JP2016529886A - 遺伝的に安定な腫瘍溶解性rnaウイルス、その製造方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
配列ID番号1:修飾ウイルス;
配列ID番号2:非修飾(天然)ウイルス;
配列ID番号3:12カ月間増殖後の修飾ウイルス;
配列ID番号4:修飾ウイルスのアミノ酸配列;
配列ID番号5:非修飾ウイルスのアミノ酸配列;
配列ID番号6:プライマーEo7−1F;配列ID番号7:プライマーEo7−1R;
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単離した天然ウイルスの修飾は、いくつかの連続するステップにおいて実現された。
次の修飾ステップにおいて、上述のウイルスを胃腺癌細胞培養液に接触させた。これらの細胞の単層を中毒量以下(20μM)のダカルバジンDTICで処理した。
単離(A.C. Rentz,J.E. Libbey,R.S. Fujinami,F.G. Whitby,and C.L. Byington. Investigation of Treatment Failure in Neonatal Echovirus 7 Infection. The Pediatric Infectious Disease Journal,Volume 25,Number 3,March 2006,259)およびBS−C−1細胞株(CCL26;ATCC)における増殖のための既知の方法を用いた(Libbey JE,McCright IJ,Tsunoda I,et al. Peripheral nerve protein,P0,as a potential receptor for Theiler’s murine encephalomyelitis virus. J Neurovirol. 2001;7:97−104. Pevear DC,Tull TM,Seipel ME,et al. Activity of pleconaril against enteroviruses. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:2109−2115)。ウイルス増殖および力価の測定は、発表されている方法にしたがって行った(Zurbriggen A,Fujinami RS. A neutralization−resistant Theiler’s virus variant produces an altered disease pattern in the mouse central nervous system. J Virol. 1989;63:1505−1513)。
第1の修飾ステップにおいて、抗癌剤により弱毒化した腫瘍細胞株内でウイルスを増殖した。初めに、増殖のために、5% CO2を含み、37℃、大気下で10%血清(Gibco)および抗生物質(100IU/ml ペニシリン、100IU/ml ストレプトマイシン)を含むDME培地(Sigma−Aldrich)内で、単層を形成するまで培養したヒト乳腺癌細胞培養液(MCF−7)を用いた。
第3のステップにおいて、第2のステップにおいて作製したウイルスを、外科手術で得られたヒト腫瘍の感染に用いた。メラノーマ癌組織は、化学療法によりあらかじめ治療された23人の患者から外科手術で得た。
単離、修飾および培養したウイルスゲノムの単離、増幅および配列決定は、既知の方法にしたがって実施した[Chua BH,McMinn PC,Lam SK,Chua KB. Comparison of the complete nucleotide sequences of echovirus 7 strains UMMC and the prototype (Wallace) strain demonstrates significant genetic drift over time. J Gen Virol. 2001 Nov;82(Pt 11):2629−39]。
表2に一覧にしたプライマーを用いて合成した、26の別々のオーバーラップPCR断片から出発ウイルスの配列を作成した。
修飾ウイルスの配列を、26の別々のオーバーラップPCR断片から作成した,synthesized the primers listed in Table 2。
修飾ウイルス(MV)および出発株のゲノムの比較を図1に示す。
12カ月間の連続的な継代の後、修飾ウイルス(MV)ゲノムの配列の変化は、初期の配列の0.7%を超えなかった。
ウイルスMVを既知の方法により継代し、細菌、ウイルス、菌類またはマイコプラズマのないヒト胚性肺培養液MRC 5(Instituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell Emilia,Brescia − Laboratorio Centro Substrati Cellulari,Catalogue No. BS CL 68(出所:American Type Culture centre Collection、米国メリーランド州ロックビル)において12カ月間増殖して、後に−70℃で凍結保管した。
細胞株を用いた実験において、MVは、メラノーマ細胞株FM9、FM55、FM94およびSK−Mel26、胃癌細胞、ヒト口腔扁平上皮細胞癌SCC25細胞、肺癌由来のヒト上皮細胞株(A549)、急性単球性白血病THP−1細胞、横紋筋肉腫RD細胞、ヒト膵臓腺癌HPAF−II細胞、ヒト乳腺癌細胞(MCF−7)に対して、ならびに胃腺癌GC1および甲状腺癌株HA007の初代細胞培養に対して細胞傷害性があることが判明した。
修飾ウイルス(MV)によるメラノーマ患者の治療を以下のスキームにしたがって行った:腫瘍を切除して2〜3週間後に、力価2×106 TCID50/ml〜2×108 TCID50/mlの溶液2mlを3日間連続して筋内投与することにより療法を始め、同じ3日のスケジュールにしたがって毎月1回補助注射を行った。4カ月目の後、次の8カ月間、毎月1回ウイルス製剤を投与した。次の2年において、6週、8週および12週に投与間隔を徐々に広げながら、同じ用量で補助療法を続けた。
ケース1.女性、年齢76歳、背部皮膚メラノーマ
2009年09月11日手術、Excisio tu cutis dorsi
pT4b N0 M0
SN生検は実施しなかった
Ex consilio:経過観察
2010年04月07日手術、LAE axillaris sin.
Mts l/n axillaris sin
Ex consilio:ロフェロン
ロフェロン、6mil、週3回、2010年06月24日から2010年08月30日まで。
治療は副作用により中断した。
2010年10月から、力価2×106 TCID50/ml〜2×108 TCID50/mlの2mlの用量のウイルス製剤で療法を始めた。治療は良好な耐容性を示し、疾患の進行は2012年02月01日まで記述されていない。
2008年05月25日手術、Excisio tu cutis dorsi
pT4a N0 M0,Clark V,Breslow 9 mm
SN生検は実施しなかった
ウイルス製剤(2ml、力価2×106 TCID50/ml〜2×108 TCID50/mlを2008年06月27日から2011年06月27日まで投与した。
2011年01月21日超音波検査:瘢痕にて再発
2011年02月02日手術、切除、組織学的検査:肉芽腫。
ウイルス製剤(2ml、力価2×106 TCID50/ml〜2×108 TCID50/mlを2011年06月27日まで続けた。
観察期間中(2011年12月まで)、疾患進行の証拠は記述されていない。
2007年08月19日手術、Excisio tu cutis dorsi
P T3b N0 M0
SN生検は実施しなかった
推奨事項:経過観察
2009年12月10日手術、LAE colli dx.組織学的検査:mts l/n colli dx
疾患の進行−超音波検査(2010年02月22日):mts l/n colli(2010年02月22日)。Ex consilio:巨大病変により外科手術は推奨されず
ウイルス製剤(2ml、力価2×106 TCID50/ml〜2×108 TCID50/mlを2010年02月22日から投与し、依然として進行中。
診療所への最後の訪問は2011年11月22日−疾患は安定化した。
手術2004年4月。Excisio tu cutis dorsi, LAE axillaris sin.
pT4b,N2c,M0(Breslow 15mm)
Reexcisio、2006年1月、2006年9月(局所再発)
インターフェロンを用いた療法(2006年10月から2007年5月まで)。
Reexcisio cum dermoplasticum、2007年2月、2007年5月、2007年9月。
ウイルス製剤(2ml、力価2×106 TCID50/ml〜2×108 TCID50/mlを2008年2月から2011年4月まで投与した。
内臓転移(2011年2月)。
Exitus letalis(2011年10月)。
療法治療のためのウイルス製剤は、上で説明した安定なゲノム配列を有する修飾ウイルスを、例えば、2×106 TCID50/ml〜2×108 TCID50/mlの力価で含む注射可能な水溶液の形態が可能である。ウイルスを運ぶ溶液は、任意の生理学的に許容される無菌溶液、特に塩化ナトリウム溶液が可能である。製剤は凍結状態で保管および運搬され、使用前に室温で解凍される。製剤は、患者に一度に注入される単一用量に対応する容積のバイアルまたは他の容器ユニットに入れることができる。
Claims (14)
- 配列ID番号1と少なくとも約85%、好ましくは少なくとも約95%、さらにより好ましくは少なくとも約99%同一の配列を有する安定なゲノム配列を特徴とするECHO7型の修飾エンテロウイルス。
- 配列ID番号1の安定なゲノム配列を特徴とするECHO7型の修飾エンテロウイルス。
- 12カ月間の細胞培養液における前記修飾エンテロウイルスの連続的な増殖の後、前記修飾エンテロウイルスの前記ゲノムの前記配列における変化が、1.0%より大きくなく、好ましくは0.7%より大きくない、請求項1または2に記載の修飾エンテロウイルス。
- 天然ECHO7ウイルスの修飾によるECHO7型の修飾エンテロウイルスの製造方法であって、前記修飾が、抗癌剤により弱毒化した癌細胞においてウイルス適応を行う工程と、続いてヒト胚性線維芽細胞培養液において前記修飾エンテロウイルスを継代する工程と、ヒトメラノーマ細胞において前記修飾エンテロウイルスを増殖する工程と、続いて任意選択でリバビリンにより処理されたヒト胚性線維芽細胞培養液において前記修飾エンテロウイルスを継代する工程と、前記修飾エンテロウイルスの単離および精製とを含む、製造方法。
- 癌細胞において前記修飾エンテロウイルスを増殖し、続いてヒト胚性線維芽細胞培養液において前記修飾エンテロウイルスを継代する手順が数回繰り返される、請求項4に記載の方法。
- ヒトメラノーマ細胞において前記修飾エンテロウイルスを増殖し、続いてヒト胚性線維芽細胞培養液において前記修飾エンテロウイルスを継代する手順が数回繰り返される、請求項4または5に記載の方法。
- 前記ウイルス適応が、ヒト乳腺癌細および胃腺癌細胞などの少なくとも2つの異なる癌の癌細胞において行われる、請求項4、5または6に記載の方法。
- 前記修飾が、配列ID番号1と少なくとも約85%、好ましくは約95%、さらにより好ましくは約99%同一の配列を有する安定なゲノム配列を特徴とするECHO7型の修飾エンテロウイルスを与える、請求項4から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾が、配列ID番号1の安定なゲノム配列を特徴とするECHO7型の修飾エンテロウイルスを与える、請求項4から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定なゲノム配列を有する前記修飾エンテロウイルスにおいて、12カ月間の細胞培養液における前記修飾エンテロウイルスの連続的な増殖の後、前記ゲノムの前記配列における前記変化が、1.0%より大きくなく、好ましくは0.7%より大きくない請求項8または9に記載の方法。
- 前記変化が、部分的に、対応するアミノ酸の変化を伴わないミュート変異からなる1つのヌクレオチド交換である、請求項10に記載の方法。
- 腫瘍性疾患の治療における使用のための、請求項1、2または3に記載のウイルス。
- 前記腫瘍性疾患が、メラノーマ、胃癌、腸癌、ヒト乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、リンパ肉腫、子宮癌、血管肉腫、横紋筋肉腫からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記腫瘍性疾患がメラノーマである、請求項12に記載の使用。
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