理し、4時間撹拌すると、無色固体が沈殿した。この反応混合物を0℃に冷却し、ガラスウールを通して濾過して固体を除去し、その後、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。これを、2%のトリエチルアミンを含有するEtOAc次いでMeOH/EtOAc(10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を銅色オイルとして得た(59 mg、89%、全収率61%)。
1H NMR (CDCl3) 1.54-1.64 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.8, 3H), 2.51 (br s, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 13.2, 9.2, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 4.10 (br, 1H), 4.34 (br d, J = 1 1.0, 1H), 5.05 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 4.0, 1H), 7.46 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.11. LC/MS 4.46分, [M+1]+ 374.
［実施例７６］
Figure 2017002062
 5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、シクロヘキシルアミンとから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、中間体の固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。無色固体(80 mg、89%)。
1H NMR (CDCl3) 1.18-1.36 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.37 (d, J = 0.9, 3H), 3.90-4.04 (m, 1H), 5.88 (br d, J = 7.0, 1H), 7.49 (d, J = 4.0, 1H), 7.51 (d, J = 3.5, 1H). 19F NMR -63.36. LC/MS 7.18分, [M+1]+ 359.
［実施例７７］
Figure 2017002062
 (S)-5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-アミド：
(S)-(-)-アミノキヌクリジン二塩酸塩(55 mg、0.275 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液を、トリエチルアミン(53μL、0.55 mmol)、次いで5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(74 mg、0.275 mmol)で処理し、反応混合物を20時間撹拌した。その後、反応混合物を、蒸発させ、残渣を、EtOAc(5 mL)と1N HCl水溶液(10 mL)との間で分配させた。次いで、水性部分を、1N NaOH溶液で塩基性化してｐＨ10〜12にした。次いで、水性部分をEtOAc(10 mL)で抽出し、次いで塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を無色固体として得た(38 mg、40%)。
1H NMR (CDCl3) 1.50-1.62 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.37 (d, J = 1.3, 3H), 2.72-3.10 (m, 5H), 3.44 (ddd, J = 14.0, 9.7, 2.2, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 6.56 (br d, J = 7.0, 1H), 7.49 (d, J = 4.0, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.13. LC/MS 4.63分, [M+1]+ 386.
［実施例７８］
Figure 2017002062
 (R)-5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-アミド:
(R)-(+)アミノキヌクリジン二塩酸塩から、R異性体（実施例７７）と同様の方法で調製した。無色固体(40 mg、42%)。
LC/MS 4.58分, [M+1]+ 386.
［実施例７９］
Figure 2017002062
 (4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-フルオロメチルピペリジン塩酸塩とから、実施例４１に記載の方法によって調製した。無色固体(1 16 mg、89%)。
1H NMR (CDCl3) 1.85 - 2.03 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.63 - 3.76 (m, br, 2H), 3.89 - 4.03 (m, br, 2H), 4.95 (dm, JH-F = 48, 1H), 7.34 (d, J = 3.6, 1H), 7.46 (d, J = 3.6, 1H). 13C NMR 7.7, 31.3 (J = 20), 41.2 (br), 87.2 (d, J = 171), 114.5 (q, J = 2), 118.3 (q, J = 271), 127.8, 129.0, 131.1, 139.6, 155.0 (q, J = 40), 157.7, 162.6. 19F NMR -63.1. LC/MS 6.42分, [M+1]+ 363.
［実施例８０］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(±)-3-トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩とから、実施例４１に記載の方法によって調製した。無色固体(123 mg、82%)。
1H NMR (CDCl3) 1.53 - 1.76 (m, br, 2H), 1.84 - 1.95 (m, br, 1H), 2.10 - 2.22 (m, br, 1H), 2.31 - 2.43 (m, br, 4H), 2.92 - 3.16 (m, br, 2H), 4.28 - 4.45 (m, br, 1H), 4.54 - 4.72 (m, br, 1H), 7.34 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.7, 23.5, 24.2, 40.5 (q, J = 27), 44.0 (br), 46.3 (br), 114.5 (q, J = 2), 118.5 (q, J = 271), 126.1 (q, J = 283), 127.8, 129.1, 131.4, 139.3, 155.0 (q, J = 41), 157.6, 162.8. 19F NMR -72.8, -63.2. LC/MS 6.99分, [M+1]+ 413.
［実施例８１］
Figure 2017002062
 (4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩とから、実施例４１に記載の方法によって調製した。無色固体(135 mg、90%)。
1H NMR (CDCl3) 1.54 - 1.73 (m, br, 2H), 2.00 (d, br, J = 12.7, 2H), 2.31 - 2.42 (m, br, 4H), 2.89 - 3.12 (m, br, 2H), 4.43 - 4.68 (m, br, 2H), 7.33 - 7.37 (m, br, 1H), 7.44 - 7.50 (m, br, 1H). 13C NMR 7.7, 24.7, 40.5 (q, J = 28), 44.4 (br), 1 14.5 1 18.5 (q, J = 271), 126.8 (q, J = 278), 127.8, 129.1, 131.1, 139.6, 155.0 (q, J = 41), 157.6, 162.6. 19F NMR -74.2, -63.2. LC/MS 7.01分, [M+1]+ 413.
［実施例８２］
Figure 2017002062
 (6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩とから、実施例４１に記載の方法によって調製した。無色固体(59 mg、89%)。
1H NMR (CDCl3) 2.26 - 2.34 (m, br, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.81 (t, br, J = 5.9, 2H), 4.20 - 4.25 (m, br, 2H), 5.67 - 5.77 (m, 1H), 5.88 - 5.97 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.9, 1H), 7.47 (d, J = 3.9, 1H). 13C NMR 7.7, 25.5 (br), 29.7, 44.5 (br), 1 14.5 (q, J = 2), 1 18.5 (q, J = 271), 123.8, 125.7, 127.8, 128.9, 131.1, 140.3, 155.0 (q, J = 41), 157.7, 162.7. 19F NMR -63.1. LC/MS 6.61分, [M+1]+ 343.
［実施例８３］
Figure 2017002062
 (3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(±)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩とから、実施例４１に記載の方法によって調製した。無色固体(101 mg、85%)。
1H NMR (CD3OD) 1.51 - 1.71 (m, 2H), 1.84 - 2.05 (m, 2H), 2.39 (q, JH-F = 1.5, 3H), 3.34 - 3.65 (m, 2H), 3.68 - 3.85 (m, 2H), 3.86 - 4.14 (m, 1H), 7.49 (d, br, J = 3.9, 1H), 7.60 (d, br, J = 3.9, 1H). 13C NMR 8.0, 23.6 (br), 33.5, 45.1 (br), 55.1 (br), 67.0, 116.7 (q, J = 2), 120.3 (q, J = 270), 129.8, 130.9, 132.4, 141.1, 155.8 (q, J = 40), 159.4, 165.0. 19F NMR -64.8. LC/MS 6.00分, [M+1]+ 361.
［実施例８４］
Figure 2017002062
 (±)((シス)-3,4-ジヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン:
(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン(31 mg、0.09 mmol)のアセトン(2 mL)および水(1 mL)中の溶液を、N-メチルモルホリン-N-オキシド(17 mg、0.14 mmol)、次いでK2OsO4.2H2O(触媒量)で処理した。得られた混合物を、室温にて16時間撹拌した。この時点のLC/MS分析より、出発物質(6.91分、MH+=343)が完全に転換されて生成物(5.57分、MH+=377)となっていることが明らかとなった。
次いで、飽和Na2SO3水溶液(10 mL)を添加し、反応物を10分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を、CH2Cl2(10 mL)と水(10 mL)との間で分配させ、水性部分を、CH2Cl2(3×20 mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た(32 mg)。
75% EtOAc/ヘキサン、100% EtOAc、5% MeOH/EtOAc、その後10%のMeOH/EtOAcで溶出させる、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物が、無色固体として得られた(29 mg、0.77 mmol、85%)。
1H NMR (CD3OD) 1.69 - 1.81 (m, 1H), 1.85 - 1.99 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.37 - 3.72 (m, br, 2H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 4.16 (m, br, 3H), 7.53 (s, br, 1H), 7.60 (d, br, J = 3.8, 1H). 13C NMR 8.0, 30.9 (br), 41.6 (br), 52.1 (br), 69.5, 70.0, 116.7 (q, J = 2), 120.3 (q, J = 270), 129.8, 131.1, 132.4, 141.1, 155.8 (q, J = 40), 159.4, 165.3. 19F NMR -64.8. LC/MS 5.57分, [M+1]+ 377.
［実施例８５］
Figure 2017002062
 [5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-(7-オキサ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イル)-メタノン：
(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン(177 mg、0.52 mmol)のCH2Cl2(5 mL)溶液を、MCPBA(推定50%純度、356 mg、1.03 mmol)で処理した。この反応物を、室温で16時間撹拌した。この時点のLC/MS分析より、出発物質(6.93分、MH+=343)が完全に転換されて生成物(6.29分、MH+=359)となっていることが明らかとなった。
次いで、5% NaOH溶液(10 mL)で処理し、激しく撹拌した。この混合物を、CH2Cl2(10 mL)と水(10 mL)との間で分配させ、水性部分を、CH2Cl2(3×20 mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た(192 mg)。
75% EtOAc/ヘキサン、100% EtOAc、5% MeOH/EtOAc、その後10%のMeOH/EtOAcで溶出させる、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物が、無色固体として得られた(177 mg、0.49 mmol、95%)。
1H NMR (CDCl3) 1.98 - 2.26 (m, br, 2H), 2.34 (s, br, 3H), 3.18 - 3.73 (m, br, 4H), 3.82 - 4.30 (m, br, 2H), 7.33 (s, br, 1H), 7.43 (s, br, 1H). 13C NMR 7.6, 24.6 (br), 37.1 - 47.2 (br), 50.1, 50.5, 114.5 (br), 118.4 (q, J = 271), 127.8, 129.2, 131.2, 139.5, 154.9 (q, J = 40), 157.6, 162.9. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.29分, [M+ 1]+ 359.
［実施例８６］
Figure 2017002062
 (±)((トランス)-3,4-ジヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン：
[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-(7-オキサ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イル)-メタノン(93 mg、0.26 mmol)のCH3CN(4 mL)およびH2O(2 mL)中の溶液を、セリウム(IV)硝酸アンモニウム(触媒量)で処理した。得られた溶液を、室温で40時間撹拌した。この時点のLC/MS分析より、出発物質(6.29分、MH+=359)が完全に転換されて生成物(5.53分、MH+=377)となっていることが明らかとなった。
次いで、この混合物を、CH2Cl2(10 mL)と水(10 mL)との間で分配させ、水性部分を、CH2Cl2(3×20 mL)でさらに抽出し、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た(192 mg)。
100% EtOAc、次いで5% MeOH/EtOAcで溶出させる、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物が、無色固体として得られた(72 mg、0.19 mmol、73%)。
1H NMR (CD3OD) 1.48 - 1.63 (m, br, 1H), 1.99 - 2.14 (m, br, 1H), 2.39 (s, br, 3H), 3.32 - 3.72 (m, br, 4H), 3.87 - 4.19 (m, br, 2H), 7.50 (s, br, 1H), 7.59 (s, br, 1H). 13C NMR 8.0, 30.3 - 33.0 (br), 40.5 - 43.8 (br), 71.7, 72.1 (br), 116.6 (br), 120.2 (q, J = 270), 129.8, 131.0, 132.5, 140.8, 155.8 (q, J = 41), 159.3, 164.9. 19F NMR -64.7. LC/MS 5.53分, [M+1]+ 377.
［実施例８７］
Figure 2017002062
 (3R,4S)-1-({5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}カルボニル)ピペリジン-3,4-ジオール：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(3R,4S)-3,4-ピペリジンジオール(CAS[135501-61-O])とから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドを、トリエチルアミンおよび(3R,4S)-3,4-ピペリジンジオール(2 mmol)のTHF/DMF(4 mL/1 mL)溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。30分後に、反応混合物に水を添加することによって反応を停止させた。次いで、得られた個体を、ろ過し、1N HCl水溶液、次いで水で洗浄した。この物質を空気乾燥させ、生成物を無色固体として得た(304 mg、81%)。
1H NMR (DMSO-J6) 1.53-1.60 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.34 (d, J = 1.3, 3H), 3.10-4.00 (br m, 6H), 4.70 (d, J = 4.4, 1H), 4.81 (d, J = 4.0, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -62.2. LC/MS 5.44分, [M+1]+ 377.
［実施例８８］
Figure 2017002062
 (3S,4R)-1-({5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}カルボニル)ピペリジン-3,4-ジオール：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(3S,4R)-3,4-ピペリジンジオール(CAS[868051-84-7])とから、(3R,4S)異性体(実施例８７)と同様の方法で調製し、生成物を無色固体として得た(303 mg、81%)。
LC/MS 5.43分, [M+1]+ 377.
［実施例８９］
Figure 2017002062
 (3R)-N-メチル-1-({5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(3R)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(調製例３１)とから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライドを、トリエチルアミンおよび(3R)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミドのTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。3時間後に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、水を用いて濾過した。次いで、得られた個体を、1N HCl水溶液、次いで水で洗浄した。この物質を空気乾燥させ、生成物を無色固体として得た(157 mg、86%)。
LC/MS 6.00分, [M-H]+ 402.
［実施例９０］
Figure 2017002062
 (3S)-N-メチル-1-({5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(3S)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(調製例３２)とから、3R異性体(実施例８９)と同様の方法で調製して、生成物を無色固体として得た(303 mg、81%)。
LC/MS 5.88分, [M+1]+ 402.
［実施例９１］
Figure 2017002062
 N-メチル-N-{[(3S)-1-({5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}カルボニル)ピペリジン-3-イル]メチル}アミン塩酸塩：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、tert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメート(調製例３３、298 mg、1.30 mmol)とから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライド(0.90当量)を、トリエチルアミンおよびtert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメートのTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。反応混合物を、4時間撹拌した後、EtOAc(10 mL)と1N HCl水溶液(10 mL)との間で分配させた。有機部分を、さらなる1N HCl水溶液(10 mL)、次いでNaHCO3水溶液(10 mL)および塩水(10 mL)で洗浄した。次いで、有機相を、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣を、EtOAc/ヘキサン(40%、次いで60%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Boc-保護中間体を淡黄色固体として得た(423 mg、67%)。
LC/MS 7.44分, [M+1]+ 487.
次いで、この中間体を、1,4-ジオキサン(4 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、24時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、自由に流動する無色粉末を得た(320 mg、88%)。
LC/MS 4.91分, [M+1]+ 388.
［実施例９２］
Figure 2017002062
 N-メチル-N-{[(3R)-1-({5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}カルボニル)ピペリジン-3-イル]メチル}アミン塩酸塩：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、tert-ブチルメチル[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメート(調製例３４、340 mg、1.48 mmol)とから、3S異性体(実施例９１)と同様の方法で調製して、Boc-保護中間体を、無色オイルとして得た(547 mg、76%)。
LC/MS 7.36分, [M+1]+ 487.
生成物を、自由に流動する無色粉末として得た(440 mg、93%)。
LC/MS 4.82分, [M+1]+ 388.
［実施例９３］
Figure 2017002062
 (3R)-N-メチル-1-({5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}、カルボニル)ピペリジン-3-アミン塩酸塩：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、tert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イル]カルバメート(調製例３５、定量的な推定収率、4.48 mmol)とから、実施例２の方法Ｂに記載の方法において、固体酸クロライド(0.90当量)を、トリエチルアミンおよびtert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イル]カルバメートのTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。反応混合物を、4時間撹拌した後、減圧下で蒸発させ、水を用いて固体を濾過した。次いで、この空気乾燥させた固体を、EtOAc/ヘキサン(75%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Boc-保護中間体を無色固体として得た(1.61 g、76%)。
LC/MS 7.33分, [M+ 1]+ 474.
次いで、この中間体を、1,4-ジオキサン(20 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、24時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、自由に流動する無色粉末を得た(1.14 g、82%、ロータリーエバポレーターによる蒸発の際に材料の一部を損失した)。
LC/MS 4.57分, [M+1]+ 374.
［実施例９４］
Figure 2017002062
 (3S)-N-メチル-1-({5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}、カルボニル)ピペリジン-3-アミン塩酸塩：
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、tert-ブチルメチル[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメート(調製例３６、定量的な推定収率、4.48 mmol)とから、3R異性体(実施例９３)と同様の方法で調製して、Boc-保護中間体を無色オイルとして得た(1.51 g、71%)。
LC/MS 7.32分, [M+ 1]+ 474.
生成物を、自由に流動する無色粉末として得た(1.06 g、81%、ロータリーエバポレーターによる蒸発の際に材料の一部を損失した)。
LC/MS 4.55分, [M+1]+ 374.
［実施例９５］
Figure 2017002062
 (2-メトキシフェニル){5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}メタノン：
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾールと、2-メトキシベンゾイルクロライドとから、実施例３に記載した方法によって調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(15%、次いで25%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色オイルとして得た(100 mg、54%)。
1H NMR (CDCl3) 2.39 (d, J = 1.3, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.27-7.54 (m, 4H). 13C NMR 8.0, 55.9, 111.9, 115.9 (q, J = 151), 120.7, 128.2, 129.0, 129.6, 132.7, 135.0, 136.3, 147.1, 155.4 (q, J = 41), 157.3, 158.0, 188.2. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.50分, [M+1]+ 368.
［実施例９６］
Figure 2017002062
 1-{5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}エタノン：
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾールと、2-アセトキシベンゾイルクロライドとから、実施例３に記載した方法によって調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(15%、次いで25%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を黄褐色固体として得た(80 mg、58%)。
1H NMR (CDCl3) 2.39 (d, J = 1.3, 3H), 3.62 (s, 3H), 7.57 (d, J = 4.0, 1H), 7.74 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.1. LC/MS 7.82分, [M+1]+ 276.
［実施例９７］
Figure 2017002062
 (2-ヒドロキシフェニル{5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエノ-2-イル}メタノン：
(2-メトキシフェニル){5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエン-2-イル}メタノン(実施例９５、37 mg、0.1 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液を、-78℃にて、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M溶液100μL、0.1 mol)で処理し、0℃に戻し、その温度で16時間撹拌した。その後、反応物に水(3 mL)を添加して反応を停止させ、水(10 mL)とEtOAc(10 mL)との間で分配させた。有機抽出物を、塩水(10 mL)で洗浄した後、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(20%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を黄色固体として得た(29 mg、82%)。
1H NMR (CDCl3) 2.92 (d, J = 1.8, 3H), 7.46-7.76 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.12 (d, J = 4.0, 1H), 8.28 (d, J = 4.0, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H), 1 1.50 (s, 1H). 19F NMR -63.1.

Claims (73)

  1. 式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル：
    Figure 2017002062
     ［式中、
    Ｒ１は、H（水素）であるか、あるいは、それぞれ1個以上のＲｈで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および-OHからなる群から選択され；
    Ａ１は、N（窒素）またはCR2であり；
    Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、O（酸素）またはN（窒素）であり、但し、Ａ２がOである場合にはＡ３がNであり、Ａ２がNである場合にはＡ３がOであり；
    Ｒ２は、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり；
    Ｂは、それぞれ1個以上のR3で任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
    各Ｒ３は、独立に、(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
    Ｘは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、-S-、または-S(O)z-であり；
    各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    Ｙは、それぞれ1個以上のRdで任意に置換されていてもよい、R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3であり；
    各Ｒ４は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、Ｙが-N(R4)2である場合には２つのＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく；
    各ＲａおよびＲｂは、独立に、H（水素）または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｃは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
    各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり；
    各Ｒｅは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、-NRiRj、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
    各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
    点線は、任意の二重結合を表し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環は芳香族複素環であり；
    但し、式Iの化合物は、下記：
    Figure 2017002062
    Figure 2017002062
     からなる群から選択されないことを条件とする］。
  2. 下記式：
    Figure 2017002062
     を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
  3. 下記式：
    Figure 2017002062
     を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
  4. Ｂが５員環であり、かつ、Ｙが-N(R4)2である場合には、Ｒ４が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｂがチオフェンであり且つR3で置換されておらず、Ｘが-C(=O)-であり、Ｙが-N(R4)2であり、かつ、1個のＲ４がHである場合には、その他のＲ４は-OHではなく；かつ、
    Ｂがチオフェンであり且つR3で置換されておらず、かつ、Ｘが-C(=O)-である場合には、Ｙが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｙが-N(R4)2であり；かつ、
    ２つのＲ４基が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成し、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系はそれぞれ1個以上のRdで任意に置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式Iaを有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル：
    Figure 2017002062
     ［式中、
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立に、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも1個はCR5ではなく；
    各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1-C6)アルキル、またはアリール(C1-C6)アルキルであり；
    各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
    各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
    点線は、任意の二重結合を表し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環は芳香族複素環である］。
  8. Ｚ１がS（硫黄）である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｙが-N(R4)2であり；かつ、
    ２つのＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成し、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系はそれぞれ1個以上のRdで任意に置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｙが、1個以上のRdで任意に置換されていてもよい-N(R4)2である、請求項７または８に記載の化合物。
  11. -N(R4)2が、1個以上のRdで任意に置換されていてもよいピペリジニルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｙが-N(R4)2である場合には、Ｒ４が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする、請求項７に記載の化合物。
  13. Ｚ２およびＺ３の両方がCR5であり且つ各Ｒ５がH（水素）であり、Ｘが-C(=O)-であり、Ｙが-N(R4)2であり、かつ、1個のＲ４がHである場合には、その他のＲ４は-OHではなく；かつ、
    Ｚ２およびＺ３の両方がCR5であり且つ各Ｒ５がHであり、かつ、Ｘが-C(=O)-である場合には、Ｙが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする、請求項８に記載の化合物。
  14. 下記式を有する請求項７、９、または１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  15. Ｘが-C(=O)-である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 下記式を有する請求項７、９、または１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  17. Ｘが-C(=O)-である、請求項１６に記載の化合物。
  18. 式IIaを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル：
    Figure 2017002062
     ［式中、
    Ｒ１は、H（水素）であるか、あるいは、それぞれ1個以上のＲｈで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および-OHからなる群から選択され；
    Ａ１は、N（窒素）またはCR2であり；
    Ｒ２は、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり；
    Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、O（酸素）またはN（窒素）であり、但し、Ａ２がOである場合にはＡ３がNであり、Ａ２がNである場合にはＡ３がOであり；
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立に、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも1個はCR5ではなく；
    各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
    Ｘは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、-S-、または-S(O)z-であり；
    各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    Ｙは、1個以上のRdで任意に置換されていてもよい-N(R4)2であり；
    各Ｒ４は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、２つのＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく；
    各ＲａおよびＲｂは、独立に、H（水素）または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｃは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
    各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり；
    各Ｒｅは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
    各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
    点線は、任意の二重結合を表し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環は芳香族複素環であり；
    但し、式IIaの化合物は、下記：
    Figure 2017002062
     からなる群から選択されないことを条件とする］。
  19. Ｚ１がS（硫黄）である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 各Ｒ５が、独立に、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ４が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする、請求項１８に記載の化合物。
  22. Ｚ２およびＺ３の両方がCR5であり且つ各Ｒ５がHであり、Ｘが-C(=O)-であり、Ｙが-N(R4)2であり、かつ、1個のＲ４がHである場合には、その他のＲ４が-OHではないことを条件とし；かつ、
    Ｚ２およびＺ３の両方がCR5であり且つ各Ｒ５がHであり、Ｘが-C(=O)-である場合には、Ｙが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする、請求項１９に記載の化合物。
  23. 下記式を有する請求項１８または２０に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  24. -N(R4)2が、1個以上のRdで任意に置換されていてもよいピペリジニルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. 下記式を有する請求項１８または２０に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  26. -N(R4)2が、1個以上のRdで任意に置換されていてもよいピペリジニルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 下記の群から選択される、請求項１８に記載の化合物または医薬として許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
    Figure 2017002062
    Figure 2017002062
    Figure 2017002062
    Figure 2017002062
    Figure 2017002062
    Figure 2017002062
  28. 式Idを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル：
    Figure 2017002062
     ［式中、
    Ｒ１は、H（水素）であるか、あるいは、それぞれ1個以上のＲｈで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および-OHからなる群から選択され；
    Ａ１は、N（窒素）またはCR2であり；
    Ｒ２は、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり；
    Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、O（酸素）またはN（窒素）であり、但し、Ａ２がOである場合にはＡ３がNであり、Ａ２がNである場合にはＡ３がOであり；
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立に、O（酸素）、N（窒素）、S（硫黄）、またはCR5であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも1個はCR5ではなく；
    各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
    各Ｒ４は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択され、各Ｒ４は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく；
    各ＲａおよびＲｂは、独立に、H（水素）または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり；
    各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    各Ｒｅは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
    各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
    点線は、任意の二重結合を表し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３を含む環は芳香族複素環である］。
  29. 下記式を有する請求項２８に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  30. 下記式を有する請求項２８に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  31. 式Ieを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル：
    Figure 2017002062
     ［式中、
    Ｒ１は、H（水素）であるか、あるいは、それぞれ1個以上のＲｈで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および-OHからなる群から選択され；
    Ａ１は、N（窒素）またはCR2であり；
    Ｒ２は、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり；
    Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、O（酸素）またはN（窒素）であり、但し、Ａ２がOである場合にはＡ３がNであり、Ａ２がNである場合にはＡ３がOであり；
    Ｚ１は、N（窒素）またはCR5であり；
    Ｚ２は、N（窒素）またはCR5であり；
    Ｚ３は、N（窒素）またはCR5であり；
    Ｚ４は、N（窒素）またはCR5であり；
    各Ｒ５は、独立に、H（水素）、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり；
    Ｘは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、または-S(O)z-であり；
    各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    Ｙは、それぞれ任意に1個以上のRdで置換されていてもよいR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3であり；
    各Ｒ４は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、Ｙが-N(R4)2である場合には、２つのＲ４はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく；
    各ＲａおよびＲｂは、独立に、H（水素）または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｃは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
    各Ｒｄは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり；
    各ｎは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    各ｚは、0、1、および2から独立に選択される整数であり；
    各Ｒｅは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO（酸素）、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｑは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり；
    各Ｒｋは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    各ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
    点線は、任意の二重結合を表し、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４を含む環は芳香族環または芳香族複素環であり；
    但し、式Ieの化合物は、下記：
    Figure 2017002062
     からなる群から選択されないことを条件とする］。
  32. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれCR5である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｙが-N(R4)2である、請求項３２に記載の化合物。
  34. 下記式を有する、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  35. 下記の群から選択される、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
    Figure 2017002062
  36. 下記式を有する、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  37. Ｙが-N(R4)2であり、Ｘが-C(=O)-である、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ１がCF3であり、Ａ１がCR2である、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれCR5であり；
    Ｙが-N(R4)2であり；かつ、
    Ｘが-C(=O)-である、請求項３１に記載の化合物。
  40. Ｙが-C(R4)3であり、Ｘが-C(=O)-である、請求項３１に記載の化合物。
  41. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、それぞれCR5である、請求項４０に記載の化合物。
  42. 下記式を有する、請求項４１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル。
    Figure 2017002062
  43. 請求項１、１８、２８、または３１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
  44. 請求項１、１８、２８、または３１のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
    ａ）前記化合物を提供するために、１種以上の保護基を含む有する対応する化合物を脱保護する工程；および
    ｂ）前記化合物から薬学的に許容可能な塩を形成させる工程
    を含む、方法。
  45. 動物において1種以上のモノアミンオキシダーゼ（MAO）酵素を阻害する方法であって、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または請求項４３に記載の組成物の有効量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
  46. 動物が健常動物である、請求項４５に記載の方法。
  47. 動物が高齢動物である、請求項４５に記載の方法。
  48. 治療を必要とする動物において認知機能を改善する方法であって、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または請求項４３に記載の組成物の有効量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
  49. 動物が健常動物である、請求項４８に記載の方法。
  50. 動物が高齢動物である、請求項４８に記載の方法。
  51. 治療を必要とする動物において加齢性記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を改善する方法であって、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または請求項４３に記載の組成物の有効量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
  52. 動物が中枢神経系の障害を有する、請求項５１に記載の方法。
  53. 動物が、頭部外傷、脳損傷、または脳血管疾患を有する、請求項５１に記載の方法。
  54. 動物が注意欠陥障害を有する、請求項５１に記載の方法。
  55. 動物が情動障害を有する、請求項５１に記載の方法。
  56. 脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項５３に記載の方法。
  57. 軽度認知障害が鬱と関連する、請求項５１に記載の方法。
  58. 治療の必要がある動物において精神障害を治療する方法であって、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または請求項４３に記載の組成物の有効量を投与する工程を含む、方法。
  59. 精神障害が中枢神経系の障害である、請求項５８に記載の方法。
  60. 中枢神経系の障害が加齢性記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項５９に記載の方法。
  61. 精神障害が、頭部外傷、脳損傷、または脳血管疾患と関連する、請求項５８に記載の方法。
  62. 精神障害が注意欠陥障害である、請求項５８に記載の方法。
  63. 精神障害が情動障害である、請求項５８に記載の方法。
  64. 脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項６１に記載の方法。
  65. 精神障害が鬱である、請求項５８に記載の方法。
  66. 精神障害を有する動物において記憶障害を治療する方法であって、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または請求項４３に記載の組成物の有効量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
  67. 精神障害が、精神病性疾患、神経疾患、または神経症性疾患である、請求項６６に記載の方法。
  68. 薬物療法において使用するための、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または請求項４３に記載の組成物。
  69. 動物において認知機能を改善するために有用な薬剤を製造するための、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル、または請求項４３に記載の組成物の使用。
  70. 動物が健常動物である、請求項６９に記載の使用。
  71. 動物が高齢動物である、請求項６９に記載の使用。
  72. 動物においてMAOレセプターを阻害するために有用な医薬を製造するための、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル、または請求項４３に記載の組成物の使用。
  73. 動物において精神障害を治療するために有用な医薬を製造するための、請求項１、１８、２８、もしくは３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル、または請求項４３に記載の組成物の使用。
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