JP2022163185A - システイン改変抗体の複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)のもと、2015年6月29日に出願された米国特許仮出願第62/186,254号、及び2016年5月18日に出願された同第62/338,245号の出願日の利益を主張し、これら両出願の全文を参照により本明細書に援用する。
本発明は、広くは、システイン改変抗体の複合体(コンジュゲート)に関する。本発明はまた、そのような複合体を癌などの疾患の治療に用いる方法にも関する。
Abは、その重鎖の442番目にシステイン残基を有する抗体であり(EU/OUナンバリング)、該システイン残基のチオール基S442を介して連結部分JCB’に共有結合しており、
Dは、JCB’に共有結合しているリンカーLに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
wは、1または2である)
で表される抗体細胞傷害性薬剤複合体、またはその製薬上許容される塩を提供する。
s1は、システイン残基に共有結合している部位であり、s2は、基Lに共有結合している部位であり、
Ra、Rb、Rc、及びReは、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、好ましくは、Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれHである。
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、-(CR10R11)q-、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(=O)-NR9-、-NR9-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-、-(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-、または-(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-であり、
pは、1~24の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0~10の整数である。
i)H;
ii)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12、もしくは-Z’-NR14R15、またはその製薬上許容される塩;または
iii)-N+R14R15R16X-または-Z’-N+R14R15R16X-であり、
Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、好ましくは、Z’は置換されていてもよいアルキレンであり、
R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキルであり、
X-は、製薬上許容される陰イオンである。
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R19~R22は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり、
Rhは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Pは、置換されていてもよいアルキレン、-(CH2-CH2-O)j-(式中、酸素原子は、Pに連結した-(C=O)-基に連結している)、アミノ酸残基、または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
jは、1~24の整数である。
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0~10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルである。
NとCの間の二重線
から選択され、Mは、-Hまたは陽イオンであり、
Rは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、nは、1~24の整数であり、Rcは、1~4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、-H、-OH、-OR、-NRRg’、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N及びPから選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環、PEG基-(CH2CH2O)n-Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、
X’は、-H、-OH、置換または未置換の1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、-H、オキソ基(すなわちY’はそれが付着する炭素原子と一緒に-C(=O)-基を形成する)、置換または未置換の1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、-O-及び-S-から選択され、
W’は、不存在か、または-O-、-N(Re)-、-N(Re)-C(=O)-、-N(C(=O)Re)-、-S-もしくは-CH2-S-、-CH2NRe-から選択され、
Rxは、不存在か、または1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、-CH-または-N-から選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンである。
NとCの間の二重線
Mは、-Hまたは製薬上許容される陽イオンであり、
X’及びY’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、どちらも-O-であり、
R6は、-OMeであり、
Rxは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’)、または
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’)
で表され、
他の2つは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、-C(=O)-であり、もう1つは、-NR5-であり、
P1は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、またはO、S、N及びPから独立し
て選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、-Hまたは1~4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
nは、1~24の整数であり、
X1’は、-H、アミン保護基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
Y1’は、-H、オキソ基(すなわちY1’はそれが付着する炭素原子と一緒に-C(=O)-基を形成する)、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6~18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3 -H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
Gは、-CH-または-N-であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、オキソ(-C(=O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5、及び-CRR’N(R5)-から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して-Hまたは1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルである。
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’)、
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’)、
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’)、または
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1~6の整数であり、
s1’は、0または1~6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、-OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、またはハロ(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい、5または6環炭素原子を有する環式アルキルである。
トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu、β-Ala-Leu-Ala-Leu、Gly-Phe-Leu-Gly、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、またはMet-Alaなどの2~5アミノ酸残基を含むペプチドであってもよい。特定の実施形態では、P1は、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、またはD-Ala-D-Alaである。
は、同じかまたは異なっており、-O-及び-S-から選択される。特定の実施形態では、A及びA’は、-O-である。
NとCの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて-Hであり、
R6は、-OMeであり、
X1’及びY1’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、-O-であり、
Mは、H+、Na+、またはK+である。
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Xは不存在であり、Yは-Hであり、単結合である場合は、Xは-Hであり、Yは-SO3Mであり、Mは、H+または製薬上許容される陽イオンであり、Mは、H+または製薬上許容される陽イオンである。
D-L-JCB
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供し、
Dは、構造式
NとCの間の二重線
Mから選択され、Mは、-Hまたは陽イオンであり、
Rは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、nは1~24の整数であり、Rcは、1~4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、-H、-OH、-OR、-NRRg’、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N、及びPから選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環、PEG基-(CH2CH2O)n-Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、
X’は、-H、-OH、1~10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、-O-及び-S-から選択され、
W’は、不存在か、または-O-、-N(Re)-、-N(Re)-C(=O)-、-N(C(=O)Re)-、-S-もしくは-CH2-S-、-CH2NRe-から選択され、
Rxは、不存在か、または1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、-CH-または-N-から選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
-L-は、構造式
s3は、JCBに共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、-(CR10R11)q-、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(=O)-NR9-、-NR9-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-、-(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-、または-(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-であり、
pは、1~1000の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0~10の整数であり、
JCBは、
NとCの間の二重線
Mは、-Hまたは製薬上許容される陽イオン(たとえばNa+)であり、
X’及びY’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、どちらも-O-であり、
R6は、-OMeであり、
Rxは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
i)H;
ii)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12、もしくは-Z’-NR14R15、またはその製薬上許容される塩;または
iii)-N+R14R15R16X-または-Z’-N+R14R15R16X-であり、
Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
X-は、製薬上許容される陰イオンである。
D-L-JCB
(式中、
Dは、構造式
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’)、または
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’)
で表され、他の2つは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、
-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、-C(=O)-であり、もう1つは、-NR5-であり、
P1は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、な
らびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、-Hまたは1~4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
nは、1~24の整数であり、
X1’は、-H、アミン保護基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
Y1’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6~18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3 -H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
Gは、-CH-または-N-であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、オキソ(-C(=O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5、及び-CRR’N(R5)-から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して-Hまたは1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
-L-は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0~10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
JCBは、
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’)、
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’)、
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’)、または
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1~6の整数であり、
s1’は、0または1~6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、-OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、またはハロ(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい5または6環炭素原子を有する環式アルキルである。
-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、及びMet-Alaなどの2~5アミノ酸残基を含むペプチドであってもよい。特定の実施形態では、P1は、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、及びD-Ala-D-Alaである。
NとCの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて-Hであり、
R6は-OMeであり、
X1’及びY1’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、-O-であり、
Mは、H+、Na+、またはK+である。
本明細書では、「アルキル」または「直鎖または分岐アルキル」は、炭素原子数1~20の、飽和直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素の遊離基を指す。アルキルの例としては、限定ではないが、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル 3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル)、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、1-ヘプチル、1-オクチルなどが挙げられる。好ましくは、アルキルは、1~10個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキルは1~4個の炭素原子を有する。
Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968)の、特に第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、及び第9章;“The Chemistry of Hetero Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950から現在まで)の、特に第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、及び第28巻;ならびにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566で説明されている。「ヘテロシクリル」には、複素環遊離基が飽和もしくは部分不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している遊離基も含まれる。複素環の例には、限定ではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、チジオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、
ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、及びアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが含まれる。この定義範囲には、スピロ部分も含まれる。環原子がオキソ(=O)部分で置換されているヘテロ環基の例は、ピリミジノニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。
1つのフルオロ置換基、クロロ置換基、ブロモ置換基、またはヨード置換基を有することができる。ジハロアルキルまたはポリハロアルキルは、2つの同じハロ原子または異なるハロ基の組合せで置換されていてもよい。ハロアルキルの例としては、限定ではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロアメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエーチル(difluoroehthyl)、ジフロソロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。
大数までの非水素置換基で置換されている、もしくはその置換基の置換可能部位の最大数まで置換されていてもよい(どちらか数が少ないほう)。したがって、たとえば、ある置換基が最大3つまでの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして説明されている場合、3つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールの置換可能位置の数と同じ数までの非水素置換基でしか置換できない。そのような置換基の非限定的な例は、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシクリル(heterocycyclyl)、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR100、NR101R102、-NO2、-NR101COR102、-SR100、-SOR101で表されるスルホキシド、-SO2R101で表されるスルホン、スルホナート-SO3M、スルファート-OSO3M、-SO2NR101R102で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、-COR101、-OCOR101、-OCONR101R102、及びポリエチレングリコール単位(-OCH2CH2)nR101から選択することができ、Mは、Hまたは陽イオン(Na+またはK+など)であり、R101、R102、及びR103は、H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(-OCH2CH2)n-R104(nは1~24の整数)、6~10個の炭素原子を有するアリール、3~10個の炭素原子を有する複素環、及び5~10個の炭素原子を有するヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、R104は、H、または1~4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、R100、R101、R102、R103、及びR104で表される基におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシシクリル(heterocyclcyl)は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、及び1~4個の炭素原子を有する未置換の直鎖もしくは分岐アルキルから独立して選択される1つ以上の(たとえば2、3、4、5、6、またはそれ以上の)置換基で置換されていてもよい。好ましくは、上述の置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、-CN、-NR102R103、-CF3、-OR101、アリール、ヘテロアリール、heterocycycl、-SR101、-SOR101、-SO2R101、及び-SO3Mが挙げられる。
(1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley
& Sons, Inc., New York, 1994を踏襲している。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含む場合があるので、種々の立体異性体の形態で存在する。本発明の化合物のあらゆる立体異性体の形態、限定ではないがジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、たとえばラセミ混合物も、本発明の一部を形成するものとする。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する。すなわち、平面偏光の面を回転する能力がある。光学活性化合物を説明する場合、分子のキラル中心(複数可)を中心とする絶対配置を示す接頭辞D及びL、またはR及びSが用いられる。化合物による平面偏光の回転の符号を示す接頭辞d及びI、または(+)及び(-)も用いられ、(-)またはIは、その化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdが前についた化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、互いに鏡像関係である以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。50:50のエナンチオマー混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応や過程において立体選択や立体特異性がない場合に生じることができる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性のない2つのエナンチオマー種の等モルの混合物を指す。
互転換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。たとえば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)には、ケト-エノールやイミン-エナミン異性体化など、プロトンの移動による相互転換が含まれる。原子価互変異性体には、一部の結合電子の再編成による相互転換が含まれる。
が単結合を表す場合、Xは、Hまたはアミン保護基であり、化合物はプロドラッグになる。本発明のプロドラッグは、本明細書で説明するプロドラッグの一方または両方の形態を含むことができる(たとえば、化合物/複合体のイミン結合とイミン反応性試薬の間に形成された付加体を含み、かつ/またはXが-Hである場合はY脱離基を含む)。
つ以上の環構造と縮合していてもよい。リンカーで連結されている2つのベンゾジアゼピンコアを有する化合物も含まれる。ベンゾジアゼピンコアの一部としてのイミン官能基(-C=N-)は還元されていてもよい。
物は、少なくとも1モル当量のヒドロキシル溶媒、たとえばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、または水を化合物に加えてイミン部分の溶媒和または水和をもたらすことによって、容易に調製される。
誘導体、及びアリール誘導体などがある。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、及び9-フルオレニルメチレノキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。保護基に関する一般的な説明とそれらの用途については、P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007を参照されたい。
デカノイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-KMUS)、及びスルホスクシンイミジル4-(p-マレイミドフェニル)ブチラート(スルホ-SMPB)などが挙げられる。
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q-(CO)tX’’、
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q -(CO)tX’’、
-NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q -(CO)tX’’、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
から選択され、式中、
m、n、p、q、m’、n’、t’は、1~10の整数であるか、または0であってもよく、
t、m”、n”、及びp”は、0または1であり、
X”は、OR36、SR37、NR38R39から選択され、R36、R37、R38、R39は、H、または1~20個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)nであり、R37は、t=1の場合にチオール保護基であってもよく、COX’’は、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシフタルイミドエステル、N-ヒドロキシスルホ-スクシンイミドエステル、パラ-ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、及びそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、該誘導体はアミド結合の形成を促進し、
Y’’は、不存在か、またはO、S、S-S、もしくはNR32から選択され、R32は、上記のRのものと同じ定義を有し、あるいは、
Y”がS-Sではなく、t=0である場合、X”は、マレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、R37は、上記と同じ定義を有し、
A”は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸単位を含むポリペプチドであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、及びR27は、同じかまたは異なっており、-Hまたは1~5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、
R29及びR30は、同じかまたは異なっており、-Hまたは炭素原子数1~5のアルキルであり、
R33は、-H、または炭素原子数1~12の直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位R-(OCH2CH2)n-であり、あるいはR33は、-COR34、-CSR34、-SOR34、または-SO2R34であり、R34は、H、または1~20個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)nであり、
R40及びR41のうちの一方は、マイナスかプラスの荷電官能基であってもよく、他方はHまたは1~4個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。
a及びRaa’は、それぞれ独立してH、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、あるいはRaaとN末端窒素原子は一緒に複素環(heteroycyclic ring)(たとえばプロリンのように)を形成することもできる。「アミノ酸残基」という用語は、-NH-C(Raa’Raa)-C(=O)O-などの、1個の水素原子がアミノ酸のアミン末端及び/またはカルボキシ末端から除去された場合に相当する残基を指す。
Immunological Interest, 5th Ed., NIH publication No. 91-3242, 1991(EU/OUナンバリング、全文を参照により本明細書に援用)にしたがい番号付けする。共通のアイソタイプは、G1、G2、G4などとして言及する。
第1の態様では、本発明は、細胞結合剤と細胞傷害性薬剤の複合体を提供し、細胞結合剤(CBA)は、該CBA上のチオール(-SH)基を介して細胞傷害性薬剤に共有結合している。特定の実施形態では、遊離チオール基は、抗体の重鎖CH3領域の該重鎖のEU/OUナンバリング442番目にある改変Cys残基(または省略してC442)上にある。
Abは、重鎖の442番目(EU/OUナンバリング)にシステイン残基を有する抗体であり、
S442は、JCB’基に共有結合している抗体の重鎖の442番目のシステイン残基のチオール基を表し、
JCB’は、システイン残基を基Lと連結している連結部分であり、
Lは、細胞傷害性薬剤とJCB’部分とを連結しているリンカーであり、
Dは、基Lに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
wは、1または2である。
D-L-JCB(II)
で表され、式中、
JCBは、本明細書で説明する抗体と共有結合を形成することができる連結基であり、
Lは、Dで表される細胞傷害性薬剤とJCB基とを連結しているリンカーであり、
Dは、基Lに共有結合している細胞傷害性薬剤である。
式中、s1は、抗体のシステイン残基に共有結合している部位であり、s2は、基Lに共有結合している部位であり、Ra、Rb、Rc、及びReは、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、残りの変数は式(I)で上述したとおりである。ある特定の実施形態では、Ra、Rb、Rc、及びReは、各出現で、独立してHまたはC1-3アルキルである。別の特定の実施形態では、Ra、Rb、Rc、及びReは、すべてHである。
s3は、JCB’基に共有結合している部位であり、s4は基Dに共有結合している部位であり、
Eは、-(CR10R11)q-、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(=O)-NR9-、-NR9-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-、-(OC
H2CH2)p-C(=O)NR9-、または-(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-であり、
pは、1~24の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0~10の整数である。
、式(I)で上述したとおりである。より具体的には、Mは、H+、Na+、またはK+である。
s3は、JCB’基に共有結合している部位であり、s4は、基Dに共有結合している部位であり、
R19~R22は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり、
Rhは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Pは、置換されていてもよいアルキレン、-(CH2-CH2-O)j-、-(O-CH2-CH2)j-、アミノ酸残基、または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
jは、1~24の整数であり、
残りの変数は式(I)または式(II)、第1の、第2の、もしくは第3の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
述したとおりである。より具体的には、Pは、2~5アミノ酸残基を含むペプチドである。
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0~10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
残りの変数は、式(I)または式(II)、第1の、第2の、もしくは第3の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
RM、RM’、及びRM”は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
R1’、R2’、R3’、及びR4’は、各出現で、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
iは、0~15の整数であり、
残りの変数は、式(I)または(II)、上述の第1~第10の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
NとCの間の二重線
SO2M、または-OSO3Mから選択され、Mは-Hまたは陽イオン(たとえばNa+またはK+)であり、
Rは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、nは1~24の整数であり、Rcは1~4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、-H、-OH、-OR、-NRRg’、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N、及びPから選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環、PEG基-(CH2CH2O)n-Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、
X’は、-H、-OH、1~10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、-O-及び-S-から選択され、
W’は、不存在か、または-O-、-N(Re)-、-N(Re)-C(=O)-、-N(C(=O)Re)-、-S-もしくは-CH2-S-、-CH2NRe-から選択され、
Rxは、不存在か、または1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)または三級アミノ(-NR101R102)基またはピペリジンもしくはモルホリンなどの窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、-CH-または-N-から選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
残りの変数は、式(I)または(II)、上述の第1~第10の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
NとCの間の二重線
Mは、-Hまたは製薬上許容される陽イオン(たとえばNa+)であり、
X’及びY’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、どちらも-O-であり、
R6は、-OMeであり、
Rxは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’)、または
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’)
で表され、他の2つは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH
2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され
Z1及びZ2のうちの1つは、-C(=O)-であり、もう1つは、-NR5-であり、
P1は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基またはピペリジンもしくはモルホリンなどの窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニ
ル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、-Hまたは1~4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
nは、1~24の整数であり、
X1’は、-H、アミン保護基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
Y1’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6~18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3 -H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
Gは、-CH-または-N-であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、オキソ(-C(=O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5、及び-CRR’N(R5)-から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して-Hまたは1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
残りの変数は、式(I)または(II)、第1の、第2の、第3の、第11の、もしくは第12の特定の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で説明したとおりである。
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’)、
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’)、
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’)、または
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1~6の整数であり、
s1’は、0または1~6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、-OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、またはハロ(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい5または6環炭素原子を有する環式アルキルであり、
残りの変数は、第17の特定の実施形態またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
7の、第18の、第19の、第20のまたは第21の実施形態で上述したとおりである。
NとCの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて-Hであり、
R6は、-OMeであり、
X1’及びY1’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、-O-であり、
Mは、H+、Na+、またはK+であり、残りの変数は、第17の、第18の、第19の、第20の、または第21の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、R、R’、R”、及びR5は、それぞれ独立して-Hまたは(C1-C3)アルキルである。さらに具体的には、R、R’、R”、及びR5は、すべて-Hである。
モノクローナル抗体断片(または「抗原結合部分」)、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片(または「抗原結合部分」)、ドメイン抗体(たとえばsdAb)、または標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片である。
補うZymeworks社のAzymetric(商標)ヘテロダイマーIgG1軽鎖プラットフォーム技術などの、LCヘテロダイマーを用いて得ることもできる。
EA;TENB2;EphA受容体;EphB受容体;葉酸受容体;FOLR1;メソセリン;クリプト;アルファvベータ6;インテグリン;VEGF;VEGFR;EGFR;トランスフェリン受容体;IRTA1;IRTA2;IRTA3;IRTA4;IRTA5;CDタンパク質(たとえばCD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80.CD81、CD103、CD105、CD123、CD134、CD137、CD138、及びCD152)、1種以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体(米国公開第2008/0171040号または米国公開第2008/0305044号、その全文を参照として本明細書に援用する);エリスロポエチン;骨誘導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質;インターフェロン(たとえばインターフェロン-アルファ、-ベータ、及び-ガンマ);コロニー刺激因子(たとえばM-CSF、GM-CSF、及びG-CSF);インターロイキン(たとえばIL-1からIL-10);スーパーオキシドジスムターゼ;T細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;ウイルス抗原(たとえばHIVエンベロープの一部);輸送タンパク質、ホーミング受容体;アドレシン;調節タンパク質;インテグリン(たとえばCD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA-4、及びVCAM;)腫瘍関連抗原(たとえばHER2、HER3及びHER4受容体);エンドグリン;c-Met;c-kit;1GF1R;PSGR;NGEP;PSMA;PSCA;TMEFF2;LGR5;B7H4;及び上述のポリペプチドいずれかの断片を挙げることができる。
ASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号9);またはDIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号10)を有する軽鎖を含む、ヒト葉酸受容体1に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合断片である。
上述の免疫複合体(たとえば式(I)の免疫複合体、あるいは第1~第25の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意の特定の実施形態の免疫複合体)は、1つ以上の遊離システインを有する抗体を、本明細書で説明するチオール反応基を有する化合物と反応させることによって、調製することができる。
本発明には、本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物(たとえばインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、またはその複合体、(及び/またはその溶媒和物、その水和物及び/またはその塩)、及び担体(製薬上許容される担体)を含む組成物(たとえば医薬組成物)が含まれる。本発明には、本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、その複合体、(及び/またはその溶媒和物、その水和物及び/またはその塩)、及び担体(製薬上許容される担体)を含み、さらに第2の治療剤を含む組成物(たとえば医薬組成物)も含まれる。この組成物は、哺乳動物(たとえばヒト)における異常な細胞増殖の阻害や増殖性障害の治療に有用である。本発明には、哺乳動物(たとえばヒト)における異常な細胞増殖を阻害するかまたは増殖性障害を治療する方法が含まれ、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の治療剤または組成物、たとえば本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物(たとえばインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、その複合体、(及び/またはその溶媒和物及びその塩)またはその組成物を、単独かまたは第2の治療剤と併用で、投与することを含む。
に応じて決定することができる。好適な担体、希釈剤及び/または賦形剤の例としては、(1)約1mg/mL~25mg/mLのヒト血清アルブミンを含有するかまたは含有しないDulbeccoリン酸緩衝食塩水、pH約7.4、(2)0.9%食塩水(0.9%w/v NaCl)、及び(3)5%(w/v)デキストロースが挙げられ、トリプタミンなどの抗酸化剤やTween20などの安定化剤も含有することができる。
ば、PDRを読み、以下のパラメーターを1つ以上使って、本発明の教示により使用可能な化学治療剤及び複合体の用量計画及び用量を決定することができる。これらのパラメーターとしては、以下のものが挙げられる。
総合診断指標
・製造者によるパラメーター
・製品(企業製品名または商標薬物名)
・分類指標
・ジェネリック/化学指標(商標名ではない一般の薬物名)
・医薬品のカラーイメージ
・FDA表示に従う製品情報
・化学情報
・機能/作用
・適応症及び禁忌症
・臨床研究、副作用、警句
0%)。LCMS=8.3分(15分方式)。MS(m/z):1181.8(M+1)+。
)を加えた。混合物をさらに5時間室温で撹拌し、次いで反応物を真空中で濃縮した。得られた残渣をRP-HPLCで精製した(C18、CH3CN/H2O)。所望の産物を含む画分を冷凍し、凍結乾燥させて、マレイミド、化合物D4を白色の固形として得た(20mg、収率16%)。LCMS=4.92分(8分方式)。MS(m/z):1158.6(M+1)+。
抗体試薬
上述のヒト化MOV19抗体(huMOV19、米国特許第8,557,966号、参照により援用)の重鎖をコードする発現ベクターを、発現するタンパク質が重鎖CH3ドメインのEU/OUナンバリング442番目にシステイン残基を含むように、標準的なクローン化手順を用いて変異誘発した。huMOV19-HC-C442 IgG1バリアント(または略してhuMOV19-C442)を、ヒトIgG1抗体の既成の手順により、哺乳動物細胞内で発現させ、精製した。同様の手順により、同じシステイン442変異を有する複数のhuCD123-6G抗体バリアントをクローン化し、発現させ、精製した(たとえばhuCD123-6Gv1.1-C442及びhuCD123-6Gv4.7-C442)。これらのhuCD123-6抗体は、2015年6月29日出願の“ANTI-CD123 ANTIBODIES AND CONJUGATES AND
DERIVATIVES THEREOF”と題される米国特許仮出願第62/186,161号で詳しく説明されており、すべてのタンパク質及び核酸配列ならびに図面を含め、その全文を参照により本明細書に援用する。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)を有するhuMOV19-C442抗体を標準的なタンパク質化学の手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’-エチレンジアミン四酢酸(E
DTA)pH6.0溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)及び原液としてDMA中8モル当量のMal-CX1-1-DM1(WO2014/134486を参照されたい)を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中10%v/v
DMAである反応混合物を得た。これを一晩25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)を有するhuMOV19抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’-エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)及び原液としてDMA中6モル当量のMal-SPDB-DM4(WO2014/134483を参照されたい)を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中10%v/v DMAである反応混合物を得た。これを一晩25℃で放置して反応を進行させた。
Cにより99.5%のモノマーを有すること、またHPLCによりHISEPカラムで0.8%の未結合DM4があることが、それぞれ判明した。脱グリコシル複合体のLC-MSを図1Bに示す。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)を有するhuMOV19抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’-エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、及び原液としてDMA中8モル当量の化合物D5を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中2%v/v DMA及び38%v/vプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを24時間25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)を有するhuMOV19抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’-エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、及び原液としてDMA中6モル当量のD4を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中2%v/v DMA及び38%v/vプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを24時間25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)(及び重鎖上の操作されたN末端Ser)を有するhuCD123抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’-エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、及び原液としてDMA中10モル当量の化合物D7を加え、最終溶
媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中2%v/v DMA及び38%v/vプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを24時間25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基を有するhuCD123抗体(huCD123-6Gv4.7-C442またはhuCD123-6Gv4.6-C442)を標準的な手順で調製した。両huCD123抗体は重鎖CH3領域のEU/OUナンバリング442番目に改変Cys残基を有し、重鎖N-末端から2番目の残基だけが互いに異なっている(すなわちhuCD123-6Gv4.7-C442はValであり、huCD123-6Gv4.6-C442はPheである)。
還元型の2つの未対合システイン残基を有するhuCD123抗体(huCD123-6Gv4.7-C442及びhuCD123-6Gv4.6-C442、上記を参照のこと)を標準的な手順で調製した。
溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中2%v/v DMA及び38%v/vプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを6時間25℃で放置して反応を進行させた。
huCD123-6Rv1.1-C442-D5がCD123を表面に発現する細胞を殺滅する能力を、インビトロ細胞傷害性アッセイを用いて、同じ抗体及びペイロードを含むリジン結合複合体(huCD123-6Rv1.1-D2)と比較した。
DNAクロスリンカーのD5’のhuCD123複合体を、実施例2で説明したのと同様の手順により調製した。得られた複合体のインビトロの力価を様々なAML前駆細胞に対して試験した。IC50中央値はピコモルの範囲である。
huMOV19-C442-D5及びhuMOV19-C442-D4が葉酸受容体アルファ(FRα)を表面に発現する細胞を殺滅する能力を、インビトロ細胞傷害性アッセイを用いて、同じ抗体及びペイロードを含むリジン結合複合体(huMOV19-D2及びhuMOV19-スルホ-SPDB-D1)と比較した。細胞の供給元(ATCCまたはDSMZ)が推奨するようにして、細胞株を培地で培養した。平底96ウェルプレートの各ウェルに100μLの培地中1,000~2,000個の細胞を加えた。複合体を3倍希釈系列で培地に希釈し、各ウェルに100μL加えた。FRαとは無関係の細胞傷害性の貢献度を決定するために、複合体を加える前にいくつかのウェルの細胞を2μMのhuMOV19抗体と一緒にインキュベートした(「ブロックした」または「+B」)。細胞と培地は含むが複合体は含まない対照ウェル、ならびに培地しか含まないウェルを各アッセイプレートに含めた。各データポイントにつき三連のアッセイを実施した。プレートは、37℃で、6%CO2の加湿インキュベーターで、5~6日間インキュベートした。次いで各ウェルの生存細胞の相対数を、Alamar Blue試薬をメーカー(Life Technologies社)のプロトコルに従って用いて、またはWST-8ベースのCell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies社、メリーランド州ロックビル)を用いて決定した。各ウェル内の細胞の見かけの生存画分を、まずは培地バックグラウンド吸光度について補正し、次いで各値を対照ウェル(未処理細胞)の平均値で割ることにより、計算した。細胞の生存画分は、セミ対数プロットで複合体濃度に対してプロットした。
約50μL/ウェルの複合体(Cys連結huMOV19-C442-D5複合体またはLys連結huMOV19-D2複合体のいずれか)をそれぞれRPMI-1640(Life Technologies社)で希釈し、熱失活10%FBS(Life Technologies社)、0.1mg/mLゲンタマイシン(Life Technologies社)及びβME(Life Technologies社)を加え、96ウェルプレート(Falcon、丸底)で、濃度1×10-10M及び4×10-10Mの、6連とした。組換えFOLR1(FR1#14)または無発現ベクター(親)を発現する300.19細胞(マウス)はいずれもヘマトサイトメーターで計数した。50μL/mLのFR1#14細胞1000個/ウェルを、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加え、50μL/mLの親細胞2000個/ウェルを、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加え、また、FR1#14と親細胞を両方一緒に、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加えた。プレートはすべて37oC、5%CO2のインキュベーターで4日間インキュベートした。全量は150μL/ウェルであった。インキュベーション後、75μL/ウェルのCell Titer Glo(Promega社)を加えて30分かけて発光させて細胞生存率を解析した。蛍光発光をルミノメーターで読み取り、培地のみを含むウェルのバックグラウンドを全値から減じた。各細胞処理の平均の棒グラフをGraph Pad Prismを用いて作成した。
huMOV19-C442-D5の抗腫瘍活性を、既成の肺非小細胞癌(NSCLC)皮下異種移植モデルで評価した。
1.ビヒクル対照
2.huMOV19-D2(Lys連結) 2.7μg/kg、単回静脈内投与
3.huMOV19-D2(Lys連結) 8.9μg/kg、単回静脈内投与
4.huMOV19-C442-D5 2.6μg/kg、単回静脈内投与
5.huMOV19-C442-D5 8.7μg/kg、単回静脈内投与
huMOV19-C442-D5の薬物動態を雌のCD1マウスで評価した。およそ7週齢の雌のCD1マウス(9匹)に、2.5mg/kgのhuMOV19-C442-D5を単回静脈投与した。その後、2分、30分、2時間、4時間、8時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、21日、及び28日の各時点で眼窩後から血液を採取した。各時点の試料採取は、それぞれ3匹ずつのローテーションで行い、同じ動物から24時間以内に3回以上採取しなかった。血液試料を遠心分離し、ポリプロピレンチューブに血漿をデカントし、次いで解析までの間-80℃で保存した。
7週齢の雌のCD-1マウスをCharles River Laboratories社から入手した。到着から実験開始まで少なくとも7日間にわたりマウスを収容して環境に順応させた。huMOV19-C442-D5をD5の濃度に基づき175μg/kg(図7A)または218μg/kg(図7B)の用量で、1群あたり2匹のマウスで耐性のパイロット実験を行い、本番の最大耐量(MTD)試験の適正な用量を決定した。
BW変化%=[(処置後BW/BW処置前)-1]×100
(式中、「処置後BW」は処置後の体重であり、「処置前BW」は処置前の開始体重である)で表した。
[態様1]
式
Abは、その重鎖のEU/OUナンバリング442番目にシステイン残基を有する抗体であり、前記システイン残基のチオール基S442を介して連結部分JCB’に共有結合しており、
Dは、JCB’に共有結合しているリンカーLに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
wは、1または2である)
で表される抗体細胞傷害性薬剤複合体またはその製薬上許容される塩。
[態様2]
442番目のシステイン残基は、組換えにより前記Abに導入されている、態様1に記載の複合体。
[態様3]
JCB’は、
s1は、システイン残基に共有結合している部位であり、s2は、基Lに共有結合している部位であり、
Ra、Rb、Rc、及びReは、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルである、
態様1または態様2に記載の複合体。
[態様4]
JCB’は、
s1は、システイン残基に共有結合している部位であり、s2は、基Lに共有結合している部位であり、
Ra、Rb、Rc、及びReは、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルである、
態様1または態様2に記載の複合体。
[態様5]
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれHである、態様3または態様4に記載の複合体。
[態様6]
JCB’は、
[態様7]
-L-は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、-(CR10R11)q-、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(=O)-NR9-、-NR9-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-、-(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-、または-(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-であり、
pは、1~24の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0~10の整数である、
態様1~態様6のいずれか1項に記載の複合体。
[態様8]
Eは、-(CR10R11)q-である、態様7に記載の複合体。
[態様9]
Eは、
[態様10]
Zは、-C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-である、態様7~態様9のいずれか1項に記載の複合体。
[態様11]
R9は、-Hである、態様10に記載の複合体。
[態様12]
Qは、
i)H;
ii)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO
3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12、もしくは-Z’-NR14R15、またはその製薬上許容される塩;または、
iii)-N+R14R15R16X-または-Z’-N+R14R15R16X-であり、
Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
X-は、製薬上許容される陰イオンである、
態様7~態様11のいずれか1項に記載の複合体。
[態様13]
Z’は、置換されていてもよいアルキレンである、態様12に記載の複合体。
[態様14]
Qは、Hまたは-SO3Mであり、MはH+、Na+、またはK+である、態様7~態様11のいずれか1項に記載の複合体。
[態様15]
R9、R10、R11、R12、及びR13は、すべてHであり、q及びrは、それぞれ独立して1~6の整数である、態様7~態様14のいずれか1項に記載の複合体。
[態様16]
-JCB’-L-は、構造式
態様1または態様2に記載の複合体。
[態様17]
-L-は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R19~R22は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり、
Rhは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Pは、置換されていてもよいアルキレン、-(CH2-CH2-O)j-(式中、酸素原子は、Pに連結されている-(C=O)-基に連結されている)、アミノ酸残基、または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
jは、1~24の整数である、
態様1~態様6のいずれか1項に記載の複合体。
[態様18]
R19、R20、R21及びR22は、それぞれHであり、m及びnは、それぞれ独立して1~6の整数である、態様17に記載の複合体。
[態様19]
Pは、アミノ酸残基、または2~10アミノ酸残基を含むペプチドである、態様17または態様18に記載の複合体。
[態様20]
Pは、2~5アミノ酸残基を含むペプチドである、態様19に記載の複合体。
[態様21]
各アミノ酸残基は、天然のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸アナログ、及び天然のアミノ酸と同様に機能するアミノ酸模倣体から独立して選択されるアミノ酸の残基である、態様17~態様20のいずれか1項に記載の複合体。
[態様22]
各アミノ酸残基は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、N-メチル-ヒスチジン、N-メチル-アラニン、N-メチル-イソロイシン、N-メチル-アルギニン、N-メチル-ロイシン、N-メチル-アスパラギン、N-メチル-リジン、N-メチル-アスパラギン酸、N-メチル-メチオニン、N-メチル-システイン、N-メチル-フェニルアラニン、N-メチル-グルタミン酸、N-メチル-スレオニン、N-メチル-グルタミン、N-メチル-トリプトファン、N-メチル-グリシン、N-メチル-バリン、N-メチル-プロリン、N-メチル-セリン、N-メチル-チロシン、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタマート、セリノシステイン、O-ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、3-アミノアラニン、3-ジメチルアミノアラニン、2-アミノ-4-(ジメチルアミノ)ブタン酸、2,4-ジアミノブタン酸、2-アミノ-6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸、2-アミノ-5-(ジメチルアミノ)ペンタン酸、及びβ-アラニンからなる群(それぞれ独立してLまたはD異性体として)より独立して選択されるアミノ酸の残基である、態様21に記載の複合体。
[態様23]
各アミノ酸残基は、独立して選択されるグリシンまたはアラニンの残基である、態様22に記載の複合体。
[態様24]
Pは、プロテアーゼで切断可能なペプチドである、態様17~態様23のいずれか1項に記載の複合体。
[態様25]
Pは、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号14)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号15)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号16)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、及びD-Ala-D-Ala.、Gly
-Gly-Gly、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Val-Cit、Ala-Val-Ala、及びβ-Ala-Gly-Gly-Glyからなる群より選択される、態様17に記載の複合体。
[態様26]
Pは、Gly-Gly-Gly、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Val-Ala、またはβ-Ala-Gly-Gly-Glyである、態様25に記載の複合体。
[態様27]
-JCB’-L-は、構造式
[態様28]
-L-は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0~10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルである、
態様1~態様6のいずれか1項に記載の複合体。
[態様29]
R23及びR24は、どちらもHであり、m’は、1~6の整数である、態様28に記載の複合体。
[態様30]
Rh’はHである、態様28または態様29に記載の複合体。
[態様31]
-JCB’-L-は、構造式
[態様32]
Dは、ベンゾジアゼピン化合物である、態様1~態様31のいずれか1項に記載の複合体。
[態様33]
Dは、インドリノベンゾジアゼピン化合物である、態様32に記載の複合体。
[態様34]
Dは、構造式
NとCの間の二重線
Rは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、nは、1~24の整数であり、Rcは、1~4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、-H、-OH、-OR、-NRRg’、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N、及びPから選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環、PEG基-(CH2CH2O)n-Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、
X’は、-H、-OH、1~10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、-O-及び-S-から選択され、
W’は、不存在か、または-O-、-N(Re)-、-N(Re)-C(=O)-、-N(C(=O)Re)-、-S-、もしくは-CH2-S-、-CH2NRe-から選択され、
Rxは、不存在か、または1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、-CH-または-N-から選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンである、
態様1~態様27のいずれか1項に記載の複合体。
[態様35]
Dは、構造式
[態様36]
NとCの間の二重線
Mは、-Hまたは製薬上許容される陽イオンであり、
X’及びY’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、どちらも-O-であり、
R6は、-OMeであり、
Rxは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、
態様34または態様35に記載の複合体。
[態様37]
Dは、構造式
[態様38]
Yは、-SO3Mであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、態様34~態様37のいずれか1項に記載の複合体。
[態様39]
Dは、構造式
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’)、または
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’)
で表され、
他の2つは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、
または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、-C(=O)-であり、もう1つは、-NR5-であり、
P1は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、またはO、S、N及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、-Hまたは1~4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
nは、1~24の整数であり、
X1’は、-H、アミン保護基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
Y1’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6~18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3 -H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
Gは、-CH-または-N-であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、オキソ(-C(=O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5、及び-CRR’N(R5)-から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して-Hまたは1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルである、
態様1~態様6及び態様28~態様31のいずれか1項に記載の複合体。
[態様40]
Dは、構造式
[態様41]
L’、L”及びL’”のうちの1つは、式(A’)または(D’)で表され、他の2つ
は-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、-OH、(C1-C6)アルコキシ、または-NO2である、態様39または態様40に記載の複合体。
[態様42]
L’は、式(A’)で表され、L”及びL’”はどちらも-Hである、態様41に記載の複合体。
[態様43]
L’は、(D’)で表され、L”及びL’”はどちらも-Hである、態様39または態様40に記載の複合体。
[態様44]
Rx1は、ハロゲン、-OH、-SO3H、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qで置換されていてもよい、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルである、態様39~態様43のいずれか1項に記載の複合体。
[態様45]
L’は、式
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’);
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’);
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’)、または
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1~6の整数であり、
s1’は、0または1~6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、-OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、またはハロ(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい、5または6環炭素原子を有する環式アルキルである、
態様42~態様44のいずれか1項に記載の複合体。
[態様46]
Ra及びRbは、どちらもHであり、式(B2’)及び式(C2’)のCyは、シクロヘキサンであり、R5は、HまたはMeである、態様45に記載の複合体。
[態様47]
s1’は、0または1である、態様45または態様46に記載の複合体。
[態様48]
荷電置換基またはイオン化可能基Qは、i)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12、もしくは-Z’-NR11R12、またはその製薬上許容される塩、またはii)-N+R14R15R16X-または-Z’-N+R14R15R16X-であり、Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、R14~R16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、X-は、製薬上許容される陰イオンである、態様39~態様47のいずれか1項に記載の複合体。
[態様49]
Qは、-SO3Hまたはその製薬上許容される塩である、態様48に記載の複合体。
[態様50]
P1は、2~10アミノ酸残基を含むペプチドである、態様39~態様49のいずれか1項に記載の複合体。
[態様51]
P1は、2~5アミノ酸残基を含むペプチドである、態様50に記載の複合体
[態様52]
P1は、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号14)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号15)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号16)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、またはMet-Alaである、態様51に記載の複合体。
[態様53]
P1は、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、またはD-Ala-D-Alaである、態様52に記載の複合体。
[態様54]
NとCの間の二重線
[態様55]
NとCの間の二重線
[態様56]
Y1は、-SO3M、-OH、-OMe、-OEt、または-NHOHから選択される、態様55に記載の複合体。
[態様57]
Y1は、-SO3Mまたは-OHであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、態様56に記載の複合体。
[態様58]
X1’は、-H、-OH、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される、態様39~態様57のいずれか1項に記載の複合体。
[態様59]
X1’は、-H、-OH、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、またはフェニルである、態様58に記載の複合体。
[態様60]
X1’は、-H、-OH、または-Meである、態様59に記載の複合体。
[態様61]
X1’は-Hである、態様59に記載の複合体。
[態様62]
Y1’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される、態様39~態様61のいずれか1項に記載の複合体。
[態様63]
Y1’は、-H、オキソ基、(C1-C3)アルキル、またはハロ(C1-C3)アルキルである、態様62に記載の複合体。
[態様64]
Y1’は、-Hまたはオキソである、態様62に記載の複合体。
[態様65]
Y1’は-Hである、態様62に記載の複合体。
[態様66]
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、-S-、-NR5-、及びオキソ-(C=O)-から選択される、態様39~態様65のいずれか1項に記載の複合体。
[態様67]
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-及び-S-から選択される、態様66に記載の複合体。
[態様68]
A及びA’は、-O-である、態様67に記載の複合体。
[態様69]
R6は、-OMeである、態様39~態様68のいずれか1項に記載の複合体。
[態様70]
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、独立して-H、ハロゲン、-NO2、-OH、(C1-C3-)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、または(C1-C3)アルコキシである、態様39~態様69のいずれか1項に記載の複合体。
[態様71]
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて-Hである、態様70に記載の複合体。
[態様72]
R、R’、R”、及びR5は、それぞれ独立して-Hまたは(C1-C3)アルキルである、態様39~態様71のいずれか1項に記載の複合体。
[態様73]
NとCの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて-Hであり、
R6は、-OMeであり、
X1’及びY1’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、-O-であり、
Mは、H+、Na+、またはK+である、
態様39~態様53のいずれか1項に記載の複合体。
[態様74]
Dは、構造式
態様39に記載の複合体。
[態様75]
構造式
態様1に記載の複合体。
[態様76]
Mは、存在する場合は、H+、Na+、またはK+である、態様1~態様75のいずれか1項に記載の複合体。
[態様77]
wは2である、態様1~態様76のいずれか1項に記載の複合体。
[態様78]
構造式
D-L-JCB
(式中、
Dは、構造式
NとCの間の二重線
Rは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、nは1~24の整数であり、Rcは、1~4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、-H、-OH、-OR、-NRRg’、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N、及びPから選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環、PEG基-(CH2CH2O)n-Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基-(CH2CH2O)n-Rcであり、
X’は、-H、-OH、1~10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、-O-及び-S-から選択され、
W’は、不存在か、または-O-、-N(Re)-、-N(Re)-C(=O)-、-N(C(=O)Re)-、-S-もしくは-CH2-S-、-CH2NRe-から選択され、
Rxは、不存在か、または1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、-CH-または-N-から選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
-L-は、構造式
s3は、JCBに共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、-(CR10R11)q-、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(=O)-NR9-、-NR9-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NR
9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-、-(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-、または-(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-であり、
pは、1~1000の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0~10の整数であり、
JCBは、
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
[態様79]
JCBは、
[態様80]
Dは、構造式
[態様81]
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれHである、態様78、態様79、または態様80に記載の化合物。
[態様82]
JCBは、
[態様83]
NとCの間の二重線
Mは、-Hまたは製薬上許容される陽イオン(たとえばNa+)であり、
X’及びY’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、どちらも-O-であり、
R6は、-OMeであり、
Rxは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである、
態様78~態様82のいずれか1項に記載の化合物。
[態様84]
Dは、構造式
[態様85]
Yは、-SO3Mであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、態様78~態様84のいずれか1項に記載の化合物。
[態様86]
Eは、-(CR10R11)q-である、態様78~態様85のいずれか1項に記載の化合物。
[態様87]
Eは、
[態様88]
Zは、-C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-である、態様78~態様87のいずれか1項に記載の化合物。
[態様89]
R9は-Hである、態様88に記載の化合物。
[態様90]
Qは、
i)H;
ii)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12、もしくは-Z’-NR14R15、またはその製薬上許容される塩;または、
iii)-N+R14R15R16X-または-Z’-N+R14R15R16X-であり、
Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
X-は、製薬上許容される陰イオンである、
態様78~態様89のいずれか1項に記載の化合物。
[態様91]
Z’は、置換されていてもよいアルキレンである、態様90に記載の化合物。
[態様92]
Qは、Hまたは-SO3Mであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、態様78~態様89のいずれか1項に記載の化合物。
[態様93]
R9、R10、R11、R12、及びR13は、すべてHであり、q及びrは、それぞれ独立して1~6の整数である、態様78~態様92のいずれか1項に記載の化合物。
[態様94]
-L-JCBは、構造式
[態様95]
構造式
[態様96]
構造式
D-L-JCB
(式中、
Dは、構造式
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’)、または
-N(Re)-Rx1-C(=O)- (D’);
で表され、他の2つは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、-C(=O)-であり、もう1つは、-NR5-であり、
P1は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、-H、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、Rkは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば-NHR101)基または三級アミノ(-NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、-N(Rj)2、-CO2H、-SO3H、及び-PO3Hから選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、Riは、さらに、本明細書で説明するアルキルの置換基で置換されていてもよく、Rjは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Rk’は、1~10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
P’は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、-Hまたは1~4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
nは、1~24の整数であり、
X1’は、-H、アミン保護基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
Y1’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6~18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3 -H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
Gは、-CH-または-N-であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、オキソ(-C(=O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5、及び-CRR’N(R5)-から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して-Hまたは1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
-L-は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0~10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
JCBは、
[態様97]
JCBは、
[態様98]
Dは、構造式
[態様99]
Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれHである、態様96、態様97、または態様98に記載の化合物。
[態様100]
JCBは、
[態様101]
L’、L”、及びL’”のうちの1つは、式(A’)または式(D’)で表され、他の2つは、-H、1~6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、-OH、(C1-C6)アルコキシ、または-NO2である、態様96~態様100のいずれか1項に記載の化合物。
[態様102]
L’は、式(A’)で表され、L”及びL’”は、どちらも-Hである、態様101に記載の化合物。
[態様103]
特定の実施形態では、L’は、式(D’)で表され、L”及びL’”は、どちらも-Hである、態様96~態様100のいずれか1項に記載の化合物。
[態様104]
Rx1は、ハロゲン、-OH、-SO3H、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qで置換されていてもよい、1~6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルである、態様96~態様103のいずれか1項に記載の化合物。
[態様105]
L’は、式
-NR5-P1-C(=O)-(CRaRb)s-C(=O)- (B1’);
-NR5-P1-C(=O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (B2’);
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’)、または
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1~6の整数であり、
s1’は、0または1~6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、-OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、またはハロ(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい5または6環炭素原子を有する環式アルキルである、
態様96~態様104のいずれか1項に記載の化合物。
[態様106]
Ra及びRbは、どちらもHであり、式(B2’)及び式(C2’)のCyは、シクロヘキサンであり、R5は、HまたはMeである、態様105に記載の化合物。
[態様107]
s1’は、0または1である、態様105または態様106に記載の化合物。
[態様108]
荷電置換基またはイオン化可能基Qは、i)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12、もしくは-Z’-NR11R12、またはその製薬上許容される塩、またはii)-N+R14R15R16X-または-Z’-N+R14R15R16X-であり、Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、R14~R16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、X-は、製薬上許容される陰イオンである、態様96~態様107のいずれか1項に記載の化合物。
[態様109]
Qは、SO3Hまたはその製薬上許容される塩である、態様108に記載の化合物。
[態様110]
P1は、2~10アミノ酸残基を含むペプチドである、態様96~態様109のいずれか1項に記載の化合物。
[態様111]
P1は、2~5アミノ酸残基を含むペプチドである、態様110に記載の化合物。
[態様112]
P1は、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号14)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号15)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号16)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、及びMet-Alaから選択される、態様111に記載の化合物
[態様113]
P1は、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、及びD-Ala-D-Alaである、態様112に記載の化合物。
[態様114]
NとCの間の二重線
[態様115]
NとCの間の二重線
[態様116]
Y1は、-SO3M、-OH、-OMe、-OEt、または-NHOHから選択される、態様115に記載の化合物。
[態様117]
Y1は、-SO3Mまたは-OHであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、態様116に記載の化合物。
[態様118]
X1’は、-H、-OH、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される、態様96~態様117のいずれか1項に記載の化合物。
[態様119]
X1’は、-H、-OH、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、またはフェニルである、態様118に記載の化合物。
[態様120]
X1’は、-H、-OH、または-Meである、態様119に記載の化合物。
[態様121]
X1’は、-Hである、態様120に記載の化合物。
[態様122]
Y1’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される、態様96~態様121のいずれか1項に記載の化合物。
[態様123]
Y1’は、-H、オキソ基、(C1-C3)アルキル、またはハロ(C1-C3)アルキルである、態様122に記載の化合物。
[態様124]
Y1’は、-Hまたはオキソである、態様123に記載の化合物。
[態様125]
Y1’は-Hである、態様123に記載の化合物。
[態様126]
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、-S-、-NR5-、及びオキソ-(C=O)-から選択される、態様96~態様125のいずれか1項に記載の化合物。[態様127]
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-及び-S-から選択される、態様126に記載の化合物。
[態様128]
A及びA’は、-O-である、態様126に記載の化合物。
[態様129]
R6は、-OMeである、態様96~態様128のいずれか1項に記載の化合物。
[態様130]
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、独立して-H、ハロゲン、-NO2、-OH、(C1-C3-)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、または(C1-C3)アルコキシである、態様96~態様129のいずれか1項に記載の化合物。
[態様131]
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて-Hである、態様130に記載の化合物。
[態様132]
R、R’、R”、及びR5は、それぞれ独立して-Hまたは(C1-C3)アルキルである、態様96~態様131のいずれか1項に記載の化合物。
[態様133]
NとCの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて-Hであり、
R6は-OMeであり、
X1’及びY1’は、どちらも-Hであり、
A及びA’は、-O-であり、
Mは、H+、Na+、またはK+である、
態様96~態様113のいずれか1項に記載の化合物。
[態様134]
Dは、構造式
[態様135]
Mは、H+、Na+、またはK+である、態様96~態様134のいずれか1項に記載の化合物。
[態様136]
R23及びR24は、どちらもHであり、m’は、1~6の整数である、態様96~態様135のいずれか1項に記載の化合物。
[態様137]
Rh ’は、Hである、態様136に記載の化合物。
[態様138]
-L-JCBは、構造式
[態様139]
構造式
態様96に記載の化合物。
[態様140]
Mは、H+、Na+、またはK+である、態様139に記載の化合物。
[態様141]
態様1~態様77のいずれか1項に記載の複合体、及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[態様142]
哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、または増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の態様1~態様77のいずれか1項に記載の複合体、及び任意選択による第2の治療剤を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
[態様143]
増殖性障害は、癌である、態様142に記載の方法。
[態様144]
癌は、血液癌または固形腫瘍である、態様143に記載の方法。
[態様145]
血液癌は、白血病(たとえば急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ性白血病(B-ALL)などの急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、または慢性リンパ性白血病(CLL))、またはリンパ腫である、態様144に記載の方法。
[態様146]
固形腫瘍は、黒色腫、肺癌(たとえば肺非小細胞癌)、卵巣癌、子宮内膜癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、または子宮頚癌である、態様144に記載の方法。
Claims (19)
- -L-は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、-(CR10R11)q-、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(=O)-NR9-、-NR9-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-、-(OCH2CH2)p-C(=O)NR9-、または-(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-であり、
pは、1~24の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0~10の整数である、
請求項1または請求項2に記載の複合体。 - Dは、ベンゾジアゼピン化合物である、請求項1~請求項8のいずれか1項に記載の複合体。
- Dは、構造式
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’)
で表され、
他の2つは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、-C(=O)-であり、もう1つは、-NR5-であり、
P1は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、またはO、S、N及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、-Hまたは1~4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
nは、1~24の整数であり、
X1’は、-H、アミン保護基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
Y1’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6~18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3 -H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
Gは、-CH-または-N-であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、オキソ(-C(=O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5、及び-CRR’N(R5)-から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して-Hまたは1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルである、
請求項1~請求項9のいずれか1項に記載の複合体。 - L”及びL’”は、どちらもHであり;L’は、以下の式:
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’)、または
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)
で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1~6の整数であり、
s1’は、0または1~6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、-OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、またはハロ(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい、5または6環炭素原子を有する環式アルキルである、
請求項10に記載の複合体。 - 構造式
D-L-JCB
(式中、
Dは、構造式
式中、
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
-Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A’)
で表され、他の2つは、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、-C(=O)-であり、もう1つは、-NR5-であり、
P1は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2~20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、-Hまたは1~4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
nは、1~24の整数であり、
X1’は、-H、アミン保護基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6~18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
Y1’は、-H、オキソ基、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6~18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5~18員ヘテロアリール環、1~6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3~18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、-H、1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ハロゲン、グアニジウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3 -H、-OSO3H、-SO2NR’R’’、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、及び-OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、またはハロゲンであり、
Gは、-CH-または-N-であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、-O-、オキソ(-C(=O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5、及び-CRR’N(R5)-から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して-Hまたは1~10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
-L-は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0~10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
JCBは、
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。 - L”及びL’”はどちらもHであり;L’は、以下の式:
-C(=O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(=O)- (C1’)、または
-C(=O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(=O)- (C2’)
で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1~6の整数であり、
s1’は、0または1~6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、-OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、またはハロ(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい5または6環炭素原子を有する環式アルキルである、
請求項13に記載の化合物。 - 請求項1~請求項12のいずれか1項に記載の複合体、及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、または増殖性障害を治療する方法における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~請求項12のいずれか1項に記載の複合体、及び任意選択による第2の治療剤を含む、前記医薬組成物。
- 増殖性障害は、白血病(たとえば急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ性白血病(B-ALL)などの急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、または慢性リンパ性白血病(CLL))、及びリンパ腫からなる群から選択される血液癌であるか、または、黒色腫、肺癌(たとえば肺非小細胞癌)、卵巣癌、子宮内膜癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、及び子宮頚癌からなる群から選択される固形腫瘍である、請求項18に記載の医薬組成物。
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