KR20180021176A - 시스테인 조작된 항체의 콘주게이트 - Google Patents

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KR20180021176A
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니콜라스 씨. 요더
첸 바이
미카엘 루이스 밀러
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이뮤노젠 아이엔씨
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Abstract

본 발명은 신규한 세포-결합제-세포독성 약물 콘주게이트에 관한 것이고, 상기 세포-결합제 (CBA)는 항체 CBA 상의 EU/OU 넘버링 위치 442 (또는 C442)에 상응하는 위치에서 조작된 Cys, 예컨대 중쇄 CH3 도메인 중 조작된 Cys를 통해 세포독성 약물에 공유결합된다.본 발명은 또한 본 발명의 콘주게이트를 제조하는 방법을 제공한다.본 발명은 추가로, 비정상 세포 성장을 억제하거나 본 발명의 콘주게이트를 사용하여 포유동물에서 증식성 장애를 치료하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

시스테인 조작된 항체의 콘주게이트
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 U.S. 가출원 번호 62/186,254(2015년 6월 29일), 및 U.S. 가출원 번호 62/338,245(2016년 5월 18일 출원)의 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 출원일의 이점을 주장한다. 각각의 상기-언급된 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 시스테인 조작된 항체의 콘주게이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 질환, 예컨대 암을 치료하기 위해 그와 같은 콘주게이트를 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
항체-세포독성 약물 콘주게이트 (또는 "항체-약물 콘주게이트 (ADC)") 및 세포 결합제-약물 콘주게이트는 암의 범위에 걸쳐 효능을 갖는 항종양 제제의 강력한 부류로서 부상하고 있다. 세포 결합제-약물 콘주게이트 (예컨대 ADC)는 통상적으로 3개의 상이한 요소로 구성된다: 세포-결합제 (예를 들면, 항체); 링커; 및 세포독성 모이어티.종래에, 세포독성 약물 모이어티는 항체 상의 라이신에 공유결합되고, 이로써 항체 분자 상의 상이한 분자에 부착된 다양한 수의 약물을 갖는 ADC의 불균일 혼합물인 콘주게이트가 생성된다.
발명의 요약
본 발명은 부위-특이적인 항체-세포독성 약물 콘주게이트를 제공하고, 상기 세포독성 약물는 상기 항체 상의 하나 이상의 시스테인 잔기에 공유결합된다. 구체적으로, 시스테인 잔기는 EU/OU 넘버링에 따라 중쇄(들)의 위치 442에 위치한다. 본 발명의 부위-특이적인 항체-세포독성 약물 콘주게이트는 유사한 효력을 유지하면서도 예상외로 개선된 내성을 가지며, 라이신-연결된 콘주게이트와 비교하여 더 높은 치료 지수 (최대 내성 용량 대 최소 효과적인 용량의 비)를 얻는다 (요약 #645, AACR Annual Meeting, April 18-22, 2015).
따라서 본 발명의 일 측면은 하기 식으로 나타내는 항체-세포독성 약물 콘주게이트를 제공한다:
Figure pct00001
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
Ab는 상기 항체의 중쇄의 위치 442에서의 시스테인 잔기 (EU/OU 넘버링)를 갖는 항체이고, 상기 시스테인 잔기의 티올 그룹 S442를 통해 연결 모이어티 JCB'에 공유결합되고;
D는 JCB'에 공유결합된 링커 L에 공유결합된 세포독성 약물이고; 그리고,
w는 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, w는 2이다. 대안적으로, w는 1이다.
특정 구현예에서, 위치 442에서의 시스테인 잔기는 상기 Ab에 재조합으로 도입된다.
특정 구현예에서, JCB'는
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고, 식 중:
s1은 시스테인 잔기에 공유결합된 부위이고, 그리고 s2는 그룹 L에 공유결합된 부위이고; 그리고,
Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 바람직하게는, Ra, Rb, Rc, 및 Re 각각은 H이다.
특정 구현예에서, JCB'는
Figure pct00006
이다.
특정 구현예에서, -L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00007
식 중:
s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
E는 -(CR10R11)q-, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고;
Z는 부재, -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-, 또는 -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-이고;
p는 1 내지 24의 정수이고;
Q는 H, 하전된 치환체, 또는 이온화가능 그룹이고;
R9, R10, R11, R12, 및 R13는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고,
q 및 r은, 각 경우에 대해, 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
특정 구현예에서, E는 -(CR10R11)q-이다.
특정 구현예에서, E는
Figure pct00008
이다.
특정 구현예에서, Z는 -C(=O)-NR9- 또는 -NR9-C(=O)-이고; 특정 구현예에서, R9는 -H이다.
특정 구현예에서, Q는 하기이다:
i) H;
ii) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR14R15, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는,
iii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-;
Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고; 바람직하게는, Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
R14, R15 및 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고,
X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이다.
특정 구현예에서, Q는 H 또는 -SO3M이되, 식 중, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, R9, R10, R11, R12, 및 R13 모두는 H이고; 그리고 q 및 r 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
특정 구현예에서, -JCB'-L-는 하기 구조식 중 임의의 하나에 의해 나타낸다:
Figure pct00009
및
Figure pct00010
식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특정 구현예에서, -L-는 하기 구조식으로 나타내고:
Figure pct00011
식 중:
s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
R19 내지 R22는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
m 및 n 각각은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
Rh는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
P는 선택적으로 치환된 알킬렌, -(CH2-CH2-O)j- (상기 산소 원자는 P에 연결된 -(C=O)- 그룹에 연결됨), 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고; 그리고
j는 1 내지 24의 정수이다.
특정 구현예에서, R19, R20, R21 및 R22 각각은 H이고; 그리고 m 및 n 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
특정 구현예에서, P는 아미노산 잔기 또는 펩타이드(이것은 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 함유함)이고; 바람직하게는, P는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드이다.
특정 구현예에서, 각각의 아미노산 잔기는 하기로부터 독립적으로 선택된 아미노산의 잔기이다: 천연 발생 아미노산, 합성 아미노산, 아미노산 유사체, 및 아미노산 모방체 (이것은 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능함).
특정 구현예에서, 각각의 아미노산 잔기는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산의 잔기이다: 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 프롤린, 세린, 티로신, N-메틸-히스티딘, N-메틸-알라닌, N-메틸-이소류신, N-메틸-아르기닌, N-메틸-류신, N-메틸-아스파라긴, N-메틸-라이신, N-메틸-아스파르트산, N-메틸-메티오닌, N-메틸-시스테인, N-메틸-페닐알라닌, N-메틸-글루탐산, N-메틸-트레오닌, N-메틸-글루타민, N-메틸-트립토판, N-메틸-글리신, N-메틸-발린, N-메틸-프롤린, N-메틸-세린, N-메틸-티로신, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, 셀리노시스테인, O-포스포세린, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄, 시트룰린, 오르니틴, 시스테인 설폰산, 시스테인 설핀산, 3-아미노알라닌, 3-디메틸아미노알라닌, 2-아미노-4-(디메틸아미노)부탄산, 2,4-디아미노부탄산, 2-아미노-6-(디메틸아미노)헥산산, 2-아미노-5-(디메틸아미노)펜탄산, 및 β-알라닌, 각각은 독립적으로 L 또는 D 이성질체로서 존재한다. 바람직하게는, 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 선택된 글리신 또는 알라닌의 잔기이다.
특정 구현예에서, P는 프로테아제에 의해 절단가능한 펩타이드이다.
특정 구현예에서, P는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-토실-Arg, Phe-N9-니트로-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:15), Gly-Phe-Leu-Gly (서열식별번호:16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, 및 D-Ala-D-Ala,Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Val-Cit, Ala-Val-Ala, 및 β-Ala-Gly-Gly-Gly.예를 들면, P may be Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Val-Ala, 또는 β-Ala-Gly-Gly-Gly.
특정 구현예에서, -JCB'-L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00012
특정 구현예에서, -L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00013
식 중:
s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
R23 및 R24는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
m'는 0 내지 10의 정수이고; 그리고
Rh'는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다.
특정 구현예에서, R23 및 R24 둘 모두는 H이고; 그리고 m'는 1 내지 6의 정수이다.
특정 구현예에서, Rh'는 H이다.
특정 구현예에서, -JCB'-L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00014
특정 구현예에서, D는 벤조디아제핀 화합물, 예컨대 인돌리노벤조디아제핀 화합물.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
N과 C 사이의 이중선
Figure pct00019
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H, 또는 아민 보호 그룹으로부터 선택되고; 그리고 Y는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R", -SO3M, -SO2M 또는 -OSO3M으로부터 선택되되, 식 중, M은 -H 또는 양이온이고;
R은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이되, 여기서 n은 정수 1 내지 24의 정수이고, 그리고 Rc는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고;
R' 및 R" 각각은 -H, -OH, -OR, -NRRg', -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, O, S, N 및 P로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리, PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 Rg'는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이고;
X'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 페닐, 및 아민-보호 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y'는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: -H, 옥소 그룹 (즉, Y'는, 이것이 부착된 탄소 원자와 함께, -C(=O)- 그룹을 형성함), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐;
A 및 A'는 -O- 및 -S-로부터 선택되고;
W'는 부재이거나, -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- 또는 -CH2-S-, -CH2NRe-로부터 선택되고;
Rx는 부재하거나 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬로부터 선택되고;
Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
G는 -CH- 또는 -N-으로부터 선택되고; 그리고
R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, 또는 할로겐이다.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00020
.
특정 구현예에서:
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00021
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -OH 또는 -SO3M이고;
M은 -H 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고;
X' 및 Y' 둘 모두는 -H이고;
A 및 A' 둘 모두는 -O-이고;
R6는 -OMe이고; 그리고
Rx는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬인, 화합물.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00022
Figure pct00023
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00024
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특정 구현예에서, Y는 -SO3M이고, 그리고 M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
L', L", 및 L"' 중 하나는 하기 식으로 나타내고:
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)-(A'), 또는
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D');
그리고 다른 2개 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R", 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R"로부터 독립적으로 선택되고;
Z1 및 Z2 중 하나는 -C(=O)-이고, 그리고 다른 것은 -NR5-이고;
P1는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고;
Rx1는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00029
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X1는 부재이고 Y1는 -H, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H 또는 아민 보호 모이어티이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'R", -NR'R", -NR'COR", -NR'NR'R" (이것은 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환으로 선택적으로 치환됨), -NR'(C=NH)NR'R"로 나타낸 구아니디늄, 아미노산, 또는 펩타이드 (이것은 하기로 나타냄): -NRCOP', -SR, -SOR', 할로겐, 시아노, 아지도, -OSO3H (또는 그것의 염), 설파이트 (-SO3H 또는 -SO2H 또는 그것의 염), 메타바이설파이트 (H2S2O5 또는 그것의 염), 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라-티오포스페이트 (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 또는 그것의 염), 티오 포스페이트 에스테르 (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, 티오설페이트 (HS2O3 또는 그것의 염), 디티오나이트 (HS2O4 또는 그것의 염), 포스포로디티오에이트 (P(=S)(ORk')(S)(OH) 또는 그것의 염), 하이드록삼산 (Rk'C(=O)NOH 또는 그것의 염), 및 포름알데하이드 설폭실레이트 (HOCH2SO2 - 또는 그것의 염) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 이탈기이되, 여기서 Ri는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고, -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, 및 -PO3H로부터 선택된 적어도 1종의 치환체로 치환되고; Ri는 본 명세서에서 기재된 알킬에 대한 치환체로 추가로 선택적으로 치환될 수 있고; Rj는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고; Rk'는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
P'는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고,
R은, 각 경우에 대해, -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R' 및 R" 각각은 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 및 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 -H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
n은 1 내지 24의 정수이고;
X1'는 -H, 아민-보호 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y1'는 하기로부터 선택되고: -H, 옥소 그룹 (즉, Y 1'는, 이것이 부착된 탄소 원자와 함께, -C(=O)- 그룹을 형성함), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 선택적으로 치환된 6- 내지 18-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리;
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR'R", 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R"로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, 또는 할로겐이고;
G는 -CH- 또는 -N-이고;
A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, 옥소 (-C(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 및 -CRR'N(R5)-로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R5는, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이다.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00030
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
특정 구현예에서, L', L" 및 L'" 중 하나는 식 (A') 또는 (D')로 나타내고, 그리고 다른 것은 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, 또는 -NO2이다.
특정 구현예에서, L'는 식 (A')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H이다.
특정 구현예에서, L'는 식 (D')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H이다.
특정 구현예에서, Rx1는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬 (이것은 할로겐, -OH, -SO3H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 또는 하전된 치환체로 선택적으로 치환됨) 또는 이온화가능 그룹 Q이다.
특정 구현예에서, L'는 하기 식으로 나타낸다:
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)-(B1');
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(B2');
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)-(C1'), 또는
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(C2')
식 중:
Ra 및 Rb 각각은, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H, (C1-C3)알킬 또는 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q이고;
s는 1 내지 6의 정수이고;
s1'는 0 또는 1 내지 6의 정수이고; 그리고
Cy는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 환형 알킬이고, 이것은 할로겐, -OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, Ra 및 Rb 둘 모두는 H이고; 식 (B2') 및 (C2') 중 Cy는 사이클로헥산이고; 그리고 R5는 H 또는 Me이다.
특정 구현예에서, s1'는 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q는 i) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR11R12, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는, ii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-이고; Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고; R14 내지 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이다.
특정 구현예에서, Q는 -SO3H 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, P1는 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드이다. 예를 들면, P1는 하기일 수 있다: 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드, 예컨대 Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-토실-Arg, Phe-N9-니트로-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu, β-Ala-Leu-Ala-Leu, Gly-Phe-Leu-Gly, Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, 또는 Met-Ala. 특정 구현예에서, P1는 Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, 또는 D-Ala-D-Ala이다.
특정 구현예에서, N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00031
은 이중 결합을 나타낸다.
특정 구현예에서, N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00032
은 단일 결합을 나타내고, X1는 -H 또는 아민 보호 그룹이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R," 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환, -SO3M, -SO2M 및 -OSO3M으로부터 선택되되, 식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특정 구현예에서, Y1는 -SO3M, -OH, -OMe, -OEt 또는 -NHOH으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, Y1는 -SO3M 또는 -OH, 식 중, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, X1'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, X1'는 -H, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 또는 페닐이다. 바람직하게는, X1'는 -H, -OH 또는 -Me이다. 특정 구현예에서, X1'는 -H이다.
특정 구현예에서, Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, Y1'는 -H, 옥소 그룹, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬이다. 특정 구현예에서, Y1'는 -H 또는 옥소이다. 특정 구현예에서, Y1'는 -H이다.
특정 구현예에서, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, 로부터 선택되고 -O-, -S-, -NR5-, 및 옥소 -(C=O)-이다. 특정 구현예에서, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O- 및 -S-로부터 선택된다. 특정 구현예에서, A 및 A'는 -O-이다.
특정 구현예에서, R6는 -OMe이다.
특정 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로겐, -NO2, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이다. 특정 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H이다.
특정 구현예에서, R, R', R" 및 R5 각각은 독립적으로 -H 또는 (C1-C3)알킬이다.
특정 구현예에서:
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00033
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X1는 부재이고 Y1는 -H이고; 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H이고, 그리고 Y1는 -OH 또는 -SO3M이고;
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H이고;
R6는 -OMe이고;
X1' 및 Y1' 둘 모두는 -H이고;
A 및 A'는 -O-이고; 그리고
M은 H+, Na+ 또는 K+인, 화합물.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00037
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고; M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특정 구현예에서, 콘주게이트는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
;
Figure pct00042
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00045
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특정 구현예에서, M은, 존재할 때, H+, Na+ 또는 K+이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 구조식으로 나타낸 화합물을 제공한다:
D-L-JCB,
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00050
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H, 또는 아민 보호 그룹으로부터 선택되고; 그리고 Y는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R", -SO3M, -SO2M 또는 -OSO3M으로부터 선택되되, 식 중, M은 -H 또는 양이온이고;
R은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이되, 여기서 n은 정수 1 내지 24의 정수이고, 그리고 Rc는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고;
R' 및 R" 각각은 -H, -OH, -OR, -NRRg', -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, O, S, N 및 P로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리, PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 Rg'는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이고;
X'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 페닐, 및 아민-보호 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
A 및 A'는 -O- 및 -S-로부터 선택되고;
W'는 부재이거나, -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- 또는 -CH2-S-, -CH2NRe-로부터 선택되고;
Rx는 부재하거나 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬로부터 선택되고;
Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
G는 -CH- 또는 -N-으로부터 선택되고;
R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, 또는 할로겐이고;
-L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00051
식 중:
s3은 JCB에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
E는 -(CR10R11)q-, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
Z는 부재, -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-, 또는 -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-이고;
p는 1 내지 1000의 정수이고;
Q는 H, 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹이고;
R9, R10, R11, R12, 및 R13는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
q 및 r은, 각 경우에 대해, 독립적으로 0 내지 10의 정수이고; 그리고
JCB는,
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이다.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00056
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
특정 구현예에서, Ra, Rb, Rc, 및 Re 각각은 H이다.
특정 구현예에서, JCB는
Figure pct00057
이다.
특정 구현예에서:
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00058
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X는 부재이고 Y는 -H, 및 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고; Y는 -OH 또는 -SO3M이고;
M은 -H 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온 (예를 들면, Na+)이고;
X' 및 Y' 둘 모두는 -H이고;
A 및 A' 둘 모두는 -O-이고;
R6는 -OMe이고; 그리고
Rx는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬인, 화합물.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00059
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
특정 구현예에서, Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, E는 -(CR10R11)q-이다.
특정 구현예에서, E는
Figure pct00062
이다.
특정 구현예에서, Z는 -C(=O)-NR9- 또는 -NR9-C(=O)-이다. 특정 구현예에서, R9는 -H이다.
특정 구현예에서, Q는 하기이다:
i) H;
ii) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR14R15, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는,
iii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-;
Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
R14, R15 및 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고,
X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이다.
특정 구현예에서, Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌이다.
특정 구현예에서, Q는 H, 또는 -SO3M이되, 식 중, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, R9, R10, R11, R12, 및 R13 모두는 H이고; 그리고 q 및 r 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.
특정 구현예에서, -L-JCB는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00068
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 구조식으로 나타낸 화합물을 제공한다:
D-L-JCB,
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00069
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
L', L", 및 L"' 중 하나는 하기 식으로 나타내고:
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)-(A'), 또는
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D');
그리고 다른 2개 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R", 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R"로부터 독립적으로 선택되고;
Z1 및 Z2 중 하나는 -C(=O)-이고, 그리고 다른 것은 -NR5-이고;
P1는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고;
Rx1는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00072
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X1는 부재이고 Y1는 -H, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H 또는 아민 보호 모이어티이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'R", -NR'R", -NR'COR", -NR'NR'R" (이것은 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환으로 선택적으로 치환됨), -NR'(C=NH)NR'R"로 나타낸 구아니디늄, 아미노산, 또는 펩타이드 (이것은 하기로 나타냄): -NRCOP', -SR, -SOR', 할로겐, 시아노, 아지도, -OSO3H (또는 그것의 염), 설파이트 (-SO3H 또는 -SO2H 또는 그것의 염), 메타바이설파이트 (H2S2O5 또는 그것의 염), 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라-티오포스페이트 (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 또는 그것의 염), 티오 포스페이트 에스테르 (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, 티오설페이트 (HS2O3 또는 그것의 염), 디티오나이트 (HS2O4 또는 그것의 염), 포스포로디티오에이트 (P(=S)(ORk')(S)(OH) 또는 그것의 염), 하이드록삼산 (Rk'C(=O)NOH 또는 그것의 염), 및 포름알데하이드 설폭실레이트 (HOCH2SO2 - 또는 그것의 염) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 이탈기이되, 여기서 Ri는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고, -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, 및 -PO3H로부터 선택된 적어도 1종의 치환체로 치환되고; Ri는 본 명세서에서 기재된 알킬에 대한 치환체로 추가로 선택적으로 치환될 수 있고; Rj는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고; Rk'는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
P'는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고,
R은, 각 경우에 대해, -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R' 및 R" 각각은 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 및 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 -H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
n은 1 내지 24의 정수이고;
X1'는 -H, 아민-보호 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 선택적으로 치환된 6- 내지 18-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR'R", 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R"로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, 또는 할로겐이고;
G는 -CH- 또는 -N-이고;
A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, 옥소 (-C(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 및 -CRR'N(R5)-로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R5는, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
-L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00073
식 중:
s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
R23 및 R24는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
m'는 0 내지 10의 정수이고;
Rh'는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
JCB는,
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
이다.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00078
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
특정 구현예에서, Ra, Rb, Rc, 및 Re 각각은 H이다.
특정 구현예에서, JCB는
Figure pct00079
이다.
특정 구현예에서, L', L" 및 L'" 중 하나는 식 (A') 또는 (D')로 나타내고, 그리고 다른 것은 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, 또는 -NO2이다.
특정 구현예에서, L'는 식 (A')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H이다.
특정 구현예에서, L'는 식 (D')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H이다.
특정 구현예에서, Rx1는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬 (이것은 할로겐, -OH, -SO3H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 또는 하전된 치환체로 선택적으로 치환됨) 또는 이온화가능 그룹 Q이다.
특정 구현예에서, L'는 하기 식으로 나타낸다:
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)-(B1');
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(B2');
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)-(C1'), 또는
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(C2')
식 중:
Ra 및 Rb 각각은, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H, (C1-C3)알킬 또는 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q이고;
s는 1 내지 6의 정수이고;
s1'는 0 또는 1 내지 6의 정수이고; 그리고
Cy는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 환형 알킬이고, 이것은 할로겐, -OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, Ra 및 Rb 둘 모두는 H이고; 식 (B2') 및 (C2')에 대한 Cy는 사이클로헥산이고; 그리고 R5는 H 또는 Me이다.
특정 구현예에서, s1'는 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q는 i) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR11R12, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는, ii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-; Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고; R14 내지 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이다.
특정 구현예에서, Q는 SO3H 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, P1는 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드이다. 예를 들면, P1는 하기일 수 있다: 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드, 예컨대 Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-토실-Arg, Phe-N9-니트로-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:15), Gly-Phe-Leu-Gly (서열식별번호:16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, 및 Met-Ala으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, P1는 Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, 및 D-Ala-D-Ala이다.
특정 구현예에서, N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00080
은 이중 결합을 나타낸다.
특정 구현예에서, N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00081
은 단일 결합을 나타내고, X1는 -H 또는 아민 보호 그룹이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R," 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환, -SO3M, -SO2M 및 -OSO3M으로부터 선택되되, 식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다. 특정 구현예에서, Y1는 -SO3M, -OH, -OMe, -OEt 또는 -NHOH로부터 선택된다. 특정 구현예에서, Y1는 -SO3M 또는 -OH이고, 그리고 M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, X1'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, X1'는 -H, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 또는 페닐이다. 특정 구현예에서, X1'는 -H, -OH 또는 -Me이다. 특정 구현예에서, X1'는 -H이다.
특정 구현예에서, Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, Y1'는 -H, 옥소 그룹, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬이다. 특정 구현예에서, Y1'는 -H 또는 옥소이다. 특정 구현예에서, Y1'는 -H이다.
특정 구현예에서, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, -S-, -NR5-, 및 옥소 -(C=O)-로부터 선택된다. 특정 구현예에서, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O- 및 -S-로부터 선택된다. 특정 구현예에서, A 및 A'는 -O-이다.
특정 구현예에서, R6는 -OMe이다.
특정 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로겐, -NO2, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이다. 특정 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H이다.
특정 구현예에서, R, R', R" 및 R5 각각은 독립적으로 -H 또는 (C1-C3)알킬이다.
특정 구현예에서:
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00082
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X1는 부재이고 Y1는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H이고, Y는 -OH 또는 -SO3M이고;
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H이고;
R6는 -OMe이고;
X1' 및 Y1' 둘 모두는 -H이고;
A 및 A'는 -O-이고; 그리고
M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00083
Figure pct00084
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00085
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특정 구현예에서, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, R23 및 R24 둘 모두는 H이고; 그리고 m'는 1 내지 6의 정수이다. 특정 구현예에서, Rh'는 H이다.
특정 구현예에서, -L-JCB는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00086
특정 구현예에서, 본 화합물은 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00091
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특정 구현예에서, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 콘주게이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 비정상 세포 성장을 억제하거나 포유동물에서 증식성 장애, 자가면역 장애, 골 파괴 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 섬유성 질환, 신경퇴행성 장애, 췌장염 또는 신장 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 콘주게이트, 및, 선택적으로, 제2 치료제를 치료하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 방법은 비정상 세포 성장을 억제하거나 증식성 장애를 치료한다. 특정 구현예에서, 증식성 장애는 암, 예컨대 혈액 암 또는 고형 종양이다. 예시적인 혈액 암은 백혈병 및 림프종을 포함한다. 상기 백혈병은 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)일 수 있다. 상기 고형 종양은 흑색종, 폐암 (예를 들면, 비-소세포 폐암), 난소암, 자궁내막 암, 복막 암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 또는 자궁경부암일 수 있다.
다른 측면이 아닌 본 발명의 일 측면 하에서만 기재된 구현예를 포함하고, 실시예에서 보이기만 하는 구현예를 포함하는, 본원에서 기재된 임의의 하나의 구현예가, 명백하게 부인되거나 부적절하지 않는 한, 임의의 1종 이상의 다른 구현예와 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
도면의 간단한 설명
도1A는, UV-Vis로 2 mol DM1/mol 항체의 평균; SEC로 99.3% 모노머; 및 HISEP 칼럼에서 HPLC로 무 검출가능한 비접합된 DM1을 갖는 것으로 밝혀진, 탈글리코실레이트화된 콘주게이트 huMOV19-C442-Mal-CX1-1-DM1의 LC-MS를 보여준다.
도1B는, UV-Vis로 2 mol DM4/mol 항체의 평균; SEC로 99.5% 모노머; 및 HISEP 칼럼에서 HPLC로 0.8% 비접합된 DM4를 갖는 것으로 밝혀진, 탈글리코실화된 콘주게이트 huMOV19-C442-Mal-SPDB-DM4의 LC-MS를 보여준다.
도1C는, UV/Vis로 2 mol D5/mol 항체의 평균; SEC로 94.6% 모노머; 및 SEC/역상 HPLC로 0.8% 비접합된 D5를 갖는 것으로 밝혀진, 탈글리코실화된 콘주게이트 huMOV19-C442-D5의 LC-MS를 보여준다.
도1D는, UV-Vis로 2 mol D4/mol 항체의 평균; 및 SEC로 93.6% 모노머를 갖는 것으로 밝혀진, 탈글리코실화된 콘주게이트 huMOV19-C442-D4의 LC-MS를 보여준다.
도1E는, UV-Vis로 2 mol D7/mol 항체의 평균; SEC로 97.2% 모노머; 및 SEC/역상 HPLC로 1.9% 비접합된 D7을 갖는 것으로 밝혀진, 탈글리코실화된 콘주게이트 huCD123-6Gv1.1S2-C442-D7의 LC-MS를 보여준다.
도1F는, UV-Vis로 2 mol D5/mol 항체의 평균 및 SEC로 94.8% 모노머를 갖는 것으로 밝혀진, 탈글리코실화된 콘주게이트 huCD123-6Gv4.7-C442-D5의 LC-MS를 보여준다.
도1G는, UV-Vis로 1.8 mol D4/mol 항체의 평균; 및 SEC의 97.4% 모노머를 갖는 것으로 밝혀진, 탈글리코실화된 콘주게이트 huCD123-6Gv4.7-C442-D4의 LC-MS를 보여준다.
도2는 Cys-연결된 콘주게이트가 하기의 항체에 의해 기술적으로 인식된 항원을 발현하는 다중 표적 세포주 (예를 들면, AML 세포주 EOL-1, B-ALL 세포주 KOPN-8, 및 CML 세포주 MOLM-1)를 거쳐 Lys-연결된 콘주게이트만큼 적어도 활성인 것을 보여준다: 콘주게이트 (즉, CD123). 개방 정사각형 및 개방 원형을 연결하는 데이터 곡선은, 채워진 정사각형 및 채워진 원형, 각각을 연결하는 곡선에 대하여, 과잉의 비접합된 경쟁 항체 (즉, chCD123-6)를 가진 대조군을 나타낸다.
도3A, 3B 및 3C는 Cys-연결된 콘주게이트가 하기를 발현하는 다중 표적 세포주 (예를 들면, KB 세포, T47D 세포, 및 KB 세포, 각각)을 거쳐 Lys-연결된 콘주게이트만큼 적어도 활성인 것을 보여준다: 항원 (즉, FRα) 하기의 항체에 의해 기술적으로 인식됨: 콘주게이트 (즉, M9346A 또는 Mov19). "+B"로 지정된 데이터 곡선은 과잉의 비접합된 경쟁 항체 (즉, 비접합된 M9346A 항체)를 가진 각각의 대조군이다.
도4A 및 4B는 Cys-연결된 huMOV19-C442-D5 콘주게이트 및 Lys-연결된 huMOV19-D2 콘주게이트가 300.19 세포에서 거의 동일한 방관자 사멸 효력을 갖는 것을 보여준다.
도5는 Cys-연결된 huMOV19-C442-D5 콘주게이트 및 Lys-연결된 huMOV19-D2 콘주게이트가 하기에 독립적으로 NCI-H2110 NSCLC 이종이식 모델에서 유사한 활성을 갖는 것을 입증한다: 콘주게이션 유형 (예를 들면, Lys-연결 대Cys-연결). 이종이식 종양이 약 100 mm3 크기를 달성한 후 모든 마우스는 표시된 용량으로 각각의 ADC의 단일 i.v. 주사를 맞았다.
도6은 28 일에 걸쳐 CD1 마우스에서 huMOV19-C442-D5 ADC의 약동학을 보여준다.
도7A는 200 μg/kg CysMab 부위-특이적인 huMOV19-C442-D5로 치료된 암컷 CD-1 마우스의 개별적인 체중 퍼센트 변화를 보여준다. 도7B는 250 μg/kg CysMab 부위-특이적인 huMOV19-C442-D5로 치료된 암컷 CD-1 마우스의 개별적인 체중 퍼센트 변화를 보여준다. 도7C는 100 μg/kg Lys-연결된 huMOV19-D2로 치료된 암컷 CD-1 마우스의 개별적인 체중 퍼센트 변화를 보여준다. 도7D는 비히클 대조군, 또는 175, 200, 또는 250 μg/kg 부위-특이적인 huMOV19-C442-D5 콘주게이트로 치료된 암컷 CD-1 마우스의 개별적인 체중 퍼센트 변화를 보여준다.
도8은 D4 및 D5 화합물에 Cys-연결을 통한 huCD123-6Gv4.7 항체의 콘주게이션이 콘주게이트의 결합 친화도에 단지 중간 정도로 영향을 주었다는 것을 보여준다.
상세한 발명의 설명
본 발명의 특정 구현예로 이제 상세히 참조될 것이고, 그의 예들은 첨부 구조 및 식으로 예시된다. 본 발명이 열거된 구현예와 함께 기재될 수 있는 반면, 본 발명을 그들 구현예로 제한할 의도가 아닌 것이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구항에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 당해 분야의 숙련가는, 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본 명세서에서 기재된 것과 유사한 또는 등가인 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다.
본 발명의 상이한 측면하에 기재된 것 (예를 들면, 화합물, 화합물-링커 분자, 콘주게이트, 조성물, 제조 방법 및 이용) 및 (실시예에서만 기재된 구현예를 포함한) 명세서의 상이한 부분을 포함한, 본원에서 기재된 임의의 구현예가, 명백하게 부인되거나 부적절하지 않는 한, 본 발명의 1종 이상의 다른 구현예와 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 구현예의 조합은 다중 종속 청구항을 통해 청구된 그들 특이적 조합에 제한되지 않는다.
정의
본 명세서에서 사용된 "알킬' 또는 "선형 또는 분지형 알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실), 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸, 1-옥틸, 및 기타 동종의 것. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알케닐" 또는 "선형 또는 분지형 알케닐"는 불포화, 즉, 탄소-탄소 이중 결합의 적어도 1개의 부위를 갖는, 2 내지 20개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형-사슬 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 상기 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 및 동종의 것. 바람직하게는, 알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알킬은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알키닐" 또는 "선형 또는 분지형 알키닐"는 불포화, 즉, 탄소-탄소, 삼중 결합의 적어도 1개의 부위를 갖는, 2 내지 20개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 헥시닐, 및 기타 동종의 것. 바람직하게는, 알키닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어들 "환형 알킬" 및 "사이클로알킬"은 사용된 상호교환적으로 사용될 수 있다. 상기 1가 포화된 탄소환형 고리 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 환형 알킬은 3 내지 7 원 단환형 고리 라디칼이다. 더 바람직하게는, 환형 알킬은 사이클로헥실이다.
용어 "사이클로알클알킬"는 사이클로알킬 그룹으로 치환된 상기에 기재된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "환형 알케닐"는 고리 구조 내에 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 탄소환형 고리 라디칼을 지칭한다.
용어 "환형 알키닐"는 고리 구조 내에 적어도 1종의 삼중 결합을 갖는 탄소환형 고리 라디칼을 지칭한다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 6-18개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 그룹은 "Ar"로서 예시적인 구조에서 나타낸다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리에 융합된 방향족 고리, 또는 방향족 탄소환형 또는 복소환형 고리를 포함하는 이환형 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 그룹은, 비제한적으로, 벤젠 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 인데닐, 인다닐, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 및 기타 동종의 것으로부터 유래된 라디칼을 포함한다. 바람직하게는, 아릴은 페닐 그룹이다.
용어들 "복소환," "헤테로사이클릴," 및 "복소환형 고리"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고 3 내지 18개의 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (즉, 고리 내에 1종 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 탄소환형 라디칼을 지칭하고, 여기서 적어도 1개의 고리 원자는 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 1종 이상의 고리 원자는 선택적으로 아래에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다. 복소환은 하기일 수 있다: 3 내지 7개의 고리 멤버 (2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자)를 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10 고리 멤버 (4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자)를 갖는 바이사이클, 예를 들면:바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템.복소환은 하기에서 기재된다: Paquette, Leo A.;"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A.Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J.Am.Chem.Soc.(1960) 82:5566."헤테로사이클릴"은 또한, 복소환 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 탄소환형 또는 복소환형 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 복소환형 고리의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티딜, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로 [3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 및 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐.스피로 모이어티는 또한 이들 정의의 범위 내에 포함된다. 고리 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 복소환형 그룹의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모폴리닐이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "5- 또는 6-원 질소 함유 복소환"는 적어도 1종의 질소 고리 원자와 함께 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 복소환을 지칭한다. 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 추가로 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"는 5- 또는 6-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하고, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-18 개의 원자의 융합 고리계(이것 중 적어도 하나는 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리디닐 (예를 들면, 2-하이드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들면, 4-하이드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐을 포함한다.
복소환 또는 헤테로아릴 그룹은, 그와 같은 가능한 경우, 탄소 (탄소-연결될 수 있거나) 또는 질소 (질소-연결될 수 있다). 예로써 및 비제한적으로, 탄소 결합된 복소환 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다.
예로써 및 비제한적으로, 질소 결합된 복소환 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸, 또는 O-카보린의 위치 9에서 결합된다.
헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 내에 존재하는 헤테로원자는 산화된 형태 예컨대 NO, SO, 및 SO2를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1종 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 하나의 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 치환체를 가질 수 있다. 디할로알킬 또는 폴리할로알킬은 동일한 할로 원자의 2종 이상 또는 상이한 할로 그룹의 조합으로 치환될 수 있다. 할로알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필.
본 명세서에서 사용된 "알콕시"는 알킬-O-을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다. 알콕시의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
상기에 기재된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 환형 알킬, 환형 알케닐, 환형 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 하기로 치환될 수 있다: 1종 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의) 치환체.
치환체가 "치환된"으로서 기재되면, 비-수소 치환체는 치환체의 탄소, 산소, 황 또는 질소에 대한 수소 치환체 대신이다. 따라서, 예를 들면, 치환된 알킬 치환체는, 적어도 1종의 비-수소 치환체가 알킬 치환체에 대해 수소 치환체로 대체된 알킬 치환체이다. 예시하기 위해, 모노플루오로알킬은 플루오로 치환체로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환체로 치환된 알킬이다. 치환체 상에 1 초과 개의 치환이 있으면, 각각의 비-수소 치환체는(달리 언급되지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 기술적으로 인식되어야 한다.
치환체가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재되면, 상기 치환체는 (1) 치환되지 않거나, (2) 치환될 수 있다. 치환체의 탄소가 치환체의 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되면, 탄소 상의 수소 중 하나 이상 (존재하는 정도까지)은 개별적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 임의의 치환체로 대체될 수 있다. 치환체 중 질소가 치환체의 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되면, 질소 상의 수소 중 하나 이상 (존재하는 정도까지) 각각은 독립적으로 선택된 임의의 치환체로 대체될 수 있다. 하나의 예시적인 치환체는 -NR'R"로서 묘사될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 복소환형 고리를 형성할 수 있다. R' 및 R"로부터 형성된 복소환형 고리는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 부분적으로 또는 완전 포화될 수 있다. 일 구현예에서, 복소환형 고리는 3 내지 7개의 원자로 구성된다. 또 다른 구현예에서, 복소환형 고리는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서는 용어들 "치환체," "라디칼," 및 "그룹"을 상호교환적으로 사용한다.
치환체의 그룹이 치환체의 목록 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되는 것으로 집합적으로 기재되면, 그룹은 하기를 포함할 수 있다: (1) 치환될 수 없는 치환체, (2) 선택적인 치환체에 의해 치환되지 않은 치환가능한 치환체, 및/또는 (3) 선택적인 치환체의 하나 이상에 의해 치환된 치환가능한 치환체.
치환체가 최대 특정한 수의 비-수소 치환체로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되면, 상기 치환체는 (1) 치환되지 않을 수 있거나; 또는 (2) 비-수소 치환체의 특정한 수까지 치환되거나 또는 더 적은 치환체에 대한 치환가능한 위치의 최대 수에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 치환체가 최대 3개의 비-수소 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴으로서 기재되면, 이때 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 자질 만큼 단지 많은 비-수소 치환체에 의해 선택적으로 치환된다. 그와 같은 치환체는, 비-제한적인 예로, 하기로부터 선택될 수 있다: 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이사이클릴, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR100, NR101R102, -NO2, -NR101COR102, -SR100, -SOR101로 나타낸 설폭사이드, -SO2R101로 나타낸 설폰, 설포네이트 -SO3M, 설페이트 -OSO3M, -SO2NR101R102로 나타낸 설폰아미드, 시아노, 아지도, -COR101, -OCOR101, -OCONR101R102 및 폴리에틸렌 글리콜 단위 (-OCH2CH2)nR101, 식 중, M은 H 또는 양이온 (예컨대 Na+ 또는 K+)이고; R101, R102 및 R103 각각은 H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 (-OCH2CH2)n-R104(n은 1 내지 24의 정수임), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 복소환형 고리 및 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R104는 H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, R100, R101, R102, R103 및 R104로 나타낸 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1종 이상의 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의) 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, -OH, -CN, -NO2 및 비치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 상기에 기재된 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 환형 알킬, 환형 알케닐, 환형 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴에 대한 치환체는 할로겐, -CN, -NR102R103, -CF3, -OR101, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SR101, -SOR101, -SO2R101 및 -SO3M을 포함한다.
그룹 중 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-xx" 또는 "Cx-Cxx"에 의해 본 명세서에서 지정될 수 있고, 여기서 x 및 xx는 정수이다. 예를 들면, "C1-4알킬" 또는 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.
용어 "화합물" 또는 "세포독성 화합물," "세포독성 이량체" 및 "세포독성 이량체 화합물"는 상호교환적으로 사용된다. 구조 또는 식 또는 임의의 그것의 유도체가 본 발명에서 개시되었던 화합물 또는 참고로 편입되었던 구조 또는 식 또는 임의의 그것의 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 용어는 또한, 본 발명에서 개시된 모든 식의 화합물의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 염 (예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 염) 및 전구약물, 및 전구약물 염을 포함한다. 용어는 또한 전술한 것 중 임의의 것의 임의의 용매화물, 수화물, 및 다형체를 포함한다. 본원에서 기재된 본 발명의 특정 측면에서 "입체이성질체," "기하 이성질체," "호변이성질체," "용매화물," "대사물," "염" "전구약물," "전구약물 염," "콘주게이트," "콘주게이트 염," "용매화물," "수화물," 또는 "다형체"의 특정 설명은 본 발명의 다른 측면에서 이들 형태의 의도된 누락으로서 해석되서는 안 되고, 상기 용어 "화합물"은 이들 다른 형태의 설명없이 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "콘주게이트"는 세포 결합제에 연결된, 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "세포 결합제에 연결가능한"이란, 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체이고, 이것은 이들 화합물 또는 그것의 유도체를 세포 결합제에 연결하는데 적합한 적어도 1종의 연결 기 또는 그것의 전구체를 포함한다.
소정의 그룹의 용어 "전구체"은 임의의 탈보호, 화학 변형, 또는 커플링 반응에 의해 상기 그룹으로 이어질 수 있는 임의의 그룹을 지칭한다.
용어 "키랄"는 거울상 파트너의 비-포개짐의 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 한편, 상기 용어 "비키랄"은 그것의 거울상 파트너 상에서 포갤 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성 및 연결성을 갖지만, 공간 중의 상이한 배향이 단일 결합 주위의 회전에 의해 상호전환될 수 없는 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭하고, 그것의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면 용융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석적 절차 예컨대 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피 하에서 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울상인 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 하기와 같다: S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S.,"Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc.,New York, 1994.본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심를 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물을 비제한적으로 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 평면-편광의 면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재할 때, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 분자 약 그것의 키랄 중심(들)의 절대 배영을 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d 및 I 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 지정하도록 이용되고, (-) 또는 1은, 본 화합물이 좌측회전성임을 의미한다. (+) 또는 d를 갖는 화합물 접두어는 우측회전성이다. 소정의 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 동일하고, 단, 서로 거울상이다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 칭할 수 있고, 그와 같은 이성질체의 혼합물은 종종 소위 거울상이성질체 혼합물이다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 칭하고, 이것은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 아닌 경우에 생길 수 있다. 용어들 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자, 예컨대 케노-에놀의 이동을 통한 상호전환 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
하나의 바람직한 형태의 본 발명의 전구약물은 (임의의 링커 그룹가 있거나 없는) 화합물 및 화합물/콘주게이트의 이민 결합과 이민 반응성 시약 사이에 형성된 부가물을 포함하는 본 발명의 콘주게이트를 포함한다. 또 다른 바람직한 형태의 본 발명의 전구약물은 화합물 예컨대 식 (I) - (IV)의 것들을 포함하고, 여기서 N과 C 사이의 이중선 이 단일 결합을 나타낼 때, X는 H 또는 아민 보호 그룹이고, 상기 화합물은 전구약물로 된다. 본 발명의 전구약물은 본 명세서에서 기재된 하나 또는 둘 모두 형태의 (예를 들면, 화합물/콘주게이트의 이민 결합과 이민 반응성 시약 사이에 형성된 부가물을 함유하고/거나 X가 -H일 때 Y 이탈 구릅을 함유함) 전구약물을 함유할 수 있다.
용어 "이민 반응성 시약"는 이민 그룹과 반응할 수 있는 시약을 지칭한다. 이민 반응성 시약의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 설파이트 (H2SO3, H2SO2 또는 양이온으로 형성된 HSO3 -, SO3 2- 또는 HSO2 -의 염), 메타바이설파이트 (H2S2O5 또는 양이온으로 형성된 S2O5 2-의 염), 모노, 디, 트리, 및 테트라-티오포스페이트 (PO3SH3, PO2S2H3, POS3H3, PS4H3 또는 양이온으로 형성된 PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- 또는 PS4 3-의 염), 티오 포스페이트 에스테르 ((RiO)2PS(ORi), RiSH, RiSOH, RiSO2H, RiSO3H), 다양한 아민 (하이드록실 아민 (예를 들면, NH2OH), 하이드라진 (예를 들면, NH2NH2), NH2O-Ri, Ri'NH-Ri, NH2-Ri), NH2-CO-NH2, NH2-C(=S)-NH2 , 티오설페이트 (H2S2O3 또는 양이온으로 형성된 S2O3 2-의 염), 디티오나이트 (H2S2O4 또는 양이온으로 형성된 S2O4 2-의 염), 포스포로디티오에이트 (P(=S)(ORk)(SH)(OH) 또는 양이온으로 형성된 그것의 염), 하이드록삼산 (RkC(=O)NHOH 또는 양이온으로 형성된 염), 하이드라자이드 (RkCONHNH2), 포름알데하이드 설폭실레이트 (HOCH2SO2H 또는 양이온으로 형성된 HOCH2SO2 -의 염, 예컨대 HOCH2SO2 -Na+), 당화 뉴클레오타이드 (예컨대 GDP-만노스), 플루다라빈 또는 이들의 혼합물, 여기서 Ri 및 Ri' 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 적어도 1종의 치환체 선택된 from -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, 및 -PO3H으로 치환되고; Ri 및 Ri'는 본 명세서에서 기재된 알킬에 대한 치환체로 추가로 선택적으로 치환될 수 있고; Rj는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고 Rk는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다 (바람직하게는, Rk는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고; 더 바람직하게는, Rk는 메틸, 에틸 또는 프로필이다). 바람직하게는, 양이온은 1가 양이온, 예컨대 Na+ 또는 K+이다. 바람직하게는, 이민 반응성 시약은 설파이트, 하이드록실 아민, 우레아 및 하이드라진으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 이민 반응성 시약은 NaHSO3 또는 KHSO3이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "벤조디아제핀" 화합물은 벤조디아제핀 코어 구조를 갖는 화합물이다. 벤조디아제핀 코어는 치환되고/거나 1종 이상의 고리 구조와 융합될 수 있다. 링커에 의해 연결된 2개의 벤조디아제핀 코어를 갖는 화합물을 또한 포함한다. 벤조디아제핀 코어의 일부로서 이민 작용기 (-C=N-)는 환원될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인돌리노벤조디아제핀" (IBD) 화합물는 인돌리노벤조디아제핀 코어 구조를 갖는 화합물이다. 인돌리노벤조디아제핀은 치환될 수 있다. 링커에 의해 연결된 2개의 인돌리노벤조디아제핀 코어를 갖는 화합물을 또한 포함한다. 인돌리노벤조디아제핀 코어의 일부로서 이민 작용기 (-C=N-)는 환원될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 어구 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트," 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리토 금속 (예를 들면, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염.약제학적으로 허용가능한 염은 또 다른 분자의 봉입체 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에 대한 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용가능한 염은 그것의 구조 내에 1 초과 개의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 약제학적으로 허용가능한 염의 일부인 사례는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약제학적으로 허용가능한 염은 1종 이상의 하전된 원자 및/또는 1종 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기이면, 요망된 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 유리 염기의, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 및 기타 동종의 것에 의한, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산, 등에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산이면, 요망된 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 유리 산의, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물, 등에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌으로부터 유래된 염, 암모니아, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모폴린 및 피페라진, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된, 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매 예컨대 물, 이소프로판올, 아세톤, 에탄올, 메탄올, DMSO, 아세트산에틸, 아세트산, 및 에탄올아민 디클로로메탄, 2-프로판올, 등을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 본 화합물의 용매화물 또는 수화물은 적어도 1 몰 당량의 하이드록실 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 물을 상기 화합물에 첨가하여 이민 모이어티의 용매화 또는 수화를 초래함으로 쉽게 제조된다.
용어들 "비정상 세포 성장" 및 "증식성 장애"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에서 사용된 "비정상 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상 조절 기전 (예를 들면, 접촉 억제의 손실)과는 독립적인 세포 성장을 지칭한다. 상기는, 예를 들면, 하기의 비정상 성장을 포함한다: (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 비정상적인 티로신 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 비정상적인 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (5) 비정상적인 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포.
용어들 "암" 및 "암성"는 조절되지 않은 세포 성장에 의해 전형적으로 특성규명된 포유동물에서의 생리적 조건을 지칭하거나 기재한다. "종양"은 1종 이상의 암성 세포, 및/또는 양성 또는 전-암성 세포를 포함한다.
"치료제"는 생물 제제, 예컨대 항체, 펩타이드, 단백질, 효소, 또는 화학치료제를 포함한다. 치료제는 또한, 세포-결합제 (CBAs) 및 화합물, 예컨대 항체-약물 콘주게이트 (ADC)의 면역-콘주게이트를 포함한다. 콘주게이트 중 약물은 세포독성 약물, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화합물이다.
"대사물" 또는 "이화대사물"는 지정된 화합물, 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트, 또는 그것의 염의 신체 내의 대사 또는 이화를 통해 생산된 생성물이다. 화합물, 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트의 대사물은, 당해 기술에서 공지된 일상적인 기술을 사용하여 확인될 수 있고, 그것의 활성은 시험 예컨대 본 명세서에서 기재된 것을 사용하여 결정될 수 있다. 그와 같은 생성물은 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 하이드록실화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단, 및 기타 동종의 것으로부터 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 생성물을 생성하는데 충분한 일정 기간 동안 본 발명의 화합물, 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트를 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정으로 생산된, 화합물, 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트를 포함하는 본 발명의 화합물, 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트의 대사물을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"이란, 서브스턴스 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 그것으로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립해야 한다는 것을 나타낸다.
용어 "보호 그룹" 또는 "보호 모이어티"는 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 이용되, 한편 화합물, 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트 상의 다른 작용기와 반응하는 치환체를 지칭한다. 예를 들면, "아민-보호 그룹" 또는 "아미노-보호 모이어티"는 화합물 중 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 그와 같은 그룹은 당해 기술에서 잘 알려져 있고, (참조 예를 들면 P.Wuts 및 T.Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J.Wiley & Sons, NJ), 그리고 카바메이트 예컨대 메틸 및 에틸 카바메이트, FMOC, 치환된 에틸 카바메이트, 1,6-β-제거 (또한 일명 "자기 희생")에 의해 절단된 카바메이트, 우레아, 아미드, 펩타이드, 알킬 및 아릴 유도체에 의해 예시된다. 적합한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 (Fmoc)를 포함한다. 보호 그룹 및 그것의 용도의 일반적인 설명에 대해, 참고 P.G.M.Wuts & T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007.
용어 "이탈 그룹"는 치환 또는 변위 동안에 떨어져있는 하전된 또는 비하전된 모이어티의 그룹을 지칭한다. 그와 같은 이탈 그룹은 당해 기술에서 잘 알려져 있고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 할로겐, 에스테르, 알콕시, 하이드록실, 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트, 니트릴, 아자이드, 카바메이트, 디설파이드, 티오에스테르, 티오에테르 및 디아조늄 화합물.
용어 "이중작용성 가교결합제," "이중작용성 링커" 또는 "가교결합제"는 2개의 반응성 그룹을 봉유하는 변형제를 지칭하고; 이들 중 하나는 세포 결합제와 반응할 수 있고, 한편, 다른 하나는 세포독성 화합물과 반응하여 2개의 모이어티를 함께 연결한다. 그와 같은 이중작용성 가교결합제는 당해 기술에서 잘 알려진 (참조, 예를 들면, Isalm 및 Dent, Bioconjugation chapter 5, p218-363, Groves Dictionaries Inc.New York, 1999). 예를 들면, 티오에테르 결합을 통해 연결할 수 있는 이중작용성 가교결합제는 말레이미도 그룹을 도입하기 위해 N-석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC)을 포함하거나, 아이오도아세틸 그룹을 도입하기 위해 N-석신이미딜-4-(아이오도아세틸)-아미노벤조에이트 (SIAB)를 포함한다. 말레이미도 그룹 또는 할로아세틸 그룹을 세포 결합제 상에 도입하는 다른 이중작용성 가교결합제는 당해 기술에서 잘 알려져 있고 (참조 US 특허 출원 2008/0050310, 20050169933, Pierce Biotechnology Inc.P.O.Box 117, Rockland, IL 61105, USA로부터 이용가능), 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비스-말레이미도폴리에틸렌글리콜 (BMPEO), BM(PEO)2, BM(PEO)3, N-(β-말레이미도프로필옥시)석신이미드 에스테르 (BMPS), -말레이미도부티르산 N-석신이미딜 에스테르 (GMBS), -말레이미도카프로산 N-하이드록시석신이미드 에스테르 (EMCS), 5-말레이미도발레르산 NHS, HBVS, N-석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복시-(6-아미도카프로에이트) (이것은 SMCC (LC-SMCC)의 "장쇄" 유사체임), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르 (MBS), 4-(4-N-말레이미도페닐)-부티르산 하이드라자이드 또는 HCl 염 (MPBH), N-석신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트 (SBAP), N-석신이미딜 아이오도아세테이트 (SIA), -말레이미도운데카노산 N-석신이미딜 에스테르 (KMUA), N-석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)-부티레이트 (SMPB), 석신이미딜-6-(β-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트 (SMPH), 석신이미딜-(4-비닐설포닐)벤조에이트 (SVSB), 디티오비스-말레이미도에탄 (DTME), 1,4-비스-말레이미도부탄 (BMB), 1,4 비스말레이미딜-2,3-디하이드록시부탄 (BMDB), 비스-말레이미도헥산 (BMH), 비스-말레이미도에탄 (BMOE), 설포석신이미딜 4-(N-말레이미도-메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트 (설포-SMCC), 설포석신이미딜(4-아이오도-아세틸)아미노벤조에이트 (설포-SIAB), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시설포석신이미드 에스테르 (설포-MBS), N-(γ-말레이미도부트릴옥시)설포석신이미드 에스테르 (설포-GMBS), N-(ε-말레이미도카프로일옥시)설포석신이미도 에스테르 (설포-EMCS), N-(κ-말레이미도운데카노일옥시)설포석신이미드 에스테르 (설포-KMUS), 및 설포석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트 (설포-SMPB).
이종이중작용성 가교결합제는 2개의 상이한 반응성 그룹을 갖는 이중작용성 가교결합제이다. 아민-반응성 N-하이드록시석신이미드 그룹 (NHS 그룹) 및 카보닐-반응성 하이드라진 그룹 둘 모두를 함유하는 이종이중작용성 가교결합제는 또한 본 명세서에서 기재된 세포독성 화합물를 세포-결합제 (예를 들면, 항체)와 연결하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 상업적으로 입수가능한 이종이중작용성 가교결합제의 예는 석신이미딜 6-히드라지노니코틴아미드 아세톤 하이드라존 (SANH), 석신이미딜 4-히드라지도테레프탈레이트 하이드로클로라이드 (SHTH) 및 석신이미딜 하이드라지늄 니코티네이트 하이드로클로라이드 (SHNH)을 포함한다. 산-불안정성 연결을 보유하는 콘주게이트는 또한 본 발명의 하이드라진-보유 벤조디아제핀 유도체를 사용하여 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 이중작용성 가교결합제의 예는 석신이미딜-p-포르밀 벤조에이트 (SFB) 및 석신이미딜-p-포르밀페녹시아세테이트 (SFPA)을 포함한다.
디설파이드 결합을 통해 세포 결합제와 세포독성 화합물과의 연결을 가능하게 하는 이중작용성 가교결합제은 당해 기술에 공지되어 있고 디티오피리딜 그룹을 도입하기 위해 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트 (SPP), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)2-설포 부타노에이트 (설포-SPDB)을 포함한다. 디설파이드 그룹을 도입하기위해 사용될 수 있는 다른 이중작용성 가교결합제는 당해 기술에 공지되어 있고 하기에서 개시되어 있다: U.S. 특허 6,913,748, 6,716,821 및 US 특허 공개 20090274713 및 20100129314(이들 모두는 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 대안적으로, 가교결합제 예컨대 티올 그룹을 도입하는 2-이미노티올란, 호모시스테인 티오락톤 또는 S-아세틸석신산 무수물이 또한 사용될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 "링커," "링커 모이어티," 또는 "연결 기"는 2개의 그룹, 예컨대 세포 결합제 및 세포독성 화합물을 함께 연결하는 모이어티를 지칭한다. 전형적으로, 링커는, 그것을 연결하는 2개의 그룹이 연결되는 조건 하에서 실질적으로 불활성이다. 이중작용성 가교결합제는 링커 모이어티의 각각의 말단에서 2개의 반응성 그룹을 포함할 수 있고, 이로써 하나의 반응성 그룹은 세포독성 화합물과 먼저 반응되어 링커 모이어티 및 제2 반응성 그룹을 보유하는 화합물을 제공하고, 상기 그룹은 그 다음 세포 결합제에 연결될 수 있다. 대안적으로, 이중작용성 가교결합제의 하나의 말단은 세포 결합제와 먼저 반응되어 링커 모이어티 보유 세포 결합제 및 제2 반응성 그룹을 제공할 수 있고, 이것은 그 다음 세포독성 화합물과 반응될 수 있다. 연결 모이어티는 특정한 부위에서 세포독성 모이어티의 방출을 허용하는 화학 결합을 함유할 수 있다. 적합한 화학 결합는 당해 기술에서 잘 알려져 있고 디설파이드 결합, 티오에테르 결합, 산 불안정성 결합, 광불안정적인 결합, 펩티다아제 불안정성 결합s 및 에스테라제 불안정성 결합을 포함한다 (참조 예를 들면 US 특허 5,208,020; 5,475,092; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7,276,497; 7,276,499; 7,368,565; 7,388,026 및 7,414,073). 바람직한 것은 디설파이드 결합, 티오에테르 및 펩티다아제 불안정성 결합이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 링커는 비-절단가능 링커, 예컨대 U.S. 공보 번호 20050169933에서 상세히 기재된 것들, 또는 하전된 링커 또는 친수성 링커를 포함하고 US 2009/0274713, US 2010/01293140 및 WO 2009/134976(이들 각각은 본 명세서에 참고로 명확히 편입되어 있음)에서 기재되어 있다.
일 구현예에서, 하나의 말단에 부착된 반응성 그룹, 예컨대 반응성 에스테르을 갖는 연결기는 하기로부터 선택된다: -O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-O(CR20R21)m(알키닐)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-O(CR20R21)m(피페라지노)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-O(CR20R21)m(피롤로)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-O(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-S(CR20R21)m(알키닐)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-S(CR20R21)m(피페라지노)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-S(CR20R21)m(피롤로)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-S(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"
(CR24R25)q(CO)tX",-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(알키닐)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q-(CO)tX",-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(피페라지노)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(피롤로)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q -(CO)tX",-NR33(C=O)p"(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q
(CO)tX",-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-(CR20R21)m(알키닐)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-(CR20R21)m(피페라지노)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(알키닐)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q -(CO)tX",-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"A"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",식 중:m, n, p, q, m', n', t'는 1 내지 10, 선택적으로 0의 정수이거나; t, m", n", 및 p"는 0 또는 1이고; X"는 OR36, SR37, NR38R39으로부터 선택되고, 여기서 R36, R37, R38, R39는 H, 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐(이것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가짐) 또는, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(OCH2CH2)n이고, R37는, 선택적으로, 티올 보호 그룹이고 t = 1일 때, COX"는 N-하이드록시석신이미드 에스테르, N-하이드록시프탈이미드 에스테르, N-하이드록시 설포-석신이미드 에스테르, 파라-니트로페닐 에스테르, 디니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르 및 이들의 유도체로부터 선택된 반응성 에스테르를 형성하고, 상기 유도체는 아미드 결합 형성을 용이하게 하고;Y"는 부재하거나 O, S, S-S 또는 NR32으로부터 선택되고, 여기서 R32은 R 에 대해 상기에서 주어진 것과 동일한 정의를 가지거나; 또는 Y"는 S-S가 아니고 t = 0일 때, X"는 말레이미도 그룹, 할로아세틸 그룹 또는 SR37으로부터 선택되고, 여기서 R37은 상기와 동일한 정의를 가지며; A"는 아미노산 또는 폴리펩타이드(2 내지 20개의 아미노산 단위를 함유함)의 잔기이고; R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, 및 R27는 동일 또는 상이하고, -H 또는 선형 또는 분지형 알킬(이것은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가짐)이고; R29 및 R30는 동일 또는 상이하고, -H 또는 알킬(이것은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가짐)이고; R33는 -H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐(이것은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가짐), 폴리에틸렌 글리콜 단위 R-(OCH2CH2)n-, 또는 R33는 -COR34, -CSR34, -SOR34, 또는 -SO2R34이되, 여기서 R34는 H 또는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐(이것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가짐), 또는 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(OCH2CH2)n이고; 그리고R40 및 R41 중 하나는 선택적으로 부정적으로 또는 양으로 하전된 작용기이고 다른 것은 H 또는 알킬, 알케닐, 알키닐(이것은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)이다.
상기 연결 기 중 임의의 것은 본 명세서에서 기재된 식들 중 임의의 것의 연결 기를 대체하는 것을 포함하여 본 발명의 화합물, 약물-링커 화합물, 또는 콘주게이트의 임의의 것에서 존재할 수 있다.
용어 "아미노산"는 천연 발생 아미노산 또는 비-천연 발생 아미노산을 지칭한다. 일 구현예에서, 아미노산은 NH2-C(Raa'Raa)-C(=O)OH으로 나타내되, 여기서 Raa 및 Raa' 각각은 독립적으로 H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 Raa이고, 상기 N-말단 질소 원자는 함께 복소환형 고리를 형성할 수 있다 (예를 들면, 프롤린에서와 같이). 용어 "아미노산 잔기"는, 하나의 수소 원자가 아미노산의 아민 및/또는 카복시 말단, 예컨대 -NH-C(Raa'Raa)-C(=O)O-으로부터 제거될 때의 대응하는 잔기를 지칭한다.
용어 "양이온"는 양전하를 가지고 있는 이온을 지칭한다. 양이온은 하기일 수 있다: 1가 (예를 들면, Na+, K+, 등.), 2가 (예를 들면, Ca2+, Mg2+, 등.) 또는 다가 (예를 들면, Al3+ 등.). 바람직하게는, 양이온은 1가이다.
용어 "치료적으로 효과적인 양"은 대상체에서 요망된 생물학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 콘주게이트의 그 양을 의미한다. 그와 같은 반응은 치료받는 질환 또는 장애의 증상의 경감, 질환 또는 질환 자체의 증상의 재발에서 예방, 억제 또는 지연, 치료의 부재와 비교된 상기 대상체의 장수에서의 증가, 혹은 질환 또는 질환 자체의 증상의 진행에서 예방, 억제 또는 지연을 포함한다. 효과적인 양의 결정은, 특히 본원에서 제공된 상세한 개시내용의 면에서, 당해 분야의 숙련가의 능력 이내에서 양호하다. 화합물 또는 콘주게이트의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 및 실험적 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 대상체에 투여되는 본 발명의 화합물 또는 콘주게이트 혹은 다른 치료제의 유효량은, 대상체의 다발성 골수종 및 특징의 단계, 카테고리 및 상태, 예컨대 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성에 의존할 것이다. 투여되는 본 발명의 화합물 또는 콘주게이트 혹은 다른 치료제의 유효량은 또한 투여 경로 및 복용 형태에 의존할 것이다. 복용량 및 간격은 요망된 치료 효과를 유지하는데 충분한 활성 화합물의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다.
용어 "시스테인 조작된 항체"는 항체 경쇄 또는 중쇄의 소정의 잔기에서 정상적으로 존재하지 않는 적어도 1종의 Cys를 가진 항체를 포함한다. 또한 "조작된 Cys"로서 지칭될 수 있는, 그와 같은 Cys는, 예를 들면, 표준 재조합 기술에 의해 (예를 들면, 표적 잔기에서 비-Cys 잔기용 코딩 서열의 Cys용 코딩 서열로의 대체에 의해) 도입될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 Cys 조작된 항체는 중쇄에서 조작된 Cys를 갖는다. 특정 구현예에서, 조작된 Cys는 중쇄의 CH3 도메인내 또는 근처이다. 특정 구현예에서, 조작된 Cys는 중쇄의 잔기 442 (EU/OU 넘버링)에 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 모든 항체 아미노산 잔기는 하기에 따라 넘버링된다: EU 지수, 카밧 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest , 5th Ed.,NIH 공개 번호 91-3242, 1991 (EU/OU 넘버링, 전체 내용은 본 명세서에 참고로 편입됨). 통상 아이소타입은 G1, G2, G4, 등으로서 지칭된다.
아래의 특정 실시예는 다양한 인간화된 항-CD123 항체를 지칭하고, 그와 같은 항체의 명명법은 여기에서 간단히 기재된다. huCD123-6 항체의 하나의 부류는 쥣과 항-CD123 항체 muCD123-6의 중쇄 및 경쇄로부터 6 CDRs의 그라프팅에 의해 인간화된다. 그들 항체에서, 문자 "G"는 즉시 클론 지정 (즉, huCD123-6)을 따르고, 이어서 인간 경쇄 및 중쇄 가변 영역 서열의 기원을 지정하는 버전 번호가 뒤따른다. 따라서 huCD123-6Gv4.6은, 인간 경쇄 가변 영역 Gv4 및 중쇄 가변 영역 Gv6에서, 대응하는 muCDR123-6 항체로부터 6 CDR 영역 그라프팅 ("G")에 기반된 인간화된 CD123 항체를 지칭한다. 유사하게, -Gv4.7은 인간 경쇄 가변 영역 Gv4 및 중쇄 가변 영역 Gv7을 포함한다.
huCD123-6 항체의 또 다른 부류는 재표면화의 방식으로 인간화된다. 재표면화된 중쇄 서열 huCD123-6rhv1.1 및 재표면화된 경쇄 서열 huCD123-6rlv1.0을 갖는 재표면화된 항체는 huCD123-6Rv1.1이다.
임의의 항-CD123 항체가 상기에 기재된 바와 같이 조작된 Cys 잔기를 포함한 경우, 항체는 지정 CysMab 또는 C442, 예컨대 huCD123-6Gv4.7-C442를 함유할 수 있다. C442 잔기는 C442 잔기의 유리 티올 그룹을 통해, 예컨대 세포독성 약물의 티올-반응제 (예를 들면, 말레이미도 그룹)와 반응을 통해 세포독성 약물 / 제제와 접합될 수 있다. 티올-반응성 그룹 - D4-D7 -을 갖는 그와 같은 세포독성 약물의 대표적인 목록 및 그들의 합성은 실시예 1에 기재되고 아래 표에 열거된다. D4, D5, D6, 및 D7, 각각과 동일한 코어 구조를 갖지만, 티올-반응성 그룹을 갖지 않는 추가 관련된 화합물 D1, D2, DGN462, 및 D3은 아래 또한 열거된다. D1-D3 및 DGN462는 말레이미도 티올-반응성 그룹의 부족으로 C442에 연결할 수 없다.
Figure pct00092
Figure pct00093
유리 티올 그룹을 통한 D4-D7을 갖는 본 발명의 항체 사이 콘주게이트는 항체 및 연결된 세포독성 약물의 명칭을 단순히 열거한다. 예를 들면, huCD123-6Gv4.7-C442-D5는 C442 티올 그룹을 통한 화합물 D5 및 huCD123-6Gv4.7의 콘주게이트이고, huMov19-C442-D5는 C442 티올 그룹을 통한 화합물 D5 및 huMov19 항체의 콘주게이트이다. 특정 구현예에서, 화합물 예컨대 D1은 항체에, 예컨대 Lys 측쇄 아미노 그룹에 접합되는 추가 링커 (예를 들면, 설포-SPDB 링커, 또는 sSPDB)를 요구한다. Lys-연결된 콘주게이트 huCD123-6Gv4.7-설포-SPDB-D1 (또는 huCD123-6Gv4.7-설포-SPDB-D1)의 구조는 아래 보여진다.
Figure pct00094
특정 CD123 항체가, 연결 또는 공유결합 형성의 부위를 나타내는 화학식내 "s2" 또는 "s3" 지정과 혼란되지 않아야 하는, 그와 같은 항체 또는 그의 면역-콘주게이트의 명칭에서 "S2" 및/또는 "S3"을 갖는 것을 주목한다.
본 발명의 콘주게이트 및 화합물
제1 측면에서, 본 발명은 세포-결합제-세포독성 약물 콘주게이트를 제공하고, 상기 세포-결합제 (CBA)는 CBA 상에 위치한 티올 (-SH) 그룹을 통해 세포독성 약물에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 유리 티올 그룹은 중쇄의 EU/OU 넘버링 위치 442 (또는 경쇄에 대해 C442)에 있는 항체의 중쇄 CH3 영역 중 조작된 Cys 잔기 상에 있다.
따라서 일 구현예에서, 항체-세포독성 약물 본 발명의 콘주게이트는 (예를 들면, 중쇄의 EU/OU 넘버링 위치 442에서) 시스테인 잔기를 갖는 항체 및 세포독성 약물을 포함하고, 상기 항체는 하기를 통해 세포독성 약물에 공유결합된다: 시스테인 잔기 (예를 들면, C442). 콘주게이트는 하기 식으로 나타낸다:
Figure pct00095
식 중:
Ab는 중쇄의 위치 442에서의 시스테인 잔기 (EU/OU 넘버링)를 갖는 항체이고;
S442은 JCB' 그룹에 공유결합된 항체의 중쇄의 위치 442에서의 시스테인 잔기로부터의 티올 그룹을 나타내고;
JCB'는 그룹 L을 갖는 시스테인 잔기를 연결하는 연결 모이어티이고;
L은 세포독성 약물과 JCB' 모이어티를 연결하는 링커이고;
D는 그룹 L에 공유결합된 세포독성 약물이고; 그리고
w는 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 위치 442에서의 시스테인 잔기는 상기 Ab에 재조합으로 도입된다.
제2 측면에서, 본 발명은 유리 시스테인 잔기를 갖는 본 발명의 항체와 반응하여 본 발명의 콘주게이트를 형성할 수 있는 세포독성 약물-링커 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 세포독성 약물-링커 화합물은 하기 구조식으로 나타낸다:
D-L-JCB(II),
식 중:
JCB는 본 명세서에 기재된 항체와의 공유결합을 형성할 수 있는 연결 기이고;
L은 D 및 JCB 그룹으로 나타낸 세포독성 약물을 연결하는 링커이고; 그리고
D는 그룹 L에 공유결합된 세포독성 약물이다.
일 구현예에서, JCB는 티올-반응성 그룹이다.
하기는 본 발명의 제1 및 제2 측면에 대한 특정 구현예 및 특정한 구현예를 기재한다.
제1 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 제1 측면에 대해, JCB'는,
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
또는
Figure pct00099
이고,
여기서 s1은 항체의 시스테인 잔기에 공유결합된 부위이고, 그리고 s2는 그룹 L에 공유결합된 부위이고; 그리고 Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 나머지 변수는 식 (I)에 대해 상기에 기재된 바와 같다. 특정 구현예에서, Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이다. 또 다른 특정 구현예에서, Ra, Rb, Rc, 및 Re 모두는 H이다.
또한 제1 구현예에서, 본 발명의 식 (II)의 화합물의 제2 측면에 대해, JCB는,
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
또는
Figure pct00103
이고; Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 나머지 변수는 식 (II)에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
제2 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 제1 측면에 대해,
JCB'는,
Figure pct00104
Figure pct00105
또는
Figure pct00106
이고, 여기서 s1은 항체의 시스테인 잔기에 공유결합된 부위이고, 그리고 s2는 그룹 L에 공유결합된 부위이고; 그리고 Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 나머지 변수는 제1 구현예 중 식 (I)에 대해 상기에 기재된 바와 같다. 특정 구현예에서, Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이다. 또 다른 특정 구현예에서, Ra, Rb, Rc, 및 Re 모두는 H이다.
또한 제2 구현예에서, 본 발명의 식 (II)의 화합물의 제2 측면에 대해, JCB는,
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
또는
Figure pct00110
이고; Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 나머지 변수는 제1 구현예 중 식 (II) 에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
제3 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 제1 측면에 대해, JCB'는
Figure pct00111
이고; 그리고 나머지 변수는 식 (I)에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
또한 제3 구현예에서, 본 발명의 식 (II)의 화합물의 제2 측면에 대해, JCB'는
Figure pct00112
이고; 그리고 나머지 변수는 식 (II)에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
제4 구현예에서, 본 발명의 제1 측면의 식 (I)의 콘주게이트 및 본 발명의 제2 측면의 식 (II)의 화합물에 대해, -L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00113
식 중:
s3은 JCB' 그룹에 공유결합된 부위이고, s4는 그룹 D에 공유결합된 부위이고;
E는 -(CR10R11)q-, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
Z는 부재, -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-, 또는 -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-이고;
p는 1 내지 24의 정수이고;
Q는 H, 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹이고;
R9, R10, R11, R12, 및 R13는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
q 및 r은, 각 경우에 대해, 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
식 (I) 또는 식 (II) 중 나머지 변수는 하기에서 기재된 바와 같다: 제1 구현예, 제1, 제2 또는 제3 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예.
특정 구현예에서, q 및 r은, 독립적으로 1 내지 6, 더 구체적으로, 1 내지 3의 정수이다.
또 다른 특정 구현예에서, R9, R10, R11, R12, 및 R13는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이다. 더 구체적으로, R9, R10, R11, R12, 및 R13 모두는 H이다.
또 다른 특정 구현예에서, p는 2 내지 14의 정수이다. 더 구체적으로, p는 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4의 정수이다.
특정 구현예에서, E는 -(CR10R11)q-이고; 그리고 식 (L1) 중 나머지 변수는 상기의 제4 구현예에서 기재된 바와 같다.
또 다른 특정 구현예에서, E는
Figure pct00114
이고; 그리고 식 (L1) 중 나머지 변수는 상기의 제4 구현예에서 기재된 바와 같다.
또 다른 특정 구현예에서, Z는 -C(=O)-NR9- 또는 -NR9-C(=O)-이고; 그리고 식 (L1) 중 나머지 변수는 상기의 제4 구현예 또는 상기에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예 에서 기재된 바와 같다. 더욱더 구체적으로, R9는 H 또는 Me이다. 대안적으로, R9는 H이다.
또 다른 특정 구현예에서, Q는 i) H; ii) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR14R15, 또는 -Z'-NR14R15, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는, iii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-이고; Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고; R14 내지 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이고; 그리고 식 (L1) 중 나머지 변수는 상기의 제4 특정 구현예 또는 상기에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예 에서 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌이다. 또 다른 구현예에서, Z'는 C1-3알킬렌 (예를 들면, -CH2)이고; 그리고 R14 내지 R16 각각은 독립적으로 C1-4알킬이다.
또 다른 특정 구현예에서, Q는 H, 또는 -SO3M이되, 식 중, M은 약제학적으로 허용가능한 양이온 (예를 들면, H+, Na+ 또는 K+)이고; 그리고 식 (L1) 중 나머지 변수는 상기의 제4 구현예 또는 상기에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예 에서 기재된 바와 같다.
제5 구현예에서, 본 발명의 제1 측면의 식 (I)의 콘주게이트에 대해, -JCB'-L-는 하기 구조식 중 임의의 하나에 의해 나타낸다:
Figure pct00115
또는
Figure pct00116
여기서 q 및 r 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수이고; M은 약제학적으로 허용가능한 양이온이고; 그리고 나머지 변수는 식 (I)에 대해 상기에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, q 및 r 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다. 또 다른 더 많은 특정 구현예에서, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
또한, 제5 구현예에서, 본 발명의 식 (II)의 화합물의 제2 측면에 대해, JCB-L-는 하기 구조식 중 임의의 하나에 의해 나타낸다:
Figure pct00117
또는
Figure pct00118
여기서 q 및 r 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수이고; M은 약제학적으로 허용가능한 양이온이고; 그리고 나머지 변수는 식 (II)에 대해 상기에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, q 및 r 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다. 또 다른 더 많은 특정 구현예에서, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
제6 구현예에서, 제1 측면에서 식 (I)의 콘주게이트에 대해, -JCB'-L-는 하기 구조식 중 임의의 하나에 의해 나타낸다:
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
식 중, M은 약제학적으로 허용가능한 양이온이고, 그리고 나머지 변수는 식 (I)에 대해 상기에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
또한 제6 구현예에서, 제2 측면에서 식 (i)의 화합물에 대해, JCB-L-는 하기 구조식 중 임의의 하나에 의해 나타낸다:
Figure pct00121
또는
Figure pct00122
식 중, M은 약제학적으로 허용가능한 양이온이고, 그리고 나머지 변수는 식 (II)에 대해 상기에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
제7 특정 구현예에서, 제1 측면에서 식 (I)의 콘주게이트 및 제2 측면에서 식 (II)의 화합물에 대해, -L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00123
식 중:
s3은 JCB' 그룹에 공유결합된 부위이고, s4는 그룹 D에 공유결합된 부위이고;
R19 내지 R22는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
m 및 n 각각은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
Rh는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
P는 선택적으로 치환된 알킬렌, -(CH2-CH2-O)j-, -(O-CH2-CH2)j-, 아미노산 잔기 또는 펩타이드(이것은 2-20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고; 그리고
j는 1 내지 24의 정수이고;
그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 식 (II), 제1, 제2 또는 제3 구현예, 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
제8 구현예에서, 식 (L2)에 대해, R19, R20, R21 및 R22 각각은 H 또는 C1-3알킬이고; m 및 n 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수이고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제7 구현예 에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, R19, R20, R21 및 R22 모두는 H이다. 더욱더 구체적으로, R19, R20, R21 및 R22 모두는 H이고; 그리고 m 및 n 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
제9 특정 구현예에서, 식 (L2)에 대해, P는 아미노산 잔기 또는 펩타이드(이것은 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 함유함)이고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제7 또는 제8 구현예에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, P는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드이다.
일 구현예에서, 각각의 아미노산 잔기는 하기로부터 독립적으로 선택된 아미노산의 잔기이다: 천연 발생 아미노산, 합성 아미노산, 아미노산 유사체, 및 아미노산 모방체 (이것은 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능함).
또 다른 구현예에서, 각각의 아미노산 잔기는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산의 잔기이다: 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 프롤린, 세린, 티로신, N-메틸-히스티딘, N-메틸-알라닌, N-메틸-이소류신, N-메틸-아르기닌, N-메틸-류신, N-메틸-아스파라긴, N-메틸-라이신, N-메틸-아스파르트산, N-메틸-메티오닌, N-메틸-시스테인, N-메틸-페닐알라닌, N-메틸-글루탐산, N-메틸-트레오닌, N-메틸-글루타민, N-메틸-트립토판, N-메틸-글리신, N-메틸-발린, N-메틸-프롤린, N-메틸-세린, N-메틸-티로신, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, 셀리노시스테인, O-포스포세린, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄, 시트룰린, 오르니틴, 시스테인 설폰산, 시스테인 설핀산, 3-아미노알라닌, 3-디메틸아미노알라닌, 2-아미노-4-(디메틸아미노)부탄산, 2,4-디아미노부탄산, 2-아미노-6-(디메틸아미노)헥산산, 2-아미노-5-(디메틸아미노)펜탄산, 및 β-알라닌, 각각은 독립적으로 L 또는 D 이성질체로서 존재한다. 더 구체적으로, 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 선택된 글리신 또는 알라닌의 잔기이다.
또 다른 구현예에서, P는 프로테아제에 의해 절단가능한 펩타이드이다. 더 구체적으로, P는 종양 조직에서 발현된 프로테아제에 의해 절단가능한 펩타이드이다. 대안적으로, P는 리소좀 프로테아제에 의해 절단가능한 펩타이드이다.
또 다른 구현예에서, P는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-토실-Arg, Phe-N9-니트로-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:15), Gly-Phe-Leu-Gly (서열식별번호:16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, 및 D-Ala-D-Ala,Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Val-Cit, Ala-Val-Ala, 및 β-Ala-Gly-Gly-Gly.더 구체적으로, P는 Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Val-Ala, 또는 β-Ala-Gly-Gly-Gly이다.
제10 구현예에서, 제1 측면에서 식 (I)의 콘주게이트에 대해, -JCB'-L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00124
그리고 나머지 변수는 식 (I)에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
또한 제10 구현예에서, 제2 측면에서 식 (II)의 화합물에 대해, JCB-L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00125
그리고 나머지 변수는 식 (II)에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
제11 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 및 식 (II)의 화합물에 대해, -L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00126
식 중:
s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
R23 및 R24는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
m'는 0 내지 10의 정수이고; 그리고
Rh'는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 식 (II), 제1, 제2 또는 제3 구현예, 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 구현예에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, m'는 1 내지 6의 정수이다. 더욱더 구체적으로, m'는 1 내지 3의 정수이다.
또 다른 특정 구현예에서, R23 및 R24는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이다. 더욱더 구체적으로, R23 및 R24 둘 모두는 H이다.
또 다른 특정 구현예에서, Rh'는 H 또는 C1-3알킬이다. 더 구체적으로, Rh'는 H이다.
또 다른 특정 구현예에서, R23 및 R24 둘 모두는 H이고; m'는 1 내지 6의 정수이다. 더욱더 구체적으로, m'는 1 내지 3의 정수이다.
제12 구현예에서, 제1 측면에서 식 (I)의 콘주게이트에 대해, -JCB'-L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00127
그리고 나머지 변수는 식 (I)에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
또한 제12 구현예에서, 제2 측면에서 식 (II)의 화합물에 대해, JCB-L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00128
그리고 나머지 변수는 식 (II)에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 또는 식 (II)의 화합물에 대해, D로 나타낸 세포독성 약물은 메이탄시노이드이고; 그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 (II), 상기에 기재된 제1 - 제12 구현예 중 임의의 하나, 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예에 대해 기재된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 또는 식 (II)의 화합물에 대해, D로 나타낸 세포독성 약물은 벤조디아제핀이고; 그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 (II), 상기에 기재된 제1 - 제12 구현예 중 임의의 하나, 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예에 대해 기재된 바와 같다.
제13 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 또는 식 (II)의 화합물에 대해, D는 하기 구조식으로 나타낸 메이탄시노이드이다:
Figure pct00129
식 중:
RM, RM', 및 RM"는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R1', R2', R3' 및 R4'는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
i는 0 내지 15의 정수이고;
그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 (II), 상기에 기재된 제1 - 제10 구현예 중 임의의 하나 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 구현예에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
더 구체적으로, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00130
여기서 i는 1 또는 2이고; 그리고 R1' 및 R2' 각각은 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고; 그리고 나머지 변수는 제13 구현예에서 기재된 바와 같다.
제14 특정 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 또는 식 (II)의 화합물에 대해, D는 하기 구조식으로 나타낸 메이탄시노이드이다:
Figure pct00131
또는
Figure pct00132
그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 (II), 상기에 기재된 제1 - 제10 구현예 중 임의의 하나 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 구현예에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
제15 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 또는 식 (II)의 화합물에 대해, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
또는
Figure pct00136
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00137
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H, 또는 아민 보호 그룹 (바람직하게는 X는 -H임)으로부터 선택되고; 그리고 Y는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R", -SO3M, -SO2M 또는 -OSO3M으로부터 선택되되, 식 중, M은 -H 또는 양이온 (예컨대 Na+ 또는 K+)이고;
R은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이되, 여기서 n은 정수 1 내지 24의 정수이고, 그리고 Rc는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고;
R' 및 R" 각각은 -H, -OH, -OR, -NRRg', -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, O, S, N 및 P로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리, PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 Rg'는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이고;
X'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 페닐, 및 아민-보호 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
A 및 A'는 -O- 및 -S-로부터 선택되고;
W'는 부재이거나, -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- 또는 -CH2-S-, -CH2NRe-로부터 선택되고;
Rx는 부재하거나 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬로부터 선택되고;
Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환, 예컨대 피페리딘 또는 모폴린이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
G는 -CH- 또는 -N-으로부터 선택되고; 그리고
R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, 또는 할로겐이고;
그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 (II), 제1 - 제10 구현예 중 임의의 하나 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 구현예에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, D는 상기의 식 (IBD1), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타낸다.
또 다른 특정 구현예에서, 식 (IBD1)-(IBD6)에 대해:
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00138
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -OH 또는 -SO3M이고;
M은 -H 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온 (예를 들면, Na+)이고;
X' 및 Y' 둘 모두는 -H이고;
A 및 A' 둘 모두는 -O-이고;
R6는 -OMe이고; 그리고
Rx는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이다.
제16 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 또는 식 (II)의 화합물에 대해, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00139
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00140
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -OH 또는 -SO3M이고; 그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 (II), 제1 - 제10 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 구현예 중 임의의 하나 에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, 상기의 식 (IBD7)-(IBD10) 및 (IBD7a) 및 (IBD9a)에 대해, Y는 -SO3M이고, 그리고 M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
제17 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 또는 식 (II)의 화합물에 대해, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00141
Figure pct00142
또는
Figure pct00143
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
L', L", 및 L"' 중 하나는 하기 식으로 나타내고:
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)-(A'), 또는
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D');
그리고 다른 2개 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R", 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R"로부터 독립적으로 선택되고;
Z1 및 Z2 중 하나는 -C(=O)-이고, 그리고 다른 것은 -NR5-이고;
P1는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고;
Rx1는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환, 예컨대 피페리딘 또는 모폴린이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00144
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X1는 부재이고 Y1는 -H, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H 또는 아민 보호 모이어티이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'R", -NR'R", -NR'COR", -NR'NR'R", 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환 (예를 들면, 피페리딘, 테트라하이드로피롤, 피라졸, 모폴린, 등 (이것은 질소 원자를 통해 부착됨)), -NR'(C=NH)NR'R"로 나타낸 구아니디늄, 아미노산, 또는 펩타이드 (이것은 하기로 나타냄): -NRCOP', -SR, -SOR', 할로겐, 시아노, 아지도, -OSO3H (또는 그것의 염), 설파이트 (-SO3H 또는 -SO2H 또는 그것의 염), 메타바이설파이트 (H2S2O5 또는 그것의 염), 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라-티오포스페이트 (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 또는 그것의 염), 티오 포스페이트 에스테르 (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, 티오설페이트 (HS2O3 또는 그것의 염), 디티오나이트 (HS2O4 또는 그것의 염), 포스포로디티오에이트 (P(=S)(ORk')(S)(OH) 또는 그것의 염), 하이드록삼산 (Rk'C(=O)NOH 또는 그것의 염), 및 포름알데하이드 설폭실레이트 (HOCH2SO2 - 또는 그것의 염) 또는 이들의 혼합물으로부터 선택된 이탈기이고, 여기서 Ri는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고, -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, 및 -PO3H로부터 선택된 적어도 1종의 치환체로 치환되고; Ri는 본 명세서에서 기재된 알킬에 대한 치환체로 추가로 선택적으로 치환될 수 있고; Rj는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고; Rk'는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
P'는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고,
R은, 각 경우에 대해, -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R' 및 R" 각각은 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 및 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 -H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
n은 1 내지 24의 정수이고;
X1'는 -H, 아민-보호 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 선택적으로 치환된 6- 내지 18-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR'R", 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R"로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, 또는 할로겐이고;
G는 -CH- 또는 -N-이고;
A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, 옥소 (-C(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 및 -CRR'N(R5)-로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R5는, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
그리고 나머지 변수는 식 (I) 또는 (II), 제1, 제2, 제3, 제11 또는 제12 특정 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예에 대해 기재된 바오와 같다.
더 특정 구현예에서, D는 식 (IBD11)로 나타낸다.
또 다른 더 많은 특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, L', L" 및 L'" 중 하나는 식 (A') 또는 (D')로 나타내고, 그리고 다른 것은 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, 또는 -NO2이다.
또 다른 더 많은 특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, L'는 식 (A')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H이다.
또 다른 더 많은 특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, L'는 식 (D')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H이다.
또 다른 더 많은 특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, Rx1는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬 (이것은 할로겐, -OH, -SO3H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 또는 하전된 치환체로 선택적으로 치환됨) 또는 이온화가능 그룹 Q이다.
제18 특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, L'는 하기 식으로 나타낸다:
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)-(B1');
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(B2');
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)-(C1'), 또는
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(C2')
식 중:
Ra 및 Rb 각각은, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H, (C1-C3)알킬 또는 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q이고;
s는 1 내지 6의 정수이고;
s1'는 0 또는 1 내지 6의 정수이고; 그리고
Cy는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 환형 알킬이고, 이것은 할로겐, -OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환되고;
그리고 나머지 변수는 상기의 제17 특정 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 더 많은 특정 구현예에서 기재된 바와 같다.
더 특정 구현예에서, Ra 및 Rb 둘 모두는 H이고; 식 (B2') 및 (C2') 중 Cy는 사이클로헥산이고; 그리고 R5는 H 또는 Me이다. 더욱더 구체적으로, s1'는 0 또는 1이다.
제19 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, P1는 펩타이드(이것은 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 함유함)이고; 그리고 나머지 변수는 제17 또는 제18 특정 구현예에서 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, P1는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드이다.
또 다른 특정 구현예에서, P1는 하기이다: Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-토실-Arg, Phe-N9-니트로-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:15), Gly-Phe-Leu-Gly (서열식별번호:16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, 또는 Met-Ala.더욱더 구체적으로, P는 Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, 또는 D-Ala-D-Ala이다.
제20 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00145
은 이중 결합을 나타내고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17, 제18 또는 제19구현예에서 기재된 바와 같다.
제21 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00146
은 단일 결합을 나타내고, X1는 -H 또는 아민 보호 그룹이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R," 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환, -SO3M, -SO2M 및 -OSO3M이되, 식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17, 제18 또는 제19 구현예에서 기재된 바와 같다. 구체적으로, Y1는 -SO3M, -OH, -OMe, -OEt 또는 -NHOH으로부터 선택된다. 더 구체적으로, Y1는 -SO3M 또는 -OH이되, 식 중, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16), X1'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17, 제18, 제19, 제20 또는 제21 특정 구현예에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, X1'는 -H, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 또는 페닐이다. 또 다른 더 많은 특정 구현예에서, X1'는 -H, -OH 또는 -Me이다. 더욱더 구체적으로, X1'는 -H이다.
특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17, 제18, 제19, 제20 또는 제21 특정 구현예에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, Y1'는 -H, 옥소 그룹, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬이다. 또 다른 더 많은 특정 구현예에서, Y1'는 -H 또는 옥소이다. 더욱더 구체적으로, Y1'는 -H이다.
특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, -S-, -NR5-, 또는 옥소 -(C=O)-이고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17, 제18, 제19, 제20 또는 제21 특정 구현예에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O- 또는 -S-이다. 더욱더 구체적으로, A 및 A'는 하기이다: -O-.
특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, R6는 -OMe이고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17, 제18, 제19, 제20 또는 제21 구현예에서 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 각각은 독립적으로 -H, 할로겐, -NO2, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이고; 그리고 나머지 변수가 기재된다. 더 구체적으로, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H이다.
특정 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해, R, R', R" 및 R5 각각은 독립적으로 -H 또는 (C1-C3)알킬이고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17, 제18, 제19, 제20 또는 제21 구현예에서 기재된 바와 같다.
제22 구현예에서, 식 (IBD11)-(IBD16)에 대해:
N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00147
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X1는 부재이고 Y1는 -H이고; 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H이고, 그리고 Y1는 -OH 또는 -SO3M이고;
R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H이고;
R6는 -OMe이고;
X1' 및 Y1' 둘 모두는 -H이고;
A 및 A'는 -O-이고; 그리고
M은 H+, Na+ 또는 K+이고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17, 제18, 제19, 제20 또는 제21 특정 구현예에서 기재된 바와 같다. 더 구체적으로, R, R', R" 및 R5 각각은 독립적으로 -H 또는 (C1-C3)알킬이다. 더욱더 구체적으로, R, R', R" 및 R5 모두는 -H이다.
제23 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트 또는 식 (II)의 화합물에 대해, D는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
또는
Figure pct00151
상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00152
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M; M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고; 그리고 나머지 변수는 상기의 제17 구현예에서 기재된 바와 같다.
제24 구현예에서, 식 (I)의 콘주게이트에 대해, 콘주게이트는 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
또는
Figure pct00160
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00161
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다. 더 구체적으로, M은 H+, Na+ 또는 K+이다.
또한 제24 구현예에서, 식 (II)의 화합물에 대해, 본 화합물은 하기 구조식으로 나타낸다:
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
또는
Figure pct00165
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 N과 C 단일 결합 사이의 이중선
Figure pct00166
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
제25 구현예에서, 제1 구현예 또는 제1-제24 구현예 중 임의의 하나에서 기재된 콘주게이트에 대해, w는 2이다. 대안적으로, w는 1이다.
특정 구현예에서, 상기의 임의의 구현예에서 기재된 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q는 i) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR11R12, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는, ii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-이고; Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고; R14 내지 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 X-는 약제학적으로 허용가능한 음이온이다. 더 구체적으로, Q는 -SO3H 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 콘주게이트 중 항체는 (예를 들면, 중쇄(들)의 EU/OU 넘버링 위치 442에서) 조작된 시스테인 잔기를 갖는 항체이다. 조작된 Cys 잔기는 상기 항체의 하나 또는 둘 모두의 중쇄 상, 또는 상기 항체의 하나 또는 둘 모두의 경쇄, 또는 그것의 항원-결합 부분, 또는 이들의 조합 상에 위치할 수 있다. 일 구현예에서, Cys 잔기는 항체 중쇄(들)의 EU/OU 넘버링 위치 442에서 위치한다. 특정 구현예에서, 항체는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 시스테인 조작된 항체이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 단클론성 항체, 키메라성 항체, 인간화된 항체, 재표면화된 항체, 또는 인간 항체이다.
다른 구현예에서, 세포-결합제는 항체, 단일 사슬 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편, 단클론성 항체, 단일 사슬 단클론성 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 단클론성 항체 단편 (또는 "항원-결합 부분"), 키메라성 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 키메라성 항체 단편 (또는 "항원-결합 부분"), 도메인 항체 (예를 들면, sdAb), 또는 표적 세포에 특이적으로 결합하는 도메인 항체 단편이다.
특정 구현예에서, 세포-결합제는 인간화된 항체, 인간화된 단일 사슬 항체, 또는 인간화된 항체 단편 (또는 "항원-결합 부분")이다. 특정 구현예에서, 인간화된 항체는 하기에서 기재된 huMy9-6 또는 또 다른 관련된 항체이다: U.S. 특허번호7,342,110 및 7,557,189.또 다른 특정 구현예에서, 인간화된 항체는 하기에서 기재된 항엽산제 수용체 항체이다: U.S. 특허번호8,557,966.또 다른 구현예에서, 인간화된 항체는 하기에서 기재된 항-CD123 항체이다: U.S. 가출원 번호 62/186,161(2015년 6월 29일 출원), 명칭 "항-CD123 항체 및 콘주게이트 및 그것의 유도체." 모든 이들 출원의 교시는 본 명세서에 참고로 그 전문이 편입되어 있다.
특정 구현예에서, 세포-결합제는 재표면화된 항체, 재표면화된 단일 사슬 항체, 재표면화된 항체 단편 (또는 "항원-결합 부분"), 또는 이중특이적 항체이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 재조합 항체 중쇄 (HC), 경쇄 (LC), 또는 본 명세서에서 기재된 그것의 항원-결합 부분중 임의의 하나로부터 유래된, 중쇄, 경쇄, 또는 그것의 항원-결합 부분의 성숙한 가공된 서열을 포함하는 재조합 항체를 제공한다.
예를 들면, 재조합 항체는 scFv-Fc, Fcab, mAb2, 작은 모듈러 면역약물 (SMIP), 젠맙 / 유니바디 또는 듀오바디, 미니바디, IgGΔCH2, DVD-Ig, 프로바디, 인트라바디, 또는 다중특이성 항체일 수 있거나 그것을 포함할 수 있다.
듀오바디 ® 는 이중특이적 변형된 IgG1 항체 이종이량체이다. IgG1 힌지 영역은 일반적으로 하기를 포함한다: (i) CPPC 서열을 함유고 Fab 아암 교환 생체내에 대해 허용되지 않는 안정적인 힌지 영역 및 (ii) F405L 및 K409R 잔기를 함유하도록 변형된 IgG4-유사 CH3 도메인으로서, 생체내 Fab 아암 교환을 허용하는 IgG4-유사 CH3 도메인.(참조, 예를 들면, WO2008119353 및 WO2011131746).
특정 구현예에서, 재조합 항체는 중쇄, 경쇄, 또는 그것의 항원-결합 부분의 성숙한 가공된 서열 중 1, 2, 3, 또는 4를 포함할 수 있고, 이들 각각은 본 재조합 항체 중쇄 (HC), 경쇄 (LC), 또는 본 명세서에서 기재된 그것의 항원-결합 부분 중 임의의 하나로부터 유래한다.
특정 구현예에서, 재조합 항체는 제1 중쇄 폴리펩타이드 및 제2 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 이종이량체 항체일 수 있고, 상기 제1 중쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역 및 제2 중쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역은 계면에서 만나고, 제2 중쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역의 계면은 제1 중쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역의 계면에서 공동 내네 배치가능한 돌출부를 포함한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 항체에서 중쇄의 특이적 짝짓기를 촉진하는 노브-일투-홀 기술은, 예를 들면, 경쇄 짝짓기오류를 추가롤 감소 또는 제거하기 위해 CH1 및 카파 불변 영역을 스와핑하여, 예를 들면, Genentech / Roche의 CrossMab 기술을 기반으로 추가로 개선될 수 있다.
대안적으로, 유사한 결과는 또한 LC 이종이량체, 예컨대 완전한 이중특이적 항체의 발달에서 일반적인 경쇄, 도메인 항체, 및 단일 사슬 포맷을 포함하는 다중 다른 생물제제 접근법을 완전히 보충하는 Zymeworks Azymetric™ 이종이량체 IgG1 경쇄 플랫폼 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
특정 구현예에서, 제2 중쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역은 돌출부를 인코딩하기 위해 템플레이트/최초 폴리펩타이드로부터 변경되었거나, 제1 중쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역은 공동, 또는 둘 모두를 인코딩하게 위해 템플레이트/최초 폴리펩타이드로부터 변경되었다.
특정 구현예에서, 돌출부 및 공동 각각은 천연 발생 아미노산 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 돌출부를 포함하는 제2 중쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역은 템플레이트/최초 폴리펩타이드의 계면으로부터의 최초 잔기를 최초 잔기보다 더 큰 용적을 갖는 도입 잔기로 대체함으로써 생성된다.
특정 구현예에서, 돌출부를 포함하는 제2 중쇄 폴리펩타이드의 Fc 영역은, 상기 폴리펩타이드의 계면으로부터 최초 잔기를 인코딩하는 핵산이 최초보다 더 큰 측쇄 용적을 갖는 도입 잔기를 인코딩하는 핵산으로 대체되는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된다.
특정 구현예에서, 항체는 항원 결합 영역 및 중쇄 불변 도메인을 포함하는 이중특이적, 다중특이적, 및 단일특이적 항체 변이체를 포함하고, 상기 중쇄 불변 도메인은 EU/OU 넘버링의 위치 442에서 Cys를 포함하도록 변형된다.
특정 구현예에서, 항체는 표적 세포 상의 리간드, 예컨대 세포-표면 수용체를 포함하는 세포-표면 리간드에 결합될 수 있다.
특이적 예시적인 항원 또는 리간드는 하기를 포함할 수 있다: 레닌; 성장 호르몬 (예를 들면, 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬); 성장 호르몬 방출 인자; 부갑상선 호르몬; 갑상선 자극 호르몬; 지질단백질; 알파-1-항트립신; 인슐린 A-사슬; 인슐린 B-사슬; 프로인슐린; 여포자극 호르몬; 칼시토닌; 황체형성 호르몬; 글루카곤; 응고 인자 (예를 들면, 인자 vmc, 인자 IX, 조직 인자, 및 폰빌레브란트 인자); 항-응고 인자 (예를 들면, 단백질 C); 심방나트륨 이뇨 인자; 폐 계면활성제; 플라스미노겐 활성제 (예를 들면, 우로키나제, 인간 소변 또는 조직-유형 플라스미노겐 활성제); 봄베신; 트롬빈; 조혈 성장 인자; 종양 괴사 인자-알파 및 -베타; 엔케팔리나제; RANTES (즉, 활성화시 정상적으로 조절될 T-세포가 발현되고 분비됨); 인간 대식세포 염증성 단백질-1-알파; 혈청 알부민 (인간 혈청 알부민); 뮐러관 억제 서브스턴스; 릴렉신 A-사슬; 릴렉신 B-사슬; 프로릴락신; 마우스 성선자극호르몬-관련된 펩타이드; 미생물 단백질 (베타-락타마제); DNase; IgE; 세포독성 T-림프구 관련된 항원 (예를 들면, CTLA-4); 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 호르몬 또는 성장 인자의 수용체; 단백질 A 또는 D; 류마티스성 인자; 신경친화성 인자(예를 들면, 골-유래된 신경친화성 인자, 뉴로트로핀-3, -4, -5, 또는 -6), 신경 성장 인자 (예를 들면, NGF-β); 혈소판-유래된 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자 (예를 들면, aFGF 및 bFGF); 섬유아세포 성장 인자 수용체 2; 표피 성장 인자; 형질전환 성장 인자 (예를 들면, TGF-알파, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4, 및 TGF-β5); 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; des(1-3)-IGF-I (뇌 IGF-I); 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질; 멜라노트랜스페린; EpCAM; GD3; FLT3; PSMA; PSCA; MUC1; MUC16; STEAP; CEA; TENB2; EphA 수용체; EphB 수용체; 엽산 수용체; FOLR1; 메소텔린; 크립토; 알파v베타6; 인테그린; VEGF; VEGFR; EGFR; 트랜스페린 수용체; IRTA1; IRTA2; IRTA3; IRTA4; IRTA5; CD 단백질 (예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CD11, CD14, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD26, CD28, CD30, CD33, CD36, CD37, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD56, CD59, CD70, CD79, CD80.CD81, CD103, CD105, CD123, CD134, CD137, CD138, 및 CD152), 1종 이상의 종양-관련된 항원 또는 세포-표면 수용체 (참조 US 공개 번호 2008/0171040 또는 US 공개 번호 2008/0305044, 편입된 그 전문이 참고로); 에리트로포이에틴; 골유도성 인자; 면역독소; 골 형태형성 단백질; 인터페론 (예를 들면, 인터페론-알파, -베타, 및 -감마); 집락 자극 인자 (예를 들면, M-CSF, GM-CSF, 및 G-CSF); 인터류킨 (예를 들면, IL-1 내지 IL-10); 초과산화물 디스무타제; T-세포 수용체; 표면 막 단백질; 붕괴 촉진 인자; 바이러스 항원 (예를 들면, HIV 엔빌로프의 부분); 수송 단백질, 귀소 수용체; 아드레신; 조절 단백질; 인테그린 (예를 들면, CD11a, CD11b, CD11c, CD18, ICAM, VLA-4, 및 VCAM;) 종양 관련된 항원 (예를 들면, HER2, HER3 및 HER4 수용체); 엔도글린; c-Met; c-키트; 1GF1R; PSGR; NGEP; PSMA; PSCA; TMEFF2; LGR5; B7H4; 및 상기-열거된 폴리펩타이드 중 임의의 것의 단편.
일 구현예에서, 세포-결합제는 항엽산제 수용체 항체이다. 더 구체적으로, 항엽산제 수용체 항체는 인간 엽산 수용체 1에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체이고, 상기 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기를 포함하는 중쇄 CDR1: GYFMN (서열식별번호:1); 하기를 포함하는 중쇄 CDR2: RIHPYDGDTFYNQXaa1FXaa2Xaa3 (서열식별번호:2); 및 하기를 포함하는 중쇄 CDR3: YDGSRAMDY (서열식별번호:3); 및 (b) 하기를 포함하는 경쇄 CDR1: KASQSVSFAGTSLMH (서열식별번호:4); 하기를 포함하는 경쇄 CDR2: RASNLEA (서열식별번호:5); 및 하기를 포함하는 경쇄 CDR3: QQSREYPYT (서열식별번호:6); 여기서 Xaa1는 K, Q, H, 및 R으로부터 선택되고; Xaa2는 Q, H, N, 및 R으로부터 선택되고; 그리고 Xaa3는 G, E, T, S, A, 및 V으로부터 선택된다. 바람직하게는, 중쇄 CDR2 서열은 하기를 포함한다: RIHPYDGDTFYNQKFQG (서열식별번호:7).
또 다른 구현예에서, 항엽산제 수용체 항체는 하기의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 인간 엽산 수용체 1에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 그것의 항원 결합 단편이다: QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLCLSPG (서열식별번호:8).
또 다른 구현예에서, 항엽산제 수용체 항체는 하기의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 인간 엽산 수용체 1에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 그것의 항원 결합 단편이다: DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호:9); 또는 DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호:10).
또 다른 구현예에서 항엽산제 수용체 항체는 하기를 포함하는 인간 엽산 수용체 1에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체 또는 그것의 항원 결합 단편이다: 서열식별번호:8 및 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 또는 서열식별번호:10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄. 바람직하게는, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호:10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 (huMov19).
또 다른 구현예에서, 항엽산제 수용체 항체는 하기를 포함하는 인간화된 항체 또는 그것의 항원 결합 단편이다: 조작된 Cys 잔기 (예를 들면, C442) 및 하기와 적어도 약 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변 도메인: QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호:11), 및 하기와 적어도 약 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변 도메인: DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR (서열식별번호:12); 또는 DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR (서열식별번호:13).
특정 구현예에서, 인간화된 항체는 하기에서 기재된 huMy9-6 또는 또 다른 관련된 항체이다: U.S. 특허번호7,342,110 및 7,557,189.또 다른 특정 구현예에서, 인간화된 항체는 하기에서 기재된 항엽산제 수용체 항체 (예를 들면, huMov19)이다: U.S. 특허 번호 8,577,966. 특정 구현예에서 인간화된 항체는 하기에서 기재된 항-CD37 항체 (예를 들면, 항-CD37-3)이다: U.S. 특허 번호 8,765,917. 특정 구현예에서, 인간화된 항체는 하기에서 기재된 항-EGFR 항체이다: U.S. 특허 번호 8,790,649.또 다른 구현예에서, 항체는 항-EGFR 항체이다. 일 구현예에서, 항-EGFR 항체는, 예를 들면, WO2012058592(이것은 본 명세서에 참고로 편입됨)에서 기재된 항체를 포함하는 비-길항제 항체이다. 또 다른 구현예에서, 항-EGFR 항체는 비-기능적 항체, 예를 들면, 인간화된 ML66이다. 더 구체적으로, 항-EGFR 항체는 huML66이다.
일 구현예에서, 항체는 항-CD123 항체, 예컨대 하기에서 기재된 인간화된 huCD123 항체이다: U.S. 가출원 번호 62/186,161 (2015년 6월 29일 출원, 명칭 "항-CD123 항체 및 콘주게이트 및 그것의 유도체", 모든 서열 및 도면을 포함하는 전체 내용은 본 명세서에 편입되어 있음).
본 발명의 콘주게이트를 제조하는 방법
상기에 기재된 면역접합체 (예를 들면, 식 (I)의 면역접합체 또는 제1 내지 제25 구현예 중 임의의 하나 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 구현예의 면역접합체)은 1종 이상의 유리 시스테인을 갖는 항체를 본 명세서에서 기재된 티올-반응성 그룹을 갖는 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 티올-반응성 그룹을 갖는 화합물은 식 (II) 또는 제1 내지 제25 구현예 중 임의의 하나 또는 본 명세서에서 기재된 임의의 특정 구현예의 화합물로 나타낸다.
특정 구현예에서, 유기 용매는 화합물을 용해시키기 위해 CBA과, 티올-반응성 그룹을 갖는 화합물과의 반응에서 사용된다. 예시적인 유기 용매는, 비제한적으로, 디메틸아세트아미드 (DMA), 프로필렌 글리콜, 등를 포함한다. 일 구현예에서, CBA와 본 화합물과의 반응은 DMA 및 프로필렌 글리콜의 존재에서 수행된다.
조성물 및 사용 방법
본 발명은 하기를 포함하는 조성물 (예를 들면, 약제학적 조성물)을 포함한다: 본 명세서에서 기재된 신규한 벤조디아제핀 화합물 (예를 들면, 인돌리노벤조디아제핀 또는 옥사졸리디노벤조디아제핀), 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트, (및/또는 용매화물, 수화물 및/또는 그것의 염) 및 담체 (약제학적으로 허용가능한 담체). 본 발명은 또한 조성물 (예를 들면, 약제학적 조성물)을 포함하고, 이것은 본 명세서에서 기재된 신규한 벤조디아제핀 화합물, 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트, (및/또는 용매화물, 수화물 및/또는 그것의 염) 및 담체 (약제학적으로 허용가능한 담체)를 포함하고, 제2 치료제를 추가로 포함한다. 본 조성물는 비정상 세포 성장을 억제하거나 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 증식성 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 비정상 세포 성장을 억제하거나 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 증식성 장애를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 포유동물에서 치료적 유효량의 치료제 또는 조성물, 예컨대 본 명세서에서 기재된 신규한 벤조디아제핀 화합물 (예를 들면, 인돌리노벤조디아제핀 또는 옥사졸리디노벤조디아제핀), 그것의 유도체, 또는 그것의 콘주게이트, (및/또는 용매화물 및 그것의 염) 또는 그것의 조성물을, 단독으로 또는 제2 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 증식성 장애는 암이다. 암은 혈액 암 또는 고형 종양을 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 상기 암은 백혈병 (예를 들면, 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 또는 림프종, 흑색종, 폐암 (예를 들면, 비-소세포 폐암), 난소암, 자궁내막 암, 복막 암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 및 자궁경부암이다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 상기에 기재된 콘주게이트 중 임의의 것을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
유사하게, 본 발명은 선택된 세포 군집에서 세포사를 유도하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 표적 세포 또는 표적 세포 함유 조직을, 본 발명의 세포독성 화합물-세포-결합제 (예를 들면, 세포 결합제에 연결된 인돌리노벤조디아제핀 또는 옥사졸리디노벤조디아제핀 이량체) 중 임의의 것, 그것의 염 또는 용매화물을 포함하는 유효량의 세포독성 약물과 접촉시키는 것을 포함한다. 표적 세포는, 세포-결합제가 결합할 수 있는 세포이다.
요망하는 경우, 다른 활성제, 예컨대 다른 항종양 제제는, 콘주게이트와 함께 투여될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및 부형제는 잘 알려져 있고 임상 상황 보증으로서 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 적합한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 예는 하기를 포함한다: (1) 약 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 인간 혈청 알부민를 함유하거나 함유하지 않는 둘베코 포스페이트 완충된 염수(pH 약 7.4), (2) 0.9% 염수 (0.9% w/v NaCl), 및 (3) 5% (w/v) 덱스트로오스; 그리고 또한, 산화방지제 예컨대 트립트아민 및 안정제 예컨대 Tween 20를 함유할 수 있다.
선택된 세포 군집에서 세포사를 유도하는 방법은 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서 실시될 수 있다.
시험관내 사용의 예는 이환 또는 악성 세포를 사멸시키기 위해 동일한 환자에의 이식 전에 자가조직 골수의 치료; 능숙한 T 세포를 사멸시키고 이식편 대 숙주-질환 (GVHD)을 예방하기 위해 이식 전에 골수의 치료; 표적 항원을 발현시키지 않는 요망된 변이체를 제외한 모들 세포를 사멸시키거나; 또는 요망되지 않는 항원를 발현시키는 변이체를 사멸시키기 위해 세포 배양물의 치료를 포함한다. 비-임상 시험관내 사용의 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정된다.
임상 생체외 사용의 예는 암 치료에서 또는 자가면역 질환의 치료에서 자가조직 이식 전에 종양 세포 또는 림프양 세포를 골수로부터 제거하는 것이거나, 또는 GVHD를 예방하기 위해 이전 전에 T 세포 및 다른 림프양 세포를 자가조직 또는 동종 골수 또는 조직으로부터 제거하는 것이다. 치료는 수행된 아래와 같이 수행될 수 있다. 골수는 환자 또는 다른 개체로부터 수확되고 그 다음 본 발명의 세포독성 약물에 첨가된 혈청을 함유하는 배치에서 인큐베이션되고, 농도는 약 30 분 내지 약 48 시간 동안 약 37 ℃에서 약 10 μM 내지 1 pM의 범위이다. 인큐베이션의 농도 및 시간의 정확한 조건, 즉, 용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정된다. 인큐베이션 후, 골수 세포는 혈정을 함유하는 배지로 세정되고 공지된 방법에 따라 환자 정맥내로 뒤돌아간다. 환자가 다른 치료 예컨대 절제 화학요법의 과정 또는 골수의 수확 시간과 처리된 세포의 재주입 사이의 총-신체 조사를 수용한 상황에서, 처리된 골수 세포는 표준 의료 설비를 사용하여 액체 질소 내에 저장 및 냉동된다.
임상 생체내 사용에 대해, 본 발명의 세포독성 약물은 멸균을 위해 그리고 내독소 수준에 대해 시험된 용액 또는 동결건조된 분말로서 공급될 것이다. 투여 경로, 부형제, 희석제, 복용량, 시간, 등에 관한 특정 임상 프로토콜은, 임상 상황 보증으로서 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
선택된 세포 군집에서 세포사를 유도하는 생체내 또는 생체외 방법에 따라 치료될 수 있는 의료 병태의 예는 하기를 포함한다: 예를 들면, 암을 포함하는 임의의 유형의 악성종양; 자가면역 질환, 예컨대 전신 낭창, 류마티스성 관절염, 및 다발성 경화증; 이식 거부, 예컨대 신장 이식 거부, 간 이식 거부, 폐 이식 거부, 심장 이식 거부, 및 골수 이식 거부; 이식편 대 숙주 질환; 바이러스성 감염, 예컨대 CMV 감염, HIV 감염, AIDS, 등; 및 기생충 감염, 예컨대 람블편모충증, 아메바증, 주혈협충병, 및 당해 분야의 숙련가에 의해 결정된 다른 것.
투여 경로, 부형제, 희석제, 복용량, 시간, 등에 관한 특정 임상 프로토콜은, 임상 상황 보증으로서 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
암 요법 및 그것의 복용량, 투여 경로 및 권고된 용법는 당해 기술에 공지되어 있고 의사용 탁상 편람 (PDR)과 같은 문헌에서 기재되었다. PDR은 다양한 암의 치료에 사용되었던 제제의 복용량을 개시한다. 치료적으로 효과적인 이들 상기 언급된 화학치료 약물의 투여 레지멘 및 복용량은 치료될 특정 암, 질환의 규모 및 당해 기술의 의사에게 친숙한 다른 인자에 좌우될 것이고 의사에 의해 결정될 수 있다. PDR의 내용은 그 전문이 참고로 본 명세서에 명확히 편입되어 있다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 교시에 따라 사용될 수 있는 화학치료제 및 콘주게이트의 투여 레지멘 및 복용량을 결정하기 위해 하기 파라미터 중 하나 이상을 사용하여 PDR을 검토할 수 있다. 이들 파라미터는 하기를 포함한다:
● 포괄적인 지수
● 제조자에 의해
● 제품 (회사 또는 상표등록된 약물명에 의한)
● 카테고리 지수
● 일반적인/화학 지수 (상표명이 아닌 일반 약물명)
● 약물의 색상 이미지
● FDA 라벨링과 일치하는 제품 정보
● 화학 정보
● 기능/작용
● 징후 및 사용금지사유
● 시험 연구, 부작용, 경고
실시예
실시예 1 항체 콘주게이션을 위한 링커-효과기 시약의 제조
하기 용매, 시약, 보호 그룹, 모이어티 및 다른 지정은 괄호 내의 약어로 언급될 수 있다:
Figure pct00167
A. N-(2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)에틸)-11-(3-((((S)-8-메톡시-6-옥소-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)-5-((((S)-8-메톡시-6-옥소-12a,13-디하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)페닐)-13,13-디메틸-2,5,8-트리옥사-14,15-디티아-11-아자노나데칸-19-아미드, 화합물 D6 의 합성
Figure pct00168
무수 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 유리 티올 6a (40 mg, 0.042 mmol) 및 NHS 4-(2-피리딜디티오)부타네이트 (35 mg, 80% 순도, 0.085 mmol)의 용액에 무수 디이소프로필에틸아민 (0.015 mL, 0.085 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄으로 켄칭하고 디클로로메탄으로 희석했다. 수득된 혼합물을 분별 깔때기에서 분리했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 세미-분취 역상 HPLC (C18 칼럼, CH3CN/H2O)로 정제했다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 조합시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 요망된 NHS 에스테르, 6b (29.7 mg, 60% 수율)을 얻었다. LCMS = 9.1 min (15 min 방법). MS (m/z):1157.3 (M + 1)+.
Figure pct00169
무수 디클로로메탄 (0.3 mL) 중 NHS 에스테르, 6b (12.3 mg, 0.011 mmol) 및 N-(2-아미노에틸)말레이미드 하이드로클로라이드 (2.0 mg, 0.011 mmol)의 용액에 DIPEA (0.0022 mL, 0.013 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이때, 감압 하에서 제거하고 제거했다. 잔류물을 세미-분취 역상 HPLC (C18 칼럼, CH3CN/H2O)로 정제했다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 조합시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 요망된 말레이미드, 화합물 D6 (10 mg, 80% 수율)을 얻었다. LCMS = 8.3 min (15 min 방법). MS (m/z):1181.8 (M + 1)+.
B. N1-(2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)에틸)-N6-((S)-1-(((S)-1-((3-((((S)-8-메톡시-6-옥소-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)-5-((((S)-8-메톡시-6-옥소-12a,13-디하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아디프아미드, 화합물 D5 의 합성
Figure pct00170
NHS 에스테르 5a (8.2 mg, 7.6 μmol) 및 1-(2-아미노에틸)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드 (2.2 mg, 0.011 mmol)을 무수 디클로로메탄 (305 μL)에 실온에서 용해시켰다. DIPEA (2.66 μL, 0.015mmol)을 반응에 첨가하고 3.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 RPHPLC (C18 칼럼, CH3CN/H2O, 구배, 35% 내지 55%)로 정제했다. 요망된 생성물 분획을 냉동시키고 동결건조시켜 말레이미드, 화합물 D5을 고형 백색 분말 (5.3 mg, 58% 수율)로서 얻었다. LCMS = 5.11 min (8 min 방법). MS (m/z):1100.6 (M + 1)+.
C. 1-((2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)에틸)아미노)-4-((5-((3-((((S)-8-메톡시-6-옥소-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)-5-((((S)-8-메톡시-6-옥소-12a,13-디하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)페닐)아미노)-2-메틸-5-옥소펜탄-2-일)디설파닐)-1-옥소부탄-2-설폰산, 화합물 D4 의 합성
Figure pct00171
무수 디클로로메탄 (2.10 mL) 중 유리 티올, 4a (88 mg, 0.105 mmol) 및 1-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시)-1-옥소-4-(피리딘-2-일디설파닐)부탄-2-설폰산 (64.0 mg, 0.158 mmol)의 현탁액에 DIPEA (55.0 μL, 0.315 mmol)을 질소 하에서 실온에서 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고 그 다음 1-(2-아미노에틸)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드 (55.6 mg, 0.315 mmol), 무수 디클로로메탄 (1.0 mL) 및 DIPEA (0.055 mL, 0.315 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 추가 5 시간 동안 실온에서 교반하여, 반응을 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (C18, CH3CN/H2O)로 정제했다. 요망된 생성물을 함유하는 분획을 냉동시키고 동결건조시켜 말레이미드, 화합물 D4 (20 mg, 16% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS = 4.92 min (8 min 방법). MS (m/z):1158.6 (M + 1)+.
D. N-(2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)에틸)-11-(3-((((S)-8-메톡시-6-옥소-11,12,12a,13-테트라하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)-5-((((S)-8-메톡시-6-옥소-12a,13-디하이드로-6H-벤조[5,6][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-9-일)옥시)메틸)페닐)-2,5,8-트리옥사-11-아자펜타데칸-15-아미드, 화합물 D7 의 합성
Figure pct00172
무수 디클로로메탄 (200 μL) 중 NHS 에스테르, 7a (5 mg, 4.82 μmol) 및 1-(2-아미노에틸)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드 (1.7 mg, 9.64 μmol)의 용액에 DIPEA (1.512 μL, 8.68 μmol)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (C18, CH3CN/H2O)로 정제했다. 요망된 생성물을 함유하는 분획을 냉동시키고 동결건조시켜 말레이미드, 화합물 D7 (3.5 mg, 68% 수율)을 얻었다. LCMS = 4.61 min (15 min 방법). MS (m/z):1062.8 (M + 1)+.
실시예 2 예시적인 링커-효과기 시약에 대한 항체 콘주게이션
항체 시약
하기의 중쇄를 인코딩하는 발현 벡터: 이전에 기재된 인간화된 MOV19 항체 (huMOV19, 미국특허 번호8,557,966, 참고로 편입됨)은 발현된 단백질이, 표준 분자 클로닝 절차를 이용하여, 중쇄 CH3 도메인의 EU/OU 넘버링 위치 442에서 시스테인 잔기를 함유하였도록 돌연변이유발되었다. huMOV19-HC-C442 IgG1 변이체 (또는 생략하여 huMOV19-C442)는 인간 IgG1 항체에 대하여 확립된 절차를 이용하는 포유동물 세포에서 발현되었고 상기로부터 정제되었다. 유사한 절차는 동일한 시스테인 442 돌연변이를 보유한 huCD123-6G 항체의 다중 변이체 (예를 들면, huCD123-6Gv1.1-C442 및 huCD123-6Gv4.7-C442)를 클로닝, 발현, 및 정제하는데 사용되었다. 이들 huCD123-6 항체는 하기에서 상세히 기재된다: 미국가출원 번호62/186,161 (2015년 6월 29일 출원됨, 명칭 "항-CD123 항체 및 콘주게이트 및 그의 유도체", 모든 단백질 및 핵산 서열 및 도면을 포함하는, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다).
A. huMOV19-C442-Mal-CX1-1-DM1
환원된 상태에서 (중쇄 CH3 영역의 C442 위치에서) 2개의 비쌍 시스테인 잔기를 보유하는 huMOV19-C442 항체는 표준 단백질 화학 절차를 이용하여 제조되었다. 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 5 mM N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라세트산 (EDTA) pH 6.0내 상기 중간체의 용액에 PBS 5 mM EDTA pH 6.0내 10% v/v DMA의 최종 용매 조성을 가진 반응 혼합물을 제공하기 위해 DMA내 모액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 및 8 몰 당량의 Mal-CX1-1-DM1 (참조 WO 2014/134486)이 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 밤새 진행하게 되었다.
Figure pct00173
상기에서 나타낸 Mal-CX1-1-DM1의 말레이미도 (Mal) 그룹과 C442 잔기의 유리 티올 그룹 사이 공유결합 형성시, 콘주게이트는 10 mM 석시네이트, 250 mM 글리신, 0.5% 수크로오스, Sephadex G25 탈염 칼럼을 이용하는 0.01% Tween-20 pH 5.5 제형 완충액 속에 정제되었고, 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 통해 한외여과에 의해 농축되었고, 0.22 μm 주사기 필터를 통해 여과되었다. 콘주게이트는 그 다음 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 이용하여 동일한 완충액에 대해 투석되었다.
콘주게이트는 UV-Vis로 2 mol DM1/mol 항체의 평균; SEC로 99.3% 모노머; 및 HISEP 칼럼에서 HPLC로 무 검출가능한 비접합된 DM1을 갖는 것으로 밝혀졌다. 탈글리코실화된 콘주게이트의 LC-MS는 도 1A에서 보여진다.
B. huMOV19-C442-Mal-SPDB-DM4
환원된 상태에서 (중쇄 CH3 영역의 C442 위치에서) 2개의 비쌍 시스테인 잔기를 보유하는 huMOV19 항체는 표준 절차를 이용하여 제조되었다. 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 5 mM N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라세트산 (EDTA) pH 6.0내 상기 중간체의 용액에 PBS 5 mM EDTA pH 6.0내 10% v/v DMA의 최종 용매 조성을 가진 반응 혼합물을 제공하기 위해 DMA내 모액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 및 6 몰 당량의 Mal-SPDB-DM4 (참조 WO 2014/134483)이 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 밤새 진행하게 되었다.
Figure pct00174
콘주게이트는 10 mM 석시네이트, 250 mM 글리신, 0.5% 수크로오스, Sephadex G25 탈염 칼럼을 이용하는 0.01% Tween-20 pH 5.5 제형 완충액 속에 정제되었고, 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 통해 한외여과에 의해 농축되었고, 0.22 μm 주사기 필터를 통해 여과되었다. 콘주게이트는 그 다음 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 이용하여 동일한 완충액에 대해 투석되었다.
콘주게이트는 UV-Vis로 2 mol DM4/mol 항체; SEC로 99.5% 모노머; 및 HISEP 칼럼에서 HPLC로 0.8% 비접합된 DM4를 갖는 것으로 밝혀졌다. 탈글리코실화된 콘주게이트의 LC-MS는 도1B에서 보여진다.
C. huMOV19-C442-D5
환원된 상태에서 (중쇄 CH3 영역의 C442 위치에서) 2개의 비쌍 시스테인 잔기를 보유하는 huMOV19 항체는 표준 절차를 이용하여 제조되었다. 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 5 mM N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라세트산 (EDTA) pH 6.0내 상기 중간체의 용액에 PBS 5 mM EDTA pH 6.0내 2% v/v DMA 및 38% v/v 프로필렌 글리콜의 최종 용매 조성을 가진 반응 혼합물을 제공하기 위해 DMA내 D5 모액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 프로필렌 글리콜, 및 8 몰 당량의 화합물이 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 24시간 동안 진행하게 되었다.
콘주게이트는 20 mM 히스티딘, 50 mM 염화나트륨, 8.5% 수크로오스, 0.01% Tween-20, Sephadex G25 탈염 칼럼을 이용하는 50 μM 아황산수소나트륨 pH 6.2 제형 완충액 속에 정제되었고, 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 통해 한외여과에 의해 농축되었고, 0.22 μm 주사기 필터를 통해 여과되었다. 콘주게이트는 그 다음 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 이용하여 동일한 완충액에 대해 투석되었다.
콘주게이트는 UV/Vis로 2 mol D5/mol 항체의 평균; SEC로 94.6% 모노머; 및 SEC/역상 HPLC에 의해 0.8% 비접합된 D5를 갖는 것으로 밝혀졌다. 탈글리코실화된 콘주게이트의 LC-MS는 도1C에서 보여진다.
D. huMOV19-C442-D4
환원된 상태에서 (중쇄 CH3 영역의 C442 위치에서) 2개의 비쌍 시스테인 잔기를 보유하는 huMOV19 항체는 표준 절차를 이용하여 제조되었다. 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 5 mM N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라세트산 (EDTA) pH 6.0내 상기 중간체의 용액에 PBS 5 mM EDTA pH 6.0내 2% v/v DMA 및 38% v/v 프로필렌 글리콜의 최종 용매 조성을 가진 반응 혼합물을 제공하기 위해 DMA내 모액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 프로필렌 글리콜, 및 6 몰 당량의 D4가 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 24시간 동안 진행하게 되었다.
콘주게이트는 20 mM 히스티딘, 50 mM 염화나트륨, 8.5% 수크로오스, 0.01% Tween-20, Sephadex G25 탈염 칼럼을 이용하는 50 μM 아황산수소나트륨 pH 6.2 제형 완충액 속에 정제되었고, 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 통해 한외여과에 의해 농축되었고, 0.22 μm 주사기 필터를 통해 여과되었다. 콘주게이트는 하기이었다. 그 다음 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 이용하여 동일한 완충액에 대해 투석되었다.
콘주게이트는 UV-Vis로 2 mol D4/mol 항체의 평균; SEC로 92.1% 모노머; 및 SEC/역상 HPLC로 0.3% 비접합된 D4를 갖는 것으로 밝혀졌다. 탈글리코실화된 항체의 LC-MS는 도1D에서 보여진다.
E. huCD123-6Gv1.1S2-C442-D7
환원된 상태 (및 중쇄에서 조작된 N-말단 Ser)에서 (중쇄 CH3 영역의 C442 위치에서) 2개의 비쌍 시스테인 잔기를 보유하는 huCD123 항체는 표준 절차를 이용하여 제조되었다. 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 5 mM N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라세트산 (EDTA) pH 6.0내 상기 중간체의 용액에 PBS 5 mM EDTA pH 6.0내 2% v/v DMA 및 38% v/v 프로필렌 글리콜의 최종 용매 조성을 가진 반응 혼합물을 제공하기 위해 DMA내 모액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 프로필렌 글리콜, 및 10 몰 당량의 화합물 D7이 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 24시간 동안 진행하게 되었다.
콘주게이트는 20 mM 히스티딘, 50 mM 염화나트륨, 8.5% 수크로오스, 0.01% Tween-20, Sephadex G25 탈염 칼럼을 이용하는 50 μM 아황산수소나트륨 pH 6.2 제형 완충액 속에 정제되었고, 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 통해 한외여과에 의해 농축되었고, 0.22 μm 주사기 필터를 통해 여과되었다. 콘주게이트는 그 다음 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 이용하여 동일한 완충액에 대해 투석되었다.
콘주게이트는 UV-Vis로 2 mol D7/mol 항체; SEC로 97.2% 모노머; 및 SEC/역상 HPLC로 1.9% 비접합된 D7을 갖는 것으로 밝혀졌다. 탈글리코실화된 콘주게이트의 LC-MS는 도1E에서 보여진다.
F. huCD123-6Gv4.7-C442-D5/ huCD123-6Gv4.6-C442-D5
환원된 상태에서 2개의 비쌍 시스테인 잔기를 보유하는 huCD123 항체 (huCD123-6Gv4.7-C442 또는 huCD123-6Gv4.6-C442)는 표준 절차를 이용하여 제조되었다. 양쪽 huCD123 항체는 중쇄 CH3 영역에서 EU/OU 넘버링 위치 442에서 조작된 Cys 잔기를 갖고, 하기로부터 제2 잔기에서 단지 상이하다: 중쇄 N-말단 (즉, huCD123-6Gv4.7-C442에 대하여 Val, 및 huCD123-6Gv4.6-C442에 대하여 Phe).
포스페이트 완충된 염수 (PBS), 5 mM N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라세트산 (EDTA) pH 6.0내 상기 중간체의 용액에 PBS 5 mM EDTA pH 6.0내 2% v/v DMA 및 38% v/v 프로필렌 글리콜의 최종 용매 조성을 가진 반응 혼합물을 제공하기 위해 DMA내 모액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 프로필렌 글리콜, 및 10 몰 당량의 화합물 D5가 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 24시간 동안 진행하게 되었다.
콘주게이트는 20 mM 히스티딘, 50 mM 염화나트륨, 8.5% 수크로오스, 0.01% Tween-20, Sephadex G25 탈염 칼럼을 이용하는 50 μM 아황산수소나트륨 pH 6.2 제형 완충액 속에 정제되었고, 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 통해 한외여과에 의해 농축되었고, 0.22 μm 주사기 필터를 통해 여과되었다. 콘주게이트는 그 다음 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 이용하여 동일한 완충액에 대해 투석되었다.
콘주게이트는 UV-Vis로 2 mol D5/mol 항체의 평균; 및 SEC로 94.8% 모노머를 갖는 것으로 밝혀졌다. 탈글리코실화된 콘주게이트의 LC-MS는 도1F에서 보여진다.
G. huCD123-6Gv4.7-C442-D4 / huCD123-6Gv4.6-C442-D4
환원된 상태에서 2개의 비쌍 시스테인 잔기 (huCD123-6Gv4.7-C442 및 huCD123-6Gv4.6-C442, 상기 참고)를 보유하는 huCD123 항체는 표준 절차를 이용하여 제조되었다.
포스페이트 완충된 염수 (PBS), 5 mM N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라세트산 (EDTA) pH 6.0내 상기 중간체의 용액에 PBS 5 mM EDTA pH 6.0내 2% v/v DMA 및 38% v/v 프로필렌 글리콜의 최종 용매 조성을 가진 반응 혼합물을 제공하기 위해 DMA내 모액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 프로필렌 글리콜, 및 5 몰 당량의 화합물 D4이 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 6시간 동안 진행하게 되었다.
콘주게이트는 20 mM 히스티딘, 50 mM 염화나트륨, 8.5% 수크로오스, 0.01% Tween-20, Sephadex G25 탈염 칼럼을 이용하는 50 μM 아황산수소나트륨 pH 6.2 제형 완충액 속에 정제되었고, 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 통해 한외여과에 의해 농축되었고, 0.22 μm 주사기 필터를 통해 여과되었다. 콘주게이트는 그 다음 10 kDa 분자량 컷오프를 가진 막을 이용하여 동일한 완충액에 대해 투석되었다.
콘주게이트는 UV-Vis로 1.8 mol D4/mol 항체; 및 SEC로 97.4% 모노머를 갖는 것으로 밝혀졌다. 탈글리코실화된 콘주게이트의 LC-MS는 하기에서 보여진다: 도1G.
도8은 D4 및 D5 화합물에 Cys-연결을 통한 huCD123-6Gv4.7 항체의 콘주게이션이 콘주게이트의 결합 친화도에 단지 중간 정도로 영향을 주었다는 것을 보여준다.
실시예 3 CD123-발현 세포에서 huCD123-6Rv1.1-C442-D5의 시험관내 효력
그들의 세포 표면에서 CD123을 발현하는 세포를 사멸하기 위한 huCD123-6Rv1.1-C442-D5의 능력은 시험관내 세포독성 검정을 이용하는 동일한 항체 및 적재물을 함유하는 라이신-연결된 콘주게이트 (huCD123-6Rv1.1-D2)의 것과 비교되었다.
키메라성 항-CD123 항체 (chCD123)에 대하여, 쥣과 CD123 항체용 확인된 가변 영역 아미노산 서열은 코돈-최적화되었고, 합성되었고 중쇄 및 경쇄, 각각에 대하여 인간 IgG1 및 카파 불변 서열을 이용하는 CD123 항체의 키메라성 버전을 만들기 위해 블루 헤론 생명공학에 의해 인간 항체 불변 영역으로 인프레임 클로닝되었다.
세포주는 세포 공급자 (ATCC 또는 DSMZ)에 의해 권고된 바와 같이 배양 배지에서 배양되었다. 100 μl의 배양 배지내 2,000 내지 10,000개인, 세포는 편평한 바닥 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 세포 표면에서 Fc 수용체를 차단하기 위해, 배양 배지는 100 nM chKTI 항체 (동일한 아이소타입의 항체)로 보강되었다. 콘주게이트는 3-배 희석 시리즈를 이용하여 배양 배지로 희석되었고, 100 μL가 웰당 첨가되었다. CD123-독립적인 세포독성의 기여를 결정하기 위해, CD123 차단 항체 - chCD123-6 항체의 100 nM -는 시험 콘주게이트의 첨가에 앞서 일부 웰들에 첨가되었다. 세포 및 배지를 함유하지만 콘주게이트가 부족한 음성 대조군 웰들, 뿐만 아니라 배지만을 함유한 웰들은 각각의 검정 플레이트에서 포함되었다. 검정은 각각의 데이터 포인트에 대하여 삼중으로 수행되었다. 플레이트는 4 내지 7 일 동안 가습된 6% CO2 인큐베이터내 37 ℃에서 인큐베이션되었다. 그 다음 각각의 웰내 생존 세포의 비례수는 하기를 이용하여 결정되었다: WST-8 기반 세포 카운팅 키트-8 (Dojindo Molecular Technologies, Inc.,Rockville, MD). 각각의 웰내 세포의 분명한 생존한 분획은 중간 배경 흡광도로 먼저 보정, 및 그 다음 대조군 웰 (비-치료된 세포)에서 값들의 평균으로 각각의 값의 분할에 의해 계산되었다. 세포의 생존한 분획은 세미-로그 플롯내 콘주게이트 농도에 대해 플롯팅되었다.
데이터는 huCD123-6Rv1.1-C442-D5 콘주게이트가 다중 세포주에서 라이신-연결된 huCD123-6Rv1.1-D2 콘주게이트만큼 적어도 활성이었다는 것을 보여주었다. AML 세포주 EOL-1, B-ALL 세포주 KOPN-8, 및 the CML 세포주 MOLM-1을 이용하는 세포독성 검정의 몇 개의 예는 하기에서 보여진다: 도2.
모든 콘주게이트는 세포를 용량-의존 방식으로, EOL-1 세포, KOPN-8 세포, 및 MOLM-1 세포, 각각에 대하여 대략 0.002 nM, 0.005 nM 및 0.02 nM의 IC50 값으로 사멸시켰다. CD123 항원이 비접합된 chCD123-6 항체에 의해 차단되었던 경우 콘주게이트가 세포에 적어도 100 배 적은 독성이었기 때문에 사멸은 CD123-의존적이었다.
실시예 3a CD123-발현 세포에서 huCD123-6Rv1.1-C442-D5'의 시험관내 효력
DNA 가교결합제인, D5'의 huCD123 콘주게이트는 실시예 2에서 기재된 유사한 절차에 따라 제조되었다. 수득한 콘주게이트의 시험관내 효력은 다양한 AML 선조 세포에 대해 시험되었다. 중앙 IC50 값은 피코 몰 범위이다.
실시예 4. FRα + 세포주에서 huMOV19-C442 콘주게이트의 시험관내 효력
그들의 세포 표면에서 엽산 수용체 알파 (FRα)를 발현하는 세포를 사멸하기 위한 huMOV19-C442-D5 및 huMOV19-C442-D4의 능력은 시험관내 세포독성 검정을 이용하는 동일한 항체 및 적재물을 함유하는 라이신-연결된 콘주게이트 (huMOV19-D2 및 huMOV19-설포-SPDB-D1)의 것과 비교되었다. 세포주는 세포 공급자 (ATCC 또는 DSMZ)에 의해 권고된 바와 같이 배양 배지에서 배양되었다. 편평한 바닥 96-웰 플레이트의 각 웰에 100 μl의 배양 배지내 1,000-2,000 세포가 첨가되었다. 콘주게이트는 3-배 희석 시리즈를 이용하는 배양 배지로 희석되었고 100 μL는 웰당 첨가되었다. FRα-독립적인 세포독성의 기여를 결정하기 위해, 일부 웰내 세포는 콘주게이트의 첨가에 앞서 2 μM huMOV19 항체로 사전-인큐베이션되었다 ("차단된" 또는 "+B"). 세포 및 배지를 함유하지만 콘주게이트가 부족한 대조군 웰, 뿐만 아니라 배지만을 함유하는 웰은 각각의 검정 플레이트에서 포함되었다. 검정은 각각의 데이터 포인트에 대하여 삼중으로 수행되었다. 플레이트는 5 내지 6 일 동안 가습된 6% CO2 인큐베이터내 37 ℃에서 인큐베이션되었다. 그 다음 각각의 웰내 생존 세포의 비례수는 제조자의 프로토콜 (Life Technologies)에 따른 알라마르 블루 시약 또는 하기를 이용하여 결정되었다: WST-8 기반 세포 카운팅 키트-8 (Dojindo Molecular Technologies, Inc.,Rockville, MD). 각각의 웰내 세포의 분명한 생존한 분획은 중간 배경 흡광도로 먼저 보정, 및 그 다음 대조군 웰 (비-치료된 세포)에서 값들의 평균으로 각각의 값의 분할에 의해 계산되었다. 세포의 생존한 분획은 세미-로그 플롯내 콘주게이트 농도에 대해 플롯팅되었다.
Cys-연결된 huMOV19-C442-D5 콘주게이트는 다중 세포주에서 Lys-연결된 huMOV19-D2 콘주게이트만큼 적어도 활성이었다. 자궁경부 암종 KB 세포주 및 전이성 유방암 T47D 세포주를 이용하는 세포독성 검정의 2개의 예는 하기에서 보여진다: 도3A 및 3B. 모든 콘주게이트는 세포를 용량-의존 방식으로 (몰 항체 기준으로) KB에 대하여 대략 0.007-0.01 nM 및 T47D에 대하여 0.01-0.02 nM의 IC50 값으로 사멸시켰다. FR 항원이 비접합된 huMOV19 항체에 의해 차단되었던 경우 콘주게이트가 세포에 적어도 100 배 적은 독성이었기 때문에 사멸은 FRα-의존적이었다.
유사하게, huMOV19-C442-D4 콘주게이트는 KB 세포에서 시험되었고 라이신-연결된 huMOV19-설포-SPDB-D1콘주게이트만큼 적어도 활성이었다는 것이 밝혀졌다. 예시적인 세포독성 검정 데이터는 하기에서 보여진다: 도3C. 모든 콘주게이트는 세포를 용량-의존 방식으로 대략 0.009-0.01 nM의 IC50 값으로 사멸시켰다. FRα 항원이 비접합된 huMOV19 항체에 의해 차단되었던 경우 콘주게이트가 세포에 적어도 100 배 적은 독성이었기 때문에 사멸은 FRα-의존적이었다.
실시예 5. 방관자 활성
약 50 μL/웰의 콘주게이트 (Cys-연결된 huMOV19-C442-D5 콘주게이트 또는 Lys-연결된 huMOV19-D2 콘주게이트) 각각은 육중으로 1 × 10-10 M 및 4 × 10-10 M의 농도에서 열-불활성화된 10% FBS (Life Technologies), 0.1 mg/mL 겐타마이신 (Life Technologies) 및 βME (Life Technologies) in 96-웰 플레이트 (Falcon, 둥근바닥)으로 보강된 RPMI-1640 (Life Technologies)에서 희석되었다. 재조합 FOLR1(FR1#14) 또는 무 발현 벡터 (친계)를 발현하는 모든 300.19 세포 (마우스)는 혈구계산기에서 카운팅되었다. 50 μL/mL의 1000 FR1#14 세포/웰은 콘주게이트 또는 배지만을 함유하는 웰에 첨가되었고, 50 μL/mL의 2000 친계 세포/웰은 콘주게이트 또는 배지만을 함유하는 웰에 첨가되었고, 모든 FR1#14 및 친계 세포는 콘주게이트 또는 배지만을 함유하는 웰에 함께 첨가되었다. 모든 플레이트는 4 일 동안 5% CO2로 37 ℃ 인큐베이터에서 인큐베이션되었다. 총 용적은 150 μL/웰이었다. 인큐베이션 이후, 세포 생존력은 75 μL/웰 세포 티터 글로(Titer Glo) (Promega)의 첨가에 의해 분석되었고 30 분 동안 발생하게 되었다. 발광은 발광분석기에서 판독되었고 배지만을 함유하는 웰에서 배경은 모든 값으로부터 공제되었다. 각각의 세포 치료의 평균의 막대 그래프는 그래프 패드 프리즘을 이용하여 그래프화되었다.
하기에서 나타낸 바와 같이: 도4A 및 4B, 모든 Cys-연결된 huMOV19-C442-D5 콘주게이트 및 Lys-연결된 huMOV19-D2 콘주게이트는 근위 항원 음성 세포의 강력한 방관자 사멸을 보여준다.
실시예 6. NCI-H2110 마우스 이종이식 모델에서 huMOV19-C442-D5의 생체내 효능
huMOV19-C442-D5의 항종양 활성은 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 확립된 피하 이종이식 모델에서 평가되었다.
SCID 마우스 (24 동물)는 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 주사된 NCI-H2110 인간 NSCLC 세포 (1 × 107 세포 / 동물)로 접종되었다. 종양이 약 100 mm3 크기에 도달한 경우 (종양 세포 접종후 6 일), 마우스는 종양 용적에 기반하여 6 동물 각각의 치료 그룹으로 무작위로 분할되었고, 하기 표에 따라, 각각 2 용량으로, huMOV19-D2 또는 huMOV19-C442-D5의 단일 정맥내 주사로 치료되었다.
1. 비히클 대조군
2. huMOV19-D2 (Lys-연결된) 2.7 μg/kg i.v., 단일
3. huMOV19-D2 (Lys-연결된) 8.9 μg/kg i.v., 단일
4. huMOV19-C442-D5 2.6 μg/kg i.v., 단일
5. huMOV19-C442-D5 8.7 μg/kg i.v., 단일
용량은 D2 또는 D5 농도에 기반하여 제공된다. 더 높은 용량에서, 모든 ADC는 6/6 동물에서 완전한 퇴화로 NCI-H2110 이종이식 (평균 T/C = 1-2%, 일 22)에 대해 동일한 정도로 고 활성이었다. 더 낮은 용량에서, ADC의 양쪽은 유사한 정도로 활성이었고, huMOV19-D2는 평균 T/C = 32% (일 22)를 초래하였고, huMOV19-C442-D5는 평균 T/C = 39% (일 22)를 초래하였다.
아래 표에서 요약된 결과 참고. 또한 도5 참고.
Figure pct00175
결과는 시험된 모든 콘주게이트가, 콘주게이션 유형 또는 콘주게이션의 부위와 독립적으로, NCI-H2110 NSCLC 이종이식 모델에서 유사하게 활성인 것을 입증한다.
실시예 7. 마우스내 huMOV19-C442-D5의 약동학
huMOV19-C442-D5의 약동학은 암컷 CD1 마우스에서 평가되었다. 대략 7 주령의 암컷 CD1 마우스 (9 동물)는 2.5 mg/kg huMOV19-C442-D5의 단일 정맥내 주사를 맞았다. 혈액은 그 다음 하기 시점에서 안와후 동(sinus)으로부터 수집되었다: 2 및 30 분; 2, 4, 및 8 시간; 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 및 28 일. 샘플은 n = 3 동물 / 시점으로 회전 기준에서 수집되었고 24 시간내 2회 초과 샘플링된 동물은 없었다. 혈액 샘플은 원심분리되었고 폴리프로필렌 튜브로 혈장 경사분리되었고, 그 다음 분석까지 -80 ℃에서 저장되었다.
huMOV19 항체의 혈장 농도는 포착용 염소 항-인간 IgG, 및 검출용 홀스래디쉬 페록시다아제에 연결된 항-인간 IgG Fc로 코팅된 플레이트를 이용하는 ELISA 검정으로 결정되었다. 검정용 정량화 한계는 1.6 ng/mL이었다. 인간 IgG에 연결된 D5의 혈장 농도는 항-인돌리노벤조디아제핀 화합물 항체로 코팅된 플레이트를 이용하는 ELISA 검정으로 결정되었고 상기 항체 검정에 관한 동일한 항-인간 IgG Fc/홀스래디쉬 페록시다아제 시약을 이용하여 검출되었다. 상기 검정용 LOQ는 1.0 ng/mL이었다. 각각의 시점에 대하여, 각각의 3 개별 동물 샘플로부터 평균 혈장 농도는 보고된다.
하기에서 나타낸 바와 같이: 도6, 콘주게이트는 비접합된 항체와 유사한 약력학적 프로파일을 갖는다.
실시예 8 암컷 CD-1 마우스내 단일-용량 huMOV19-C442-D5의 급성 내성
7 주령인, 암컷 CD-1 마우스는 Charles River Laboratories로부터 수령되었다. 마우스는 연구 개시에 앞서 도착시 적어도 7 일의 순응 기간 동안 하우징되었다. 예비 내성 실험은 하기에서의 huMOV19-C442-D5의 용량으로 2 마우스 / 그룹을 이용하여 수행되었다: 175 μg/kg (도7A) 또는 218 μg/kg (도7B) (D5 농도에 기반, 전체 MTD 연구를 위한 적절한 용량을 결정하기 위해).
MTD 연구를 위하여, 동물은 체중에 기반하여 그룹 (n=8)으로 무작위 추출되었다. 마우스는 D5 농도에 기반하여 153, 175, 또는 218 μg/kg으로 비히클 대조군 (0.1 mL/마우스) 또는 huMOV19-C442-D5의 단일 i.v. 투여를 받았다. 약물의 투여는 27 게이지, ½ 인치 바늘이 구비된 1.0 mL 주사기로 정맥내로 수행되었다. 체중은 적어도 1 주 동안 매일 그리고 그 다음 실험의 나머지 동안 매주 적어도 2회 측정되었다. 마우스의 체중 (BW)은 아래와 같이 사전치료 체중으로부터 체중의 퍼센트 변화로서 표현되었다:
% BW 변화 = [(사후 BW / 사전 BW) - 1] × 100
여기에서 "사후 BW"는 치료후 중량이고, "사전 BW"는 치료에 앞서 개시 체중이다.
최하점에서 퍼센트 체중 감소 (BWL)는 치료후 체중의 평균 변화로서 표현되었다. 동물은 체중이 연구 (1)에서 임의의 지점에 초기의 20% 초과 떨어졌으면 희생되었다. 마우스는 (2) 한쪽 또는 양쪽 뒷다리가 마비되었으면, 또는 (3) 동물이 너무 아파 음식 및 물에 닿지 못하였으면 또한 희생되었다.
아래 표는 MTD 연구 치료 그룹, 투여/스케줄, 및 huMOV19-C442-D5로 정맥내로 치료된 암컷 CD-1 마우스의 최저점에서 퍼센트 체중 감소의 요약이다.
Figure pct00176
SEQUENCE LISTING <110> IMMUNOGEN, INC. <120> CONJUGATES OF CYSTEINE ENGINEERED ANTIBODIES <130> 121162-01320 <150> 62/338,245 <151> 2016-05-18 <150> 62/186,254 <151> 2015-06-29 <160> 16 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 1 Gly Tyr Phe Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14) <223> Xaa is Lys, Gln, His, or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16) <223> Xaa is Gln, His, Asn, or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17) <223> Xaa is Gly, Glu, Thr, Ser, Ala, or Val <400> 2 Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Xaa Phe Xaa 1 5 10 15 Xaa <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 3 Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 4 Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gly Thr Ser Leu Met His 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 5 Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 6 Gln Gln Ser Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 7 Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 8 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 8 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Cys Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 9 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 9 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 10 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 10 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 11 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 11 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 12 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 12 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 13 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 13 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 14 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 14 Ala Leu Ala Leu 1 <210> 15 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is beta-Ala <400> 15 Xaa Leu Ala Leu 1 <210> 16 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 16 Gly Phe Leu Gly 1

Claims (146)

  1. 하기 식으로 나타내는 항체-세포독성 약물 콘주게이트:
    Figure pct00177

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
    Ab는 상기 항체의 중쇄의 EU/OU 넘버링 위치 442에서 시스테인 잔기를 갖는 항체이고, 상기 시스테인 잔기의 티올 그룹 S442를 통해 연결 모이어티 JCB'에 공유결합되고;
    D는 JCB'에 공유결합된 링커 L에 공유결합된 세포독성 약물이고; 그리고,
    w는 1 또는 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 위치 442에서의 시스테인 잔기는 상기 Ab에 재조합으로 도입되는, 콘주게이트.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    JCB'는
    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180
    또는
    Figure pct00181
    이고,
    s1은 시스테인 잔기에 공유결합된 부위이고, 그리고 s2는 그룹 L에 공유결합된 부위이고; 그리고,
    Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬인, 콘주게이트.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    JCB'는,
    Figure pct00182

    Figure pct00183
    또는
    Figure pct00184
    이고,
    s1은 시스테인 잔기에 공유결합된 부위이고, 그리고 s2는 그룹 L에 공유결합된 부위이고; 그리고,
    Ra, Rb, Rc, 및 Re는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬인, 콘주게이트.
  5. 청구항 3 또는 4에 있어서, Ra, Rb, Rc, 및 Re 각각은 H인, 콘주게이트.
  6. 청구항 1에 있어서, JCB'는
    Figure pct00185
    인, 콘주게이트.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, -L-는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00186

    식 중:
    s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
    E는 -(CR10R11)q-, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고;
    Z는 부재, -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-, 또는 -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-이고;
    p는 1 내지 24의 정수이고;
    Q는 H, 하전된 치환체, 또는 이온화가능 그룹이고;
    R9, R10, R11, R12, 및 R13는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고,
    q 및 r은, 각 경우에 대해, 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
  8. 청구항 7에 있어서, E는 -(CR10R11)q-인, 콘주게이트.
  9. 청구항 7에 있어서, E는
    Figure pct00187
    인, 콘주게이트.
  10. 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(=O)-NR9- 또는 -NR9-C(=O)-인, 콘주게이트.
  11. 청구항 10에 있어서, R9는 -H인, 콘주게이트.
  12. 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기인, 콘주게이트:
    i) H;
    ii) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR14R15, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는,
    iii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-;
    Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
    R14, R15 및 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고,
    X- 는 약제학적으로 허용가능한 음이온이다.
  13. 청구항 12에 있어서, Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌인, 콘주게이트.
  14. 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, Q는 H 또는 -SO3M이되, 식 중, M은 H+, Na+ 또는 K+인, 콘주게이트.
  15. 청구항 7 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, R9, R10, R11, R12, 및 R13 모두는 H이고; 그리고 q 및 r 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수인, 콘주게이트.
  16. 청구항 1 또는 2에 있어서, -JCB'-L-는 하기 구조식 중 임의의 하나로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00188
    및
    Figure pct00189

    식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
  17. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, -L-는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00190

    식 중:
    s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
    R19 내지 R22는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    m 및 n 각각은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    Rh는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    P는 선택적으로 치환된 알킬렌, -(CH2-CH2-O)j- (상기 산소 원자는 P에 연결된 -(C=O)- 그룹에 연결됨), 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고; 그리고
    j는 1 내지 24의 정수이다.
  18. 청구항 17에 있어서, R19, R20, R21 및 R22 각각은 H이고; 그리고 m 및 n 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수인, 콘주게이트.
  19. 청구항 17 또는 18에 있어서, P는 아미노산 잔기 또는 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드인, 콘주게이트.
  20. 청구항 19에 있어서, P는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드인, 콘주게이트.
  21. 청구항 17 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 아미노산 잔기는 하기로부터 독립적으로 선택된 아미노산의 잔기인, 콘주게이트: 천연 발생 아미노산, 합성 아미노산, 아미노산 유사체, 및 아미노산 모방체 (이것은 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능함).
  22. 청구항 21에 있어서, 각각의 아미노산 잔기는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 아미노산의 잔기인, 콘주게이트: 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 프롤린, 세린, 티로신, N-메틸-히스티딘, N-메틸-알라닌, N-메틸-이소류신, N-메틸-아르기닌, N-메틸-류신, N-메틸-아스파라긴, N-메틸-라이신, N-메틸-아스파르트산, N-메틸-메티오닌, N-메틸-시스테인, N-메틸-페닐알라닌, N-메틸-글루탐산, N-메틸-트레오닌, N-메틸-글루타민, N-메틸-트립토판, N-메틸-글리신, N-메틸-발린, N-메틸-프롤린, N-메틸-세린, N-메틸-티로신, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, 셀리노시스테인, O-포스포세린, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄, 시트룰린, 오르니틴, 시스테인 설폰산, 시스테인 설핀산, 3-아미노알라닌, 3-디메틸아미노알라닌, 2-아미노-4-(디메틸아미노)부탄산, 2,4-디아미노부탄산, 2-아미노-6-(디메틸아미노)헥산산, 2-아미노-5-(디메틸아미노)펜탄산, 및 β-알라닌, 각각은 독립적으로 L 또는 D 이성질체로서 존재한다.
  23. 청구항 22에 있어서, 각각의 아미노산 잔기는 독립적으로 선택된 글리신 또는 알라닌의 잔기인, 콘주게이트.
  24. 청구항 17 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, P는 프로테아제에 의해 절단가능한 펩타이드인, 콘주게이트.
  25. 청구항 17에 있어서, P는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는,콘주게이트: Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-토실-Arg, Phe-N9-니트로-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:15), Gly-Phe-Leu-Gly (서열식별번호:16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, 및 D-Ala-D-Ala,Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Val-Cit, Ala-Val-Ala, 및 β-Ala-Gly-Gly-Gly.
  26. 청구항 25에 있어서, P는 Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Val-Ala, 또는 β-Ala-Gly-Gly-Gly인, 콘주게이트.
  27. 청구항 17에 있어서, -JCB'-L-는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00191
  28. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, -L-는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00192
    `
    식 중:
    s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
    R23 및 R24는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    m'는 0 내지 10의 정수이고; 그리고
    Rh'는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다.
  29. 청구항 28에 있어서, R23 및 R24 둘 모두는 H이고; 그리고 m'는 1 내지 6의 정수인, 콘주게이트.
  30. 청구항 28 또는 29에 있어서, Rh'는 H인, 콘주게이트.
  31. 청구항 28에 있어서, -JCB'-L-는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00193
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, D는 벤조디아제핀 화합물인, 콘주게이트.
  33. 청구항 32에 있어서, D는 인돌리노벤조디아제핀 화합물인, 콘주게이트.
  34. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00194

    Figure pct00195
    또는
    Figure pct00196

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
    N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00197
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H, 또는 아민 보호 그룹으로부터 선택되고; 그리고 Y는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R", -SO3M, -SO2M 또는 -OSO3M으로부터 선택되되, 식 중, M은 -H 또는 양이온이고;
    R은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이되, 여기서 n은 정수 1 내지 24의 정수이고, 그리고 Rc 는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고;
    R' 및 R" 각각은 -H, -OH, -OR, -NRRg', -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, O, S, N 및 P로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리, PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 Rg'는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이고;
    X'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 페닐, 및 아민-보호 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A 및 A'는 -O- 및 -S-로부터 선택되고;
    W'는 부재이거나, -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- 또는 -CH2-S-, -CH2NRe-로부터 선택되고;
    Rx는 부재하거나 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬로부터 선택되고;
    Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    G는 -CH- 또는 -N-으로부터 선택되고; 그리고
    R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2, 또는 할로겐이다.
  35. 청구항 34에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00198
  36. 청구항 34 또는 35에 있어서,
    N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00199
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고, 그리고 Y는 -OH 또는 -SO3M이고;
    M은 -H 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고;
    X' 및 Y' 둘 모두는 -H이고;
    A 및 A' 둘 모두는 -O-이고;
    R6는 -OMe이고; 그리고
    Rx는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬인, 콘주게이트.
  37. 청구항 34에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00200

    Figure pct00201

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -SO3M이고, 그리고 M은 H+, Na+ 또는 K+인, 콘주게이트.
  39. 청구항 1 내지 6 및 28 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00202

    Figure pct00203


    Figure pct00204
    또는
    Figure pct00205

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
    L', L'', 및 L''' 중 하나는 하기 식으로 나타내고:
    -Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)-(A'), 또는
    -N(Re)-Rx1-C(=O)- (D');
    그리고 다른 2개 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R'', 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R''로부터 독립적으로 선택되고;
    Z1 및 Z2 중 하나는 -C(=O)-이고, 그리고 다른 것은 -NR5-이고;
    P1는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고;
    Rx1는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00206
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X1는 부재이고 Y1는 -H, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H 또는 아민 보호 모이어티이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'R'', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'NR'R'' (이것은 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환으로 선택적으로 치환됨), -NR'(C=NH)NR'R''로 나타낸 구아니디늄, 아미노산, 또는 펩타이드 (이것은 하기로 나타냄): -NRCOP', -SR, -SOR', 할로겐, 시아노, 아지도, -OSO3H (또는 그것의 염), 설파이트 (-SO3H 또는 -SO2H 또는 그것의 염), 메타바이설파이트 (H2S2O5 또는 그것의 염), 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라-티오포스페이트 (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 또는 그것의 염), 티오 포스페이트 에스테르 (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, 티오설페이트 (HS2O3 또는 그것의 염), 디티오나이트 (HS2O4 또는 그것의 염), 포스포로디티오에이트 (P(=S)(ORk')(S)(OH) 또는 그것의 염), 하이드록삼산 (Rk'C(=O)NOH 또는 그것의 염), 및 포름알데하이드 설폭실레이트 (HOCH2SO2 - 또는 그것의 염) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 이탈기이되, 여기서 Ri는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고, -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, 및 -PO3H로부터 선택된 적어도 1종의 치환체로 치환되고; Ri는 본 명세서에서 기재된 알킬에 대한 치환체로 추가로 선택적으로 치환될 수 있고; Rj는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고; Rk'는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    P'는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고,
    R은, 각 경우에 대해, -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R' 및 R'' 각각은 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 및 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 -H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
    n은 1 내지 24의 정수이고;
    X1'는 -H, 아민-보호 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 선택적으로 치환된 6- 내지 18-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR'R'', 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R'' 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2, 또는 할로겐이고;
    G는 -CH- 또는 -N-이고;
    A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, 옥소 (-C(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 및 -CRR'N(R5)-로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이다.
  40. 청구항 39에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00207

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 청구항 39 또는 40에 있어서, L', L" 및 L'" 중 하나는 식 (A') 또는 (D')로 나타내고, 그리고 다른 것은 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, 또는 -NO2인, 콘주게이트.
  42. 청구항 41에 있어서, L'는 식 (A')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H인, 콘주게이트.
  43. 청구항 39 또는 40, L'는 식 (D')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H인, 콘주게이트.
  44. 청구항 39 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, Rx1는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬 (이것은 할로겐, -OH, -SO3H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 또는 하전된 치환체로 선택적으로 치환됨) 또는 이온화가능 그룹 Q인, 콘주게이트.
  45. 청구항 42 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, L'는 하기 식으로 나타내는, 콘주게이트:
    -NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)-(B1');
    -NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(B2');
    -C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)-(C1'), 또는
    -C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(C2')
    식 중:
    Ra 및 Rb 각각은, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H, (C1-C3)알킬 또는 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q이고;
    s는 1 내지 6의 정수이고;
    s1'는 0 또는 1 내지 6의 정수이고; 그리고
    Cy는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 환형 알킬이고, 이것은 할로겐, -OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환된다.
  46. 청구항 45에 있어서, Ra 및 Rb 둘 모두는 H이고; 식 (B2') 및 (C2') 중 Cy는 사이클로헥산이고; 그리고 R5는 H 또는 Me인, 콘주게이트.
  47. 청구항 45 또는 46에 있어서, s1'는 0 또는 1인, 콘주게이트.
  48. 청구항 39 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q는 i) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR11R12, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는, ii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-이고; Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고; R14 내지 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 X- 는 약제학적으로 허용가능한 음이온인, 콘주게이트.
  49. 청구항 48에 있어서, Q는 -SO3H 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 콘주게이트.
  50. 청구항 39 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, P1는 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드인, 콘주게이트.
  51. 청구항 50에 있어서, P1는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드인, 콘주게이트.
  52. 청구항 51에 있어서, P1는 하기인, 콘주게이트: Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-토실-Arg, Phe-N9-니트로-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:15), Gly-Phe-Leu-Gly (서열식별번호:16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, 또는 Met-Ala.
  53. 청구항 52에 있어서, P1는 Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, 또는 D-Ala-D-Ala인, 콘주게이트.
  54. 청구항 39 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00208
    은 이중 결합을 나타내는, 콘주게이트.
  55. 청구항 39 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00209
    은 단일 결합을 나타내고, X1는 -H 또는 아민 보호 그룹이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R," 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환, -SO3M, -SO2M 및 -OSO3M으로부터 선택되되, 식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온인, 콘주게이트.
  56. 청구항 55에 있어서, Y1는 -SO3M, -OH, -OMe, -OEt 또는 -NHOH으로부터 선택되는, 콘주게이트.
  57. 청구항 56에 있어서, Y1는 -SO3M 또는 -OH이되, 식 중, M은 H+, Na+ 또는 K+인, 콘주게이트.
  58. 청구항 39 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, X1'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 콘주게이트.
  59. 청구항 58에 있어서, X1'는 -H, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 또는 페닐인, 콘주게이트.
  60. 청구항 59에 있어서, X1'는 -H, -OH 또는 -Me인, 콘주게이트.
  61. 청구항 59에 있어서, X1'는 -H인, 콘주게이트.
  62. 청구항 39 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 콘주게이트.
  63. 청구항 62에 있어서, Y1'는 -H, 옥소 그룹, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬인, 콘주게이트.
  64. 청구항 62에 있어서, Y1'는 -H 또는 옥소인, 콘주게이트.
  65. 청구항 62에 있어서, Y1'는 -H인, 콘주게이트.
  66. 청구항 39 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, -S-, -NR5-, 및 옥소 -(C=O)-로부터 선택되는, 콘주게이트.
  67. 청구항 66에 있어서, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O- 및 -S-로부터 선택되는, 콘주게이트.
  68. 청구항 67에 있어서, A 및 A'는 -O-인, 콘주게이트.
  69. 청구항 39 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, R6는 -OMe인, 콘주게이트.
  70. 청구항 39 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로겐, -NO2, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시인, 콘주게이트.
  71. 청구항 70에 있어서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H인, 콘주게이트.
  72. 청구항 39 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, R, R', R" 및 R5 각각은 독립적으로 -H 또는 (C1-C3)알킬인, 콘주게이트.
  73. 청구항 39 내지 53 중 어느 한 항에 있어서,
    N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00210
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X1는 부재이고 Y1는 -H이고; 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H이고, 그리고 Y1는 -OH 또는 -SO3M이고;
    R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H이고;
    R6는 -OMe이고;
    X1' 및 Y1' 둘 모두는 -H이고;
    A 및 A'는 -O-이고; 그리고
    M은 H+, Na+ 또는 K+인, 화합물.
  74. 청구항 39에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00211

    Figure pct00212

    식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
  75. 청구항 1에 있어서, 상기 콘주게이트는 하기 구조식으로 나타내는, 콘주게이트:
    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215


    Figure pct00216
    또는
    Figure pct00217
    ;
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 Ab는 항체이고; 그리고 M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
  76. 청구항 1 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, M은, 존재할 때, H+, Na+ 또는 K+인, 콘주게이트.
  77. 청구항 1 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, w는 2인, 콘주게이트.
  78. 하기 구조식으로 나타낸 화합물:
    D-L-JCB,
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
    D는 하기 구조식으로 나타낸다:
    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    ; 또는
    Figure pct00221

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
    N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00222
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합이고, X는 부재이고 Y는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X는 -H, 또는 아민 보호 그룹으로부터 선택되고; 그리고 Y는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R", -SO3M, -SO2M 또는 -OSO3M으로부터 선택되되, 식 중, M은 -H 또는 양이온이고;
    R은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이되, 여기서 n은 정수 1 내지 24의 정수이고, 그리고 Rc 는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고;
    R' 및 R" 각각은 -H, -OH, -OR, -NRRg', -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, O, S, N 및 P로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리, PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 Rg'는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 PEG 그룹 -(CH2CH2O)n-Rc이고;
    X'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 페닐, 및 아민-보호 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A 및 A'는 -O- 및 -S-로부터 선택되고;
    W'는 부재이거나, -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- 또는 -CH2-S-, -CH2NRe-로부터 선택되고;
    Rx는 부재하거나 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬로부터 선택되고;
    Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    G는 -CH- 또는 -N-으로부터 선택되고;
    R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2, 또는 할로겐이고;
    -L-는 하기 구조식으로 나타내고:
    Figure pct00223

    식 중:
    s3은 JCB에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
    E는 -(CR10R11)q-, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
    Z는 부재, -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-, 또는 -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-이고;
    p는 1 내지 1000의 정수이고;
    Q는 H, 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹이고;
    R9, R10, R11, R12, 및 R13는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    q 및 r은, 각 경우에 대해, 독립적으로 0 내지 10의 정수이고; 그리고
    JCB는,
    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226
    또는
    Figure pct00227
    이다.
  79. 청구항 78에 있어서, JCB는
    Figure pct00228

    Figure pct00229
    또는
    Figure pct00230
    인, 화합물.
  80. 청구항 78 또는 79에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 화합물:
    Figure pct00231

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  81. 청구항 78, 79 또는 80 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc, 및 Re 각각은 H인, 화합물.
  82. 청구항 78 또는 79에 있어서, JCB는
    Figure pct00232
    인, 화합물.
  83. 청구항 78 내지 82 중 어느 한 항에 있어서,
    N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00233
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X는 부재이고 Y는 -H, 및 그것이 단일 결합일 때, X는 -H이고; Y는 -OH 또는 -SO3M이고;
    M은 -H 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온 (예를 들면, Na+)이고;
    X' 및 Y' 둘 모두는 -H이고;
    A 및 A' 둘 모두는 -O-이고;
    R6는 -OMe이고; 그리고
    Rx는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬인, 화합물.
  84. 청구항 78 또는 79에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 화합물:
    Figure pct00234

    Figure pct00235

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  85. 청구항 78 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -SO3M이고; 그리고 M은 H+, Na+ 또는 K+인, 화합물.
  86. 청구항 78 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, E는 -(CR10R11)q-인, 화합물.
  87. 청구항 86에 있어서, E는
    Figure pct00236
    인, 화합물.
  88. 청구항 78 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(=O)-NR9- 또는 -NR9-C(=O)-인, 화합물.
  89. 청구항 88에 있어서, R9는 -H인, 화합물.
  90. 청구항 78 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기인, 화합물:
    i) H;
    ii) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR14R15, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는,
    iii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-;
    Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
    R14, R15 및 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고,
    X- 는 약제학적으로 허용가능한 음이온이다.
  91. 청구항 90에 있어서, Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌인, 화합물.
  92. 청구항 78 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, Q는 H, 또는 -SO3M이되, 식 중, M은 H+, Na+ 또는 K+인, 화합물.
  93. 청구항 78 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, R9, R10, R11, R12, 및 R13 모두는 H이고; 그리고 q 및 r 각각은 독립적으로 1 내지 6의 정수인, 화합물.
  94. 청구항 78 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, -L-JCB는 하기 구조식으로 나타내는, 화합물:
    Figure pct00237
    또는
    Figure pct00238
    .
    식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
  95. 청구항 78에 있어서, 본 화합물은 하기 구조식으로 나타내는, 화합물:
    Figure pct00239

    Figure pct00240

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  96. 하기 구조식으로 나타낸 화합물:
    D-L-JCB,
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
    D는 하기 구조식으로 나타내고:
    Figure pct00241

    Figure pct00242
    또는
    Figure pct00243

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
    L', L'', 및 L''' 중 하나는 하기 식으로 나타내고:
    -Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)-(A'), 또는
    -N(Re)-Rx1-C(=O)- (D');
    그리고 다른 2개 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R'', 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R''로부터 독립적으로 선택되고;
    Z1 및 Z2 중 하나는 -C(=O)-이고, 그리고 다른 것은 -NR5-이고;
    P1는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고;
    Rx1는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    Re는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 -(CH2-CH2-O)n-Rk이고, 여기서 Rk는 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 환형 알킬 (이것은 2차 아미노 (예를 들면, -NHR101) 또는 3차 아미노 (-NR101R102) 그룹을 선택적으로 보유함) 또는 5- 또는 6-원 질소 함유 복소환이되, 여기서 R101 및 R102 각각은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00244
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X1는 부재이고 Y1는 -H, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H 또는 아민 보호 모이어티이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'R'', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'NR'R'' (이것은 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환으로 선택적으로 치환됨), -NR'(C=NH)NR'R''로 나타낸 구아니디늄, 아미노산, 또는 펩타이드 (이것은 하기로 나타냄): -NRCOP', -SR, -SOR', 할로겐, 시아노, 아지도, -OSO3H (또는 그것의 염), 설파이트 (-SO3H 또는 -SO2H 또는 그것의 염), 메타바이설파이트 (H2S2O5 또는 그것의 염), 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라-티오포스페이트 (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 또는 그것의 염), 티오 포스페이트 에스테르 (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, 티오설페이트 (HS2O3 또는 그것의 염), 디티오나이트 (HS2O4 또는 그것의 염), 포스포로디티오에이트 (P(=S)(ORk')(S)(OH) 또는 그것의 염), 하이드록삼산 (Rk'C(=O)NOH 또는 그것의 염), 및 포름알데하이드 설폭실레이트 (HOCH2SO2 - 또는 그것의 염) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 이탈기이되, 여기서 Ri는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, 그리고, -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, 및 -PO3H로부터 선택된 적어도 1종의 치환체로 치환되고; Ri는 본 명세서에서 기재된 알킬에 대한 치환체로 추가로 선택적으로 치환될 수 있고; Rj는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고; Rk'는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    P'는 아미노산 잔기 또는 펩타이드 (이것은 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유함)이고,
    R은, 각 경우에 대해, -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R' 및 R'' 각각은 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 및 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 -H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
    n은 1 내지 24의 정수이고;
    X1'는 -H, 아민-보호 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 선택적으로 치환된 6- 내지 18-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환형 고리로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 각각은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3 -H, -OSO3H, -SO2NR'R'', 시아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R'' 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2, 또는 할로겐이고;
    G는 -CH- 또는 -N-이고;
    A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, 옥소 (-C(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 및 -CRR'N(R5)-로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R5는, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
    -L-는 하기 구조식으로 나타낸다:
    Figure pct00245

    식 중:
    s3은 JCB'에 공유결합된 부위이고, 그리고 s4는 D에 공유결합된 부위이고;
    R23 및 R24는, 각 경우에 대해, 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    m'는 0 내지 10의 정수이고;
    Rh'는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
    JCB는
    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248
    또는
    Figure pct00249
    이다.
  97. 청구항 96에 있어서, JCB는,
    Figure pct00250

    Figure pct00251
    또는
    Figure pct00252
    인, 화합물.
  98. 청구항 96 또는 97에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 화합물:
    Figure pct00253

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  99. 청구항 96, 97 또는 98 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc, 및 Re 각각은 H인, 화합물.
  100. 청구항 96 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, JCB는
    Figure pct00254
    인, 화합물.
  101. 청구항 96 내지 100 중 어느 한 항에 있어서, L', L" 및 L'" 중 하나는 식 (A') 또는 (D')로 나타내고, 그리고 다른 것은 -H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, 또는 -NO2인, 화합물.
  102. 청구항 101에 있어서, L'는 식 (A')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H인, 화합물.
  103. 청구항 96 내지 100 중 어느 한 항에 있어서, L'는 식 (D')로 나타내고; 그리고 L" 및 L'" 둘 모두는 -H인, 화합물.
  104. 청구항 96 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, Rx1는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬 (이것은 할로겐, -OH, -SO3H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, 또는 하전된 치환체로 선택적으로 치환됨) 또는 이온화가능 그룹 Q인, 화합물.
  105. 청구항 96 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, L'는 하기 식으로 나타내는, 화합물:
    -NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)-(B1');
    -NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(B2');
    -C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)-(C1'), 또는
    -C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1'-C(=O)-(C2')
    식 중:
    Ra 및 Rb 각각은, 각 경우에 대해, 독립적으로 -H, (C1-C3)알킬 또는 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q이고;
    s는 1 내지 6의 정수이고;
    s1'는 0 또는 1 내지 6의 정수이고; 그리고
    Cy는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 환형 알킬이고, 이것은 할로겐, -OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환된다.
  106. 청구항 105에 있어서, Ra 및 Rb 둘 모두는 H이고; 식 (B2') 및 (C2')에 대한 Cy는 사이클로헥산이고; 그리고 R5는 H 또는 Me인, 화합물.
  107. 청구항 105 또는 106에 있어서, s1'는 0 또는 1인, 화합물.
  108. 청구항 96 내지 107 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하전된 치환체 또는 이온화가능 그룹 Q는 i) -SO3H, -Z'-SO3H, -OPO3H2, -Z'-OPO3H2, -PO3H2, -Z'-PO3H2, -CO2H, -Z'-CO2H, -NR11R12, 또는 -Z'-NR11R12, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는, ii) -N+R14R15R16X- 또는 -Z'-N+R14R15R16X-; Z'는 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 페닐렌이고; R14 내지 R16 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고 X- 는 약제학적으로 허용가능한 음이온인, 화합물.
  109. 청구항 108에 있어서, Q는 SO3H 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  110. 청구항 96 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, P1는 2 내지 10개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드인, 화합물.
  111. 청구항 110에 있어서, P1는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드인, 화합물.
  112. 청구항 111에 있어서, P1는 하기인, 화합물: Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-토실-Arg, Phe-N9-니트로-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:14), β-Ala-Leu-Ala-Leu (서열식별번호:15), Gly-Phe-Leu-Gly (서열식별번호:16), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, 및 Met-Ala으로부터 선택된다.
  113. 청구항 112에 있어서, P1는 Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, 및 D-Ala-D-Ala인, 화합물.
  114. 청구항 96 내지 113 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00255
    은 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  115. 청구항 96 내지 113 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00256
    은 단일 결합을 나타내고, X1는 -H 또는 아민 보호 그룹이고; 그리고 Y1는 -OR, -OCOR', -SR, -NR'R," 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 질소-함유 복소환, -SO3M, -SO2M 및 -OSO3M 으로부터 선택되되, 식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온인, 화합물.
  116. 청구항 115에 있어서, Y1는 -SO3M, -OH, -OMe, -OEt 또는 -NHOH으로부터 선택되는, 화합물.
  117. 청구항 116에 있어서, Y1는 -SO3M 또는 -OH이고, 그리고 M은 H+, Na+ 또는 K+인, 화합물.
  118. 청구항 96 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, X1'는 -H, -OH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  119. 청구항 118에 있어서, X1'는 -H, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 또는 페닐인, 화합물.
  120. 청구항 119에 있어서, X1'는 -H, -OH 또는 -Me인, 화합물.
  121. 청구항 120에 있어서, X1'는 -H인, 화합물.
  122. 청구항 96 내지 121 중 어느 한 항에 있어서, Y1'는 -H, 옥소 그룹, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  123. 청구항 122에 있어서, Y1'는 -H, 옥소 그룹, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬인, 화합물.
  124. 청구항 123에 있어서, Y1'는 -H 또는 옥소인, 화합물.
  125. 청구항 123에 있어서, Y1'는 -H인, 화합물.
  126. 청구항 96 내지 125 중 어느 한 항에 있어서, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, -S-, -NR5-, 및 옥소 -(C=O)-로부터 선택되는, 화합물.
  127. 청구항 126에 있어서, A 및 A'는 동일 또는 상이하고, -O- 및 -S-로부터 선택되는, 화합물.
  128. 청구항 126에 있어서, A 및 A'는 -O-인, 화합물.
  129. 청구항 96 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, R6는 -OMe인, 화합물.
  130. 청구항 96 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 -H, 할로겐, -NO2, -OH, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시인, 화합물.
  131. 청구항 130에 있어서, R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H인, 화합물.
  132. 청구항 96 내지 131 중 어느 한 항에 있어서, R, R', R" 및 R5 각각은 독립적으로 -H 또는 (C1-C3)알킬인, 화합물.
  133. 청구항 96 내지 113 중 어느 한 항에 있어서,
    N과 C 사이의 이중선
    Figure pct00257
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 그것이 이중 결합일 때, X1는 부재이고 Y1는 -H이고, 그리고 그것이 단일 결합일 때, X1는 -H이고, Y는 -OH 또는 -SO3M이고;
    R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4' 모두는 -H이고;
    R6는 -OMe이고;
    X1' 및 Y1' 둘 모두는 -H이고;
    A 및 A'는 -O-이고; 그리고
    M은 H+, Na+ 또는 K+인, 화합물.
  134. 청구항 96에 있어서, D는 하기 구조식으로 나타내는, 화합물:
    Figure pct00258

    Figure pct00259

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  135. 청구항 96 내지 134 중 어느 한 항에 있어서, M은 H+, Na+ 또는 K+인, 화합물.
  136. 청구항 96 내지 135 중 어느 한 항에 있어서, R23 및 R24 둘 모두는 H이고; 그리고 m'는 1 내지 6의 정수인, 화합물.
  137. 청구항 136에 있어서, Rh'는 H인, 화합물.
  138. 청구항 96 내지 137 중 어느 한 항에 있어서, -L-JCB는 하기 구조식으로 나타내는, 화합물:
    Figure pct00260
  139. 청구항 96에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조식으로 나타내는, 화합물:
    Figure pct00261

    식 중, M은 H+ 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
  140. 청구항 139에 있어서, M은 H+, Na+ 또는 K+인, 화합물.
  141. 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항의 콘주게이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  142. 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에서 치료적 유효량의 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항의 콘주게이트, 및, 선택적으로, 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  143. 청구항 142에 있어서, 상기 증식성 장애는 암인, 방법.
  144. 청구항 143에 있어서, 상기 암은 혈액 암 또는 고형 종양인, 방법.
  145. 청구항 144에 있어서, 상기 혈액 암은 백혈병 (예를 들면, 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 예컨대 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 또는 림프종인 방법.
  146. 청구항 144에 있어서, 상기 고형 종양은 흑색종, 폐암 (예를 들면, 비-소세포 폐암), 난소암, 자궁내막 암, 복막 암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 또는 자궁경부암인 방법.
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