JP7132339B2 - 腫瘍を治療するための仮性狂犬病ウイルス - Google Patents
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Description
(1)PRV又はその改変形のゲノム配列又はcDNA配列、
(2)前記cDNA配列の相補的配列、
から選択される配列を含む、使用を提供する。
(1)1つ以上の内因性遺伝子の欠失又は突然変異、
(2)非翻訳領域(例えば、プロモーター)における1つ以上のヌクレオチドの突然変異、欠失又は挿入と、
(3)1つ以上の外因性ヌクレオチド配列の挿入と、
(4)前記3つの項目の任意の組合せと、
から選択される1つ以上の改変を有する。
(1)配列番号1又は配列番号4に示されるヌクレオチド配列、
(2)配列番号1又は配列番号4に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、
から選択されるヌクレオチド配列を有する。
(1)上記PRV又はその改変形のゲノム配列又はcDNA配列と、
(2)上記cDNA配列の相補的配列と、
から選択される配列を含む、方法を提供する。
(1)1つ以上の内因性遺伝子の欠失又は突然変異、
(2)非翻訳領域(例えば、プロモーター)における1つ以上のヌクレオチドの突然変異、欠失又は挿入と、
(3)1つ以上の外因性ヌクレオチド配列の挿入と、
(4)前記3つの項目の任意の組合せと、
から選択される1つ以上の改変を有する。
(1)配列番号1又は配列番号4に示されるヌクレオチド配列、
(2)配列番号1又は配列番号4に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、
から選択されるヌクレオチド配列を有する。
本発明に関係する配列の一部の情報を以下の表1に示す。
1.1 検体からの仮性狂犬病ウイルス(PRV)の分離
(1)病気の豚の咽頭スワブ及び肛門スワブは、中国廈門市の疾病管理予防センター(Center for Disease Control and Prevention)に由来し、豚胎児腎臓細胞(PK-15;ATCC番号CCL-33(商標))は、中国国立感染病診断試薬ワクチン開発研究センター(National Engineering Research Center for Diagnostic Reagents and Vaccines for Infectious Diseases)(廈門大学、中国)によって保管され、それらは10%ウシ胎児血清、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンが補充されたDMEM培地中で培養された。
A.PK-15細胞を24ウェルプレート上に1×105細胞/ウェルで播種した。成長溶液(DMEM培地、10%ウシ胎児血清と、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンと)を吸引した後に、各ウェルに1mLの維持溶液(DMEM培地、2%ウシ胎児血清と、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンと)を加えた。次いで、ネガティブコントロールウェルを除き、各ウェルに50μLの試料上清を接種し、インキュベーターにおいて37℃、5%CO2で培養した。
臨床検体から分離されたウイルスをPCRによって特定し、仮性狂犬病ウイルス陽性培養物を選択し、少なくとも3回のウイルスプラーク精製実験に供し、各回にウイルスプラークから得られたクローン株もPCRによって特定し、仮性狂犬病ウイルス陽性クローン株を選択し、後続回のクローニングにかけ、増殖生存性の強い単一の仮性狂犬病ウイルス株を、腫瘍溶解性ウイルスの候補株として選択した。
この実施例は、遺伝子編集により本発明のためのPRV及びその改変形をどのようにして得るかを示すために、一例としてBK61-WTとも呼ばれる野生型PRV株(配列番号1)を使用した。具体的な方法は以下の通りである。
2.1 使用されるウイルス及び細胞系統
(1)ウイルス:この実施例では、実施例1に示されるPRV-WT(配列番号1)を使用した。
RD細胞を10cmの細胞培養プレート上に均等に播種し、培養条件は10%ウシ胎児血清、グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有するDMEM培地、37℃、5%のCO2並びに飽和湿度であり、細胞コンフルエンスが90%以上に達したら、細胞培養培地を、2%血清を含有するDMEM培地と交換し、各プレートに106PFUのPRV-WTを接種した。
RD細胞を、6ウェルプレート上に105細胞/ウェルの細胞密度で播種した。細胞が接着した後に、ウイルスを10倍に希釈した。100μlのウイルスの希釈液を各ウェルに加えて細胞に感染させ、引き続き15分毎に1回振盪及び混合を行った。5回の振盪及び混合の後に、上清を除去した。pbsを用いて調製した2%アガロース溶液を加熱により溶解させた後に、10%血清を含むDMEM培地と1:1の容量比で混合し、細胞に加えた。冷やして固まったら、それを裏返してインキュベーターに入れた。3日間培養した後に、10%ホルムアルデヒド溶液を加えて1時間固定し、次いでゲルを反転させて取り出して、クリスタルバイオレット染色溶液で15分間染色した。形成されたプラークの数を計数することにより、ウイルスの力価を決定した。
ヒト腫瘍細胞及び正常細胞を96ウェルプレートへと1ウェル当たり104個で接種した。細胞が接着した後に、各ウェルを対応する無血清の細胞培養培地と置き換え、ウイルスをそれぞれ10、1、0.1及び0.01のMOIで接種した。引き続き、細胞のCPEを顕微鏡により毎日観察した。
生存率(%)=(試験群の読取値-ネガティブコントロール群の読取値)/(ポジティブコントロール群の読取値-ネガティブコントロール群の読取値)×100%
である。
3.1 ウイルス、細胞系統及び実験動物
(1)ウイルス:この実施例では、実施例1に示されるPRV-WTを使用した。ウイルス培養及びウイルス力価の決定方法については、それぞれ実施例2.2及び実施例2.3を参照のこと。
ヒト腫瘍移植モデルのために、SCIDマウスを使用した。皮下腫瘍形成のために使用された腫瘍細胞を0.01%のトリプシンで消化し、次いで10%のウシ胎児血清を含む細胞培養培地を使用して再懸濁して、単一細胞懸濁液にした。その懸濁液の細胞密度を計数した。細胞を1000gで3分間の遠心分離により沈殿させた後に、細胞を適切な容量のPBSで再懸濁して、約106細胞/100μl(PBS)~107細胞/100μl(PBS)の濃度に到達させた。腫瘍細胞を注射器でSCIDマウスの背部に106細胞/100μl(PBS)/部位~107細胞/100μl(PBS)/部位で皮下接種した。腫瘍細胞が約14日~21日後にSCIDマウスの皮下で約100mm3の腫瘍量に成長したら、担癌のSCIDマウスをPRV-WTで処理された実験群(BK61)及びネガティブコントロール群(Mock)に無作為に分けた。マウス腫瘍モデルのために、Bab/cマウスを使用し、腫瘍細胞を皮下接種した。7日~14日後に、治療のために約100mm3の腫瘍量を有するマウスを選択した。
腫瘍サイズ(mm3)=腫瘍の長さの値×(腫瘍の幅の値)2/2
4.1 使用されるウイルス及び実験動物
(1)ウイルス:この実施例では、実施例1に示されるPRV-WTを使用した。ウイルス培養及びウイルス力価の決定方法については、それぞれ実施例2.2及び実施例2.3を参照した。
(1)Bab/cマウスを選択し、PRV-WT又はPBSの単回の静脈内注射に供し、チャレンジ力価用量は107のTCID50/マウス(1群当たり6匹のマウス)であり、更にチャレンジ群のBab/cマウスの生存率及び体重を毎日観察して記録した。PBS又はPRV-WTの注射後のマウスの体重の統計結果を図5A及び図5Bに示す。ここでは、チャレンジ後15日以内に、チャレンジ群のどのマウスも死に至らず、チャレンジ群の動物の体重増加の傾向はコントロール群の傾向と一致しており、すなわち、統計的差異はなかった(P>0.05)ことが示された。この結果は、PRV-WTがマウスの静脈内モデルにおいて非常に良好な安全性を有したことを示している。
5.1 使用されるウイルス
この実施例では、実施例1に示されるPRV-del-EP0(配列番号4)を使用した。ウイルス培養及びウイルス力価の決定方法については、それぞれ実施例2.2及び実施例2.3を参照した。
標的細胞を、実施例2に記載された方法に従ってMOI=1でPRV-del-EP0(BK61-dEP0)により処理し、PRV-del-EP0(BK61-dEP0)で処理した後の細胞の生存率を、CCK8法を使用して検出した。図7Aは様々な腫瘍細胞系統に対するPRV-del-EP0(BK61-dEP0)の死滅結果を示しており、これらの結果は、PRV-del-EP0が親株の野生型PRVに匹敵する死滅効果を実質的に維持したことを指摘している。図7Bは様々な非腫瘍細胞系統に対するPRV-del-EP0(BK61-dEP0)の死滅結果を示しており、これらの結果は、PRV-del-EP0が親株の野生型PRVと比べて、二倍体細胞系統(正常細胞系統と同様)に対する死滅活性の大幅な低下を示したことを指摘している。上記結果は、PRV-del-EP0が野生型PRVの有意な腫瘍死滅活性を維持しただけでなく、或る程度まで改善された安全性を有したことを指摘している。
ICRマウスを選択し、種々の用量のPRV-WT及びPRV-del-EP0を1×106PFU/マウス、1×105PFU/マウス、1×104PFU/マウス、1×103PFU/マウス、1×102PFU/マウス、1×101PFU/マウス(1群当たり4匹のマウス)のチャレンジ力価用量で頭蓋内注射し、その後に、種々の用量のチャレンジ群におけるICRマウスの生存率を毎日記録した。PRV-WT(BK61-WT)群の結果を図8Aに示し、PRV-del-EP0(BK61-dEP0)群の結果を図8Bに示す。これらの結果は、PRV-WT群のマウスが次々と死に至り、1×106群及び1×105群における全てのマウスが死に至り、1×104PFU群におけるマウスの生存率がたった25%であるのに対して、PRV-del-EP0群では、マウスの死亡は1×106群でのみ起こり、生存率は50%であったことを示している。上記結果は、PRV-del-EP0が野生型PRVと比べてin vivo安全性を大幅に改善したことを指摘している。
C57/B6免疫マウスにおいて皮下腫瘍形成のために使用された腫瘍細胞Hep1-6を0.01%のトリプシンで消化し、次いで10%のウシ胎児血清を含む細胞培養培地を使用して再懸濁して、単一細胞懸濁液にした。その懸濁液の細胞密度を計数した。細胞を1000gで3分間の遠心分離により沈殿させた後に、細胞を適切な容量のPBSで再懸濁して、約106細胞/100μl(PBS)~107細胞/100μl(PBS)の濃度に到達させた。腫瘍細胞を注射器でC57/B6マウスの背部に106細胞/100μl(PBS)/部位~107細胞/100μl(PBS)/部位で皮下接種した。腫瘍細胞が約7日~14日後にSCIDマウスの皮下で約100mm3の腫瘍量に成長したら、担癌のSCIDマウスを3つの群に無作為に分けて、それらの群にそれぞれPRV-WT(BK61-WT)、PRV-del-EP0(BK61-dEP0)及びPBSを2日毎に1回、合計3回の処理にわたり腫瘍内注射した。腫瘍サイズをノギスで測定し、2日毎に記録した。腫瘍サイズの計算方法は以下の通りであった。
腫瘍サイズ(mm3)=腫瘍の長さの値×(腫瘍の幅の値)2/2
Claims (18)
- 被験体における腫瘍の治療のための医薬を製造するための、改変仮性狂犬病ウイルス(PRV)又は核酸分子の使用であって、前記改変PRVは機能的EP0タンパク質を発現せず、
前記核酸分子は、
(1)前記改変PRVのゲノム配列又はcDNA配列、
(2)前記cDNA配列の相補的配列、
からなる群から選択される配列を含む、使用。 - 前記改変PRVのゲノムは、以下の改変を含む:前記EP0遺伝子が、機能喪失型突然変異を含む、又は欠失される、又は外因性タンパク質をコードするヌクレオチド配列によって置き換えられる、請求項1に記載の使用。
- 前記機能喪失型突然変異は、ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、フレームシフト突然変異、塩基欠失、塩基置換、塩基付加及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の使用。
- 前記改変PRVは、配列番号4に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するゲノム配列を有し、腫瘍死滅活性を有し、かつ野生型PRVと比べて低下した二倍体細胞系統に対する死滅活性を有する、請求項1に記載の使用。
- 前記核酸分子は、前記改変PRVのゲノム配列を有する、請求項1に記載の使用。
- 前記核酸分子は、前記改変PRVのcDNA配列又は前記cDNA配列の相補的配列を含むベクターである、請求項1に記載の使用。
- 被験体における腫瘍再発の減少若しくは抑制のための医薬を製造するための、野生型仮性狂犬病ウイルス(PRV)又は改変PRV又は核酸分子の使用であって、前記改変PRVは機能的EP0タンパク質を発現せず、前記核酸分子は、
(1)前記野生型PRV又は前記改変PRVのゲノム配列又はcDNA配列、
(2)前記cDNA配列の相補的配列、
からなる群から選択される配列を含む、使用。 - 前記野生型PRVは、配列番号1に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するゲノム配列を有し、かつ腫瘍再発の減少若しくは抑制活性を有する、請求項7に記載の使用。
- 前記改変PRVのゲノムは、以下の改変を含む:前記EP0遺伝子が、機能喪失型突然変異を含む、又は欠失される、又は外因性タンパク質をコードするヌクレオチド配列によって置き換えられる、請求項7に記載の使用。
- 前記機能喪失型突然変異は、ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、フレームシフト突然変異、塩基欠失、塩基置換、塩基付加及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記改変PRVは、配列番号4に示されるヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するゲノム配列を有し、腫瘍再発の減少若しくは抑制活性を有し、かつ野生型PRVと比べて低下した二倍体細胞系統に対する死滅活性を有する、請求項7に記載の使用。
- 前記核酸分子は、前記野生型PRV又は前記改変PRVのゲノム配列を有する、請求項7に記載の使用。
- 前記核酸分子は、前記野生型PRV若しくは改変PRVのcDNA配列又は前記cDNA配列の相補的配列を含むベクターである、請求項7に記載の使用。
- 前記医薬は、抗腫瘍活性を有する追加の薬学的活性剤を更に含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の使用。
- 追加の薬学的活性剤が、追加の腫瘍溶解性ウイルス、化学療法剤及び免疫療法剤からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 以下の:
(i)前記追加の腫瘍溶解性ウイルスは、アデノウイルス、パルボウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、麻疹ウイルス又はそれらの任意の組合せから選択される;
(ii)前記化学療法剤は、5-フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、シクロホスファミド、ダカルバジン、ミトキサントロン、アントラサイクリン類、エトポシド、白金化合物、タキサン類又はそれらの任意の組合せから選択される;
(iii)前記免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害薬、腫瘍特異的標的化抗体又はそれらの任意の組合せから選択される;
の1つにより特徴付けられる、請求項15に記載の使用。 - 前記腫瘍は、神経膠腫、神経芽細胞腫、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、乳癌、結腸癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、骨肉腫、前立腺癌、鼻咽頭癌、鼻中隔扁平上皮癌、喉頭癌、甲状腺癌、甲状腺の腺管癌及び膀胱癌からなる群から選択される、請求項1~13のいずれか一項に記載の使用。
- 前記被験体は、ヒトである、請求項1~13のいずれか一項に記載の使用。
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