JP2016527186A5

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Publication number: JP2016527186A5
Application number: JP2016514479A
Authority: JP
Filing date: 2014-05-21
Publication date: 2017-07-20
Anticipated expiration: 2034-05-21

Description

Claims

ポリミキシン化合物及び活性剤との組合せによる治療及び予防の方法における使用のための医薬組成物であって、ここにおいて、組成物はポリミキシン化合物、又は活性剤、又はポリミキシン化合物と活性剤の組み合わせを含み、
ここにおいて、前記活性剤は：
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン；
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリン；
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン；
アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２；
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム；
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン；
フシジン酸；
ノボビオシン；
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン、
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
からなる群から選択され、
そして前記ポリミキシン化合物は、以下の式（Ｉ）：

［式中：
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−又は−ＳＯ_２−であり、−Ｘ−は、例えば−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
−Ｒ^１は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり、例えば、フェニルアラニン又はロイシン残基であり、例えば、Ｄ−フェニルアラニン又はＤ−ロイシン残基であり；
−Ｒ^２は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、ロイシン、トレオニン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、バリン又はノル−バリン残基であり、例えば、ロイシン又はトレオニン残基であり、例えば、Ｌ−ロイシン又はＬ−トレオニン残基であり；
−Ｒ^３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位である窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり、例えば、トレオニン残基であり、例えば、Ｌ−トレオニン残基であり；
−Ｒ^４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、例えば、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）であり、例えば、Ｄａｂであり、例えばＬ−Ｄａｂであり；
−Ａ−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり；
−Ｒ^５は、Ｇ−Ｌ^２−Ｌ^１であり、
−Ｇは：
Ｃ_２−１２アルキル、
Ｃ_５−１２アリール、
Ｃ_３−１０シクロアルキル、
から選択され、
−Ｌ^１−は、共有結合、Ｃ_１−１２アルキレン又はＣ_２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ^２−は、共有結合又はＣ_４−１０ヘテロシクリレンであり、
但し、−ＧがＣ_２−１２アルキルである場合、−Ｌ^１−はＣ_１−１２アルキレンではないことを条件とし、
そしてＧ−Ｌ^２−Ｌ^１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換され、
但し、−Ｌ^１−が窒素含有Ｃ_２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ^２−が窒素含有Ｃ_４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−Ｒ^５は、Ｄ−Ｌ^１−であり、ここで、−Ｄは、Ｃ_４−１０ヘテロシクリルであり、そして−Ｌ^１−は、先に定義したとおりであり、そしてＤ−Ｌ^１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ^１−が窒素含有Ｃ_２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ_４−１０ヘテロシクリルである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
それぞれのＲ^６は、独立に水素又はＣ_１−４アルキルであり；
それぞれのＲ^７は、独立に水素又はＣ_１−４アルキルであり；
又は−ＮＲ^６Ｒ^７は、グアニジン基であるか；或いは
−ＧがＣ_３−１０シクロアルキル又はＣ_５−１２アリールである場合、Ｒ^６及びＲ^７は窒素原子と一緒に、Ｃ_４−１０複素環を形成し；そして
そしてアリール基が−Ｒ^５中に存在する場合、これは、−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^１０、−ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２及び−ＳＯ_２Ｒ^１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ^９は、独立に−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ^１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルであり；
そして所望により、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−Ｒ^５中に存在する場合、これは、−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^１０、−ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２及び−ＳＯ_２Ｒ^１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ^９は、独立に−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ^１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルであり；
−Ｒ^８は、水素又はメチルであり、例えばメチルであり、
但し、化合物（Ｉ）が、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ^５が、Ｌ−α−アミノ酸、例えば、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、所望によりＤｇｐ及びＡｂｕと一緒、の化合物でないことを条件とする；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物である、
前記医薬組成物。
式（ＩＩ）：

のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び溶媒和物、
ここにおいて、−Ｘ−、−Ｒ^１、−Ｒ^２、−Ｒ^３、−Ｒ^４、−Ｒ^６、−Ｒ^７、−Ｒ^８は、以下にさらに定義された場合を除き、請求項１における、−Ｘ−、−Ｒ^１、−Ｒ^２、−Ｒ^３、−Ｒ^４、−Ｒ^６、−Ｒ^７、−Ｒ^８はと同じ意味を有し；
−Ａ−は、共有結合又はアミノ酸、例えばα−アミノ酸であり；
そして、前記化合物は、以下の（ＩＩａ）−（ＩＩｅ）及び（ＩＩｇ）から選択される化合物である；
（ＩＩｇ）は、
−Ｒ^４は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と組合されて、（Ｓ）−Ｄａｂではないことを条件とする；そして
−Ｒ^５は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；
（ＩＩａ）は、
−Ｒ^５は、Ｇ−Ｌ^２−Ｌ^１−であり、そして−Ｇは、Ｃ_５−１２アリールであり、
−Ｌ^１−は、共有結合、Ｃ_１−１２アルキレン又はＣ_２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ^２−は、共有結合又はＣ_４−１０ヘテロシクリレンであり、
−Ｒ^５は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ^１−が窒素含有Ｃ_２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ^２−が窒素含有Ｃ_４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてアリール基は、Ｃ_１−10アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^１０、−ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２及び−ＳＯ_２Ｒ^１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ^９は、独立にＣ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ^１０は、独立に−Ｈ又はＣ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルである；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；
（ＩＩｅ）は、
−Ａ−は、アミノ酸、例えばα−アミノ酸であり、例えば、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、オルニチン又はノルバリン、例えばＤａｂ、Ｄａｐ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、又はＬｙｓ、例えば、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂであり、そして、
−Ｒ^５は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；
（ＩＩｃ）は、
式中、
−Ｒ^５は、Ｇ−Ｌ^２−Ｌ^１−であり、ここで、−Ｇは、Ｃ_３−１０シクロアルキル又はＣ_２−１２アルキルであり、
−Ｌ^１−は、共有結合又はＣ_１−１２アルキレンであり、
−Ｌ^２−は、共有結合であり、
但し、−ＧがＣ_２−１２アルキルである場合、−Ｌ^１−は、Ｃ_１−１２アルキレンではないことを条件とし、
−Ｒ^５は：
（ｉｉ）二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され；あるいは、
−Ｒ^５は、Ｇ−Ｌ^２−Ｌ^１−であり、ここで、−Ｇは、Ｃ_３−１０シクロアルキル又はＣ_６−１２アルキルであり、
−Ｌ^１−は、共有結合又はＣ_１−１２アルキレンであり、
−Ｌ^２−は、共有結合であり、
但し、−ＧがＣ_２−１２アルキルである場合、−Ｌ^１−は、Ｃ_１−１２アルキレンではないことを条件とし、
−Ｒ^５は：
（ｉ）二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、
で置換され；
そして所望により、アルキル又はシクロアルキル基は、−Ｃ_１−10アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^１０、−ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２及び−ＳＯ_２Ｒ^１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ^９は、独立に−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ^１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルである；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；
（ＩＩｂ）は、
−Ｒ^５は、Ｇ−Ｌ^２−Ｌ^１−であり、そして−Ｇは、Ｃ_３−１０シクロアルキルであり、
−Ｌ^１−は、共有結合、Ｃ_１−１２アルキレン又はＣ_２−１０ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ^２−は、共有結合又はＣ_４−１２ヘテロシクリレンであり、
但し、−Ｌ^１−がＣ_２−１０ヘテロアルキレンである場合にのみ、−Ｌ^２−は、共有結合であることを条件とし、
−Ｒ^５は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
但し、−Ｌ^１−が窒素含有Ｃ_２−１２ヘテロアルキレンであるか、及び／又は−Ｌ^２−が窒素含有Ｃ_４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、シクロアルキル基は、−Ｃ_１−10アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^１０、−ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２及び−ＳＯ_２Ｒ^１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ^９は、独立に−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ^１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルである；
である、式（ＩＩ）の化合物であり；そして、
（ＩＩｄ）は、
−Ｒ^５は、Ｄ−Ｌ^１−であり、そしてＤ−Ｌ^１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換され、
−Ｄは、Ｃ_４−１０ヘテロシクリルであり；
−Ｌ^１−は、共有結合、Ｃ_１−１２アルキレン又はＣ_２−１２ヘテロアルキレンであり、
但し、−Ｌ^１−が窒素含有Ｃ_２−１２ヘテロアルキレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望により、ヘテロシクリル基は、−Ｃ_１−10アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^１０、−ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＮＲ^１０ＣＯＮ（Ｒ^１０）_２、−ＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０）_２及び−ＳＯ_２Ｒ^１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で、アルキルがアルキルで置換されないことを除き、独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ^９は、独立に−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ^１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ_１−１０アルキル、例えば−Ｃ_１−４アルキルである；
である、式（ＩＩ）の化合物である、
前記化合物。
化合物が、式（ＩＩｇ）の化合物である、請求項２の化合物。
Ｒ^４は、一つのアミノ基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、但し、−Ｒ^４は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と組合されて、（Ｓ）−Ｄａｂではないことを条件とする、請求項３の化合物。
−Ｒ^４は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファ位にある窒素と組合されて、Ｄａｐである、例えば、Ｌ−Ｄａｐである、請求項４の化合物。
化合物が、式（ＩＩａ）の化合物である、請求項２の化合物。
−Ｒ^５は、一つ、二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、例えば、一つの−ＮＲ^６Ｒ^７基で置換されている、請求項６の化合物。
−Ｌ^１−は、Ｃ_１−１２アルキレン又はＣ_２−１２ヘテロアルキレンであり、例えば、−Ｌ^１−はＣ_２−１２ヘテロアルキレンであり、例えば、−Ｌ^１−は、Ｃ_２−６ヘテロアルキレンである、請求項６又は請求項７の化合物。
化合物が、式（ＩＩｅ）の化合物である、請求項２の化合物。
−Ｒ^５は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ^６Ｒ^７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換される、請求項９の化合物。
−Ｒ^５は、Ｃ_６−１２アルキルである、請求項９又は請求項１０の化合物。
化合物が、式（ＩＩｃ）の化合物である、請求項２の化合物。
（ｉ）−Ｇは、Ｃ_６−１２アルキルであり；及び／又は
（ｉｉ）−Ｒ^５は、二つ又は三つの−ＮＲ^６Ｒ^７基で置換される、
請求項１２の化合物。
請求項２ないし１３のいずれか１項に記載の化合物、及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第２の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物であって、
ここにおいて、前記第２の活性剤の１つまたはそれ以上は、：
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン；
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリン；
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン；
アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２；
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム；
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン；
フシジン酸；
ノボビオシン；
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン、
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
からなる群から選択される、
前記医薬組成物。
治療又は予防の方法における使用のための、請求項１４の医薬組成物。
微生物感染の治療又は予防の方法における使用のための、請求項１４の医薬組成物であって、前記方法は、前記感染を、リファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される活性剤と組み合わせて治療することを、所望によりさらに含む、前記医薬組成物
微生物感染の治療の方法における使用のための、請求項１の医薬組成物。