JP2016527186A - 異なった抗生物質と一緒の組合せ療法におけるポリミキシン誘導体及びその使用 - Google Patents
異なった抗生物質と一緒の組合せ療法におけるポリミキシン誘導体及びその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2013年5月22日(22/05/2013)に出願されたGB1309248.1及び2014年3月11日(11/03/2014)に出願されたGB1404301.2の優先権及び利益を主張するものであり、これらの両方の内容は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
・経験療法又は混合感染の治療のために病原体の適用範囲を広げるため
・組合せが、抗生物質単独(加算的)又は二つの抗生物質の活性を単純に合計することによって予測されるものより更に活性である(相乗的)かのいずれかより更に活性である場合の効力を改善するため
・耐性の発生を抑制するために
しばしば感染の治療のために組合せて使用される。
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン;
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン(tricarcillin)、フルクロキサシリン、及びナフシリン;
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン;
アズトレオナム及びBAL30072;
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム;
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン;
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン;
フシジン酸;
ノボビオシン;
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン;
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物;
からなる群から選択される。
式(I)及び(II)の化合物は、それぞれ、第2の薬剤と一緒に使用することができる。本発明人等は、このような組合せが、両方の化合物の個々の活性から予測されるものであるより大きい生物学的活性を有することを見出している。式(I)及び(II)の化合物は、第2の薬剤の活性を増強するために使用することができる。特に、式(I)及び(II)の化合物は、第2の薬剤と一緒に、その薬剤の、例えばグラム陰性細菌に対する抗細菌活性を向上するために使用することができる。
リファンピシンファミリー、リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミンを含む;
オキサシリンファミリー、オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン(tricarcillin)、フルクロキサシリン、及びナフシリンを含む;
アジスロマイシンファミリー、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシンを含む;
アズテオナムファミリー、アズトレオナム及びBAL30072を含む;
メロペネムファミリー、メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネムを含む;
チゲサイクリンファミリー、チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリンを含む;
シプロフロキサシンファミリー、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシンを含む;
フシジン酸;
ノボビオシン;
バンコマイシンファミリー、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシンを含む、例えば、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシンを含む;
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物;
から選択される。
クロラムフェニコール;
クリンダマイシン;
オキサゾリジノンファミリー、リナゾリド、トレゾリド、及びラデゾリドを含む;
アミノグリコシドファミリー、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、エチマイシン(etimycin)、及びプラゾマイシンを含む;
ダプトマイシン;
シナシッド;
プレウロムチリンファミリー、レタパムリン、及びBC−3781を含む;
ランチビオティックファミリー、ナイシン、メルサシジン(mersacidin)、アクタガルジン(actagardine)、デオキシアクタガルジンB、NVB302、NVB333、Mu1140、及びミクロビスポリシン(microbisporicin)を含む;
セファロスポリンファミリー、セフタロリン、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフトロザン(ceftolozone)、セフェピム、セフロキシム、セフポドキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、及びセフタジジムを含む;
スルバクタム;及び
スロペネム、
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物;
から選択することができる。
式(I)及び(II)の本発明の化合物は、化合物の一連のポリミキシンのN末端誘導体である。本発明の化合物の核は、ポリミキシン化合物の脱アシルされた変種又はポリミキシン化合物のノナペプチド変種、例えば脱アシル化ポリミキシンBノナペプチド(PMBN)又は脱アシル化コリスチンである。
−X−は、−C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2−であり;
−R1は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり;
−R2は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり;
−R3は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位である窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり;
−R4は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたC1−6アルキルであり;
−A−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり;
−R5は、G−L2−L1であり;
−Gは:
C3−10シクロアルキル、
C2−12アルキル、
C5−12アリール、
から選択され;
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−12ヘテロアルキレンであり、
−L2−は、共有結合又はC4−10ヘテロシクリレンであり、
但し、−GがC2−12アルキルである場合、−L1−はC1−12アルキレンではないことを条件とし、
そしてG−L2−L1−は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−R5は、D−L1−であり、ここで、−Dは、C4−10ヘテロシクリルであり、そして−L1−は、先に定義されたとおりであり、そしてD−L1−は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−Dが窒素含有C4−10ヘテロシクリルである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
それぞれのR6は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
それぞれのR7は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
又は−NR6R7は、グアニジン基であるか;或いは
−GがC3−10シクロアルキル又はC5−12アリールである場合、R6及びR7は窒素原子と一緒にC4−10複素環を形成し;そして
そしてアリール基が−R5中に存在する場合、これは、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、所望により−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
そして所望により、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−R5中に存在する場合、これは、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
−R8は、水素又はメチルである;]
のように表される。
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−12ヘテロアルキレンであり、
−L2−は、共有結合又はC4−10ヘテロシクリレンであり、
−R5は、
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてアリール基は、−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、独立に所望により置換され、ここで、それぞれのR9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
そしてR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8は、上記の式(I)の化合物と同じ意味を有する。更に−A−及び−X−は、上記の式(I)の化合物と同じ意味を有する。所望により、一緒の−R5−X−は、例えば−A−が共有結合である場合、Phe、His、Trp又はTyr、例えばL−Phe、L−His、L−Trp及びL−Tyrではない。所望により、一緒の−R5−X−は、例えば−A−が共有結合である場合、Phe、及びTrp、例えばL−Phe及びL−Trpではない。
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−10ヘテロアルキレンであり、
−L2−は、共有結合又はC4−12ヘテロシクリレンであり、
但し、−L1−がC2−10ヘテロアルキレンである場合にのみ、−L2−が共有結合であることを条件とし、
−R5は、
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、シクロアルキル基は、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれのR9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、
そしてR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8は、上記の式(I)の化合物と同じ意味を有する。更に−A−及び−X−は、上記の式(I)の化合物と同じ意味を有する。
−L1−は、共有結合又はC1−12アルキレンであり、
−L2−は、共有結合であり、
但し、GがC2−10アルキルである場合、−L1−はC1−12アルキレンではないことを条件とし、
−R5は、
(i)二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(ii)二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され;
そして所望により、アルキル又はシクロアルキル基は、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれのR9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、
そしてR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8は、上記の式(I)の化合物と同じ意味を有する。更に−A−及び−X−は、上記の式(I)の化合物と同じ意味を有する。所望により、一緒の−R5−X−は、例えば−A−が共有結合である場合、Lys、Dap、Arg、Dab、及びDrg、例えばL−Lys、L−Dap、L−Arg、L−Dab、及びL−Drgではない。
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され;
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−12ヘテロアルキレンであり、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、ヘテロシクリル基は、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれのR9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、
そしてR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8は、上記の式(I)の化合物と同じ意味を有する。更に−A−、−D、及び−X−は、上記の式(I)の化合物と同じ意味を有する。
ポリミキシンBノナペプチドは、以下に示す構造:
−R1の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸の6位に対応する。一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−R1は、フェニルアラニン残基、例えばD−フェニルアラニン、又はロイシン残基、例えばD−ロイシン残基である。
−R2の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸の7位に対応する。一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−R2は、ロイシン又はトレオニン残基、例えばL−ロイシン又はL−トレオニンである。
−R3の位置は、ポリミキシン化合物の10位のアミノ酸に対応する。一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−R3は、トレオニン残基、例えばL−トレオニンである。
−R4の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸側鎖の3位に対応する。
一つの態様において、−R4は、一つのヒドロキシル置換基を有する
アミノ基は、−NH2、−NHMe又は−NHEtであることができる。一つの態様において、アミノ基は、−NH2である。
−R8基を含むアミノ酸残基は、ポリミキシンの2位に対応する。
−X−基は、−C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−CH2−及び−SO2−から選択することができる。
一つの態様において、−A−は、共有結合である。このような化合物は、ノナペプチドと呼ばれ、そして例えば、ポリミキシンB、E及びMのナノペプチドの形態に基づく(例えば、ポリミキシンBに関して先に示した構造を有するとして)。ポリミキシンB及びEのノナペプチドの形態は、当技術において公知である。−A−が共有結合である本発明の化合物は、ノナペプチドの形態から、N末端の適当な誘導体化によって調製することができる。
式(I)の化合物は、ポリミキシンB(脱アシルポリミキシンB−DAPB)、D、E、(脱アシルコリスチン−DAC)又はM、或いはサークリンAの脱アシル変種を包含しない。式(I)の化合物は、ポリミキシンB(PMBN)、D、E又はM、或いはサークリンAのノナペプチド変種を包含しない。
一つの態様において、−R5は、G−L2−L1−である。
G−L2−L1−及びD−L1−基において、−L1−L2−及び−L1−は、−X−基を−G又は−Dに接続するリンカーと考えられる。リンカーは、例えば−L1−及び−L2−が共有結合である場合、非存在であることができる。
一つの態様において、−L1−及び−L2−は、両方とも共有結合である。従って、−G基は、−X−に直接接続される。ここで、ヒドロキシル又はアミノ基(例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び/又は−NR6R7基)は−G上に存在しなければならない。
一つの態様において、−L1−は、共有結合である。従って、−D基は、−X−に直接接続される。D−L1−基がヒドロキシル基又はアミノ基(例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び/又は−NR6R7基)で置換されている場合、この基は、−D上に存在しなければならない。
一つの態様において、−L1−は、共有結合又はC1−12アルキレン基である。
一つの態様において、−L2−は、共有結合である。
一つの態様において、−R5、例えばG−L2−L1−又はD−L1−は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されることができる。
(i)一つ又は二つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ又は二つの−NR6R7基、又は
(iii)一つの−NR6R7基及び一つのヒドロキシル基
で置換され、但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであり、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は所望による置換基であることを条件とする。
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換され、
或いは窒素含有C2−12ヘテロアルキレン及び/又は窒素含有C4−10ヘテロシクリレンは、存在する場合、塩基性窒素基、例えばNHを含有する。
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであり、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリルである場合、(i)、(ii)及び(iii)は所望により置換基であることを条件とする。
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換される。
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換され、
或いは存在する場合、窒素含有C2−12ヘテロアルキレン、及び/又は−Dは、塩基性窒素基、例えばNHを含有する。
ポリミキシン化合物のN末端置換基は、C4−10ヘテロシクリル基(“ヘテロシクリル基”)を含むことができる。従って、一つの態様において、−R5は、−D基を含み、これはC4−10ヘテロシクリルである。
−G基は、C3−10シクロアルキル、C2−12アルキル及びC5−12アリールから選択される。これらのそれぞれの説明は、以下に与えられる。以下で考察される基は、いずれもの−L1−及び−L2−と、適宜、一緒に使用することができる。
ポリミキシン化合物のN末端置換基は、C3−10シクロアルキル基(“シクロアルキル基”)を含むことができる。従って、−Gは、C3−10シクロアルキルであることができる。
ポリミキシン化合物のN末端置換基は、C2−12アルキル基(“アルキル基”)であることができる。従って、−Gは、C2−12アルキルであることができる。
ポリミキシン化合物のN末端置換基は、C5−12アリール基(“一つの基”)を含むか、これであることができる。従って、−Gは、C5−12アリールであることができる。
−R5基は、例えば−Gが縮合芳香族環を含有するC5−12アリール又はC3−10シクロアルキルである場合、又は−Dが縮合芳香族環を含有するC4−10ヘテロシクリルである場合、アリール基を含むことができる。
一つの態様において、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基が−R5中に存在する場合、この基は、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−F3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そして それぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4 アルキルである。
一つの態様において、それぞれの−R6及び−R7は、存在する場合、Hである。
一つの態様において、−R9は、メチル又はエチルである。
一つの態様において、−R10は、−Hである。
式(I)及び(II)の化合物の塩の例は、全ての医薬的に受容可能な塩、例えば、制約されるものではないが、強無機酸の酸付加塩、例えばHCl及びHBr塩、並びに強有機酸の付加塩、例えばメタンスルホン酸塩を含む。塩の更なる例は、硫酸塩及び酢酸塩、例えばトリフルオロ酢酸塩又はトリクロロ酢酸塩を含む。
一つの態様において、式(I)又は(II)の化合物は、本明細書中に記載される例示される化合物からなる群から選択される。
式(I)及び(II)の化合物、又はこれらの化合物を含有する医薬的製剤は、治療及び予防の方法における使用のために適している。化合物は、それを必要とする被験者に投与することができる。化合物は、活性剤(“第2の活性剤”)、例えば第2の活性剤、即ち、抗細菌剤と一緒の使用のために適している。
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン;
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン(tricarcillin)、フルクロキサシリン、及びナフシリン;
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン;
アズトレオナム及びBAL30072;
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム;
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン;
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン;
フシジン酸;
ノボビオシン;
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン;
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物;
を含む。
用語“治療”は、症状を治療する文脈において本明細書中で使用される場合、ヒト又は動物(例えば獣医学的適用)であるかに関わらず、一般的に、幾つかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療及び療法に関係し、そして進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の徴候の軽減、症状の回復、及び症状の治癒を含む。予防的手段(即ち予防法)としての治療も更に含まれる。例えば、症状をいまだ発症していないが、しかし症状を発症する危険性を持つ患者に伴う使用は、用語“治療”に包含される。
式(I)及び(II)の化合物は、活性剤と併せて投与することができる。
一つの側面において、本発明は、式(I)又は(II)の化合物を、医薬的に受容可能な担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、第2の活性剤を更に含んでなることができる。別の態様において、第2の薬剤が治療のために提供される場合、第2の薬剤は、式(I)又は(II)の化合物と別個に処方することができる。従って、式(I)又は(II)の化合物に関して以下で行われる解説は、別個に処方される場合、第2の薬剤にも適用することができる。
トローチ、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
一般的に、本発明の方法は、抗細菌効果を提供するために、有効な量の式(I)又は(II)の化合物を被験者に投与することを含んでなることができる。式(I)又は(II)の化合物は、第2の活性剤の活性を増強するために十分な量で投与することができる。第2の活性剤は、抗細菌効果を提供するように有効な量で被験者に投与される。
本発明の一つの側面は、例えば、好ましくは適した容器中で及び/又は適した包装を伴って提供される(a)式(I)又は(II)の化合物、或いは式(I)又は(II)のいずれか一つにおいて定義されたような化合物を含んでなる組成物;及び(b)化合物又は組成物を投与する方法に対する使用のための指示、例えば文書の指示を含んでなるキットに関する。
式(I)又は(II)の化合物、第2の薬剤、或いは式(I)又は(II)の化合物或いは第2の薬剤を含んでなる医薬組成物は、全身的に/末梢的に又は局所的に(即ち、所望の作用の部位において)を問わず、いずれもの慣用的な投与の経路によって被験者に投与することができる。
被験者/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウオンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ(例えば、兎)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ(例えば、犬)、ネコ(例えば、猫)、ウマ(例えば、馬)、ブタ(例えば、豚)、ヒツジ(例えば、羊)、ウシ(例えば、牛)、霊長動物、サル(例えば、猿又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、手長猿)、又はヒトであることができる。更に、被験者/患者は、その成長の形態のいずれか、例えば胎児であることができる。
式(I)及び(II)の化合物は、当業者にとって既知の方法を使用する慣用的なペプチド合成法によって調製することができる。適した方法は、Yamada et al,J.Peptide Res.64,2004,43−50によって記載されているような溶液相合成法、又はde Visser et al,J.Peptide Res,61,2003,298−306、及びVaara et al,Antimicrob.Agents and Chemotherapy,52,2008.3229−3236によって記載されているような固相合成法によるものを含む。これらの方法は、適した保護戦略、及び環化行程のための方法を含む。別の方法として、化合物は、容易に入手可能なポリミキシンから、例えばポリミキシンのN末端アミノ酸(残基1)の除去によって調製することができる。このような方法は、ポリミキシンB及びEの残基2−10に基づく化合物の調製のために本明細書中に記載される。
先に記載した態様のそれぞれの及びあらゆる適合性の組合せは、それぞれの及びあらゆる組合せが、個々に、そして明確に引用されているように、本明細書中に明確に開示される。
略語 意味
PMBN ポリミキシンBノナペプチド
PMB ポリミキシンB
Thr トレオニン
Ser セリン
DSer D−セリン
Leu ロイシン
Ile イソロイシン
Phe フェニルアラニン
Dphe D−フェニルアラニン
Val バリン
Dab α,γ−ジアミノ酪酸
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
BOC−ON 1−(Boc−オキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル
EDC 1−エチル−3−(3−オクタアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
PyBOP ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ)トリピロリジノホスホニウム
HATU ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1−3,3−テトラメチルウロニウム
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
DCM ジクロロメタン
TFA トリフルオロ酢酸
ND 決定せず
N/A 適用せず
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
PMBD ポリミキシンBヘプタペプチド(4−10)
Pro プロリン
Dap α,β−ジアミノプロピオン酸
Gly グリシン
Thr トレオニン
His ヒスチジン
Phe フェニルアラニン。
中間体1− ポリミキシンBノナペプチド
EDTA(1.4g)、塩化カリウム(1.1g)及びL−システイン(0.12g)の混合物を、水(475mL)及びリン酸カリウム緩衝液(pH7、25mL)中に溶解した。反応物を37℃で10分間撹拌し、そしてポリミキシンB(10.3g)を加えた。2時間37℃で撹拌した後、パパイン(3.36U/mg)を加え、そして更に18時間37℃で撹拌した。反応の進行をLC−MSによって表1に概略示した条件を使用してモニターした。粗製の物質を87mLの画分に分離し、そして10gのSCXカートリッジ(6×)を使用し、最初メタノール(100mL)で、次いでメタノール中の20%のアンモニア(水溶液、sp.g0.88)(100mL)で溶出して精製した。アンモニア画分を単離し、そして蒸発して、生成物を、ベージュ色の固体として、収率4.956g、60%、m/z482[M+2H]2+で得た。
ポリミキシンBノナペプチドのDab残基上の遊離のγ−アミノ酸の選択的Boc保護を、H.O’Dowd et al,Tetrahedron Lett.,2007,48,2003−2005の方法を使用して行った。ポリミキシンBノナペプチド(中間体1、1.00g、1.0mmol)を、水(4.4mL)、ジオキサン(4.4mL)、トリエチルアミン(4.4mL)中に溶解し、そして混合物を10分間撹拌してから、1−(Boc−オキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(Boc−ON)(0.77g;3.11mmol)を加えた。18時間撹拌した後、Boc−ONの更なる増加分(0.1g、0.4mmol)を加え、そして混合物を更に3時間撹拌した。反応の進行をLCMSによって追跡し、完結した時点で、混合物を20%のメタノール性アンモニア(50mL)の添加によってクエンチした。次いで混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてメタノール中に再溶解し、これをその後シリカに装填した。粗製の物質を、シリカゲル(40g)のクロマトグラフィーを使用して精製して(溶出剤、ジクロロメタン中の0−20%メタノール)、テトラ−(Boc)ポリミキシンBノナペプチドを、白色の固体(0.5g、36%)として得た。TLC、Rf0.2(ジクロロメタン中の10%メタノール)。m/z1362.8[MH]+。
コリスチン(ポリミキシンE、5g)を、固定化パパイン(185ELU/g)、リン酸カリウム緩衝液(25mM;pH7、1.25L)、塩化カリウム(30mM)、EDTA(10mM)及びシステイン(1mM)で、37℃で32時間穏やかに撹拌しながら処理して、コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチドを製造した。反応の進行を中間体1、表1に概略示した条件を使用して、LC−MSによってモニターした。固定化パパインを濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、固体の残渣を残し、これを、10%のメタノール水溶液中に再懸濁し、そして室温で一晩放置した。上清をデカントし、そして真空中で濃縮した。コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチドを、残渣からC18シリカ(10gm)のSPEによって、0−25%メタノール水溶液で溶出して精製した。適当な画分の蒸発により、生成物を、白色の固体として得た。m/z465.32[M+2H]2+。
コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチド(2.5g、2.69mmol)を、超音波処理を伴って水(35mL)中に懸濁した。ジオキサン(35mL)及びトリエチルアミン(35mL)を加え、そして混合物を氷中で10分間冷却してから、1−(Boc−オキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(Boc−ON)(2.65g;10.76mmol)を加えた。反応の進行をLC−MSによって追跡し、そして10分後完結に到達し、この時点で混合物を20%のメタノール性アンモニア(25mL)の添加によってクエンチした。液相をデカントし、そして残留した固体を水中に再溶解し、そしてジクロロメタン及びイソ−ブタノールで連続して抽出した。LC−MS分析の基づき、デカントした液体並びにジクロロメタン及びイソ−ブタノール抽出物の両方を一緒にプールし、続いて真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(Si60A−35−70)に装填した。カラムをジクロロメタン中の0−20%メタノール(2%アンモニア含有)で溶出した。ジクロロメタン中の7−10%メタノール(2%アンモニア含有)で溶出したカラムの画分は、テトラ−(Boc)コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチドを、白色の固体(1.18g、33%)として与えた。m/z1329.7[M+H]+。
PMB硫酸塩(2g)を、水(20mL)中に溶解し、続いて1,4−ジオキサン(40mL)を加え、そして10分間室温で撹拌したままにした。反応混合物に、Boc無水物(4.42g)を固体として加え、そして反応物を室温で撹拌し、そしてHPLCによってモニターした。次いで反応混合物を1MのHClを使用して、pH6に調節し、形成した沈殿物を濾過し、そして水(50mL)及びヘプタン(50mL)で洗浄して、Boc5PMBを、白色の固体(2.4g、85%)として残した。この物質(1g)を1,4−ブタンジオール(112.5mL)中に溶解し、そして混合物を40℃で一晩撹拌した。溶液に、リン酸カリウム(75mL、0.125M、pH8.0)を1分かけて加え、白色の懸濁物の形成を起こした。反応物を112.5mLのブタンジオール及び75mLのリン酸カリウム(0.125M pH8.0)の添加によって希釈したが、しかし白色の乳濁液が継続した。反応物の温度を37℃に減少し、そして次いでサビナーゼ16L(250μL)を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応が進行するに従って、白色の乳濁液が綺麗になって、より溶解性のPMBH−Boc3の形成によって、透明な溶液が形成された。反応混合物を水(50ml)で希釈し、そして次いでDCM(100mL)で抽出した。DCM層を収集し、そして真空中で蒸発して、無色の油状物を得た。得られた油状物を50%メタノール(水溶液)で希釈し、そして四本の前処理済みの10gのVarian Bond Elut SCXカートリッジに装填し、そして通過画分を収集した。カートリッジを2カラム体積分の50%メタノール(水溶液)で洗浄し、そして次いでPMBH−Boc3を2カラム体積分のメタノール中の20%アンモニアを使用してカラムから溶出した。得られらた溶出液を真空中で乾燥状態まで蒸発して、精製されたPMBH−Boc3(610mg)を得た。m/z1062.6[M+H]+。
PMB硫酸塩(2g)を、100mMのpH8のリン酸カリウム(概略500mL)中に溶解した。溶液に、粗製のポリミキシンアシラーゼ(Pseudomonas sp.M−6−3Wから抽出した)を、酵素0.0125g:PMB1gの比で加えた。反応物を37℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物をVarian Bond Elut SCX樹脂(カートリッジは製造業者の説明書により前処理済み)に装填し、そして次いでカートリッジを水で洗浄した。脱アシル化ポリミキシンデカペプチド(PMB)を、SCXカラムから、メタノール中の20%アンモニアを使用して溶出し、そして得られた画分を乾燥状態まで蒸発した。(b)PMBD(2.2g)を、水(10mL)中に溶解し、続いて1,4−ジオキサン(10mL)及びトリエチルアミン(10mL)を室温で撹拌しながら加えた。反応混合物に、Boc−ON(5当量)を固体として加え、そして反応物を室温で撹拌し、そしてHPLCによってモニターした。PMBD−Boc5を、DCM中に装填し、そして次いで100:0:0、91:7:2、88:10:2、83:15:2及び78:20:2のDCM:MeOH:NH3の段階的勾配を使用してカラムを展開するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。PMBD−Boc5を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、白色の粉末(0.48g、15%)を得た。m/z1563.8[M+H]+。
工程1− (S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル
(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−酪酸DHCA塩(3.65g、7.4mmol)及び(S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルHCl塩(2.0g、7.4mmol)のDCM(60mL)及びDMF(120mL)の混合物中の撹拌された懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.85mL、22.1mmol)を加えた。この撹拌された混合物に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.0g、7.3mmol)を、続いてN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドHCl塩(1.42g、7.4mmol)を加えた。混合物を17時間、周囲温度で撹拌し、次いで吸引下で濾過して、不溶性副産物を除去し、これを廃棄した。濾液を黄色の油状物まで濃縮し、これをEtOAc/Et2O(1:1)の溶媒の混合物(250mL)及び0.5Mの塩酸(200mL)間に分配した。水相を新鮮な溶媒混合物(100mL)で再抽出し、そして混合した有機抽出物を、水(150mL)及び飽和NaHCO3溶液(150mL)で連続して洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして無色の油状物(3.72g)まで濃縮した。この油状物を100gのSepPakカートリッジのシリカゲルクロマトグラフィーによって、EtOAc/i−ヘキサン(0−70%)溶媒の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分(3:7のEtOAc/i−ヘキサン中でRf0.26、KMnO4噴霧で可視化)をプールし、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物(3.58g、6.8mmol、92%収率)として得た。m/z524(MH+、100%)。
水酸化リチウム一水和物(0.861g、20.5mmol)の水(16mL)中の溶液を、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル(3.58g、6.8mmol)のメタノール(64mL)中の撹拌された溶液に、周囲温度で加え、そして19時間撹拌した。この溶液に、1MのHCl(24mL)を加え、ミルク状の混合物(pH1)を得て、これをDCM(3×135mL)で迅速に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物(3.27g、6.4mmol、94%収率)として得た。M/z532[MNa]+、1041[2M+Na]+。
(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸(1.73g、3.39mmol)及び中間体5(3.0g、2.8mmol)をフラスコに入れ、これに、乾燥DCM(85mL)及び乾燥DMF(17mL)を撹拌しながら加えた。撹拌された溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.46mL、8.4mmol)を加え、そして5分間撹拌した後、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(1.29g、3.39mmol)を単一部分で加えた。混合物を2分間超音波処理し、次いで周囲温度で18時間撹拌したままにした。次いで反応混合物を蒸発し、そして残渣をトルエン(3×100mL)から再蒸発した。残渣を真空下で3時間乾燥して、トルエンの除去を確実にした。水(50ml)をこの物質に加え、そして混合物を、時々超音波処理を行いながら3時間急速に撹拌した。表題化合物を吸引濾過によって微細な白色な固体として収集し、そして水(2×25mL)で洗浄し、次いで真空下で15時間乾燥した(4.6g、3.0mmol、100%収率)。m/z1554[MH+]。
工程3からの生成物(5.41g、3.48mmol)、ギ酸アンモニウム(6.6g、104.4mmol)及び10%Pd−C(2.0g)を、N2下でフラスコに入れた。MeOH(270mL)を加え、そして混合物をN2下で4.5時間撹拌した。LCMSは、生成物に対するMH+及び出発物質の喪失を示した。混合物をセライトのパッドを通して吸引下で濾過し、そしてMeOH(50mL)で洗浄した。濾液及び洗液を無色の油状物まで蒸発し、これを、EtOAc/MeOH(4:1)の溶媒の混合物(250mL)及び水(250mL)間に分配した。水相を同じ新鮮な溶媒混合物(2×100mL)で更に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして無色の油状物(約6g)まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(100gのSepPakカラム)によって、MeOH/EtOAc(0−4%)の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分(95:5:1のEtOAc/MeOH/NH4OH880中のRf0.30、KMnO4噴霧で可視化)をプールし、そして蒸発して、表題化合物を砕けやすい泡状物(4.0g、2.8mmol、81%収率)として得た。m/z1420[MH+]。
中間体7及びN−α−Z−N−γ−BOC−L−Dabから、方法2Bを使用して調製し、続いて中間体7、工程4の方法によってCBZを脱保護して、表題化合物を白色の泡状物として83%収率で得た。m/z1620[MH+]。
工程1− 対応するカルボン酸(ポリミキシン塩基に対して5当量)を、ジクロロメタン(2mL/mmol)中に溶解した。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)及びヘキサフルオロリン酸2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)(5.0当量)を反応混合物に加えた。室温で30分間撹拌した後、中間体2又は中間体4の化合物(1当量)を加えた。16時間後、反応の完結をLC−MSによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶出剤、ジクロロメタン中の0−10%メタノール)を使用して精製した。適当な画分を濃縮して、生成物を無色の油状物(典型的な収率58%)として残した。
工程1− BOC保護されたノナペプチドを、方法1の条件を使用して調製した。反応の(if)完結後、粗製の反応混合物をシリカに吸着させ、そしてシリカのカートリッジを、ジクロロメタン中の0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を混合し、そして白色の泡状物まで蒸発した。このようにして得られた生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって再精製して、生成物を白色の泡状物として得た。
工程1− 保護されたポリミキシン塩基(0.07mmol)をジクロロメタン(4mL)中に溶解し、そして対応するカルボン酸(ポリミキシン塩基に対して1.5当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)で、続いてHATU(2.0当量)で処理した。16時間後、反応の完結をLC−MSによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。水(約10mL)を加え、そして混合物を摩砕し、次いで1時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして真空中で一晩乾燥した。
工程1− カルボン酸のアミノ酸1のメチルエステルへのカップリング
適当なカルボン酸(1.1当量)、適当な(N−Boc又はOBut)アミノ酸メチルエステル塩酸塩(1当量)、EDC塩酸塩(1.1当量)及びHOAt(1.1当量)をフラスコに入れた。DCM(アミノ酸メチルエステルに対して8mL/mmol)を加え、そして窒素下で撹拌された混合物に、DIPEA(3当量)を加えて、黄色の溶液を得た。溶液を18時間撹拌し、等体積のDCMで希釈し、そして溶液を水(アミノ酸に関して16mL/mmol)及び炭酸水素ナトリウム溶液(16mL/mmol)で連続して洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、そして残渣まで蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/イソ−ヘキサンによる勾配溶出)によって精製した。関連する画分をプールし、そして蒸発して、所望のメチルエステル生成物(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を得た。ラセミ酸が使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
工程1からの生成物(1当量)のメタノール(メチルエステルに対して5mL/mmol)中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム一水和物(3当量)の水(0.5mL/試薬のmmol)の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で24時間撹拌し、次いで水(メチルエステルに対して25mL/mmol)中に注いだ。この溶液を1Mの塩酸(3当量)の添加によってpH1に調節し、そして混合物をDCM(3×)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発して、所望のカルボン酸(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を得た。ラセミ酸が工程1で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
この工程は、工程2からのカルボン酸及び適当な(N−Boc又はOBut)アミノ酸メチルエステル塩酸塩を使用して、工程1に記載したものと同じ様式で行われた。メチルエステル生成物(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を工程1に記載したように単離した。ラセミ酸が工程1で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
この工程は、工程3からのメチルエステルを使用して、工程2に記載されたものと同じ様式で行われた。カルボン酸生成物(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
PyBoP(2当量)を、工程4からのカルボン酸(2当量)の、乾燥DCM(酸に対して15mL/mmol)中の撹拌された溶液に加えた。次いでDIPEA(2当量)を加え、そして溶液を30分間撹拌した。次いでこの溶液に中間体5(1当量)の乾燥DCM(酸に対して12mL/mmol)及び乾燥DMF(酸に対して1.5mL/mmol)中の溶液を加え、そして全体の混合物を16時間撹拌した。次いで混合物を濃厚な油状物まで蒸発し、これをEtOAc及び水間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして泡状物まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(MeOH/EtOAcによる勾配溶出)によって精製して、ポリペプチド生成物(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を得た。ラセミ酸が工程1で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
TFA(ポリペプチドに対して30mL/mmol)を、工程5からのポリペプチドのDCM(60mL/mmol)中の撹拌された溶液に加えた。溶液を3.5時間撹拌し、次いで蒸発し、そして真空下で1時間乾燥した。残渣をHPLC(以下の条件)によって精製し、そして凍結乾燥して、生成物のTFA塩を、白色の固体として得た。ラセミ酸が工程1で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。(例えば、表4を参照されたい)。
カップリングを、工程3におけるCBZで保護されたアミノ酸を使用して、方法3に記載したように行った。更なるCBZ脱保護工程(工程5A)が、工程6の前に含まれていた。
工程5からの保護された中間体(0.0573mmol)及び10%Pd/Cペースト(10mg)の、エタノール(4mL)中の混合物を、18時間、水素の雰囲気下で撹拌した。更なる10%Pd/Cペースト(10mg)を加え、そして撹拌を更に24時間続けた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをエタノール(2×)で洗浄した。混合した有機物を蒸発して、粗製の油状物を得た。これを、逆相分離用クロマトグラフィーによって、方法3工程6の条件を使用して精製して、所望の生成物を無色のガラス状物(20%)として得た。(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)。
方法3Bは、方法3Aの工程1−2からなり、BOC保護されたPMBN(中間体2)のカップリングがそれに続いて、保護されたデカペプチドが得られる。方法3Aに続く脱保護、CBZ脱保護のための工程5A及びBoc脱保護のための工程6は、所望の化合物を与え、詳細は表4に与えられる。
酢酸塩は、必要な場合、以下のプロトコルによって調製することができる。
ポリミキシン誘導体の構築のために使用されるカルボン酸は、商業的供給源によるか、又は当業者にとって既知の方法を使用して調製するかのいずれかによって確保した。アルキル置換ピペリジンカルボン酸、例えば実施例A43のために使用されるcis−ピペリジン2−カルボン酸4−オクチルは、以下の一般的方法によって調製された:
アルキル置換ピリジンカルボン酸の合成の一般的方法:
工程1. 適当なブロモピリジンカルボン酸エチルエステル5.0(mmol)の酢酸エチル(20mL)中の窒素下の溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、7.5mmol)、1−オクチン(1.1mL、7.5mmol)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(176mg、0.25mmol)及びヨウ化銅(10mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、次いでセライトを通して吸引下で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の0−50%酢酸エチルで溶出して精製して、対応するオクタ−1−イニルピリジンカルボン酸エチルエステルを得た。
[式中、*は、環化を示す]
比較基準化合物は、コリスチン(ポリミキシンE)、ポリミキシンB(PMB)、C1(NAB−739)、及びC2(CB−182,804)であった。
単独の及びもう一つの薬剤との組合せの両方における化合物の効力及び薬広範囲を評価するために、感受性試験を、四つのグラム陰性病原体、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Klebsiella pneumoniae及びAcinetobacter baumanniiのそれぞれ四つの株までに対して行った。
接種物を、単離されたコロニー(18−24時間のMueller−Hinton寒天プレートから選択)の直接懸濁液を製造することによって、マクファーランド標準の0.5に調節して調製した。MIC試験を、滅菌の96ウェルマイクロタイタープレート中のカチオン調節されたMueller−Hintonブロス中の抗生物質の一連の2倍希釈によって、170μL(抗細菌剤を含有する150μLのブロス、20μLの接種物)の全体積で行った。アッセイを二重で行った。プレートを、振盪せずに18−20時間、35℃で好気的にインキュベートし、MICを、目に見える増殖を防止した薬物の最低濃度と定義した。二重の値の変化が2倍より少さい場合、二つの値の低い方を報告した。2倍より大きい変化が観察された場合、アッセイは無効と考えた。幾つかの化合物は多数回の試験にかけられ、このような場合、MICは、得られた最頻値の値を反映した。
以下の表6は、リファンピシンの非存在における実施例化合物のMIC値によって示される活性を示す。
表7Aないし7Iは、他の抗細菌剤との1:1の比の選択された実施例化合物を示す。MICは、全薬物濃度を指す。従って、1:1の組合せが使用される場合、これは、試験化合物プラス第2の薬剤の量である。比較のために、単独の第2の薬剤に対するMIC値を与える。
化合物の腎細胞毒性を、固定化された正常なヒトの腎臓由来の近位尿細管細胞系であるHK−2細胞系を使用するin virtoのアッセイで評価した。化合物の毒性を表現する終点は、細胞の代謝活性と相関するレサズリンの還元であった。細胞を、150cm2のフラスコ中の25mLの補充されたKSF(5ng/mLのEGF及び50μg/mLのBPEを伴う)中で培養した。細胞を70%密集で最大25継代維持した。
以下の表6Aは、MIC値によって示される第2の薬剤の非存在における実施例化合物の活性を、HK−2細胞系に対する毒性(IC50値に関して測定され、そしてポリミキシンBに対して表示される)と一緒に示す。
リファンピシンとの1:1の組合せにおける二つの実施例化合物(実施例化合物10及びA1)のin vivoの効力を、E.coliのマウス大腿感染モデルで評価した。結果を表9に要約する。
ポリミキシンの腎毒性のモデル(Yousef et al.Antimicrob.Agents Chemother.2011,55,4044−4049を適合)を、ラットにおいて確立した。実施例化合物1、4、及び10をモデルで試験し、そしてコリスチン(その硫酸塩の形態)と比較した。1週間の順化後、オスのSprague−Dawleyラットに、頸静脈カニューレを外科的に準備し、そして必要に応じて、事前に指定された収容ケージ又は代謝ケージのいずれかに個別に収容した。コリスチン及び実施例化合物を生理食塩水中で調製した。
本発明の六つの化合物(実施例1、2、3、4、7及び10)のin vivoの効力を、E.coliのマウスの大腿感染モデルで評価した。結果を表11及び11Aに要約する。
好中球減少症のマウスにおけるATCC25922のE.coli大腿感染に対するin vivoの効力−組合せ
A1のin vivoの効力を、単独で、そしてリファンピシンとの1:1(重量:重量)の組合せで、25922のE.coliのマウスの大腿感染で、化合物10及び27のために記載した同じプロトコル(表9)を使用し、そして表12に示した投与量レベルを使用して評価した。結果を表12に要約する。
リファンピシンとの1:1の組合せにおけるポリミキシンB、実施例37及び実施例41を比較するin vivoの効力の研究を、オスのCD1マウスにおけるATCC27853のP.aeruginosa感染の9時間の大腿負荷モデルで行った。結果を表13に要約する。
実施例27、実施例38、実施例42、実施例47、実施例52の二つの投与量レベルを、三つの投与量レベルのポリミキシンBと比較したin vivoの効力の研究を、好中球減少症のオスのICRマウスにおけるATCC27853のP.aeruginosa感染の9時間の大腿負荷モデルで、実施例37及び41のために記載したプロトコルを使用して行った。結果を表14に与える。
実施例化合物を、HK−2毒性を減少におけるヒドロキシル及びアミノ官能基の利益を示すために、比較実施例化合物C6と比較した。実施例化合物1、13及びA33は、PMBと比較して、HK−2に対する有意に増加する記録されたIC50値を有する。一方、比較基準化合物C6は、PMBと比較して、HK−2に対する減少した毒性を有し、減少は、化合物1、13及びA33に対して記録された減少ほど有意ではなかった。
更なるMIC試験を、実施例化合物40及び41に対して、リファンピシンの存在中で、コリスチン又はポリミキシンBに対する耐性に対して富化された一群の株に対して行った。MICを、CLCI感受性試験の標準に従って、カチオン調節Mueller−Hinton broth II(Becton Dickinson)中で決定した。データを表18に提示する。
本明細書中に記述される全ての文書は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
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Claims (77)
- 活性剤との組合せにおける、治療及び予防の方法における使用のためのポリミキシン化合物であって、
ここにおいて、前記活性剤は:
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン;
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン(tricarcillin)、フルクロキサシリン、及びナフシリン;
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン;
アズトレオナム及びBAL30072;
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム;
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン;
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン;
フシジン酸;
ノボビオシン;
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン、
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物;
からなる群から選択され、
そして前記ポリミキシン化合物は、以下の式(I):
−X−は、−C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2−であり;そして
−R1は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり;
−R2は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン、トレオニン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、バリン又はノル−バリン残基であり;
−R3は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位である窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり;
−R4は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたC1−6アルキルであり;
−A−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり;
−R5は、G−L2−L1であり、
−Gは:
C2−12アルキル、
C5−12アリール、
C3−10シクロアルキル、
から選択され、
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−12ヘテロアルキレンであり、
−L2−は、共有結合又はC4−10ヘテロシクリレンであり、
但し、−GがC2−12アルキルである場合、−L1−はC1−12アルキレンではないことを条件とし、
そしてG−L2−L1−は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−R5は、D−L1−であり、ここで、−Dは、C4−10ヘテロシクリルであり、そして−L1−は、先に定義したとおりであり、そしてD−L1−は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−Dが窒素含有C4−10ヘテロシクリルである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
それぞれのR6は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
それぞれのR7は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
又は−NR6R7は、グアニジン基であるか;或いは
−GがC3−10シクロアルキル又はC5−12アリールである場合、R6及びR7は窒素原子と一緒に、C4−10複素環を形成し;そして
そしてアリール基が−R5中に存在する場合、これは、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
そして所望により、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−R5中に存在する場合、これは、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
−R8は、水素又はメチルであり、
但し、一緒の−X−及び−R5が、L−α−アミノ酸、例えば、Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、α,γ−ジアミノ酪酸(Dab)又はα,β−ジアミノプロピオン酸(Dap)ではないことを、所望によりDgp及びAbuと一緒に、条件とする;]
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物である。 - ポリミキシン化合物との組合せにおける、治療又は予防の方法における使用のための活性剤であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は請求項1に記載されるとおりである、前記活性剤。
- 治療又は予防の方法における使用のためのポリミキシン化合物及び活性剤の組合せであって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は請求項1に記載されるとおりである、前記組合せ。
- 微生物感染の治療又は予防の方法における使用のための、活性剤との組合せにおけるポリミキシン化合物であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は請求項1に記載されるとおりである、前記ポリミキシン化合物。
- 微生物感染の治療又は予防の方法における使用のための、ポリミキシン化合物との組合せにおける活性剤であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は請求項1に記載されるとおりである、前記活性剤。
- 治療及び予防の方法であって、前記方法は、ポリミキシン化合物及び活性剤をそれを必要とする被験者に投与する工程を含み、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は請求項1に記載されるとおりである、前記方法。
- 微生物感染の治療及び予防の方法であって、前記方法は、ポリミキシン化合物及び活性剤をそれを必要とする被験者に投与する工程を含み、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は請求項1に記載されるとおりである、前記方法。
- 活性剤との組合せにおける微生物感染の治療における使用のための医薬の製造におけるポリミキシン化合物の使用であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は請求項1に記載されるとおりである、前記使用。
- ポリミキシン化合物との組合せにおける微生物感染の治療における使用のための医薬の製造における活性剤の使用であって、ここにおいて、前記ポリミキシン化合物及び前記活性剤は請求項1に記載されるとおりである、前記使用。
- 前記活性剤が、リファンピシン(リファンピン)、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン、アズトレオナム、オキサシリン、ノボビオシン、フシジン酸、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、メロペネム、チゲサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びムピロシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記活性剤が、リファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシンからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記活性剤が、リファンピシン及びメロペネムからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −X−が、−C(O)−である、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- R1が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン残基、例えばD−フェニルアラニン、又はロイシン残基、例えばD−ロイシンである、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −R2が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン又はトレオニン残基、例えばL−ロイシン又はL−トレオニンである、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −R3が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばL−トレオニンである、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −R4が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、α,γ−ジアミノ酪酸(Dab)、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα,β−ジアミノプロピオン酸(Dap)である、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −R4が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、Dab、例えばL−Dabである、請求項17に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −R8が、メチルである、請求項1ないし18のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −A−が、共有結合である、請求項1ないし19のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −A−が、アミノ酸である、請求項1ないし19のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記アミノ酸が、Dab、Dap、Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、オルニチン又はノルバリン、例えばDab、Dap、Thr、Ser、又はLysからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記アミノ酸が、Dab、例えばL−Dabである、請求項21に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −R5が、G−L2−L1−である、請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −L1−が、共有結合又はC1−12アルキレン基である、請求項24に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −L1−が、共有結合である、請求項25に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −L1−が、C1−12アルキレン基である、請求項25に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記C1−12アルキレンが、ヒドロキシル置換基を有する、請求項27に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記ヒドロキシル置換基が、−X−基に対してα位の炭素原子に対する置換基である、請求項28に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記C1−12アルキレンが、−NR6R7基を有する、請求項27に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記−NR6R7基が、−X−基に対してα位ではない炭素原子に対する置換基である、請求項30に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −L2−が、共有結合である、請求項24ないし31のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −Gが、C2−12アルキルである、請求項24ないし26のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記C2−12アルキルが、ヒドロキシル置換基を有する、請求項33に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記ヒドロキシル置換基が、−L2−、−L1−、又は−X−基に対してα位の炭素原子に対する置換基である、請求項34に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記C2−12アルキルが、−NR6R7基を有する、請求項33に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記−NR6R7基が、−L2−、−L1−、又は−X−基に対してα位ではない炭素原子に対する置換基である、請求項36に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −Gが、C3−10シクロアルキルである、請求項24ないし32のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- C3−10シクロアルキルが、C3−6シクロアルキルである、請求項38に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- C3−10シクロアルキルが、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項38に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −Gが、C5−12アリールである、請求項24ないし32のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- C5−12アリールが、フェニル又はナフチルである、請求項41に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- C5−12アリールが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル又はインドールである、請求項41に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- C5−12アリールが、ピリジルである、請求項41に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記C5−12アリールが、C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−NR10C(O)R10、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−OCF3、−NR10CON(R10)2、−OR9、及び−SR9から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立にC1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そして それぞれの−R10は、独立に−H又はC1−10アルキル、例えば−C1−4 アルキルである、請求項41ないし44のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- 前記C5−12アリールが、C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル及びハロから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されている、請求項45に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- G−L2−L1−が:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換されている、請求項24ないし47のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。 - G−L2−L1−が:
(i)一つ又は二つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ又は二つの−NR6R7基、又は
(iii)一つの−NR6R7基、及び一つのヒドロキシル基
で置換され、但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は所望による置換基であることを条件とする、請求項24ないし47のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。 - G−L2−L1−が、一つのヒドロキシル基又は一つの−NR6R7基で置換されている、請求項24ないし48のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- ヒドロキシル基又は−NR6R7基が、−Gに対する置換基として提供される、請求項24ないし49のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- ヒドロキシル基又は−NR6R7基が、−L1−に対する置換基として提供される、請求項24ないし49のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −R5が、D−L1−である、請求項1ないし23のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −L1−が、C1−12アルキレン基である、請求項52に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −L1−が、共有結合である、請求項52に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −Dが、C5ヘテロシクリル又はC6ヘテロシクリルである、請求項52ないし54のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −Dが、窒素含有ヘテロシクリル基である、請求項52ないし55のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- −Dが、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される、請求項56に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- D−L1−が、ヒドロキシル基又は−NR6R7基で置換されていない、請求項56又は57のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。
- D−L1−が:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換されている、請求項52ないし57、例えば54ないし57のいずれか1項に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。 - D−L1−が:
(i)一つ又は二つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ又は二つの−NR6R7基、又は
(iii)一つの−NR6R7基、及び一つのヒドロキシル基
で置換されている、請求項59に記載の化合物、活性剤、組合せ、方法又は使用。 - 以下の式(IIa):
−R5は、G−L2−L1−であり、そして−Gは、C5−12アリールであり、
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−12ヘテロアルキレンであり、
−L2−は、共有結合又はC4−10ヘテロシクリレンであり、
−R5は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてアリール基は、C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立にC1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又はC1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
そして−A−、−X−、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8は、請求項1に記載の式(I)の化合物と同じ意味を有する;]
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。 - 以下の式(IIb):
−R5は、G−L2−L1−であり、そして−Gは、C3−10シクロアルキルであり、
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−10ヘテロアルキレンであり、
−L2−は、共有結合又はC4−12ヘテロシクリレンであり、
但し、−L1−がC2−10ヘテロアルキレンである場合にのみ、−L2−は、共有結合であることを条件とし、
−R5は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、シクロアルキル基は、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
そして−A−、−X−、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8は、請求項1に記載の式(I)の化合物と同じ意味を有する;]
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。 - 以下の式(IIc):
−R5は、G−L2−L1−であり、ここで、−Gは、C3−10シクロアルキル又はC2−12アルキルであり、
−L1−は、共有結合又はC1−12アルキレンであり、
−L2−は、共有結合であり、
但し、−GがC2−12アルキルである場合、−L1−は、C1−12アルキレンではないことを条件とし、
−R5は:
(i)二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(ii)二つ又は三つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され;
そして所望により、アルキル又はシクロアルキル基は、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
そして−A−、−X−、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8は、請求項1に記載の式(I)の化合物と同じ意味を有する;]
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。 - 以下の式(IId):
−R5は、D−L1−であり、そしてD−L1−は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
−Dは、C4−10ヘテロシクリルであり;
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−12ヘテロアルキレンであり、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、ヘテロシクリル基は、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
そして−A−、−X−、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8は、請求項1に記載の式(I)の化合物と同じ意味を有する;]
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物。 - 請求項61ないし67のいずれか1項に記載の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第2の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
- 治療の方法における使用のための、請求項61ないし67のいずれか1項に記載の化合物又は請求項68に記載の医薬組成物。
- 微生物感染の治療の方法における使用のための、請求項61ないし67のいずれか1項に記載の化合物又は請求項68に記載の医薬組成物。
- 治療の方法における使用のための請求項61ないし67のいずれか1項に記載の化合物又は請求項68に記載の医薬組成物であって、ここにおいて、前記方法は、前記感染を、請求項61ないし67のいずれか1項に記載の化合物、並びにリファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される活性剤で治療することを含んでなる、前記化合物又は医薬組成物。
- 請求項1に定義された、第2の活性剤と一緒の式(I)の化合物、及び生物学的に受容可能な賦形剤、を含んでなる医薬組成物。
- 以下の式(I):
−X−は、−NHC(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2−であり;そして
−R1は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり;
−R2は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり;
−R3は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位である窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり;
−R4は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたC1−6アルキルであり;
−A−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり;
−R5は、G−L2−L1であり、
−Gは:
C3−10シクロアルキル、
C2−12アルキル、
C5−12アリール、
から選択され、
−L1−は、共有結合、C1−12アルキレン又はC2−12ヘテロアルキレンであり、
−L2−は、共有結合又はC4−10ヘテロシクリレンであり、
但し、−GがC2−12アルキルである場合、−L1−はC1−12アルキレンではないことを条件とし、
そしてG−L2−L1−は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−L2−が窒素含有C4−10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−R5は、D−L1−であり、ここで、−Dは、C4−10ヘテロシクリルであり、そして−L1−は、先に定義したとおりであり、そしてD−L1−は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの−NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの−NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−L1−が窒素含有C2−12ヘテロアルキレンであるか、及び/又は−Dが窒素含有C4−10ヘテロシクリルである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
それぞれのR6は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
それぞれのR7は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
又は−NR6R7は、グアニジン基であるか;或いは
−GがC3−10シクロアルキル又はC5−12アリールである場合、R6及びR7は窒素原子と一緒にC4−10複素環を形成し;そして
そしてアリール基が−R5中に存在する場合、これは、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、所望により−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
そして所望により、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−R5中に存在する場合、これは、−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−CF3、−C(O)R10、−NR10C(O)R10、−OCF3、−CON(R10)2、−COOR9、−OCOR10、−NR10COOR10、−OCON(R10)2、−NR10CON(R10)2、−OR9、−SR9、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2及び−SO2R10から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−R9は、独立に−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり、そしてそれぞれの−R10は、独立に−H又は−C1−10アルキル、例えば−C1−4アルキルであり;
−R8は、水素又はメチルであり;
但し、−A−が共有結合である場合、一緒のR5−X−は、L−Lys、L−Arg、L−Dap、L−Ser、L−Dab、L−Dgp(L−α,β−ジグアニジノプロパノイル)及びL−Abuからなるリストから選択される基ではないことを条件とし、そして
但し、−A−が共有結合である場合、一緒のR5−X−は、2−アミノシクロヘキシル、3−アミノシクロヘキシル及び4−アミノシクロヘキシルからなるリストから選択される基ではないことを条件とする;]
のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物。 - 請求項73に記載の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第2の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
- 治療の方法における使用のための、請求項73に記載の化合物又は請求項74に記載の医薬組成物。
- 微生物感染の治療の方法における使用のための、請求項73に記載の化合物又は請求項74に記載の医薬組成物。
- 微生物感染を治療する方法における使用のための請求項73に記載の化合物又は請求項74に記載の医薬組成物であって、ここにおいて、前記方法は、前記感染を、請求項73に記載の化合物、並びにリファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される活性剤で治療することを含んでなる、前記化合物又は医薬組成物。
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