RU2017144859A - Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами - Google Patents
Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017144859A RU2017144859A RU2017144859A RU2017144859A RU2017144859A RU 2017144859 A RU2017144859 A RU 2017144859A RU 2017144859 A RU2017144859 A RU 2017144859A RU 2017144859 A RU2017144859 A RU 2017144859A RU 2017144859 A RU2017144859 A RU 2017144859A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ala
- optionally substituted
- carbon atoms
- alkyl
- branched
- Prior art date
Links
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 title claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 39
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 38
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 26
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 16
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 claims 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 15
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 14
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 14
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 11
- -1 D-Phe-Phe-Lys Chemical compound 0.000 claims 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 10
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 10
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 10
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims 8
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 6
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 6
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims 5
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 5
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims 5
- LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 4
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims 4
- KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N 0.000 claims 3
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 3
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 claims 3
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims 3
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims 3
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 3
- DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 claims 3
- YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N 0.000 claims 3
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 claims 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 3
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 3
- MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims 3
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 claims 3
- QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 3
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 3
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- 108010054982 alanyl-leucyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 claims 3
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 claims 3
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 claims 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 claims 3
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 claims 3
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 2
- FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- SOTXLXCVCZAKFI-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SOTXLXCVCZAKFI-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- JHKXZYLNVJRAAJ-WDSKDSINSA-N Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JHKXZYLNVJRAAJ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-Methyltyrosine Chemical compound CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 2
- 108010017893 alanyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 claims 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 2
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229940017705 formaldehyde sulfoxylate Drugs 0.000 claims 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SBGKURINHGJRFN-UHFFFAOYSA-N hydroxymethanesulfinic acid Chemical compound OCS(O)=O SBGKURINHGJRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- DVOOXRTYGGLORL-VKHMYHEASA-N (2r)-2-(methylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](CS)C(O)=O DVOOXRTYGGLORL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methylamino)butanedioic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- KEZRWUUMKVVUPT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-(dimethylamino)propanoic acid Chemical compound CN(C)C[C@H](N)C(O)=O KEZRWUUMKVVUPT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- LOVUSASSMLUWRR-REOHCLBHSA-N (2s)-2-hydrazinylpropanoic acid Chemical compound NN[C@@H](C)C(O)=O LOVUSASSMLUWRR-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- LNSMPSPTFDIWRQ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LNSMPSPTFDIWRQ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- CCAIIPMIAFGKSI-DMTCNVIQSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-(methylazaniumyl)butanoate Chemical compound CN[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CCAIIPMIAFGKSI-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims 1
- XVQRABGSXSUQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCC(N)C(O)=O XVQRABGSXSUQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGQZFFGZKJEVIY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(dimethylamino)pentanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(N)C(O)=O UGQZFFGZKJEVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000025321 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- XVOYSCVBGLVSOL-REOHCLBHSA-N L-cysteic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N L-cysteine sulfonic acid Natural products OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 claims 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- PQNASZJZHFPQLE-UHFFFAOYSA-N N(6)-methyllysine Chemical compound CNCCCCC(N)C(O)=O PQNASZJZHFPQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N N-Methylserine Chemical compound CN[C@@H](CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-serine Natural products CNC(CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N N-methyl-L-glutamic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-methionine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CCSC YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N N-methyl-L-proline monohydrate Natural products CN1CCCC1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N N-methylproline Chemical compound CN1CCC[C@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N homoserine Chemical compound OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 208000017426 precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- YDBYJHTYSHBBAU-UHFFFAOYSA-O s-methylmethionine Chemical compound C[S+](C)CCC(N)C(O)=O YDBYJHTYSHBBAU-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 claims 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Claims (418)
1. Конъюгат антитела с цитотоксическим средством, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Ab представляет собой антитело, содержащее остаток цистеина в положении 442 тяжелой цепи антитела в соответствии с нумерацией EU/OU, и ковалентно связанное со связывающим фрагментом JCB’ через тиольную группу S442 остатка цистеина;
D представляет собой цитотоксический агент, ковалентно связанный с линкером L, который ковалентно связан с JCB’; и
w равен 1 или 2.
2. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что остаток цистеина в положении 442 рекомбинантно вводят в указанное Ab.
3. Конъюгат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что:
s1 представляет собой место ковалентной связи с остатком цистеина, а s2 представляет собой место ковалентной связи с группой L; и
Ra, Rb, Rc и Re, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил.
4. Конъюгат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что:
s1 представляет собой место ковалентной связи с остатком цистеина, а s2 представляет собой место ковалентной связи с группой L; и
Ra, Rb, Rc и Re, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил.
5. Конъюгат по п. 3 или 4, отличающийся тем, что каждый Ra, Rb, Rc и Re представляет собой H.
7. Конъюгат по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что -L- представлен следующей структурной формулой:
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB’, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
E представляет собой -(CR10R11)q-, циклоалкил или циклоалкилалкил;
Z отсутствует, представляет собой -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9- или -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-;
p представляет собой целое число от 1 до 24;
Q представляет собой H, заряженный заместитель или ионизируемую группу;
R9, R10, R11, R12 и R13, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил; и
q и r, для каждого случая, независимо представляют собой целое число от 0 до 10.
8. Конъюгат по п. 7, отличающийся тем, что E представляет собой -(CR10R11)q-.
10. Конъюгат по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что Z представляет собой -C(=O)-NR9- или -NR9-C(=O)-.
11. Конъюгат по п. 10, отличающийся тем, что R9 представляет собой -H.
12. Конъюгат по любому из пп. 7-11, отличающийся тем, что Q представляет собой:
i) H;
ii) -SO3H, -Z’-SO3H, -OPO3H2, -Z’-OPO3H2, -PO3H2, -Z’-PO3H2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR14R15, или их фармацевтически приемлемую соль; или
iii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-;
Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен;
каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил; и
X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
13. Конъюгат по п. 12, отличающийся тем, что Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен.
14. Конъюгат по любому из пп. 7-11, отличающийся тем, что Q представляет собой H или -SO3M, где M представляет собой H+, Na+ или K+.
15. Конъюгат по любому из пп. 7-14, отличающийся тем, что все R9, R10, R11, R12 и R13 представляют собой H; а каждый из q и r независимо представляет собой целое число от 1 до 6.
16. Конъюгат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что -JCB’-L- представлен любой из следующих структурных формул:
где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
17. Конъюгат по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что -L- представлен следующей структурной формулой:
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB’, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
R19-R22, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 10;
Rh представляет собой H или необязательно замещенный алкил;
P представляет собой необязательно замещенный алкилен, -(CH2-CH2-O)j- (где атом кислорода связан с группой –(C=O)-, связанной с P), аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков; и
j представляет собой целое число от 1 до 24.
18. Конъюгат по п. 17, отличающийся тем, что каждый из R19, R20, R21 и R22 представляет собой H; и каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 1 до 6.
19. Конъюгат по п. 17 или 18, отличающийся тем, что Р представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков.
20. Конъюгат по п. 19, отличающийся тем, что P представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
21. Конъюгат по любому из пп. 17-20, отличающийся тем, что каждый аминокислотный остаток представляет собой остаток аминокислоты, независимо выбранной из: природной аминокислоты, синтетической аминокислоты, аналога аминокислоты и миметика аминокислоты, который действует таким же образом, как природные аминокислоты.
22. Конъюгат по п. 21, отличающийся тем, что каждый аминокислотный остаток представляет собой остаток аминокислоты, независимо выбранной из группы, состоящей из: гистидина, аланина, изолейцина, аргинина, лейцина, аспарагина, лизина, аспарагиновой кислоты, метионина, цистеина, фенилаланина, глутаминовой кислоты, треонина, глутамина, триптофана, глицина, валина, пролина, серина, тирозина, N-метил-гистидина, N-метил-аланина, N-метил-изолейцина, N-метил-аргинина, N-метил-лейцина, N-метил-аспарагина, N-метил-лизина, N-метил-аспарагиновой кислоты, N-метил-метионина, N-метил-цистеина, N-метил-фенилаланина, N-метил-глутаминовой кислоты, N-метил-треонина, N-метил-глутамина, N-метил-триптофана, N-метил-глицина, N-метил-валина, N-метил-пролина, N-метил-серина, N-метил-тирозина, гидроксипролина, γ-карбоксиглутамата, селеноцистеина, O-фосфосерина, гомосерина, норлейцина, метионинсульфоксида, метилметионинсульфония, цитруллина, орнитина, цистеинсульфоновой кислоты, цистеинсульфиновой кислоты, 3-аминоаланина, 3-диметиламиноаланина, 2-амино-4-(диметиламино)бутановой кислоты, 2,4-диаминобутановой кислоты, 2-амино-6-(диметиламино)капроновой кислоты, 2-амино-5-(диметиламино)валериановой кислоты и β-аланина, каждый независимо в виде L- или D-изомера.
23. Конъюгат по п. 22, отличающийся тем, что каждый аминокислотный остаток представляет собой остаток независимо выбранного глицина или аланина.
24. Конъюгат по любому из пп. 17-23, отличающийся тем, что P представляет собой пептид, расщепляемый протеазой.
25. Конъюгат по п. 17, отличающийся тем, что Р выбран из группы, состоящей из: Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 15), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala, Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Val-Cit, Ala-Val-Ala и β-Ala-Gly-Gly-Gly.
26. Конъюгат по п. 25, отличающийся тем, что P представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Val-Ala или β-Ala-Gly-Gly-Gly.
27. Конъюгат по п. 17, отличающийся тем, что -JCB’-L- представлен следующей структурной формулой:
28. Конъюгат по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что -L- представлен следующей структурной формулой:
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB’, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
R23 и R24, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
m’ представляет собой целое число от 0 до 10; и
Rh’ представляет собой H или необязательно замещенный алкил.
29. Конъюгат по п. 28, отличающийся тем, что оба R23 и R24 представляют собой H; и m’ представляет собой целое число от 1 до 6.
30. Конъюгат по п. 28 или 29, отличающийся тем, что Rh’ представляет собой H.
31. Конъюгат по п. 28, отличающийся тем, что -JCB’-L- представлен следующей структурной формулой:
32. Конъюгат по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что D представляет собой соединение бензодиазепина.
33. Конъюгат по п. 32, отличающийся тем, что D представляет собой соединение индолинбензодиазепина.
34. Конъюгат по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует и Y представляет собой -H, и если она представляет собой одинарную связь, то X выбран из -H или аминозащитной группы; и Y выбран из -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R”, -SO3M, -SO2M или -OSO3M, где М представляет собой -Н или катион;
R представляет собой -H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или ПЭГ-группу -(CH2CH2O)n-Rc, где n представляет собой целое число от 1 до 24 и Rc представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
каждый из R’ и R” независимо выбран из -H, -OH, -OR, -NRRg’, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из O, S, N и P, ПЭГ-группы -(CH2CH2O)n-Rc, и Rg’ представляет собой -H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ-группу -(CH2CH2O)n-Rc;
X’ выбран из группы, состоящей из -H, -OH, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и аминозащитной группы;
Y’ выбран из группы, состоящей из -H, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкил, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
A и A’ выбраны из -O- и -S-;
W’ отсутствует или выбран из -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, где каждый из R101 и R102 независимо представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
G выбран из -CH- или -N-; и
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген.
35. Конъюгат по п. 34, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
36. Конъюгат по п. 34 или 35, отличающийся тем, что:
М представляет собой -Н или фармацевтически приемлемый катион;
оба X’ и Y’ представляют собой -H;
оба A и A’ представляют собой -O-;
R6 представляет собой -OMe; и
Rx представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
37. Конъюгат по п. 34, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Конъюгат по любому из пп. 34-37, отличающийся тем, что Y представляет собой -SO3M и M представляет собой H+, Na+ или K+.
39. Конъюгат по любому из пп. 1-6 и 28-31, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
один из L’, L’’ и L’’’ представлен следующей формулой:
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’) или
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’);
и каждый из двух других независимо выбран из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
один из Z1 и Z2 представляет собой -C(=O)-, а другой представляет собой -NR5-;
P1 представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
Rx1 представляет собой необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, где каждый из R101 и R102 независимо представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X1 отсутствует и Y1 представляет собой -H или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и если она представляет собой одинарную связь, то X1 представляет собой –H или аминозащитный фрагмент; и Y1 представляет собой уходящую группу, выбранную из -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, гуанидиния, представленного -NR’(C=NH)NR’R’’, аминокислоты или пептида, представленного -NRCOP’, -SR, -SOR’, галогена, циано, азидо, -OSO3H (или его соли), сульфита (-SO3H или -SO2H или их соли), метабисульфита (H2S2O5 или его соли), моно-, ди-, три- и тетратиофосфата (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или их соли), сложного тиофосфатного эфира (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфата (HS2O3 или его соли), дитионита (HS2O4 или его соли) фосфородитиоата (P(=S)(ORk’)(S)(OH) или его соли), гидроксамовой кислоты (Rk’C(=O)NOH или ее соли) и формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2 - или его соли) или их смеси, где Ri представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -PO3H; Ri также может быть необязательно замещен заместителем для алкила, описанным в данном документе; Rj представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; Rk’ представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, арил, гетероциклил или гетероарил;
P’ представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков,
R, для каждого случая, независимо выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
каждый из R’ и R’’ независимо выбран из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
n представляет собой целое число от 1 до 24;
X1’ выбран из -Н, аминозащитной группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y1’ выбран из -H, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген;
G представляет собой -CH- или –N-;
A и A’ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-C(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, -S-, -CRR’S-, -NR5 и -CRR’N(R5)-; и
R5 для каждого случая независимо представляет собой -H или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода.
40. Конъюгат по п. 39, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
41. Конъюгат по п. 39 или 40, отличающийся тем, что один из L’, L” и L’” представлен формулой (A’) или (D’), а другие представляют собой -H, линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галоген, -OH, (C1-C6)алкокси или -NO2.
42. Конъюгат по п. 41, отличающийся тем, что L’ представлен формулой (A’); и оба L” и L’” представляют собой -H.
43. Конъюгат по п. 39 или 40, отличающийся тем, что L’ представлен формулой (D’); и оба L” и L’” представляют собой -H.
44. Конъюгат по любому из пп. 39-43, отличающийся тем, что Rx1 представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -OH, -SO3H, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси, гало(C1-C3)алкилом или заряженным заместителем, или ионизируемой группой Q.
45. Конъюгат по любому из пп. 42-44, отличающийся тем, что L’ представлен следующей формулой:
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’);
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’);
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’) или
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)
где:
каждый из Ra и Rb, для каждого случая, независимо представляет собой -H, (C1-C3)алкил или заряженный заместитель, или ионизируемую группу Q;
s представляет собой целое число от 1 до 6;
s1’ представляет собой 0 или целое число от 1 до 6; и
Cy представляет собой циклический алкил, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -OH, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси или гало(C1-C3)алкилом.
46. Конъюгат по п. 45, отличающийся тем, что оба Ra и Rb представляют собой H; Cy в формулах (B2’) и (C2’) представляет собой циклогексан; и R5 представляет собой H или Me.
47. Конъюгат по п. 45 или 46, отличающийся тем, что s1’ равен 0 или 1.
48. Конъюгат по любому из пп. 39-47, отличающийся тем, что заряженный заместитель или ионизируемая группа Q представляет собой i) -SO3H, -Z’-SO3H, -OPO3H2, -Z’-OPO3H2, -PO3H2, -Z’-PO3H2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR11R12, или их фармацевтически приемлемую соль; или ii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-; Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен; каждый из R14-R16 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил; и X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
49. Конъюгат по п. 48, отличающийся тем, что Q представляет собой -SO3H или его фармацевтически приемлемую соль.
50. Конъюгат по любому из пп. 39-49, отличающийся тем, что P1 представляет собой пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков.
51. Конъюгат по п. 50, отличающийся тем, что P1 представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
52. Конъюгат по п. 51, отличающийся тем, что P1 представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 15), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met или Met-Ala.
53. Конъюгат по п. 52, отличающийся тем, что P1 представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala или D-Ala-D-Ala.
55. Конъюгат по любому из пп. 39-53, отличающийся тем, что двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь, X1 представляет собой –H или аминозащитную группу; и Y1 выбран из -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R”, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, -SO3M, -SO2M и -OSO3M, где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
56. Конъюгат по п. 55, отличающийся тем, что Y1 выбран из -SO3M, -OH, -OMe, -OEt или -NHOH.
57. Конъюгат по п. 56, отличающийся тем, что Y1 представляет собой -SO3M или -OH, где M представляет собой H+, Na+ или K+.
58. Конъюгат по любому из пп. 39-57, отличающийся тем, что X1’ выбран из группы, состоящей из -H, -OH, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, и фенила.
59. Конъюгат по п. 58, отличающийся тем, что X1’ представляет собой -H, -OH, (C1-C3)алкил, гало(C1-C3)алкил или фенил.
60. Конъюгат по п. 59, отличающийся тем, что X1’ представляет собой -H, -OH или -Me.
61. Конъюгат по п. 59, отличающийся тем, что X1’ представляет собой -H.
62. Конъюгат по любому из пп. 39-61, отличающийся тем, что Y1’ выбран из группы, состоящей из -H, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода.
63. Конъюгат по п. 62, отличающийся тем, что Y1’ представляет собой -H, оксогруппу, (C1-C3)алкил или гало(C1-C3)алкил.
64. Конъюгат по п. 62, отличающийся тем, что Y1’ представляет собой -H или оксо.
65. Конъюгат по п. 62, отличающийся тем, что Y1’ представляет собой -H.
66. Конъюгат по любому из пп. 39-65, отличающийся тем, что A и A’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -O-, -S-, -NR5- и оксо -(C=O)-.
67. Конъюгат по п. 66, отличающийся тем, что A и A’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -O- и -S-.
68. Конъюгат по п. 67, отличающийся тем, что A и A’ представляют собой -O-.
69. Конъюгат по любому из пп. 39-68, отличающийся тем, что R6 представляет собой -OMe.
70. Конъюгат по любому из пп. 39-69, отличающийся тем, что R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо представляют собой -H, галоген, -NO2, -OH, (C1-C3)алкил, гало(C1-C3)алкил или (C1-C3)алкокси.
71. Конъюгат по п. 70, отличающийся тем, что все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H.
72. Конъюгат по любому из пп. 39-71, отличающийся тем, что каждый из R, R’, R” и R5 независимо представляет собой -H или (C1-C3)алкил.
73. Конъюгат по любому из пп. 39-53, отличающийся тем, что:
все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H;
R6 представляет собой -OMe;
оба X1’ и Y1’ представляют собой -H;
A и A’ представляют собой -O-; и
M представляет собой H+, Na+ или K+.
74. Конъюгат по п. 39, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
75. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что данный конъюгат представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где Ab представляет собой антитело; и М представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
76. Конъюгат по любому из пп. 1-75, отличающийся тем, что M, если присутствует, представляет собой H+, Na+ или K+.
77. Конъюгат по любому из пп. 1-76, отличающийся тем, что w равен 2.
78. Соединение, представленное следующей структурной формулой:
D-L-JCB,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует и Y представляет собой -H, и если она представляет собой одинарную связь, то X выбран из -H или аминозащитной группы; и Y выбран из -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R”, -SO3M, -SO2M или -OSO3M, где М представляет собой -Н или катион;
R представляет собой -H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или ПЭГ-группу -(CH2CH2O)n-Rc, где n представляет собой целое число от 1 до 24 и Rc представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
каждый из R’ и R” независимо выбран из -H, -OH, -OR, -NRRg’, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из O, S, N и P, ПЭГ-группы -(CH2CH2O)n-Rc, и Rg’ представляет собой -H, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ-группу -(CH2CH2O)n-Rc;
X’ выбран из группы, состоящей из -H, -OH, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и аминозащитной группы;
Y’ выбран из группы, состоящей из -H, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкил, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
A и A’ выбраны из -O- и -S-;
W’ отсутствует или выбран из -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, где каждый из R101 и R102 независимо представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
G выбран из -CH- или -N-;
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген;
-L- представлен следующей структурной формулой:
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
E представляет собой -(CR10R11)q-, циклоалкил или циклоалкилалкил;
Z отсутствует, представляет собой -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9- или -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-;
p представляет собой целое число от 1 до 1000;
Q представляет собой H, заряженный заместитель или ионизируемую группу;
R9, R10, R11, R12 и R13, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
q и r, для каждого случая, независимо представляют собой целое число от 0 до 10; и
80. Соединение по п. 78 или 79, отличающееся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
81. Соединение по п. 78, 79 или 80, отличающееся тем, что каждый из Ra, Rb, Rc и Re представляет собой H.
83. Соединение по любому из пп. 78-82, отличающееся тем, что:
M представляет собой -H или фармацевтически приемлемый катион (например, Na+);
оба X’ и Y’ представляют собой -H;
оба A и A’ представляют собой -O-;
R6 представляет собой -OMe; и
Rx представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
84. Соединение по п. 78 или 79, отличающееся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
85. Соединение по любому из пп. 78-84, отличающееся тем, что Y представляет собой –SO3M; и M представляет собой H+, Na+ или K+.
86. Соединение по любому из пп. 78-85, отличающееся тем, что E представляет собой -(CR10R11)q-.
88. Соединение по любому из пп. 78-87, отличающееся тем, что Z представляет собой -C(=O)-NR9- или -NR9-C(=O)-.
89. Соединение по п. 88, отличающееся тем, что R9 представляет собой -H.
90. Соединение по любому из пп. 78-89, отличающееся тем, что Q представляет собой:
i) H;
ii) -SO3H, -Z’-SO3H, -OPO3H2, -Z’-OPO3H2, -PO3H2, -Z’-PO3H2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR14R15, или их фармацевтически приемлемую соль; или
iii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-;
Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен;
каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил; и
X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
91. Соединение по п. 90, отличающееся тем, что Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен.
92. Соединение по любому из пп. 78-89, отличающееся тем, что Q представляет собой H или -SO3M, где M представляет собой H+, Na+ или K+.
93. Соединение по любому из пп. 78-92, отличающееся тем, что все R9, R10, R11, R12 и R13 представляют собой H; а каждый из q и r независимо представляет собой целое число от 1 до 6.
94. Соединение по п. 78-85, отличающееся тем, что –L-JCB представлен следующей структурной формулой:
где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
95. Соединение по п. 78, отличающееся тем, что данное соединение представлено следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
96. Соединение, представленное следующей структурной формулой:
D-L-JCB,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
один из L’, L’’ и L’’’ представлен следующей формулой:
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’) или
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’);
и каждый из двух других независимо выбран из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
один из Z1 и Z2 представляет собой –C(=O)-, а другой представляет собой –NR5-;
P1 представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
Rx1 представляет собой необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, где каждый из R101 и R102 независимо представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если она представляет собой двойную связь, то X1 отсутствует и Y1 представляет собой -H или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и если она представляет собой одинарную связь, то X1 представляет собой –H или аминозащитный фрагмент; и Y1 представляет собой уходящую группу, выбранную из -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, гуанидиния, представленного -NR’(C=NH)NR’R’’, аминокислоты или пептида, представленного -NRCOP’, -SR, -SOR’, галогена, циано, азидо, -OSO3H (или его соли), сульфита (-SO3H или -SO2H, или их соли), метабисульфита (H2S2O5 или его соли), моно-, ди-, три- и тетратиофосфата (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или их соли), сложного тиофосфатного эфира (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфата (HS2O3 или его соли), дитионита (HS2O4 или его соли), фосфородитиоата (P(=S)(ORk’)(S)(OH) или его соли), гидроксамовой кислоты (Rk’C(=O)NOH или ее соли) и формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2 - или его соли) или их смеси, где Ri представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -PO3H; Ri также может быть необязательно замещен заместителем для алкила, описанным в данном документе; Rj представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; Rk’ представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, арил, гетероциклил или гетероарил;
P’ представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков,
R, для каждого случая, независимо выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
каждый из R’ и R’’ независимо выбран из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
n представляет собой целое число от 1 до 24;
X1’ выбран из -Н, аминозащитной группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y1’ выбран из -H, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген;
G представляет собой -CH- или -N-;
A и A’ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -O-, оксо (-C(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, -S-, -CRR’S-, -NR5 и -CRR’N(R5)-; и
R5 для каждого случая независимо представляет собой -H или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
-L- представлен следующей структурной формулой:
где:
s3 представляет собой место ковалентной связи с JCB’, а s4 представляет собой место ковалентной связи с D;
R23 и R24, для каждого случая, независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
m’ представляет собой целое число от 0 до 10;
Rh’ представляет собой H или необязательно замещенный алкил; и
98. Соединение по п. 96 или 97, отличающееся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
99. Соединение по п. 96, 97 или 98, отличающееся тем, что каждый из Ra, Rb, Rc и Re представляет собой H.
101. Соединение по любому из пп. 96-100, отличающееся тем, что один из L’, L” и L’” представлен формулой (A’) или (D’), а другие представляют собой –H, линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галоген, -OH, (C1-C6)алкокси или -NO2.
102. Соединение по п. 101, отличающееся тем, что L’ представлен формулой (A’); и оба L” и L’” представляют собой -H.
103. Соединение по любому из пп. 96-100, отличающееся тем, что L’ представлен формулой (D’); и оба L” и L’” представляют собой -H.
104. Соединение по любому из пп. 96-103, отличающееся тем, что Rx1 представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -OH, -SO3H, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси, гало(C1-C3)алкилом или заряженным заместителем, или ионизируемой группой Q.
105. Соединение по любому из пп. 96-104, отличающееся тем, что L’ представлен следующей формулой:
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’);
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’);
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’) или
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)
где:
каждый из Ra и Rb, для каждого случая, независимо представляет собой –H, (C1-C3)алкил или заряженный заместитель, или ионизируемую группу Q;
s представляет собой целое число от 1 до 6;
s1’ представляет собой 0 или целое число от 1 до 6; и
Cy представляет собой циклический алкил, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -OH, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси или гало(C1-C3)алкилом.
106. Соединение по п. 105, отличающееся тем, что оба Ra и Rb представляют собой H; Cy в формулах (B2’) и (C2’) представляет собой циклогексан; и R5 представляет собой H или Me.
107. Соединение по п. 105 или 106, отличающееся тем, что s1’ равен 0 или 1.
108. Соединение по любому из пп. 96-107, отличающееся тем, что заряженный заместитель или ионизируемая группа Q представляет собой i) -SO3H, -Z’-SO3H, -OPO3H2, -Z’-OPO3H2, -PO3H2, -Z’-PO3H2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR11R12, или их фармацевтически приемлемую соль; или ii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-; Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен; каждый из R14-R16 независимо представляет собой необязательно замещенный алкил; и X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
109. Соединение по п. 108, отличающееся тем, что Q представляет собой SO3H или его фармацевтически приемлемую соль.
110. Соединение по любому из пп. 96-109, отличающееся тем, что P1 представляет собой пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков.
111. Соединение по п. 110, отличающееся тем, что P1 представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
112. Соединение по п. 111, отличающееся тем, что P1 выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 15), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met и Met-Ala.
113. Соединение по п. 112, отличающееся тем, что P1 представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala.
115. Соединение по любому из пп. 96-113, отличающееся тем, что двойная линия между N и C представляет собой одинарную связь, X1 представляет собой -H или аминозащитную группу; и Y1 выбран из -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R”, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, -SO3M, -SO2M и -OSO3M, где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
116. Соединение по п. 115, отличающееся тем, что Y1 выбран из -SO3M, -OH, -OMe, -OEt или -NHOH.
117. Соединение по п. 116, отличающееся тем, что Y1 представляет собой -SO3M или –OH и M представляет собой H+, Na+ или K+.
118. Соединение по любому из пп. 96-117, отличающееся тем, что X1’ выбран из группы, состоящей из -H, -OH, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, и фенила.
119. Соединение по п. 118, отличающееся тем, что X1’ представляет собой -H, -OH, (C1-C3)алкил, гало(C1-C3)алкил или фенил.
120. Соединение по п. 119, отличающееся тем, что X1’ представляет собой -H, -OH или -Me.
121. Соединение по п. 120, отличающееся тем, что X1’ представляет собой -H.
122. Соединение по любому из пп. 96-121, отличающееся тем, что Y1’ выбран из группы, состоящей из -H, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода.
123. Соединение по п. 122, отличающееся тем, что Y1’ представляет собой -H, оксогруппу, (C1-C3)алкил или гало(C1-C3)алкил.
124. Соединение по п. 123, отличающееся тем, что Y1’ представляет собой -H или оксо.
125. Соединение по п. 123, отличающееся тем, что Y1’ представляет собой -H.
126. Соединение по любому из пп. 96-125, отличающееся тем, что A и A’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -O-, -S-, -NR5- и оксо -(C=O)-.
127. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что A и A’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -O- и -S-.
128. Соединение по п. 126, отличающееся тем, что A и A’ представляют собой -O-.
129. Соединение по любому из пп. 96-128, отличающееся тем, что R6 представляет собой -OMe.
130. Соединение по любому из пп. 96-129, отличающееся тем, что R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо представляют собой –H, галоген, -NO2, -OH, (C1-C3)алкил, гало(C1-C3)алкил или (C1-C3)алкокси.
131. Соединение по п. 130, отличающееся тем, что все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H.
132. Соединение по любому из пп. 96-131, отличающееся тем, что каждый из R, R’, R” и R5 независимо представляет собой –H или (C1-C3)алкил.
133. Соединение по любому из пп. 96-113, отличающееся тем, что:
все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H;
R6 представляет собой -OMe;
оба X1’ и Y1’ представляют собой -H;
A и A’ представляют собой -O-; и
M представляет собой H+, Na+ или K+.
134. Соединение по п. 96, отличающееся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
135. Соединение по любому из пп. 96-134, отличающееся тем, что М представляет собой H+, Na+ или K+.
136. Соединение по любому из пп. 96-135, отличающееся тем, что оба R23 и R24 представляют собой H; и m’ представляет собой целое число от 1 до 6.
137. Соединение по п. 136, отличающееся тем, что Rh’ представляет собой H.
138. Соединение по любому из пп. 96-137, отличающееся тем, что -L-JCB представлен следующей структурной формулой:
139. Соединение по п. 96, отличающееся тем, что данное соединение представлено следующей структурной формулой:
где M представляет собой H+ или фармацевтически приемлемый катион.
140. Соединение по п. 139, отличающееся тем, что М представляет собой H+, Na+ или K+.
141. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-77 и фармацевтически приемлемый носитель.
142. Способ ингибирования аномального роста клеток или лечения пролиферативного нарушения у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества конъюгата по любому из пп. 1-77 и необязательно второго терапевтического агента.
143. Способ по п. 142, отличающийся тем, что данное пролиферативное нарушение представляет собой рак.
144. Способ по п. 143, отличающийся тем, что рак представляет собой гемобластоз или солидную опухоль.
145. Способ по п. 144, отличающийся тем, что гемобластоз представляет собой лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как острый В-клеточный лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) или хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)) или лимфому.
146. Способ по п. 144, отличающийся тем, что солидная опухоль представляет собой меланому, рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого), рак яичников, рак эндометрия, рак брюшины, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы или рак шейки матки.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562186254P | 2015-06-29 | 2015-06-29 | |
US62/186,254 | 2015-06-29 | ||
US201662338245P | 2016-05-18 | 2016-05-18 | |
US62/338,245 | 2016-05-18 | ||
PCT/US2016/039796 WO2017004025A1 (en) | 2015-06-29 | 2016-06-28 | Conjugates of cysteine engineered antibodies |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017144859A true RU2017144859A (ru) | 2019-07-30 |
RU2017144859A3 RU2017144859A3 (ru) | 2019-12-02 |
RU2733740C2 RU2733740C2 (ru) | 2020-10-06 |
Family
ID=56409216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017144859A RU2733740C2 (ru) | 2015-06-29 | 2016-06-28 | Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10898579B2 (ru) |
EP (2) | EP3313845B1 (ru) |
JP (4) | JP6843080B2 (ru) |
KR (1) | KR20180021176A (ru) |
CN (2) | CN107708810B (ru) |
AR (1) | AR106013A1 (ru) |
AU (2) | AU2016285929B2 (ru) |
CA (1) | CA2988806A1 (ru) |
CY (1) | CY1123606T1 (ru) |
DK (1) | DK3313845T3 (ru) |
ES (1) | ES2832527T3 (ru) |
HK (1) | HK1254782A1 (ru) |
HR (1) | HRP20201790T1 (ru) |
HU (1) | HUE052616T2 (ru) |
LT (1) | LT3313845T (ru) |
MA (1) | MA42250B1 (ru) |
MD (1) | MD3313845T2 (ru) |
PL (1) | PL3313845T3 (ru) |
PT (1) | PT3313845T (ru) |
RS (1) | RS61050B1 (ru) |
RU (1) | RU2733740C2 (ru) |
SI (1) | SI3313845T1 (ru) |
TW (2) | TW202146057A (ru) |
WO (1) | WO2017004025A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017004026A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Immunogen, Inc. | Anti-cd 123 antibodies and conjugates and derivatives thereof |
US20170189548A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-07-06 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
CN110392685B (zh) | 2016-11-23 | 2023-07-04 | 伊缪诺金公司 | 苯并二氮卓衍生物的选择性磺化 |
ES2912266T3 (es) | 2016-12-23 | 2022-05-25 | Immunogen Inc | Inmunoconjugados dirigidos a ADAM9 y procedimientos de uso de los mismos |
WO2018183494A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Immunogen, Inc. | Cd19-targeting antibody-drug conjugates |
CN111163804A (zh) * | 2017-09-22 | 2020-05-15 | 伊缪诺金公司 | 使用阳离子交换色谱法分离三轻链抗体 |
TWI820044B (zh) | 2017-09-29 | 2023-11-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-吡咯并苯二氮呯衍生物複合體 |
TW202029980A (zh) | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
US20200157228A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-21 | Immunogen, Inc. | Methods of treatment using anti-cd123 immunoconjugates |
US10851117B2 (en) * | 2018-11-12 | 2020-12-01 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
WO2020102053A1 (en) * | 2018-11-12 | 2020-05-22 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
SG11202104993SA (en) | 2018-11-14 | 2021-06-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti-cdh6 antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
WO2020191306A1 (en) * | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cell-binding agent-drug conjugates |
JPWO2020196474A1 (ru) | 2019-03-25 | 2020-10-01 | ||
EP3949987A4 (en) | 2019-03-25 | 2023-02-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ANTI-HER2 ANTIBODY PYRROLOBENZODIAZEPINE DERIVATIVE CONJUGATE |
EP3949988A4 (en) | 2019-03-27 | 2022-11-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DERIVATIVE CONJUGATE OF PYRROLOBENZODIAZEPINE AND A PARP INHIBITOR |
WO2020223351A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Immunogen, Inc. | Therapeutic combinations comprising anti-cd123 immunoconjugates |
EP4209506A1 (en) | 2020-09-02 | 2023-07-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel endo-?-n-acetylglucosaminidase |
JP2024503657A (ja) | 2021-01-13 | 2024-01-26 | メモリアル スローン-ケタリング キャンサー センター | 抗体-ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
TW202334238A (zh) | 2021-11-30 | 2023-09-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 蛋白酶分解性遮蔽抗體 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
GB9422383D0 (en) * | 1994-11-05 | 1995-01-04 | Wellcome Found | Antibodies |
DE60032633T2 (de) | 1999-11-24 | 2007-10-04 | Immunogen Inc., Cambridge | Zytotoxische mittel, die taxane enthalten und ihre therapeutische anwendung |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
KR20050032110A (ko) | 2002-08-02 | 2005-04-06 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 신규의 효능을 갖는 탁산을 포함하는 세포독성제 및 그치료용도 |
US6913748B2 (en) | 2002-08-16 | 2005-07-05 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
EA010570B1 (ru) | 2002-11-07 | 2008-10-30 | Иммьюноджен, Инк. | Антитело к cd33 и способы его применения |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
WO2005084390A2 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Seattle Genetics, Inc. | Partially loaded antibodies and methods of their conjugation |
KR101200133B1 (ko) | 2004-06-01 | 2012-11-13 | 제넨테크, 인크. | 항체 약물 접합체 및 방법 |
CA2580141C (en) | 2004-09-23 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
EP1817341A2 (en) | 2004-11-29 | 2007-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
US8008453B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
BRPI0711249A2 (pt) | 2006-05-30 | 2012-03-13 | Genentech, Inc. | Anticorpos, polinucleotídeos, vetores, células hospedeira, métodos para fabricar um anticorpo, para detectar a presença de cd2 em uma amostra biológica, para tratar uma disfunção proliferativa de células b, para inibir proliferaçõa de células b, para tratar câncer, para fabricar um composto conjugado anti-corpo-droga. imunoconjugados,composições farmacêuticas, formulações farmacêuticas, conjugado anticorpo-droga, compostos conjugados anti-corpo-droga, teste para detectar células b e artigo de fabricação |
AU2008234248C1 (en) | 2007-03-29 | 2015-01-22 | Genmab A/S | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
BRPI0911442A2 (pt) | 2008-04-30 | 2019-03-12 | Immunogen, Inc. | conjugados potentes e ligantes hidrofílicos |
SI2281006T1 (sl) | 2008-04-30 | 2017-12-29 | Immunogen, Inc. | Premreževalci in njihova uporaba |
EP3100745B1 (en) * | 2009-02-05 | 2018-04-18 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
US8431416B2 (en) * | 2009-04-01 | 2013-04-30 | Becton, Dickinson And Company | Reactive heterocycle-substituted 7-hydroxycoumarins and their conjugates |
AU2010270979B2 (en) | 2009-06-22 | 2015-04-23 | Medimmune, Llc | Engineered Fc regions for site-specific conjugation |
WO2011092838A1 (ja) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | 株式会社フォーサイド・ドット・コム | コンテンツ共有システム、およびコンテンツ共有方法 |
KR20220017432A (ko) * | 2010-02-24 | 2022-02-11 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도 |
LT2544719T (lt) | 2010-03-12 | 2019-10-25 | Debiopharm Int Sa | Cd37 surišančios molekulės, ir jų imunokonjugatai |
MX353144B (es) | 2010-04-20 | 2017-12-20 | Genmab As | Proteinas que contienen fc de anticuerpos heterodimericos y metodos para produccion de las mismas. |
MX2013004761A (es) | 2010-10-29 | 2013-08-27 | Immunogen Inc | Nuevas moleculas de union al receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr) e inmunoconjugados de estas. |
CN105399831A (zh) | 2010-10-29 | 2016-03-16 | 伊缪诺金公司 | 非拮抗性egfr结合分子及其免疫偶联物 |
MY183977A (en) * | 2011-02-15 | 2021-03-17 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
WO2014134486A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014134457A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
PT3129406T (pt) * | 2014-04-11 | 2019-04-24 | Medimmune Llc | Compostos conjugados que compreendem anticorpos com manipulação de cisteínas |
MX2016016490A (es) * | 2014-06-20 | 2017-07-28 | Bioalliance Cv | Conjugados de farmaco-anticuerpo anti-receptor de folato alfa (fra) y metodos de uso de los mismos. |
JP2017525755A (ja) * | 2014-06-20 | 2017-09-07 | アブジェノミクス インターナショナル インコーポレイテッド.Abgenomics International Inc. | Her2抗体−薬物抱合体 |
CN106661123A (zh) * | 2014-06-20 | 2017-05-10 | 荷商台医(有限合伙)公司 | 抗‑cd22抗体‑药物缀合物及其使用方法 |
MA42561A (fr) | 2014-09-02 | 2018-04-25 | Immunogen Inc | Procédés de formulation de compositions de conjugués anticorps-médicament |
MA41645A (fr) | 2015-03-04 | 2018-01-09 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anticorps issus de génie génétique spécifiques au site et méthodes d'utilisation |
WO2017004026A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Immunogen, Inc. | Anti-cd 123 antibodies and conjugates and derivatives thereof |
-
2016
- 2016-06-28 LT LTEP16738322.3T patent/LT3313845T/lt unknown
- 2016-06-28 DK DK16738322.3T patent/DK3313845T3/da active
- 2016-06-28 PT PT167383223T patent/PT3313845T/pt unknown
- 2016-06-28 US US15/195,269 patent/US10898579B2/en active Active
- 2016-06-28 CN CN201680038492.0A patent/CN107708810B/zh active Active
- 2016-06-28 RS RS20201354A patent/RS61050B1/sr unknown
- 2016-06-28 CA CA2988806A patent/CA2988806A1/en active Pending
- 2016-06-28 RU RU2017144859A patent/RU2733740C2/ru active
- 2016-06-28 EP EP16738322.3A patent/EP3313845B1/en active Active
- 2016-06-28 CN CN202111168673.4A patent/CN113769108A/zh active Pending
- 2016-06-28 MA MA42250A patent/MA42250B1/fr unknown
- 2016-06-28 MD MDE20180452T patent/MD3313845T2/ro unknown
- 2016-06-28 EP EP20182141.0A patent/EP3769787A1/en active Pending
- 2016-06-28 WO PCT/US2016/039796 patent/WO2017004025A1/en active Application Filing
- 2016-06-28 JP JP2017568292A patent/JP6843080B2/ja active Active
- 2016-06-28 KR KR1020187002729A patent/KR20180021176A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-06-28 AU AU2016285929A patent/AU2016285929B2/en active Active
- 2016-06-28 PL PL16738322T patent/PL3313845T3/pl unknown
- 2016-06-28 SI SI201630977T patent/SI3313845T1/sl unknown
- 2016-06-28 ES ES16738322T patent/ES2832527T3/es active Active
- 2016-06-28 HU HUE16738322A patent/HUE052616T2/hu unknown
- 2016-06-29 AR ARP160101972A patent/AR106013A1/es unknown
- 2016-06-29 TW TW110132303A patent/TW202146057A/zh unknown
- 2016-06-29 TW TW105120514A patent/TWI740833B/zh active
-
2018
- 2018-10-30 HK HK18113828.1A patent/HK1254782A1/zh unknown
-
2020
- 2020-09-08 US US17/014,404 patent/US20210085800A1/en active Pending
- 2020-11-09 HR HRP20201790TT patent/HRP20201790T1/hr unknown
- 2020-11-10 CY CY20201101058T patent/CY1123606T1/el unknown
-
2021
- 2021-02-19 JP JP2021025322A patent/JP2021088581A/ja active Pending
-
2022
- 2022-03-31 AU AU2022202208A patent/AU2022202208A1/en active Pending
- 2022-08-15 JP JP2022129205A patent/JP7441281B2/ja active Active
-
2024
- 2024-02-16 JP JP2024021646A patent/JP2024067036A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2017144859A (ru) | Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами | |
JP2018528162A5 (ru) | ||
AU2020202853B2 (en) | PEGylated drug-linkers for improved Ligand-Drug Conjugate pharmacokinetics | |
AU2021201636B2 (en) | Self-stabilizing linker conjugates | |
CA2802205C (en) | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease | |
JP2017529837A5 (ru) | ||
ES2708763T3 (es) | Compuestos de monometilvalina que tienen modificaciones de la cadena lateral de fenilalanina en el extremo C | |
EP3327027B1 (en) | Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof | |
JP2017527563A5 (ru) | ||
HRP20221280T1 (hr) | Spojevi i njihovi konjugati | |
JP2017514905A5 (ru) | ||
CA2902872A1 (en) | Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses | |
JP2016508136A5 (ru) | ||
WO2005070457A1 (en) | Melphalan prodrugs | |
EA045708B1 (ru) | Новые пептидные линкеры и конъюгаты на основе криптофицина, их получение и их терапевтическое применение | |
EA046498B1 (ru) | Пегилированные лекарственные средства-линкеры для улучшенной фармакокинетики конъюгатов лиганд-лекарственное средство |