ES2566146T3 - Virus de ARN oncolítico genéticamente estable, método de fabricación y uso del mismo - Google Patents
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Abstract
Enterovirus modificado de tipo ECHO 7, caracterizado por una secuencia del genoma que tiene al menos 85 %, preferiblemente al menos 95 %, aún más preferiblemente al menos 99 % de la secuencia idéntica a la SEQ ID NO:1 y en el que los cambios en la secuencia del genoma del enterovirus modificado no son superiores al 0,7 % después de la propagación continua del enterovirus modificado en cultivos celulares durante 12 meses.
Description
Para este propósito, se seleccionaron 96 enterovirus con secuencia completa del genoma del NCBI Gene bank. Se descargaron las secuencias completas del genoma de estos virus y se compararon mediante el programa Vector NTI.
5 Basándose en los resultados de la comparación, se determinaron las regiones más conservadoras de los genomas de los virus y 13 pares de oligonucleótidos degenerados seleccionados en estas regiones, que abarcan la longitud del potencial genoma de los enterovirus. Después de la síntesis de los primeros 13 fragmentos, se produjeron otros 13 pares de nucleótidos. Estos pares de oligonucleótidos eran específicos del virus y estaban diseñados para producir fragmentos solapantes. Después de la construcción de la secuencia del genoma completo, el genoma del
10 virus se secuenció repetidamente con los cebadores específicos del virus.
La secuencia del virus nativo se produjo a partir de 26 fragmentos de PCR solapantes separados, sintetizados a 15 partir de los cebadores enumerados en la Tabla 2.
Tabla 2. Cebadores usados para secuenciar el genoma completo del virus
Ejemplo 3.1. La secuencia del genoma del virus no modificado (nativo)
- Cebador
- Secuencia (5'-3') Longitud (pb) Posición Región diana
- Eo7-1F
- TTAAAACAGCCTGTGGGTTG 20 1-20 5'UTR
- Eo7-1R
- GAAACACGGACACCCAAAGTAG 22 545-566 5'UTR
- Eo7-2F
- CCATGGGACGCTTCAATACT 20 391-410 5'UTR
- Eo7-2R
- GCACCAGTCTTTTGTGTCGA 20 758-777 VP4
- Eo7-3F
- CGACTACTTTGGGTGTCCGTGTTTC 25 542-566 5 'UTR
- Eo7-3R
- TCDGGRAAYTTCCACCACCACCC 23 1178-1200 VP2
- Eo7-4F
- CGACAGGGTGAGATCCCTAA 20 979-998 VP2
- Eo7-4R
- TTTCACCCTTCGTGAGGTTC 20 1381-1400 VP2
- Eo7-5F
- GCATCYAARTTYCAYCARGG 20 1289-1308 VP2
- Eo7-5R
- CACATKGGKGCAATSGTGAC 20 1676-1695 VP2
- Eo7-6F
- GTGGATCAACTTGCGCACTA 20 1513-1532 VP2
- Eo7-6R
- AAATTGTGGCATAGCCGAAG 20 1797-1816 VP3
- Eo7-7F
- GTCACSATTGCMCCMATGTG 20 1676-1695 VP2
- Eo7-7R
- CTTNATRCTYCCTGACCAGTGTG 23 2055-2077 VP3
- Eo7-8F
- AAGCATGGACGCATATCACA 20 1921-1940 VP3
- Eo7-8R
- GATATGGGTTCCCACATTGC 20 2174-2194 VP3
- Eo7-9F
- CACACTGGTCAGGRAGYATNAAG 23 2055-2077 VP3
- Eo7-10F
- CAAGTGTGTCGTCCTGTGCT 20 2350-2369 VP3
- Eo7-9R
- CCTATTGGCGCTGTCTTGAT 20 2694-2713 VP1
- Eo7-11F
- ACCAAAGATCAAGACAGCGC 20 2687-2706 VP1
- Eo7-11R
- TTGGCACCCACACTCTGATA 20 3178-3197 VP1
- Eo7-12F
- ACCAGTCCGGTGCTGTTTAC 20 3336-3355 VP1-2A
- Eo7-12R
- TCCCAYACACARTTYTGCCAGTC 23 3401-3423 2A
- Eo7-13F
- CARAAYTGTGTGTGGGAAGACTA 23 3407-3429 2A
- Eo7-13R
- CCCTGYTCCATKGCTTCATCYTCYARC 27 3748-3774 2A-2B
- Eo7-14F
- TTACCCAGTCACCTTCGAGG 20 3535-3554 2A
- Eo7-14R
- TGTTTTTCCTTCACTTCCGG 20 4181-4200 2C
- Eo7-15F
- GTTRGARGATGATGCNATGGARCARGG 27 3748-3774 2A-2B
- Eo7-15R
- TCAATACGGYRTTTGSWCTTGAA 23 4409-4431 2C
- Eo7-16F
- CCTYTRTAYGCVGCYGARGC 20 4343-4362 2C
- Eo7-17F
- TTCAAGWSCAAAYRCCGTATTGA 23 4409-4431 2C
- Eo7-16R
- AAYTGAATGGCCTTHCCACACAC 23 4922-4944 2C
- Eo7-18F
- CTDGTGTGTGGRAAGGCYATNCA 23 4919-4941 2C
- Eo7-18R
- TATGCTCCYTGRAARCCTGCAAA 23 5309-5330 3A-3B
- Eo7-19F
- CAAGCCCTAACCACGTTTGT 20 5252-5271 3A
- Cebador
- Secuencia (5'-3') Longitud (pb) Posición Región diana
- Eo7-19R
- ACCCGTAGTCAGTCACCTGG 20 5740-5759 3C
- Eo7-20F
- TTTGCAGGMTTYCARGGWGCATA 23 5309-5330 3A-3B
- Eo7-20R
- GCYCTWGTGGGRAAGTTRTACAT 23 5723-5745 3C
- Eo7-21F
- GTGTTGGATGCCAAGGAACT 20 5555-5574 3C
- Eo7-21R
- ATGGGCTCCGATCTGATGTC 20 6203-6222 3D
- Eo7-22F
- TTCCCCACWAGRGCAGGCCARTGYGG 26 5907-5832 3C
- Eo7-22R
- CTCCAAAABASRTCYGGGTCRCA 23 6572-6594 3D
- Eo7-23F
- TGAAGGAATGCATGGACAAA 20 6360-6379 3D
- Eo7-23R
- ATGGGTATTGCTCATCTGCC 20 7078-7097 3D
- Eo7-24F
- TGYGACCCRGAYSTVTTTTGGAG 23 6572-6594 3D
- Eo7-24R
- TCRTGDATDTCYTTCATGGGCA 22 7116-7137 3D
- Eo7-25F
- CCTGGACGAATGTGACCTTT 20 7041-7060 3D
- Eo7-25R
- CCCTACCGCACTTTTATCCA 20 7384-7403 3'UTR
- Eo7-26F
- ATCCAYGARTCHATYAGRTGGAC 23 7130-7152 3D
- Eo7-26R
- CCGCACCGAATGCGGAGAATTTAC 24 7404-7427 3'UTR
- UTR - región sin traducir.
Se obtuvieron secuencias del extremo 5' terminal y del extremo 3' terminal, usando métodos de 5'-RACE y 3'-RACE, correspondientemente.
5 Como resultado, se encontró que la secuencia del genoma completo del virus no modificado consistía en 7434 nucleótidos, excluyendo la secuencia poli A (Apéndice 2, SEQ ID NO: 2).
El extremo 5' terminal (5'NTR) no traducible contiene 742 nucleótidos, seguido de la parte codificante que se inicia a partir del codón de iniciación (AUG) en la posición 743, contiene codones para los 2196 aminoácidos y termina con 10 el codón de parada (UAA) en la posición 7331 (Apéndice 2). El extremo 3'-terminal (3'NTR) no traducible de esta cepa contiene 100 nucleótidos, seguido de la secuencia de poli A.
Ejemplo 3.2. La secuencia del virus modificado (VM)
15 La secuencia del virus de partida se produjo a partir de 26 fragmentos de PCR solapantes separados, sintetizados usando los cebadores enumerados en la Tabla 2.
Se obtuvieron las secuencias del extremo 5' terminal y del extremo 3' terminal, usando métodos de 5'-RACE y 3'-RACE, correspondientemente.
20 Como resultado, se encontró que la secuencia del genoma completo del virus modificado consistía en 7427 nucleótidos, excluyendo la secuencia poli A (Apéndice 1; SEQ ID NO1).
El extremo 5' terminal (5'NTR) no traducible de esta cepa contiene 742 nucleótidos, seguido de la secuencia de
25 codificación. La parte codificante que contiene información acerca de la poliproteína del virus, se inicia con el codón de iniciación (AUG) en la posición 743, contiene codones para los 2914 aminoácidos y termina con el codón de parada (UAA) en la posición 7325 (Apéndice 1). El extremo 3' terminal (3'NTR) de esta cepa contiene 100 nucleótidos, seguido de la secuencia de poli A.
30 Ejemplo 3.3. La secuencia del genoma del virus modificado después de la propagación durante 12 meses
La secuencia del virus modificado se produjo a partir de 26 fragmentos de PCR solapantes separados, sintetizados usando los cebadores enumerados en la Tabla 2.
35 Las secuencias del extremo 5' terminal y el extremo 3' terminal de esta cepa se obtuvieron utilizando métodos de 5'-RACE y 3'-RACE, correspondientemente.
Como resultado, se encontró que la secuencia del genoma completo del virus modificado consistía en 7427 nucleótidos, excluyendo la secuencia poli A (Apéndice 3). El extremo 5' terminal (5'NTR) no traducible contiene 742 40 nucleótidos, seguido de la parte codificante, que se inicia con el codón de iniciación (AUG) en la posición 743, contiene codones para los 2194 aminoácidos y termina con el codón de parada (UAA) en la posición 7325 (Apéndice 3). El extremo 3' terminal (3'NTR) no traducible de esta cepa contiene 100 nucleótidos, seguido de la secuencia poli
A.
Apéndice 1: SEQ ID NO: 1 Secuencia del virus modificado
Apéndice 4: SEQ ID NO: 4 Comparación de genomas del virus no modificado (nativo) y del virus modificado
N: virus no modificado (nativo)
M: virus modificado
Identidad de secuencia: 90,3 % Apéndice 5: SEQ ID NO:5 Comparación de las secuencias de aminoácidos del virus no modificado (nativo) y del virus modificado
N: virus no modificado (nativo)
M: virus modificado
Identidad de secuencia: 91 %
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