TWI665218B - 多黏菌素化合物、包含其之醫藥組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明描述式(I)之化合物，該等化合物與第二活性劑(諸如利福平)一起用於組合治療(例如，用於治療微生物感染)。式(I)之化合物為多黏菌素化合物： 其中基團-A-、-R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-R6、-R7、-R8及-X-在描述中詳細描述。

Description

多黏菌素化合物、包含其之醫藥組成物及其用途 【相關申請案】
本申請案主張於2013年5月22日(22/05/2013)提交申請之GB 1309248.1及於2014年3月11日(11/03/2014)提交申請之GB 1404301.2之優先權及權益，上述申請案兩者之內容皆以引用之方式全部併入本文。
本發明係關於新穎化合物、化合物之組合物、包含該等化合物的醫藥組成物及，用於治療(例如，治療微生物感染，特別是由革蘭氏陰性細菌所引起的微生物感染)的化合物、醫藥組成物及組合物之用法。
在易感個體中，某些革蘭氏陰性細菌(諸如大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌)可引發嚴重感染(諸如肺炎、尿路感染、皮膚及皮膚組織感染(諸如創傷感染)、耳部感染、眼部感染、腹腔內感染、胃腸道中的細菌過度生長及菌血症/敗血症)。在臨床實踐中嚴重細菌感染的治療可併發抗生素耐藥性。近年來已看到，由革蘭氏陰性細菌引發的感染量在上升，而革蘭氏陰性細菌對包括廣譜抗生素(諸如胺基醣甘類、頭孢菌素類及甚至碳氫 黴烯抗生素)在內的許多類型抗菌藥具有耐藥性。因此，需要辨識有效對抗革蘭氏陰性細菌的新穎抗菌藥，特別是對抗多重耐藥性革蘭氏陰性細菌。
多黏菌素係由革蘭氏陽性細菌多黏芽孢桿菌產生的抗生素類別。20世紀40年代後期首次辨識出的多黏菌素，特別是多黏菌素B及多黏菌素E(黏菌素，通常以其前藥黏菌素甲烷磺酸鹽的形式)，被用於治療革蘭氏陰性菌感染。然而，該等抗生素展示出副作用(諸如神經毒性及腎毒性)。儘管如此，由於缺乏可行替代，多黏菌素如今在MDR革蘭氏陰性菌感染之療法中發揮著重要作用。然而，多黏菌素在療法中的使用被限制為最後治療手段。
WO 2008/017734試圖藉由提供攜帶至少兩個但至多三個正電荷的多黏菌素衍生物來解決此毒性問題。該等化合物據稱為具有減小之腎毒性的有效抗菌劑。在本揭示案中假設，正電荷之數目減少降低了化合物對於隔離之大鼠腎組織之親合性，從而可導致腎毒性減小。
亦已揭示某些脫脂醯基多黏菌素衍生物，該等衍生物對小鼠具有減小的急性毒性，同時在對抗假單胞菌上保持良好活性(Katsuma等人，Chem.Pharm.Bull.2009；57,332-336；Sato等人，Chem.Pharm.Bull.2011；59,597-602)。該等化合物比多黏菌素B在對抗大腸埃希氏菌及肺炎克雷伯氏桿菌上的活性明顯更少。
WO 2010/075416提供包括CB182,804的脲基連接的芳基多黏菌素十胜肽，報告稱該脲基連接的芳基多黏菌素十 胜肽與多黏菌素B相比具有類似活性，但具有減小的腎毒性。亦在US 8,415,307中描述苯基環丙烷多黏菌素衍生物。該等化合物顯示為與多黏菌素B相比具有類似或減小的活性。
WO 2012/168820提供另一系列多黏菌素衍生物，報告稱該等多黏菌素衍生物與多黏菌素B相比具有減小的毒性及有時具有增強的活性，在該等衍生物中，由二胺基丙酸基團部分取代三胜肽側鏈中位置3處的二胺基丁酸基團。
通常以組合物形式將抗生素用於感染之治療，此出於以下眾多原因：
．為了擴大針對經驗療法或針對混合感染治療的病原體之範圍
．為了改良療效，其中組合物比任一單獨抗生素更具活性(疊加)或者比簡單合計兩種抗生素之活性本將預期的更具活性(協同)
．為了抑制耐藥性發展
事實上，出於所有該等原因，多黏菌素有時與其他抗生素(諸如利福平、碳青黴烯、胺基醣甘或喹諾酮)組合用於治療臨床上的嚴重感染。對多黏菌素-抗生素組合物已實施眾多微生物學及動物藥效研究(Petrosillo等人，Clin.Microbiol.Infect.2008；14,816-827)。多黏菌素(例如)與新黴素及枯草桿菌之組合物亦可供局部使用。多黏菌素作用於革蘭氏陰性細菌之外膜且據信可促進較難穿過外膜屏障的抗生素之吸收，且因此提高抗生素之活性。
除了多黏菌素本身之組合使用之外，已有報告稱，脫脂醯基多黏菌素衍生物(諸如多黏菌素B九胜肽(polymyxin B nonapeptide；PMBN))儘管不具有十分有效的抗菌活性，但仍能夠提高受外膜阻礙吸收的抗生素之活性(Vaara等人，Microbiol.Rev.1992；56,395-411)。PMBN與多黏菌素自身相比具有減小的急性毒性，但是關於腎毒性是否減小尚不清楚。
較小毒性的「膜通透性增高劑」與第二抗生素組合使用看似將提供具有有效活性及減小毒性的治療製劑之潛力。
儘管此途徑已考慮多年，但尚未將此類製劑引入醫療使用中，因為該等製劑未提供對可用療法之充分改良。顯著地，此類製劑之活性通常不及類似多黏菌素-抗生素組合物之活性。
WO 2008/017734之化合物已與利福平、克拉黴素及其他抗生素組合測試及展示一些協同活性。
WO 2009/098357提供具有至多三個正電荷(諸如WO 2008/017734中所描述)但具有短醯基鏈的多黏菌素衍生物。該等衍生物具有弱的固有抗菌活性，但能夠增強其他試劑之活性。
在存在利福平的情況下，CB-182,804展示出與多黏菌素B及利福平疊加對抗大腸埃希氏菌及肺炎克雷伯氏桿菌菌株相比等效或更佳的MIC90值，但此化合物在對抗鮑氏不動桿菌或綠膿桿菌菌株時作用並非一樣良好(Quale等人， Microb.Drug Resist.2012；18,132-136)。
尚未報告在存在其他抗生素的情況下Katsuma等人及Sato等人之脫脂醯基衍生物之活性，及亦未報告WO 2012/168820或US 8,415,307兩者之化合物。
仍需要具有較小毒性及對於其他抗生素具有強增效作用之多黏菌素衍生物，且需要此類試劑與搭檔抗生素的組合物，該等組合物提供具有對目標病原體之持續有效活性的治療製劑。此類化合物亦應具有可接受的毒性。
本發明人先前已在PCT/GB2012/052844、TW 101142961及GCC 2012/22819中描述用於治療微生物感染的多黏菌素化合物，上述各申請案之內容將全部併入本文。
出乎意料地，本發明人已發現某些多黏菌素衍生物，該等衍生物與多黏菌素或黏菌素相比具有減小的毒性且在增強抗生素(諸如利福平)之活性方面特別有效，及在一些情況下，與多黏菌素：抗生素組合物相比實現增強之體外藥效。因此，含有該等試劑的組合物提供具持續有效活性但比現用療法的毒性低之治療選項。
在一一般態樣中，本發明提供一種式(I)之多黏菌素化合物(如本文所描述)及該多黏菌素化合物與第二試劑(可稱為活性劑)組合用於治療或預防之方法中。式(I)之化合物可用於治療微生物感染，諸如革蘭氏陰性細菌感染。
在本發明之第一態樣中，提供一種式(I)之多黏菌素化合物，該多黏菌素化合物與活性劑組合用於治療或預防之 方法中，其中該活性劑選自由以下物質組成之群組：利福平、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明；扼噻青黴素、二甲氧苯青黴素、胺苄青黴素、氯噻青黴素、羧苄青黴素、氧哌嗪青黴素、羥基噻吩青黴素、氟氯噻青黴素及乙氧萘青黴素；阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素、泰利黴素、喹紅黴素及索利黴素(solithromycin)；胺曲南及BAL30072；美洛培南、多利培南、亞胺培南、厄他培南、比阿培南、頭茂培南及帕尼培南；泰格環黴素、奧瑪環素(omadacycline)、邇喏哇環素(eravacycline)、去氧羥四環素及米諾四環素；塞普沙辛、左氧氟沙星、莫西沙星及德拉沙星；梭鏈孢酸；新生黴素；替考拉甯、特拉萬星、達巴萬星及奧利萬星；及上述之醫藥學上可接受之鹽類及溶劑合物。
在第二態樣中，提供一種活性劑(諸如第一態樣中所界定之活性劑)，該活性劑與式(I)之多黏菌素化合物組合用於治療或預防之方法中。
在第三態樣中，提供一種式(I)之多黏菌素化合物與如第一態樣中所界定之活性劑之組合物，用於治療或預防之方法中。
在第四態樣中，提供一種式(I)之多黏菌素化合物， 該多黏菌素化合物與如第一態樣中所界定之活性劑組合用於治療或預防微生物感染之方法中。
在第五態樣中，提供一種如第一態樣中所界定之活性劑，該活性劑與式(I)之多黏菌素化合物組合用於治療或預防微生物感染之方法中。
在第六態樣中，提供一種治療或預防之方法，該方法包括向需要治療或預防之標的施用式(I)之多黏菌素化合物及如第一態樣中所界定之活性劑之步驟。
在第七態樣中，提供一種治療或預防微生物感染之方法，該方法包括向需要治療或預防之標的施用式(I)之多黏菌素化合物及如第一態樣中所界定之活性劑之步驟。
在第八態樣中，提供在藥劑製造中式(I)之多黏菌素化合物之用法，該多黏菌素化合物與如第一態樣中所界定之活性劑組合用於治療微生物感染。
在第九態樣中，提供在藥劑製造中如第一態樣中所界定之活性劑之用法，該活性劑與式(I)之多黏菌素化合物組合用於治療微生物感染。
在另一態樣中，提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含式(I)之化合物與如第一態樣中所界定之第二活性劑，以及生物學上可接受之賦形劑。進一步地，亦提供一種試劑盒，該試劑盒包含式(I)之化合物及包含如第一態樣中所界定之第二活性劑。在試劑盒內可單獨提供式(I)之化合物及第二活性劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種式(II)之化合物。 式(II)之化合物係從式(I)之多黏菌素化合物中選擇。因此，在此類態樣中提供式(II)之化合物，如上文針對式(I)之化合物所描述的。
本發明亦提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含式(II)之化合物及生物學上可接受之賦形劑，以及可選包含第二活性劑。
在另一態樣中，提供一種式(II)之化合物或一種包含式(II)之化合物的醫藥組成物，用於治療之方法中。
本發明另外提供一種式(II)之化合物或一種包含式(II)之化合物的醫藥組成物，用於治療微生物感染(諸如革蘭氏陰性細菌感染)之方法中。
本發明亦提供一種針對療法識別有用組合物之方法，該方法包含測試式(I)或(II)之化合物與生物活性化合物之組合物及確定該組合物(例如，與僅生物活性化合物相比較及/或與僅式(I)或(II)之化合物相比較)之生物學功效。
在一替代態樣中，式(I)及(II)之化合物適用於(例如，與抗真菌劑組合)治療真菌感染。
在本發明之另一態樣中，提供一種式(I)之化合物。
本文將詳細論述本發明之其他態樣。
第1圖圖示對於化合物1、化合物4及化合物10及黏菌素在第0天、第4天及第7天時的NAG之濃度(ng/24h)。左圖自左至右圖示黏菌素(2mg/kg BID)、黏菌素(8mg/kg BID)、化合物1(8mg/kg BID)及化合物4(8mg/kg BID)。右 圖圖示黏菌素(2mg/kg BID)、黏菌素(8mg/kg BID)及化合物10(8mg/kg BID)。
第2圖圖示對於化合物1、化合物4及化合物10及黏菌素在第0天、第4天及第7天時的白蛋白之濃度(ng/24h)。左圖自左至右圖示黏菌素(2mg/kg BID)、黏菌素(8mg/kg BID)、化合物1(8mg/kg BID)及化合物4(8mg/kg BID)。右圖圖示黏菌素(2mg/kg BID)、黏菌素(8mg/kg BID)及化合物10(8mg/kg BID)。
第3圖圖示對於化合物1、化合物4及化合物10及黏菌素在第0天、第4天及第7天時的胱抑素C之濃度(ng/24h)。左圖自左至右圖示黏菌素(2mg/kg BID)、黏菌素(8mg/kg BID)、化合物1(8mg/kg BID)及化合物4(8mg/kg BID)。右圖圖示黏菌素(2mg/kg BID)、黏菌素(8mg/kg BID)及化合物10(8mg/kg BID)。
本發明提供式(I)及(II)之化合物，該等化合物特別是與第二藥劑組合用於醫療中。本發明提供式(II)之化合物，且此類化合物為式(I)之化合物之子集。
廣泛而言，式(I)及(II)之化合物係具有N末端基的多黏菌素化合物，該N末端基含有一個、兩個或三個羥基及/或一個、兩個或三個胺基。另外或作為替代，N末端基具有含氮雜環基(或亞雜環基)及/或含氮雜伸烷基。N末端基可為烷基或可為或包括芳基、環烷基或雜環基。末端基內的羥基或鹼性胺基之存在與特定優勢關聯，如下文將論述。
式(I)及(II)之化合物具有適宜抗菌活性，同時亦明顯地展示出較少毒性，尤其是腎毒性。化合物與多黏菌素B或黏菌素相比在對抗大腸埃希氏菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上可具有相當的或改良之生物活性。此類化合物係對本領域中先前所描述之多黏菌素類型化合物的有用替代。
本領域的多黏菌素化合物或多黏菌素衍生物中的一些為已知或據推測具有弱毒性概況。舉例而言，N末端處具有脂肪醯基鏈的化合物(諸如多黏菌素B及黏菌素)的使用與腎毒性關聯。
Vaara等人(Antimicrob.Agents Chemother.2008,52,3229)已表明，對多黏菌素多胜肽序列的改變可變更多黏菌素化合物之藥理學及毒性特性。特定而言，Vaara等人已製備出僅具有三個正電荷的多黏菌素化合物，而多黏菌素B九胜肽帶有五個正電荷。
相比之下，本發明人已表示，對多黏菌素化合物之N末端的調整可減小腎毒性。如本文所描述，N末端具有含有羥基或胺基的取代基(可以含氮雜環形式存在)。
此外，式(I)及(II)之化合物能夠增加第二抗菌劑(諸如利福平)之抗菌活性。此類組合物與第二試劑與多黏菌素B或黏菌素之組合物相比例如在對抗大腸埃希氏菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上具有相當的或改良之生物活性。事實上，發明人已發現，式(I)或(II)之化合物與第二活性劑(諸如抗菌劑)之組合物提 供生物活性之出人意料的增加。舉例而言，式(I)或(II)之化合物與多黏菌素B或黏菌素相比在對抗大腸埃希氏菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上可具有相當的生物活性。然而，當此類化合物與第二活性劑組合使用時，該組合物與多黏菌素B或黏菌素與相同活性劑之組合物相比具有出人意料的較強活性。如上文所指出的，式(I)及(II)之化合物亦可具有固有抗菌活性。
此外，本發明人已發現，式(I)及(II)之各化合物在對抗大範圍細菌上具有活性及各化合物能夠在例如對抗大腸埃希氏菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌或鮑氏不動桿菌菌株上增強第二活性劑之活性。相比之下，本領域中先前所描述之化合物及組合物具有已改變之生物活性概況，且難以預測特定多黏菌素化合物將第二試劑之活性增強至何種程度。特定而言，當與第二試劑組合使用時，許多已知多黏菌素衍生物具有生物活性，該等生物活性不及多黏菌素B或黏菌素與相同活性劑之組合物的生物活性。
舉例而言，WO 2008/017734描述多黏菌素衍生物與利福平、克拉黴素及其他抗生素之組合物。NAB7061及NAB739與利福平之組合物看起來與多黏菌素B九胜肽與利福平之組合物相比在對抗綠膿桿菌上具有弱活性。在對抗鮑氏不動桿菌上，NAB739與利福平之組合物比多黏菌素B九胜肽與利福平之組合物具有更大活性。然而，NAB7061與利福平之組合物具有較弱活性。NAB7061及NAB739與利福平之組合物亦看起來與多黏菌素B九胜肽組合物相比在對抗大 腸埃希氏菌上具有較強活性。然而，此改良的活性不可預測且改良的活性一般在受測衍生物及所篩選之各種微生物之間不一致。
本發明之組合物亦明顯地展示出與第二試劑與多黏菌素B或黏菌素之組合物相比的較少毒性(例如，如針對HK-2細胞所量測的)。特定而言，該等化合物具有低腎毒性。
活性劑
式(I)及(II)之化合物可各自與第二試劑一起使用。發明人已發現，此類組合物比自兩種化合物之個別活性本將預期的活性具有更大生物活性。式(I)及(II)之化合物可用於增強第二試劑之活性。特定而言，可將式(I)及(II)之化合物與第二試劑一起使用以增強彼試劑之抗菌活性(例如，對抗革蘭氏陰性細菌)。
在不希望受限於理論的情況下，據信式(I)及(II)之化合物作用於細胞(例如，革蘭氏陰性細菌細胞)之外膜，以促進將第二試劑吸收進入彼細胞中。因此，不能夠或不擅長穿過外膜的試劑可在式(I)及(II)之化合物的作用下吸收入靶細胞中。
在一實施例中，式(I)或(II)之化合物與第二試劑之組合物在對抗革蘭氏陰性細菌上具有活性。此處，式(I)或(II)之化合物或第二試劑之個別任一者未必具有對抗革蘭氏陰性細菌的活性。
在一實施例中，第二試劑為具有對抗特定微生物(諸如細菌)的所量測之MIC值的試劑，該MIC值為小於10微 克/mL、小於5微克/mL或小於1微克/mL。微生物可為革蘭氏陰性細菌，諸如選自由以下細菌組成之群組的革蘭氏陰性細菌：大腸埃希氏菌、腸道沙門氏菌、肺炎克雷伯氏桿菌、產酸克雷伯氏菌；陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、鮑氏不動桿菌；綠膿桿菌、嗜麥芽寡養單胞菌、斯氏普羅威登斯菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌。
具有對抗革蘭氏陰性細菌之活性的第二試劑之實例包括β-內醯胺、四環素、胺基醣甘及喹諾酮。
在一實施例中，第二試劑為具有對抗特定微生物(諸如革蘭氏陰性細菌)的所量測之MIC值的試劑，該MIC值大於4微克/mL、大於8微克/mL、大於16微克/mL或大於32微克/mL。在此實施例中，第二試劑可具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性。舉例而言，第二試劑為具有對抗特定革蘭氏陽性細菌的所量測之MIC值的試劑，該MIC值為小於10微克/mL、小於5微克/mL或小於1微克/mL。此處，式(I)或(II)之化合物作用以促進將第二試劑吸收進入革蘭氏陰性細菌細胞中。因此，第二試劑能夠作用於革蘭氏陰性細菌細胞內的靶，該靶可與格蘭氏陽性細菌細胞中的第二試劑之靶相同。
革蘭氏陽性細菌可選自由以下細菌組成之群組：葡萄球菌屬及鏈球菌屬細菌，諸如金黃素葡萄球菌(包括MRSA)、表皮葡萄球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。
具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性(例如，處於上文給定的MIC值)及具有對抗革蘭氏陰性細菌之中等活性的第二試劑之實例包括利福平、新生黴素、大環內酯、截短側耳 素。在一實施例中，具有對抗革蘭氏陰性細菌之中等活性的化合物可具有對抗革蘭氏陰性細菌的所量測之MIC值，該MIC值小於32微克/mL、小於64微克/mL或小於128微克/mL。
亦適用具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性的試劑且該等試劑在對抗革蘭氏陰性細菌上基本為無活性的。實例包括梭鏈孢酸、噁唑烷酮(例如，利奈唑酮)、糖肽(例如，萬古黴素)、達托黴素及羊毛硫抗生素。在一實施例中，基本不具有對抗革蘭氏陰性細菌之活性的化合物可具有對抗革蘭氏陰性細菌的所量測之MIC值，該MIC值大於32微克/mL、大於64微克/mL、大於128微克/mL、大於256微克/mL。
可使用本申請案中所舉例說明之技術決定特定試劑的MIC值。
在正常情況下，此類試劑不一定適用於對抗革蘭氏陰性細菌，原因在於該等試劑在穿過革蘭氏陰性細菌細胞之外膜方面相對較弱的能力。如上文所解釋，當與式(I)或(II)之化合物一起使用時，此類試劑適用。
在一實施例中，活性劑可選自由以下物質組成之群組：利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁、利福昔明、胺曲南、扼噻青黴素、新生黴素、梭鏈孢酸、阿奇黴素、塞普沙辛、美洛培南、泰格環黴素、紅黴素、克拉黴素及莫匹羅星，及上述之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥形式。
在一實施例中，活性劑可選自由以下物質組成之群組：利福平、梭鏈孢酸、新生黴素、扼噻青黴素、阿奇黴素、 胺曲南、美洛培南、泰格環黴素、塞普沙辛及萬古黴素。
在一實施例中，活性劑可選自由以下物質組成之群組：利福平、梭鏈孢酸、新生黴素、扼噻青黴素、阿奇黴素、胺曲南、美洛培南、泰格環黴素及塞普沙辛。
在一實施例中，第二試劑選自以下類別之試劑：利福平族，包括利福平、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明；扼噻青黴素族，包括扼噻青黴素、二甲氧苯青黴素、胺苄青黴素、氯噻青黴素、羧苄青黴素、氧哌嗪青黴素、羥基噻吩青黴素、氟氯噻青黴素及乙氧萘青黴素；阿奇黴素族，包括阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素、泰利黴素、喹紅黴素及索利黴素；胺曲南族，包括胺曲南及BAL30072；美洛培南族，包括美洛培南、多利培南、亞胺培南、厄他培南、比阿培南、頭茂培南及帕尼培南；泰格環黴素族，包括泰格環黴素、奧瑪環素(omadacycline)、邇喏哇環素(eravacycline)、去氧羥四環素及米諾四環素；塞普沙辛族，包括塞普沙辛、左氧氟沙星、莫西沙星及德拉沙星；梭鏈孢酸；新生黴素；萬古黴素族，包括萬古黴素、替考拉甯、特拉萬星、達巴萬星、奧利萬星，例如包括替考拉甯、特拉萬星、達 巴萬星及奧利萬星；及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
另外或作為對上文第二試劑的替代，第二試劑可選自以下類別之試劑：氯黴素；氯林肯黴素；噁唑烷酮族，包括利奈唑酮、特裡唑來(torezolid)及雷得唑來；胺基醣甘族，包括阿米卡星、阿貝卡星、慶大黴素、卡那黴素、新黴素、奈替米星、巴龍黴素、鏈黴素、妥布黴素、安普黴素、依替米星及普拉佐米星(plazomicin)；達托黴素；達福普丁；截短側耳素族，包括瑞他莫林及BC-3781；羊毛硫抗生素族，包括乳酸鏈球菌素、美沙西丁(mersacidin)、阿肽加定(actagardine)、脫氧阿肽加定B、NVB302、NVB333、Mu1140及microbisporicin；頭孢菌素族，包括頭孢洛林、頭孢吡普、頭孢三嗪、頭孢曲松(ceftolozone)、頭孢吡肟、頭孢呋肟、頭孢泊肟、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢噻肟及頭孢他啶；舒巴克坦；及硫培南，及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明人已發現，可將式(I)及(II)之多黏菌素化合物 與利福黴素族中的某些化合物一起使用以治療微生物感染。利福黴素族包括分類之利福黴素A、B、C、D、E、S及SV，以及該等化合物之合成衍生變體(諸如利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明，以及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物)。
在一實施例中，活性劑為利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))及上述之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥形式。
本發明人已發現，可將式(I)及(II)之多黏菌素化合物與美洛培南族中的某些化合物一起使用以治療微生物感染。
在一實施例中，美洛培南族包括美洛培南、多利培南、亞胺培南、厄他培南、比阿培南、頭茂培南及帕尼培南，以及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
亦可將式(II)之化合物與上文的第二試劑一起使用。可另外將式(II)之化合物與其他第二試劑一起使用，該等第二試劑諸如萬古黴素、磷黴素、利福黴素、β-內醯胺(諸如頭孢菌素或碳青黴烯)、胺基醣甘、大環內酯、四環素、脂肽及/或噁唑烷酮。
在一實施例中，可另外將式(II)之化合物與萬古黴素或磷黴素一起使用。
或者，第二試劑不為萬古黴素、磷黴素、利福黴素、β-內醯胺(諸如頭孢菌素或碳青黴烯)、胺基醣甘、大環內酯、四環素、脂肽、噁唑烷酮及/或消炎藥(諸如類固醇)。
可將第二試劑與另一試劑(例如，限制或防止第二 試劑在活體內降解的試劑)一起使用。舉例而言，在第二試劑具有β-內醯胺功能的情況下，可將酶抑製劑與第二試劑一起使用以抑制β-內醯胺酶之作用。在另一實例中，可將β-內醯胺抗生素(諸如亞胺培南)與脫氫肽酶抑製劑(諸如西司他丁)一起使用以防止腎臟降解β-內醯胺抗生素。
第二試劑可與消炎藥(諸如類固醇)可選地一起使用。
式(I)及(II)之多黏菌素化合物
式(I)及(II)之本發明之化合物為多黏菌素系列化合物之N末端衍生物。本發明之化合物之核心為多黏菌素化合物之脫醯變體或多黏菌素化合物之九胜肽變體(諸如脫醯多黏菌素B九胜肽(polymyxin B nonapeptide；PMBN)或脫醯黏菌素)。
式(I)之化合物表示如下： 其中：-X- 表示-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；及-R1與同-R1附接之羰基及氮α位碳一起構成苯丙胺酸、白胺 酸或纈胺酸殘基；-R2與同-R2附接之羰基及氮α位碳一起為白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基；-R3與同-R3附接之羰基及氮α位碳一起為蘇胺酸或白胺酸殘基；-R4為用一個羥基或一個胺基取代之C1-6烷基；-A- 為共價鍵或胺基酸(諸如α-胺基酸)；-R5為G-L2-L1-，-G選自：C3-10環烷基，C2-12烷基，C5-12芳基，-L1-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，-L2-為共價鍵或C4-10亞雜環基，附帶條件為：當-G為C2-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，及用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，或-R5為D-L1-，其中-D為C4-10雜環基及-L1-為上文所界定，以及用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或 (ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-D為含氮C4-10雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，各個-R6獨立為氫或C1-4烷基；各個-R7獨立為氫或C1-4烷基；或-NR6R7為胍基；或當-G為C3-10環烷基或C5-12芳基時，-R6及-R7與氮原子一起形成C4-10雜環；以及及在-R5中存在芳基的情況下，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代該芳基：-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、可選-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)；及可選地在-R5中存在烷基、環烷基或雜環基的情況下，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代該烷基、環烷基或雜環基：-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)，除了不用烷基取代 烷基之外；-R8為氫或甲基。
如本文所描述，在一實施例中，式(I)之化合物不含脫醯多黏菌素化合物，且不含由Katsuma等人(Chem.Pharm.Bull.2009,57,332)所描述之多黏菌素衍生物。
式(II)之化合物為包括式(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IId)之化合物以及可選包括式(IIe)、(IIf)及(IIg)之化合物的化合物。在一實施例中，式(II)之化合物為式(IIa)之化合物。
式(IIa)之化合物為符合以下條件之化合物，其中-R5為G-L2-L1-，及-G為C5-12芳基，-L1-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，-L2-為共價鍵或C4-10亞雜環基，用以下基團取代-R5：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，及用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代芳基：-C1-4烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及 各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)；及R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8與上文式(I)之化合物具有相同的含義。另外，-A-及-X-與上文式(I)之化合物具有相同的含義。可選地，(例如，當-A-為共價鍵時)-R5-X-一起不為Phe、His、Trp或Tyr(諸如L-Phe、L-His、L-Trp及L-Tyr)。可選地，(例如，當-A-為共價鍵時)-R5-X-一起不為Phe及Trp(諸如L-Phe及L-Trp)。
式(IIb)之化合物為符合以下條件之化合物，其中-R5為G-L2-L1-，及-G為C3-10環烷基，-L1-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-10雜伸烷基，-L2-為共價鍵或C4-12亞雜環基，附帶條件為：僅當-L1-為C2-10雜伸烷基時，-L2-為共價鍵，用以下基團取代-R5：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，及可選地用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代環烷基：-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)，除了不用烷基取代烷基之外，及R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8與上文式(I)之化合物具有相同的含義。另外，-A-及-X-與上文式(I)之化合物具有相同的含義。
式(IIc)之化合物為符合以下條件之化合物，其中-R5為G-L2-L1-，其中-G為C3-10環烷基或C2-12烷基，-L1-為共價鍵或C1-12伸烷基，-L2-為共價鍵，附帶條件為：當-G為C2-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，用以下基團取代-R5：(i)兩個或三個基團-NR6R7，或(ii)兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基；及可選地用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代烷基或環烷基：-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)，除了不用烷基取代烷基之外，及R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8與上文式(I)之化合物具有相同的含義。另外，-A-及-X-與上文式(I)之化合物具有相同的含義。可選地，(例如，在-A-為共價鍵的情況下)-R5-X-一起不為Lys、Dap、Arg、Dab及Drg(諸如L-Lys、L-Dap、 L-Arg、L-Dab及L-Drg)。
式(IId)之化合物為符合以下條件之化合物，其中-R5為D-L1-，其中用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基；-L1-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，及可選地用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代雜環基：-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)，除了不用烷基取代烷基之外，及R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8與上文式(I)之化合物具有相同的含義。另外，-A-、-D及-X-與上文式(I)之化合物具有相同的含義。
式(IIe)之化合物為符合以下條件之化合物，其中-A-為胺基酸(諸如α-胺基酸)，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及-X-與上文式(I)之化合物具有相同的含義。應注意，由Katsuma等人(Chem.Pharm.Bull.2009,57,332)所描述之化合物為多黏菌素B十胜肽。然而，該等化合物不具有存在由Katsuma等人(Chem.Pharm.Bull.2009,57,332)所描述之化合物為多黏菌素B十胜肽。然而，該等化合物不具有存在於式(IIe)之化合物中的N末端變型。
式(IIf)之化合物為符合以下條件之化合物，其中-A-為共價鍵，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及-X-與上文式(I)之化合物具有相同的含義，附帶條件為：-X-及-R5一起不為L-α-胺基酸殘基。在一實施例中，-X-及-R5一起不為L-Lys、L-Arg、L-Dap(L-α,β-二胺基丙酸)、L-Ser、L-Dab(L-α,γ-二胺基丁酸)、L-Dgp(L-α,β-二胍基丙醯基)或L-Abu。
在一實施例中，在-X-及-R5一起為α-胺基酸的情況下，彼α-胺基酸為D-α-胺基酸殘基。
應注意，由Katsuma等人(Chem.Pharm.Bull.2009,57,332)所描述之化合物為脫脂多黏菌素B十胜肽。在十胜肽中的1-位置處的胺基酸為L-α-胺基酸(例如，L-Lys、L-Arg、L-Dap(L-α,β-二胺基丙酸)或L-Ser)。式(IIf)之化合物不含Katsuma等人之化合物，因為(當-A-為共價鍵時)從X-及-R5之定義中排除該等胺基酸。
Sato等人(Peptide Science 2007,307)所描述之化合物為脫脂多黏菌素B十胜肽。在十胜肽中的1-位置處的胺基酸為L-α-胺基酸(例如，L-Dab、L-Dap、L-Dgp及L-Ser)。式(IIf)之化合物不含Sato等人之化合物，因為(當-A-為共價鍵時)從X-及-R5之定義中排除該等胺基酸。
WO 2009/098357描述對照化合物NAB 705，該對照 化合物為包含多黏菌素B九胜肽的十胜肽，多黏菌素B九胜肽在N末端處具有L-Abu殘基。式(IIf)之化合物不含WO 2009/098357之化合物，因為(當A-為共價鍵時)從-X-及-R5之定義中排除胺基酸。亦在WO 2008/017734中描述NAB 705。
未描述Katsuma等人及Sato等人之化合物供與活性劑組合使用。
式(IIg)之化合物為符合以下條件之化合物，其中-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起不為Dab(例如，不為(S)-Dab)。因此，在圍繞附接之碳的(S)-配置中，-R4不為-CH2CH2NH2。在此實施例中，-A-、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及-X-與上文式(I)之化合物具有相同的含義。
在一實施例中，-R4為用一個羥基或一個胺基取代之C1烷基或C3-6烷基。
在一實施例中，-R4為用一個羥基或一個胺基取代之C1烷基。
在一實施例中，-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為Dap(α,β-二胺基丙酸)(諸如(S)-Dap)。
式(IIg)之化合物為不與多黏菌素B共享位置3處的胺基酸殘基之化合物。Sato等人及Katsuma等人的研究結果(例如)受限於對多黏菌素B及黏菌素化合物的描述，該研究結果在位置3處具有(S)-Dab殘基。
WO 2012/168820描述多黏菌素化合物，其中位置3處的胺基酸與多黏菌素B相比具有已改變之側鏈。WO 2012/168820未描述於本發明中所描述之具有N末端基(亦 即，基團-X-R5)的化合物。
在A為共價鍵的情況下，R1(與關聯基一起)為D-苯丙胺酸，R2(與關聯基一起)為L-白胺酸，R3(與關聯基一起)為L-蘇胺酸，R4(與關聯基一起)為L-α,γ-二胺基丁酸；及R8為甲基(且與關聯基一起為L-蘇胺酸)，化合物為具有多黏菌素B(多黏菌素B九胜肽)之胺基酸2-10的多黏菌素九胜肽衍生物。進一步地，在A為L-α,γ-二胺基丁酸的情況下，化合物為具有多黏菌素B之胺基酸1-10的多黏菌素衍生物。
類似地，在A為共價鍵的情況下，R1(與關聯基一起)為D-白胺酸，R2(與關聯基一起)為L-白胺酸，R3(與關聯基一起)為L-蘇胺酸，R4(與關聯基一起)為L-α,γ-二胺基丁酸；及R8為甲基(且與關聯基一起為L-蘇胺酸)，化合物為具有多黏菌素E之胺基酸2-10的多黏菌素九胜肽(黏菌素九胜肽)。進一步地，在A為L-α,γ-二胺基丁酸的情況下，化合物為具有多黏菌素E(黏菌素)之胺基酸1-10的多黏菌素衍生物。
多黏菌素B
多黏菌素B九胜肽具有如下所示之結構： 其中指示位置2、4及10(參看用於多黏菌素B十胜肽的編號系統)，且除非經指示，胺基酸殘基處於L-配置中。
本發明之化合物為多黏菌素B九胜肽之衍生物，其 中(i)用本文所描述之基團-NH-A-X-R5或-NH-X-R15替代N末端胺基-NH2，及可選地(ii)用另一胺基酸殘基取代2、3、6、7及10位置處的胺基酸殘基。
為了方便起見，本發明之化合物由式(I)或(II)表示，其中位置2、3、6、7或10處的胺基酸分別由基R8、R4、R1、R2及R3之本質決定。包括上文所描述之變異體的本發明之化合物為生物活性的。
化合物之變異體係由另一胺基酸取代一或更多個(例如，1個至5個，諸如1個、2個、3個或4個)胺基酸的化合物。胺基酸可處於選自位置2、3、6、7或10(參看多黏菌素B中所使用的殘基之編號)處的一位置。該取代可針對另一胺基酸或針對立體異構體。
-R 1
-R1位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置6。
在一實施例中，-R1與同-R1附接之羰基及氮α位碳一起構成苯丙胺酸殘基(例如，D-苯丙胺酸)或白胺酸殘基(諸如D-白胺酸殘基)。
-R 2
-R2位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置7。
在一實施例中，-R2與同-R2附接之羰基及氮α位碳一起構成白胺酸或蘇胺酸殘基(諸如L-白胺酸或L-蘇胺酸)。
-R 3
-R3位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置10。
在一實施例中，-R3與同-R3附接之羰基及氮α位碳 一起構成蘇胺酸殘基(諸如L-蘇胺酸)。
-R 4
-R4位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置3之側鏈。
基團-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起構成具有含胺基或含羥基側鏈的胺基酸殘基。
在一實施例中，-R4為具有一個胺基或一個羥基取代基的C1-4烷基。
在一實施例中，-R4具有一個胺基取代基。
在一實施例中，-R4具有一個羥基取代基。
胺基可為-NH2、-NHMe或-NHEt。在一實施例中，胺基為-NH2。
在一實施例中，-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為α,γ-二胺基丁酸(Dab)、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、離胺酸殘基、鳥胺酸殘基或α,β-二胺基丙酸(Dap)。
在一實施例中，-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為α,γ-二胺基丁酸(Dab)、絲胺酸殘基、離胺酸殘基或α,β-二胺基丙酸(Dap)。
在一實施例中，-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)(諸如L-Dab或L-Dap)。
在一實施例中，-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)(諸如L-Dab或L-Dap)。
在一實施例中，-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為離胺酸殘基(諸如L-Lys)。
在一實施例中，-R4與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為Dab(諸如L-Dab)。
從諸如多黏菌素B之化合物中可獲得-R4為Dab側鏈的本發明之化合物。可使用WO 2012/168820中所描述之方法製備-R4為Dap側鏈的化合物。可使用由Vaara等人(請參看，例如，Antimicrob.Agents Chemother.2008,52,3229)所描述之方法製備-R4為絲胺酸側鏈的化合物。
-R 8
包括基團-R8的胺基酸殘基對應於多黏菌素中的位置2。
在一實施例中，-R8為甲基。因此，所得胺基酸為Thr。
在一實施例中，-R8為H。因此，所得胺基酸為Ser。
-X-
基團-X-可選自-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-及-SO2-。
在一實施例中，-X-選自-C(O)-、-SO2-及-CH2-。
在一實施例中，-X-為-C(O)-。
在一實施例中，-X-為-SO2-。
在一實施例中，-X-為-CH2-。
基團-X-之右側為至NH的附接點，在所在的位置2或-A-處的胺基酸之胺基末端。基團-X-之左側為至-R5的附接 點。
-A-
在一實施例中，-A-為共價鍵。此類化合物稱為九胜肽，且基於(例如)多黏菌素B、E及M之九胜肽形式(例如，具有上文相對於多黏菌素B所示之結構)。在技術中熟知多黏菌素B及E之九胜肽形式。可藉由N末端之適宜衍生自九胜肽形式製備-A-為共價鍵的本發明之化合物。
在一實施例中，-A-為胺基酸。胺基酸可為α-胺基酸。此類化合物稱為十胜肽，且基於(例如)多黏菌素B、E及M之脫醯十胜肽形式。在技術中熟知多黏菌素B、E及M之脫醯形式。可藉由胺基酸至九胜肽或七胜肽之N末端的適宜耦接自九胜肽或七胜肽製備替代十胜肽。應注意，多黏菌素M之脫醯形式將看上去似乎與Cubist針對多黏菌素A所報告的相同(請參看WO 2010/075416及US 8,415,307)。
在一實施例中，-A-為α-胺基酸。
α-胺基酸包括蛋白型(「天然」)α-胺基酸，可選地以及其他α-胺基酸。
在一實施例中，-A-為選自由以下組成之群組的胺基酸：Lys、Arg、Dap、Ser、Thr、Ile、Tyr、His、Phe、Pro、Trp、Leu、Ala、Dab(α,γ-二胺基丁酸)、Dap(α,β-二胺基丙酸)、Dgp(α,β-二胍基丙醯基)、鳥胺酸及正纈胺酸，包括上述之L-及D-形式。
在一實施例中，-A-為選自由以下組成之群組的胺基酸：Dab、Pro、Dap、Gly、Ser、His、Phe、Arg、Tyr及Leu， 包括上述之L-及D-形式。
在一實施例中，-A-為D α-胺基酸。
在一實施例中，-A-為L α-胺基酸。
非蛋白型的α-胺基酸之實例係藉由轉譯後變型或藉由其他手段所產生之彼等胺基酸。實例包括Dab、Dap、Dgp(α,β-二胍基丙醯基)、鳥胺酸及正纈胺酸。亦包括胺基酸，諸如示例性化合物A28中存在的胺基酸。胺基酸具有哌啶側鏈，該哌啶側鏈為對α-碳的孿二取代基。因此，α-碳為哌啶環中的環原子。此為Dab之環狀類似物。
在一實施例中，-A-為β-胺基酸。
在-A-為胺基酸的情況下，可自脫醯九胜肽(諸如PMBN)製備本發明之化合物。可藉由簡單胺基酸耦接技術添加胺基酸基團。(在適宜情況下移除任何N末端保護基後)可衍生所得化合物之N末端以提供所需R5-X-末端。或者，在胺基酸耦接步驟前，可預先衍生胺基酸基團之N末端。因此，所衍生之胺基酸添加至脫醯九胜肽直接產生所需N末端基。
在一實施例中，-A-選自Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、Dab、Dap、鳥胺酸或正纈胺酸，包括上述之L-及D-形式。
在一實施例中，-A-選自Thr、Ser、Lys、Dab或Dap(例如，L-Thr、L-Ser、L-Lys、L-Dab或L-Dap)。
在一實施例中，-A-為Dab(諸如L-Dab)。
在一替代實施例中，在-A-為胺基酸的情況下，-A-不為Dab(例如，不為L-Dab)。
-X-與-R 5
式(I)之化合物不含有多黏菌素B之脫醯變體(脫醯多黏菌素B-DAPB)、多黏菌素D之脫醯變體、多黏菌素E之脫醯變體(脫醯黏菌素-DAC)或多黏菌素M之脫醯變體或環桿菌素A。式(I)之化合物不含有多黏菌素B之九胜肽變體(PMBN)、多黏菌素D之九胜肽變體、多黏菌素E之九胜肽變體或多黏菌素M之九胜肽變體或環桿菌素A。
在一實施例中，(例如，當-A-為共價鍵時)-X-及-R5一起不為α-胺基酸殘基。α-胺基酸殘基為一基團，其中-X-為-C(O)-且-R5具有基團-NR6R7(諸如NH2)作為基團-X-之α位碳原子的取代基。
在一實施例中，-X-及-R5一起不為Thr、Ser、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一實施例中，(例如，在式(I)之化合物之核心為多黏菌素B的情況下)X及R5一起不為Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu或Ala殘基。
在一實施例中，-X-及-R5一起不為Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一實施例中，-X-及-R5一起不為Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys或Arg殘基。
在一實施例中，-X-及-R5一起不為Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一實施例中，-X-及-R5一起不為α-胺基酸(例如，D或L α-胺基酸；例如，L α-胺基酸)。
在一實施例中，(例如，當-X-為-C(O)-時)-R5不為二胺基苯基(諸如3,5-二胺基苯基)。
-R 5
在一實施例中，-R5為G-L2-L1-。
(例如，在-L2-為共價鍵的情況下)-R5可為G-L1-。
(例如，在-L1-為共價鍵的情況下)-R5可為G-L2-。
(例如，在-L1-及-L2-為共價鍵的情況下)-R5可為-G。
在一實施例中，-R5為D-L1-。
(例如，在-L1-為共價鍵的情況下)-R5可為-D。
在一實施例中，-R5具有一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基。可在-R5內的任何基團(包括-G、-D、-L1-及-L2-)上提供該等基團。在一實施例中，將該等基團提供為對-G、-D及-L1-的取代基。
應注意，羥基及-NR6R7基為對基團D-L1-的可選取代基。
在下文論述羥基及-NR6R7取代基的情況下，可將該等取代基稱為對-R5的取代基。
在一實施例中，一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基為對-R5的可選取代基。此可為下述情況：-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基及/或-D為含氮C4-10雜環基。
在一實施例中，-R5具有至少5個、至少6個、至少7個或至少8個碳原子存在。
在一實施例中，-R5具有1個、2個或3個氮原子存在。在一實施例中，氮原子為鹼性氮原子。氮原子可作為NH存在。
在一實施例中，-R5具有1個、2個或3個氧原子存在。
在一實施例中，(例如，當-A-為共價鍵，-X-為-C(O)-及-R1、-R2及-R3為多黏菌素B之胺基酸殘基時)R5不為胺基環己基。
Okimura等人描述在N末端處具有胺基環己基的多黏菌素B九胜肽化合物。未描述該等化合物與活性劑組合使用。
在一實施例中，-R5不為選自由以下基團組成之群組的胺基環己基：順-2-胺基環己基、反-2-胺基環己基、順-3-胺基環己基、順-4-胺基環己基及反-4-胺基環己基。另外或或者，-R5不為反-3-胺基環己基。
連接子：-L 2 -L 1 -及-L 1 -
在基團G-L2-L1-及D-L1-內，可將-L2-L1-及-L1-視為將基團-X-連接至-G或-D的連接子。(例如，在-L1-及-L2-為共價鍵的情況下)連接子可不存在。
G-L 2 -L 1 -中的-L 2 -L 1 -
在一實施例中，-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵。因此，將基團-G直接連接至-X-。此處，-G上必須存在羥基或胺基 (諸如一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基)。
在-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基的情況下，用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基取代G-L2-L1-為可選的。
-D-L 1 -中的-L 1 -
在一實施例中，-L1-為共價鍵。因此，將基團-D直接連接至-X-。在用羥基或胺基(諸如一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基)取代基團D-L1-的情況下，在-D上必須存在基團。
在-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-D為含氮C4-10雜環基的情況下，用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基取代D-L1-為可選的。
-L 1 -
在一實施例中，-L1-為共價鍵或C1-12伸烷基。
在一實施例中，-L1-為共價鍵。
在一實施例中，-L1-為C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基。
在一實施例中，-L1-為C1-12伸烷基。
在一實施例中，-L1-為C1-12伸烷基(例如，C1-6、C1-4或C1-2伸烷基)。
在一實施例中，-L1-為-CH2-或-CH2CH2-。
在一實施例中，-L1-為C2-12伸烷基(例如，C2-6或C2-4伸烷基)。
在一實施例中，-L1-為C3-12伸烷基(例如，C3-6、C4-12、C5-12或C6-12伸烷基)。
伸烷基為飽和脂族伸烷基。
伸烷基可為線性或支鏈伸烷基。在一實施例中，伸烷基為線性。
在-L1-為伸烷基及用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基取代R5的情況下，該等取代基中的一或更多者可為對伸烷基的取代基。
在一實施例中，伸烷基具有一個、兩個或三個取代基。
在一實施例中，伸烷基具有一個或兩個取代基(諸如一個取代基)。
在一實施例中，伸烷基上的取代基之數目不大於伸烷基中的碳原子之數目。因此，在-L1-為C2伸烷基的情況下，可用至多兩個取代基取代該基團。
在適宜情況下，所存在的額外取代基可位於-G或-D上。
在一實施例中，伸烷基為未被取代的。
在-L1-為伸烷基的情況下，可用環烷基取代該基團。伸烷基中的碳原子可形成與基團-G環烷基之碳環原子的共價鍵。在示例性化合物10及A28中展示此排列。或者，環烷基可為對伸烷基的孿二取代基。因此，伸烷基中的碳原子亦為環烷基之碳環原子。在示例性化合物A30及A28中展示此排列。
或者，可將化合物(諸如A30及A34)中的此後者排列視為具有可選烷基取代基的環烷基，其中一個、兩個或 三個羥基及/或-NR6R7基位於可選烷基取代基上。
在一實施例中，-L1-為C2-12雜伸烷基。雜伸烷基為伸烷基，其中用選自N、O及S的雜原子替代碳原子中的一或更多者(諸如兩者或三者或更多者)。C4中的上標(例如，4)指示碳原子及雜原子之總數。應理解，雜伸烷基之雜原子不為附掛胺基、羥基或硫醇基。
在一實施例中，雜伸烷基含有一個或兩個雜原子(例如，一個或兩個氮原子，諸如一個或兩個-NH-)。
在一實施例中，雜伸烷基為含氮雜伸烷基。
可將雜原子提供為伸烷基鏈之中斷(例如，-CH2-NH-CH2-)。
可將雜原子提供為末端基用於連接至-X-、-L2-、-G或-D(例如，-CH2-CH2-NH-或-NH-CH2-CH2-)。在該等實施例中，將雜原子鍵合至-X-、-L2-、-G或-D中的碳原子。
在一實施例中，雜伸烷基之雜原子不共價鍵合至基團-X-。
在一實施例中，雜伸烷基之雜原子不共價鍵合至存在的基團-L2-、-G或-D。在一替代實施例中，雜伸烷基之雜原子(諸如-NH-)共價鍵合至存在的基團-L2-、-G或-D。
在一實施例中，-L1-為C2-12雜伸烷基(例如，C2-6、C2-4、C3-6、C3-12、C4-6或C4-12雜伸烷基)。
雜伸烷基為飽和脂族雜伸烷基。
雜伸烷基可為線性或支鏈雜伸烷基。在一實施例中，雜伸烷基為線性。
在一實施例中，-L1-為-NH-CH2CH2-NH-CH2-。
在一實施例中，-L1-為-CH2-NH-CH2CH2-。
在一實施例中，雜伸烷基為未取代的。
在一實施例中，例如用一個或兩個羥基及/或-NR6R7基(諸如一個羥基或-NR6R7基)取代雜伸烷基。在雜伸烷基內的碳原子上提供取代基。
在一實施例中，雜伸烷基上的取代基之數目不大於雜伸烷基中的碳原子之數目。
在取代雜伸烷基的情況下，較佳地不在碳原子上提供取代基，該碳原子共價鍵合至雜伸烷基之雜原子。在取代雜伸烷基的情況下，可在未鍵合至雜原子的碳原子上提供取代基。
-L 2 -
在一實施例中，-L2-為共價鍵。
在一實施例中，例如，當-L1-為C1-12伸烷基時，-L2-為C4-10亞雜環基。
在一實施例中，-L2-為C4-7亞雜環基(例如，C5-7或C5-6亞雜環基)。
在一實施例中，C4-10亞雜環基含有選自N、S及O的一個或兩個雜原子。在存在S原子的情況下，可為S、S(O)或S(O)2形式。在存在N原子的情況下，可為NH或NR形式，其中R為C1-4烷基(諸如甲基或乙基)。
在一實施例中，亞雜環基為含氮亞雜環基。亞雜環基可含有一個或兩個氮原子。可在適宜情況下用C1-4烷基可 選取代各個氮原子。在一實施例中，亞雜環基僅含有氮雜原子。
關於基團-L2-之術語「亞雜環基」指示一基團，(1)該基團具有一或更多個雜原子(例如，N、O、S)，該等雜原子形成環系的一部分，其中該環系包含一個環或兩個或更多個稠環，其中環系中的至少一個環為非芳族環，及(2)該基團經由非芳族環原子(亦即，其中各個環原子為非芳族環之一部分，該非芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分(在適宜情況下包括基團-G及-L1-)。在非芳族環中提供至少一個雜原子。
因此，亞雜環基可為雙環環系，其中一個環為芳族環。如上文所指出的，芳族環不為連接至分子之其餘部分的環。下文相對於基團D論述稠合雜環基系統之實例。
在一實施例中，在亞雜環基含有兩個或更多個稠環的情況下，各個環為非芳族。
在一實施例中，亞雜環基包含一個環。
在一實施例中，亞雜環基為未取代的。因此，根據需要在別處(例如，在存在的-L1-上或在-G或-D上)提供羥基及/或-NR6R7基。或者，在亞雜環基具有鹼性氮基(諸如NH)的情況下，羥基及/或-NR6R7基為可選的。不存在鹼性氮基(諸如NH)的情況下，亞雜環基可具有羥基及/或-NR6R7基。
在一實施例中，經由亞雜環基環中所存在的碳原子或氮原子將亞雜環基連接至-L1-或-X-。
在一實施例中，經由亞雜環基環中所存在的碳原子或氮原子將亞雜環基連接至-G。
在一實施例中，-L2-選自伸哌啶基、伸哌嗪基及伸吡咯啶基。
在一實施例中，-L2-選自哌啶基-1,4-伸、哌嗪基-1,4-伸及吡咯啶基-1,3-伸。
應注意，亞雜環基不含有吡啶酮雙自由基(諸如2-吡啶酮雙自由基)。鑒於內醯亞胺互變異構形式，將此類化合物視為芳族。因此，為了避免引起懷疑，-L2-可為亞雜環基，附帶條件為-L2-不為吡啶酮雙自由基。因此，本發明之式(I)不含有Magee等人在J.Med.Chem.,2013,56,5079中的化合物5x。
羥基及-NR 6 R 7 取代基之位置
在一實施例中，可用一個、兩個或三個羥基取代基團-R5(諸如G-L2-L1-或D-L1-)。
在一實施例中，用一個羥基取代-R5。
在一實施例中，可用一個、兩個或三個基團-NR6R7取代基團-R5。
在一實施例中，用一個-NR6R7基取代-R5。
在一實施例中，用兩個或三個基團-NR6R7取代-R5。
在一實施例中，可用一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基取代基團-R5。
在一實施例中，用一個-NR6R7基及一個羥基取代-R5。
在一實施例中，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-G的取代基。
在一實施例中，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-D的取代基。
在一實施例中，在適宜情況下(例如，-L1-為伸烷基或雜伸烷基的情況下)，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-L1-的取代基。
在一實施例中，在適宜情況下(例如，-L2-為亞雜環基的情況下)，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-L2-的取代基。
在一實施例中，-NR6R7基(諸如一個、兩個或三個-NR6R7基)為對-G的取代基。
在一實施例中，-NR6R7基(諸如一個、兩個或三個-NR6R7基)為對-D的取代基。
在一實施例中，在適宜情況下(例如，-L1-為伸烷基或雜伸烷基的情況下)，-NR6R7基(諸如一個、兩個或三個-NR6R7基)為對-L1-的取代基。
在一實施例中，在適宜情況下(例如，-L2-為亞雜環基的情況下)，-NR6R7基(諸如一個、兩個或三個-NR6R7基)為對-L2-的取代基。
在一實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個或兩個羥基，或(ii)一個或兩個基團-NR6R7，或(iii)一個基團-NR6R7及一個羥基， 附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基。
在一實施例中，(例如，在-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基情況下)用(i)、(ii)及(iii)可選取代G-L2-L1-。在一實施例中，不應用附帶條件，因此(i)、(ii)及(iii)不為可選取代基。
為了避免引起懷疑，在據稱用一個羥基(-OH)取代基團-R5的情況下，-R5內不存在進一步羥基。同樣地，在據稱用一個基團-NR6R7取代基團-R5的情況下，-R5內不存在進一步基團-NR6R7。類似地，在-R5具有兩個或三個羥基或-NR6R7基的情況下，羥基或-NR6R7基之總數為兩個或三個。
如下文將進一步詳細描述，在存在羥基的情況下，羥基可為基團-X-的α位碳原子處的取代基。
在一實施例中，在-R5具有超過一個取代基的情況下，取代基不位於相同碳原子上。
在本發明中，不應將羧基(-COOH)視為羥基。
在-L1-具有兩個或更多個碳原子存在(例如，C2-12伸烷基或C3-12雜伸烷基)的情況下，可在基團-X-的α位碳原子處提供存在的取代基。
類似地，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵，及-G為C2-12烷基的情況下，基團C2-12烷基可在基團-X-的α位碳原子處具有取代基。
在一實施例中，用羥基(例如，一個、兩個或三個羥基)取代-L1-及在基團-X-的α位碳原子處提供羥基。本發 明人已發現，在α碳處具有羥基的化合物與將羥基連接(例如)至基團-X-之非α位(例如，基團-X-的β位或γ位)碳原子的彼等化合物(諸如示例性化合物25)相比具有特別改良的增強活性。
類似地，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵，及-G為C2-12烷基的情況下，基團C2-12烷基可具有在基團-X-的α位碳原子處所提供的羥基。
在-L1-具有兩個以上碳原子存在(例如，C2-12伸烷基或C3-12雜伸烷基)的情況下，可在基團-X-的非α位碳原子處提供存在的取代基。舉例而言，可在基團-X-的β位或γ位碳原子處提供取代基。在一實施例中，在基團-X-的α位碳原子處不提供取代基。
類似地，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵，及-G為C2-12烷基的情況下，基團C2-12烷基可具有在基團-X-的α位碳原子處不提供的取代基。舉例而言，可在基團-X-的β位或γ位碳原子處提供取代基。
在一實施例中，用胺基(例如，一個或兩個胺基)取代-L1-及在基團-X-之非α位碳原子處提供該胺基(亦即，-NR6R7)。具有此類取代的化合物之實例包括本發明中的示例性化合物10。本發明人已發現，在α碳處具有胺基的化合物(諸如示例性化合物40)與將胺基連接(例如)至基團-X-之β位或γ位碳原子的彼等化合物相比可具有減小的增強活性。
此後，發明人已證實，增強活性的改變與用胺基取 代時的α碳之立體化學相關。示例性化合物A25及A26為非對映異構體，僅在α碳處的立體化學方面不同。當在對抗各種大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌菌株上受測試時，化合物A26比化合物A25具有較強活性(參見表6A)。
因此，在一實施例中，在基團-X-的α位碳原子處提供胺基。
類似地，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵及-G為C2-12烷基的情況下，基團C2-12烷基可具有在基團-X-之非α位碳原子(例如，基團-X-的β位或γ位)處提供的胺基。
在一實施例中，在基團-L1-(例如，C2-12伸烷基或C2-12雜伸烷基)之末端碳或存在的-C2-12烷基之末端碳處提供胺基或羥基取代基。
在一實施例中，D-L1-中的基團-L1-為共價鍵。因此，將-D直接連接至基團-X-，-D為C4-10雜環基。
在一實施例中，基團-L2-為C4-10雜環基。在-L1-為共價鍵的情況下，將-L2-直接連接至基團-X-。
下文論述該等雜環基中任一者至-X-之連接。
在一實施例中，基團-X-的α位原子可為雜環基之環碳原子。可將雜環基之環雜原子共價鍵合至基團-X-的α位環碳原子(亦即，環雜原子位於基團-X-的β位)。在一實施例中，基團-X-的β位環雜原子為O或S(諸如O)。在一實施例中，基團-X-的β位環雜原子不為N。
在一實施例中，基團-X-的γ位環雜原子為O、S或 N。
在一實施例中，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵，及-G為C5-12雜芳基的情況下，可經由基團-X-的α位環碳原子將雜芳基連接至基團-X-。在一實施例中，環雜原子(諸如N)不連接至基團-X-的α位碳原子。或者，環雜原子(諸如O或S)連接至基團-X-的α位碳原子。
在一實施例中，基團G-L2-L1-具有一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7取代基。可在適宜情況下於基團-G-、-L2-或-L1-中之一或更多者上提供該等取代基。在一實施例中，在-G-及/或-L1-上提供取代基。在-L1-為C2-12雜伸烷基的情況下，一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7取代基為可選的。
基團D-L1-可選地具有一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7取代基。在存在取代基的情況下，可在適宜情況下於-D或-L1-上提供該等取代基。
在一實施例中，-R5為G-L2-L1-，其中-G為C5-12芳基。
在一實施例中，-R5為G-L2-L1-，其中-G為C3-10環烷基或-C2-12烷基，或-R5為D-L1-，其中D為C4-10雜環基。
在一實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基。在G-L2-L1-中存在芳基的情況下，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代該芳基：-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、 -OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-OCF3、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)。
在一實施例中，用以下基團可選取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個、兩個或三個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基。
在一實施例中，用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個、兩個或三個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基。
可用羥基及/或-NR6R7基取代基團C3-10環烷基、C2-12烷基及C4-10雜環基。在環烷基或雜環基包括稠合芳族環的情況下，可用本文所描述之可選取代基可選取代彼芳族環。進一步可選取代基不包括羥基及/或-NR6R7基。
用羥基及/或-NR6R7基取代基團C5-12芳基及進一步可選取代C5-12芳基。進一步可選取代基不包括羥基及/或-NR6R7基。
不一定用羥基及/或-NR6R7基取代-G及-D之C3-10環烷基、C2-12烷基、C5-12芳基及C4-10雜環基。在一實施例中，可在存在的-R5之連接子元件(例如，-L1-及/或-L2-)上提供羥基及/或-NR6R7基。
在-R5含有含氮雜環基(或含氮亞雜環基)或含氮雜伸烷基(例如，-L1-、-L2-或-D的一部分)的情況下，羥基及/或-NR6R7基可為可選的。
特定而言，羥基及/或-NR6R7基僅在雜環基、亞雜環基或雜伸烷基含有鹼性氮基(諸如NH)的情況下為可選的。
因此，在一實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，或存在的含氮C2-12雜伸烷基及/或含氮C4-10亞雜環基含有鹼性氮基(諸如NH)。
在一實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基。
在一實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基。
在一實施例中，用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，或存在的含氮C2-12雜伸烷基及/或-D含有鹼性氮基(諸如NH)。
-D
多黏菌素化合物之N末端取代基可包括C4-10雜環基(「雜環基」)。因此，在一實施例中，-R5包括基團-D，基團-D為C4-10雜環基。
在一實施例中，-D為含氮雜環基。在此類實施例中，羥基及-NR6R7基為可選的。
在雜環基不含有氮環原子的情況下，必須用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基取代雜環基及-L1-之一者或兩者或-L1-必須為含氮C2-12雜伸烷基。
如本文所描述，可可選取代雜環基。
在一實施例中，C4-10雜環基為C4-6或C5-6雜環基(諸如C5雜環基或C6雜環基)。
在一實施例中，C4-10雜環基含有選自N、S及O的一個或兩個雜原子。在存在S原子的情況下，可為S、S(O)或S(O)2形式。在存在N原子的情況下，可為NH或NR形式，其中R為C1-4烷基(諸如甲基或乙基)。
在一實施例中，雜環基為含氮雜環基。
在一實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)或吡咯啶基。
在一實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)、吡咯啶基或嗎啉基。
在一實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。
在存在雜環基的情況下，經由存在的環碳原子或環N原子將雜環基連接至-L1-或-X-。在一實施例中，經由環碳原子連接雜環基。在另一實施例中，經由存在的環氮原子連接雜環基。
在用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基取代雜環基的情況下，該等基團為對雜環基環碳原子的取代基。
在一實施例中，存在的羥基或-NR6R7基為環雜原子之β位環碳原子的取代基。
在一實施例中，若經取代，雜環基具有一個或兩個取代基之最大值，該等取代基可為相同或不同。
在一實施例中，雜環基中的碳原子之總數與(所存在的)-R6及-R7中存在之碳原子之總數一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。
為了避免引起懷疑，術語中的指數「Cx-y」(諸如「C4-7雜環基」)及類似者指示環原子之數目，該等環原子可為碳原子或雜原子(例如，N、O、S)。舉例而言，哌啶基為C6雜環基之實例。
關於基團-D之術語「雜環基」指示一基團，(1)該基團具有一或更多個雜原子(例如，N、O、S)，該等雜原子形成環系的一部分，其中該環系包含一個環或兩個或更多個稠環，其中環系中的至少一個環為非芳族環，及(2)該基團藉由非芳族環原子(亦即，為非芳族環之一部分的環原子，該非芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：哌啶基(哌啶-1-基)及哌啶-4-基兩者皆為C6雜環基之 實例；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基(吲哚-1-基)為C9雜環基之實例；及十氫-喹啉-5-基及1,2,3,4-四氫喹啉-4-基兩者皆為C10雜環基之實例。
可可選取代雜環基。可選取代基為下文所描述之彼等取代基。
在一實施例中，在雜環基含有兩個或更多個稠環的情況下，各個環為非芳族的。
在一實施例中，雜環基包含一個環。
在非芳族環中提供至少一個雜原子。
-G
基團-G選自C3-10環烷基、C2-12烷基及C5-12芳基。下文提供對該等基團之各者的描述。可在適宜時與任何-L1-及-L2-一起使用下文所論述之基團。
C 3-10 環烷基
多黏菌素化合物之N末端取代基可包括C3-10環烷基(「環烷基」)。因此，-G可為C3-10環烷基。
當-G為C3-10環烷基時，-L1-可為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-10雜伸烷基(例如，共價鍵或C1-12伸烷基)。
當-G為C3-10環烷基時，-L2-可為共價鍵或C4-12雜 環基(例如，共價鍵)。
在一實施例中，C3-10環烷基為C3-8或C3-6環烷基。
在一實施例中，C3-10環烷基為環戊基或環己基。
在一實施例中，若經取代，環烷基具有一個或兩個取代基之最大值，該等取代基可為相同或不同。
在一實施例中，環烷基上的取代基之數目不大於環烷基中的碳原子之數目。因此，在烷基為C6烷基的情況下，可用至多六個取代基取代該基團。
在一實施例中，環烷基中的碳原子之總數與(所存在的)-R6及-R7中存在之碳原子之總數一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。
在一實施例中，環烷基為具有單個羥基或-NR6R7基的環己基(諸如4-經取代環己基)。在一實施例中，環烷基為具有單個羥基或-NR6R7基的環戊基(諸如2或3-經取代環戊基)。
在一實施例中，環烷基為未取代的。在此實施例中，取代基位於連接子-L2-L1-上，因此不可為共價鍵。
在一實施例中，(例如，在式(I)之化合物之核心為多黏菌素B九胜肽的情況下)基團G-L2-L1-不為2-胺基環己基、3-胺基環己基或4-胺基環己基。
為了避免引起懷疑，「環烷基」指示一基團，(1)該基團具有包含一個環或兩個或更多個稠環的環系，其中稠環系中的一個環可為芳族環，及(2)該基團藉由非芳族環原子(亦即，為非芳族環之一部分的環原子，該非芳族環為環系的一 部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：環烷基為C6環烷基之實例；及四氫萘-2-基為C10環烷基之實例。
在存在芳族環的情況下，可可選取代該芳族環。可選取代基係描述為C5-12芳基的可選取代基之彼等取代基。
在一實施例中，在環烷基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為非芳族。
在一實施例中，環烷基包含一環。
C 2-12 烷基
多黏菌素化合物之N末端取代基可為C2-12烷基(「烷基」)。因此，-G可為C2-12烷基。
當-G為C2-12烷基時，-L1-可為共價鍵或C2-10雜伸烷基(諸如共價鍵)。
當-G為C2-12烷基時，-L2-可為共價鍵或C4-12雜環基(例如，共價鍵)。
在一實施例中，在-G為C2-12烷基的情況下，-L2-及-L1-兩者皆為共價鍵。因此，將基團-G直接連接至-X-。
在一實施例中，C2-12烷基為C3-12烷基(例如，C4-12或C6-12烷基)。
在一實施例中，C2-12烷基為C2-6烷基(例如，C2-4烷基)。
烷基為飽和脂族烷基。烷基可為線性或支鏈烷基。
在一實施例中，烷基分支及該支鏈不位於基團-L2-、-L1-或-X-的α位碳原子處。
在一實施例中，烷基上的取代基之數目不大於烷基中的碳原子之數目。因此，在烷基為C2烷基的情況下，可用至多兩個取代基取代該基團。
在一實施例中，烷基中的碳原子之總數與(所存在的)-R6及-R7中存在之碳原子之總數一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。
在一實施例中，烷基在末端碳處具有取代基。末端碳指示若不具有取代基本將為CH3的碳原子。在支鏈烷基中，此碳可為烷基之最長線性部分之末端處的碳原子。
在一實施例中，烷基具有位於末端碳原子之β位或γ位碳原子處的取代基。
如上文所指出的，在一實施例中，作為對烷基的取代基存在的-NR6R7基係對基團-L2-、-L1-或-X-之非α位碳原子的取代基。
如上文所指出的，在一實施例中，作為對烷基的取代基存在的羥基係對基團-L2-、-L1-或-X-之α位碳原子的取代基。
在一實施例中，烷基在基團-L2-、-L1-或-X-的α位碳原子處不具有取代基。
在一實施例中，若經取代，烷基具有一個或兩個取代基之最大值，該等取代基可為相同或不同。
在本發明之替代態樣中，基團-G為C1-12烷基，而 非C2-12烷基，且根據需要用羥基及/或-NR6R7取代此烷基。在一實施例中，-R5為C1-12烷基(諸如C1烷基)。在-R5為C1烷基的情況下，存在一個取代基(諸如一個-NR6R7基)。
可進一步可選取代烷基，如下文將進一步詳細描述。在一實施例中，若經取代，根據需要僅用羥基或-NR6R7取代烷基。
C 5-12 芳基
多黏菌素化合物之N末端取代基可包括或可為C5-12芳基(「一基團」)。因此，-G可為C5-12芳基。
當-G為C5-12芳基時，-L1-可為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-10雜伸烷基(例如，共價鍵或C1-12伸烷基)。
當-G為C5-12芳基時，-L2-可為共價鍵或C4-12雜環基(例如，共價鍵)。
用除任何羥基或-NR6R7基之外的該等取代基可選取代芳基。
在一實施例中，C5-12芳基為C5-7芳基。
在一實施例中，C5-12芳基為C6-10碳芳基或C5-12雜芳基。
在一實施例中，C5-12芳基為C6-10碳芳基。
在一實施例中，C6-10碳芳基為苯基或萘基。
在一實施例中，C6-10碳芳基為苯基。
在一實施例中，C5-12芳基為C5-12雜芳基(例如，C5-10、C5-6、C5或C6雜芳基)。雜芳基可含有一個或兩個氮原子，及另外或或者，在雜芳基為C5雜芳基的情況下，雜芳 基可含有氧或硫原子。
在一實施例中，C5-12雜芳基獨立為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基。另外或或者，C5-12雜芳基獨立為吡啶酮。
在基團-G中存在雜芳基的情況下，經由存在的環碳原子或環N原子將雜芳基連接至-L1-、-L2-或-X-。在一實施例中，經由環碳原子連接雜芳基。在另一實施例中，經由存在的環氮原子連接雜芳基。
在一實施例中，C5-12芳基為苯基或吡啶。
為了避免引起懷疑，「雜芳基」指示一基團，(1)該基團具有一或更多個雜原子(例如，N、O、S)，該等雜原子形成環系的一部分，其中該環系包含一個環或兩個或更多個稠環，其中環系中的至少一個環為芳族環，及(2)該基團藉由芳族環原子(亦即，為芳族環之一部分的環原子，該芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：吡啶基為C6雜芳基之實例；異喹啉基為C10雜芳基之實例；及1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基為C10雜芳基之實例。
在一實施例中，芳族環原子含有環雜原子。
在一實施例中，在提供非芳族環的情況下，該非芳族環不具有可選取代基(儘管可具有一或更多個羥基或 -NR6R7基)。
在另一實施例中，在提供非芳族環的情況下，可選取代該非芳族環。下文相對於環烷基(其中非芳族環僅含有碳環原子)及雜環基(其中非芳族環含有一或更多個雜原子環原子)論述對於非芳族環的適宜可選取代基。
在一實施例中，在雜芳基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為芳族環。
在一實施例中，雜芳基包含一個芳族環。
類似地，「碳芳基」指示一基團，(1)該基團具有包含一個環或兩個或更多個稠環的環系，其中環系中的至少一個環為芳族環，及(2)該基團藉由芳族環原子(亦即，為芳族環之一部分的環原子，該芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：苯基為C6碳芳基之實例；及四氫萘-6-基為C10碳芳基之實例。
在一實施例中，在碳芳基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為芳族環。
在一實施例中，(例如，當-X-為-C(O)-及當-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵時)C5-12芳基不為二胺基苯基(諸如3,5-二胺基苯基)。
在一實施例中，(例如，當-X-為-C(O)-時)C5-12芳基不為三羥苯基(諸如3,4,5-三羥苯基)。
應注意，Sandow等人(US 5,565,423)描述具有經修改之N末端的多黏菌素八胜肽。N末端基含有苯基，該苯基由選自羥基、烷氧基、胺基、羧基、烷基胺基及鹵素的1個、2個或3個相同或不同基團可選取代。可經由伸烷基間隔基及/或亞胺基肟基將苯基連接至N末端。或者，N末端基含有2-胺基噻唑-4-基。
Sandow等人所研究的實例受限於具有2-胺基噻唑-4-基、苄基或3,4,5-三羥苯基的八胜肽。不存在使用九胜肽或十胜肽的實例，且不存在N末端基含有胺基功能的實例。
應注意，WO 2012/168820描述具有經修改之N末端的多黏菌素十胜肽。該專利公開案表明，N末端基可包括芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基功能以及其他選項。可將芳基及雜芳基連接至另一芳基或雜芳基以及其他選項。連接子可為鍵、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-S-(CH2)p-或-(CH2)n-NR3-(CH2)p-，其中n為0、1、2或3；且p為0、1、2或3；且R3為H或CH3。
WO 2012/168820中所研究的實例受限於將一個芳基或雜芳基直接連接至另一芳基或雜芳基的化合物。不存在存在連接子的實例。
可區分本發明之化合物與WO 2012/168820中的化合物，至少原因在於本發明中的化合物不包括經由另一芳基將一芳基連接至多黏菌素九胜肽衍生物之N末端的衍生物。在本發明中，直接或經由連接子基團-L2-L1-將芳基-G連接至N末端。連接子基團-L2-L1-不包括伸芳基。
此外，本發明中的化合物需要N末端基-R5具有羥基及/或-NR6R7取代基或具有含氮雜伸烷基、亞雜環基或雜環基。此類基團不存在於WO 2012/168820中的示例性化合物中。本發明中的所研究實例及比較實例表明，不具有此必要功能的化合物具有較弱生物活性。含有哌啶N末端基的示例性化合物37可與在N末端基內含有吡啶的比較示例性化合物C5作比較。當與C5相比時，化合物37在對抗各種肺炎克雷伯氏桿菌及綠膿桿菌菌株上具有較強活性(請參看表5A)。
應注意，本文所引用之雜環基及亞雜環基指示具有至少一個非芳族環的基團。應注意，本文使用雜芳基指示具有含至少一個雜原子的環(諸如含至少一個雜原子的芳族環)的基團。
Magee等人在J.Med.Chem.,2013,56,5079中亦描述在N末端處具有芳基的化合物。一實例為化合物5x，其中經由吡啶酮基將芳基連接至多黏菌素九胜肽衍生物之N末端。本發明之定義中不含有此化合物。如上文所解釋的，在關於連接子-L2-所使用的彼術語之含義內，認為吡啶酮基不為亞雜環基。應注意，在鼠類嗜中性白血球減少癥大腿模型中，發現化合物5x與PMB相比在對抗綠膿桿菌菌株上具有較少活性。
芳基取代基
基團-R5可包括芳基，(例如)其中-G為C5-12芳基或C3-10環烷基含有稠合芳族環，或其中-D為含有稠合芳族環的C4-10雜環基。
用一或更多個取代基可選取代各個芳基。
在可選取代芳基的情況下，可存在一個、兩個或三個可選取代基。
在取代雜芳基的情況下，可在環碳原子上提供取代基(例如，芳族環碳原子)。
各個可選取代基選自由以下基團組成之列表：-C1-4烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-OCF3、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-4烷基及各個-R10獨立為-H或-C1-4烷基。
在一替代實施例中，各個可選取代基選自由以下基團組成之列表：-C1-8烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-OCF3、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)。
在一實施例中，各個可選取代基獨立選自以下基團：-C1-8烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-OCF3、-NR10CON(R10)2、-OR9及-SR9，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)及各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)。
在一實施例中，各個可選取代基獨立選自-C1-8烷基(諸如-C1-4烷基)及鹵基。
在一實施例中，鹵基為-F、-Cl或-Br。
在一實施例中，取代基為-C1-8烷基(諸如-C1-4烷基)。
在一實施例中，在芳族環中提供氮原子的情況下，可在適宜情況下用-R9或-R10可選取代該氮原子。通常，未取代芳族環氮原子或用-C1-8烷基(諸如-C1-4烷基)、-C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-SO2N(R10)2及-SO2R10可選取代該氮原子。對取代芳族氮環原子之引用指示用取代基替代基NH中的氫自由基(例如，在芳族基(諸如吡咯、吡唑及咪唑)中發生NH)。在一實施例中，取代不指示經四級胺化之氮環原子。
可選取代基可包括-C1-8烷基(諸如-C1-4烷基，例如，-R9或-R10)，該烷基單獨存在或作為較大取代基的一部分。應注意，可用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基取代存在的各個C1-8烷基(諸如各個C1-4烷基)。
在一實施例中，不用羥基或-NR6R7基取代-R9或-R10。
烷基、環烷基及雜環基取代基
在一實施例中，在-R5中存在烷基、環烷基或雜環基的情況下，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代彼基團：-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、 或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)，除了不用烷基取代烷基之外。
在一實施例中，可選取代基選自-C1-10烷基(-C1-4烷基)、-CN、-NO2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9及-R10如上文所界定。
在一實施例中，可選取代基選自-C1-10烷基(-C1-4烷基)、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9及-R10如上文所界定。
在一實施例中，烷基、環烷基或雜環基不具有可選取代基。
在一實施例中，各個可選取代基獨立選自-C1-8烷基(諸如-C1-4烷基)。
在一實施例中，各個可選取代基獨立選自-C1-8烷基(諸如-C(O)R10)。
可在環碳原子或環氮原子上取代雜環基。在氮處取代雜環基的情況下，針對彼原子適當選擇取代基。舉例而言，可用選自以下基團的基取代氮環原子：-C1-4烷基、-CF3、-C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-SO2N(R10)2及-SO2R10。在進一步實例中，可用-C1-4烷基、-C(O)R10及-COOR9取代氮環原子。
可選取代基可包括-C1-8烷基(諸如C1-4烷基，例如，進一步實例中，可用-C1-4烷基、-C(O)R10及-COOR9取代氮環原子。
可選取代基可包括-C1-8烷基(諸如C1-4烷基，例如，-R9或-R10)，該烷基單獨存在或作為較大取代基的一部分。應注意，可用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基取代存在的各個C1-8烷基(諸如各個C1-4烷基)。
在一實施例中，不用羥基或-NR6R7基取代-R9或-R10。
-R 6 與-R 7
在一實施例中，存在的各個-R6及-R7為H。
在一實施例中，-R6為H及-R7為烷基(諸如甲基或乙基(諸如甲基))。
在一實施例中，-R6為甲基或乙基(諸如甲基)。
在-G為芳基或環烷基的情況下，-R6及-R7可與氮原子一起形成雜環(例如，C4-10雜環基)。
在一實施例中，C4-10雜環基含有選自N、S及O的一個或兩個雜原子。在存在S原子的情況下，可為S、S(O)或S(O)2形式。在存在N原子的情況下，可為NH或NR形式，其中R為C1-4烷基(諸如甲基或乙基)。
在一實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)或吡咯啶基。
在一實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)、吡咯啶基或嗎啉基。
在一實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。
在一實施例中，存在的一個基團-NR7R8為胍基(諸如-NHC(NH)NH2)。
-R 9
在一實施例中，-R9為甲基或乙基。
在一實施例中，-R9為甲基。
-R 10
在一實施例中，-R10為-H。
在一實施例中，-R10為甲基或乙基。
在一實施例中，-R10為甲基。
鹽、溶劑合物及其他形式
式(I)及(II)之化合物之鹽之實例包括所有醫藥學上可接受之鹽，諸如(但不限於)強礦物酸之酸加成鹽(諸如HCI及HBr鹽)及強有機酸之加成鹽(諸如甲磺酸鹽)。鹽之進一步實例包括硫酸鹽及乙酸鹽(諸如三氟乙酸鹽或三氯乙酸鹽)。
在一實施例中，將本揭示案之化合物提供為硫酸鹽或三氟乙酸(trifluoroacetic acid；TFA)鹽。在一實施例中，將本揭示案之化合物提供為乙酸鹽。
亦可將式(I)或(II)之化合物調配為前藥。前藥可包括本文所描述之抗菌化合物，在該化合物中用可在活體內分裂的基保護一或更多個胺基以釋放生物活性化合物。在一實施例中，前藥為「胺前藥」。胺前藥之實例包括磺基甲基(例 如，Bergen等人在Antimicrob.Agents and Chemotherapy,2006,50,1953中所描述)或HSO3-FMOC(例如，Schechter等人在J.Med Chem 2002,45(19)4264中所描述)及上述之鹽。胺前藥之進一步實例由Krise及Oliyai在Biotechnology：Pharmaceutical Aspects,2007,5(2),101-131中給出。
在一實施例中，將式(I)或(II)之化合物提供為前藥。
對式(I)或(II)之化合物之引用亦為對彼化合物之溶劑合物之引用。溶劑合物之實例包括水合物。
式(I)或(II)之化合物包括由天然產生或非天然產生同位素替代原子的化合物。在一實施例中，同位素為穩定同位素。因此，此處所描述之化合物包括(例如)含有化合物的氘及類似者。舉例而言，H可為任何同位素形式，包括1H、2H(D)及3H(T)；C可為任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O可為任何同位素形式，包括16O及18O；及類似者。
式(I)或(II)之某些化合物可以一或更多個特定幾何、光學、對映異構、非對映異構、差向異構、阿托、立體異構、互變異構、構形或變旋異構形式存在，包括(但不限於)：順-及反-形式；E-及Z-形式；c-、t-及r-形式；內-及外-形式；R-、S-及內消旋形式；D-及L-形式；d-及l-形式；(+)及(-)形式；酮、烯醇-及烯醇鹽-形式；同-及抗-形式；向斜-及背斜-形式；α-及β-形式；軸向及赤道形式；船-、椅-、扭-、包封及半椅-形式；及上述之組合，在下文中集體稱為「異構體」(或「異構體形式」)。
應注意，除下文對於互變異構形式所論述的，從本 文所使用之術語「異構體」中特定排除的為結構(或構造)異構體(亦即，在原子之間的連接方面不同，而非僅在空間中原子之位置方面不同的異構體)。舉例而言，對甲氧基-OCH3之引用不應視為對該甲氧基之結構異構體羥甲基-CH2OH之引用。類似地，對鄰-氯苯基之引用不應視為對鄰氯苯基之結構異構體間-氯苯基之引用。然而，對一類別結構之引用可又包括屬於彼類別中的結構上之異構形式(例如，C1-6烷基包括正-丙基及異-丙基；丁基包括正-、異-、第二-及第三-丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-及對-甲氧基苯基)。
除非另有指定，對特定化合物之引用包括所有此類異構形式，包括其混合物(例如，外消旋混合物)。在技術中已知用於製備(例如，不對稱合成)及分離(例如，分步結晶及層析手段)此類異構形式之方法或藉由已知方式調整本文所教示之方法或已知方法易於獲得該等製備及分離之方法。
本發明之一態樣係關於實質純化形式及/或實質無污染物形式之化合物。
在一實施例中，實質純化形式為至少50%重量份(例如，至少60%重量份；例如，至少70%重量份；例如，至少80%重量份；例如，至少90%重量份；例如，至少95%重量份；例如，至少97%重量份；例如，至少98%重量份；例如，至少99%重量份)。
除非經指定，實質純化形式指示任何立體異構體或對映異構體形式的化合物。舉例而言，在一實施例中，實質 純化形式指示立體異構體之混合物(亦即，相對於其他化合物純化)。在一實施例中，實質純化形式指示一立體異構體(例如，光學純立體異構體)。在一實施例中，實質純化形式指示對映異構體之混合物。在一實施例中，實質純化形式指示對映異構體之等莫耳混合物(亦即，外消旋混合物、外消旋體)。在一實施例中，實質純化形式指示一個對映異構體(例如，光學純對映異構體)。
在一實施例中，污染物表示至多50%重量份(例如，至多40%重量份；例如，至多30%重量份；例如，至多20%重量份；例如，至多10%重量份；例如，至多5%重量份；例如，至多3%重量份；例如，至多2%重量份；例如，至多1%重量份)。
除非經指定，污染物指示其他化合物，亦即，並非立體異構體或對映異構體。在一實施例中，污染物指示其他化合物及其他立體異構體。在一實施例中，污染物指示其他化合物及另一對映異構體。
在一實施例中，實質純化形式為至少60%光學純(亦即，60%之化合物(以莫耳計)為所欲立體異構體或對映異構體，及40%為非所欲立體異構體或對映異構體)(例如，至少70%光學純；例如，至少80%光學純；例如，至少90%光學純；例如，至少95%光學純；例如，至少97%光學純；例如，至少98%光學純；例如，至少99%光學純)。
較佳化合物
在一實施例中，式(I)或(II)之化合物選自由本文所描 述之示例性化合物組成的群組。
在本發明之一態樣中，提供一種式(II)之化合物。
在一實施例中，化合物為式(I)之化合物，附帶條件為R5-X-一起不為選自由Lys、Arg、Dap、Ser、Dab、Dgp(α,β-二胍基丙醯基)、Thr及Abu組成之列表的基團。附帶條件可應用於-A-為共價鍵的情況。胺基酸之各者可為L-胺基酸。
在一實施例中，化合物為式(I)之化合物，附帶條件為R5-X-一起不為選自由2-胺基環己基、3-胺基環己基及4-胺基環己基組成之列表的基團。附帶條件可應用於-A-為共價鍵的情況。
可僅當化合物之核心為多黏菌素B九胜肽時(亦即，-R1至-R4及-R8具有取代基存在於多黏菌素B九胜肽中)應用以上附帶條件之各者。
治療方法
式(I)及(II)之化合物或含有該等化合物的醫藥調配物適合用於治療及預防之方法中。可向需要化合物之標的施用該等化合物。化合物適合與活性劑(「第二活性劑」)(例如，係抗菌劑的第二活性劑)一起使用。
式(I)及(II)之化合物係用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。在本發明之一些態樣中，可向哺乳動物標的(諸如人類)施用式(I)及(II)之化合物以便治療微生物感染。
本發明之另一態樣係關於製造用於治療之藥劑的式(I)及(II)之化合物之用法。在一實施例中，藥劑包含式(I)及(II)之化合物。在一實施例中，藥劑係用於治療微生物感染。
術語「微生物感染」指示病原微生物侵入宿主動物。此包括正常存在於動物之軀體中或軀體上的微生物過度生長。更概括而言，微生物感染可為微生物群體之存在將損害宿主動物之任何情況。因此，當過度數目之微生物群體存在於動物軀體中或軀體上時或當微生物群體之存在將損害動物之細胞或其他組織時，動物「患有」微生物感染。
化合物可用於治療具有微生物感染或處於微生物(諸如細菌)感染之風險中的標的。
微生物感染可為細菌感染(諸如革蘭氏陰性細菌感染)。
革蘭氏陰性細菌之實例包括(但不限於)埃希氏桿菌屬、克雷伯氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、摩氏摩根菌、假結核耶爾森氏菌及其他腸桿菌科、假單胞菌屬、不動桿菌屬、莫拉氏菌屬、螺旋桿菌、寡養單胞菌、蛭弧菌、醋酸細菌、軍團桿菌及α-變形菌門(諸如沃爾巴克氏體屬及眾多其他細菌)。
醫學相關革蘭氏陰性球菌包括三種有機體，該等有機體引發性傳播疾病(淋病雙球菌)、腦膜炎(腦膜炎雙球菌)及呼吸道症狀(卡他莫拉菌)。
醫學相關革蘭氏陰性桿菌包括眾多種類。該等桿菌中的一些主要引發呼吸道問題(流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、嗜肺軍團桿菌、綠膿桿菌)、主要尿道問題(大腸埃希氏菌、陰溝腸桿菌)及主要腸胃問題(幽門螺旋桿菌、腸道沙門氏菌)。
與醫源性感染關聯的革蘭氏陰性細菌包括鮑氏不動桿菌，該不動桿菌引發菌血症、二次腦膜炎及醫院機構之重症監護病房中的呼吸機關聯肺炎。
在一實施例中，革蘭氏陰性細菌種類選自由以下細菌組成之群組：大腸埃希氏菌、腸道沙門氏菌、肺炎克雷伯氏桿菌、產酸克雷伯氏菌；陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、鮑氏不動桿菌；綠膿桿菌、嗜麥芽寡養單胞菌、斯氏普羅威登斯菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌。
在一實施例中，革蘭氏陰性細菌種類選自由以下細菌組成之群組：大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌。
式(I)或(II)之化合物或包含該化合物的組成物對治療皮膚及軟組織感染、腸胃感染、尿路感染、肺炎、敗血症、腹腔內感染及產科/婦科感染有用。感染可為革蘭氏陽性細菌感染或革蘭氏陰性細菌感染。
式(I)或(II)之化合物或包含該化合物的組成物對治療包括綠膿桿菌感染在內的假單胞菌感染(例如，皮膚及軟組織感染、腸胃感染、尿路感染、肺炎及敗血症)有用。
式(I)或(II)之化合物或包含該化合物的組成物對治療包括鮑氏不動桿菌感染在內的不動桿菌感染(對於肺炎、尿路感染及敗血症)有用。
式(I)或(II)之化合物或包含該化合物的組成物對治療包括肺炎克雷伯氏桿菌感染在內的克雷伯氏桿菌感染(對 於肺炎、尿路感染、腦膜炎及敗血症)有用。
式(I)或(II)之化合物或包含該化合物的組成物對治療包括大腸埃希氏菌感染在內的大腸埃希氏菌感染(對於菌血症、膽囊炎、膽管炎、尿路感染、新生兒腦膜炎及肺炎)有用。
活性劑可為在對抗微生物上具有活性的試劑。活性劑可在對抗革蘭氏陰性細菌上具有活性。活性劑可在對抗選自上文給定列表中之微生物上具有活性。
在一實施例中，在不存在式(I)或(II)之化合物的情況下，第二活性劑具有對抗微生物(諸如大腸埃希氏菌)之10微克/mL或以下之MIC值。微生物可為選自上文群組之微生物。
本文描述作為第二活性劑使用之特定化合物且該等特定化合物包括：利福平、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明；扼噻青黴素、二甲氧苯青黴素、胺苄青黴素、氯噻青黴素、羧苄青黴素、氧哌嗪青黴素、羥基噻吩青黴素、氟氯噻青黴素及乙氧萘青黴素；阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素、泰利黴素、喹紅黴素及索利黴素；胺曲南及BAL30072；美洛培南、多利培南、亞胺培南、厄他培南、比阿培南、頭茂培南及帕尼培南；泰格環黴素、奧瑪環素(omadacycline)、邇喏哇環素 (eravacycline)、去氧羥四環素及米諾四環素；塞普沙辛、左氧氟沙星、莫西沙星及德拉沙星；梭鏈孢酸；新生黴素；替考拉甯、特拉萬星、達巴萬星及奧利萬星；及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在一實施例中，本文描述作為第二活性劑使用之特定化合物且該等特定化合物包括利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁、利福昔明、胺曲南、扼噻青黴素、新生黴素、梭鏈孢酸、阿奇黴素、塞普沙辛、美洛培南、泰格環黴素、紅黴素、克拉黴素及莫匹羅星，及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在一替代態樣中，式(I)及(II)之化合物適用於(例如，與抗真菌劑組合)治療真菌感染。抗真菌劑可選自：多烯抗真菌劑(例如，兩性黴素B)，咪唑、三唑或噻唑抗真菌劑(例如，咪康唑、氟康唑或阿巴芬淨)，烯丙胺，棘白菌素或另一試劑(例如，環吡酮胺)。
治療
本文所使用之術語「治療」在治療病症之情境下大體係關於不論人類或動物(例如，在獸醫應用中)之治療及療法，其中實現一些所欲治療性效果(例如，抑制病症之進程)及包括進程速率的減緩、進程速率的停止、病症之症狀的減輕、病症的改善及病症的治癒。亦包括作為預防措施(亦即，預防)的治療。舉例而言，術語「治療」含有用於尚未 發病但處於發病風險中的患者。
本文所使用之術語「治療有效量」係關於化合物或包含化合物的材料、組成物或劑型之彼量在根據所欲治療方案施用時對於產生一些所欲治療性效果有效，與合理益處/風險比率相當。
術語「治療」包括如本文所描述之組合治療及療法，其中(例如，連續或同時)組合兩個或更多個治療或療法。
組合療法
可結合活性劑施用式(I)或(II)之化合物。給藥可為同時、單獨或連續。
給藥之方法及方式將取決於式(I)或(II)之化合物及第二試劑之藥物動力學。
「同時」給藥意謂藉由相同給藥路徑以單次劑量向標的施用式(I)或(II)之化合物及第二試劑。
「單獨」給藥意謂藉由同時發生的兩個不同給藥路徑向標的施用式(I)或(II)之化合物及第二試劑。此情況在(例如)藉由輸液施用一試劑及在輸液期間口服給予另一試劑的情況下可發生。
「連續」給藥意謂在不同時間點施用兩種試劑，假設當施用第二試劑時，標的中的第一施用試劑之活性存在並正在作用。
大體而言，將發生連續劑量以使得在第一試劑之48小時內施用兩種試劑之第二者，較佳地在24小時內(諸如12小時、6小時、4小時、2小時或1小時內)。或者，可首先 施用活性劑，接著施用式(I)或(II)之化合物。
最終，組合治療中的化合物及第二試劑之給藥之次序及時序將取決於各個之藥物動力學特性。
向標的施用之式(I)或(II)之化合物的量將最終取決於待治療之標的及疾病之本質。同樣地，向標的施用之活性劑的量將最終取決於待治療之標的及疾病之本質。
調配物
在一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含式(I)或(II)之化合物以及醫藥學上可接受之載體。醫藥組成物可另外包含第二活性劑。在一替代實施例中，在提供第二試劑用於療法的情況下，可自式(I)或(II)之化合物單獨調配第二試劑。因此，下文相對於式(I)或(II)之化合物作出的註解亦可應用於單獨調配之第二試劑。
儘管可能單獨或與第二試劑一起施用式(I)或(II)之化合物，但是較佳地是作為醫藥調配物(例如，組成物、製劑、藥劑)存在，該醫藥調配物包含如本文所描述之式(I)或(II)之至少一種化合物以及為熟習此項技術者所熟知的一或更多種其他醫藥學上可接受之成分，該等成分包括(但不限於)醫藥學上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如，濕潤劑)、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。調配物可進一步包含其他活性劑(例如，其他治療劑或預防劑)。
因此，本發明進一步提供如上文所界定之醫藥組成 物及產生醫藥組成物之方法，該方法包含混合如本文所描述之式(I)或(II)之至少一種化合物以及為熟習此項技術者所熟知的一或更多種其他醫藥學上可接受之成分(例如，載體、稀釋劑、賦形劑等等)。若調配為離散單元(例如，錠劑等等)，則各個單元含有預定量(劑量)之化合物。組成物可選地進一步包含預定量之第二活性劑。
本文所使用之術語「醫藥學上可接受」係關於化合物、成分、材料、組成物、劑型等等，上述處於合理醫學判斷範疇內，適用於與問題中的標的(例如，人類)之組織接觸，而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比率相當。各個載體、稀釋劑、賦形劑等等亦必須在與調配物之其他成分可相容之意義上為「可接受」。
在標準醫藥學課本(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.1990；及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2005)中可找到適宜載體、稀釋劑、賦形劑等等。
可藉由醫藥學之技術中所熟知的任何方法製備調配物。此類方法包括將式(I)或(II)之化合物與載體引入關聯之步驟，此步驟構成一或更多種配合劑。大體而言，藉由將化合物與載體(例如，液體載體、細碎固體載體等等)均勻且緊密地引入關聯，及隨後視需要使產物成形來製備調配物。
可製備調配物以提供：快速或緩慢釋放；立即、延遲、定時或持續釋放；或上述之組合。
調配物可適宜以以下形式存在：液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、乾藥糖劑、嗽口水、滴劑、錠劑(包括例如包衣錠劑)、顆粒、粉末、糖錠劑、片劑、膠囊(包括例如硬膠膠囊及軟膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑、栓劑、陰道栓劑、浸劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑、油劑、泡沫、噴霧、霧劑或氣霧劑。
可將調配物適宜提供為貼片、橡皮膏、繃帶、包紮或類似者，上述者浸有一或更多種化合物及可選地浸有一或更多種其他醫藥學上可接受之成分，包括(例如)穿透、膜通透及吸收增強劑。亦可以儲槽或儲集器形式適宜地提供調配物。
可將化合溶解於一或更多種其他醫藥學上可接受之成分中、懸浮於該等成分中或與該等成分混合。化合物可存在於脂質體或其他微粒物中，該脂質體或微粒物將化合物靶向(例如)血液組分或一或更多個器官。在使用脂質體的情況下，應注意，脂質體可含有式(I)或(II)之化合物及第二試劑兩者。
適合於口服給藥(例如，藉由攝取)的調配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、乾藥糖劑、錠劑、顆粒、粉末、膠囊、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑。
適合於含服給藥的調配物包括嗽口水、糖錠劑、片 劑以及貼片、橡皮膏、儲槽及儲集器。糖錠劑通常在調味基質中包含化合物，調味基質通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠。片劑通常在惰性基質中包含化合物，該惰性基質諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠。嗽口水通常在適宜液體載體中包含化合物。
適合於舌下給藥的調配物包括錠劑、糖錠劑、片劑、膠囊及丸劑。
適合於口服經黏膜給藥的調配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、嗽口水、糖錠劑、片劑以及貼片、橡皮膏、儲槽及儲集器。
適合於非口服經黏膜給藥的調配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、栓劑、陰道栓劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑、油劑以及貼片、橡皮膏、儲槽及儲集器。
適合於經皮給藥的調配物包括凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑及油劑以及貼片、橡皮膏、繃帶、包紮、儲槽及儲集器。
可經由習知手段(例如，壓製或模製)製造錠劑，可選地與一或更多種配合劑一起。可藉由在適宜機器中以自由流動形式(諸如粉末或顆粒)壓製化合物製備壓製錠劑，可選地與一或更多種黏合劑(例如，聚烯吡酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃耆膠、羥丙基甲基纖維素)、填充劑或 稀釋劑(例如，乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、矽石)、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚烯吡酮、交聯羧甲基纖維素鈉鹽)、表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)、調味劑、增味劑及甜味劑混合。可藉由在適宜機器中模製經濕潤之粉末化合物與惰性液體稀釋劑之混合物製造模製錠劑。可可選地使用(例如)各種不同比例之羥丙基甲基纖維素包衣或劃痕錠劑及可調配錠劑以便提供錠劑內化合物之緩慢釋放或受控釋放以提供所欲釋放曲線。錠劑可可選地具有包衣(例如，腸溶包衣)(例如)以影響釋放，以提供在除胃以外的消化道部分釋放。
通常由化合物及石蠟或水可混溶軟膏基質製備軟膏劑。
通常由化合物及水包油乳膏基質製備乳膏劑。若需要，乳膏基質之水相可包括(例如)至少約30%重量/重量之多元醇(亦即，具有兩個或更多個羥基的醇，諸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇及上述之混合物)。局部給藥調配物可需要包括增強化合物經由皮膚或其他受影響區域之吸收或穿透的化合物。此類皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
通常由化合物及油相製備乳液，乳液可可選地僅包含乳化劑(或稱為利泄劑)或可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，包括親水性乳 化劑以及充當穩定劑的親脂性乳化劑。亦較佳地包括油及脂肪兩者。共同而言，具有或不具有穩定劑的乳化劑組成所謂之乳化蠟，及蠟與油及/或脂肪一起組成所謂之乳化軟膏基質，該乳化軟膏基質形成乳膏劑調配物之油分散相。
適宜利泄劑及乳液穩定劑包括吐溫60、斯潘80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。對於調配物的適宜油或脂肪之選擇基於實現所欲化妝特性，因為可能用於醫藥乳液調配物之大多數油中的化合物之可溶性可為極低。因此，乳膏劑應較佳地為非油膩、不著色及可洗產物，該產物具有適宜稠度以避免從管道或其他容器漏洩。可使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯，諸如二-異己二酸酯、異鯨蠟硬脂酸酯、可可脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或稱為Crodamol CAP的支鏈酯之混合，最後三者為較佳酯。取決於所需要之特性可單獨使用或組合使用該等酯。或者，可使用高熔點脂質(諸如白色軟石蠟及/或液體石蠟)或其他礦物油。
在載體為液體的情況下適合於鼻內給藥的調配物包括(例如)鼻噴霧劑、滴鼻劑，或由噴霧器藉由氣霧劑給藥適合於鼻內給藥的調配物包括化合物之水溶液或油溶液。作為給藥之替代方法，乾燥粉末傳遞可用作對噴霧氣霧劑的替代。
在載體為固體的情況下適合於鼻內給藥的調配物包括(例如)作為具有顆粒大小(例如，處於約20至約500微 米之範圍內)的粗粉末所存在之彼等調配物，採用鼻煙之方式(亦即，自緊挨鼻部的容納粉末之容器經由鼻道快速吸入)施用調配物。
適合於肺部給藥(例如，藉由吸入或吹入療法)的調配物包括作為壓力式封裝的氣霧噴霧劑所存在之彼等調配物，使用適宜推進劑(諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)。另外或或者，可調配用於肺部給藥的調配物以自噴霧器或乾燥粉末吸入器給藥。舉例而言，調配物可具有載體或脂質體以提供適宜顆粒大小到達肺之適宜部分，以幫助傳遞適宜劑量及/或以增強在肺組織中的滯留。
適合於眼部給藥的調配物包括滴眼劑，其中將化合物溶解或懸浮於適宜載體中，尤其是針對化合物的水溶劑中。
適合於直腸給藥的調配物可作為具有適宜基質的栓劑存在，該適宜基質包含(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇(例如可可脂或水楊酸酯)；或作為用於灌腸劑治療之溶液或懸浮液存在。
適合於陰道給藥的調配物可存在為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧調配物，含有除化合物外的為技術中所知適宜的此類載體。
適合於不經腸給藥(例如，藉由注射)的調配物包括含水或無水、等張、無熱原、無菌液體(例如，溶液、懸浮液)，在該液體中溶解、懸浮或以其他方式提供(例如，在脂質體或其他微粒物中)化合物。此類液體可額外含有其 他醫藥學上可接受之成分，諸如抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑、懸浮劑、稠化劑及溶質，該等成分使得調配物與所欲受體之血液(或其他相關身體流體)等張。賦形劑之實例包括(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油及類似者。用於此類調配物的適宜等張載體之實例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。通常，液體中的化合物之濃度為自約1ng/mL至約100μg/mL(例如，自10ng/mL至約10μg/mL；例如，自約10ng/mL至約1μg/mL)。調配物可存在於單位劑量或多劑量密封容器中(例如，安瓿及管瓶)，且可儲存於僅需要添加無菌液體載體(例如，注射用水)、隨後立即使用的凍結乾燥(凍乾)狀態下。可由無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用注射溶液及懸浮液。
劑量
大體而言，本發明之方法可包含向標的施用有效量之式(I)或(II)之化合物以便提供抗菌效果。可按足以增強第二活性劑之活性的量施用式(I)或(II)之化合物。按有效量向標的施用第二活性劑以便提供抗菌效果。
熟習此項技術者應將瞭解，式(I)或(II)之化合物或活性劑及包含式(I)或(II)之化合物或活性劑的組成物之適宜劑量可因患者而異。決定最佳劑量大體將涉及治療益處之水平對比任何風險或有害副作用之平衡。選定劑量水平將取決於各種因素，該等因素包括(但不限於)式(I)或(II)之特定化合物或活性劑之活性、給藥路徑、給藥時間、化合物排泄速率、治療持續時間、組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、病 症嚴重性及患者之物種、性別、年齡、體重、病症、大體健康情況及先前病史。式(I)或(II)之化合物或活性劑的量及給藥路徑將最終由醫師、獸醫或臨床醫師酌情判斷，但是大體上將選擇在作用之位點處實現局部濃度的劑量，從而實現所欲效果而不引發實質有害或不利的副作用。
可貫穿治療過程連續或間歇以一劑(例如，適宜間隔下的分割劑量)實現給藥效果。熟習此項技術者熟知決定給藥之最有效手段及劑量之方法且該劑量及方法將隨用於療法的調配物、療法之目的、正經治療之靶細胞及正經治療之標的而變化。可在由治療醫師、獸醫或臨床醫師所選擇的劑量水平及模式下實施單次給藥或多次給藥。
大體而言，式(I)或(II)之化合物或活性劑之適宜劑量處於每日標的之每千克體重施用約10μg至約250mg(較典型為約100μg至約25mg)之範圍內。在式(I)或(II)之化合物或活性劑為鹽、酯、醯胺、前藥或類似者的情況下，以母體化合物之基礎計算施用量，且因此待使用之實際重量成比例增加。
試劑盒
本發明之一態樣係關於一種試劑盒，該試劑盒包含：(a)式(I)或(II)之化合物或包含如式(I)或(II)之任一者中所界定之化合物的組成物(例如，較佳地提供於適宜容器及/或具有適宜封裝)；及(b)使用說明(例如，如何施用化合物或組成物的書面說明)。
書面說明亦可包括式(I)或(II)之化合物適宜治療的 適應症之列表。
在一實施例中，試劑盒進一步包含(c)第二活性劑或包含第二活性劑的組成物。此處，書面說明亦可包括第二活性劑與式(I)或(II)之化合物一起適合於治療的適應症之列表。
給藥路徑
可藉由不論系統/週邊或局部(亦即，在所欲作用之位點處)的任何便利給藥路徑向標的施用式(I)或(II)之化合物、第二試劑或包含式(I)或(II)之化合物或第二試劑的醫藥組成物。
給藥路徑包括(但不限於)：口服(例如，藉由攝取)；含服；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、塗抹等等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、塗抹等等)；鼻內(例如，藉由鼻噴霧劑)；眼部(例如，藉由滴眼劑)；肺部(例如，藉由使用(例如，經由氣霧劑；例如，經由口或鼻)之吸入或吹入療法)；直腸(例如，藉由栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，藉由陰道栓劑)；不經腸(例如，藉由注射)，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下及胸骨內；藉由植入儲槽或儲集器(例如，在皮下或肌內)。
標的/患者
標的/患者可為脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋動物(例如，袋鼠、袋熊)、齧齒動物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類(例如，小鼠)、兔 類(例如，兔)、鳥類(例如，鳥)、犬科動物(例如，狗)、貓科動物(例如，貓)、馬科動物(例如，馬)、豬科動物(例如，豬)、綿羊科動物(例如，羊)、牛科動物(例如，奶牛)、靈長類動物、類人猿(例如，猴或猿)、猴類(例如，狨猴、狒狒)、猿類(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人類。此外，標的/患者可為任何發育形式(例如，胎兒)。
在一較佳實施例中，標的/患者為人類。
亦應設想，本發明可對具有微生物感染的非人類動物實施。非人類哺乳動物可為齧齒動物。齧齒動物包括大鼠、小鼠、豚鼠、灰鼠及用於實驗室研究的其他類似大小之小型齧齒類動物。
製備方法
可藉由習知胜肽合成使用為熟習此項技術者所知的方法製備式(I)及(II)之化合物。適宜方法包括溶液相合成(諸如由Yamada等人在J.Peptide Res.64,2004,43-50中所描述)或固相合成(諸如由de Visser等人在J.Peptide Res,61,2003,298-306中及Vaara等人在Antimicrob.Agents and Chemotherapy,52,2008.3229-3236中所描述)。該等方法包括適宜保護策略及用於環化作用步驟之方法。或者，可自易於取得之多黏菌素製備化合物(例如，藉由移除多黏菌素之N-末端胺基酸(殘餘物1))。本文描述此方法用於基於多黏菌素B及E之殘餘物2-10製備化合物。
如本文所示，在不衍生存在於多黏菌素化合物之側 鏈中的胺基的情況下，可能衍生脫醯多黏菌素化合物(諸如脫醯多黏菌素B及脫醯多黏菌素B九胜肽)之N末端基。如本文所描述，可選擇性保護多黏菌素化合物之側鏈而不保護N末端基。隨後可使N末端基反應以提供適宜N末端取代基。隨後可移除側鏈保護。
亦可藉由分裂胺基酸1-3將所保護多黏菌素分裂成對應七胜肽。在WO 2012/168820及WO 1988/00950中描述用於此分裂之方法。如本文所示，此可藉由耦接至適宜經取代二胜肽或三胜肽衍生以提供新穎多黏菌素衍生物。
其他優先項
本文明確揭示上文所描述之實施例之各個及每一可相容組合物，如同個別及明確敍述各個及每一組合物。
鑒於本揭示案，本發明之各種進一步態樣及實施例將對熟習此項技術者顯而易見。
本文所使用之「及/或」將視為特定揭示兩個指定特徵或組分中之各者及具另一者或無另一者。舉例而言，「A及/或B」將視為特定揭示(i)A、(ii)B及(iii)A與B之各者，如同本文個別列出各者。
除非上下文另有指示，上文列出的特徵之描述及定義不受限於本發明之任何特定態樣或實施例且同等應用於所描述之所有態樣及實施例。在技術適宜情況下，可組合實施例，且因此本揭示案延伸至本文所提供之實施例之所有排列與組合。
現將藉由實例之方式及參看上文所描述之圖式說明 本發明之某些態樣及實施例。
實例
提供以下實例僅用於說明本發明且不意欲限制本文所描述之本發明之範疇。
命名法：基於合成衍生來自的天然多黏菌素核心為化合物命名。
合成實例 中間物1：多黏菌素B九胜肽
將EDTA(1.4g)、氯化鉀(1.1g)及L-半胱胺酸(0.12g)之混合物溶解於水(475mL)及磷酸鉀緩衝劑(pH 7,25mL)中。在37℃將該反應攪拌10分鐘，隨後添加多黏菌素B(10.3g)。在37℃攪拌2小時後，添加木瓜酶(3.36U/mg)及在37℃進一步攪拌18小時。藉由LC-MS使用表1中所概括的條件監測反應之進程。使用10g SCX濾筒(x6)將原材料分離成87mL餾分並純化，首先用甲醇(100mL)溶離及隨後用甲醇(100mL)中20%氨(水溶液，sp.g.880)溶離。隔離及蒸發氨餾分以提供為米色固體的產物，4.95g，產出率60%，m/z 482，[M+2H]2+。
中間物2：四-(Boc)多黏菌素B九胜肽
使用H.O’Dowd等人在Tetrahedron Lett.,2007,48,2003-2005中的過程實施對多黏菌素B九胜肽之Dab殘基上的遊離γ-胺基之選擇性BOC保護。將多黏菌素B九胜肽(中間物1 1.00g,1.0mmol)溶解於水(4.4mL)、二噁烷(4.4mL)、三乙胺(4.4mL)中，並將混合物攪拌10分鐘，此後添加1-(Boc-氧亞胺基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)(0.77g；3.11mmol)。在攪拌18小時後，進一步添加Boc-ON(0.1g,0.4mmol)及將混合物進一步攪拌3小時。反應之進程由LC-MS跟進，一旦完成，藉由添加20%甲醇氨(50mL)中止該混合物。隨後將混合物蒸發至乾燥及再溶解於甲醇中，隨後裝載至矽石上。在矽膠(40g)上使用層析法(溶離劑：二氯甲烷中0-20%甲醇)純化原材料以提供為白色固體的四-(Boc)多黏菌素B九胜肽(0.5g,36%)。TLC,Rf 0.2(二氯甲烷中10%甲醇)，m/z 1362.8[MH]+。
中間物3：黏菌素(多黏菌素E)九胜肽
用固定化木瓜酶(185ELU/g)、磷酸鉀緩衝劑(25mM；pH 7,1.25L)、氯化鉀(30mM)、EDTA(10mM)及半胱胺酸(1mM)在37℃溫和攪拌32小時處理黏菌素(多黏菌素E，5g) 以產生黏菌素(多黏菌素E)九胜肽。藉由LC-MS使用表1中間物1中所概括的條件監測反應之進程。藉由過濾移除固定化木瓜酶及在真空中濃縮濾液以留下固體殘餘物，該固體殘餘物再懸浮於10%含水甲醇中及在室溫下放置隔夜。在真空中傾析及濃縮上澄液。在C18矽石(10gm)上藉由SPE自殘餘物純化黏菌素(多黏菌素E)九胜肽，用0-25%含水甲醇溶離。蒸發適宜餾分提供為白色固體的產物，m/z 465.32[M+2H]2+。
中間物4：四-(Boc)黏菌素(多黏菌素E)九胜肽
用超聲波將黏菌素(多黏菌素E)九胜肽(2.5g,2.69mmol)懸浮於水(35mL)中。添加二噁烷(35mL)及三乙胺(35ml)，並用冰將混合物冷卻10分鐘，隨後添加1-(Boc-氧亞胺基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)(2.65g；10.76mmol)。藉由LC-MS跟進反應之進程及10分鐘後達到完成，由此藉由添加20%甲醇氨(25mL)中止混合物。傾析液相，及將殘餘固體再溶解於水中，並用二氯甲烷及異丁醇相繼萃取。基於LC-MS分析，將經傾析之液體及二氯甲烷及異丁醇萃取物兩者彙集在一起，接著在真空中濃縮，以提供黃色膠狀物，將該黃色膠狀物裝載至急驟層析法(Si 60A-35-70)上。用二氯甲烷中0-20%甲醇(含有2%氨)溶離管柱。用二氯甲烷中7-10%甲醇(含有2%氨)溶離的管柱餾分提供為白色固體的四-(Boc)黏菌素(多黏菌素E)九胜肽(1.18g,33%)，m/z 1329.7[M+H]+。
中間物5：三-(Boc)多黏菌素B七胜肽
將PMB硫酸鹽(2g)溶解於水(20mL)中，接著添加 1,4-二噁烷(40mL)並在室溫下放置攪拌10分鐘。將Boc酐(4.42g)作為固體添加至反應混合物中，並在室溫下攪拌及藉由HPLC監測該反應。隨後使用1M HCl將反應混合物調節至pH 6，用水(50mL)及庚烷(50mL)過濾及洗滌所形成的沉澱物以留下為白色固體(2.4g,85%)的Boc5PMB。將此材料(1g)溶解於1,4-丁二醇(112.5mL)中及在40℃隔夜攪拌混合物。向溶液添加磷酸鉀(75mL,0.125M pH 8.0)超過一分鐘，引發形成白色懸浮液。藉由添加112.5mL丁二醇及75mL磷酸鉀(0.125M pH 8.0)稀釋該反應，但白色乳液持續。將反應之溫度降低至37℃，及隨後添加Savinase 16L(250μL)並在室溫下隔夜攪拌該反應。隨著反應行進，由於形成更加可溶PMBH-Boc3，白色乳液澄清形成透明溶液。用水(50ml)稀釋反應混合物及隨後用DCM(100mL)萃取反應混合物。在真空中收集及蒸發DCM層以提供無色油。在50%甲醇(水溶液)中稀釋所得油，並將油裝載至四個預處理之10g Varian Bond Elut SCX濾筒上及收集穿過的流。用兩個柱容積之50%甲醇(水溶液)洗滌濾筒及隨後使用兩個柱容積之甲醇中20%氨自管柱溶離PMBH-Boc3。在真空中將所得溶離劑蒸發至乾燥以提供純化PMBH-Boc3(610mg)，m/z 1062.6[M+H]+。
中間物6：五-(Boc)多黏菌素B十胜肽
將PMB硫酸鹽(2g)溶解於100mM pH 8.0之磷酸鉀(大約500mL)中。以0.0125g酶：1g PMB之比率向溶液中添加(自假單胞菌屬M-6-3W萃取之)粗多黏菌素醯基轉移酶。將該反應在37℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物裝 載至Varian Bond Elut SCX樹脂(根據製造商說明書預處理之濾筒)上，及隨後用水洗滌濾筒。使用甲醇中20%氨自SCX管柱溶離脫醯化多黏菌素十胜肽(PMB)及將所得餾分蒸發至乾燥。(b)將PMBD(2.2g)溶解於水(10mL)中，接著在室溫下攪拌添加1,4-二噁烷(10mL)及三乙胺(10mL)。將Boc-ON(5當量)作為固體添加至反應混合物中，並在室溫下攪拌及藉由HPLC監測該反應。藉由DCM中裝載的急驟層析法純化PMBD-Boc5及隨後使用DCM：MeOH：NH3為100：0：0、91：7：2、88：10：2、83：15：2及78：20：2之分級梯度發展管柱。將含有PMBD-Boc5的餾分蒸發至乾燥以提供白色粉末(0.48g,15%)，m/z 1563.8[M+H]+。
中間物7：Thr(O- t Bu)四-(N-Boc)多黏菌素B九胜肽
步驟1：(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三-丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三-丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯
將N,N-二異丙基乙胺(3.85mL,22.1mmol)添加至DCM(60mL)與DMF(120mL)之混合物中(S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三-丁氧基-丁酸DHCA鹽(3.65g,7.4mmol)及(S)-2-胺基-4-第三-丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯HCl鹽(2.0g,7.4mmol)之已攪拌懸浮液中。向此已攪拌混合物中添加1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(1.0g,7.3mmol)，接著添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二醯亞胺HCl鹽(1.42g,7.4mmol)。在週圍溫度下將混合物攪拌17小時，隨後抽吸下過濾以移除不可溶副產物，去除該副產物。將濾液濃縮成黃色油，該黃色油在EtOAc/Et2O(1：1)之溶劑混合物(250mL)與0.5M鹽酸(200mL) 之間分隔。用新鮮溶劑混合物(100mL)再萃取水相，及組合有機萃取物逐步經水(150mL)及飽和NaHCO3溶液(150mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)及濃縮成無色油(3.72g)。在100g SepPak濾筒上藉由矽膠層析法純化此油，用EtOAc/i-己烷之溶劑梯度(0-70%)溶離。彙集及濃縮含有產物的餾分(Rf 0.26，EtOAc/i-己烷3：7，觀測具有KMnO4噴霧)以提供為無色泡沫的目標化合物(3.58g，6.8mmol，產出率92%)，m/z 524(MH+,100%)。
步驟2：(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三-丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三-丁氧基羰基胺基-丁酸
在週圍溫度下將水(16mL)中氫氧化鋰單水合物(0.861g,20.5mmol)之溶液添加至甲醇(64mL)中(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三-丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三-丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯(3.58g,6.8mmol)之已攪拌溶液中，並攪拌19小時。向此溶液中添加1M HCl(24mL)，產生乳狀混合物(pH 1)，用DCM(3×135mL)快速萃取該乳狀混合物。乾燥(Na2SO4)及濃縮組合有機萃取物以提供為無色泡沫的目標化合物(3.27g，6.4mmol，產出率94%)，M/z 532[MNa]+,1041[2M+Na]+。
步驟3：CbzHNPMBN(OBu)(Boc)4
將(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三-丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三-丁氧基羰基胺基-丁酸(1.73g,3.39mmol)及中間物5(3.0g,2.8mmol)流入至燒瓶中，在攪拌下向燒瓶中添加乾燥DCM(85ml)及乾燥DMF(17mL)。向已攪拌溶液中 添加N,N-二異丙基乙胺(1.46ml,8.4mmol)，及攪拌5分鐘後，以單份添加O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.29g,3.39mmol)。超音波處理混合物2分鐘，隨後在週圍溫度下放置攪拌18小時。隨後蒸發反應混合物及自甲苯(3×100mL)再蒸發殘餘物。在真空下乾燥殘餘物3小時以確保移除甲苯。將水(50ml)添加至此材料及在不定時超聲波處理下將混合物快速攪拌3小時。藉由抽吸過濾收集為精細白色固體的目標化合物及用水(2×25mL)洗滌該目標化合物，隨後在真空下乾燥15小時(4.6g，3.0mmol，產出率100%)，m/z 1554[MH+]。
步驟4：目標化合物
在N2下將步驟3中的產物(5.41g，3.48mmol)、甲酸銨(6.6g，104.4mmol)及10% Pd-C(2.0g)流入至燒瓶中。添加MeOH(270mL)及在N2下將混合物攪拌4.5小時。LCMS展示產物的MH+及起始物質損失。在抽吸下經由矽藻土之填料過濾混合物及經由MeOH(50mL)洗滌混合物。將濾液及洗滌液蒸發至無色油，該無色油在EtOAc/MeOH(4：1)之溶劑混合物(250mL)與水(250mL)之間分隔。用相同新鮮溶劑混合物(2×100mL)進一步萃取水相。將組合有機萃取物乾燥(Na2SO4)及蒸發至無色油(~6g)。在矽膠(100g SepPak管柱)上藉由層析法純化此材料，用MeOH/EtOAc之梯度(0-4%)溶離。彙集及蒸發含有產物的餾分(Rf 0.30在EtOAc/MeOH/NH4OH880 95：5：1中，觀測具有KMnO4噴霧)以提供為易碎泡沫的目標化合物(4.0g，2.8mmol，產出率81%)。m/z 1420[MH+].
中間物8：Thr(O- t Bu)五-(N-Boc)多黏菌素B十胜肽
使用方法2B，接著中間物7之方法步驟4後的CBZ-脫保護自中間物7及N-α-Z-N-γ-BOC-L-Dab製備以提供為白色泡沫的目標化合物，產出率為83%。m/z 1620[MH+].
方法1：製備九胜肽醯胺衍生物之通用方法
步驟1.將對應羧酸(相對於多黏菌素基質5當量)溶解於二氯甲烷(2mL/mmol)中。隨後將N,N-二異丙基乙胺(5.0當量)及2-(1H-7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(5.0當量)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌30分鐘後，添加中間物2或中間物4之化合物(1.0當量)。在16小時後，藉由LC-MS確認反應完成及將反應混合物蒸發至乾燥及在矽膠上使用管柱層析法純化反應混合物(溶離劑：二氯甲烷中0-10%甲醇)。濃縮適宜餾分以留下為無色油的產物(典型產出率58%)。
步驟2.將步驟1的產物溶解於二氯甲烷(20mL/mmol)中。添加三氟乙酸(60當量)及在室溫下將混合物攪拌16小時，此段時間後LC-MS確認反應完成。在真空中濃縮反應混合物以留下為無色油的三氟乙酸鹽。向此鹽中添加水(10mL/mmol)及超音波處理該混合物5分鐘。向所得懸浮液中添加1M NaHCO3，直至混合物達到pH 9。隨後經由10g C18 SPE管柱傳遞混合物，用0%、40%、50%、60%、70%、80%及100%含水甲醇相繼溶離。彙集及蒸發含產物的餾分。殘餘物懸浮於水中及添加0.1M H2SO4直至達到pH 7。隔夜凍乾溶液以提供為白色固體的硫酸鹽。藉由HPLC使用表2 中所概括的條件評定化合物純度。
方法2：製備九胜肽醯胺之通用方法
步驟1：使用方法1之條件製備BOC保護九胜肽。在反應完成後，粗反應混合物被吸附至矽石上及在矽石濾筒上層析，用二氯甲烷中0-20%甲醇溶離。將含產物的餾分組合及蒸發至白色泡沫。藉由矽膠層析法再純化由此獲得之產物以獲得為白色泡沫的產物。
步驟2：將步驟2的純化產物溶解於二氯甲烷(2mL)中，用TFA(1mL)處理及在室溫下將混合物攪拌1小時。蒸發溶劑及用甲苯共沸殘餘物以留下白色固體。此溶解於水(10mL)中，並用二氯甲烷(5mL)洗滌。將水相蒸發至低容積及隔 夜凍乾以提供為白色固體的產物之TFA鹽。
方法2A：製備九胜肽醯胺之進一步通用方法
步驟1：將保護多黏菌素基質(0.07mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，及用對應羧酸(相對於多黏菌素基質1.5當量)、N,N-二異丙基乙胺(3.0當量)處理，接著用HATU(2.0當量)處理。在16小時後，藉由LC-MS確認反應完成及將反應混合物蒸發至乾燥。添加水(~10mL)及研磨混合物，隨後用力攪拌1小時。藉由過濾收集所得沉澱物及在真空中隔夜乾燥。
步驟2：將步驟1的Boc-保護衍生物溶解於二氯甲烷(3mL)中並用TFA(1mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物直至LCMS確認完成脫保護。蒸發溶劑及藉由使用方法3步驟6之條件用預備HPLC層析殘餘物。將含產物的餾分組合、蒸發至低容積並凍乾，以提供為TFA鹽的產物。
方法3：製備多黏菌素B七胜肽之二胜肽醯胺衍生物之通用方法
步驟1：羧酸至胺基酸1之甲酯之耦接
將適宜羧酸(1.1當量)、適宜(N-Boc或OBut)胺基酸甲酯鹽酸鹽(1當量)、EDC鹽酸鹽(1.1當量)及HOAt(1.1當量)流入至燒瓶中。添加DCM(相對於胺基酸甲酯8mL/mmol)及在氮下向已攪拌混合物中添加DIPEA(3當量)以提供黃色溶液。將溶液攪拌18小時，用等容積DCM稀釋，並相繼用水(相對於胺基酸16mL/mmol)及碳酸氫鈉溶液(16mL/mmol)洗滌該溶液。將溶液乾燥(Na2SO4)及蒸發至 殘餘物。在矽膠上藉由層析法純化殘餘物(用EtOAc/異己烷梯度溶離)。彙集及蒸發相關餾分以提供所欲甲酯產物(在LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]+)。在使用外消旋酸的情況下，獲得為非對映異構體之混合物的產物。
步驟2：步驟1的甲酯產物之水解
向甲醇(相對於甲酯5mL/mmol)中步驟1之產物(1當量)之已攪拌溶液中添加水(試劑之0.5mL/mmol)中氫氧化鋰單水合物(3當量)之溶液。在週圍溫度下將所得溶液攪拌24小時，隨後注入水(相對於甲酯25mL/mmol)中。藉由添加1M鹽酸(3當量)將此溶液調節至pH 1，並用DCM(3x)萃取混合物。乾燥(Na2SO4)及蒸發組合有機萃取物以提供所欲羧酸(在LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]+)。在步驟1中使用外消旋酸的情況下，獲得為非對映異構體之混合物的產物。
步驟3：步驟2的羧酸產物與胺基酸2之甲酯耦接
用與步驟1中所描述之相同的方法使用步驟2的羧酸及適宜(N-Boc或OBut)胺基酸甲酯鹽酸鹽實施此步驟。如步驟1中所描述隔離甲酯產物(LCMS光譜中可偵測的m/z[M+H]+)。在步驟1中使用外消旋酸的情況下，獲得為非對映異構體之混合物的產物。
步驟4：步驟3的甲酯產物之水解
用與步驟2中所描述之相同的方法使用步驟3的甲酯實施此步驟。作為非對映異構體之混合物隔離羧酸產物(在LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]+)。
步驟5：步驟4的羧酸產物與三-(Boc)多黏菌素B七胜肽(中間物5)之耦接
將PyBoP(2當量)添加至乾燥DCM(相對於酸15mL/mmol)中之步驟4的羧酸(2當量)之已攪拌溶液。隨後添加DIPEA(2當量)及攪拌溶液30分鐘。隨後向此溶液中添加乾燥DCM(相對於酸12mL/mmol)及乾燥DMF(相對於酸1.5mL/mmol)中中間物5(1當量)之溶液及將整個混合物攪拌16小時。隨後將混合物蒸發至稠油，該稠油在EtOAc與水之間分隔。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，隨後用鹽水洗滌，經乾燥(Na2SO4)及蒸發至泡沫。在矽膠上藉由層析法純化材料(用MeOH/EtOAc梯度溶離)以提供多胜肽產物(在LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]+)。在步驟1中使用外消旋酸的情況下，獲得為非對映異構體之混合物的產物。
步驟6：步驟5的多黏菌素B七胜肽產物之脫保護
將TFA(相對於多胜肽30mL/mmol)添加至DCM(60mL/mmol)中之步驟5的多胜肽之已攪拌溶液。將溶液攪拌3.5小時，隨後在真空下蒸發及乾燥1小時。藉由HPLC(以下條件)純化殘餘物及凍乾殘餘物以提供為白色固體的產物之TFA鹽。在步驟1中使用外消旋酸的情況下，獲得為非對映異構體之混合物的產物。(請參看表4實例)
方法3A
如方法3中所描述使用步驟3處的CBZ-保護胺基酸實施耦接。在步驟6前包括額外CBZ脫保護步驟(步驟5A)。
步驟5A：CBZ脫保護：
在氫氣氛下將步驟5的保護中間物(0.0573mmol)與乙醇(4mL)中10% Pd/C糊狀物(10mg)之混合物攪拌18小時。進一步添加10% Pd/C糊狀物(10mg)及進一步持續攪拌24小時。經由矽藻土之填料過濾反應混合物及用乙醇(2 x)洗滌濾餅。蒸發組合有機物以提供原油。藉由逆相預備HPLC使用方法3步驟6之條件純化此原油以提供為無色玻璃的所欲產物(20%)。(LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]+)。
方法3B
方法3B由方法3A之步驟1-2及接著耦接至BOC-保護PMBN(中間物2)以提供保護十胜肽組成。在方法3A中用於CBZ脫保護的步驟5A及用於Boc脫保護的步驟6後，脫保護提供所欲化合物，在表4中提供細節。
除非另有指示，作為硫酸鹽隔離化合物。
乙酸鹽之通用製備
若需要，可藉由以下協定製備乙酸鹽。
可將TFA鹽(50mg)溶解於水中，及用1M NaHCO3調節為pH 9。隨後可經由1g C18 SPE管柱傳遞混合物，用水(20mL)溶離，接著用80%甲醇/水溶離。可彙集用0.1M乙酸(10當量)處理的含產物餾分。可在降低壓力下濃縮溶液，隨後隔夜凍乾以提供通常為白色固體的乙酸鹽。可藉由HPLC使用表2中所概括的條件評定化合物純度。
羧酸之合成
經由商業來源或使用為熟習此項技術者所知的方法製備的羧酸安全可靠，該等羧酸用於多黏菌素衍生物之組合。根據以下通用方法製備烷基經取代哌啶羧酸(諸如用於實例A43的順-4-辛基哌啶2-羧酸)：
烷基經取代吡啶羧酸之合成之通用方法：
步驟1.在氮下向乙酸乙酯(20mL)中適宜溴基吡啶羧酸乙酯5.0(mmol)之溶液中添加三乙胺(1.1mL,7.5mmol)、1-辛炔(1.1mL,7.5mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化合物(176mg,0.25mmol)及碘化亞銅(10mg,0.05mmol)。在50℃將反應混合物攪拌16小時，隨後經由矽藻土在抽吸下過濾及經由乙酸乙酯洗滌。在降低壓力下蒸發濾液。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用異己烷中0-50%乙酸乙酯溶離，以產生對應辛-1-炔基吡啶羧酸乙酯。
步驟2.向乙酸(100mL)中辛-1-炔基吡啶羧酸乙酯(4.60mmol)之溶液添加氧化鉑(100mg)。將反應混合物氫化 16小時，隨後經由矽藻土在抽吸下過濾及經由乙酸乙酯洗滌。在降低壓力下蒸發濾液及隨後在乙酸乙酯與水之間分隔殘餘物。藉由添加.880氨將水溶液層之pH調節為pH 10。在分離層後，用乙酸乙酯再萃取水相及隨後組合有機層穿過疏水性玻璃料。在降低壓力下蒸發溶劑及藉由矽膠層析法純化殘餘物及用乙酸乙酯中0-100%(80：20：2之乙酸乙酯：甲醇：.880氨)溶離以提供還原產物。
步驟3.向二氯甲烷(50mL)中辛基哌啶羧酸乙酯(3.20mmol)之溶液中添加三乙胺(680μL,4.8mmol)，接著添加二-第三丁基碳酸氫鈉(1.06g,4.8mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時，及隨後在降低壓力下濃縮。將殘餘物溶解於二乙醚並用氯化銨溶液洗滌。在分離層後，用二乙醚再萃取水相。在降低壓力下乾燥(MgSO4)、過濾及濃縮組合有機相。藉由矽膠層析法純化產物，用異己烷中0-30%二乙醚溶離。與文獻(例如，Syn.Comm.,2008,38,2799)中的化合物相比指派立體化學。
步驟4.向二噁烷(5mL)及水(2mL)中BOC保護材料(0.89mmol)之溶液添加氫氧化鋰單水合物(76mg,1.80mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時，及隨後用另一量之氫氧化鋰單水合物(100mg)將反應混合物處理2天。在降低壓力下濃縮反應混合物及在乙酸乙酯與水之間分隔殘餘物。藉由添加1M鹽酸酸化水相及將產物萃取成乙酸乙酯。有機相穿過疏水性玻璃料及在降低壓力下蒸發溶劑以產生對 應辛基哌啶羧酸。
表4隔離為硫酸鹽之示例性化合物
實例49：N-[2-(1-胺基環己基)乙基]多黏菌素B九胜肽
步驟1：向甲醇(1.5mL)及DCM(1.5mL)中之中間物2(100mg,0.073mmol)之溶液添加N-Boc-1-胺基環己基乙醛(Squarix GmbH)(21mg,1.2當量)及冰醋酸(0.15mL)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。添加(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(4.0mmol/g,100mg,Novabiochem)及在室溫下將混合物隔夜攪拌。藉由過濾移除樹脂及將濾液蒸發至乾燥。在矽石上層析殘餘物，用DCM中0-20%(甲醇中10% 880氨)溶離。自管柱的最小極性組分對應於BOC-保護雙烷基化產物，該產物獲得為白色固體(30mg,23%)。m/z 1814(MH+).最大極性組分對應於BOC-保護目標化合物(85mg,74%)。m/z 1589(MH+).
步驟2：將步驟1的最大極性組分(31mg,0.019mmol)溶解於DCM(2mL)中及用TFA(1mL)處理。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。蒸發溶劑及用甲苯共沸殘餘物以提供白色固體。將此固體溶解於水(5mL)中，並用DCM(3mL)攪拌5分鐘。分離相位及經由0.22μm過濾器過濾水相，隨後經蒸發至低容積。隔夜凍乾溶液以提供與TFA鹽相同為蓬鬆白色固體的目標化合物(20mg,62%)。滯留時間(HPLC),m/z 1088.6,MH+).
實例50：3-胺基-3-環己基丙醯基-Thr-Dab-(環)Dab*-Dab-DLeu-Thr-Dab-Dab-Thr*[其中*指示環化作用]
使用習知固相化學品，使用標準FMOC保護策略(從Fmoc-Thr(tBu)-PEG-PS樹脂開始)及使用適宜保護胺基酸製備目標化合物。在環化作用位點處部分脫保護最終胜肽及使用TFA/TIS/H2O(96/2/2容積/容積)自樹脂分裂最終胜肽2小時。使用DCM中PyBop/HoBt/NMM環化此材料。隨後使用Pd/C in乙酸/MeOH/水(5/4/1容積/容積)移除仍處於適當位置防止多位點環化作用的苄基。使用C-18逆相管柱(10×250mm)純化最終目標胜肽，以提供與三氟乙酸鹽相同為凍乾固體的目標化合物。滯留時間(HPLC)4.52分鐘。m/z 1070.7(MH+).
比較化合物
比較化合物為黏菌素(多黏菌素E)、多黏菌素B(PMB)、C1(NAB-739)及C2(CB-182,804)。
CB-182,804(C2)為在N-末端處具有芳基尿素取代基的多黏菌素十胜肽衍生物，已主張該衍生物比多黏菌素B(WO 2010/075416中展示為化合物5)具有更低毒性，且由本發明人製備該衍生物。亦製備C1自用及對應於NAB-739(如Vaara在(例如)WO 2008/01773中所描述)。
製備本發明之進一步化合物。除非另有說明，作為TFA鹽隔離所有化合物。根據本文所描述之通用方法亦製備為硫酸鹽的A1及A3。使用本文所描述之通用技術製備比較化合物C6。表中的結構描述多黏菌素B七胜肽支架(PMBH，下文)上的N-末端基(-R)及側鏈。藉由加重線或虛線描述相對立體化學。藉由加重或散列楔形鍵描述絕對立體化學。
生物活性
為了評估化合物單獨及與另一試劑組合兩者之藥效及光譜，對抗四種革蘭氏陰性病原體(大腸埃希氏菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及鮑氏不動桿菌)之各者之至多四個菌株執行易感性測試。
組合物中組分之比率(諸如1：1)指示重量與重量比率。
最低抑制濃度(minimum inhibitory concentration；MIC)指示總藥物濃度(例如，測試化合物加上第二試劑，諸如利福平)。
組合物活性
藉由產生經調節至0.5 McFarland標準的隔離菌落之直接懸浮液(選自18-24小時Mueller-Hinton瓊脂平板)製備接種體。
在總容積170μL(含有抗菌劑的150μL肉湯，20μL接種體)之無菌96-孔微量滴定板中，藉由在陽離子調整Mueller-Hinton肉湯中用兩倍系列抗生素稀釋劑執行MIC測試。一式兩份執行檢定。在無振動情況下於35℃有氧培養平板18-20小時，將MIC界定為防止可見生長的藥物之最低濃度。
在兩個值變化小於2倍的情況下，報告兩個值中的較低值。若觀察到變化大於2倍，則認為該檢定無效。化合物中的若干者經歷多個測試，且在此情況下，MIC反映所獲得之模態值。
表5展示實例1至55之化合物與利福平1：1(重量：重量)組合所記錄的MIC值(微克/mL)。全部作為與利福平的1：1混合物測試之比較化合物為：黏菌素(多黏菌素E)、多黏菌素B(PMB)、多黏菌素B九胜肽(PMBN)、C2(CB-182,804)及C1(NAB-739)。
CB-182,804為在N-末端處具有芳基尿素取代基的多黏菌素十胜肽衍生物，已主張該衍生物比多黏菌素B(WO 2010/075416中展示為化合物5)具有更低毒性，且由本發明人製備該衍生物。亦製備C1自用及對應於NAB-739(如Vaara在(例如)WO 2008/017734中所描述)。
表5A列出某些示例性化合物與參考示例性化合物C3至C5相比與利福平1：1(重量：重量)組合之MIC值(微克/mL)。結果展示含有羥基及/或胺基(諸如-NR6R7)的化合物比彼等不含有羥基及/或胺基的化合物提供更大的增強效果。
參考實例C3(苯甲醯基側鏈)與對應苯胺對應物(示 例性化合物5)之比較表明，當兩者皆與利福平組合時，苯胺化合物比C3在對抗克雷伯氏桿菌屬及假單胞菌屬之菌株上的MIC改良。同樣地，將哌啶引入至苯甲醯基上(實例55)類似地改良了對抗該等有機體的活性。
如實例33，藉由哌啶替代實例C4中的環己基環亦展示在對抗所有受測有機體之菌株上活性的顯著改良。其他哌啶類似物亦展示良好水平之活性(示例性化合物29及37)。然而，此位置處的鹼性很重要，因為類似吡啶基衍生物(參考實例C5)不展示與利福平組合之增強水平之活性。
表5B展示變更組合物中的化合物與利福平之比率之效果。
最低抑制濃度指示總藥物濃度(例如，測試化合物加利福平)。在組合物內等質量使用化合物。重量指示所使用之化合物之質量(例如，以TFA或硫酸鹽形式使用示例性化合物)。
認為鹽形式的示例性化合物之化學計量為：對於TFA為約1：5化合物：酸及對於硫酸鹽為1：2.5(例如，在示例性化合物中存在五個胺基的情況下)。
所使用之第二試劑如下所示：鹽酸萬古黴素、三水合美洛培南、水合泰格環黴素、遊離酸塞普沙辛、鈉鹽梭鏈孢酸、二水合阿奇黴素、遊離酸胺曲南、鈉鹽扼噻青黴素及鈉鹽新生黴素。
表5-示例性化合物與利福平1：1組合之MIC值(微克/mL)
表5B展示變更組合物中的化合物與利福平之比率之效果。按1：3、1：1及3：1比率檢查黏菌素、多黏菌素B九胜肽及示例性化合物10與利福平之組合物。MIC值(微克/mL)指示總藥物濃度(亦即，測試試劑加利福平)。所獲得之值處於MIC測試中所見的2倍變化內。
單獨活性
下文表6展示不存在利福平情況下的示例性化合物之活性(以MIC值方式展示)。
表6-不存在利福平情況下的示例性化合物之MIC值(微克/mL)
組合物活性
表7A至7I展示選定示例性化合物與其他抗菌劑1：1比率。MIC指示總藥物濃度。因此，在使用1：1組合物的情況下，此為測試化合物加第二試劑的量。出於比較，亦單獨提供第二試劑的MIC值。
表7D-示例性化合物與美洛培南1：1組合之MIC值(微克/mL)
獲得進一步示例性化合物之MIC值，並與比較化合物PMB及扼噻青黴素比較。
活體外腎細胞毒性檢定
在活體外檢定中使用HK-2細胞株(衍生自正常人類腎臟的永生化近端小管細胞株)評定化合物之腎細胞毒性。描述化合物之毒性的端點為與細胞之代謝活性相關的刃天青之還原。在25mL補充KSF(具有5ng/mL EGF及50μg/mL BPE)的150cm2燒瓶中培養細胞。在與最多25個通道具有70%匯合水平上維持細胞。
第1天：移除培養基及用10ml DPBS洗滌細胞。隨後將6ml之具有EDTA的0.25%胰蛋白酶溶液添加至燒瓶中及將細胞返回至恒溫箱。在1至2分鐘培養後，將14mL培養基添加至燒瓶中以使胰蛋白酶失去活性。將細胞懸浮液移送至離心管及以1000rpm持續6分鐘使細胞成丸。隨後在補充有EGF及BPE的新鮮培養基中再懸浮細胞丸。計數細胞數目及在補充有EGF及BPE的新鮮培養基中將細胞稀釋成46875個細胞/mL。在容積160μl之各個孔中分配7500個細胞，並在37℃培養24小時。
第2天：直接製備測試化合物至培養基中或自儲備溶液製備以在最終檢定中產生至多0.5% DMSO或5%水。在新鮮培養基中用兩倍稀釋劑製備九個點濃度，自1000μg/mL至1.95μg/mL。從恒溫箱中移除微量滴定板及用100μL之化合物溶液之稀釋劑替代培養基。一式三份製成各組濃度及將正與負對照添加至各個平板中。隨後在37℃下用濕潤氣氛中之5% CO2將平板培養24小時。
第3天：在PBS中稀釋含有刃天青(CellTiter-Blue,Promega)的試劑(1：4)並以20%(容積/容積)添加至各個孔中。隨後在37℃將平板培養2小時，之後偵測螢光還原產物。
在使用GraphPad Prism分析資料前減去僅培養基的背景值。將化合物濃度值繪製為對數值以使得能夠匹配劑量反應曲線及決定IC50值(表8A及8B)。
a 至多6個獨立研究之平均值
b 16個獨立研究之平均值
c 最高濃度處注意的可溶性問題
IC50指示總藥物濃度(測試試劑加利福平)。化合 物與利福平之比率為1：1(重量：重量)。
單獨活性-額外資料
下文表6A展示不存在第二試劑情況下的示例性化合物之活性(以MIC值方式展示)以及對抗HK-2細胞株的毒性(相對於IC50值量測及相對於多黏菌素B的值表示)
如本文所描述的決定MIC，不同之處在於使用陽離子調整MHB之不同供應商。再測試實例37及39用於直接比較。如本文所描述的決定HK-2細胞IC50值。相對於多黏菌素B報告值。
將MIC值與文獻中已知化合物相比較。資料位於表6B中。C2(CB-182,804)為Cubist所描述之多黏菌素十胜肽衍生物(在WO 2010/075416中展示為化合物5)，C1為NAB-739(如Vaara在(例如)WO 2008/01773中所描述)。
對抗小鼠之大腸埃希氏菌大腿感染之活體內功效-與利福平組 合
在大腸埃希氏菌之小鼠大腿感染模型中評估兩種示例性化合物(示例性化合物10及A1)與利福平1：1組合之活體內功效。表9中匯總結果。
使用4只雄性無特定病原體CD-1小鼠之群組。用環磷醯胺在感染的4天前以150mg/kg及在感染的1天前以100mg/kg藉由腹膜內注射實行免疫抑制使得小鼠臨時顯現嗜中性白血球減少症。在免疫抑制第二輪後的24小時處，小鼠感染在吸入麻醉下使用~6.5×105 CFU/小鼠大腿經肌內注射至兩側大腿肌肉中的大腸埃希氏菌ATCC25922。
結合同等劑量之利福平，以0.0625mg/kg、0.25mg/kg及2.5mg/kg之劑量施用測試化合物及多黏菌素B。此提供各個組合物之0.125mg/kg、0.5mg/kg及5mg/kg之組合劑量水平(表9)。另外，在單體治療中以0.125mg/kg、0.5mg/kg及5mg/kg之劑量施用多黏菌素B。藉由靜脈內(IV)注射以溶液形式向側面尾部靜脈施用化合物。在感染後1小時、3.5小時及6小時以10mL/kg之劑量容積(0.25mL/25g小鼠)執行此施用三次。亦在感染後1小時、3.5小時及6小時用媒劑(注射用的0.9%鹽水)以10mL/kg IV注射三次治療媒劑對照群組。
在感染後1小時處，使用苯巴比妥過度劑量對4只動物處以人道安樂死以提供預治療對照群組。在感染後9小時，評定所有動物之臨床症狀，隨後藉由苯巴比妥過度劑量對動物處以人道安樂死。在移除兩隻大腿前決定動物重量且 個別稱重。在冰冷無菌磷酸鹽緩衝鹽水中均勻化個別大腿組織樣本。隨後在CLED瓊脂上定量培養大腿均質及在37℃培養24小時，之後計數菌落。
總濃度5mg/kg/劑量之示例性化合物10及A1與利福平1：1組合表明比單獨多黏菌素B更強的功效及與多黏菌素B與利福平1：1組合相當的功效，細菌計數減少量超過4 log10。
活體內腎毒性
在大鼠中建立多黏菌素之腎毒性之模型(改編自Yousef等人，Antimicrob.Agents Chemother.2011,55,4044-4049)。在模型中檢查示例性化合物1、4及10，並與黏菌素(硫酸鹽形式)相比較。在一週馴化後，用頸部套管外科預備雄性Sprague-Dawley大鼠及根據需要個別安放，置於預先指派之飼養籠或代謝籠中。在鹽水中製備黏菌素及示例性化合物。
經由頸部套管每日兩次、每次相隔7小時引入化合物七天。三天逐漸增加各個劑量達到最高劑量，隨後在終止研究前皆施用最高劑量。以預定劑量及在第4天及第7天執行24小時尿液收集(冷凍)。下文表10中列出劑量方案。
以mg藥物鹼/kg(遊離鹼)指示表中劑量。
使用購自羅氏應用科學之NAG檢定試劑盒光譜分 析決定N-乙醯-β-D-胺基葡糖苷酶(NAG)在尿液中的活性。使用Multi-Spot®檢定系統(Meso Scale Discovery)中的腎臟損傷面板II決定腎臟損傷之生物標記。
使用8mg/kg方案劑量的示例性化合物1、4及10展示出與相同劑量方案之黏菌素相比腎生物標記NAG、白蛋白及胱抑素C水平的顯著下降(請參看第1圖及第3圖)。該反應與2mg/kg之最大濃度下黏菌素所引起的彼反應類似。
對抗小鼠之大腸埃希氏菌大腿感染之活體內功效-示例性化合物
在大腸埃希氏菌之小鼠大腿感染模型中評估本發明之6種化合物(實例1、2、3、4、7及10)之活體內功效。表11及表11A中匯總結果。
使用稱重22±2g之5只雌性無特定病原體CD-1小鼠之群組。在倒數第4天(150mg/kg)及倒數第1天(100mg/kg)藉由環磷醯胺之腹膜內給藥使得動物呈現嗜中性白血球減少症。在第0天，動物經肌內注射將大腸埃希氏菌隔離ATCC25922之105 CFU/小鼠接種至右大腿中。在1小時處，自5只小鼠決定CFU計數及在感染後1小時及6小時處用藥物之皮下注射治療其餘小鼠(每群組五隻)。在各個研究中，每受測化合物存在兩個劑量群組，分別為1.5mg/kg每日兩次及5mg/kg每日兩次。
以2mg/mL生理鹽水製備示例性化合物及多黏菌素B及藉由根據需要添加0.1M H2SO4或4.2% NaHCO3將溶液調節至pH 6-7。感染後24小時，對小鼠處以人道安樂死。各個 動物之右大腿之肌肉經收割、均勻化、逐漸稀釋及平放於腦心浸液瓊脂+0.5%木炭(重量/體積)上用於CFU決定。針對各個劑量群組決定感染後24小時與對照計數相比右大腿之總CFU的減少。
10mg/kg/日之化合物1及4表明與多黏菌素B相當的功效，細菌計數減少量超過3 log10。
a5個獨立研究之平均值；b2個獨立研究之平均值。以mg硫酸鹽/kg指示表中劑量。
在大腸埃希氏菌之小鼠大腿感染模型中使用以上實例中所描述之方法單獨評估實例10之化合物之活體內功效。表11A中與多黏菌素B比較匯總結果。
表11A-對抗嗜中性白血球減少症小鼠之大腸埃希氏菌ATCC25922大腿感染之活體內功效 以mg硫酸鹽/kg指示表中劑量。
10mg/kg/日之化合物10表明與多黏菌素B相當的功效，細菌計數為超過3 log10減少量。
使用如上文所描述之相同過程，在肺炎克雷伯氏桿菌ATCC10031之小鼠大腿感染模型中使用黏菌素(多黏菌素E)作為比較評估本發明之三種化合物(實例1、4及10)之活體內功效。表11B中匯總結果。10mg/kg/日之化合物1、4及10表明與黏菌素相當的功效，細菌計數為約2 log10減少量。
以mg硫酸鹽/kg指示表中劑量。
額外生物活性
對抗嗜中性白血球減少症小鼠之大腸埃希氏菌ATCC25922大腿感染之活體內功效-組合物
在大腸埃希氏菌25922之小鼠大腿感染中使用與化合物10及27(表9)所描述的相同協定及使用表12中所指 示之劑量水平單獨評估及與利福平1：1(重量：重量)組合評估A1之活體內功效。表12中匯總結果。
以mg硫酸鹽/kg指示表中劑量。
A1與利福平1：1組合(總劑量4mg/Kg)與無治療對照組相比提供細菌計數之4.09對數減少量。相同劑量之多黏菌素B與利福平1：1組合提供細菌計數之4.8對數減少量。
對抗小鼠之綠膿桿菌ATCC 27853大腿感染之活體內功效-組合物
比較多黏菌素B、實例37及實例41與利福平1：1 組合，在雄性CD1小鼠的綠膿桿菌ATCC27853感染之9小時大腿負荷模型中執行活體內功效研究。表13中匯總結果。
在此研究中，4只雄性小鼠用於各個化合物治療群組及6只用於媒劑對照組。用環磷醯胺在感染的4天前以150mg/kg及在感染的1天前以100mg/kg藉由腹膜內注射實行免疫抑制使得小鼠臨時顯現嗜中性白血球減少症。在免疫抑制第二輪後的24小時處，小鼠感染在吸入麻醉下使用~2.5至5×105 CFU/小鼠大腿經肌內注射至兩側大腿肌肉中的綠膿桿菌ATCC27853。結合同等劑量之利福平，以0.25mg/kg、1mg/kg及2.5mg/kg施用多黏菌素B、實例37及實例41。此提供各個組合物之0.5mg/kg、2mg/kg及5mg/kg之總抗菌水平(表1)。藉由靜脈內(IV)快速注射以溶液形式向側面尾部靜脈施用化合物。在感染後1小時、3.5小時及6小時以10mL/kg之劑量容積(0.25mL/25g小鼠)執行此施用三次。亦在感染後1小時、3.5小時及6小時用0.9%鹽水以10mL/kg IV注射三次治療媒劑對照群組。
在感染後1小時處，使用苯巴比妥過度劑量對4只動物處以人道安樂死以提供預治療對照群組。在感染後9小時，評定所有動物之臨床症狀，隨後藉由苯巴比妥過度劑量對動物處以人道安樂死。在移除兩隻大腿前決定動物重量且個別稱重。在冰冷無菌磷酸鹽緩衝鹽水中均勻化個別大腿組織樣本。隨後在CLED瓊脂上定量培養大腿均質及在37℃培養24小時，之後計數菌落。
表13-化合物實例37、實例41及多黏菌素對抗嗜中 以mg硫酸鹽/kg指示表中劑量。
受測實例37與利福平1：1組合(總劑量5mg/kg)與無治療對照相組比提供細菌計數之1.75對數減少量，而在相同劑量水平上的實例41：利福平提供2.73對數減少量，及多黏菌素B：利福平提供5.37對數減少量。
對抗小鼠之綠膿桿菌大腿感染之活體內功效-單體療法
將實例27、實例38、實例42、實例47、實例52之兩個劑量水平與多黏菌素B之三個劑量水平相比較，在嗜中性白血球減少癥雄性ICR小鼠之綠膿桿菌ATCC 27853感染 之9小時大腿負荷模型中，使用實例37及實例41所描述之協定執行活體內功效研究。表14中提供結果。
以兩個劑量(2mg/kg及4mg/kg)施用實例27、實例38、實例42、實例47及實例52。將多黏菌素B之三個劑量用作比較(1mg/kg、2mg/kg及4mg/kg)。藉由靜脈內(IV)快速注射以溶液形式向側面尾部靜脈施用化合物。在感染後1小時、3.5小時及6小時以10mL/kg之劑量容積(0.25mL/25g小鼠)施用治療劑三次。亦在感染後1小時、3.5小時及6小時用0.9%鹽水以10mL/kg IV注射三次治療媒劑對照群組。
以mg硫酸鹽/kg指示表中劑量。
2mg/kg或4mg/kg之實例27、實例42及實例52並未顯著減小大腿負荷。當施用2mg/kg時，實例38、實例47並未顯著影響大腿負荷，但是當施用4mg/kg時，負荷分 別減小4.9及1.1 Log10 CFU/g。
將使用實例28、實例39及A3的兩個劑量水平與多黏菌素B三個劑量水平相比較，在嗜中性白血球減少癥雄性ICR小鼠之綠膿桿菌ATCC 27853感染之9小時大腿負荷模型中，使用實例37及實例41所描述之協定執行進一步活體內功效研究。表15中提供結果。
以mg硫酸鹽/kg指示表中劑量。
將1.7mg/Kg及3.4mg/kg遊離鹼當量之A33與0.85mg/kg、1.7mg/kg及3.4mg/kg遊離鹼當量之多黏菌素硫酸鹽相比，在綠膿桿菌ATCC 27853之9小時大腿負荷模型中執行活體內功效研究。協定與實例37及41所描述的相同，不同之處在於感染水平位~1×104 CFU/小鼠大腿。表16中提供結果。
以上表中劑量指示遊離鹼當量。
實例A33提供與無治療對照組相比在劑量水平兩者上細菌計數>3對數減少量。
羥基及胺基取代基對HK-2細胞毒性之效果
示例性化合物與比較示例性化合物C6相比較以展示羥基及胺基在減小HK-2毒性中的功能之益處。示例性化合物1、13及A33與PMB相比在對抗HK-2上具有顯著增加的記錄IC50值。儘管比較化合物C6與PMB相比在對抗HK-2上具有減小的毒性，但是該減小並非與針對化合物1、13及A33所記錄之彼值同樣顯著。
額外組合物活性
在存在利福平對抗對黏菌素或多黏菌素B耐藥的富集之一面板菌株的情況下，對示例性化合物40及41執行進一步MIC測試。在陽離子調整之Mueller-Hinton肉湯II(Becton Dickinson)中符合CLSI易感性測試標準決定MIC。資料列於表18中。
將MIC(μg/mL)報告為示例性化合物與利福平之1：1重量比組合物的總藥物濃度。舉例而言，2μg/mL的孔由1μg/mL測試化合物及1μg/mL利福平組成。
其中n指示特定有機體的面板內之菌株數目。
與利福平組合，示例性化合物與多黏菌素B相比在 對抗大腸埃希氏菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及鮑氏不動桿菌之菌株上具有改良的活性。有機體之面板包括耐藥菌株。
參考文獻
本說明書中所論及之所有文件以引用之方式全部併入本文。
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Claims (18)

  1. 一種多黏菌素化合物用於製造一藥劑之用途，該藥劑與一活性劑組合用於治療或預防微生物感染，其中該活性劑選自由：利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福拉齊(rifalazil)、利福噴丁(rifapentine)及利福昔明(rifaximin)；扼噻青黴素(oxacillin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、氯噻青黴素(cloxacillin)、羧苄青黴素(carbenicillin)、氧哌嗪青黴素(piperacillin)、羥基噻吩青黴素(tricarcillin)、氟氯噻青黴素(flucloxacillin)及乙氧萘青黴素(nafcillin)；阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素、泰利黴素(telithromycin)、喹紅黴素(cethromycin)及索利黴素(solithromycin)；胺曲南(aztreonam)及BAL30072；美洛培南(meropenem)、多利培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、厄他培南(ertapenem)、比阿培南(biapenem)、頭茂培南(tomopenem)及帕尼培南(panipenem)；泰格環黴素(tigecycline)、奧瑪環素(omadacycline)、邇喏哇環素(eravacycline)、去氧羥四環素及米諾四環素(minocycline)；塞普沙辛(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)及德拉沙星(delafloxacin)；梭鏈孢酸(Fusidic acid)；新生黴素(Novobiocin)；替考拉甯(teichoplanin)、特拉萬星(telavancin)、達巴萬星(dalbavancin)及奧利萬星(oritavancin)，及上述活性劑之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物所組成之群組；且該多黏菌素化合物為式(I)之化合物：
    Figure TWI665218B_C0001
    及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；且-R1 與同-R1附接之羰基及氮α位碳一起為一苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基；-R2 與同-R2附接之羰基及氮α位碳一起為一白胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸或正纈胺酸(nor-valine)殘基；-R3 與同-R3附接之羰基及氮α位碳一起為一蘇胺酸或白胺酸殘基；-R4 為用一個羥基或一個胺基取代之C1-6烷基；-A- 為一共價鍵或胺基酸；-R5 為G-L2-L1-，-G選自：C2-12烷基，C5-12芳基，C3-10環烷基，-L1-為一共價鍵、C1-12伸烷基(alkylene)或C2-12雜伸烷基(heteroalkylene)，-L2-為一共價鍵或C4-10亞雜環基(heterocyclylene)，附帶條件為：當-G為C2-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，且用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為一含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，或-R5為D-L1-，其中-D為C4-10雜環基且-L1-如上文所界定，且用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基及/或-D為一含氮C4-10雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，各個-R6獨立為氫或C1-4烷基；各個-R7獨立為氫或C1-4烷基；或-NR6R7為一胍基；或當-G為C3-10環烷基或C5-12芳基時，-R6及-R7與該氮原子一起形成一C4-10雜環；以及及在-R5中存在一芳基的情況下，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立而可選地取代該芳基：-C1-10烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基，且各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基；及可選地在-R5中存在一烷基、環烷基或雜環基的情況下，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立而可選地取代該烷基、環烷基或雜環基：-C1-10烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基，且各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基，除了不用烷基取代烷基之外；-R8 為甲基或氫，附帶條件為：當-X-及-R5一起為L-α-胺基酸，可選地與Dgp及Abu一起，則式(I)之化合物不為化合物。
  2. 一種式(II)之多黏菌素化合物，由下式代表：
    Figure TWI665218B_C0002
    及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-R1 與同-R1附接之羰基及氮α位碳一起為一苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基；-R2 與同-R2附接之羰基及氮α位碳一起為一白胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸或正纈胺酸(nor-valine)殘基；-R3 與同-R3附接之羰基及氮α位碳一起為一蘇胺酸或白胺酸殘基；各個-R6獨立為氫或C1-4烷基；各個-R7獨立為氫或C1-4烷基；或-NR6R7為一胍基；或-R8 為甲基或氫；且其中滿足條件(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(g)中之一者：(g)-R4為(I)用一個胺基取代之C1烷基、用一個羥基取代之C2烷基，或用一個羥基或一個胺基取代之C3-6烷基；-A-為一共價鍵或胺基酸；且-R5為G-L2-L1-；-G選自：C2-12烷基，C5-12芳基，C3-10環烷基，-L1-為一共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，-L2-為一共價鍵或C4-10亞雜環基，附帶條件為：當-G為C2-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，且用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為一含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，或-R5為(II)D-L1-，其中-D為C4-10雜環基且-L1-如上文所界定，且用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基及/或-D為一含氮C4-10雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基；(a)-R4為用一個羥基或一個胺基取代之C1-6烷基；-A-為一共價鍵或胺基酸；且-R5為G-L2-L1-，且-G為C5-12芳基，-L1-為一共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，-L2-為一共價鍵或C4-10亞雜環基，且用以下基團取代-R5：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為一含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，且該芳基可被選自以下基團之一或更多個取代基可選地取代：C1-10烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為C1-10烷基，且各個-R10獨立地為-H或C1-10烷基；(e)-R4為用一個羥基或一個胺基取代之C1-6烷基；-A-為一胺基酸；且-R5為(I)G-L2-L1-，-G選自：C2-12烷基，C5-12芳基，C3-10環烷基，-L1-為一共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，-L2-為一共價鍵或C4-10亞雜環基，附帶條件為：當-G為C2-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，且用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為一含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，或-R5為(II)D-L1-，其中-D為C4-10雜環基且-L1-如上文所界定，且用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基及/或-D為一含氮C4-10雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基；(c)-R4為用一個羥基或一個胺基取代之C1-6烷基；-A-為一共價鍵或胺基酸；且-R5為(I)G-L2-L1-，其中-G為C3-10環烷基或C2-12烷基，-L1-為一共價鍵或C1-12伸烷基(alkylene)，-L2-為一共價鍵，附帶條件為：當-G為C2-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，用以下基團取代-R5：(ii)兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基，或-R5為(II)G-L2-L1-，其中-G為C3-10環烷基或C6-12烷基，-L1-為一共價鍵或C1-12伸烷基，-L2-為一共價鍵，附帶條件為：當-G為C6-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，用以下基團取代-R5：(i)兩個或三個基團-NR6R7；且可選地，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立而可選地取代該烷基團或該環烷基團：-C1-10烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基，且各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基，除了不用烷基取代烷基之外；(b)-R4為用一個羥基或一個胺基取代之C1-6烷基；-A-為一共價鍵或胺基酸；且-R5為G-L2-L1-，且-G為C3-10環烷基，-L1-為一共價鍵、C1-12伸烷基或C2-10雜伸烷基(heteroalkylene)，-L2-為一共價鍵或C4-12亞雜環基(heterocyelylene)，附帶條件為：只有當-L1-為C2-10雜伸烷基時，-L2-才為共價鍵，用以下基團取代-R5：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為一含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，且可選地，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立而可選地取代該環烷基團：-C1-10烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基，且各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基，除了不用烷基取代烷基之外；及(d)-R4為用一個羥基或一個胺基取代之C1-6烷基；-A-為一共價鍵或胺基酸；且-R5為D-L1-，其中用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基，-D為C4-10雜環基；-L1-為一共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，附帶條件為：當-L1-為一含氮C2-12雜伸烷基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，且可選地，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立而可選地取代該雜環基團：-C1-10烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基，且各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基，除了不用烷基取代烷基之外。
  3. 如請求項2所述之化合物，其中滿足條件(g)。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中-R4為用一個胺基取代之C1烷基，或用一個胺基取代之C3-6烷基。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中-R4，與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為Dap。
  6. 如請求項5所述之化合物，其中-R4，與同-R4附接之羰基及氮α位碳一起為L-Dap。
  7. 如請求項2所述之化合物，其中滿足條件(a)。
  8. 如請求項7所述之化合物，其中用一個、兩個或三個基團-NR6R7取代-R5。
  9. 如請求項8所述之化合物，其中用一個-NR6R7基團取代-R5。
  10. 如請求項7或8所述之化合物，其中-L1-為C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基。
  11. 如請求項2所述之化合物，其中滿足條件(e)。
  12. 如請求項11所述之化合物，其中用以下基團取代-R5：(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7，及一個、兩個或三個羥基。
  13. 如請求項11或12所述之化合物，其中-R5為C6-12烷基。
  14. 如請求項2所述之化合物，其中滿足條件(c)。
  15. 如請求項14所述之化合物，其中：(i)-G為C6-12烷基；及/或(ii)用兩個或三個基團-NR6R7取代-R5。
  16. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如請求項2至15中任一項所述之一化合物及一生物學上可接受之賦形劑，還有可選的一第二活性劑。
  17. 如請求項16所述之醫藥組成物，其中該第二活性劑係選自由利福平(rifampicin)、梭鏈孢酸(fusidic acid)、新生黴素(novobiocin)、扼噻青黴素(oxacillin)、阿奇黴素(azithromycin)、胺曲南(aztreonam)、美洛培南(meropenem)、泰格環黴素(tigecycline)、塞普沙辛(ciprofloxacin)及上述活性劑之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物所組成之群組。
  18. 一種如請求項2至15中任一項所述之化合物，或如請求項16所述之醫藥組成物，用於治療或預防微生物感染之一方法中的用途。
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