JP2016534052A - 抗体製剤および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2013年7月4日に出願された米国仮特許出願第61/843,011号、および2014年4月15日に出願された米国仮特許出願第61/979,886号(両方とも、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる)の恩典を主張する。
「抗体製剤および方法」のための、2014年7月1日に作成されたファイル446257SEQLIST.txtに書かれた配列表は37.9キロバイトである。このファイルに含まれる情報はこれにより、参照により組み込まれる。
配列番号:1は、9E4VL可変領域のアミノ酸配列である。
「抗体」という用語は、無傷の抗体およびその結合フラグメントを含む。典型的には、フラグメントは無傷の抗体と競合し、それから標的への特異的結合について誘導されたものである。フラグメントは別々の重鎖、別々の軽鎖、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab)c、Fv、単鎖抗体、およびシングルドメイン抗体を含む。「抗体」という用語はまた、二重特異性抗体を含む。二重特異性または二価抗体は2つの異なる重鎖/軽鎖対および2つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である(例えば、Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol., 79:315−321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol., 148:1547−53 (1992)を参照されたい)。
I.一般
9E4は、ヒトαシヌクレインのアミノ酸残基118−126内のエピトープに結合する抗体である。この抗体のヒト化形態は、WO/2013/063516号(参照により、その全体が全ての目的のために組み込まれる)に記載される。本出願は、9E4(時として、9E4抗体と呼ばれる)のキメラ、ベニヤ化、またはヒト化形態を組み込んだ液体および凍結乾燥製剤を提供する。製剤は、以下でさらに記載されるように、抗体に安定性を付与する成分の組み合わせを有するように設計される。
天然ヒト野生型αシヌクレインは、下記アミノ酸配列を有する140アミノ酸のペプチドである:
MDVFMKGLSK AKEGVVAAAE KTKQGVAEAA GKTKEGVLYV GSKTKEGVVH GVATVAEKTK EQVTNVGGAV VTGVTAVAQK TVEGAGSIAA ATGFVKKDQL GKNEEGAPQE GILEDMPVDP DNEAYEMPSE EGYQDYEPEA (配列番号:12)
(Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90:11282−6);GenBank受入番号:P37840。タンパク質は3つの認識されたドメインを有する:アミノ酸1−61に及ぶKTKEリピートドメイン;約アミノ酸60−95に及ぶNAC(非アミロイド成分)ドメイン;ならびに約アミノ酸98〜140に及ぶC末端酸性ドメイン。
レビー小体病(LBD)は、ドーパミン作動系の変性、運動変化、認知障害、およびレビー小体(LB)の形成により特徴付けられる。(McKeith et al., Neurology (1996) 47:1113−24)。レビー小体は神経細胞で見出される球状タンパク質沈着物である。それらが脳中に存在すると、アセチルコリンおよびドーパミンを含む化学伝達物質の作用を中断して脳の正常な機能を破壊する。レビー小体病としては、パーキンソン病(特発性パーキンソン病を含む)、びまん性レビー小体病(DLBD)(レビー小体型認知症(DLB)としても知られている)、アルツハイマー病のレビー小体バリアント(LBV)、アルツハイマー病とパーキンソン病の複合型、および多系統萎縮症(MSA;例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群)が挙げられる。DLBDはアルツハイマーおよびパーキンソン病の両方の症状を共有する。DLBDは、主にレビー小体の位置がパーキンソン病と異なる。DLBDでは、レビー小体は主に皮質内で形成する。パーキンソン病では、それらは主に黒質で形成する。他のレビー小体病としては、純粋自律神経失調症、レビー小体嚥下障害、偶発的LBD、および遺伝性LBD(例えば、αシヌクレイン遺伝子、PARK3およびPARK4の突然変異)が挙げられる。
A.結合特異性および機能特性
発明のヒト化抗体は、ヒトαシヌクレインに特異的に結合する。いくつかのヒト化抗体の親和性(すなわち、Ka)は、好ましくはマウス抗体9E4の親和性の5または2倍以内である。いくつかのヒト化抗体はマウス9E4抗体の親和性と同じ(実験誤差内)かまたはそれを超える親和性を有する。好ましいヒト化抗体は、ヒトαシヌクレインへの結合に関し、マウス抗体9E4と同じエピトープに結合し、および/またはマウス抗体9E4と競合する。
ヒト化抗体は遺伝子改変抗体であり、この場合、非ヒト「ドナー」抗体由来のCDRがヒト「アクセプター」抗体配列中にグラフトされる(例えば、Queenら、US5,530,101号および5,585,089号;Winterら、US5,225,539号、Carter、US6,407,213号、Adair、US5,859,205号6,881,557号、Foote、US6,881,557号を参照されたい)。アクセプター抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体可変領域配列、そのような配列の複合物、ヒト抗体配列のコンセンサス配列(例えば、Kabatの軽鎖および重鎖可変領域コンセンサス配列、1991、上記)、または生殖系列可変領域配列であってよい。重鎖のための好ましいアクセプター配列は、NCBI受入コードAAC50998(GI:1791009)のヒト成熟重鎖可変領域または生殖系列IGHV3−7’01もしくはIGHV3−7’02由来の他の成熟重鎖可変領域(クローン名V3−7またはVH3−11)(Glas et al., Clin Exp Immunol. 107:372−80, 1997)、またはこれらの生殖系列配列の1つを組み込んだ成熟重鎖可変領域配列である。軽鎖については、好ましいアクセプター配列は、NCBI受入コードAAY33350(GI:63102889)を有する軽鎖成熟可変領域または生殖系列IGKV1D−39またはIGKV1−39由来の他の成熟軽鎖配列(クローン名O2またはO12)(Kramer et al., Eur J Immunol. 35:2131−45, 2005)、またはこれらの生殖系列配列の1つを組み込んだ軽鎖成熟可変領域配列である。よって、発明のヒト化抗体は、マウス9E4抗体(ドナー抗体)由来のKabatにより規定される3つの軽鎖CDRおよび3つの重鎖CDRならびに存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体配列由来の、成熟可変領域フレームワーク配列および定常領域を有する抗体を含む。同様に、ヒト化重鎖は、マウス9E4抗体の重鎖由来のKabatにより規定される3つの重鎖CDR、ならびに、存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体重鎖配列由来の成熟重鎖可変配列および重鎖定常領域配列を有する重鎖を含む。同様に、ヒト化軽鎖は、マウス9E4抗体の軽鎖由来のKabatにより規定される3つの軽鎖CDR、ならびに、存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体軽鎖配列由来の成熟軽鎖可変配列および軽鎖定常領域配列を有する軽鎖を含む。Kabatにより規定される対応する残基の少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%が同一である場合、抗体鎖の成熟可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域配列は、それぞれ、実質的にヒト成熟可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域配列に由来する。
(1)非共有結合により抗原に直接結合し
(2)CDR領域に隣接し
(3)またはCDR領域と相互作用する(例えば、約6ÅのCDR領域内にある)
(4)重鎖と軽鎖との間の相互作用を媒介する
ことが合理的に予測される場合、マウス抗体由来の等価のフレームワークアミノ酸により置換できる。
発明はさらに、非ヒト抗体、特に9E4のキメラおよびベニヤ化形態を提供する。
キメラ、ベニヤ化またはヒト化抗体の重鎖および軽鎖可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部に連結させることができる。定常領域の選択は、一部には、抗体依存性細胞介在型細胞傷害、抗体依存性細胞食作用および/または補体依存性細胞傷害が所望されるかどうかに依存する。例えば、ヒト同位体IgG1およびIgG3は補体依存性細胞傷害性を有し、ヒトアイソタイプIgG2およびIgG4は有さない。ヒトIgG1およびIgG3はまた、ヒトIgG2およびIgG4よりも強い細胞媒介性エフェクター機能を誘導する。軽鎖定常領域はλまたはκであってよい。例示的なヒト軽鎖κ定常領域は配列番号:13のアミノ酸配列を有する。いくつかのそのような軽鎖κ定常領域は、核酸配列によりコードされてよい。配列番号:13のN末端アルギニンは省略でき、この場合、軽鎖κ定常領域は配列番号:28のアミノ酸配列を有する。いくつかのそのような軽鎖κ定常領域は、核酸配列によりコードされてよい。例示的なヒトIgG1重鎖定常領域は、配列番号:14のアミノ酸配列(C末端リジンありまたはなし)または配列番号:31の重鎖定常領域成分を有する。いくつかのそのような重鎖定常領域は、核酸配列によりコードされてよい。抗体は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含む四量体として、別々の重鎖、軽鎖として、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFvとして、または重鎖および軽鎖成熟可変ドメインがスペーサーにより連結される単鎖抗体として発現させることができる。
抗体は組換え発現により生成させることができる。抗体をコードする核酸は、所望の細胞型(例えば、CHOまたはSp2/0)における発現のためにコドンが最適化されていてよい。組換え核酸コンストラクトは典型的には、抗体鎖のコード配列に作動可能に連結される発現制御配列を含み、天然に関連するまたは異種のプロモーター領域を含む。発現制御配列は、真核生物宿主細胞をトランスフォームまたはトランスフェクトできるベクターにおける真核生物プロモーター系であってよい。ベクターが適切な宿主に組み込まれたら、宿主は、ヌクレオチド配列の高レベル発現、および交差反応抗体の収集および精製に好適な条件下で維持される。抗体鎖をコードする1つまたは複数のベクターはまた、抗体鎖をコードする核酸のコピー数の増幅を可能にするために選択できる遺伝子、例えばジヒドロ葉酸レダクターゼを含んでよい。
発明はさらに、以上で記載される重鎖および軽鎖のいずれかをコードする核酸を提供する。典型的には、核酸はまた、成熟重鎖および軽鎖に融合されるシグナルペプチド(例えば、配列番号:23および25によりコードできる配列番号:22および24のアミノ酸配列を有するシグナルペプチド)もコードする。核酸上のコード配列は、コード配列の発現を確実にするための調節配列、例えばプロモーター、エンハンサー、リボソーム結合部位、転写終結シグナルなどと動作可能に連結されていてよい。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、単離された形態で存在してよく、または1つ以上のベクター中にクローニングされ得る。核酸は、例えば、重複オリゴヌクレオチドの固体合成またはPCRにより合成され得る。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、1つの連続的な核酸として、例えば、一つの発現ベクター内で連結されていてよく、または別々であってよく、例えば、それぞれがそれ自体の発現ベクター中にクローニングされ得る。
発明は、そのような疾患を患う、またはそのリスクがある患者において、レビー小体病を治療するまたはその予防を実施するいくつかの方法を提供する。治療に適している患者は、LBDの疾患のリスクがあるが症状を示さない個体、ならびに現在、シヌクレイン病の症状または初期警告徴候、例えば、EEG緩徐化、精神神経症状(うつ病、認知症、幻覚、不安、感情鈍麻、快感消失)、自律神経系の変化(起立性低血圧、膀胱障害、便秘、便失禁、流涎症、嚥下障害、性機能障害、脳血流の変化)、感覚的変化(嗅覚、疼痛、色識別知覚異常)、睡眠障害(レム睡眠行動障害(RBD)、下肢静止不能症候群/周期性四肢運動、過眠症、不眠)ならびに種々の他の徴候および症状(疲労、複視、霧視、脂漏、体重減少/増加)を示す患者を含む。よって、本方法は、LBDの既知の遺伝的リスクを有する個体に予防的に投与できる。そのような個体としては、この疾患を経験した近親者を有するもの、およびそのリスクが遺伝的または生化学的マーカーの分析により決定されているものが挙げられる。PDに対するリスクの遺伝子マーカーは、αシヌクレインまたはパーキン、UCHLI、およびCYP2D6遺伝子における突然変異;特にαシヌクレイン遺伝子の位置30および53での突然変異を含む。現在、パーキンソン病を患う個体は、静止時振戦、筋強剛、動作緩慢および姿勢不安定を含むその臨床症状から認識できる。
予防的適用では、抗体または抗体を誘導するための薬剤またはこれを含む製剤が、疾患にかかりやすい、またはそのリスクがある患者に、リスクを低減し、重症度を軽減し、または疾患の少なくとも1つの徴候または症状の発症を遅延するのに有効なレジーム(投与の用量、頻度および経路)で投与される。いくつかの予防的適用では、レジームは、脳内でのαシヌクレインおよび切断フラグメントの蓄積を阻止または遅延する、および/またはその毒性効果を阻止または遅延するおよび/または行動の欠陥の発症を阻止/または遅延するのに有効である。治療的適用では、抗体または抗体を誘導するための薬剤が、レビー小体病の疑いがある、またはすでにこれを患う患者に、疾患の少なくとも1つの徴候または症状を寛解させるまたはそのさらなる悪化を少なくとも阻止するのに有効なレジーム(投与の用量、頻度および経路)で投与される。いくつかの治療的な適用では、レジームは、αシヌクレインおよび切断フラグメントのレベル、関連する毒性および/または行動の欠陥を低減するかそのさらなる増加を少なくとも阻止するのに有効である。
発明の製剤(医薬組成物としても知られている)は抗体(例えば、マウス9E4(ATCC受入番号PTA−8221)のキメラ、ベニヤ化またはヒト化バージョン)またはその抗原結合性フラグメント、バッファー、1つ以上の糖および/またはポリオールおよび界面活性剤を含み、約5〜約7.5の範囲内のpHを有する。製剤は、液体形態または凍結乾燥形態で貯蔵するために調製できる。凍結乾燥形態で貯蔵される場合、製剤は、本明細書で記載される濃度および特性に、液体(例えば、滅菌水)を用いて再構成できる。凍結乾燥組成物が、水の添加により特定の成分濃度およびpHの製剤を生成するように再構成できると言われる場合、凍結乾燥製剤は単に水を添加するだけで(すなわち、追加の量の成分を供給したり、pHを変化させるために酸または塩基を添加したりせずに)、そのように再構成できることを意味する。凍結乾燥される前の(prelyophilized)液体製剤の濃度および特性はまた、凍結乾燥製剤が製剤凍結乾燥前と同じ体積に再構成される場合、以下で記載されるものと一致していてよい。体積が異なる場合、製剤の濃度は比例的に調整されなければならない。例えば、再構成される体積が凍結乾燥前体積の半分である場合、凍結乾燥前製剤中の成分の濃度は再構成される製剤中の濃度の半分であるはずである。
本発明はまた、医薬製剤を調製する方法を提供する。発明の1つの態様では、そのような方法は下記を含む:(a)細胞が抗体を細胞培地中に分泌するように、それらのゲノムに、マウス抗体9E4(ATCC受入番号PTA−8221)の軽鎖および重鎖、またはそのキメラ、ベニヤ化、またはヒト化バージョンをコードする核酸を安定に組み込んだ哺乳類細胞を培養すること、;(b)抗体を細胞培地から精製すること;ならびに(c)以上で記載される製剤のいずれかを調製すること。
下記実施例は、発明の形態を説明するために含められている。下記実施例のある一定の態様は、発明の実施において功を奏するように、本共同発明者により見出された、または企図された技術および手順の観点から記載される。本開示および当技術分野における一般レベルの技術を考慮すると、当業者は、下記実施例は例示にすぎないことが意図されること、ならびに多くの変更、改変、および修正が発明の範囲から逸脱せずに使用可能であることを認識する。
重鎖および軽鎖両方の可変領域のヒト化9E4特異配列(それぞれ、配列番号:32および29)を、高生産の強化を可能にする遺伝要素(例えば、転写増強エレメント(TS)、ポリアデニル化シグナル、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ変異体)を含む発現ベクターにサブクローニングした。
実施例2:ヒト化9E4抗体の産生
1)WFI開始体積 総体積の80%;開始温度28〜35℃
2)リスト(上記)に従い、各々の前の成分が完全に溶解するとすぐに、成分を1つずつ添加。
3)WFI残りの体積0.176L/L培地
4)濾過前、pHを7.00〜7.20に調整
5)濾過前、モル浸透圧濃度は280〜320mOsmol/kgである
接種後添加物:
栄養分供給培地
3%グルタミン溶液
グルコース溶液(500g/L)
1M炭酸ナトリウム溶液
2%消泡剤エマルジョン
1)WFI開始体積 総体積の70%;開始温度30〜40℃
2)リスト(上記)に従い、各々の前の成分が完全に溶解するとすぐに、成分を1つずつ添加
3)WFI残りの体積0.179L/L培地
4)濾過前、pHを6.90〜7.10に調整
5)濾過前、浸透圧は1185〜1585mOsmol/kgである
培地濾過:
プレフィルタ−0.2μmフィルタ
最終フィルタ−0.1μmフィルタ
プロテインAは、ヒト化、ベニヤ化、またはキメラ9E4抗体の親和性精製のために使用される細菌タンパク質である。プロテインAクロマトグラフィーは典型的には、澄んだ細胞培養上清をカラム上にpH6−8にて通過させることを含み、この条件下では抗体が結合し、望まれない成分、例えば宿主細胞タンパク質、細胞培地成分、および推定ウイルスはカラムを素通りする。任意的な中間洗浄工程を実施して非特異的に結合した不純物をカラムから除去でき、続いて、pH2.5−4で生成物を溶離できる。それらの樹脂バックボーン組成に基づき分類されるプロテインA樹脂の型としては、ガラスまたはシリカ系、例えば、Prosep vA、Prosep vA Ultra(Millipore);アガロース系、例えば、Protein A Sepharose Fast Flow、MabSelect(GE Healthcare);ならびに有機ポリマ系、例えば、ポリスチレン−ジビニルベンゼンPoros AおよびMabCapture(Applied Biosystems)が挙げられる。いくつかの溶離バッファー成分、例えば酢酸、クエン酸、リン酸、アルギニンHClおよびグリシンHClを使用できる。
この実施例を通して、配列番号:29の軽鎖配列および配列番号:32の重鎖配列を有するヒト化9E4抗体を使用した。
可能性のある製剤成分の選択を容易にするために、ヒト化9E4抗体の熱(termal)特性を決定した。示差走査熱量測定(「DSC」)、直角光散乱(「RALS」)および内部蛍光(「IF」)技術を分析で使用した。精製抗体を最初に10℃から71℃まで加熱し、その後71℃から10℃まで冷却し、その後再び10℃から83℃まで加熱し、その後再び、83℃から10℃まで、冷却し、最後に再び10℃から95℃まで加熱した。DSCサーモグラムから2つの転移が明らかになり、1番目は71℃で、2番目は83℃であった。図1を参照されたい。71℃の転移は、実験条件下で可逆であった。RALSおよびIFサーモグラムにより、中間温度で単一の転移が明らかになった。
ヒト化9E4の安定性を次に、3.5〜8.0の範囲のpH値を有する混合バッファー系で分析した。再び、DSC、RALS、およびIF技術を分析において使用した。前述の様に、2つの転移がDSCサーモグラムにおいて検出され(pH3.5で検出された第3の転移を除いて)および単一の中間転移がRALSおよびIFサーモグラム(termogram)において検出された。DSC分析における第1の熱転移は6.5のpHまでpHの増加と共に増加し、そこで、約71℃で横ばい状態になった(表4、下記、および図2)。DSC分析における第2の熱転移は5.0と6.5の間のpHで、約83℃でピークとなった。RALS分析における熱転移は、4.5−8.0のpH範囲で約77℃のままであり、IF熱転移は同じpH範囲にわたり75℃と77℃の間で変動した(図2)。結果に基づき、5.5〜7.0のpH範囲がヒト化9E4抗体に対して最大安定性を提供すると決定された。
ヒト化9E4抗体に関するpH依存性安定性の結果に基づき、非経口使用のために薬学的に許容され、pH5.5と7.0の間のpH範囲で十分な緩衝能を提供できるバッファー系を同定した。これらのバッファー系は20mMクエン酸塩バッファー(pH5.5;6.0)、20mMヒスチジンバッファー(pH6.0;6.5;7.0)、および20mMコハク酸塩バッファー(pH6.5)を含んだ。20mMコハク酸塩および20mMヒスチジンバッファー中でのヒト化9E4抗体の熱安定性をDSC、RALS、およびIFにより試験した。DSCにより決定されるように、5.5と6.0の間のpHで、クエン酸塩バッファー中のヒト化9E4抗体は、ヒスチジンバッファー中のヒト化9E4抗体と比べて著しく高い第2の熱転移(Tm2)を示した(表5、下記)。反対に、6.5と7.0の間のpHで、ヒスチジンバッファー中のヒト化9E4抗体は、クエン酸塩バッファー中のヒト化9E4抗体と比べて、より高い第1の熱転移(Tm1)を示した。(表5)。RALS技術を使用すると、ヒスチジン緩衝抗体について熱転移は検出されなかった。しかしながら、クエン酸塩で緩衝された抗体は、pH5.5および6.0で、78℃で熱転移を示した。
フリーズドライ製剤におけるヒト化9E4抗体の安定性を増加させることを目的に、抗体の熱安定性に対する糖およびポリオールの影響を分析した。評価した糖/ポリオールはトレハロース、スクロース、またはスクロースおよびマンニトールの混合物を含んだ。240mMトレハロース、240mMスクロース、および50mMスクロース/200mMマンニトールをそれぞれ、20mMコハク酸塩(pH6.5)、20mMヒスチジン(pH6.5)、および20mMクエン酸塩(pH6.5)バッファーに添加した。ヒト化9E4抗体の安定性をその後、DSCにより、製剤の各々について評価した。DSC結果により、様々な糖/ポリオールが、第1および第2の熱転移をより高い温度にシフトさせたことが明らかになり、安定化効果が示された(表6、下記)。しかしながら、トレハロース製剤が一貫して最も高い熱転移を有した(表6)。加えて、ヒスチジン製剤における第2の転移温度(Tm2)はクエン酸塩およびコハク酸塩製剤よりも低かった(表6)。
熱安定性に対するポリソルベート20(「PS20」)の効果をDSCを使用して試験し、ヒト化9E4抗体の転移温度に影響しないことが決定された。しかしながら、PS20のプラス効果が振盪ストレスに関して観察された。2つの製剤を、振盪ストレスに対するそれらの反応に関して試験した:(A)20mMクエン酸塩、pH6.0、230mMトレハロース、0.02%(w/w)PS20;ならびに(B)25mMクエン酸塩、pH6.0、230mMトレハロース。PS20を有する製剤(製剤A)は、より低い程度の泡形成および24時間の振盪後であっても一定の濁度レベルを提供した。製剤Bは強い泡形成を有し、3時間の振盪後に濁度が増加した。いずれの製剤でも、振盪研究中、視認可能な粒子の生成は得られなかった。
凍結:5K/分で5℃から70℃まで。
保持:−70℃で3分。
加熱:5K/分で−70℃から25℃まで。
表11はこのように同定されたガラス転移温度を列挙する。製剤2および4(スクロースおよびマンニトールを含む)はトレハロース製剤と比べてより低いTg’を示し、一方、異なるバッファーの使用はTg’に著しく影響しなかった。それらのより高いTg’のために、トレハロース製剤(製剤1および3)は一次乾燥中、より高い製品温度に耐えることができ、これはフリーズドライプロセスにとって好ましい。
製剤F1−F4(表10で示される、上記)を、表15で示される凍結乾燥サイクル(下記)を使用したことを除き、以上で記載される通り凍結乾燥した。促進安定性研究では、凍結乾燥製剤を40℃にて、75%相対湿度(RH)で、1、2、または3ヶ月の期間貯蔵した。貯蔵後、製剤を水(5.0ml)で再構成し、再構成された製剤の特性を調査し、凍結乾燥の直後に再構成した製剤の特性(「初期値」)と比較した。
製剤F3を、その凍結解凍に関してヒト化9E4抗体を安定化させる能力について次に試験した。この目的を達成するために、ヒト化9E4抗体を精製し、製剤F3中で再懸濁した。ヒト化9E4を40mg/mlで含む20mlのF3をその後、Sartorius Stedim Flexboy 30mlバッグに充填し、バッグを−40℃で凍結した。5サイクルまでの凍結/解凍サイクルを1バッグにつき実施した。製剤F3中のヒト化9E4抗体の分析試験を凍結前ならびに1、3および5凍結/解凍サイクル後に実施した。3サイクルまでの凍結−解凍サイクル後では、著しい変化は検出されなかった。5凍結/解凍サイクル後、凝集した抗体のレベルのわずかな増加(0.2%)が検出され、HICおよびiCEパターン(patters)の小さな変化が観察された。全ての他のアッセイ結果、例えば、色および視認可能な粒子の目視検査(visual insepection)、透明性、UV走査、HP−SEC、浸透圧、pH、顕微鏡でないと見えない粒子数、および抗体活性は、5凍結−解凍サイクル後変化しなかった。
Claims (64)
- (a)抗体9E4(ATCC受入番号PTA−8221)のキメラ、ベニヤ化、またはヒト化バージョン、または抗原への結合に関し9E4と特異的に競合するそのフラグメントであって、約10mg/mL〜約50mg/mLの範囲内の濃度で存在する抗体、
(b)約10mM〜約30mMの範囲内の濃度で存在するクエン酸塩バッファーまたはコハク酸塩バッファー、
(c)下記から選択される1つ以上の糖およびポリオール(「糖/ポリオール」):
(i)約220mM〜約260mMの範囲内の濃度で存在するトレハロース、および
(ii)約220mM〜約260mMの範囲内の濃度で存在するスクロース、
(iii)約20mM〜約40mMの範囲内の濃度で存在するスクロースおよび約200mM〜約220mMの範囲内の濃度で存在するマンニトールの混合物、
ならびに
(d)約0.005重量%〜約0.05重量%の範囲内の濃度で存在するポリソルベート20
を含み、
約5.5〜約7の範囲内のpHにより特徴付けられる、
医薬製剤。 - 前記抗体が、抗体9E4のヒト化バージョンである、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が配列番号:5を含むアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が配列番号:10を含むアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が配列番号:3−5のいずれか1つを含むアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号:8−10のいずれか1つを含むアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項2に記載の製剤。
- 前記抗体が配列番号:5を含むアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号:10を含むアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項2に記載の製剤。
- 前記抗体が配列番号:4の3つのKabat CDRを含む軽鎖可変領域、および配列番号:11の3つのKabat CDRを含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体が約40mg/mLの濃度で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記バッファーが約20mMの濃度で存在するクエン酸塩バッファーである、請求項1−8のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記pHが約6.0である、請求項9に記載の製剤。
- 前記クエン酸塩バッファーがクエン酸ナトリウム二水和物およびクエン酸一水和物を含む、請求項9に記載の製剤。
- 前記クエン酸ナトリウム二水和物が、約15mM〜約20mMの範囲内の濃度で存在し前記クエン酸一水和物が約2mM〜約6mMの範囲内の濃度で存在する、請求項11に記載の製剤。
- 前記バッファーがコハク酸塩バッファーであり約20mMの濃度で存在する、請求項1−8のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記pHが約6.5である、請求項13に記載の製剤。
- 前記糖/ポリオールが約230mMの濃度で存在するトレハロースである、請求項1−14のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記糖/ポリオールが約28mMの濃度で存在するスクロースおよび約212mMの濃度で存在するマンニトールの混合物である、請求項1−14のいずれかに記載の製剤。
- 約335mOsm/kgの浸透圧により特徴付けられる、請求項1−16または60のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記抗体の約10%未満が前記製剤中で凝集物として存在する、請求項1−17または60のいずれか1項に記載の製剤。
- 増量剤をさらに含む、請求項1−18、60、または64のいずれか1項に記載の製剤。
- 無菌である、請求項1−19、60、または64のいずれか1項に記載の製剤。
- 凍結解凍に対し安定である、請求項1−20、60、または64のいずれか1項に記載の製剤。
- タンパク質の少なくとも80%が、38−42℃での少なくとも30日間の貯蔵、20−24℃での少なくとも1年間の貯蔵、および/または2−4℃での少なくとも3年間の貯蔵後の高性能サイズ排除クロマトグラフィーで単一ピークとして現れる、請求項1−20、60、または64のいずれか1項に記載の製剤。
- 38−42℃での少なくとも30日間の貯蔵、20−24℃での少なくとも1年間の貯蔵、および/または2−4℃での少なくとも3年間の貯蔵後の高性能サイズ排除クロマトグラフィーで15重量%以下の凝集したタンパク質を有する、請求項1−20、60、または64のいずれか1項に記載の製剤。
- (a)前記抗体が配列番号:29を含むアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号:32を含むアミノ酸配列を有する重鎖(C末端リジンありまたはなし)を含み、約40mg/mLの濃度で存在し、
(b)クエン酸塩バッファーが約20mMの濃度で存在し、
(c)トレハロースが約230mMの濃度で存在し、
(d)ポリソルベート20が約0.02%の濃度で存在し、ならびに
(e)約6.0のpHである、
請求項1に記載の製剤。 - (a)抗体9E4(ATCC受入番号PTA−8221)のヒト化バージョンまたはその抗原結合性フラグメント;
(b)クエン酸塩、
(c)トレハロース、ならびに
(d)ポリソルベート20
を含む、抗体の凍結乾燥製剤。 - 水を添加すると、約5.5〜約6.5の間のpHを有する製剤に再構成する、請求項25に記載の凍結乾燥製剤。
- 再構成されると約6.0のpHを有する、請求項26に記載の凍結乾燥製剤。
- 約10mg〜約40mgの抗体を含む、請求項25に記載の凍結乾燥製剤。
- 前記ポリソルベート20が約0.01重量%〜約0.05重量%の範囲内の量で存在する、請求項25に記載の凍結乾燥製剤。
- 水の添加により
(a)配列番号:29を含むアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号:32を含むアミノ酸配列を有する重鎖(C末端リジンありまたはなし)を含み、約40mg/mLの濃度で存在する抗体;
(b)約20mMの濃度で存在するクエン酸塩バッファー;
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース;
(d)約0.02%の濃度で存在するポリソルベート20;ならびに
(e)約6.0のpH
を含む水溶液に再構成できる、請求項25に記載の凍結乾燥製剤。 - 前記抗体を約200mg含み滅菌水による再構成が可能である、請求項30に記載の凍結乾燥製剤。
- (a)200mgの抗体、
(b)25mgのクエン酸ナトリウム二水和物、
(c)2.15mgのクエン酸一水和物、
(d)435mgのトレハロース二水和物、ならびに
(e)1mgのポリソルベート20
を含む、請求項25に記載の凍結乾燥製剤。 - シヌクレイン病を有するかそのリスクがあるヒト患者を治療的にまたは予防的に処置する方法であって、前記患者に有効投与量の請求項1−24、60、または64のいずれか1項に記載の製剤を投与することを含む、方法。
- 前記製剤が患者への静脈内投与のためのバッグに添加される、請求項33に記載の方法。
- 前記ヒト患者がパーキンソン病と診断されている、請求項33に記載の方法。
- 前記患者がまた、レボドパ、ベンザセリド、カルビドパ、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(「COMT」)阻害剤、非麦角系ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ(「MAO」)阻害剤、およびアマンタジンの1つ以上で処置される、請求項35に記載の方法。
- 前記COMT阻害剤がエンタカポン(entacopone)またはトルカポン(tolcopone)であり前記MAO阻害剤がラサギリン(rasagaline)である、請求項36に記載の方法。
- 前記製剤が複数回投与で投与される、請求項33−37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤がおおよそ毎日〜おおよそ毎年の範囲の頻度で投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記頻度が約1週間おき〜約3ヶ月毎の範囲である、請求項39に記載の方法。
- 前記頻度が約4週毎である、請求項39に記載の方法。
- 前記製剤が静脈内に約0.1mg/kg〜約50mg/kgヒト化9E4原薬の範囲の用量で投与される、請求項33−41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記用量が約0.3mg/kgヒト化9E44原薬である、請求項42に記載の方法。
- 前記用量が約1mg/kgヒト化9E4原薬である、請求項42に記載の方法。
- 前記用量が約3mg/kgヒト化9E4原薬である、請求項42に記載の方法。
- 前記用量が約10mg/kgヒト化9E4原薬である、請求項42に記載の方法。
- 前記用量が約30mg/kgヒト化9E4原薬である、請求項42に記載の方法。
- (a)
(i)約200mgの抗体、
(ii)約25mgのクエン酸ナトリウム無水物、
(iii)約2.15mgのクエン酸一水和物、
(iv)約435mgのトレハロース無水物、ならびに
(v)約1mgのポリソルベート20
を粉末形態で含むバイアル
(b)抗体の再構成のための説明書、ならびに
(c)注入のための再構成された抗体を調製するための説明書
を含み、
(i)前記抗体が配列番号:29を含むアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号:32を含むアミノ酸配列を有する重鎖(C末端リジンありまたはなし)を含み;ならびに
(ii)前記再構成説明書が水による約5mLの体積への初期再構成を要求する、
医薬品。 - CHO細胞から発現されたヒト化、ベニヤ化、またはキメラ9E4抗体を精製する方法であって、
(a)プロテインA固相クロマトグラフィーを実施することであって、前記9E4抗体が不純物に比べ前記固相に優先的に結合すること、
(b)アニオン交換固相クロマトグラフィーを実施することであって、前記9E4抗体が不純物に比べ前記固相から優先的に溶離すること、
(c)カチオン交換固相クロマトグラフを実施することであって、前記9E4抗体が不純物に比べ前記固相に優先的に結合すること、
(d)ウイルス不活性化および/または除去工程を実施すること、
(e)濾過工程を実施すること、ならびに
(f)濃縮および再懸濁工程を実施すること
を含む、方法。 - 前記プロテインA、アニオン交換およびカチオン交換工程がその順で実施される、請求項49に記載の方法。
- ウイルス不活性化工程が工程(a)および(b)の間で実施されウイルス除去工程が工程(c)の後に実施される、請求項50に記載の方法。
- 濾過工程が前記ウイルス不活性化工程と前記アニオン交換工程との間でおよび前記カチオン交換工程の後に実施される、請求項51に記載の方法。
- CHO細胞から発現されたヒト化、ベニヤ化、またはキメラ9E4抗体を精製する方法であって、
(a)9E4抗体を発現する細胞由来の培地をプロテインAカラム上にローディングし、ヒト化9E4を前記カラムに結合させ、およびpHを低減して前記9E4抗体を含む画分を溶離すること、
(b)工程(a)からの画分を酸性条件下でインキュベートしてウイルスを不活性化すること、
(c)工程(b)後の前記画分を深層濾過に供して粒子を低減すること、
(d)前記9E4抗体を含む工程(c)から得られた濾液をアニオン交換固相クロマトグラフィーに供し、前記画分中の不純物を前記カラムに結合させ前記9E4抗体を前記カラムから溶離させること、
(e)前記9E4抗体を含む工程(d)由来の画分をカチオン交換固相クロマトグラフィーに供し、前記9E4抗体を前記カラムに結合させ塩濃度を上げることにより溶離させること、
(f)前記9E4抗体を含む工程(e)からの画分をウイルス濾過に供すること、ならびに
(g)工程(f)からの9E4抗体を含む濾液を限外濾過/ダイアフィルトレーションに供して9E4抗体を濃縮し再懸濁すること
を含む、方法。 - 前記アニオン交換カラムがQ−Sepharose fast flow樹脂である、請求項53に記載の方法。
- 工程(a)でpHは6−8から2.5−3.5まで低減される、請求項53に記載の方法
- 工程(b)はpH3.5で実施される、請求項53に記載の方法。
- 工程(f)における前記フィルタは0.1ミクロンフィルタである、請求項53に記載の方法。
- (a)前記抗体が配列番号:29を含むアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号:31(C末端リジンありまたはなし)を含むアミノ酸配列を有する重鎖を含み、約40mg/mLの濃度で存在し、
(b)クエン酸塩バッファーが約20mMの濃度で存在し、
(c)トレハロースが約230mMの濃度で存在し、
(d)ポリソルベート20が約0.02%の濃度で存在し、ならびに
(e)約6.0のpHである、
請求項1に記載の製剤。 - 水の添加により
(a)配列番号:29を含むアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号:31を含むアミノ酸配列を有する重鎖(C末端リジンありまたはなし)を含み、約40mg/mLの濃度で存在する抗体、
(b)約20mMの濃度で存在するクエン酸塩バッファー、
(c)約230mMの濃度で存在するトレハロース、
(d)約0.02%の濃度で存在するポリソルベート20、ならびに
(e)約6.0のpH
を含む水溶液に再構成できる、請求項25に記載の凍結乾燥製剤。 - 約295mOsm/kg〜約375mOsm/kgの浸透圧により特徴付けられる、請求項1−16のいずれか1項に記載の製剤。
- 約40mg〜約1000mgの抗体を含む、請求項25に記載の凍結乾燥製剤。
- (a)200mgの抗体、
(b)25mgのクエン酸ナトリウム二水和物、
(c)3.15mgのクエン酸一水和物、
(d)435mgのトレハロース二水和物、ならびに
(e)1mgのポリソルベート20
を含む、請求項25に記載の凍結乾燥製剤。 - (a)
(i)約200mgの抗体;
(ii)約25mgのクエン酸ナトリウム無水物;
(iii)約3.15mgのクエン酸一水和物;
(iv)約435mgのトレハロース無水物;ならびに
(v)約1mgのポリソルベート20
を粉末形態で含むバイアル、
(b)前記抗体の再構成のための説明書;ならびに
(c)注入のために前記再構成された抗体を調製するための説明書
を含み
(i)前記抗体が配列番号:29を含むアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号:32を含むアミノ酸配列を有する重鎖(C末端リジンありまたはなし)を含み、ならびに
(ii)前記再構成説明書が水による約5mLの体積への初期再構成を要求する、医薬品。 - 前記抗体の約5%未満が前記製剤中で凝集物として存在する、請求項1−17または60のいずれか1項に記載の製剤。
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