JP2020528890A - 腫瘍を治療するためのウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様では、本発明は、被験体における腫瘍の治療における又は被験体における腫瘍を治療するための医薬の製造における、エンテロウイルスD68(EV−D68)若しくはその改変形、又は単離された核酸分子の使用であって、
前記単離された核酸分子は、以下の:
(1)EV−D68又はその改変形のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)前記ゲノム配列又は前記cDNA配列の相補的配列と、
から選択される配列を含む、使用を提供する。
(1)非翻訳領域(例えば、5’UTR又は3’UTR)における1つ以上の突然変異と、
(2)1つ以上の外因性核酸の挿入と、
(3)1つ以上の内因性遺伝子の欠失又は突然変異と、
(4)前記3つの項目の任意の組み合わせと、
から選択される1つ以上の改変を有する。
(1)配列番号12に示されるヌクレオチド配列と、
(2)配列番号12に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
(3)配列番号13〜配列番号16のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列と、
(4)配列番号13〜配列番号16のいずれかに示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
から選択されるヌクレオチド配列に対して相補的である。
(1)配列番号1に示されるヌクレオチド配列と、
(2)配列番号1に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
(3)配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列と、
(4)配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
から選択されるヌクレオチド配列に対して相補的である。
第2の態様では、本発明は、腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量のEV−D68若しくはその改変形、又は有効量の単離された核酸分子を投与する工程を含み、ここで、前記単離された核酸分子は、
(1)前記EV−D68又はその改変形のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)前記ゲノム配列又は前記cDNA配列の相補的配列と、
からなる群から選択される配列を含む、方法を提供する。
(1)非翻訳領域(例えば、5’UTR又は3’UTR)における1つ以上の突然変異と、
(2)1つ以上の外因性核酸の挿入と、
(3)1つ以上の内因性遺伝子の欠失又は突然変異と、
(4)前記3つの項目の任意の組み合わせと、
から選択される1つ以上の改変を有する。
(1)配列番号12に示されるヌクレオチド配列と、
(2)配列番号12に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
(3)配列番号13〜配列番号16のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列と、
(4)配列番号13〜配列番号16のいずれかに示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
から選択されるヌクレオチド配列に対して相補的である。
(1)配列番号1に示されるヌクレオチド配列と、
(2)配列番号1に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
(3)配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列と、
(4)配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
から選択されるヌクレオチド配列に対して相補的である。
第3の態様では、本発明は、第1の態様若しくは第2の態様で規定されるEV−D68及び/又はその改変形、又は第1の態様若しくは第2の態様で規定される単離された核酸分子を含む医薬組成物を提供する。
第4の態様では、本発明は、野生型EV−D68と比較してゲノム中に1つ以上のヌクレオチドの置換、挿入又は欠失を有する改変EV−D68を提供する。
(1)非翻訳領域(例えば、5’UTR又は3’UTR)における1つ以上の突然変異と、
(2)1つ以上の外因性核酸の挿入と、
(3)1つ以上の内因性遺伝子の欠失又は突然変異と、
(4)前記3つの項目の任意の組み合わせと、
から選択される1つ以上の改変を有する。
(1)第4の態様による改変EV−D68のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)前記ゲノム配列又は前記cDNA配列の相補的配列と、
から選択される配列を含む、単離された核酸分子を提供する。
(1)配列番号13〜配列番号16のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列と、
(2)配列番号13〜配列番号16のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
から選択されるヌクレオチド配列に対して相補的である。
(1)配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列と、
(2)配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列と、
から選択されるヌクレオチド配列に対して相補的である。
本発明においては、特段の定めがない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。さらに、本明細書で使用される細胞培養、生化学、細胞生物学、核酸化学等の実験室法は全て、対応する分野で広く使用されている常用の工程である。一方で、本発明をより良く理解するために、関連する用語の定義及び説明を以下に示す。
従来技術と比較して、本発明の技術的解決策は少なくとも以下の有益な効果を有する。
本発明に関係する配列の一部の情報を以下の表1に示す。
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明するが、これらの実施例は、本発明を例示することを意図するものである(本発明を限定することを意図するものではない)。
1.1 患者の臨床試料からのエンテロウイルスEV−D68の分離
(1)患者の咽頭スワブは、中国廈門市の疾病管理予防センター(Center for Disease Control and Prevention)から得られ、アフリカミドリザル腎臓細胞(Vero細胞;ATCC(商標)番号:CCL−81(商標))は、中国国立感染病診断ワクチン開発研究所(National Institute of Diagnostics and Vaccine Development in Infectious Diseases)(廈門大学、中国)によって維持され、10%ウシ胎児血清と、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンとを含有するMEM培地中で培養された。
A)Vero細胞を、24ウェルプレートに1×105細胞/ウェルで播種した。成長培地(10%ウシ胎児血清と、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンとを含有するMEM培地)を吸引し、1mLの維持培地(2%ウシ胎児血清と、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンとを含有するMEM培地)を各ウェル中に加えた。次いで、ネガティブコントロールウェルを除き、各ウェルに50μLの試料上清を接種し、各ウェルをインキュベーターにおいて37℃、5%CO2で培養した。
RT−PCR(Piralla et al., J Clin Microbiol 2015, 53 (5): 1725-1726)及び特定の抗体に基づく酵素結合免疫スポット法(Yang et al., Clin Vaccine Immunol 2014, 21 (3): 312 -320、Hou et al., J Virol Methods 2015, 215-216: 56-60)を使用して、臨床試料から分離されたウイルスを特定し、EV−D68陽性培養物を選択して、少なくとも3回のクローニング実験を行った。各実験で限界希釈法によって得られたウイルスクローンもまた、RT−PCR及びELISPOTによって特定し、EV−D68陽性クローンを後続回のクローニングのために選択した。増殖生存性の強い単一のEV−D68株を、腫瘍溶解性ウイルスの候補株として選択した。
この実施例は、逆遺伝学技術により本発明のためのEV−D68及びその改変形をどのようにして得るかを示すために、一例として野生型EV−D68(配列番号1)を使用した。具体的な方法は以下の通りである。
2.1 使用されるウイルス及び細胞系統
(1)ウイルス:この実施例は、実施例1に示されるEV−D68−WT(配列番号12)、EV−D68−HRV2(配列番号13)、EV−D68−miR133&206T(配列番号14)、EV−D68−GM−CSF(配列番号15)及びEV−D68−Anti−PD−1(配列番号16)を使用した。
RD細胞を10cmの細胞培養プレート上に均等に播種した。培養条件は10%ウシ胎児血清とグルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンとを含有するMEM培地、37℃、5%のCO2、並びに飽和湿度を含むものであった。細胞コンフルエンスが90%以上に達したら、細胞培養培地を無血清MEM培地と交換し、各プレートに107のTCID50のEV−D68−WT、EV−D68−HRV2、EV−D68−miR133&206T、EV−D68−GM−CSF又はEV−D68−Anti−PD−1を接種し、培養環境を33℃、5%のCO2、飽和湿度に変更した。24時間後にEV−D68又はその改変形はRD細胞内で増殖し、細胞内でCPEを生じた。90%を超える細胞が収縮して丸くなり、粒状性の増加を示し、剥離して溶解されたら、細胞及びその培養上清を採取した。3回のサイクルの凍結融解後に、培養上清を回収して遠心分離をすることで、細胞片を除去した。その際、遠心分離条件は4000rpm、10分、4℃であった。最後に上清を0.22μmの使い捨てフィルター(Millipore社)で濾過して、細胞片等の不純物を除去した。
RD細胞を、96ウェルプレートに104細胞/ウェルの細胞密度で播種した。細胞が接着した後に、実施例2.2で得られたウイルス溶液を、最初の10倍希釈から無血清MEM培地で10倍希釈した。50μlのウイルスの希釈液を細胞が入ったウェルに加えた。7日後に、CPEが現れたウェルを観察して記録し、引き続きKarber法を使用して計算した。ここで、計算式は、lgTCID50=L−D(S−0.5)
(式中、L:最高希釈の対数、D:希釈の対数間の差、S:陽性のウェルの割合の合計)であった。このように計算されたTCID50の単位はTCID50/50μlであり、これはTCID50/mlに変換されるべきである。
ヒト腫瘍細胞及び正常細胞を96ウェルプレートへと104細胞/ウェルで接種した。細胞が接着した後に、各ウェル中の培地を対応する無血清の細胞培養培地と置き換え、ウイルスを0.1、1、10又は100のMOIで接種した。引き続き、細胞のCPEを顕微鏡により毎日観察した。
接着細胞については、96ウェル細胞培養プレート中の元の培地を直接廃棄し、懸濁細胞については、96ウェル細胞培養プレートの元の培地は遠心分離後に慎重に廃棄し、その後に、ウェル毎に100μlの新鮮な無血清培地を加えた。10μlのCCK−8溶液を、細胞が接種された各ウェルに添加し、また等量のCCK−8溶液をネガティブコントロールとしてブランク培養培地に添加し、引き続き細胞培養インキュベーター中、37℃で0.5時間〜3時間インキュベートした。吸光度を、マイクロプレートリーダーを使用して450nmで、それぞれ0.5時間、1時間、2時間、3時間で検出し、吸光度が適切な範囲内であった時点を細胞生存率のための参照として選択した。各種類の細胞についてのEV−D68−WTのCCK−8試験結果を表2に示した。ここで、「−」は、ウイルス処理後の細胞生存率がMOCK群の細胞生存率と有意に異ならないことを示し、「+」は、ウイルス処理後に、細胞数が減少し、生存率が依然として50%を超えているが、MOCK群の生存率とは有意に異なることを示し、「++」は、ウイルス処理後の細胞生存率が50%未満であり、MOCK群の細胞生存率とは有意に異なることを示した。
細胞生存率(%)=(試験群の読取値−ネガティブ群の読取値)/(ポジティブ群の読取値−ネガティブ群の読取値)×100%
であった。
細胞にウイルスを3日間にわたり感染させた後に、96ウェル細胞培養プレート中の培養上清を廃棄し、各ウェルに100μlのメタノールを加え、その後に15分間暗所で固定した。クリスタルバイオレット粉末(Shanghai Biotech Biotechnology Co., Ltd.社)を秤量し、2%(重量/容量)のクリスタルバイオレットのメタノール溶液として調合し、それを4℃で貯蔵した。適切な量の2%のクリスタルバイオレットのメタノール溶液を取り、PBS溶液を用いて調合して、0.2%のクリスタルバイオレット作業溶液を調製した。15分間固定した後に、96ウェル細胞培養プレート中のメタノール固定溶液を廃棄し、そのプレートに100μlのクリスタルバイオレット作業溶液を加え、30分間染色を行った。クリスタルバイオレット染色溶液を廃棄した後に、PBS溶液を使用して過剰な染色溶液を洗い流すまで3回〜5回洗浄し、風乾を行った。ImmunSpot@S5 UV Analyzer(Cellular Technology Limited社、米国)を使用して写真を撮影した。図2に、コントロール群(MOCK)及び実験群(72時間にわたりそれぞれ0.1、1及び10のMOIでEV−D68−WTに感染させた)におけるヒト肝臓癌細胞系統HepG2、SMMC7721、BEL7404、BEL7402及びHuh7、ヒト子宮頸癌細胞系統Hela及びCaski、ヒト肺癌細胞系統NCI−H1299及びA549、ヒト包皮線維芽細胞系統HFF−1、ヒト胎児腎臓細胞系統HEK−293、並びに分化したヒト肝前駆細胞系統HepaRGのクリスタルバイオレット染色結果を示した。結果に示されるように、10、1及び0.1のMOIでの感染の72時間後に、ウイルスを加えていないコントロール群(MOCK)と比較して、実験群における腫瘍細胞は有意に減少したが、非腫瘍細胞の数は有意な変化を示さなかった。上記結果は、EV−D68−WTがヒト腫瘍細胞系統HepG2、SMMC7721、BEL7404、BEL7402、Huh7、Hela、Caski、NCI−H1299及びA549に対して有意な腫瘍溶解効果を有するが、非腫瘍細胞系統HFF−1、HEK−293及び分化したHepaRGに対しては有意な効果を有しないことを示した。
備考:「−」は、ウイルス処理群とMOCK群との間の細胞生存率に有意差がないことを示し、「+」は、ウイルス処理後に、細胞数が減少し、生存率が50%を超えているが、MOCK群の生存率とは有意に異なることを示し、「++」は、ウイルス処理後の細胞生存率が50%未満であり、MOCK群の細胞生存率とは有意に異なることを示した。
この実施例では、或る特定の種類の腫瘍細胞における馴化のためにEV−D68を連続継代することで、腫瘍細胞に対する死滅活性が高められたウイルス株を得た。
この実施例では、EV−D68の精製されたゲノムRNAを或る特定の種類の腫瘍細胞にトランスフェクションさせることにより、大量のEV−D68の感染性の生ウイルスが産生されるため、該腫瘍細胞を死滅させることができる。
3.1 ウイルス、細胞系統及び実験動物
(1)ウイルス:この実施例では、実施例1に示されるEV−D68−WT(配列番号12)、EV−D68−HRV2(配列番号13)、EV−D68−miR133&206T(配列番号14)、EV−D68−GM−CSF(配列番号15)及びEV−D68−Anti−PD−1(配列番号16)を使用した。ウイルス培養及びウイルス力価測定の方法は、それぞれ実施例2.2及び実施例2.3において理解することができる。
SCIDマウスにおける皮下腫瘍形成のために使用された腫瘍細胞を0.01%のトリプシンで消化し、次いで10%のウシ胎児血清を含む細胞培養培地を使用して再懸濁して、単一細胞懸濁液にした。その懸濁液の細胞密度を計数した。細胞を1000gで3分間の遠心分離により沈殿させた後に、細胞を適切な容量のPBSで再懸濁して、約106細胞/100μl(PBS)〜107細胞/100μl(PBS)の濃度に到達させた。腫瘍細胞を注射器でSCIDマウスの背部に106細胞/100μl(PBS)/部位〜107細胞/100μl(PBS)/部位で皮下接種した。腫瘍細胞が約14日〜21日後にSCIDマウスの皮下で約100mm3の腫瘍量に成長したら、担癌のSCIDマウスを実験群(EV−D68−WT、EV−D68−HRV2、EV−D68−miR133&206T、EV−D68−GM−CSF又はEV−D68−Anti−PD−1)及びネガティブコントロール群に無作為に分けた。ここで各群には4匹のマウス(n=4)が含まれる。106のTCID50/100μl(無血清培地)/腫瘍量での腫瘍溶解性ウイルス(EV−D68−WT、EV−D68−HRV2、EV−D68−miR133&206T、EV−D68−GM−CSF又はEV−D68−Anti−PD−1)又は同等量の無血清培地を、合計5回の処理につき2日毎に腫瘍内注射した。腫瘍サイズをノギスで計測し、2日毎に記録した。腫瘍サイズの計算方法は以下の通りであった。
腫瘍サイズ(mm3)=腫瘍の長さの値×(腫瘍の幅の値)2/2
4.1 使用されるウイルス及び実験動物
(1)ウイルス:実施例1に示されるEV−D68−WT(配列番号12)を、この実施例で使用した。ウイルス培養及びウイルス力価測定の方法は、それぞれ実施例2.2及び実施例2.3を参照することができる。
(1)1日齢のBALB/c授乳マウスを、腹腔内注射によりEV−D68−WTでチャレンジするために選択し、チャレンジのための力価用量は103、104、105、106又は107のTCID50/マウスであった。次いで、種々の用量でチャレンジされたBALB/cマウスについての生存率及び健康スコアを毎日記録した。ここで、健康スコアの評価基準は以下の通りであった。スコア5は瀕死又は死亡を表し、スコア4は重度の四肢麻痺を表し、スコア3は、四肢の脱力又は軽度の変形を表し、スコア2は衰弱を表し、スコア1は不活発、起毛及び震えを表し、スコア0は健康を表す。
Claims (22)
- 被験体における腫瘍の治療における又は被験体における腫瘍を治療するための医薬の製造における、エンテロウイルスD68(EV−D68)若しくはその改変形、又は単離された核酸分子の使用であって、
前記核酸分子は、以下の:
(1)EV−D68又はその改変形のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)前記ゲノム配列又は前記cDNA配列の相補的配列と、
から選択される配列を含む、使用。 - 前記EV−D68は、野生型EV−D68であり、
好ましくは、前記EV−D68は、エンテロウイルスD68に感染した個体から分離された臨床分離株であり、
好ましくは、前記EV−D68又はその改変形は、配列番号12に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するゲノム配列を有し、好ましくは、前記EV−D68又はその改変形のゲノム配列は、配列番号12に示されるヌクレオチド配列であり、
好ましくは、前記EV−D68又はその改変形は、配列番号1に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するcDNA配列を有し、好ましくは、前記EV−D68又はその改変形のcDNA配列は、配列番号1に示されるヌクレオチド配列である、請求項1に記載の使用。 - 前記改変形は、野生型EV−D68と比較してゲノム中に1つ以上のヌクレオチドの置換、挿入又は欠失を有する改変EV−D68であり、
好ましくは、野生型EV−D68と比較して、前記改変EV−D68は、以下の:
(1)非翻訳領域(例えば、5’UTR又は3’UTR)における1つ以上の突然変異と、
(2)1つ以上の外因性核酸の挿入と、
(3)1つ以上の内因性遺伝子の欠失又は突然変異と、
(4)前記3つの項目の任意の組み合わせと、
から選択される1つ以上の改変を有する、請求項1又は2に記載の使用。 - 前記改変EV−D68は、前記5’非翻訳領域(5’UTR)における1つ以上の突然変異を含み、
好ましくは、前記改変EV−D68は、前記5’UTR配列の全て又は部分の置換を有し、
好ましくは、前記改変EV−D68の5’UTRにおける内部リボソーム進入部位(IRES)配列は、外因性IRES配列、例えばヒトライノウイルス2(HRV2)の内部リボソーム進入部位配列と置き換えられており、
好ましくは、前記ヒトライノウイルス2(HRV2)の内部リボソーム進入部位配列は、配列番号2に示されている、請求項3に記載の使用。 - 前記改変EV−D68は、外因性核酸を含み、
好ましくは、前記外因性核酸は、サイトカイン(例えば、GM−CSF、好ましくはヒトGM−CSF)又は抗腫瘍タンパク質若しくはポリペプチド(例えば、PD−1又はPD−L1に対するscFv、好ましくはヒトPD−1又はPD−L1に対するscFv)をコードし、
好ましくは、前記外因性核酸は、前記改変EV−D68のゲノムの5’UTRとVP4遺伝子との間、又はVP1遺伝子と2A遺伝子との間に挿入され、
好ましくは、前記外因性核酸は、1つ以上(例えば、2つ、3つ又は4つ)のマイクロRNAの標的配列を含み、
好ましくは、前記マイクロRNAの標的配列は、前記改変EV−D68のゲノムの3’非翻訳領域(3’UTR)に挿入され、
好ましくは、前記外因性核酸は、miR−133及び/又はmiR−206の標的配列を含み、
好ましくは、前記miR−133の標的配列は、配列番号3に示されており、
好ましくは、前記miR−206の標的配列は、配列番号4に示されている、請求項3又は4に記載の使用。 - 前記改変EV−D68は、請求項5に規定される外因性核酸の少なくとも1つの挿入及び/又は請求項4に規定される非翻訳領域における少なくとも1つの突然変異を含む、請求項3〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記改変EV−D68は、以下の特徴:
(1)前記改変EV−D68のゲノム配列は、配列番号13〜配列番号16に示されるヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有し、好ましくは、前記改変EV−D68のゲノム配列は、配列番号13〜配列番号16のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列から選択されること、及び、
(2)前記改変EV−D68のcDNA配列は、配列番号8〜配列番号11に示されるヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有し、好ましくは、前記改変EV−D68のcDNA配列は、配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列から選択されること、
の1つを有する、請求項3〜6のいずれか一項に記載の使用。 - 前記単離された核酸分子は、前記EV−D68若しくはその改変形のゲノム配列若しくはcDNA配列、又は前記ゲノム配列若しくは前記cDNA配列の相補的配列からなり、
好ましくは、前記単離された核酸分子は、前記EV−D68又はその改変形のゲノム配列を有し、
好ましくは、前記単離された核酸分子は、配列番号12〜配列番号16のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。 - 前記単離された核酸分子は、前記EV−D68若しくはその改変形のゲノム配列若しくはcDNA配列、又は前記ゲノム配列若しくは前記cDNA配列の相補的配列を含むベクター(例えば、クローニングベクター又は発現ベクター)であり、
好ましくは、前記単離された核酸分子は、前記EV−D68若しくはその改変形のcDNA配列、又は前記cDNA配列の相補的配列を含むベクター(例えば、クローニングベクター又は発現ベクター)であり、
好ましくは、前記単離された核酸分子は、配列番号1、配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列又はその相補的配列を含むベクターである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。 - 前記EV−D68若しくはその改変形、又は前記単離された核酸分子は、追加の薬学的活性剤と組み合わせて使用され、
好ましくは、前記追加の薬学的活性剤は、抗腫瘍活性を有し、
好ましくは、前記追加の薬学的活性剤は、追加の腫瘍溶解性ウイルス、化学療法剤又は免疫療法剤から選択され、
好ましくは、前記追加の腫瘍溶解性ウイルスは、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、麻疹ウイルス又はそれらの任意の組み合わせから選択され、
好ましくは、前記化学療法剤は、5−フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、シクロホスファミド、ダカルバジン、ミトキサントロン、アントラサイクリン類(例えば、エピルビシン又はドキソルビシン)、エトポシド、白金化合物(例えば、カルボプラチン又はシスプラチン)、タキサン類(例えば、パクリタキセル又はタキソテール)又はそれらの任意の組み合わせから選択され、
好ましくは、前記免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害薬(例えば、PD−L1/PD−1阻害薬又はCTLA−4阻害薬)、腫瘍特異的標的化抗体(例えば、リツキシマブ又はハーセプチン)又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。 - 以下の特徴:
(1)前記腫瘍は、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、甲状腺癌、喉頭癌、骨肉腫、造血器悪性腫瘍(例えば、リンパ腫又は白血病)から選択されること、
(2)前記被験体は、ヒト等の哺乳動物であること、
の少なくとも1つを有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。 - 医薬として使用されるEV−D68若しくはその改変形、又は単離された核酸分子であって、前記核酸分子は、以下の:
(1)前記EV−D68又はその改変形のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)前記ゲノム配列又は前記cDNA配列の相補的配列と、
から選択される配列を含み、
好ましくは、前記EV−D68若しくはその改変形、又は前記単離された核酸分子は、請求項1〜11のいずれか一項に規定される通りである、EV−D68若しくはその改変形、又は単離された核酸分子。 - 腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量のEV−D68若しくはその改変形、又は有効量の単離された核酸分子を投与する工程を含み、ここで、前記単離された核酸分子は、
(1)前記EV−D68又はその改変形のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)前記ゲノム配列又は前記cDNA配列の相補的配列と、
から選択される配列を含み、
好ましくは、前記腫瘍は、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、甲状腺癌、喉頭癌、骨肉腫、造血器悪性腫瘍(例えば、リンパ腫又は白血病)から選択され、
好ましくは、前記被験体は、ヒト等の哺乳動物であり、
好ましくは、前記EV−D68若しくはその改変形、又は前記単離された核酸分子は、請求項1〜11のいずれか一項に規定される通りである、方法。 - EV−D68若しくはその改変形、又は単離された核酸分子を含む医薬組成物であって、前記核酸分子は、
(1)前記EV−D68又はその改変形のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)前記ゲノム配列又は前記cDNA配列の相補的配列と、
からなる群から選択される配列を含み、
好ましくは、前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を更に含み、
好ましくは、前記医薬組成物は、任意に追加の薬学的活性剤を更に含み、好ましくは、前記追加の薬学的活性剤は、追加の腫瘍溶解性ウイルス、化学療法剤又は免疫療法剤等の抗腫瘍活性を有する医薬であり、
好ましくは、前記医薬組成物は、被験体における腫瘍を治療するために使用され、
好ましくは、前記被験体は、ヒト等の哺乳動物であり、
好ましくは、前記腫瘍は、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、甲状腺癌、喉頭癌、骨肉腫、造血器悪性腫瘍(例えば、リンパ腫又は白血病)から選択され、
好ましくは、前記EV−D68若しくはその改変形、又は前記単離された核酸分子は、請求項1〜11のいずれか一項に規定される通りである、医薬組成物。 - 野生型EV−D68と比較してゲノム中に1つ以上のヌクレオチドの置換、挿入又は欠失を有する改変EV−D68であって、
好ましくは、前記野生型EV−D68のゲノム配列は、配列番号12に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有し、好ましくは、前記野生型EV−D68のゲノム配列は、配列番号12に示されるヌクレオチド配列であり、
好ましくは、前記野生型EV−D68のcDNA配列は、配列番号1に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有し、好ましくは、前記野生型EV−D68のcDNA配列は、配列番号1に示されるヌクレオチド配列であり、
好ましくは、前記改変EV−D68は、前記野生型EV−D68と比較して以下の:
(1)非翻訳領域(例えば、5’UTR又は3’UTR)における1つ以上の突然変異と、
(2)1つ以上の外因性核酸の挿入と、
(3)1つ以上の内因性遺伝子の欠失又は突然変異と、
(4)前記3つの項目の任意の組み合わせと、
から選択される1つ以上の改変を有する、改変EV−D68。 - 請求項15に記載の改変EV−D68であって、
前記5’非翻訳領域(5’UTR)における1つ以上の突然変異を含み、
好ましくは、前記改変EV−D68は、前記5’UTR配列の全て又は部分の置換を有し、
好ましくは、前記改変EV−D68の5’UTRにおける内部リボソーム進入部位(IRES)配列は、外因性IRES配列、例えばヒトライノウイルス2(HRV2)の内部リボソーム進入部位配列と置き換えられており、
好ましくは、前記ヒトライノウイルス2(HRV2)の内部リボソーム進入部位配列は、配列番号2に示されている、請求項15に記載の改変EV−D68。 - 請求項15又は16に記載の改変EV−D68であって、
前記改変EV−D68は、外因性核酸を含み、
好ましくは、前記外因性核酸は、サイトカイン(例えば、GM−CSF、好ましくはヒトGM−CSF)又は抗腫瘍タンパク質若しくはポリペプチド(例えば、PD−1又はPD−L1に対するscFv、好ましくはヒトPD−1又はPD−L1に対するscFv)をコードし、
好ましくは、前記外因性核酸は、前記改変EV−D68のゲノムの5’UTRとVP4遺伝子との間、又はVP1遺伝子と2A遺伝子との間に挿入され、
好ましくは、前記外因性核酸は、1つ以上(例えば、2つ、3つ又は4つ)のマイクロRNAの標的配列を含み、
好ましくは、前記マイクロRNAの標的配列は、前記改変EV−D68のゲノムの3’非翻訳領域(3’UTR)に挿入され、
好ましくは、前記外因性核酸は、miR−133及び/又はmiR−206の標的配列を含み、
好ましくは、前記miR−133の標的配列は、配列番号3に示されており、
好ましくは、前記miR−206の標的配列は、配列番号4に示されている、請求項15又は16に記載の改変EV−D68。 - 前記改変EV−D68は、請求項17に規定される外因性核酸の少なくとも1つの挿入及び/又は請求項16に規定される非翻訳領域における少なくとも1つの突然変異を含む、請求項15〜17のいずれか一項に記載の改変EV−D68。
- 前記改変EV−D68は、以下の特徴:
(1)前記改変EV−D68のゲノム配列は、配列番号13〜配列番号16に示されるヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有し、好ましくは、前記改変EV−D68のゲノム配列は、配列番号13〜配列番号16のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列から選択されること、及び、
(2)前記改変EV−D68のcDNA配列は、配列番号8〜配列番号11に示されるヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有し、好ましくは、前記改変EV−D68のcDNA配列は、配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列から選択されること、
の少なくとも1つを有する、請求項15〜18のいずれか一項に記載の改変EV−D68。 - 単離された核酸分子であって、
(1)請求項15〜19のいずれか一項に記載の改変EV−D68のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)前記ゲノム配列又は前記cDNA配列の相補的配列と、
からなる群から選択される配列を含む、単離された核酸分子。 - 前記単離された核酸分子は、前記EV−D68若しくはその改変形のゲノム配列若しくはcDNA配列、又は前記ゲノム配列若しくは前記cDNA配列の相補的配列からなり、
好ましくは、前記単離された核酸分子は、前記EV−D68又はその改変形のゲノム配列を有し、
好ましくは、前記単離された核酸分子は、配列番号12〜配列番号16のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列を有する、請求項20に記載の単離された核酸分子。 - 前記単離された核酸分子は、前記EV−D68若しくはその改変形のゲノム配列若しくはcDNA配列、又は前記ゲノム配列若しくは前記cDNA配列の相補的配列を含むベクター(例えば、クローニングベクター又は発現ベクター)であり、
好ましくは、前記単離された核酸分子は、前記EV−D68若しくはその改変形のcDNA配列、又は前記cDNA配列の相補的配列を含むベクターであり、
好ましくは、前記単離された核酸分子は、配列番号1、配列番号8〜配列番号11のいずれか1つに示されるヌクレオチド配列又はその相補的配列を含むベクターである、請求項20に記載の単離された核酸分子。
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