JP2015110666A - 治療用イソオキサゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
神経学的疾患のために選択的MAO-Bインヒビターを使用することについては、これまでに知られている(Bentue-Ferrer, et.al., CNS Drugs, 1996, 6, 217-236)。鬱治療のための最も初期のMAOインヒビターはMAO-B対MAO-Aについて極わずかな選択性を有する不可逆的インヒビターであった。このことは、不可逆的阻害された酵素がその後心臓血管事象と関連する食物アミンを効果的に代謝できないこと(「チーズ効果」)と、MAO-Bによって代謝される他の薬物と薬物間相互作用する可能性との両方に関連する副作用の可能性に起因して問題となり得る。セレジリンおよびラサジリンを含むより最近の薬物は、なお不可逆インヒビターであるが、MAO-Bに対してより高い選択性を有し、より良好な副作用プロフィールを有する(Chen & Swope, J Clin Pharmacol. 2005 45, 878-94)。現在、認知機能の増強ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病における認知悪化の治療に有用な化合物、ならびに正常被験体、疾患を有する被験体、および高齢被験体において一般的に認知を改善し得る化合物に対する必要性がある。好ましくは、かかる薬剤は、現在の治療剤よりも高い効能および/または少ない副作用を有する。
R1は、H(水素)であるか、あるいは、それぞれ1個以上のRhで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
各Rhは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、および(C1-C6)C(O)O-からなる群から選択され;
A1は、N(窒素)またはCR2であり;
R2は、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり;
A2およびA3は、それぞれ独立に、O(酸素)またはN(窒素)であり、但し、A2がOである場合にはA3がNであり、A2がNである場合にはA3がOであり;
Bは、それぞれ1個以上のR3で任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
Xは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、-S-、または-S(O)z-であり;
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
Yは、それぞれ1個以上のRdで任意に置換されていてもよい、R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3であり;
各R4は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、Yが-N(R4)2である場合には2つのR4はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく;
各RaおよびRbは、独立に、H(水素)または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく;
各Rcは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Rdは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり;
各Reは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各R3は、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、A1、A2、およびA3を含む環は芳香族複素環であり;
但し、式Iの化合物は、下記:
別の実施態様は、各R3が、独立に、(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アリールである式Iの化合物を含む。別の実施態様は、各Rhは、ハロ、シアノ、ニトロ、-OH、または(C1〜C6)アルキルである式Iの化合物を含む。一部の実施態様では、Rhは、フルオロあってよい。
Bがチオフェンであり且つR3で置換されておらず、Xが-C(=O)-であり、Yが-N(R4)2であり、かつ、1個のR4がHである場合には、その他のR4は-OHではなく;かつ、
Bがチオフェンであり且つR3で置換されておらず、かつ、Xが-C(=O)-である場合には、Yが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする化合物を含む。
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ独立に、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であり、但し、Z1、Z2、およびZ3の少なくとも1個はCR5ではなく;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1-C6)アルキル、-NRfRg、-C(O)NRfRg、またはアリール(C1-C6)アルキルであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rcは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1、A1、A2、A3、X、およびYは、式Iの化合物についての定義に従って定義され;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、Z1、Z2、およびZ3を含む環は芳香族複素環である]。
一部の実施態様では、Z1は、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であってよい。一部の実施態様では、Z2は、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であってよい。一部の実施態様では、Z3は、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であってよい。
R1は、H(水素)であるか、あるいは、それぞれ1個以上のRhで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
各Rhは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、および(C1-C6)C(O)O-からなる群から選択され;
A1は、N(窒素)またはCR2であり;
R2は、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり;
A2およびA3は、それぞれ独立に、O(酸素)またはN(窒素)であり、但し、A2がOである場合にはA3がNであり、A2がNである場合にはA3がOであり;
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ独立に、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であり、但し、Z1、Z2、およびZ3の少なくとも1個はCR5ではなく;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、または-S(O)z-であり;
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
Yは、1個以上のRdで任意に置換されていてもよい-N(R4)2であり;
各R4は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、2つのR4はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく;
各RaおよびRbは、独立に、H(水素)または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく;
各Rcは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Rdは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり;
各Reは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、A1、A2、およびA3を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Z1、Z2、およびZ3を含む環は芳香族複素環であり;
但し、式IIaの化合物は、下記:
R1は、H(水素)であるか、あるいは、それぞれ1個以上のRhで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
各Rhは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、および(C1-C6)C(O)O-からなる群から選択され;
A1は、N(窒素)またはCR2であり;
R2は、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり;
A2およびA3は、それぞれ独立に、O(酸素)またはN(窒素)であり、但し、A2がOである場合にはA3がNであり、A2がNである場合にはA3がOであり;
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ独立に、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であり、但し、Z1、Z2、およびZ3の少なくとも1個はCR5ではなく;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり;
Z2は、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であり;
Z3は、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であり;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり;
各R4は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択され、各R4は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく;
各RaおよびRbは、独立に、H(水素)または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく;
各Rdは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり;
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各Reは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、A1、A2、およびA3を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Z1、Z2、およびZ3を含む環は芳香族複素環である]。
R1は、H(水素)であるか、あるいは、それぞれ1個以上のRhで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
各Rhは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、および(C1-C6)C(O)O-からなる群から選択され;
A1は、N(窒素)またはCR2であり;
R2は、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり;
A2およびA3は、それぞれ独立に、O(酸素)またはN(窒素)であり、但し、A2がOである場合にはA3がNであり、A2がNである場合にはA3がOであり;
Z1は、N(窒素)またはCR5であり;
Z2は、N(窒素)またはCR5であり;
Z3は、N(窒素)またはCR5であり;
Z4は、N(窒素)またはCR5であり;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、または-S(O)z-であり;
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
Yは、それぞれ任意に1個以上のRdで置換されていてもよいR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3であり;
各R4は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、Yが-N(R4)2である場合には、2つのR4はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく;
各RaおよびRbは、独立に、H(水素)または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく;
各Rcは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Rdは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり;
各Reは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、A1、A2、およびA3を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ4を含む環は芳香族環または芳香族複素環であり;
但し、式Ieの化合物は、下記:
a)本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物;および
b)薬学的に許容可能なその塩
を含む医薬組成物を提供する。
a)前記化合物を提供するための1種以上の保護基を有する化合物を脱保護する工程;および
b)前記化合物から薬学的に許容可能な塩を形成させる工程
を含む、本明細書に記載した任意の実施態様および実施例の化合物の薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本明細書では、一般的な有機物の略号を以下のように定義する:
Ac アセチル
aq. 水溶性
Bu n-ブチル
cat. 触媒
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
℃ 摂氏温度
Dowtherm(登録商標) ジフェニルエーテルとビフェニルとの共晶混合物
DBN 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF N,N’-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPrまたはisopr イソプロピル
LCMS 液体クロマトグラフィー-マススペクトロメトリー
Me メチル
MeOH メタノール
mL ミリリットル
Pd/C 活性炭担持パラジウム
ppt 沈殿
rt 室温
TEA トリエチルアミン
Tert、t 三級
THF テトラヒドロフラン
μL マイクロリットル
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル) -N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオホウ酸塩(TBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)などから選択することができる。触媒は、DMAP、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(HOAt)などから選択することができる。溶媒は、クロロホルム、DMF、NMP、THF、EtOAc、ピリジンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選択することができる。代表的な例では、α-置換イソオキサゾールカルボン酸を、カップリング剤としてEDCを用い、触媒としてDMAPを用いて、塩化メチレンの存在下で適切なアミンと反応させることができる。
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオホウ酸塩(TBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)などから選択することができる。触媒は、DMAP、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(HOAt)などから選択することができる。溶媒は、クロロホルム、DMF、NMP、THF、EtOAc、ピリジンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選択することができる。代表的な例では、イソオキサゾール安息香酸を、カップリング剤としてEDCを用い、触媒としてDMAPを用いて、塩化メチレンの存在下でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドを得ることができる。
O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオホウ酸塩(TBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)などから選択することができる。触媒は、DMAP、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール(HOAt)などから選択することができる。溶媒は、クロロホルム、DMF、NMP、THF、EtOAc、ピリジンなどから選択することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選択することができる。代表的な例では、イソオキサゾール安息香酸を、カップリング剤としてEDCを用い、触媒としてDMAPを用いて、塩化メチレンの存在下でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、置換イソオキサゾール安息香酸N,O-ジメチルアミドを得ることができる。
Matsumotoおよび共同研究者により記載された蛍光測定法(Matsumoto, et. al., Clin. Biochem., 1985 18, 126-129)に従い、以下の変更を加えて、MAO酵素アッセイを実行した。昆虫細胞において発現されたヒトの組換え体MAO-AおよびMAO-Bを使用した。両アッセイについて、試験化合物および/またはビヒクルをリン酸バッファpH 7.4中の精製酵素と37℃で15分間プレインキュベートした。50μMのキヌラミンを添加して反応を開始させた。60分のインキュベーション後、6NのNaOHを添加して反応を終結させた。形成された4-ヒドロキシキノリンの量を、325nm/465nmで分光蛍光的に測定した。結果を阻害%に変換し、IDBS(ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK)のXLfitプログラムを使用してIC50を測定した。このアッセイにおいて本発明の代表的な化合物を評価した。典型的に、本発明の化合物は、10μMの濃度でMAO-B阻害特性を示した。好ましい化合物は、MAO-Aを超えるMAO-Bへの選択性も示した。
状況記憶は、ナイーブマウスを、明白な視覚的、嗅覚的および触覚的合図を含む新しいチャンバー(状況)に置く、パブロフの恐怖条件付けの一形態である。数分間の順応の後に、マウスの足に、短く軽い電気ショックを与える。このネガティブ実験により、マウスはこのチャンバーは危険であるということを数ヶ月間で覚える。訓練の少し後にマウスを同じ状況に戻した場合、マウスの本能的な危険に対する応答は「フリーズ」して、数秒間も石のように座り込むというものである。これは、ヒトが恐怖を経験したときに起こることと類似している。観察の際にマウスがフリーズに費やした時間の割合は、状況の記憶の定量的な指標(記憶スコア)を示す。
げっ歯類にとって、物体認識は行動生物学に関連のある課題であり、これはネガティブ強化(足ショック)の結果としては起こらない。この課題は、げっ歯類がその環境下においてなじみのものよりも新規の物体を探求するという本能的な好奇心に依存する。明らかに、「なじみ」である物体については、動物はそれを以前に注意を払ったはずであり、その経験を思い出すはずである。そのため、良好な記憶を有する動物は、自身に対してなじみである物体よりも新規の物体に注意を払い探求する。試験の際、動物には、訓練物体および第二の新規物体が示される。訓練物体の記憶はこれを動物にとってなじみのものにし、その後動物はなじみの物体よりも新しい新規の物体を探求することにより多くの時間を費やす(Bourtchouladze, R., et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522)。最近のヒトにおける神経画像化研究により、物体認識の記憶は前頭葉前部の皮質(PFC)に依拠することが示された(Deibert, et. al., Neurology, 1999, 52, 1413-1417)。これらの発見に一致して、PFC欠損ラットは、なじみの物体と新規の物体を識別することが必要である場合に、乏しい作業記憶を示す(Mitchell, J.B., Laiacona, J., Behav Brain Res, 1998, 97, 107-113)。サルおよびげっ歯類における他の研究により、新規の物体の認識に海馬が重要であることが示唆されている(Teng, E., et. al., J. Neurosci, 2000, 20, 3853-3863;およびMumby, D. G., Brain Res, 2001, 127, 159-181)。そのため、物体認識は、海馬および皮質の機能に関する認知課題における薬物-化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
検出:254 nm。溶媒系:アセトニトリル(0.1%ギ酸)および水(0.1%ギ酸)。カラム:XTerra MS C-18 3.5μM(2.1 x 50 mm)、オーブン温度30℃。測定時間10分。流速0.3 mL/分。基質をアセトニトリルに溶解させ、注入のために等しい容積に水で希釈した。
(流入方法)
[調製例1]
5-アセチルチオフェン-2-カルボン酸(34.0g、200 mmol)のトルエン(800 mL)溶液を、DMF(500μL)、次いで塩化オキサリル(22.3 mL、260 mmol)で処理し、3時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で蒸発させて中間体の酸クロライドを得た。次いで、この中間体酸クロライドを、THF(500 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(30.7 mL、220 mmol)およびピペリジン(20.7 mL、210 mmol)のTHF(100 mL) 溶液で処理した。この反応物を3時間撹拌した後、約1/4の容積に蒸発させ、EtOAc(150 mL)と1N HCl(100 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を、飽和NaHCO3(100 mL)水溶液、次いで、塩水(100 mL)でさらに洗浄した。その後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を黄色固体として得た。これを、ヘキサンを用いて粉末にし、濾過して、生成物を固体として得た(43.2g、91%)。
1H NMR (CDCl3) 1.63-1.71 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 7.24 (d, J = 4.0, 1H), 7.60 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 24.7, 26.3 (br), 27.1, 44.5 (br), 48.0 (br), 128.8, 131.6, 144.7, 145.5, 162.7, 190.8. LC/MS 4.92分, [M+1]+ 238.
5-アセチルチオフェン-2-カルボン酸(17.0g、100 mmol)のエタノール(500 mL)溶液を、濃H2SO4溶液(10 mL)で処理し、加熱して3日間還流させた。その後、反応物を約1/4の容積に蒸発させ、EtOAc(300 mL)と水(100 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を、飽和NaHCO3(2 x 100 mL)水溶液、次いで、塩水(100 mL)でさらに洗浄した。その後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を淡褐色固体として得た(25.0g、84%)。
1H NMR (CDCl3) 1.39 (t, J = 7.0, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.3, 2H), 7.64 (d, J = 4.0, 1H), 7.76 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 14.3, 27.1, 61.9, 131.8, 133.3, 140.3, 148., 161.7, 190.9. LC/MS 5.47分, [M+1]+ 199
ナトリウムメトキシド(8.78g、162.5 mmol)のトルエン(300 mL)中の懸濁液を、トリフルオロ酢酸エチルで処理し、30℃にて30分撹拌した。その後、固体の1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-エタノン(調製例1、11.87g、50 mmol)を少しずつに分けて添加した。この反応液を、40℃にて3時間加熱し、さらに室温で16時間撹拌した。次いで、この反応液を0℃〜5℃に冷却し、冷トルエンを用いて濾過した。次いで、濾過した固体をEtOAc(300 mL)と5%H2SO4水溶液(100 mL)との間で分配させた。次いで、有機相を、塩水(2 x 50 mL)でさらに洗浄した。その後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を淡褐色固体として得た(15.26g、91%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65-1.71 (m, 6H), 3.63 (br s, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.38 (br s, 副エノール, 1H), 6.45 (s, 主異性体, 1H), 7.25 (d, 副異性体, J = 3.8, 1H), 7.28 (d, 主異性体, J = 4.1, 1H), 7.71 (d, 副異性体, J = 4.1, 1H), 7.74 (d, 主異性体, J = 3.8, 1H). 19F NMR -87.3 (副異性体), -76.2 (主異性体). LC/MS 5.05分, [M+1+ H2O]+ 352
60%水素化ナトリウム(440mg、11 mmol)のDMF(15 mL)中の懸濁液を、0〜5℃にて、少しずつに分けて、4,4,4-トリフルオロ-1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ブタン-l,3-ジオン(調製例3、3.34 g、10 mmol)で処理し、水素の発生が止まるまで撹拌した。次いで、この反応混合物を、ヨードメタン(1.25 mL、20 mmol)で処理し、60℃にて16時間加熱した。次いで、この反応混合物を、冷却し、EtOAc(25 mL)と5%H2SO4水溶液(50 mL)との間で分配させた。次いで、有機相を、塩水(2 x 25 mL)でさらに洗浄した。その後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を淡褐色オイルとして得た。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(50%)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物をオイルとして得た(2.70g、78%)。異性体の約1:1の混合物を生成物のNMRスペクトルにおいて観測した。
1H NMR (CDCl3) 1.40 (d, 異性体, J = 7.0, 3H), 1.58 (d, 異性体, J = 7.0, 3H), 1.65-1.71 (m, 6H), 3.63 (br s, 4H), 3.83 (q, 異性体, J = 7.0, 1H), 4.78 (q, 異性体, J = 6.7, 1H), 5.06 (s, 異性体 , 1H), 5.67 (s, 異性体, 1H), 7.27 (d, 異性体, J = 4.0, 1H), 7.29 (d, 異性体, J = 4.0, 1H), 7.71 (d, 異性体, J = 4.0, 1H), 7.74 (d, 異性体, J = 4.0, 1H). 19F NMR -83.7 (異性体), -77.6 (異性体). LC/MS 5.05分, [M+1+ H2O]+ 366.
5-アセチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例3の記載と同様に調製した。ナトリウムメトキシドをナトリウムエトキシドで置き換えて用いた。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、黄色固体として得られた(11.5g、78%)。
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 4.41 (q, J = 7.0, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.0, 1H), 7.81 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 14.4, 62.3, 93.8, 117.5 (q, J = 281), 132.0, 133.7, 141.5, 143.7, 161.4, 174.0 (q, J = 37), 181.4. 19F NMR -76.4. LC/MS 5.44分, [M+1]+ 295, [M+1+ H2O]+ 313.
5-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例4の記載と同様に調製した。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、褐色オイルとして得られ(12.2g、113%)、これをそのまま用いた。
LC/MS 5.81分, [M+1+ H2O]+ 327.
4-アセチル安息香酸エチルエステルから、調製例3の記載と同様に調製した。ナトリウムメトキシドをナトリウムエトキシドで置き換えて用いた。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、淡白色固体として得られた(10.4g、90%)。
1H NMR (CDCl3) 1.43 (t, J = 7.0, 3H), 4.43 (q, J = 7.3, 2H), 6.61 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8, 2H), 8.40 (d, J = 8.4, 2H). 19F NMR -77.1. LC/MS 5.51分, [M+1]+ 289, [M+1 + H2O]+ 307.
4-(4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-安息香酸エチルエステルから、調製例4の記載と同様に調製した。ナトリウムメトキシドをナトリウムエトキシドで置き換えて用いた。生成物を、EtOAc/ヘキサン(15%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、銅色オイルとして得た(1.14g、38%)。
LC/MS 5.94分, [M+1]+ 303, [M+1+ H2O]+ 321.
4-(4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-安息香酸エチルエステル(調製例7、2.88g、10 mmol 7)の氷酢酸(2.5 mL)溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(833mg、12 mmol)で処理し、80℃〜90℃にて16時間加熱した。その後、反応物を冷却し、得られた固体を、水を用いて濾過して、5-ヒドロキシ-4,5,-ジヒドロ-イソオキサゾール中間体(2.25g、74%)を得た。次いで、この中間体(2.2g、7.25 mmol)を、トリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解させ、3日間加熱還流させた。次いで、この反応物を蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサン(20%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色の固体(1.30g、63%)として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.5, 3H), 4.41 (q, J = 7.0, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8, 2H), 8.15 (d, J = 8.8, 2H). 13C NMR 14.5, 61.7, 103.8, 118.0 (q, J = 270), 127.1, 130.6, 131.5, 132.8, 〜150(四重線はベースラインから分離されなかった), 162.0, 166.0. 19F NMR -63.6. LC/MS 7.15分, [M+1]+ 286.
4-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-安息香酸エチルエステル(927mg、3.07 mmol)の氷酢酸(10 mL)溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(256mg、3.68 mmol)で処理し、80℃〜90℃にて48時間加熱した。その後、反応物を減圧下で蒸発させた。次いで、この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(5%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色のオイル(840mg、91%)として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.43 (t, J = 7.0, 3H), 2.29 (q, J = 3H), 4.43 (q, J = 7.0, 2H), 7.72 (d, J = 8.8, 2H), 8.19 (d, J = 8.3, 2H). 13C NMR 7.7, 14.5, 61.6, 115.0, 1 18.9 (q, J = 271), 128.5, 130.3, 132.1, 132.3, 〜150(四重線はベースラインから分離されなかった), 163.0, 166.0. 19F NMR -63.2. LC/MS 7.28分, [M+1]+ 300.
4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸エチルエステル(調製例9、2.25g、7.86 mmol)のTHF(20 mL)溶液を、水酸化リチウム1水和物(660mg、15.72 mmol)の水溶液(5 mL)で処理し、16時間撹拌させた。次いで、この反応物を、蒸発させて容積を小さくし、1N塩酸水溶液(25 mL)で処理し、得られた固体を濾過した。これを水で洗浄し、空気乾燥させ、生成物を無色固体として得た(1.48g、73%)。
1H NMR (OMSO-d6) 8.06 (s, 4H), 8.13 (s, 1H). 13C NMR 106.5, 118.0 (q, J = 270), 127.9, 130.8, 131.2, 132.4, 〜150(四重線はベースラインから分離されなかった), 133.8, 162.8, 167.3. 19F NMR -63.6. LC/MS 6.04分, [M+ 1]+ 258.
4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸エチルエステルから、調製例11の記載と同様に調製して、生成物を無色固体として得た(3.7 g、98%)。
1H NMR (DMSO-d6) 2.25 (s, 3H), 7.81(d, J = 7.9, 2H), 8.10 (d, J = 8.2, 2H), 13.26 (s, 1H). 13C NMR 7.8, 1 16.9, 119.3 (q, J = 270), 129.3, 130.6, 131.6, 133.2, 153.6 (q, J = 39), 163.6, 167.4. 19F NMR -62.3. LC/MS 6.14分, [M+1]+ 272.
粗5-(4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例10の記載と同様にして調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(25%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(7.4 g、66%)。
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.43 (q, J = 7.5, 2H), 7.51 (d, J = 4.0, 1H), 7.83 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 14.5, 61.9, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 128.4, 133.6, 134.7, 136.6, 155.4 (q, J = 41), 157.9, 161.8. 19F NMR -63.2. LC/MS 7.26分, [M+1]+ 306.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例11の記載と同様に調製して、生成物を無色オイルとして得た(6.15 g、94%)。
1H NMR (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 7.64-7.66 (m, 2H). 13C NMR 8.0, 116.6, 119.1 (q, J = 271), 129.3, 130.7, 131.8, 132.4, 142.7, 153.8 (q, J = 40), 158.8, 163.6. 19F NMR -62.3. LC/MS 6.02分, [M+1]+ 278.
4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸(調製例11、1.024 g、4.0 mmol)のジクロロメタン(14 mL)溶液を、0〜5℃にて、DMF(2 mL)、次いでDMAP(50mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(468 mg、4.8 mmol)、トリエチルアミン(458μL、4.8 mmol)、およびDCC(990 mg、4.8 mmol)で処理した。この反応物を、室温に戻し、16時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。次いで、この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(40%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色オイルとして得た(890mg、74%)。
1H NMR (CDCl3) 3.40 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.06 (s, 3 ), 7.82 (d, J = 8.3, 2H), 7.88 (d, J = 8.8, 2H). 13C NMR 33.7, 61.4, 103.7, 118.0 (q, J = 460), 127.1, 129.3, 129.4, 136.6, 159.7 (q, J = 42), 162.2, 169.0. 19F NMR -64.6. LC/MS 6.01分, [M-H]+ 301.
4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸から、調製例15の記載と同様に調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで40%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(1.41 g、75%)。
1H NMR (CDCl3) 2.26 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.65 (d, J = 7.9, 2H), 7.80 (d, J = 7.9, 2H). 13C NMR 7.7, 33.7, 61.4, 1 17.1, 117.9 (q, J = 428), 128.2, 129.0, 130.0, 136.1, 155 (不明瞭 q), 163.1, 169.1. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.27分, [M+1]+ 315.
5-ホルミルチオフェンカルボン酸(9.0 g、57.6 mmol)のトルエン(100 mL)溶液を、DMF(100μL)、次いで塩化オキサリル(9.9 mL、115 mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。次いで、この粗酸クロライドを、THF(100 mL)に溶解させ、氷浴で冷却し、トリエチルアミン(10 mL、72 mmol)およびピペリジン(6.3 mL、63.4 mmol)を含有するTHF(50 mL)溶液で処理した。この反応物を、5℃の冷蔵庫内に16時間置いた後、1N HCl溶液(200 mL)およびEtOAc(200 mL)で処理した。この有機部分を、飽和NaHCO3(100 mL)水溶液、次いで、塩水(100 mL)でさらに洗浄した後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物をオイルとして得た(12.87 g、100%)。
1H NMR (CDCl3) 1.64-1.71 (m, 6H), 3.62 (br s, 4H), 7.31 (d, J = 4.0, 1H), 7.71 (d, J = 3.5, 1H), 9.94 (s, 1H). 13C NMR 24.6, 26.3 (br), 44.2 (br), 49.0 (br), 128.8, 135.4, 144.8, 146.1, 162.5, 183.3. LC/MS 4.78分, [M+1]+ 224.
5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルバルデヒド(調製例17、2.23 g、10 mmol)のEtOH(50 mL)溶液を、ピリジン(971μL、12 mmol、1.2 eq)、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩(833 mg、12 mmol、1.2 eq)で処理し、2時間加熱還流させた後、減圧下で蒸発させた。次いで、この粗中間体オキシムを、無水酢酸に溶解させ、145℃にて16時間加熱した後、減圧下で蒸発させて小さい容積にした。これを、EtOAc(50 mL)と水(200 mL)との間で分配させた。有機相を、塩水(50 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで50%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色オイルとして得た(1.43 g、65%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65-1.76 (m, 6H), 3.64 (br s, 4H), 7.23 (d, J = 4.0, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 24.5, 26.2, 44.3 (br), 48.5 (br), 111.9, 113.7, 128.0, 137.0, 144.7, 161.3. LC/MS 5.09分, [M+1]+ 221.
2-テノイルトリフルオロアセトンから、調製例4の記載と同様に調製した。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、褐色オイルとして得られ(13.6 g、115%)、これをそのまま用いた。
LC/MS 4.99分, [M+1+ H2O]+ 255.
2-テノイルトリフルオロアセトンから、調製例9の記載と同様に調製した。生成物を、EtOAc/ヘキサン(5%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(2.57 g、59%)。
中間体:LC/MS 5.23分, [M+1+ H2O]+ 255.
生成物:1H NMR (CDCl3) 6.93 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 3.5 and 4.8, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H). 13C NMR 103.7, 118.0 (q, J = 271), 128.2, 128.9, 129.1, 158.0, 159.3 (q, J = 43). 19F NMR -64.7. LC/MS 6.62分, [M+1]+ 220.
4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-1-チオフェン-2-イル-ブタン-1,3-ジオンから、調製例10の記載と同様に調製した。生成物をクロマトグラフィーにかけなかったが、水を用いて濾過した後、無色固体として得られた(3.05 g、65%)。
1H NMR (CDCl3) 2.35 (s, 3H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H). 13C NMR 7.9, 1 14.6, 1 18.9 (q, J = 271), 128.1, 128.6, 128.7, 154.9 (q, J = 40), 158.5. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.79分, [M+1]+ 234.
5-アセチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルおよびジフルオロ酢酸エチルから、調製例3の記載と同様に調製した。ナトリウムメトキシドを、ナトリウムエトキシドと置き換えて用いた。生成物が、粗オイルとして得られた。約5:1の異性体混合物であることが、生成物のNMRスペクトルで観察された。
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 3.63 (q, J = 7.0, 2H), 5.98 (t, 副異性体, J = 53.2, 1H), 6.05 (t, 主異性体, J = 54.0, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.0, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -127.8 (副異性体, J = 53.5), -127.1 (主異性体, J = 55.5). LC/MS 5.18分, [M-H]+ 277.
5-(4,4-ジフルオロ-3-オキソ-ブチリル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例4の記載と同様に調製して、生成物を粗オイルとして得た(5.5 g、108%)。
LC/MS 5.37分, [M+1]+ 291.
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.0, 2H), 6.80 (t, J = 53.2, 1H), 7.51 (d, J = 4.4, 1H), 7.82 (d, J = 4.4, 1H). 13C NMR 7.7, 14.5, 61.9, 109.5, 110.3 (t, J = 236), 127.5, 133.7, 134.1, 136.3, 158.7 (t, J = 29), 161.9. 19F NMR -1 18.2 (J = 53.5). LC/MS 6.60分, [M+1]+ 288.
1H NMR (CDCl3) 1.41 (t, J = 7.0, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.0, 2H), 6.81 (t, J = 52.7, 1H), 7.50 (d, J = 4.0, 1H), 7.82 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.7, 14.5, 61.8, 108.1 (t, J = 238), 1 13.5, 128.4, 133.6, 135.4, 136.2, 157.7, 159.8 (t, J = 29), 161.9. 19F NMR -118.2 (J = 53.5). LC/MS 6.85分, [M+1]+ 288.
5-(5-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(調製例25、1.0 g、3.48 mmol)のTHF(20 mL)溶液を、水酸化リチウム1水和物(292 mg、6.96 mmol)の水溶液(5 mL)で処理し、20時間撹拌させた。次いで、この反応物を蒸発させて小さい容積にし、1N塩酸水溶液で処理して約2のpHにし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(900 mg、99%)。
1H NMR (DMSO-J6) 2.29 (s, 3H), 7.44 (t, J = 51.9, 1H), 7.66 (d, J = 2.6, 1H), 7.78 (d, J = 2.6, 1H). 13C NMR 7.7, 108.1 (t, J = 236), 115.0, 130.3, 134.3, 134.5, 137.4, 157.8, 159.6 (t, J = 26), 163.1. 19F NMR -1 18.8 (J = 51.5). LC/MS 5.41分, [M+ 1]+ 260.
5-(3-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルから、調製例26の記載と同様の方法によって調製して、生成物を無色固体として得た(355 mg、99%)。
1H NMR (DMSO-d6) 2.27 (s, 3H), 7.33 (t, J = 51.9, 1H), 7.67 (d, J = 4.0, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -118.8 (J = 51.5). LC/MS 5.90分, [M+1]+ 260.
(S)-1-Boc-3-(アミノメチル)ピペリジン(429 mg、2.0 mmol、CAS[140645-24-5]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)のジクロロメタン(10 mL)溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(551μL、20.0 mmol)、次いで、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.23 g、20.0 mmol)で処理した。この反応物を4時間撹拌した後、ジクロロメタン(10 mL)およびNaHCO3水溶液(50 mL)で反応を停止させた。有機相を、塩水(10 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物をオイルとして得た。
LC/MS 1.10分、[M+1]+ 243.
このメチル化された中間体を、1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(5 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、2時間撹拌させた。その後、生成物が溶液から沈殿した。この反応混合物を、減圧下で蒸発させ、エチルエーテルを用いて濾過した。得られた固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(290 mg、全収率67%)。
LC/MS 0.60分, [M+1]+ 143.
(R)-1-Boc-3-(アミノメチル)ピペリジン(429 mg、2.0 mmol、CAS[140645-23-4]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)から、調製例28に記載のR異性体と同様の方法で調製した。無色固体(306 mg、全収率71%)。
LC/MS 0.60分, [M+1]+ 143.
(3R)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド:
9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(259 mg、1.0 mmol)のTHF(3 mL)溶液を、0〜5℃にて、1-Boc-3-メチルアミノピペリジン(214 mg、1.0 mmol、CAS[392331-89-4]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)およびジイソプロピルエチルアミン(174μL、1.0 mmol)を含有するTHF溶液(2 mL)で処理した。この反応混合物を1時間撹拌した後、0〜5℃の冷蔵庫内に16時間置いた。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、EtOAc(10 mL)と1N HCl溶液(10 mL)との間で分配させた。有機相を、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、次いで塩水(10 mL)でさらに洗浄した。この有機部分をMgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗オイルを得た。このオイルを、EtOAc/ヘキサン(40%)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Fmoc/Boc-保護された中間体を無色泡状体として得た(409 mg、94%)。次いで、この中間体を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(5 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、2時間撹拌させた。その後、減圧下で蒸発させて、生成物を無色固体として得た。
LC/MS 4.42分, [M+1]+ 337.
LC/MS 5.05分, [M+1]+ 277.
Cbz-保護中間体(1.0 g、3.62 mmol)を、EtOH(50 mL)に溶解させ、10%炭素担持パラジウム触媒(50%水分含量)(750 mg)で処理し、60〜70 psiの水素で5時間水素化させた。次いで、この粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、EtOH(10 mL)に再び溶解させた。これを、ナイロンシリンジフィルターを通して残余の触媒を除去した。この溶液を蒸発させて、粗生成物を粘着性固体として得た(581 mg、1 13%)。
LC/MS 0.68分, [M+1]+ 143.
L-Cbz-ニペコチン酸から、調製例31に記載のD/(R)異性体と同様の方法で調製した。CBz保護中間体が、無色固体として得られた(1.22 g、88%)。
LC/MS 4.96分, [M+1]+ 277.
混合物を蒸発させると、粗生成物が粘着性固体として得られた(571 mg、11.1%)。
LC/MS 0.64分, [M+1]+ 143.
(3R)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(調製例31、430 mg、3.0 mmol)のアセトニトリル(3 mL)溶液を、トリエチルアミン(836μL、6.0 mmol)、次いで臭化ベンジル(449μL、3.75 mmol)で処理した。この反応混合物を、24時間撹拌した後、EtOAc(20 mL)と飽和NaHCO3水溶液(20 mL)との間で分配させた。有機部分を、追加のNaHCO3水溶液、次いで塩水(10 mL)で洗浄した後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、N-ベンジル化された中間体をろう状固体として得た(459 mg、66%)。この中間体(450 mg、1.94 mmol)を、THF(20 mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム(2.9 mL、2.91 mmol)の1M THF溶液で処理し、次いで60℃にて8時間加熱した。この後、反応混合物を氷浴で冷却し、水(0.5 mL)、1M NaOH溶液(1 mL)、固体MgSO4を順次添加して反応を停止させた。この反応混合物を30分撹拌した後、THFを用いて濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、N-ベンジル化アミン中間体を透明液体として得た(403 mg、95%)。
LC/MS 0.66分, [M+ 1]+ 219.
次いで、このアミン中間体(400 mg、1.83 mmol)を、THF(10 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(510μL、3.66 mmol)、次いでジ-tert-ブチルジカーボネート(600 mg、1.83 mmol)で処理し、16時間撹拌した。この後、反応混合物を、EtOAc(20 mL)とNaHCO3(20 mL)との間で分配した。有機部分を、さらなる飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させてオイルを得た。このオイルを、EtOAc/ヘキサン(30%)、次いでMeOH/EtOAc(10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ベンジル化-N-BOC-保護生成物を無色オイルとして得た(442 mg、76%)。
LC/MS 4.42分, [M+1]+ 319.
この異なって保護された中間体(440 mg、1.38 mmol)を、EtOH(50 mL)に溶解させ、炭素担持パラジウムヒドロキシド(Pearlman社の触媒、500 mg)で処理し、60〜70 psiの水素で8時間水素化した。次いで、この粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、EtOH(10 mL)に再び溶解させた。これを、ナイロンシリンジフィルターを通して濾過して、残余の触媒を除去した。混合物を蒸発させると、粗生成物が透明無色オイルとして得られた(298 mg、94%、全収率45%)。
LC/MS 3.71分, [M+1]+ 229.
(3S)-N-メチルピペリジン-3-カルボキシアミド(調製例32)を、調製例33に記載の(3R)異性体と同じ方法で調製した。生成物が、無色オイルとして得られた(341 mg、全収率51%)。
LC/MS 1.76分, [M+1]+ 229.
(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(2.0 g、10.0 mmol)のTHF(25 mL)溶液を、0〜5℃にて、トリエチルアミン(1.67 mL、12.0 mmol)、次いでベンジルクロロホルメート(1.55 mL、11.0 mmol)で処理し、同じ温度で24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、減圧下で蒸発させて1/4の容積にし、EtOAc(20 mL)と1M HCl溶液(20 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を、さらなる1M HCl(10 mL)、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、塩水(10 mL)で順次洗浄した。有機部分を、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、N-Cbz保護中間体を無色固体として得た(3.2 g、96%)。
LC/MS 6.58分, [M+1]+ 335.
この異なって保護された中間体(1.67 g、5.0 mmol)を、DMF(20 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(240 mg、6.0 mmol)の60%懸濁液で処理した。この反応混合物を、室温で10分間撹拌した後、再び冷却し、ヨードメタン(374μL、6.0 mmol)を添加した。2時間後、室温に戻しながら、追加量のヨードメタン(40μL、1.0 mmol)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。この後、反応混合物を、減圧下で蒸発させて1/4の容積にし、EtOAc(50 mL)と水(50 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得た。この残渣を、EtOAc/ヘキサン(20%、次いで30%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、N-メチル化中間体を無色オイルとして得た(1.59 g、93%)。
LC/MS 6.92分, [M+1]+ 349.
このN-メチル化中間体(1.56 g、4.48 mmol)を、EtOH(50 mL)に溶解させ、10%炭素担持パラジウム(250 mg)で処理し、60〜70 psiの水素で6時間水素化させた。次いで、この粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させ、EtOH(5 mL)に再び溶解させた。これを、ナイロンシリンジフィルターを通して濾過して、残余の触媒を除去した。混合物を蒸発させると、粗生成物が透明無色オイルとして得られた。生成物の収率は、最終工程については定量的であり、さらなる反応(実施例93)で試薬として用いた。
LC/MS 1.49分, [M+1]+ 215.
(S)-3-(ターシャリ-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンから、調製例35に記載の(3R)異性体と同じスケールおよび方法で調製した。生成物の収率は、最終工程については定量的であり、さらなる反応(実施例94)で試薬として用いた。
LC/MS 1.30分, [M+1]+ 215.
[実施例1]
4,4,4-トリフルオロ-1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ブタン-l,3-ジオン(調製例3、333 mg、1 mmol)の氷酢酸(2.5 mL)溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(73 mg、1.05mol)で処理し、80〜90℃にて24時間加熱した。その後、この反応物を蒸発させ、30% EtOAc/ヘキサンを用いて濾過して、5-ヒドロキシ-4,5,-ジヒドロ-イソオキサゾール中間体(225 mg)を得た。次いで、この中間体を、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)に溶解させ、3日間加熱還流させた。次いで、この反応物を蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(105 mg、32%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65-1.73 (m, 6H), 3.66-3.69 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.44 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 24.7, 26.4, 47.0 (br), 103.7, 110.0, 114.3 (q, J = 267), 128.0, 129.0, 131.0, 140.9, 155.1 (q, J = 40), 157.5, 162.5. 19F NMR -64.6. LC/MS 6.63分, [M+1]+ 331.
(方法A)
4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-1-[5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]-ブタン-l,3-ジオンから、実施例1の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(40%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(90 mg、26%)。
1H NMR (CDCl3) 1.62-1.68 (m, 6H), 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 3.64-3.67 (m, 4H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.41 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 24.7, 26.3, 46.0 (br), 1 14.7, 118.8 (q, J = 271), 128.0, 129.0, 131.0, 140.3, 155.1 (q, J = 40), 158.0, 162.3. 19F NMR -63.2. LC/MS 7.92分, [M+1]+ 344.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(調製例14、139 mg、0.5 mmol)のトルエン(5 mL)溶液を、DMF(約5μL)、次いで塩化オキサリル(85μL、1.0 mmol)で処理した。この反応混合物を、室温で2時間撹拌し、40℃にて1時間撹拌した。次いで、この反応物を、減圧下で蒸発させて、粗酸クロライドを得た。これを、THF(5 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(84μL、0.6 mmol)およびピペリジン(54μL、0.55 mmol)のTHF溶液(2 mL)で処理した。この反応液を、2時間撹拌し、減圧下で蒸発させて1/4の容積にし、EtOAc(10 mL)と1N塩酸水溶液(10 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を第二の塩酸溶液、次いで飽和NaHCO3(10 mL)および塩水(10 mL)で洗浄した。次いで、この有機溶液を、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて生成物を得た。この生成物は、さらなる精製を必要としなかった。
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール(調製例21、468 mg、2.0 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を、FeCl3(324 mg、2.0 mmol)、次いで、シクロヘキシルカルボニルクロライド(268μL、05.mmol)で処理した。この反応物を、20時間加熱還流させた後、蒸発させ、EtOAc(25 mL)と1N塩酸水溶液(25 mL)との間で分配させた。次いで、有機部分を、第二の1N塩酸溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(3%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(240 mg、35%)。
1H NMR (CDCl3) 1.24-1.76 (m, 6H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.37 (d, J = 1.3, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 7.54 (d, J = 4.0, 1H), 7.74 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 25.9, 26.0, 29.7, 47.8, 1 14.8, 1 18.7 (q, J = 271), 129.1, 131.6, 135.5, 146.0, 155.4 (q, J = 41), 158.0, 196.8. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.92分, [M+1]+ 344.
4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸(調製例11、256 mg、1.0 mmol)のトルエン(10 mL)溶液を、DMF(約5μL)、次いで塩化オキサリル(112μL、1.3 mmol)で処理した。この反応物を、3時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗酸クロライドを得た。これを、THF(5 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(174μL、1.25 mmol)およびピペリジン(109μL、1.1 mmol)のTHF溶液(2 mL)で処理した。この反応物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、水を用いて濾過した。固体を空気乾燥して、生成物を無色固体として得た(295 mg、91%)。
1H NMR (CDCl3) 1.55-1.70 (m, 6H), 3.35 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3, 2H), 7.86 (d, J = 7.9, 2H). 13C NMR 24.7, 25.8, 26.8, 43.4, 49.0, 103.7, 1 18.0 (q, J = 270), 127.3, 127.9, 128.4, 139.2, 162.2, 169.4. 19F NMR -64.6. LC/MS 6.49分, [M+1]+ 325.
N-メトキシ-N-メチル-4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド(調製例15、300 mg、1.0 mmol)のTHF(10 mL)溶液を、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド(4 mL、4 mmol)の1N THF溶液で処理し、2時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(2 mL)で反応を停止させ、EtOAc(10 mL)で希釈した。次いで、有機相を、塩水(2×10 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサン(5%、次いで10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(81 mg、25%)。
1H NMR (CDCl3) 1.26-1.58 (m, 5H), 1.74-1.94 (m, 5H), 3.23-3.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3, 2H), 7.87 (d, J = 8.3, 2H). 19F NMR -64.6. LC/MS 7.79分, [M+1]+ 324.
N-メトキシ-N-メチル-4-(5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)ベンズアミドと、tert-ブチルマグネシウムブロミドの1.7N THF溶液とから、実施例5の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(5%、次いで10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(21 mg、7%)。
1H NMR (CDCl3) 1.37 (s, 9 H), 7.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4, 2H), 7.87 (d, J = 7.9, 2H). 19F NMR -64.6. LC/MS 7.28分, [M+1]+ 298.
4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-安息香酸から、実施例4の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(20%、次いで25%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(136 mg、80%)。
1H NMR (CDCl3) 1.49-1.64 (m, 6H), 2.21 (d, J = 1.8, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 7.9, 2H), 7.60 (d, J = 7.9, 2H). 13C NMR 7.6, 24.7, 25.8, 26.7, 43.3, 48.9, 115.0, 118.9 (q, J = 271), 127.6, 128.7, 128.8, 138.6, 154.8 (q, J = 40), 163.2, 169.4. 19F NMR -63.3. LC/MS 6.65分, [M+1]+ 339.
N-メトキシ-N-メチル-4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-ベンズアミドから、実施例5の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(5%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(130 mg、19%)。
1H NMR (CDCl3) 1.23-1.56 (m, 5H), 1.71-1.91 (m, 5H), 2.27 (d, J = 0.9, 3H), 3.22- 3.30 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.9, 2H), 8.04 (d, J = 8.3, 2H). 19F NMR -63.3. LC/MS 7.88分, [M+1]+ 338.
N-メトキシ-N-メチル-4-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-ベンズアミドおよびtert-ブチルマグネシウムブロミドから、実施例5の記載と同様に調製した。EtOAc/ヘキサン(5%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(53 mg、9%)。
1H NMR (CDCl3) 1.37 (s, 9 H), 2.29 (d, J = 1.3, 3H), 7.68 (d, J = 7.9, 2H), 7.81 (d, J = 8.3, 2H). 19F NMR -63.2. LC/MS 7.42分, [M+1]+ 312.
5-(ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルボニトリル(調製例18、1.27 g、5.77 mmol)のEtOH/水(20 mL/4 mL)溶液を、酢酸ナトリウム(638 mg、6.92 mmol)、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩(481 mg、6.92 mmol)で処理し、得られた混合物を2時間加熱還流させた後、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、水を用いて濾過し、空気乾燥させて、1.25 g(86%)の中間体アミドキシムを得た。この中間体アミドキシム(1.15 g、4.54 mmol)を、トルエン(30 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物(1.89 mL、13.62 mmol)で処理し、3時間加熱還流させた。この反応物を、室温に冷却して16時間撹拌させた後、減圧下で蒸発させて残渣を得た。これを、EtOAc/ヘキサン(20%、次いで40%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(953 mg、63%)。
1H NMR (CDCl3) 1.66-1.73 (m, 6H), 3.66-3.70 (m, 4H), 7.32 (d, J = 4.0, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 24.6, 26.3, 45.5 (br), 48.3 (br), 1 16.0 (q, J = 274), 128.2, 129.2, 130.7, 142.5, 162.4, 165.0, 166.1 (q, J = 45). 19F NMR -65.8. LC/MS 6.50分, [M+1]+ 332.
(5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸およびジメチルアミン塩酸塩から、実施例2の方法Bに記載の方法(トリエチルアミンの追加の1当量を利用する方法)によって調製した。反応混合物を蒸発させて固体を得、水を用いて粉末にし、濾過して、生成物を無色固体として得た(110 mg、72%)。
1H NMR (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 3.22 (br s, 6H), 7.41 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 37.0 (br), 39.8 (br), 1 14.7, 118.8 (q, J = 271), 128.0, 129.7, 131.6, 140.9, 155.7 (q, J = 41), 158.0, 163.7. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.03分, [M+1]+ 305.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および2-クロロアニリンから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水を用いて粉末にし、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。次いで、この粗固体を、EtOAc/ヘキサン(10%、次いで15%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(42 mg、43%)。
1H NMR (CDCl3) 2.39 (d, J = 1.3, 3H), 7.10 (td, J = 7.9, 1.3, 1H), 7.33 (td, J = 7.9, 1.3, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.8, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H), 7.69 (d, J = 4.0, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 1.3, 1H). 13C NMR 8.0, 114.8, 1 18.7 (q, J = 271), 123.2, 125.4, 128.2, 129.0, 129.3, 134.0, 134.3, 141.7, 155.5 (q, J = 40), 157.8, 159.0. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.19分, [M+1]+ 387.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸およびシクロプロピルメチルアミンから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水を用いて粉末にし、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。次いで、この粗固体を、25%EtOAc/ヘキサン溶液(3 x 1 mL)で粉末にし、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(1 10 mg、67%)。
1H NMR (CDCl3) 0.27-0.32 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.9, 3H), 3.31 (d, J = 5.7, 1H), 3.33 (d, J = 5.7, 1H), 6.23 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 4.0, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.1. LC/MS 6.5分, [M+1]+ 331.
5-(5-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(調製例26)およびピペリジンから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させた後、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで40%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(54 mg、66%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65-1.72 (6, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 4H), 6.80 (t, J = 53.2, 1H), 7.30 (d, J = 4.0, 1H), 7.43 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.7, 24.7, 26.3, -46 (br), 39.8 (br), 108.1 (t, J = 238), 113.5, 127.6, 128.9, 131.6, 140.1, 157.8, 159.5 (q, J = 29), 162.7. 19F NMR -118.2 (J = 53.5). LC/MS 6.18分, [M+1]+ 327.
5-(3-ジフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(調製例27)およびピペリジンから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。反応混合物を減圧下で蒸発させた後、EtOAc/ヘキサン(30%、次いで40%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(110 mg、72%)。
1H NMR (CDCl3) 1.66-1.72 (6, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.67-3.71 (m, 4H), 6.79 (t, J = 53.2, 1H), 7.31 (d, J = 4.0, 1H), 7.45 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.7, 24.7, 26.3, -46 (br), 39.8 (br), 108.7, 1 10.3 (t, J = 236), 126.8, 128.8, 130.6, 140.6, 158.6 (q, J = 30), 162.1, 162.5. 19F NMR -117.4 (J = 53.5). LC/MS 6.36分, [M+1]+ 327.
5-(5-メチル-[l,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸(CAS[133380-64-0])から、実施例4の記載と同様に調製した。生成物が無色固体として得られた(80 mg、77%)。
1H NMR 1.60 (br m, 6H), 2.59 (s, 3H), 3.61 (br m, 4H), 7.22 (d, J = 4.0, 1H), 7.61 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 12.5, 24.7, 26.3, 46.5 (br), 128.7, 129.1, 130.6, 141.0, 162.7, 164.2, 177.0. LC/MS 5.51分, [M+1]+ 278.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および4-ヒドロキシピペリジンから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(141 mg、78%)。
1H NMR (CDCl3) 1.58-1.69 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.0, 1H), 7.46 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 34.4, 42 (br), 66.9, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 128.0, 129.2, 131.2, 140.1, 155.2 (q, J = 40), 158.1, 162.8. 19F NMR -63.1. LC/MS 5.71分, [M+1]+ 361.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および4-メトキシピペリジンから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(151 mg、81%)。
1H NMR (CDCl3) 1.64-1.72 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.47-3.58 (m, 3H), 3.87-3.95 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.5, 1H), 7.42 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 30.9, 42 (br), 56.1, 75.2, 114.7, 118.7 (q, J = 271), 128.0, 129.1, 131.1 , 140.3, 155.2 (q, J = 40), 158.0, 162.7. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.31分, [M+1]+ 375.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸およびチオモルホリン1,1-ジオキシドから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(157 mg、80%)。
1H NMR (DMSO-d6) 2.34 (d, J = 1.7, 3H), 3.27 (不明瞭 m, 4H), 4.00 (m, 4H), 7.58 (d, J = 3.5, 1H), 7.68 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR (不完全、低い溶解性に起因して、Fにカップリングした炭素がベースラインノイズにより不明瞭となった) 8.0, 〜44 (br), 51.5, 116.6, 128.0, 130.0, 130.8, 139.6, 158.5, 162.7. 19F NMR -62.2. LC/MS 5.80分, [M+1]+ 395.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸およびN-Boc-ピペラジンから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、EtOAc/ヘキサン(50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、中間体N-Boc保護生成物を無色固体として得た(165 mg、74%)。このN-Boc保護中間体を、1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理し、12時間撹拌させた。この後、反応混合物を、減圧下で蒸発させて1/2の容積にし、エチルエーテル (20 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて生成物を無色固体として得た(131 mg、全収率69%)。
1H NMR (D2O) 2.16 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 7.34 (d, J = 4.0, 1H), 7.42 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.6. LC/MS 4.34分, [M+1]+ 346.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジンから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させた後、EtOAc/ヘキサン(50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(53 mg、49%)。
1H NMR (DMSO-d6) 1.70- 1.72 (m, 4H), 2.34 (d, J = 1.8, 3H), 3.24 (br, 2H), 4.19 (br, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H), 7.65 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -83.5, -63.1. LC/MS 6.40分, [M+1]+ 429.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩から、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミン(アゼチジン塩酸塩の塩(azetadinyl hydrochloride salt)を中和するために、追加の1.1当量を含むもの)およびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させた後、EtOAc/ヘキサン(25%、次いで50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(43 mg、49%)。
1H NMR (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 4.68 (br, 4H), 4.19 (br, 2H), 7.53 (s, 2H). 19F NMR -100.6, -63.1. LC/MS 6.42分, [M+1]+ 353.
1H NMR (CDCl3) 1.76 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.37 (d, J = 1.3, 3H), 2.56-2.64 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.0, 1H), 7.57 (br, 1H). 19F NMR -63.2. LC/MS 4.66分, [M+1]+ 414.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸および(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩から、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミン(ピペリジニル塩酸塩の塩を中和するために、追加の1.1当量を含むもの)およびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得、EtOAc(5 mL)と水(5 mL)との間で分配させた。有機部分を、塩水(2 x 5 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、蒸発させてオイルを得た。この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(50%、次いで75%、次いで100%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(41 mg、45%)。
1H NMR (CDCl3) 1.56-1.62 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 1H), 1.83-2.10 (m, 2H), 2.36 (d, J = 1.3, 3H), 2.86 (br, 1H), 3.50-3.76 (m, 4H), 3.82-3.98 (m, 2H), 7.39 (br d, J = 4.0, 1H), 7.44 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 22.6, 32.5, -48 (br), -52 (br), 66.2, 114.7, 1 18.7 (q, J = 271), 128.0, 129.6, 131.3, 140.1, 155.2 (q, J = 40), 157.9, 163.5. 19F NMR -63.2. LC/MS 5.65分, [M+1]+ 361.
R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(27 mg、30%)。
LC/MS 5.68分, [M+1]+ 361.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、N-Boc-3-(S)-アミノピペリジンとから、実施例2の方法Bに記載の方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、EtOAc/ヘキサン(50%、次いで75%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、中間体N-Boc保護生成物を無色固体として得た(87 mg、76%)。このN-Boc保護中間体を、1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理し、12時間撹拌させた。この後、反応混合物を蒸発させて1/2の容積にし、エチルエーテル (20 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて生成物を無色固体として得た(70 mg、全収率71%)。
1H NMR (D2O) 1.36 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.18 (br d, J = 11.4, 1H), 7.06 (br d, 1H), 7.09 (br d, 1H). 19F NMR -64.6. LC/MS 4.40分, [M+1]+ 360.
S異性体と同じ方法で調製した。無色固体(15 mg、全収率20%)。
LC/MS 4.49分, [M+1]+ 360.
((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例26、40 mg、0.1 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(14μL、0.5 mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(128 mg、0.6 mmol)で処理し、24時間撹拌した。次いで、この反応物を、ジクロロメタン(5 mL)および飽和NaHCO3水溶液(5 mL)に注ぐことによって反応を停止させた。有機相を分離し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて、生成物を無色オイルとして得た。このオイルは、放置すると固化した(34 mg、87%)。
1H NMR (CDCl3) 1.46-1.60 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.3, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 4.28 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 4.0, 1H), 7.43 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 24.9, 42.4, -48 (br), 61.5, 115.0, 118.8 (q, J = 271), 128.0, 129.0, 131.2, 140.4 (q, J = 41), 158.0, 162.8. 19F NMR -63.1. LC/MS 4.51分, [M+ 1]+ 388.
R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(132 mg、83%)。
LC/MS 4.34分, [M+1]+ 388.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、2,6-cis-ジメチルピペラジンとから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペラジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得、EtOAc(5 mL)と水(5 mL)との間で分配させた。有機部分を、塩水(2 x 5 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて無色固体を得た(79 mg、85%)。
1H NMR (CDCl3) 1.03 (d, J = 4.8, 6H), 1.72-2.20 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (br, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 4.25 (br, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H). 13C NMR 7.9, 19.4, -50 (br 不明瞭), 51.3, 1 14.7, 1 18.7 (q, J = 271), 128.0, 129.3, 131.2, 140.2, 155.1 (q, J = 40), 157.9, 162.4. 19F NMR -63.2. LC/MS 4.43分, [M+1]+ 374.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-アミノ-3-クロロピリジンとから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液、次いで水で洗浄した。生成物が無色固体として得られた(80 mg、83%)。
1H NMR (CDCl3) 2.40 (s, 3H), 7.59 (d, J = 4.0, 1H), 7.73 (d, J = 4.0, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.59 (s, 1H). 13C NMR 7.9, 114.5, 114.7, 118.6 (q, J = 271), 129.0, 129.7, 135.2, 140.4, 141.0, 149.4, 149.6, 155.6 (q, J = 40), 157.6, 159.3. 19F NMR -63.1. LC/MS 6.68分, [M+1]+ 388.
3-アミノ-4-クロロピリジン(129 mg、1.0 mmol)のTHF(2 mL)溶液を、固体5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(148 mg、0.5 mmol、実施例2の方法Bで調製したもの)で処理し、1時間撹拌した。次いで、この反応物を、蒸発させ、残渣を、EtOAc/ヘキサン(70%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(31 mg、16%)。
1H NMR (CDCl3) 2.39 (d, J = 1.5, 3H), 7.39 (d, J = 5.3, 1H), 7.56 (d, J = 7.56, 4.1, 1H), 7.72 (d, J = 4.1, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.7, 1H), 9.61 (s, 1H). 13C NMR 8.0, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 129.0, 129, 7, 132.9, 134.6, 140.5, 143.8, 146.1, 157.7, 159.0, 19F NMR -63.1. LC/MS 6.34分, [M+1]+ 388.
((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例27、79 mg、0.2 mmol)のTHF(2 mL)溶液を、トリエチルアミン(70μL、0.5 mmol)、次いで塩化アセチル(22μL、0.3 mmol)で処理した。この反応物混合物を、48時間撹拌し、蒸発させ、残渣を、EtOAc、次いでMeOH/EtOAc(10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(66 mg、83%)。
1H NMR (CDCl3) 1.65 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.00 (obs m, 1H), 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.10 (br d, J = 11.0, 1H), 6.10 (br d, J = 6.6, 1H), 7.43 (d, J = 4.0, 1H), 7.49 (br s, 1H). 13C NMR 7.9, 23.5, 30.1, 46.5, 51.0 (br), 1 14.8, 1 18.7 (q, J = 271), 128.3, 129.7, 131.7, 140.1, 155.2 (J = 40), 157.9, 163.3, 170.3 19F NMR -63.1. LC/MS 5.72分, [M+ 1]+ 402.
R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(66 mg、83%)。
LC/MS 5.60分, [M+1]+ 402.
((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例27、79 mg、0.2 mmol)のTHF(2 mL)溶液を、トリエチルアミン(63μL、0.45 mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(19μL、0.24 mmol)で処理した。この反応混合物を、48時間撹拌し、蒸発させ、残渣を、EtOAcを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色泡状体として得た(61 mg、70%)。
1H NMR (CDCl3) 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.8, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.05 (d, J = 12.7, 1H), 5.45 (d, J = 7.5, 1H), 7.39 (d, J = 4.0, 1H), 7.43 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 23.4, 31.6, 41.9, 47 (br), 52 (br), 49.9, 114.8, 118.7 (q, J =271), 128.2, 129.8, 131.8, 139.6, 155.2 (q, 40), 157.9, 163.5. 19F NMR -63.1. LC/MS 5.82分, [M+1]+ 438.
R異性体と同じ方法で調製した。無色泡状体(57 mg、65%)。
LC/MS 5.82分, [M+1]+ 438.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-N-Boc-2-(R)-メチル-ピペラジンとから、実施例2の方法Bの方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、中間体N-Boc保護生成物を無色固体として得た(106 mg、92%)。このN-Boc保護中間体を、1,4-ジオキサン(2 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、2時間撹拌させた。この後、反応混合物を蒸発させて1/4の容積にし、エチルエーテル (4 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(85 mg、全収率86%)。
1H NMR (D2O) 1.27 (d, J = 7.5, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.04 (dt, J = 12.7, 3.1, 1H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.30-3.50m (m, 2H), 4.21 (d, J = 14.5, 1H), 7.23 (s, 2H). 19F NMR -64.1. LC/MS 4.50分,
[M+1]+ 360.
R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(81 mg、79%)。
LC/MS 4.37分, [M+1]+ 360.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-N-Boc-2-(R)-ヒドロキシメチル-ピペラジンとから、実施例2の方法Bの方法によって調製した。この反応混合物を、蒸発させて固体にし、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、中間体N-Boc保護生成物を無色固体として得た(102 mg、86%)。このN-Boc保護中間体を、1,4-ジオキサン(2 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、2時間撹拌させた。この後、反応混合物を蒸発させて1/4の容積にし、エチルエーテル (4 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(85 mg、全収率83%)。
1H NMR (D2O) 2.17 (s, 3H), 3.26-3.46 (m, 3H), 3.60-3.80 (m, 3H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 12.7, 5.3, 1H), 4.60 (obs dd, J = 13.2, 3.5, 1H), 7.46 (d, J = 4.3, 1H), 7.82 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.5. LC/MS 3.89分, [M+1]+ 376.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-アミノ-3-クロロピリジンとから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよび(S)-1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンのTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液、次いで水で洗浄した。生成物が黄色固体として得られた(82 mg、85%)。
1H NMR (CDCl3) 1.34-1.48 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.92-2.20 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 2H), 2.32 (d, J = 1.3, 3H), 2.80 (br s, 1H), 3.03-3.11 (m, 2H), 3.20 (obs br s, 1H), 4.40 (br s , 2H), 7.29 (d, J = 4.0, 1H), 7.41 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 21.3, 27.5, 30.0, -48 (br), 51.8, 53.5, 62.8, 114.7, 118.7 (q, J = 271), 128.0, 129.3, 131.2, 140.2, 155.2 (q, J = 40), 157.9, 162.9. 19F NMR -63.1. LC/MS 4.34分, [M+1]+ 386.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸酸(90 mg、0.33 mmol)のジクロロメタン(2 mL)中の懸濁液を、4-ジメチルアミノピリジン(100 mg、0.82 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(157 mg、0.82 mmol)、およびN-メチルピペラジン(0.1 mL、0.90 mmol)で処理した。さらなるジクロロメタン(2 mL)およびDMF(5滴)を添加し、反応物を室温にて20時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン(20 mL)と1N塩酸水溶液(20 mL)との間で分配させた。有機相を、1N塩酸水溶液(20 mL)、次いで5%の水酸化ナトリウム水溶液(2×20 mL)、次いで塩水(20 mL)でさらに洗浄した。有機相を、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して黄色オイル(66.5 mg)を得た。MeOH/EtOAc(10〜50%)を溶出液とする勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(26 mg、22%)。
1H NMR (CD3OD) 2.40 (s, 3H), 2.42 (d , J = 1.4, 3H), 2.59 (t , J = 5.0, 4H), 3.84 (t , J = 5.0, 4H), 7.52 (d, J = 3.8, 1H), 7.64 (d, J = 3.8, 1H). 19F NMR -64.8. LC/MS 4.48分, [M+1]+ 360.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、1-メチル[1,4]ジアゼパンとから、実施例41に記載の方法によって調製した。黄色固体(49 mg、37%)。
1H NMR (CDCl3) 1.97-2.05 (m, 2H), 2.36 (d, J = 1.4, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (br s , 2H), 2.74 (br s , 2H), 3.80 (br s , 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 3.8, 1H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.43分, [M+1]+ 374.
5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルとから、実施例41に記載の方法によって調製した。N-Boc中間体。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(25%、次いで50%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、中間体を無色固体として得た(110 mg、68%)。
LC/MS 6.70min, [M+1]+ 460
EtOAc(4 mL)中のこのBoc中間体(84.8 mg、0.18 mmol)を、1,4-ジオキサン(2 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、22時間撹拌させた。得られた沈殿を、濾過し、EtOAc(2×10 mL)で洗浄した。次いで、この固体を、2.5%の水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)とジクロロメタン(20 mL)との間で分配させた。水相を、ジクロロメタン(2×20 mL)でさらに抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色固体として得た(56 mg、全収率57%)。
1H NMR (CD3OD) 1.36-1.50 (m, 2H), 1.98 (d, J = 11.8, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.18 (br s , 2H), 4.40 (br s , 2H), 7.49 (d, J = 3.6, 1H), 7.64 (d, J = 3.8, 1H). 19F NMR -64.8. LC/MS 4.51分, [M+1]+ 360.
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾールと、塩化ベンゾイルとから、実施例3に記載の方法によって調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(10%、次いで20%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(118 mg、70%)。
1H NMR (CDCl3) 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 7.43- 7.59 (m, 4H), 7.62 (d, J = 4.0, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H). 13C NMR 7.9, 1 18.7 (q, J = 271), 128.8, 128.9, 129.4, 133.0, 134.8, 136.3, 137.7, 145.8, 155.5 (q, J = 40), 157.9, 188.0. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.29分, [M+1]+ 338.
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾールと、4-シアノベンゾイルクロライドとから、実施例3に記載の方法によって調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(10%、次いで20%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(130 mg、36%)。
1H NMR (CDCl3) 2.42 (d, J = 1.3, 3H), 7.62 (d, J = 4.0, 1H), 7.67 (d, J = 4.0, 1H), 7.85 (d, J = 8.3, 1H), 7.98 (d, J = 7.9, 1H). 13C NMR 8.0, 114.9, 116.3, 118.7 (q, J = 271), 118.0, 129.1, 129.8, 132.7, 135.3, 137.6, 141.1 , 144.6, -155 (q, ベースラインのため不明瞭), 157.7, 186.4. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.08分, [M+1]+ 363.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、3-ピペリジンメタノールとから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得た後、EtOAc(5 mL)と水(5 mL)との間で分配させた。有機部分を、塩水(2×5 mL)でさらに洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、濃縮して、オイルを得た。次いで、この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(75%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た(190 mg、75%)。
1H NMR (CDCl3) 1.28-1.35 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.28 (d, J = 0.9, 3H), 2.99 (dd, J = 13.2, 9.7, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.10 (br s, 1H), 4.21 (d, J = 11.4, 1H), 7.29 (d, J = 4.0, 1H), 7.37 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.8, 24.9, 27.2, 39.1, -49 (br), 64.5, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 128.1, 129.3, 131.2, 140.3, 155.0 (q, J = 40), 157.9, 162.9. 19F NMR -63.2. LC/MS 5.91分, [M+1]+ 375.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、モルホリンとから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(66 mg、95%)。
1H NMR (CDCl3) 2.34 (d, J = 1.3, 3H), 3.71- 3.77 (m, 8H), 7.32 (d, J = 4.0, 1H), 7.43 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 〜48 (br), 67.0, 114.7, 1 18.7 (q, J = 271), 128.0, 129.5, 131.7, 139.5, 157.9, 162.8. 19F NMR -63.2. LC/MS 5.93分, [M+1]+ 347.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-シアノピペリジンとから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させた後、EtOAcを溶出液とするシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(91 mg、61%)。
1H NMR (CDCl3) 1.91-2.06 (m, 4H), 2.37 (d, J = 1.3, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.34 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 26.5, 28.9, 43.6, 114.8, 118.7 (q, J = 271), 120.8, 128.1, 129.5, 131.7, 139.4, 155.2 (q, J = 40), 157.8, 162.9. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.18分, [M+1]+ 370.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、3-ピペリジンカルボキサミドとから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。この反応混合物を蒸発させて固体を得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、1N塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。この固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(120 mg、97%)。
1H NMR (DMSO-d6) 1.36-1.49 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.8, 3H), 3.03 (br s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.0, 1H), 7.67 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -62.2. LC/MS 5.54分, [M+1]+ 388.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-ピペリジン-3-イル-モルホリン二塩酸塩とから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。追加の2当量のトリエチルアミンを使用した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次いで、残渣のオイルを、EtOAc(2 mL)に溶解させ、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させてオイルを得た。次いで、この粗オイルを、ジエチルエーテル(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理して、生成物を無色固体として沈殿させた。この固体を、ジエチルエーテルを用いて濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(61 mg、65%)。
LC/MS 4.66分, [M+1]+ 430.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、1-メチル-4-ピペリジン-3-イル-ピペラジン三塩酸塩とから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。追加の3当量のトリエチルアミンを使用した。この反応混合物を蒸発させてオイルを得た後、水を用いて粉末化し、濾過した後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次いで、残渣のオイルを、EtOAc(2 mL)に溶解させ、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させてオイルを得た。次いで、この粗オイルを、ジエチルエーテル(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理して、生成物を無色固体として沈殿させた。この固体を、ジエチルエーテルを用いて濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(47 mg、53%)。
LC/MS 4.62分, [M+ 1]+ 443.
(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン(実施例46、170 mg、0.454 mmol)およびトリエチルアミン(111μL、0.795 mmol)のCH2Cl2(4 mL)溶液を、-10〜-5℃にて、メタンスルホニルクロライド(53μL、0.681 mmol)で処理し、1時間撹拌させた。次いで、この反応混合物に、CH2Cl2(4 mL)および水(4 mL)を添加して反応を停止させ、有機相を、1N塩酸水溶液(2×3 mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(2×3 mL)および塩水(3 mL)でさらに洗浄した。次いで、この有機相を、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて、メタンスルホン酸1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イルメチルエステル中間体をオイルとして得た(180 mg、88%)この中間体スルホネート(60 mg、0.1326 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液を、ジメチルアミン(265μL、0.5304 mmol)の2N THF溶液で処理し、45℃にて2週間、密封管内で加熱した。その後、反応物を蒸発させ、得られたオイルを、水(3×2 mL)を用いて粉末化させた後、EtOAc(2 mL)に溶解させ、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させた。この粗オイル生成物を、ジエチルエーテル(2 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4N塩酸溶液で処理して、沈殿生成物を無職固体として得た。この固体を、ジエチルエーテルを用いてろ過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(30 mg、52%)。
1H NMR (CDCl3) 1.12-1.29 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 8H), 2.29 (d, J = 1.3, 3H), 2.70 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 4.10-4.40 (br m, 2H), 7.28 (d, J = 3.5, 1H), 7.38 (d, J = 3.5, 1H). 13C NMR 7.9, 25.2, 29.7, 34.9, 46.1, 63.3, 114.7, 118.8 (q, J = 271), 128.0, 129.1, 131.0, 140.8, 155.1 (q, J = 40), 158.0, 162.8. 19F NMR -63.1. LC/MS 4.52分, [M+1]+ 402.
メタンスルホン1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イルメチル(60 mg、0.1326 mmol)と、モルホリン(46μL、0.530 mmol)とから、実施例52に記載の方法によって調製した。反応混合物を65℃にて10日間加熱し、遊離塩基性オイルを単離した(51 mg、86%)。
1H NMR (CDCl3) 1.12-1.29 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.68-1.90 (m, 3H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 5H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.76 (br s, 1H), 3.04 (br t, J = 11.4, 1H), 3.57 (s, 4H), 4.18 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 4.0, 1H), 7.37 (d, J = 3.5, I H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.62分, [M+1]+ 444.
メタンスルホン酸1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イルメチル(60 mg、0.1326 mmol)と、N-メチルピペラジン(58μL、0.530 mmol)とから、実施例52に記載の方法によって調製した。反応混合物を65℃にて10日間加熱し、遊離塩基性オイルを単離した(44 mg、73%)。
1H NMR (CDCl3) 1.14-1.30 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 1H), 1.66-1.90 (m, 3H), 2.10-2.45 (m, 16H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.76 (br s, 1H), 3.02 (br t, J = 10.5, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 7.31 (br d, J = 3.5, 1H), 7.38 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.64分, [M+1]+ 457.
((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例26、79 mg、0.20 mmol)のTHF(3 mL)溶液を、ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩(40 mg、0.24 mmol)、次いでトリエチルアミン(62μL、0.44 mmol)で処理した。得られた混合物を16時間撹拌し、蒸発させてオイルを得、水(3 mL)に溶解させた。次いで、この溶液を、飽和K2CO3水溶液で塩基性にし、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて生成物を無色固体として得た(69 mg、78%)。
1H NMR (CDCl3) 1.62-1.72 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.32 (d, J = 1.3, 3H), 2.49 (s, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.12 (br d, J = 13.2, 1H), 7.23 (br d, J = 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (br s, 1H). 13C NMR 7.9, 23.5, 30.4, 45.6, 46.2, -51 (br), 63.2, 114.8, 118.8 (q, J = 271), 128.3, 129.5, 131.6, 140.2, 155.1 (q, J = 40), 157.9, 163.1, 170.7. 19F NMR -63.1. LC/MS 4.59分, [M+1]+ 445.
((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例26、79 mg、0.20 mmol)およびトリエチルアミン(69μL、0.42 mmol)のTHF(3 mL)溶液を、クロロアセチルクロライド(18μL(0.22 mmol)で処理し、1時間撹拌し、蒸発させて固体を得た。この固体を、水を用いて粉末化し、濾過した後、空気乾燥させて、2-クロロN-{(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-アセトアミド中間体を無色固体として得た(75 mg、86%)。
LC/MS 6.13分, [M+l]+ 436.
このクロロアセチル中間体(35 mg、0.08 mmol)を、無水K2CO3を含有するアセトニトリル(3 mL)に溶解させ、モルホリン(14μL、0.16 mmol)で処理し、3日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、蒸発させ、水で処理して、オイルを得た。次いで、このオイルを、水(3×2 mL)を用いて粉末化し、EtOAc(4 mL)に溶解させ、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて、生成物をオイルとして得た(34 mg、87%)。
1H NMR (CDCl3) 1.62-1.76 (m, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.3, 3H), 2.45-2.48 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.63-3.67 (m, 4H), 3.72-3.92 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 2H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.68分, [M+1]+ 487.
2-クロロ-N-{(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-イル}-アセトアミド(35 mg、0.08 mmol、実施例56において調製したもの)を、無水K2CO3を含有するアセトニトリル(3 mL)に溶解させ、N-メチルピペラジン(18μL、0.16 mmol)で処理し、3日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、蒸発させ、水で処理して、均一な溶液を得た。この溶液を、EtOAc(2×4 mL)で抽出し、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて、生成物を泡状体として得た(34 mg、87%)。
1H NMR (CDCl3) 1.60-1.76 (m, 3H), 1.88- 1.98 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (d, J = 1.3, 3H), 2.32-2.52 (m, 8H), 2.92 (s, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.72-4.46 (m, 3H), 7.32-7.44 (br m, 3H). 19F NMR -63.1. LC/MS 4.59分, [M+1]+ 500.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩とから、実施例41に記載した方法によって調製した。無色固体(78 mg、73%)。
1H NMR (DMSO-d6) 2.38 (s, 3H), 3.77 - 3.90 (m, 1H), 4.19 - 4.38 (m, 2H), 4.52 - 4.63 (m, 1H), 4.65 - 4.78 (m, 1H), 5.88 (d, J = 5.9, 1H), 7.62 (d, J = 4.0, 1H), 7.73 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.4, 58.9, 60.6, 62.5, 116.0 (q, J = 2), 118.5 (q, J = 271), 130.3, 130.5, 131.0, 140.2, 153.2 (q, J = 40), 157.9, 160.8. 19F NMR -62.3. LC/MS 5.42分, [M+1]+ 333.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、1-メチル-ピペリジン-4-オールとから、実施例41に記載した方法によって調製した。無色固体(51 mg、75%)。
1H NMR (CD3OD) 1.85 - 1.98 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.43 (br q, J = 1.3, 3H), 2.40 - 2.56 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 5.02 - 5.14 (m, 1H), 7.69 (d, J = 4.0, 1H), 7.90 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.9, 31.4, 46.2, 53.5 (br), 71.9 (br), 116.8 (br), 120.3 (q, J = 270), 130.7, 135.1, 136.0, 137.5, 159.4, 162.3. 19F NMR -64.8. LC/MS 4.75分, [M+1]+ 375.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、プロパルギルアミンとから、実施例2の方法Bに記載した方法によって調製した。淡黄色固体(122 mg、97%)。
1H NMR (DMSO-J6) 2.41 (d, J = 1.3, 3H), 3.25 (t, J = 2.6, 1H), 4.13 (dd, J = 5.7, 2.6, 2H), 7.79 (d, J = 4.0, 1H), 7.97 (d, J = 4.0, 1H), 9.29 (t, J = 5.7, 1H). 19F NMR -62.30. LC/MS 6.07分, [M+1]+ 315.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、N-メチルプロパルギルアミンとから、実施例2の方法Bに記載した方法によって調製した。無色固体(128 mg、98%)。
1H NMR (CDCl3) 2.37 (d, J = 1.8, 3H), 3.28 (br s, 3H), 4.34 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 3.5, 1H), 7.51 (br d, 1H). 19F NMR - 63.13. LC/MS 6.36分, [M+ 1]+ 329.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(CAS[172603-05-3]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)とから、実施例2の方法Bに記載した方法によって調製した。中間体であるBoc-保護された付加体を、EtOAcを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(54 mg、44%)。
LC/MS 7.26分, [M+1]+ 488.
このBoc-保護中間体を、1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(4 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、4時間撹拌させた。その後、反応混合物を、蒸発させて約1/2の容積にし、エチルエーテル(10 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(47 mg、100%、全収率44%)。
LC/MS 4.58分, [M+1]+ 388.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(R)-(+)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン(CAS[122536-77-0]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)とから、実施例2の方法Bに記載した方法によって調製した。中間体であるBoc-保護された付加体を、EtOAcを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(66 mg、30%)。
LC/MS 6.54分, [M+1]+ 446.
このBoc-保護中間体を、1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(4 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、24時間撹拌させた。その後、反応混合物を、蒸発させて約1/2の容積にし、エチルエーテル(10 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(45 mg、80%、全収率24%)。
LC/MS 4.29分, [M+1]+ 346.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(S)-(-)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン(CAS[122536-76-9]、CHNテクノロジーズ、Woburn MA、米国)とから、実施例2の方法Bに記載した方法によって調製した。中間体であるBoc-保護された付加体を、EtOAcを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色固体として得た(145 mg、65%)。
LC/MS 6.54分, [M+1]+ 446.
このBoc-保護中間体を、1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(4 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、24時間撹拌させた。その後、反応混合物を、蒸発させて約1/2の容積にし、エチルエーテル(10 mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(90 mg、72%、全収率47%)。
LC/MS 4.29分, [M+1]+ 346.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(S)-(+)-ニペコチン酸エチルエステル(TCI America、Portland OR、米国)とから、実施例2の方法Bに記載した方法によって調製した。無色固体(415 mg、91%)。
1H NMR (CDCl3) 1.19 (t, J = 7.0, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.66-1.82 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.4, 3H), 2.46-2.56 (m, 1H), 3.13 (t, J = 11.0, 1H), 3.28 (br s, 1H), 4.08 (q, J 7.0, 3H), 4.10 (obs m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 4.0, 1H), 7.39 (d, J = 3.5, 1H). 19F NMR -63.12. LC/MS 6.74分, [M+1]+ 417.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(R)-(-)-ニペコチン酸エチルエステル(TCI America、Portland OR、米国)とから、R異性体と同じ方法で調製した。無色固体(220 mg、70%)。
LC/MS 6.76分, [M+1]+ 417.
((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例64、80 mg、0.21 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(58μL、2.10 mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(445 mg、2.10 mmol)で処理した。この混合物を、24時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を添加して反応を停止させ、30分間撹拌した。この有機部分を、さらなるNaHCO3水溶液(10 mL)、次いで塩水(10 mL)で洗浄した後、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて生成物を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.70-2.00 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.62-2.80 (m, 1H), 3.32-4.00 (m, 4H), 7.42 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (br d, 1H). LC/MS 4.25分, [M+1]+ 374.
((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン塩酸塩(実施例63、40 mg、0.105 mmol)から、S異性体と同じ方法で調製した。
LC/MS 4.27分, [M+1]+ 374.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(74 mg、0.25 mmol、実施例2の方法Bので調製したもの)と、(S)-1-ピペリジン-3-イル-メタノール塩酸塩(76 mg、0.5 mmol)とから、実施例46のアキラル異性体について用いた方法によって調製した。ガム状固体(70 mg、74%)。
LC/MS 5.85分, [M+1]+ 375.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(74 mg、0.25 mmol、実施例2の方法Bので調製したもの)と、(S)-1-ピペリジン-3-イル-メタノール塩酸塩(76 mg、0.5 mmol)とから、S異性体(実施例69)と同じ方法で調製した。ガム状固体(56 mg、60%)。
LC/MS 5.86分, [M+1]+ 375.
ジメチル-(S)-1-ピペリジン-3-イルメチル-アミン二塩酸塩(調製例29、108 mg、0.5mmol)のTHF/DMF(3 mL/500μL)溶液を、トリエチルアミン(95μL、1.0 mmol)、次いで5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(74 mg、0.25 mmol、実施例2の方法Bで調製したもの)で処理した。この反応混合物を、16時間激しく撹拌した後、蒸発させ、水(5 mL)で希釈した。この粗反応混合物を、EtOAc(2×3 mL)で抽出した。これを、1N NaOH溶液(2×3 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を無色固体として得た。この固体を、EtOAc/ヘキサン(1:1)混合物(1 mL)に溶解させ、PTFEシリンジフィルターを通してろ過し、再び減圧下で蒸発させて、生成物を無色固体として得た(31 mg、31%)。
LC/MS 5.13分, [M+1]+ 402.
ジメチル-(R)-1-ピペリジン-3-イルメチル-アミン二塩酸塩(調製例28、108 mg、0.5 mmol)と、5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロリド(74 mg、0.25 mmol、実施例2の方法Bで調製したもの)とから、R異性体(実施例70)について記載した方法と同様に調製した。無色固体(41 mg、41%)。
LC/MS 5.28分, [M+1]+ 402.
(S)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例65、88 mg、0.20 mmol)の7Nメタノール性アンモニア(5 mL)溶液を、密封バイアル中、60℃に48時間加熱した。その後、反応混合物を蒸発させ、水を用いて粉末化し、濾過した。濾過した固体を空気乾燥させて、生成物を無色固体として得た(67 mg、86%)。
LC/MS 5.52分, [M+1]+ 388.
(R)-1-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例66、88 mg、0.20 mmol)から、S異性体(実施例72)と同様の方法で調製した。無色固体(68 mg、88%)。
LC/MS 5.52分, [M+1]+ 388.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-カルボン酸クロライド(74 mg、0.25 mmol、実施例2の方法Bで調製したもの)のTHF(2 mL)溶液を、メチル-ピペリジン-3-イルメチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩(112 mg、0.30 mmol、調製例30)およびジイソプロピルエチルアミン(52μL、0.30 mmol)のTHF(2 mL)溶液で処理した。この反応混合物を、2時間撹拌し、蒸発させて約1 mL容積にし、EtOAc(10 mL)で希釈した。次いで、得られた溶液を、1N HCl水溶液(10 mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、次いで塩水(10 mL)で洗浄した。次いで、有機部分を、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗オイルを得た。このオイルを、EtOAc/ヘキサン(75%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Fmoc-保護中間体を無色オイルとして得た(103 mg、69%)。
LC/MS 7.63分, [M+1]+ 596.
次いで、この中間体を、DMF(2.5 mL)に溶解させ、モルホリン(200μL)で処理し、4時間撹拌すると、無色固体が沈殿した。この反応混合物を0℃に冷却し、ガラスウールを通して濾過して固体を除去し、その後、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。これを、2%のトリエチルアミンを含有するEtOAc次いでMeOH/EtOAc(10%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を銅色オイルとして得た(59 mg、89%、全収率61%)。
1H NMR (CDCl3) 1.54-1.64 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.8, 3H), 2.51 (br s, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 13.2, 9.2, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 4.10 (br, 1H), 4.34 (br d, J = 1 1.0, 1H), 5.05 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 4.0, 1H), 7.46 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.11. LC/MS 4.46分, [M+1]+ 374.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、シクロヘキシルアミンとから、実施例2の方法Bに記載の方法において、中間体の固体酸クロライドをトリエチルアミンおよびピペリジン誘導体のTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。無色固体(80 mg、89%)。
1H NMR (CDCl3) 1.18-1.36 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.37 (d, J = 0.9, 3H), 3.90-4.04 (m, 1H), 5.88 (br d, J = 7.0, 1H), 7.49 (d, J = 4.0, 1H), 7.51 (d, J = 3.5, 1H). 19F NMR -63.36. LC/MS 7.18分, [M+1]+ 359.
(S)-(-)-アミノキヌクリジン二塩酸塩(55 mg、0.275 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液を、トリエチルアミン(53μL、0.55 mmol)、次いで5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボニルクロライド(74 mg、0.275 mmol)で処理し、反応混合物を20時間撹拌した。その後、反応混合物を、蒸発させ、残渣を、EtOAc(5 mL)と1N HCl水溶液(10 mL)との間で分配させた。次いで、水性部分を、1N NaOH溶液で塩基性化してpH10〜12にした。次いで、水性部分をEtOAc(10 mL)で抽出し、次いで塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を無色固体として得た(38 mg、40%)。
1H NMR (CDCl3) 1.50-1.62 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.37 (d, J = 1.3, 3H), 2.72-3.10 (m, 5H), 3.44 (ddd, J = 14.0, 9.7, 2.2, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 6.56 (br d, J = 7.0, 1H), 7.49 (d, J = 4.0, 1H), 7.56 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.13. LC/MS 4.63分, [M+1]+ 386.
(R)-(+)アミノキヌクリジン二塩酸塩から、R異性体(実施例77)と同様の方法で調製した。無色固体(40 mg、42%)。
LC/MS 4.58分, [M+1]+ 386.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-フルオロメチルピペリジン塩酸塩とから、実施例41に記載の方法によって調製した。無色固体(1 16 mg、89%)。
1H NMR (CDCl3) 1.85 - 2.03 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.63 - 3.76 (m, br, 2H), 3.89 - 4.03 (m, br, 2H), 4.95 (dm, JH-F = 48, 1H), 7.34 (d, J = 3.6, 1H), 7.46 (d, J = 3.6, 1H). 13C NMR 7.7, 31.3 (J = 20), 41.2 (br), 87.2 (d, J = 171), 114.5 (q, J = 2), 118.3 (q, J = 271), 127.8, 129.0, 131.1, 139.6, 155.0 (q, J = 40), 157.7, 162.6. 19F NMR -63.1. LC/MS 6.42分, [M+1]+ 363.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(±)-3-トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩とから、実施例41に記載の方法によって調製した。無色固体(123 mg、82%)。
1H NMR (CDCl3) 1.53 - 1.76 (m, br, 2H), 1.84 - 1.95 (m, br, 1H), 2.10 - 2.22 (m, br, 1H), 2.31 - 2.43 (m, br, 4H), 2.92 - 3.16 (m, br, 2H), 4.28 - 4.45 (m, br, 1H), 4.54 - 4.72 (m, br, 1H), 7.34 (d, J = 4.0, 1H), 7.47 (d, J = 4.0, 1H). 13C NMR 7.7, 23.5, 24.2, 40.5 (q, J = 27), 44.0 (br), 46.3 (br), 114.5 (q, J = 2), 118.5 (q, J = 271), 126.1 (q, J = 283), 127.8, 129.1, 131.4, 139.3, 155.0 (q, J = 41), 157.6, 162.8. 19F NMR -72.8, -63.2. LC/MS 6.99分, [M+1]+ 413.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、4-トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩とから、実施例41に記載の方法によって調製した。無色固体(135 mg、90%)。
1H NMR (CDCl3) 1.54 - 1.73 (m, br, 2H), 2.00 (d, br, J = 12.7, 2H), 2.31 - 2.42 (m, br, 4H), 2.89 - 3.12 (m, br, 2H), 4.43 - 4.68 (m, br, 2H), 7.33 - 7.37 (m, br, 1H), 7.44 - 7.50 (m, br, 1H). 13C NMR 7.7, 24.7, 40.5 (q, J = 28), 44.4 (br), 1 14.5 1 18.5 (q, J = 271), 126.8 (q, J = 278), 127.8, 129.1, 131.1, 139.6, 155.0 (q, J = 41), 157.6, 162.6. 19F NMR -74.2, -63.2. LC/MS 7.01分, [M+1]+ 413.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩とから、実施例41に記載の方法によって調製した。無色固体(59 mg、89%)。
1H NMR (CDCl3) 2.26 - 2.34 (m, br, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.81 (t, br, J = 5.9, 2H), 4.20 - 4.25 (m, br, 2H), 5.67 - 5.77 (m, 1H), 5.88 - 5.97 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.9, 1H), 7.47 (d, J = 3.9, 1H). 13C NMR 7.7, 25.5 (br), 29.7, 44.5 (br), 1 14.5 (q, J = 2), 1 18.5 (q, J = 271), 123.8, 125.7, 127.8, 128.9, 131.1, 140.3, 155.0 (q, J = 41), 157.7, 162.7. 19F NMR -63.1. LC/MS 6.61分, [M+1]+ 343.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(±)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩とから、実施例41に記載の方法によって調製した。無色固体(101 mg、85%)。
1H NMR (CD3OD) 1.51 - 1.71 (m, 2H), 1.84 - 2.05 (m, 2H), 2.39 (q, JH-F = 1.5, 3H), 3.34 - 3.65 (m, 2H), 3.68 - 3.85 (m, 2H), 3.86 - 4.14 (m, 1H), 7.49 (d, br, J = 3.9, 1H), 7.60 (d, br, J = 3.9, 1H). 13C NMR 8.0, 23.6 (br), 33.5, 45.1 (br), 55.1 (br), 67.0, 116.7 (q, J = 2), 120.3 (q, J = 270), 129.8, 130.9, 132.4, 141.1, 155.8 (q, J = 40), 159.4, 165.0. 19F NMR -64.8. LC/MS 6.00分, [M+1]+ 361.
(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン(31 mg、0.09 mmol)のアセトン(2 mL)および水(1 mL)中の溶液を、N-メチルモルホリン-N-オキシド(17 mg、0.14 mmol)、次いでK2OsO4.2H2O(触媒量)で処理した。得られた混合物を、室温にて16時間撹拌した。この時点のLC/MS分析より、出発物質(6.91分、MH+=343)が完全に転換されて生成物(5.57分、MH+=377)となっていることが明らかとなった。
1H NMR (CD3OD) 1.69 - 1.81 (m, 1H), 1.85 - 1.99 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.37 - 3.72 (m, br, 2H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 4.16 (m, br, 3H), 7.53 (s, br, 1H), 7.60 (d, br, J = 3.8, 1H). 13C NMR 8.0, 30.9 (br), 41.6 (br), 52.1 (br), 69.5, 70.0, 116.7 (q, J = 2), 120.3 (q, J = 270), 129.8, 131.1, 132.4, 141.1, 155.8 (q, J = 40), 159.4, 165.3. 19F NMR -64.8. LC/MS 5.57分, [M+1]+ 377.
(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-メタノン(177 mg、0.52 mmol)のCH2Cl2(5 mL)溶液を、MCPBA(推定50%純度、356 mg、1.03 mmol)で処理した。この反応物を、室温で16時間撹拌した。この時点のLC/MS分析より、出発物質(6.93分、MH+=343)が完全に転換されて生成物(6.29分、MH+=359)となっていることが明らかとなった。
1H NMR (CDCl3) 1.98 - 2.26 (m, br, 2H), 2.34 (s, br, 3H), 3.18 - 3.73 (m, br, 4H), 3.82 - 4.30 (m, br, 2H), 7.33 (s, br, 1H), 7.43 (s, br, 1H). 13C NMR 7.6, 24.6 (br), 37.1 - 47.2 (br), 50.1, 50.5, 114.5 (br), 118.4 (q, J = 271), 127.8, 129.2, 131.2, 139.5, 154.9 (q, J = 40), 157.6, 162.9. 19F NMR -63.2. LC/MS 6.29分, [M+ 1]+ 359.
[5-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル]-(7-オキサ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イル)-メタノン(93 mg、0.26 mmol)のCH3CN(4 mL)およびH2O(2 mL)中の溶液を、セリウム(IV)硝酸アンモニウム(触媒量)で処理した。得られた溶液を、室温で40時間撹拌した。この時点のLC/MS分析より、出発物質(6.29分、MH+=359)が完全に転換されて生成物(5.53分、MH+=377)となっていることが明らかとなった。
1H NMR (CD3OD) 1.48 - 1.63 (m, br, 1H), 1.99 - 2.14 (m, br, 1H), 2.39 (s, br, 3H), 3.32 - 3.72 (m, br, 4H), 3.87 - 4.19 (m, br, 2H), 7.50 (s, br, 1H), 7.59 (s, br, 1H). 13C NMR 8.0, 30.3 - 33.0 (br), 40.5 - 43.8 (br), 71.7, 72.1 (br), 116.6 (br), 120.2 (q, J = 270), 129.8, 131.0, 132.5, 140.8, 155.8 (q, J = 41), 159.3, 164.9. 19F NMR -64.7. LC/MS 5.53分, [M+1]+ 377.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(3R,4S)-3,4-ピペリジンジオール(CAS[135501-61-O])とから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドを、トリエチルアミンおよび(3R,4S)-3,4-ピペリジンジオール(2 mmol)のTHF/DMF(4 mL/1 mL)溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。30分後に、反応混合物に水を添加することによって反応を停止させた。次いで、得られた個体を、ろ過し、1N HCl水溶液、次いで水で洗浄した。この物質を空気乾燥させ、生成物を無色固体として得た(304 mg、81%)。
1H NMR (DMSO-J6) 1.53-1.60 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.34 (d, J = 1.3, 3H), 3.10-4.00 (br m, 6H), 4.70 (d, J = 4.4, 1H), 4.81 (d, J = 4.0, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -62.2. LC/MS 5.44分, [M+1]+ 377.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(3S,4R)-3,4-ピペリジンジオール(CAS[868051-84-7])とから、(3R,4S)異性体(実施例87)と同様の方法で調製し、生成物を無色固体として得た(303 mg、81%)。
LC/MS 5.43分, [M+1]+ 377.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(3R)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(調製例31)とから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライドを、トリエチルアミンおよび(3R)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミドのTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。3時間後に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、水を用いて濾過した。次いで、得られた個体を、1N HCl水溶液、次いで水で洗浄した。この物質を空気乾燥させ、生成物を無色固体として得た(157 mg、86%)。
LC/MS 6.00分, [M-H]+ 402.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、(3S)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(調製例32)とから、3R異性体(実施例89)と同様の方法で調製して、生成物を無色固体として得た(303 mg、81%)。
LC/MS 5.88分, [M+1]+ 402.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、tert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメート(調製例33、298 mg、1.30 mmol)とから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライド(0.90当量)を、トリエチルアミンおよびtert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメートのTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。反応混合物を、4時間撹拌した後、EtOAc(10 mL)と1N HCl水溶液(10 mL)との間で分配させた。有機部分を、さらなる1N HCl水溶液(10 mL)、次いでNaHCO3水溶液(10 mL)および塩水(10 mL)で洗浄した。次いで、有機相を、MgSO4で無水にし、濾過し、蒸発させて残渣を得た。この残渣を、EtOAc/ヘキサン(40%、次いで60%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Boc-保護中間体を淡黄色固体として得た(423 mg、67%)。
LC/MS 7.44分, [M+1]+ 487.
次いで、この中間体を、1,4-ジオキサン(4 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、24時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、自由に流動する無色粉末を得た(320 mg、88%)。
LC/MS 4.91分, [M+1]+ 388.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、tert-ブチルメチル[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメート(調製例34、340 mg、1.48 mmol)とから、3S異性体(実施例91)と同様の方法で調製して、Boc-保護中間体を、無色オイルとして得た(547 mg、76%)。
LC/MS 7.36分, [M+1]+ 487.
生成物を、自由に流動する無色粉末として得た(440 mg、93%)。
LC/MS 4.82分, [M+1]+ 388.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、tert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イル]カルバメート(調製例35、定量的な推定収率、4.48 mmol)とから、実施例2の方法Bに記載の方法において、固体酸クロライド(0.90当量)を、トリエチルアミンおよびtert-ブチルメチル[(3R)-ピペリジン-3-イル]カルバメートのTHF溶液に添加することとなるように順番を変更することによって調製した。反応混合物を、4時間撹拌した後、減圧下で蒸発させ、水を用いて固体を濾過した。次いで、この空気乾燥させた固体を、EtOAc/ヘキサン(75%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Boc-保護中間体を無色固体として得た(1.61 g、76%)。
LC/MS 7.33分, [M+ 1]+ 474.
次いで、この中間体を、1,4-ジオキサン(20 mL)中の4N塩酸溶液で処理し、24時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、自由に流動する無色粉末を得た(1.14 g、82%、ロータリーエバポレーターによる蒸発の際に材料の一部を損失した)。
LC/MS 4.57分, [M+1]+ 374.
5-(5-トリフルオロメチル-4-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-チオフェン-2-カルボン酸と、tert-ブチルメチル[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]カルバメート(調製例36、定量的な推定収率、4.48 mmol)とから、3R異性体(実施例93)と同様の方法で調製して、Boc-保護中間体を無色オイルとして得た(1.51 g、71%)。
LC/MS 7.32分, [M+ 1]+ 474.
生成物を、自由に流動する無色粉末として得た(1.06 g、81%、ロータリーエバポレーターによる蒸発の際に材料の一部を損失した)。
LC/MS 4.55分, [M+1]+ 374.
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾールと、2-メトキシベンゾイルクロライドとから、実施例3に記載した方法によって調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(15%、次いで25%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を淡黄色オイルとして得た(100 mg、54%)。
1H NMR (CDCl3) 2.39 (d, J = 1.3, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.27-7.54 (m, 4H). 13C NMR 8.0, 55.9, 111.9, 115.9 (q, J = 151), 120.7, 128.2, 129.0, 129.6, 132.7, 135.0, 136.3, 147.1, 155.4 (q, J = 41), 157.3, 158.0, 188.2. 19F NMR -63.1. LC/MS 7.50分, [M+1]+ 368.
4-メチル-3-チオフェン-2-イル-5-トリフルオロメチル-イソオキサゾールと、2-アセトキシベンゾイルクロライドとから、実施例3に記載した方法によって調製した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(15%、次いで25%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を黄褐色固体として得た(80 mg、58%)。
1H NMR (CDCl3) 2.39 (d, J = 1.3, 3H), 3.62 (s, 3H), 7.57 (d, J = 4.0, 1H), 7.74 (d, J = 4.0, 1H). 19F NMR -63.1. LC/MS 7.82分, [M+1]+ 276.
(2-メトキシフェニル){5-[4-メチル-5-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル]チエン-2-イル}メタノン(実施例95、37 mg、0.1 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液を、-78℃にて、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M溶液100μL、0.1 mol)で処理し、0℃に戻し、その温度で16時間撹拌した。その後、反応物に水(3 mL)を添加して反応を停止させ、水(10 mL)とEtOAc(10 mL)との間で分配させた。有機抽出物を、塩水(10 mL)で洗浄した後、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(20%)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を黄色固体として得た(29 mg、82%)。
1H NMR (CDCl3) 2.92 (d, J = 1.8, 3H), 7.46-7.76 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.12 (d, J = 4.0, 1H), 8.28 (d, J = 4.0, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H), 1 1.50 (s, 1H). 19F NMR -63.1.
Claims (73)
- 式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル:
R1は、H(水素)であるか、あるいは、それぞれ1個以上のRhで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
各Rhは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および-OHからなる群から選択され;
A1は、N(窒素)またはCR2であり;
A2およびA3は、それぞれ独立に、O(酸素)またはN(窒素)であり、但し、A2がOである場合にはA3がNであり、A2がNである場合にはA3がOであり;
R2は、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり;
Bは、それぞれ1個以上のR3で任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、-S-、または-S(O)z-であり;
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
Yは、それぞれ1個以上のRdで任意に置換されていてもよい、R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3であり;
各R4は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、Yが-N(R4)2である場合には2つのR4はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく;
各RaおよびRbは、独立に、H(水素)または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく;
各Rcは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Rdは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり;
各Reは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、-NRiRj、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、A1、A2、およびA3を含む環は芳香族複素環であり;
但し、式Iの化合物は、下記:
- Bが5員環であり、かつ、Yが-N(R4)2である場合には、R4が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Bがチオフェンであり且つR3で置換されておらず、Xが-C(=O)-であり、Yが-N(R4)2であり、かつ、1個のR4がHである場合には、その他のR4は-OHではなく;かつ、
Bがチオフェンであり且つR3で置換されておらず、かつ、Xが-C(=O)-である場合には、Yが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - Yが-N(R4)2であり;かつ、
2つのR4基が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成し、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系はそれぞれ1個以上のRdで任意に置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 式Iaを有する請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル:
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ独立に、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であり、但し、Z1、Z2、およびZ3の少なくとも1個はCR5ではなく;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1-C6)アルキル、またはアリール(C1-C6)アルキルであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、Z1、Z2、およびZ3を含む環は芳香族複素環である]。 - Z1がS(硫黄)である、請求項7に記載の化合物。
- Yが-N(R4)2であり;かつ、
2つのR4が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成し、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系はそれぞれ1個以上のRdで任意に置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。 - Yが、1個以上のRdで任意に置換されていてもよい-N(R4)2である、請求項7または8に記載の化合物。
- -N(R4)2が、1個以上のRdで任意に置換されていてもよいピペリジニルである、請求項10に記載の化合物。
- Yが-N(R4)2である場合には、R4が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする、請求項7に記載の化合物。
- Z2およびZ3の両方がCR5であり且つ各R5がH(水素)であり、Xが-C(=O)-であり、Yが-N(R4)2であり、かつ、1個のR4がHである場合には、その他のR4は-OHではなく;かつ、
Z2およびZ3の両方がCR5であり且つ各R5がHであり、かつ、Xが-C(=O)-である場合には、Yが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする、請求項8に記載の化合物。 - Xが-C(=O)-である、請求項14に記載の化合物。
- Xが-C(=O)-である、請求項16に記載の化合物。
- 式IIaを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル:
R1は、H(水素)であるか、あるいは、それぞれ1個以上のRhで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
各Rhは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および-OHからなる群から選択され;
A1は、N(窒素)またはCR2であり;
R2は、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり;
A2およびA3は、それぞれ独立に、O(酸素)またはN(窒素)であり、但し、A2がOである場合にはA3がNであり、A2がNである場合にはA3がOであり;
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ独立に、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であり、但し、Z1、Z2、およびZ3の少なくとも1個はCR5ではなく;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、-S-、または-S(O)z-であり;
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
Yは、1個以上のRdで任意に置換されていてもよい-N(R4)2であり;
各R4は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、2つのR4はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく;
各RaおよびRbは、独立に、H(水素)または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく;
各Rcは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Rdは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり;
各Reは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、A1、A2、およびA3を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Z1、Z2、およびZ3を含む環は芳香族複素環であり;
但し、式IIaの化合物は、下記:
- Z1がS(硫黄)である、請求項18に記載の化合物。
- 各R5が、独立に、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、またはアリール(C1〜C6)アルキルである、請求項18に記載の化合物。
- R4が、それぞれ(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよい7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンではないことを条件とする、請求項18に記載の化合物。
- Z2およびZ3の両方がCR5であり且つ各R5がHであり、Xが-C(=O)-であり、Yが-N(R4)2であり、かつ、1個のR4がHである場合には、その他のR4が-OHではないことを条件とし;かつ、
Z2およびZ3の両方がCR5であり且つ各R5がHであり、Xが-C(=O)-である場合には、Yが-OHまたは-O(C1〜C6)アルキルではないことを条件とする、請求項19に記載の化合物。 - -N(R4)2が、1個以上のRdで任意に置換されていてもよいピペリジニルである、請求項23に記載の化合物。
- -N(R4)2が、1個以上のRdで任意に置換されていてもよいピペリジニルである、請求項25に記載の化合物。
- 式Idを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル:
R1は、H(水素)であるか、あるいは、それぞれ1個以上のRhで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
各Rhは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および-OHからなる群から選択され;
A1は、N(窒素)またはCR2であり;
R2は、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり;
A2およびA3は、それぞれ独立に、O(酸素)またはN(窒素)であり、但し、A2がOである場合にはA3がNであり、A2がNである場合にはA3がOであり;
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ独立に、O(酸素)、N(窒素)、S(硫黄)、またはCR5であり、但し、Z1、Z2、およびZ3の少なくとも1個はCR5ではなく;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり;
各R4は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択され、各R4は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく;
各RaおよびRbは、独立に、H(水素)または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく;
各Rdは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり;
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各Reは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、A1、A2、およびA3を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Z1、Z2、およびZ3を含む環は芳香族複素環である]。 - 式Ieを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル:
R1は、H(水素)であるか、あるいは、それぞれ1個以上のRhで任意に置換されていてもよいアリールおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
各Rhは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および-OHからなる群から選択され;
A1は、N(窒素)またはCR2であり;
R2は、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、または1個以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいアリールであり;
A2およびA3は、それぞれ独立に、O(酸素)またはN(窒素)であり、但し、A2がOである場合にはA3がNであり、A2がNである場合にはA3がOであり;
Z1は、N(窒素)またはCR5であり;
Z2は、N(窒素)またはCR5であり;
Z3は、N(窒素)またはCR5であり;
Z4は、N(窒素)またはCR5であり;
各R5は、独立に、H(水素)、(C1〜C6)アルキル、-NRiRj、-C(O)NRiRj、またはアリール(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(R4)2-、または-S(O)z-であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
Yは、それぞれ任意に1個以上のRdで置換されていてもよいR4、-N(R4)2、-OR4、-SR4、または-C(R4)3であり;
各R4は、独立に、水素、-OH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、-(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、複素環、複素環(C1〜C6)アルキル、複素環(C1〜C6)アルカノイル、およびNRaRbからなる群から選択されるか、あるいは、Yが-N(R4)2である場合には、2つのR4はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される追加のヘテロ原子基を1個以上含んでいてもよく、かつ、各環系は1個以上のRdで任意に置換されていてもよく;
各RaおよびRbは、独立に、H(水素)または(C1〜C6)アルキルであり、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系は1個以上の(C1〜C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく;
各Rcは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、複素環、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル、およびアリールアミノカルボニルからなる群から選択され、
各Rdは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RfRgN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、アリールC(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NReS(O)zアリール、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf、または-OC(O)NRfRgであり;
各nは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各zは、0、1、および2から独立に選択される整数であり;
各Reは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RfおよびRgは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいは、RfおよびRgは、それらが結合している窒素と一緒になって3〜8員の単環系または7〜12員の二環系を任意に形成していてもよく、各環系はO(酸素)、S(O)z、およびNRcから選択される1個以上の追加のヘテロ原子基を任意に含んでいてもよく、各環系は1個以上のRqで任意に置換されていてもよく;
各Rqは、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、RiRjN(C1-C6)アルキル、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、アリールC(O)NRiRj、-C(O)OH、-(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-(CH2)nOH、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、複素環、アリール、複素環(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-NReS(O)z(C1-C6)アルキル、-NRkS(O)zアリール、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi、または-OC(O)NRiRjであり;
各Rkは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各RiおよびRjは、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;かつ、
点線は、任意の二重結合を表し、A1、A2、およびA3を含む環は芳香族複素環であり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ4を含む環は芳香族環または芳香族複素環であり;
但し、式Ieの化合物は、下記:
- Z1、Z2、Z3、およびZ4が、それぞれCR5である、請求項31に記載の化合物。
- Yが-N(R4)2である、請求項32に記載の化合物。
- Yが-N(R4)2であり、Xが-C(=O)-である、請求項36に記載の化合物。
- R1がCF3であり、A1がCR2である、請求項37に記載の化合物。
- Z1、Z2、Z3、およびZ4が、それぞれCR5であり;
Yが-N(R4)2であり;かつ、
Xが-C(=O)-である、請求項31に記載の化合物。 - Yが-C(R4)3であり、Xが-C(=O)-である、請求項31に記載の化合物。
- Z1、Z2、Z3、およびZ4が、それぞれCR5である、請求項40に記載の化合物。
- 請求項1、18、28、または31のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1、18、28、または31のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
a)前記化合物を提供するための1種以上の保護基を含む有する化合物を脱保護する工程;および
b)前記化合物から薬学的に許容可能な塩を形成させる工程
を含む、方法。 - 動物において1種以上のモノアミンオキシダーゼ(MAO)酵素を阻害する方法であって、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または請求項43に記載の組成物の有効量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
- 動物が健常動物である、請求項45に記載の方法。
- 動物が高齢動物である、請求項45に記載の方法。
- 治療を必要とする動物において認知機能を改善する方法であって、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または請求項43に記載の組成物の有効量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
- 動物が健常動物である、請求項48に記載の方法。
- 動物が高齢動物である、請求項48に記載の方法。
- 治療を必要とする動物において加齢性記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を改善する方法であって、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または請求項43に記載の組成物の有効量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
- 動物が中枢神経系の障害を有する、請求項51に記載の方法。
- 動物が、頭部外傷、脳損傷、または脳血管疾患を有する、請求項51に記載の方法。
- 動物が注意欠陥障害を有する、請求項51に記載の方法。
- 動物が情動障害を有する、請求項51に記載の方法。
- 脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項53に記載の方法。
- 軽度認知障害が鬱と関連する、請求項51に記載の方法。
- 治療の必要がある動物において精神障害を治療する方法であって、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または請求項43に記載の組成物の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 精神障害が中枢神経系の障害である、請求項58に記載の方法。
- 中枢神経系の障害が加齢性記憶障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項59に記載の方法。
- 精神障害が、頭部外傷、脳損傷、または脳血管疾患と関連する、請求項58に記載の方法。
- 精神障害が注意欠陥障害である、請求項58に記載の方法。
- 精神障害が情動障害である、請求項58に記載の方法。
- 脳血管疾患が血管性痴呆である、請求項61に記載の方法。
- 精神障害が鬱である、請求項58に記載の方法。
- 精神障害を有する動物において記憶障害を治療する方法であって、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または請求項43に記載の組成物の有効量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
- 精神障害が、精神病性疾患、神経疾患、または神経症性疾患である、請求項66に記載の方法。
- 薬物療法において使用するための、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または請求項43に記載の組成物。
- 動物において認知機能を改善するために有用な薬剤を製造するための、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル、または請求項43に記載の組成物の使用。
- 動物が健常動物である、請求項69に記載の使用。
- 動物が高齢動物である、請求項69に記載の使用。
- 動物においてMAOレセプターを阻害するために有用な医薬を製造するための、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル、または請求項43に記載の組成物の使用。
- 動物において精神障害を治療するために有用な医薬を製造するための、請求項1、18、28、もしくは31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのプロドラッグエステル、または請求項43に記載の組成物の使用。
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