JP2016523935A5

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Publication number: JP2016523935A5
Application number: JP2016524673A
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Filing date: 2014-07-10
Publication date: 2017-08-17
Anticipated expiration: 2034-07-10

Description

式ＩもしくはＩＩの化合物または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される化合物は、突然変異ＩＤＨ２、特にアルファヒドロキシル新活性を有する突然変異ＩＤＨ２を阻害する。式Ｉの化合物を含む医薬組成物および突然変異ＩＤＨ２の存在を特徴とする癌を処置するためにそのような組成物を使用する方法についても本明細書に記載される。
[本発明1001]
式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：

式中、
Ａは、ｔ−ブチル、置換されていてもよい3〜7員単環式カルボシクリル、または置換されていてもよい3〜7員単環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、置換されていてもよい5〜6員単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ ¹ およびＲ ³ はそれぞれ独立して、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ ¹ の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）、またはＮ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル） ₂ で置換されていてもよく；
Ｒ ² は、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₆ アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）（Ｒ ⁶ ）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）−Ｓ（Ｏ） _1〜2 −（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）−Ｓ（Ｏ） _1〜2 −（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキル）−Ｑ、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｓ（Ｏ） _1〜2 −Ｎ（Ｒ ⁶ ）（Ｒ ⁶ ）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキレン）−Ｓ（Ｏ） _1〜2 −Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキル）−Ｑ、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｓ（Ｏ） _0〜2 −（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｓ（Ｏ） _0〜2 −（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₆ アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ ² に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ ² に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ ₂ ＯＨ、ＣＦ ₃ 、−ＣＨ ₂ Ｆ、−ＣＨ ₂ Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ ₃ 、Ｃ（Ｏ）ＣＦ ₃ 、ＣＮ、またはＣＯ ₂ Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ ⁶ は独立して、水素およびＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルから選択され；
Ｒ ⁴ およびＲ ⁵ は独立して、水素およびＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ ¹ およびＲ ³ は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ ¹ およびＲ ² は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、
（ｉ）Ａが置換されていてもよいシクロプロピルである場合、環Ｂは、置換されていてもよいオキサジアゾリルではなく；
（ｉｉ）Ａが置換されていてもよいシクロプロピルであり、かつ環Ｂが置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはピロリルである場合、Ｎ（Ｒ ⁴ ）Ｃ（Ｒ ¹ ）（Ｒ ² ）（Ｒ ³ ）は、ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ でも、ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ でも、ＮＨ（ＣＨ ₂ ） ₃ −（1Ｈ−イミダゾール−1−イル）でも、ＮＨ（ＣＨ ₂ ） ₃ −（4−モルホリニル）でも、ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＯＨでも、ＮＨＣＨ ₂ Ｃ（Ｏ）ＮＨ ₂ でもなく；かつ
（ｉｉｉ）化合物は、
（1）Ｎ ² −（5−シクロプロピル−1Ｈ−ピラゾール−3−イル）−Ｎ ⁴ −（1−メチル−1−フェニルエチル）−6−（4−メチル−1−ピペラジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（2）Ｎ ² −［5−（2−フラニル）−1Ｈ−ピラゾール−3−イル］−Ｎ ⁴ −（1−メチル−1−フェニルエチル）−6−（4−メチル−1−ピペラジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（3）Ｎ ² −（2，4−ジメトキシフェニル）−Ｎ ⁴ −（1，1−ジメチルエチル）−6−（1−ピロリジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（4）Ｎ ² −（2，4−ジメトキシフェニル）−Ｎ ⁴ −（1，1−ジメチルエチル）−6−（4−モルホリニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（5）Ｎ ² −（1，1−ジメチルエチル）−6−（1−ピペリジニル）−Ｎ ⁴ −［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（6）Ｎ ² −（1，1−ジメチルエチル）−6−（4−モルホリニル）−Ｎ ⁴ −［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（7）Ｎ ² −［4−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ ⁴ −（1，1−ジメチルエチル）−6−（1−ピペリジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（8）Ｎ ² −［4−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ ⁴ −（1，1−ジメチルエチル）−6−（4−モルホリニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、
（9）Ｎ ² −6−ベンゾチアゾリル−Ｎ ⁴ −（1，1−ジメチル−2−フェニルエチル）−6−（1−ピペラジニル）−1，3，5−トリアジン−2，4−ジアミン、および
（10）2−メチル−2−［［4−（4−モルホリニル）−6−（フェニルアミノ）−1，3，5−トリアジン−2−イル］アミノ］−1−プロパノール
から選択される化合物ではない。
[本発明1002]
Ｒ ¹ が独立して、水素、−ＣＨ ₃ 、−ＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 、−ＣＨ ₂ ＯＨ、ＣＮから選択されるか、またはＲ ¹ およびＲ ³ が互いに結合して、＝Ｏを形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｒ ¹ およびＲ ² が互いに結合して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキルから独立して選択される最大3つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｒ ² が、フルオロまたは−ＯＨで置換されていてもよい−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）；−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₄ アルキレン）−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₂ アルキレン）−Ｎ（Ｒ ⁶ ）−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル）、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₂ アルキレン）−Ｑ、および−Ｏ−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₂ アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、−ＣＮ、およびハロから独立して選択される最大3つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Ｑが、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、Ｑが、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキル、＝Ｏ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ ¹ およびＲ ² が互いに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ［2．2．1］ヘプタニル、アゼチジニル、フェニル、およびピリジニルを形成し、それらのいずれも、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルコキシ、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₆ シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ₃ 、フルオロ、およびクロロから独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
Ａが、ｔ−ブチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、および1，2，3，6−テトラヒドロピリジニルから選択され、前記シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニルおよび1，2，3，6−テトラヒドロピリジニルは、−ＯＨ、＝Ｏ、およびＣＨ ₃ から独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
環Ｂが、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、環Ｂが、ハロ、−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、−Ｃ ₂ 〜Ｃ ₄ アルキニル、−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキル、−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ヒドロキシアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₆ シクロアルキル、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₂ アルキレン）−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキレン）−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₆ シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ） ₂ −（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）、−Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）、−Ｓ（Ｏ） ₂ −ＮＨ−（Ｃ ₃ 〜Ｃ ₆ シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ） ₂ −（飽和ヘテロシクリル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ₂ −（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）、−ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル） ₂ 、−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル）、飽和ヘテロシクリル、および−ＮＨ ₂ から独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
構造式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ａ'は、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、および1，2，3，6−テトラヒドロピリジニルから選択され、ここでＡ'は、−ＯＨ、＝Ｏ、およびＣＨ ₃ から独立して選択される最大2つの置換基で置換されていてもよいか；またはＡ'は、ｔ−ブチルであり；
環Ｂ'は、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリダジン−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピリミジン−5−イル、およびピラゾール−4−イルから選択され、ここで環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル；−Ｓ（Ｏ） ₂ −Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル；−Ｓ（Ｏ） ₂ −ＮＨ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル；−Ｓ（Ｏ） ₂ −ＮＨ−ＣＨ ₂ −ＣＦ ₃ ；−Ｓ（Ｏ） ₂ −Ｎ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル） ₂ ；−Ｓ（Ｏ） ₂ −アゼチジン−1−イル；−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル；−ＣＨ ₂ −Ｏ−ＣＨ ₃ 、モルホリン−4−イル、シクロプロピル、シクロプロピル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、シクロプロピル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルコキシ、シクロプロピル−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） ₂ −ＮＨ−シクロプロピル；−Ｓ（Ｏ） ₂ −ＮＨ−ＣＨ ₂ −シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ ₃ から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく；かつ
−Ｃ（Ｒ ^1ａ）（Ｒ ^2ａ）（Ｒ ^3ａ）は、ハロ、−ＯＣＨ ₃ 、−Ｐ（Ｏ） ₃ ²⁻ または−ＯＨで置換されていてもよいＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル；アルキレンがメチルで置換されていてもよくかつシクロアルキルが−ＯＨ、−ＣＨ ₂ ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ ₃ またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₁ アルキレン）−シクロアルキル；ヘテロシクリルがハロ、−Ｓ（Ｏ） ₂ −ＣＨ ₂ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ₂ −Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ またはメチルで置換されていてもよい、飽和または部分飽和の−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₁ アルキレン）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ ₀ 〜Ｃ ₁ アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択される。
[本発明1010]
Ａ'が、ｔ−ブチル、シクロヘキセニル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル、3−シクロヘキサ−2−エノニル、3−ヒドロキシ−1−シクロヘキセニル、3−ヒドロキシシクロへキシル、3−メチルシクロへキシル、シクロヘキサン−3−オンリ（ｏｎｌｙ）、3，5−ジメチルシクロへキシル、5，6−ジヒドロピリジン−2（1Ｈ）−オンイル、4−5，6−ジヒドロピリジン−2（1Ｈ）−オンリ（ｏｎｌｙ）、および4−ピペリジン−2−オンイルから選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
環Ｂ'が、2−（モルホリン−4−イル）ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノピリジン−4−イル、3−（2−メチオキシエチル）フェニル（3−（2−ｍｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）、3，5−ジフルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−シアノメチルフェニル、3−シアノフェニル、3−（シクロプロピルメチル）フェニル、3−シクロプロピルアミノスルホニルフェニル、3−ジメチルアミノスルホニルフェニル、3−エチルスルホニルフェニル、3−フルオロフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、4−フルオロフェニル、3−（1−ヒドロキシイソプロピル）フェニル、3−メチルスルホニル−5−クロロフェニル、3−メチルスルホニル−5−フルオロフェニル、3−（Ｎ−2，2，2−トリフルオロエチルアミノスルホニル）フェニル、3−（Ｎ−シクロプロピル）ベンズアミド、5−クロロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−4−イル、5−フルオロピリジン−3−イル、2−（1−ヒドロキシイソプロピル）ピリジン−4−イル、5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、2−ジフルオロメチルピリジン−4−イル、2−クロロピリジン−4−イル、6−クロロピリジン−4−イル、6−シアノピリジン−4−イル、2−シアノピリジン−4−イル、6−シクロプロピルピリジン−4−イル、6−エトキシピリジン−4−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、2−フルオロピリジン−4−イル、5，6−ジフルオロピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−4−イル、6−メチルピリジン−4−イル、2−ジフルオロメチルピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、2−（1−メトキシシクロプロピル）ピリジン−4−イル、2−シクロプロピルピリジン−4−イル、2−（プロパン−1−オン）ピリジン−4−イル、2−（1−メチルシクロプロピル）ピリジン−4−イル、2−（1−シアノシクロプロピル）ピリジン−4−イル、2−（1−シアノイソプロピル）ピリジン−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−4−イル、ピコリナート−2−イル（ｐｉｃｏｌｉｎａｔ−2−ｙｌ）、ピリミジン−5−イル、1−プロピルピラゾール−4−イル、6−メチル−ピリダジン−4−イル、およびチアゾール−5−イルから選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1012]
Ｃ（Ｒ ^1ａ）（Ｒ ^2ａ）（Ｒ ^3ａ）で表される前記部分が、2−メチルシクロプロピル、−（ＣＨ ₂ ） ₃ ＣＨ ₃ 、−ＣＨ（ＣＨ ₃ ）−Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₃ 、−ＣＨ（ＣＨ ₃ ）−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₃ 、−ＣＨ（ＣＨ ₃ ）−ＣＨ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、−ＣＨ（ＣＨ ₃ ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 、−ＣＨ ₂ Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＨ ₂ Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ ₃ ） ₃ 、ＣＨ ₂ Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₃ 、−ＣＨ ₂ ＣＦ ₃ 、−ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、−ＣＨ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、−ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 、−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、−ＣＨ ₂ −シクロプロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルから選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1013]
本発明1001の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[本発明1014]
癌の処置に有用な第2の治療剤をさらに含む、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−2−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ2突然変異の存在を特徴とする癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明1013の組成物を投与するステップを含む、方法。
[本発明1016]
前記ＩＤＨ2突然変異が、ＩＤＨ2 Ｒ140ＱまたはＲ172Ｋ突然変異である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ＩＤＨ2突然変異が、ＩＤＨ2 Ｒ140Ｑ突然変異である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、本発明1015の方法。
[本発明1019]
それを必要とする患者に、癌の処置に有用な第2の治療剤を投与するステップをさらに含む、本発明1015の方法。

特定の癌細胞中に存在するＩＤＨ２の突然変異によって、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するための新規な能力が酵素にもたらされることが発見されている。２ＨＧは野生型ＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの生成は癌の形成および進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌｅｔａｌ，Ｎａｔｕｒｅ２００９，４６２：７３９−４４（非特許文献３））。

突然変異ＩＤＨ２活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、構造式ＩもしくはＩＩの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態では、処置される癌は、対象においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。

一実施形態では、処置される癌は、患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２の突然変異アレルを特徴とする。この実施形態の一態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｑ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｗ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ突然変異は、Ｒ１４０Ｌ突然変異である。この実施形態の別の態様では、突然変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ突然変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｋ突然変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ突然変異は、Ｒ１７２Ｇ突然変異である。癌は、細胞試料を配列決定してＩＤＨ２のアミノ酸１４０および／または１７２における突然変異の存在および特定の性質（例えば、そこに存在するアミノ酸の変化）を判定することによって分析することができる。

理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、ＩＤＨ２突然変異により、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力が酵素にもたらされているＩＤＨ２の突然変異アレル、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ突然変異は、癌の細胞特性または体内の局在に関わらず、すべてのタイプの癌のサブセットを特徴付づけると考える。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の突然変異アレル、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ突然変異の存在を特徴とする任意のタイプの癌を処置するために有用である。

Claims

式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：

式中、
Ａは、ｔ−ブチル、または置換されていてもよいシクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、もしくは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり；
環Ｂは、置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^１およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣＮから選択され、ここで、Ｒ^１の任意のアルキル部分は、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、またはＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはアルキニル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^６）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^６）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）−Ｑ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_０〜２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_０〜２−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、
Ｒ^２に存在する任意のアルキルまたはアルキレン部分は、１つ以上の−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ^２に存在する任意の末端メチル部分は、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｈに置き換えられていてもよく；
各Ｒ^６は独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；かつ
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；かつＱは、置換されていてもよく；または
Ｒ^１およびＲ^３は、それらが結合する炭素と共に互いに結合してＣ（＝Ｏ）を形成してもよいか；または
Ｒ^１およびＲ^２は互いに結合して、置換されていてもよいカルボシクリルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよい。
Ｒ^１が独立して、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^３が互いに結合して、＝Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
Ｒ^１およびＲ^２が互いに結合して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
Ｒ^２が、フルオロまたは−ＯＨで置換されていてもよい−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）；−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキレン）−Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキレン）−Ｑ、および−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキレン）−Ｑから選択され、ここで、Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＮ、およびハロから独立して選択される最大３つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
Ｑが、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルから選択され、Ｑが、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、＝Ｏ、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が互いに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはアゼチジニルを形成し、それらのいずれも、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、フルオロ、およびクロロから独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
Ａが、ｔ−ブチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、前記シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルは、−ＯＨ、＝Ｏ、およびＣＨ_３から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
環Ｂが、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、環Ｂが、ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、−Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン）−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２−（飽和ヘテロシクリル）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、飽和ヘテロシクリル、および−ＮＨ_２から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
環Ａが、シクロへキシルまたはシクロヘキセニルであり、シクロへキシルまたはシクロヘキセニルが１つの−ＯＨで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
構造式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ａ'は、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、ここでＡ'は、−ＯＨ、＝Ｏ、およびＣＨ_３から独立して選択される最大２つの置換基で置換されていてもよいか；またはＡ'は、ｔ−ブチルであり；
環Ｂ'は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、およびピラゾール−４−イルから選択され、ここで環Ｂ'は、ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；ハロ、ＣＮまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＦ_３；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２；−Ｓ（Ｏ）_２−アゼチジン−１−イル；−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、モルホリン−４−イル、シクロプロピル、シクロプロピル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−シクロプロピル；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−ＣＨ_２−シクロプロピル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；かつ
−Ｃ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^２ａ）（Ｒ^３ａ）は、ハロ、−ＯＣＨ_３、−Ｐ（Ｏ）_３ ^２−または−ＯＨで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル；アルキレンがメチルで置換されていてもよくかつシクロアルキルが−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、ハロ、−ＯＣＨ_３またはメチルで置換されていてもよい、−（Ｃ_０〜Ｃ_１アルキレン）−シクロアルキル；ヘテロシクリルがハロ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２またはメチルで置換されていてもよい、飽和または部分飽和の−（Ｃ_０〜Ｃ_１アルキレン）−ヘテロシクリル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_１アルキレン）−シクロプロピル；およびＣ（Ｏ）−ベンジルから選択される。
Ａ'が、ｔ−ブチル、シクロヘキセニル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル、３−シクロヘキサ−２−エノニル、３−ヒドロキシ−１−シクロヘキセニル、３−ヒドロキシシクロへキシル、３−メチルシクロへキシル、シクロヘキサン−３−オンリ（ｏｎｌｙ）、３，５−ジメチルシクロへキシル、５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンイル、４−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンリ（ｏｎｌｙ）、および４−ピペリジン−２−オンイルから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
環Ｂ'が、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノピリジン−４−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−４−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、２−（１−ヒドロキシイソプロピル）ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−ジフルオロメチルピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、６−クロロピリジン−４−イル、６−シアノピリジン−４−イル、２−シアノピリジン−４−イル、６−シクロプロピルピリジン−４−イル、６−エトキシピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、５，６−ジフルオロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−４−イル、２−ジフルオロメチルピリジン−４−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−（１−メトキシシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、２−（プロパン−１−オン）ピリジン−４−イル、２−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−４−イル、２−（１−シアノイソプロピル）ピリジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−４−イル、ピコリナート−２−イル（ｐｉｃｏｌｉｎａｔ−２−ｙｌ）、ピリミジン−５−イル、１−プロピルピラゾール−４−イル、６−メチル−ピリダジン−４−イル、およびチアゾール−５−イルから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｃ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^２ａ）（Ｒ^３ａ）で表される前記部分が、２−メチルシクロプロピル、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−シクロプロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルから選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
環Ａ’が、シクロへキシルまたはシクロヘキセニルであり、シクロへキシルまたはシクロヘキセニルが１つの−ＯＨで置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
癌の処置に有用な第２の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を酵素にもたらすＩＤＨ２突然変異の存在を特徴とする癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ突然変異である、請求項１８に記載の使用。
前記ＩＤＨ２突然変異が、ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ突然変異である、請求項１９に記載の使用。
前記癌が、神経膠芽腫（または神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、および血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項１８に記載の使用。
それを必要とする患者に、癌の処置に有用な第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の使用。