RU2017144859A - Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами - Google Patents

Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами Download PDF

Info

Publication number
RU2017144859A
RU2017144859A RU2017144859A RU2017144859A RU2017144859A RU 2017144859 A RU2017144859 A RU 2017144859A RU 2017144859 A RU2017144859 A RU 2017144859A RU 2017144859 A RU2017144859 A RU 2017144859A RU 2017144859 A RU2017144859 A RU 2017144859A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ala
optionally substituted
carbon atoms
alkyl
branched
Prior art date
Application number
RU2017144859A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017144859A3 (ru
RU2733740C2 (ru
Inventor
Николас С. ЙОДЕР
Чэнь БАИ
Майкл Луис МИЛЛЕР
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of RU2017144859A publication Critical patent/RU2017144859A/ru
Publication of RU2017144859A3 publication Critical patent/RU2017144859A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2733740C2 publication Critical patent/RU2733740C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Claims (418)

1. Конъюгат антитела с цитотоксическим средством, представленный следующей формулой:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Ab представляет собой антитело, содержащее остаток цистеина в положении 442 тяжелой цепи антитела в соответствии с нумерацией EU/OU, и ковалентно связанное со связывающим фрагментом JCB’ через тиольную группу S442 остатка цистеина;
D представляет собой цитотоксический агент, ковалентно связанный с линкером L, который ковалентно связан с JCB’; и
w равен 1 или 2.
2. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что остаток цистеина в положении 442 рекомбинантно вводят в указанное Ab.
3. Конъюгат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что:
JCB’ представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
, или
Figure 00000012
,
s1 представляет собой место ковалентной связи с остатком цистеина, а s2 представляет собой место ковалентной связи с группой L; и
Ra, Rb, Rc и Re, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил.
4. Конъюгат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что:
JCB’ представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
или
Figure 00000007
,
s1 представляет собой место ковалентной связи с остатком цистеина, а s2 представляет собой место ковалентной связи с группой L; и
Ra, Rb, Rc и Re, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил.
5. Конъюгат по п. 3 или 4, отличающийся тем, что каждый Ra, Rb, Rc и Re представляет собой H.
6. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что JCB’ представляет собой
Figure 00000002
.
7. Конъюгат по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что -L- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000013
,
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB’, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
E представляет собой -(CR10R11)q-, циклоалкил или циклоалкилалкил;
Z отсутствует, представляет собой -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9- или -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-;
p представляет собой целое число от 1 до 24;
Q представляет собой H, заряженный заместитель или ионизируемую группу;
R9, R10, R11, R12 и R13, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил; и
q и r, для каждого случая, независимо представляют собой целое число от 0 до 10.
8. Конъюгат по п. 7, отличающийся тем, что E представляет собой -(CR10R11)q-.
9. Конъюгат по п. 7, отличающийся тем, что E представляет собой
Figure 00000014
.
10. Конъюгат по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что Z представляет собой -C(=O)-NR9- или -NR9-C(=O)-.
11. Конъюгат по п. 10, отличающийся тем, что R9 представляет собой -H.
12. Конъюгат по любому из пп. 7-11, отличающийся тем, что Q представляет собой:
i) H;
ii) -SO3H, -Z’-SO3H, -OPO3H2, -Z’-OPO3H2, -PO3H2, -Z’-PO3H2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR14R15, или их фармацевтически приемлемую соль; или
iii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-;
Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен;
каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил; и
X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
13. Конъюгат по п. 12, отличающийся тем, что Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен.
14. Конъюгат по любому из пп. 7-11, отличающийся тем, что Q представляет собой H или -SO3M, где M представляет собой H+, Na+ или K+.
15. Конъюгат по любому из пп. 7-14, отличающийся тем, что все R9, R10, R11, R12 и R13 представляют собой H; а каждый из q и r независимо представляет собой целое число от 1 до 6.
16. Конъюгат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что -JCB’-L- представлен любой из следующих структурных формул:
Figure 00000015
и
Figure 00000016
,
где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
17. Конъюгат по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что -L- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000017
,
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB’, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
R19-R22, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 10;
Rh представляет собой H или необязательно замещенный алкил;
P представляет собой необязательно замещенный алкилен, -(CH2-CH2-O)j- (где атом кислорода связан с группой –(C=O)-, связанной с P), аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков; и
j представляет собой целое число от 1 до 24.
18. Конъюгат по п. 17, отличающийся тем, что каждый из R19, R20, R21 и R22 представляет собой H; и каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 1 до 6.
19. Конъюгат по п. 17 или 18, отличающийся тем, что Р представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков.
20. Конъюгат по п. 19, отличающийся тем, что P представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
21. Конъюгат по любому из пп. 17-20, отличающийся тем, что каждый аминокислотный остаток представляет собой остаток аминокислоты, независимо выбранной из: природной аминокислоты, синтетической аминокислоты, аналога аминокислоты и миметика аминокислоты, который действует таким же образом, как природные аминокислоты.
22. Конъюгат по п. 21, отличающийся тем, что каждый аминокислотный остаток представляет собой остаток аминокислоты, независимо выбранной из группы, состоящей из: гистидина, аланина, изолейцина, аргинина, лейцина, аспарагина, лизина, аспарагиновой кислоты, метионина, цистеина, фенилаланина, глутаминовой кислоты, треонина, глутамина, триптофана, глицина, валина, пролина, серина, тирозина, N-метил-гистидина, N-метил-аланина, N-метил-изолейцина, N-метил-аргинина, N-метил-лейцина, N-метил-аспарагина, N-метил-лизина, N-метил-аспарагиновой кислоты, N-метил-метионина, N-метил-цистеина, N-метил-фенилаланина, N-метил-глутаминовой кислоты, N-метил-треонина, N-метил-глутамина, N-метил-триптофана, N-метил-глицина, N-метил-валина, N-метил-пролина, N-метил-серина, N-метил-тирозина, гидроксипролина, γ-карбоксиглутамата, селеноцистеина, O-фосфосерина, гомосерина, норлейцина, метионинсульфоксида, метилметионинсульфония, цитруллина, орнитина, цистеинсульфоновой кислоты, цистеинсульфиновой кислоты, 3-аминоаланина, 3-диметиламиноаланина, 2-амино-4-(диметиламино)бутановой кислоты, 2,4-диаминобутановой кислоты, 2-амино-6-(диметиламино)капроновой кислоты, 2-амино-5-(диметиламино)валериановой кислоты и β-аланина, каждый независимо в виде L- или D-изомера.
23. Конъюгат по п. 22, отличающийся тем, что каждый аминокислотный остаток представляет собой остаток независимо выбранного глицина или аланина.
24. Конъюгат по любому из пп. 17-23, отличающийся тем, что P представляет собой пептид, расщепляемый протеазой.
25. Конъюгат по п. 17, отличающийся тем, что Р выбран из группы, состоящей из: Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 15), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala, Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Val-Cit, Ala-Val-Ala и β-Ala-Gly-Gly-Gly.
26. Конъюгат по п. 25, отличающийся тем, что P представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Val-Ala или β-Ala-Gly-Gly-Gly.
27. Конъюгат по п. 17, отличающийся тем, что -JCB’-L- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000018
.
28. Конъюгат по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что -L- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000019
,`
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB’, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
R23 и R24, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
m’ представляет собой целое число от 0 до 10; и
Rh’ представляет собой H или необязательно замещенный алкил.
29. Конъюгат по п. 28, отличающийся тем, что оба R23 и R24 представляют собой H; и m’ представляет собой целое число от 1 до 6.
30. Конъюгат по п. 28 или 29, отличающийся тем, что Rh’ представляет собой H.
31. Конъюгат по п. 28, отличающийся тем, что -JCB’-L- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000020
.
32. Конъюгат по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что D представляет собой соединение бензодиазепина.
33. Конъюгат по п. 32, отличающийся тем, что D представляет собой соединение индолинбензодиазепина.
34. Конъюгат по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000021
Figure 00000022
;
Figure 00000023
;
Figure 00000024
;
Figure 00000025
; или
Figure 00000026
;
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует и Y представляет собой -H, и если она представляет собой одинарную связь, то X выбран из -H или аминозащитной группы; и Y выбран из -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R”, -SO3M, -SO2M или -OSO3M, где М представляет собой -Н или катион;
R представляет собой -H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или ПЭГ-группу -(CH2CH2O)n-Rc, где n представляет собой целое число от 1 до 24 и Rc представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
каждый из R’ и R” независимо выбран из -H, -OH, -OR, -NRRg’, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из O, S, N и P, ПЭГ-группы -(CH2CH2O)n-Rc, и Rg’ представляет собой -H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ-группу -(CH2CH2O)n-Rc;
X’ выбран из группы, состоящей из -H, -OH, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и аминозащитной группы;
Y’ выбран из группы, состоящей из -H, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкил, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
A и A’ выбраны из -O- и -S-;
W’ отсутствует или выбран из -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, где каждый из R101 и R102 независимо представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
G выбран из -CH- или -N-; и
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген.
35. Конъюгат по п. 34, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000028
.
36. Конъюгат по п. 34 или 35, отличающийся тем, что:
двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует и Y представляет собой -H, и если она представляет собой одинарную связь, то X представляет собой -H и Y представляет собой -OH или -SO3M;
М представляет собой -Н или фармацевтически приемлемый катион;
оба X’ и Y’ представляют собой -H;
оба A и A’ представляют собой -O-;
R6 представляет собой -OMe; и
Rx представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
37. Конъюгат по п. 34, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000029
;
Figure 00000030
,
Figure 00000031
;
Figure 00000032
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Конъюгат по любому из пп. 34-37, отличающийся тем, что Y представляет собой -SO3M и M представляет собой H+, Na+ или K+.
39. Конъюгат по любому из пп. 1-6 и 28-31, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000033
Figure 00000034
;
Figure 00000035
;
Figure 00000036
;
Figure 00000037
; или
Figure 00000038
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
один из L’, L’’ и L’’’ представлен следующей формулой:
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’) или
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’);
и каждый из двух других независимо выбран из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
один из Z1 и Z2 представляет собой -C(=O)-, а другой представляет собой -NR5-;
P1 представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
Rx1 представляет собой необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, где каждый из R101 и R102 независимо представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X1 отсутствует и Y1 представляет собой -H или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и если она представляет собой одинарную связь, то X1 представляет собой –H или аминозащитный фрагмент; и Y1 представляет собой уходящую группу, выбранную из -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, гуанидиния, представленного -NR’(C=NH)NR’R’’, аминокислоты или пептида, представленного -NRCOP’, -SR, -SOR’, галогена, циано, азидо, -OSO3H (или его соли), сульфита (-SO3H или -SO2H или их соли), метабисульфита (H2S2O5 или его соли), моно-, ди-, три- и тетратиофосфата (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или их соли), сложного тиофосфатного эфира (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфата (HS2O3 или его соли), дитионита (HS2O4 или его соли) фосфородитиоата (P(=S)(ORk’)(S)(OH) или его соли), гидроксамовой кислоты (Rk’C(=O)NOH или ее соли) и формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2 - или его соли) или их смеси, где Ri представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -PO3H; Ri также может быть необязательно замещен заместителем для алкила, описанным в данном документе; Rj представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; Rk’ представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, арил, гетероциклил или гетероарил;
P’ представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков,
R, для каждого случая, независимо выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
каждый из R’ и R’’ независимо выбран из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
n представляет собой целое число от 1 до 24;
X1’ выбран из -Н, аминозащитной группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y1’ выбран из -H, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген;
G представляет собой -CH- или –N-;
A и A’ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-C(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, -S-, -CRR’S-, -NR5 и -CRR’N(R5)-; и
R5 для каждого случая независимо представляет собой -H или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода.
40. Конъюгат по п. 39, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000033
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
41. Конъюгат по п. 39 или 40, отличающийся тем, что один из L’, L” и L’” представлен формулой (A’) или (D’), а другие представляют собой -H, линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галоген, -OH, (C1-C6)алкокси или -NO2.
42. Конъюгат по п. 41, отличающийся тем, что L’ представлен формулой (A’); и оба L” и L’” представляют собой -H.
43. Конъюгат по п. 39 или 40, отличающийся тем, что L’ представлен формулой (D’); и оба L” и L’” представляют собой -H.
44. Конъюгат по любому из пп. 39-43, отличающийся тем, что Rx1 представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -OH, -SO3H, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси, гало(C1-C3)алкилом или заряженным заместителем, или ионизируемой группой Q.
45. Конъюгат по любому из пп. 42-44, отличающийся тем, что L’ представлен следующей формулой:
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’);
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’);
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’) или
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)
где:
каждый из Ra и Rb, для каждого случая, независимо представляет собой -H, (C1-C3)алкил или заряженный заместитель, или ионизируемую группу Q;
s представляет собой целое число от 1 до 6;
s1’ представляет собой 0 или целое число от 1 до 6; и
Cy представляет собой циклический алкил, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -OH, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси или гало(C1-C3)алкилом.
46. Конъюгат по п. 45, отличающийся тем, что оба Ra и Rb представляют собой H; Cy в формулах (B2’) и (C2’) представляет собой циклогексан; и R5 представляет собой H или Me.
47. Конъюгат по п. 45 или 46, отличающийся тем, что s1’ равен 0 или 1.
48. Конъюгат по любому из пп. 39-47, отличающийся тем, что заряженный заместитель или ионизируемая группа Q представляет собой i) -SO3H, -Z’-SO3H, -OPO3H2, -Z’-OPO3H2, -PO3H2, -Z’-PO3H2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR11R12, или их фармацевтически приемлемую соль; или ii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-; Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен; каждый из R14-R16 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил; и X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
49. Конъюгат по п. 48, отличающийся тем, что Q представляет собой -SO3H или его фармацевтически приемлемую соль.
50. Конъюгат по любому из пп. 39-49, отличающийся тем, что P1 представляет собой пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков.
51. Конъюгат по п. 50, отличающийся тем, что P1 представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
52. Конъюгат по п. 51, отличающийся тем, что P1 представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 15), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met или Met-Ala.
53. Конъюгат по п. 52, отличающийся тем, что P1 представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala или D-Ala-D-Ala.
54. Конъюгат по любому из пп. 39-53, отличающийся тем, что двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой двойную связь.
55. Конъюгат по любому из пп. 39-53, отличающийся тем, что двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь, X1 представляет собой –H или аминозащитную группу; и Y1 выбран из -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R”, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, -SO3M, -SO2M и -OSO3M, где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
56. Конъюгат по п. 55, отличающийся тем, что Y1 выбран из -SO3M, -OH, -OMe, -OEt или -NHOH.
57. Конъюгат по п. 56, отличающийся тем, что Y1 представляет собой -SO3M или -OH, где M представляет собой H+, Na+ или K+.
58. Конъюгат по любому из пп. 39-57, отличающийся тем, что X1’ выбран из группы, состоящей из -H, -OH, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, и фенила.
59. Конъюгат по п. 58, отличающийся тем, что X1’ представляет собой -H, -OH, (C1-C3)алкил, гало(C1-C3)алкил или фенил.
60. Конъюгат по п. 59, отличающийся тем, что X1’ представляет собой -H, -OH или -Me.
61. Конъюгат по п. 59, отличающийся тем, что X1’ представляет собой -H.
62. Конъюгат по любому из пп. 39-61, отличающийся тем, что Y1’ выбран из группы, состоящей из -H, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода.
63. Конъюгат по п. 62, отличающийся тем, что Y1’ представляет собой -H, оксогруппу, (C1-C3)алкил или гало(C1-C3)алкил.
64. Конъюгат по п. 62, отличающийся тем, что Y1’ представляет собой -H или оксо.
65. Конъюгат по п. 62, отличающийся тем, что Y1’ представляет собой -H.
66. Конъюгат по любому из пп. 39-65, отличающийся тем, что A и A’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -O-, -S-, -NR5- и оксо -(C=O)-.
67. Конъюгат по п. 66, отличающийся тем, что A и A’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -O- и -S-.
68. Конъюгат по п. 67, отличающийся тем, что A и A’ представляют собой -O-.
69. Конъюгат по любому из пп. 39-68, отличающийся тем, что R6 представляет собой -OMe.
70. Конъюгат по любому из пп. 39-69, отличающийся тем, что R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо представляют собой -H, галоген, -NO2, -OH, (C1-C3)алкил, гало(C1-C3)алкил или (C1-C3)алкокси.
71. Конъюгат по п. 70, отличающийся тем, что все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H.
72. Конъюгат по любому из пп. 39-71, отличающийся тем, что каждый из R, R’, R” и R5 независимо представляет собой -H или (C1-C3)алкил.
73. Конъюгат по любому из пп. 39-53, отличающийся тем, что:
двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X1 отсутствует и Y1 представляет собой -H; и если она представляет собой одинарную связь, то X1 представляет собой -H и Y1 представляет собой -OH или -SO3M;
все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H;
R6 представляет собой -OMe;
оба X1’ и Y1’ представляют собой -H;
A и A’ представляют собой -O-; и
M представляет собой H+, Na+ или K+.
74. Конъюгат по п. 39, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000039
;
Figure 00000040
;
Figure 00000041
;
Figure 00000042
,
Figure 00000043
;
Figure 00000044
,
где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
75. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что данный конъюгат представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000045
;
Figure 00000046
;
Figure 00000047
;
Figure 00000048
;
Figure 00000049
;
Figure 00000050
;
Figure 00000051
;
Figure 00000052
;
Figure 00000053
;
Figure 00000054
;
Figure 00000055
; или
Figure 00000056
;
или его фармацевтически приемлемая соль, где Ab представляет собой антитело; и М представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
76. Конъюгат по любому из пп. 1-75, отличающийся тем, что M, если присутствует, представляет собой H+, Na+ или K+.
77. Конъюгат по любому из пп. 1-76, отличающийся тем, что w равен 2.
78. Соединение, представленное следующей структурной формулой:
D-L-JCB,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000057
;
Figure 00000028
;
Figure 00000058
;
Figure 00000024
;
Figure 00000025
; или
Figure 00000026
;
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует и Y представляет собой -H, и если она представляет собой одинарную связь, то X выбран из -H или аминозащитной группы; и Y выбран из -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R”, -SO3M, -SO2M или -OSO3M, где М представляет собой -Н или катион;
R представляет собой -H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или ПЭГ-группу -(CH2CH2O)n-Rc, где n представляет собой целое число от 1 до 24 и Rc представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
каждый из R’ и R” независимо выбран из -H, -OH, -OR, -NRRg’, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из O, S, N и P, ПЭГ-группы -(CH2CH2O)n-Rc, и Rg’ представляет собой -H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ-группу -(CH2CH2O)n-Rc;
X’ выбран из группы, состоящей из -H, -OH, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и аминозащитной группы;
Y’ выбран из группы, состоящей из -H, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкил, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
A и A’ выбраны из -O- и -S-;
W’ отсутствует или выбран из -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, где каждый из R101 и R102 независимо представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
G выбран из -CH- или -N-;
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген;
-L- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000013
,
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
E представляет собой -(CR10R11)q-, циклоалкил или циклоалкилалкил;
Z отсутствует, представляет собой -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9- или -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-;
p представляет собой целое число от 1 до 1000;
Q представляет собой H, заряженный заместитель или ионизируемую группу;
R9, R10, R11, R12 и R13, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
q и r, для каждого случая, независимо представляют собой целое число от 0 до 10; и
JCB представляет собой
Figure 00000059
, X’-CRbRc-C(=O)-, X’-CRbRc-C(=O)-NRe-,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
или
Figure 00000067
.
79. Соединение по п. 78, отличающееся тем, что JCB представляет собой
Figure 00000059
, X’-CRbRc-C(=O)-, X’-CRbRc-C(=O)-NRe-,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
или
Figure 00000062
.
80. Соединение по п. 78 или 79, отличающееся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000028
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
81. Соединение по п. 78, 79 или 80, отличающееся тем, что каждый из Ra, Rb, Rc и Re представляет собой H.
82. Соединение по п. 78 или 79, отличающееся тем, что JCB представляет собой
Figure 00000059
.
83. Соединение по любому из пп. 78-82, отличающееся тем, что:
двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует и Y представляет собой -H, и если она представляет собой одинарную связь, то X представляет собой -H; Y представляет собой -OH или -SO3M;
M представляет собой -H или фармацевтически приемлемый катион (например, Na+);
оба X’ и Y’ представляют собой -H;
оба A и A’ представляют собой -O-;
R6 представляет собой -OMe; и
Rx представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
84. Соединение по п. 78 или 79, отличающееся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000029
;
Figure 00000030
,
Figure 00000031
;
Figure 00000032
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
85. Соединение по любому из пп. 78-84, отличающееся тем, что Y представляет собой –SO3M; и M представляет собой H+, Na+ или K+.
86. Соединение по любому из пп. 78-85, отличающееся тем, что E представляет собой -(CR10R11)q-.
87. Соединение по п. 86, отличающееся тем, что E представляет собой
Figure 00000014
.
88. Соединение по любому из пп. 78-87, отличающееся тем, что Z представляет собой -C(=O)-NR9- или -NR9-C(=O)-.
89. Соединение по п. 88, отличающееся тем, что R9 представляет собой -H.
90. Соединение по любому из пп. 78-89, отличающееся тем, что Q представляет собой:
i) H;
ii) -SO3H, -Z’-SO3H, -OPO3H2, -Z’-OPO3H2, -PO3H2, -Z’-PO3H2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR14R15, или их фармацевтически приемлемую соль; или
iii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-;
Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен;
каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил; и
X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
91. Соединение по п. 90, отличающееся тем, что Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен.
92. Соединение по любому из пп. 78-89, отличающееся тем, что Q представляет собой H или -SO3M, где M представляет собой H+, Na+ или K+.
93. Соединение по любому из пп. 78-92, отличающееся тем, что все R9, R10, R11, R12 и R13 представляют собой H; а каждый из q и r независимо представляет собой целое число от 1 до 6.
94. Соединение по п. 78-85, отличающееся тем, что –L-JCB представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000068
; или
Figure 00000069
.
где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
95. Соединение по п. 78, отличающееся тем, что данное соединение представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000070
;
Figure 00000071
;
Figure 00000072
;
Figure 00000073
;
Figure 00000074
;
Figure 00000075
;
Figure 00000076
;
Figure 00000077
;
или его фармацевтически приемлемая соль.
96. Соединение, представленное следующей структурной формулой:
D-L-JCB,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000033
;
Figure 00000034
;
Figure 00000035
;
Figure 00000036
;
Figure 00000037
; или
Figure 00000038
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
один из L’, L’’ и L’’’ представлен следующей формулой:
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’) или
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’);
и каждый из двух других независимо выбран из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
один из Z1 и Z2 представляет собой –C(=O)-, а другой представляет собой –NR5-;
P1 представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
Rx1 представляет собой необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, где каждый из R101 и R102 независимо представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X1 отсутствует и Y1 представляет собой -H или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и если она представляет собой одинарную связь, то X1 представляет собой –H или аминозащитный фрагмент; и Y1 представляет собой уходящую группу, выбранную из -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, гуанидиния, представленного -NR’(C=NH)NR’R’’, аминокислоты или пептида, представленного -NRCOP’, -SR, -SOR’, галогена, циано, азидо, -OSO3H (или его соли), сульфита (-SO3H или -SO2H, или их соли), метабисульфита (H2S2O5 или его соли), моно-, ди-, три- и тетратиофосфата (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или их соли), сложного тиофосфатного эфира (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфата (HS2O3 или его соли), дитионита (HS2O4 или его соли), фосфородитиоата (P(=S)(ORk’)(S)(OH) или его соли), гидроксамовой кислоты (Rk’C(=O)NOH или ее соли) и формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2 - или его соли) или их смеси, где Ri представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -PO3H; Ri также может быть необязательно замещен заместителем для алкила, описанным в данном документе; Rj представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; Rk’ представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, арил, гетероциклил или гетероарил;
P’ представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков,
R, для каждого случая, независимо выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
каждый из R’ и R’’ независимо выбран из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
n представляет собой целое число от 1 до 24;
X1’ выбран из -Н, аминозащитной группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y1’ выбран из -H, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген;
G представляет собой -CH- или -N-;
A и A’ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-C(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, -S-, -CRR’S-, -NR5 и -CRR’N(R5)-; и
R5 для каждого случая независимо представляет собой -H или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
-L- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000019
,
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB’, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
R23 и R24, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
m’ представляет собой целое число от 0 до 10;
Rh’ представляет собой H или необязательно замещенный алкил; и
JCB представляет собой
Figure 00000059
, X’-CRbRc-C(=O)-, X’-CRbRc-C(=O)-NRe-,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000078
,
Figure 00000066
или
Figure 00000067
.
97. Соединение по п. 96, отличающееся тем, что JCB представляет собой
Figure 00000059
, X’-CRbRc-C(=O)-, X’-CRbRc-C(=O)-NRe-,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
или
Figure 00000062
.
98. Соединение по п. 96 или 97, отличающееся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000033
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
99. Соединение по п. 96, 97 или 98, отличающееся тем, что каждый из Ra, Rb, Rc и Re представляет собой H.
100. Соединение по любому из пп. 96-99, отличающееся тем, что JCB представляет собой
Figure 00000059
.
101. Соединение по любому из пп. 96-100, отличающееся тем, что один из L’, L” и L’” представлен формулой (A’) или (D’), а другие представляют собой –H, линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галоген, -OH, (C1-C6)алкокси или -NO2.
102. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что L’ представлен формулой (A’); и оба L” и L’” представляют собой -H.
103. Соединение по любому из пп. 96-100, отличающееся тем, что L’ представлен формулой (D’); и оба L” и L’” представляют собой -H.
104. Соединение по любому из пп. 96-103, отличающееся тем, что Rx1 представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -OH, -SO3H, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси, гало(C1-C3)алкилом или заряженным заместителем, или ионизируемой группой Q.
105. Соединение по любому из пп. 96-104, отличающееся тем, что L’ представлен следующей формулой:
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’);
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’);
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’) или
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)
где:
каждый из Ra и Rb, для каждого случая, независимо представляет собой –H, (C1-C3)алкил или заряженный заместитель, или ионизируемую группу Q;
s представляет собой целое число от 1 до 6;
s1’ представляет собой 0 или целое число от 1 до 6; и
Cy представляет собой циклический алкил, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -OH, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси или гало(C1-C3)алкилом.
106. Соединение по п. 105, отличающееся тем, что оба Ra и Rb представляют собой H; Cy в формулах (B2’) и (C2’) представляет собой циклогексан; и R5 представляет собой H или Me.
107. Соединение по п. 105 или 106, отличающееся тем, что s1’ равен 0 или 1.
108. Соединение по любому из пп. 96-107, отличающееся тем, что заряженный заместитель или ионизируемая группа Q представляет собой i) -SO3H, -Z’-SO3H, -OPO3H2, -Z’-OPO3H2, -PO3H2, -Z’-PO3H2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR11R12, или их фармацевтически приемлемую соль; или ii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-; Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен; каждый из R14-R16 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил; и X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
109. Соединение по п. 108, отличающееся тем, что Q представляет собой SO3H или его фармацевтически приемлемую соль.
110. Соединение по любому из пп. 96-109, отличающееся тем, что P1 представляет собой пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков.
111. Соединение по п. 110, отличающееся тем, что P1 представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
112. Соединение по п. 111, отличающееся тем, что P1 выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 15), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met и Met-Ala.
113. Соединение по п. 112, отличающееся тем, что P1 представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala.
114. Соединение по любому из пп. 96-113, отличающееся тем, что двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой двойную связь.
115. Соединение по любому из пп. 96-113, отличающееся тем, что двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь, X1 представляет собой -H или аминозащитную группу; и Y1 выбран из -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R”, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, -SO3M, -SO2M и -OSO3M, где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
116. Соединение по п. 115, отличающееся тем, что Y1 выбран из -SO3M, -OH, -OMe, -OEt или -NHOH.
117. Соединение по п. 116, отличающееся тем, что Y1 представляет собой -SO3M или –OH и M представляет собой H+, Na+ или K+.
118. Соединение по любому из пп. 96-117, отличающееся тем, что X1’ выбран из группы, состоящей из -H, -OH, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, и фенила.
119. Соединение по п. 118, отличающееся тем, что X1’ представляет собой -H, -OH, (C1-C3)алкил, гало(C1-C3)алкил или фенил.
120. Соединение по п. 119, отличающееся тем, что X1’ представляет собой -H, -OH или -Me.
121. Соединение по п. 120, отличающееся тем, что X1’ представляет собой -H.
122. Соединение по любому из пп. 96-121, отличающееся тем, что Y1’ выбран из группы, состоящей из -H, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода.
123. Соединение по п. 122, отличающееся тем, что Y1’ представляет собой -H, оксогруппу, (C1-C3)алкил или гало(C1-C3)алкил.
124. Соединение по п. 123, отличающееся тем, что Y1’ представляет собой -H или оксо.
125. Соединение по п. 123, отличающееся тем, что Y1’ представляет собой -H.
126. Соединение по любому из пп. 96-125, отличающееся тем, что A и A’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -O-, -S-, -NR5- и оксо -(C=O)-.
127. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что A и A’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -O- и -S-.
128. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что A и A’ представляют собой -O-.
129. Соединение по любому из пп. 96-128, отличающееся тем, что R6 представляет собой -OMe.
130. Соединение по любому из пп. 96-129, отличающееся тем, что R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо представляют собой –H, галоген, -NO2, -OH, (C1-C3)алкил, гало(C1-C3)алкил или (C1-C3)алкокси.
131. Соединение по п. 130, отличающееся тем, что все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H.
132. Соединение по любому из пп. 96-131, отличающееся тем, что каждый из R, R’, R” и R5 независимо представляет собой –H или (C1-C3)алкил.
133. Соединение по любому из пп. 96-113, отличающееся тем, что:
двойная линия
Figure 00000027
между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X1 отсутствует и Y1 представляет собой –H, и если она представляет собой одинарную связь, то X1 представляет собой –H, Y представляет собой –OH или –SO3M;
все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H;
R6 представляет собой -OMe;
оба X1’ и Y1’ представляют собой -H;
A и A’ представляют собой -O-; и
M представляет собой H+, Na+ или K+.
134. Соединение по п. 96, отличающееся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000039
;
Figure 00000040
;
Figure 00000041
;
Figure 00000042
,
Figure 00000043
;
Figure 00000044
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
135. Соединение по любому из пп. 96-134, отличающееся тем, что М представляет собой H+, Na+ или K+.
136. Соединение по любому из пп. 96-135, отличающееся тем, что оба R23 и R24 представляют собой H; и m’ представляет собой целое число от 1 до 6.
137. Соединение по п. 136, отличающееся тем, что Rh’ представляет собой H.
138. Соединение по любому из пп. 96-137, отличающееся тем, что -L-JCB представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000079
.
139. Соединение по п. 96, отличающееся тем, что данное соединение представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000080
;
Figure 00000081
;
Figure 00000082
;
Figure 00000083
;
где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
140. Соединение по п. 139, отличающееся тем, что М представляет собой H+, Na+ или K+.
141. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-77 и фармацевтически приемлемый носитель.
142. Способ ингибирования аномального роста клеток или лечения пролиферативного нарушения у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества конъюгата по любому из пп. 1-77 и необязательно второго терапевтического агента.
143. Способ по п. 142, отличающийся тем, что данное пролиферативное нарушение представляет собой рак.
144. Способ по п. 143, отличающийся тем, что рак представляет собой гемобластоз или солидную опухоль.
145. Способ по п. 144, отличающийся тем, что гемобластоз представляет собой лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как острый В-клеточный лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) или хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)) или лимфому.
146. Способ по п. 144, отличающийся тем, что солидная опухоль представляет собой меланому, рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого), рак яичников, рак эндометрия, рак брюшины, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы или рак шейки матки.
RU2017144859A 2015-06-29 2016-06-28 Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами RU2733740C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562186254P 2015-06-29 2015-06-29
US62/186,254 2015-06-29
US201662338245P 2016-05-18 2016-05-18
US62/338,245 2016-05-18
PCT/US2016/039796 WO2017004025A1 (en) 2015-06-29 2016-06-28 Conjugates of cysteine engineered antibodies

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017144859A true RU2017144859A (ru) 2019-07-30
RU2017144859A3 RU2017144859A3 (ru) 2019-12-02
RU2733740C2 RU2733740C2 (ru) 2020-10-06

Family

ID=56409216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017144859A RU2733740C2 (ru) 2015-06-29 2016-06-28 Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами

Country Status (24)

Country Link
US (2) US10898579B2 (ru)
EP (2) EP3769787A1 (ru)
JP (4) JP6843080B2 (ru)
KR (1) KR20180021176A (ru)
CN (2) CN113769108A (ru)
AR (1) AR106013A1 (ru)
AU (2) AU2016285929B2 (ru)
CA (1) CA2988806A1 (ru)
CY (1) CY1123606T1 (ru)
DK (1) DK3313845T3 (ru)
ES (1) ES2832527T3 (ru)
HK (1) HK1254782A1 (ru)
HR (1) HRP20201790T1 (ru)
HU (1) HUE052616T2 (ru)
LT (1) LT3313845T (ru)
MA (1) MA42250B1 (ru)
MD (1) MD3313845T2 (ru)
PL (1) PL3313845T3 (ru)
PT (1) PT3313845T (ru)
RS (1) RS61050B1 (ru)
RU (1) RU2733740C2 (ru)
SI (1) SI3313845T1 (ru)
TW (2) TWI740833B (ru)
WO (1) WO2017004025A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3313884T1 (sl) 2015-06-29 2021-04-30 Immunogen, Inc. Protitelesa proti CD123 ter njihovi konjugati in derivati
JP2019501139A (ja) 2015-11-25 2019-01-17 イミュノジェン・インコーポレーテッド 医薬製剤及びその使用
US10287256B2 (en) 2016-11-23 2019-05-14 Immunogen, Inc. Selective sulfonation of benzodiazepine derivatives
WO2018119196A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Immunogen, Inc. Immunoconjugates targeting adam9 and methods of use thereof
WO2018183494A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Immunogen, Inc. Cd19-targeting antibody-drug conjugates
JP2020534332A (ja) 2017-09-22 2020-11-26 イミュノジェン， インコーポレイテッド カチオン交換クロマトグラフィーを使用した三重軽鎖抗体の分離
US11628223B2 (en) 2017-09-29 2023-04-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugates comprising substituted benzo[e]pyrrolo[1,2-α][1,4]diazepines
TW202029980A (zh) 2018-10-26 2020-08-16 美商免疫遺傳股份有限公司 Ｅ ｐ Ｃ Ａ Ｍ 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途
CA3117493A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Immunogen, Inc. Methods of treatment using anti-cd123 immunoconjugates
AU2019381628A1 (en) * 2018-11-12 2021-05-27 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN118324848A (zh) * 2018-11-12 2024-07-12 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法
JP7401456B2 (ja) 2018-11-14 2023-12-19 第一三共株式会社 抗ｃｄｈ６抗体－ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート
KR20220022112A (ko) * 2019-03-21 2022-02-24 이뮤노젠 아이엔씨 세포-결합 제제-약물 콘쥬게이트를 준비하는 방법
SG11202109860VA (en) 2019-03-25 2021-10-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-her2 antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
CN113631229A (zh) 2019-03-25 2021-11-09 第一三共株式会社 抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物
EP3949988A4 (en) 2019-03-27 2022-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DERIVATIVE CONJUGATE OF PYRROLOBENZODIAZEPINE AND A PARP INHIBITOR
JP2022533009A (ja) 2019-04-29 2022-07-21 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ１２３免疫複合体を含む治療的組み合わせ
JPWO2022050300A1 (ru) 2020-09-02 2022-03-10
KR20230146521A (ko) 2021-01-13 2023-10-19 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 항체-피롤로벤조디아제핀 유도체 접합체
TW202334238A (zh) 2021-11-30 2023-09-01 日商第一三共股份有限公司 蛋白酶分解性遮蔽抗體

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
GB9422383D0 (en) * 1994-11-05 1995-01-04 Wellcome Found Antibodies
ES2276708T3 (es) 1999-11-24 2007-07-01 Immunogen, Inc. Agentes citotoxicos que comprenden taxanos y su uso terapeutico.
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
WO2004013093A2 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
AU2003259163B2 (en) 2002-08-16 2008-07-03 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
CN1795009B (zh) 2002-11-07 2014-07-09 伊谬诺金公司 抗-cd33抗体及其用途
CN101239190B (zh) * 2003-01-27 2013-09-25 恩多塞特公司 维生素受体结合递药缀合物
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
EP1725586B1 (en) 2004-03-02 2015-01-14 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
EP2286844A3 (en) 2004-06-01 2012-08-22 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
WO2006034488A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
AU2005316844A1 (en) 2004-11-29 2006-06-22 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
US8008453B2 (en) 2005-08-12 2011-08-30 Amgen Inc. Modified Fc molecules
MX2008015132A (es) 2006-05-30 2008-12-10 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos.
ES2667863T3 (es) 2007-03-29 2018-05-14 Genmab A/S Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos
KR20100137585A (ko) 2008-04-30 2010-12-30 이뮤노젠 아이엔씨 강력한 복합체 및 친수성 링커
KR20220035504A (ko) 2008-04-30 2022-03-22 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
IL271761B (en) 2009-02-05 2022-09-01 Immunogen Inc (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation
US8431416B2 (en) * 2009-04-01 2013-04-30 Becton, Dickinson And Company Reactive heterocycle-substituted 7-hydroxycoumarins and their conjugates
EP2711018A1 (en) 2009-06-22 2014-03-26 MedImmune, LLC Engineered Fc regions for site-specific conjugation
WO2011092838A1 (ja) 2010-01-29 2011-08-04 株式会社フォーサイド・ドット・コム コンテンツ共有システム、およびコンテンツ共有方法
CN103037900B (zh) 2010-02-24 2016-04-06 伊缪诺金公司 叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途
AR080513A1 (es) 2010-03-12 2012-04-11 Inmunogen Inc Moleculas de union cd37 y sus inmunoconjugados
US9150663B2 (en) 2010-04-20 2015-10-06 Genmab A/S Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof
CN105399831A (zh) 2010-10-29 2016-03-16 伊缪诺金公司 非拮抗性egfr结合分子及其免疫偶联物
EP2632490A4 (en) 2010-10-29 2014-10-22 Immunogen Inc NOVEL MOLECULES BINDING TO THE EGF RECEPTOR AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF
US9534000B2 (en) * 2011-02-15 2017-01-03 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
WO2013177481A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134457A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) * 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
RS58440B1 (sr) * 2014-04-11 2019-04-30 Medimmune Llc Konjugovana jedinjenja koja sadrže cistein-projektovana antitela
BR112016029860A2 (pt) * 2014-06-20 2017-10-24 Abgenomics Int Inc conjugados de anticorpo antirreceptor alfa de folato (fra)-fármaco e métodos de uso dos mesmos
JP2017525755A (ja) * 2014-06-20 2017-09-07 アブジェノミクス インターナショナル インコーポレイテッド．Ａｂｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ． Ｈｅｒ２抗体−薬物抱合体
AU2015276924A1 (en) * 2014-06-20 2017-01-05 Abgenomics International Inc. Anti-CD22 antibody-drug conjugates and methods of using thereof
MA42561A (fr) * 2014-09-02 2018-04-25 Immunogen Inc Procédés de formulation de compositions de conjugués anticorps-médicament
MA41645A (fr) 2015-03-04 2018-01-09 Abbvie Stemcentrx Llc Anticorps issus de génie génétique spécifiques au site et méthodes d'utilisation
SI3313884T1 (sl) 2015-06-29 2021-04-30 Immunogen, Inc. Protitelesa proti CD123 ter njihovi konjugati in derivati

Also Published As

Publication number Publication date
US20170014522A1 (en) 2017-01-19
RU2017144859A3 (ru) 2019-12-02
AU2016285929A1 (en) 2018-01-04
LT3313845T (lt) 2020-12-10
SI3313845T1 (sl) 2021-01-29
US10898579B2 (en) 2021-01-26
EP3313845A1 (en) 2018-05-02
JP7441281B2 (ja) 2024-02-29
TWI740833B (zh) 2021-10-01
CN113769108A (zh) 2021-12-10
CA2988806A1 (en) 2017-01-05
AU2016285929B2 (en) 2022-01-06
JP6843080B2 (ja) 2021-03-17
HUE052616T2 (hu) 2021-05-28
US20210085800A1 (en) 2021-03-25
JP2018528162A (ja) 2018-09-27
MA42250A (fr) 2018-05-02
ES2832527T3 (es) 2021-06-10
HRP20201790T1 (hr) 2021-02-05
AU2022202208A1 (en) 2022-04-21
AR106013A1 (es) 2017-12-06
PT3313845T (pt) 2020-11-19
CN107708810B (zh) 2021-10-22
EP3769787A1 (en) 2021-01-27
WO2017004025A1 (en) 2017-01-05
HK1254782A1 (zh) 2019-07-26
DK3313845T3 (da) 2020-11-16
CN107708810A (zh) 2018-02-16
TW201705983A (zh) 2017-02-16
MA42250B1 (fr) 2020-11-30
MD3313845T2 (ro) 2021-02-28
JP2021088581A (ja) 2021-06-10
EP3313845B1 (en) 2020-08-12
JP2022163185A (ja) 2022-10-25
JP2024067036A (ja) 2024-05-16
CY1123606T1 (el) 2022-03-24
KR20180021176A (ko) 2018-02-28
RS61050B1 (sr) 2020-12-31
PL3313845T3 (pl) 2021-01-11
TW202146057A (zh) 2021-12-16
RU2733740C2 (ru) 2020-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017144859A (ru) Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами
JP2018528162A5 (ru)
AU2020202853B2 (en) PEGylated drug-linkers for improved Ligand-Drug Conjugate pharmacokinetics
AU2021201636B2 (en) Self-stabilizing linker conjugates
CA2802205C (en) Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
JP2017529837A5 (ru)
ES2708763T3 (es) Compuestos de monometilvalina que tienen modificaciones de la cadena lateral de fenilalanina en el extremo C
JP2017527563A5 (ru)
HRP20221280T1 (hr) Spojevi i njihovi konjugati
JP2017514905A5 (ru)
CA2902872A1 (en) Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses
RU2011136686A (ru) Новые производные бензодиазепина
JP2016508136A5 (ru)
WO2005070457A1 (en) Melphalan prodrugs
EA045708B1 (ru) Новые пептидные линкеры и конъюгаты на основе криптофицина, их получение и их терапевтическое применение
EA046498B1 (ru) Пегилированные лекарственные средства-линкеры для улучшенной фармакокинетики конъюгатов лиганд-лекарственное средство