JP2016521688A5

JP2016521688A5 -

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Publication number: JP2016521688A5
Application number: JP2016516198A
Authority: JP
Filing date: 2014-06-02
Publication date: 2018-10-18
Anticipated expiration: 2034-06-02

Description

そのような病理学的状態の例は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧症、炎症性関節疾患、眼および網膜の疾患ならびに、肺線維症、肝硬変およびその他の肝臓障害、強皮症、糸球体硬化症および心線維症を含む繊維性疾患などである。
さらに、抗ＨＧＦ療法は、固形癌および血液腫瘍などの腫瘍性の病理学的状態にも有用である。例えば、骨への転移を含む、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、および上皮癌などにも有用である。

Claims

少なくとも１つのアンキリン反復ドメインを含み、前記アンキリン反復ドメインはＰＢＳ中でＨＧＦに１０^−７Ｍ未満の平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合する組換え結合タンパク質であって、そして、
前記アンキリン反復ドメインは、
（１）配列番号１２〜２５；
（２）配列番号１２〜２５の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられた配列；
（３）配列番号１８の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられた配列であって、そして、
１番目のＫが、Ｑ、Ｈ、Ｉ、Ｖと交換されていてもよく、
３番目のＲが、Ａ、ＴまたはＮと交換されていてもよく、
４番目のＹが、ＦまたはＷと交換されていてもよく、
６番目のＤが、Ｎと交換されていてもよく、
１４番目のＤが、Ｓと交換されていてもよく、
１５番目のＩが、ＹまたはＡと交換されていてもよく、および
１９番目のＥが、Ｋと交換されていてもよい配列；
（４）配列番号１９の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられた配列であって、そして、
１番目のＥが、Ｄ、Ｆ、Ａ、またはＬと交換されていてもよく、
３番目のＹが、Ｗ、Ｓ、またはＶと交換されていてもよく、
４番目のＦが、Ｙと交換されていてもよく、
６番目のＮが、Ｄと交換されていてもよく、および
１５番目のＹが、Ｍ、Ｌ、Ｓ、またはＡと交換されていてもよい配列；ならびに、
（５）配列番号２０の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられた配列であって、そして、
１番目のＫが、Ｍ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、またはＶと交換されていてもよく、
３番目のＤが、Ｙ、またはＴと交換されていてもよく、
４番目のＹが、Ａ、またはＮと交換されていてもよく、
１５番目のＴが、Ｓと交換されていてもよく、
１７番目のＨが、Ｒと交換されていてもよく、および
１９番目のＥが、Ｋと交換されていてもよい配列；
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、アンキリン反復モジュールを、少なくとも１つ含む、組換え結合タンパク質。
前記アンキリン反復モジュールが、
（１）配列番号１８〜２１；および；
（２）配列番号１８〜２１の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられた配列；
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の結合タンパク質。
前記アンキリン反復モジュールが、
（１）アミノ酸配列、ＫＤＲＹＧＤＴＰＬＨＬＡＡＤＩＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１８）、および、
（２）配列番号１８の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられている配列であって、そして、
１番目のＫが、Ｑ、Ｈ、Ｉ、Ｖと交換されていてもよく、
３番目のＲが、Ａ、ＴまたはＮと交換されていてもよく、
４番目のＹが、ＦまたはＷと交換されていてもよく、
６番目のＤが、Ｎと交換されていてもよく、
１４番目のＤが、Ｓと交換されていてもよく、
１５番目のＩが、ＹまたはＡと交換されていてもよく、および
１９番目のＥが、Ｋと交換されていてもよい、配列
からなる群より選択されたアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の結合タンパク質。
前記アンキリン反復モジュールが、
（１）アミノ酸配列、ＥＤＹＦＧＮＴＰＬＨＬＡＡＳＹＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１９）、および、
（２）配列番号１９の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられている配列であって、そして、
１番目のＥが、Ｄ、Ｆ、Ａ、またはＬと交換されていてもよく、
３番目のＹが、Ｗ、Ｓ、またはＶと交換されていてもよく、
４番目のＦが、Ｙと交換されていてもよく、
６番目のＮが、Ｄと交換されていてもよく、および
１５番目のＹが、Ｍ、Ｌ、Ｓ、またはＡと交換されていてもよい、配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の結合タンパク質。
前記アンキリン反復モジュールが、
（１）アミノ酸配列、ＫＤＤＹＧＮＴＰＬＨＬＡＡＮＴＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号２０）、および、
（２）配列番号２０の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられている配列であって、そして、
１番目のＫが、Ｍ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、またはＶと交換されていてもよく、
３番目のＤが、Ｙ、またはＴと交換されていてもよく、
４番目のＹが、Ａ、またはＮと交換されていてもよく、
１５番目のＴが、Ｓと交換されていてもよく、
１７番目のＨが、Ｒと交換されていてもよく、および
１９番目のＥが、Ｋと交換されていてもよい、配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１の結合タンパク質。
前記アンキリン反復モジュールが、
（１）アミノ酸配列、ＫＤＲＹＧＤＴＰＬＨＬＡＡＤＩＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１８）および
（２）配列番号１８の２個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられた配列であって、そして、
１番目のＫが、Ｑ、Ｈ、Ｉ、Ｖと交換されていてもよく、
３番目のＲが、Ａ、ＴまたはＮと交換されていてもよく、
４番目のＹが、ＦまたはＷと交換されていてもよく、
６番目のＤが、Ｎと交換されていてもよく、
１４番目のＤが、Ｓと交換されていてもよく、
１５番目のＩが、ＹまたはＡと交換されていてもよく、および
１９番目のＥが、Ｋと交換されていてもよい、配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する；および；
前記アンキリン反復ドメインが、
（１）ＥＤＹＦＧＮＴＰＬＨＬＡＡＳＹＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１９）および
（２）配列番号１９の９個までのアミノ酸が、任意のアミノ酸に置き換えられた配列であって、そして、
１番目のＥが、Ｄ、Ｆ、Ａ、またはＬと交換されていてもよく、
３番目のＹが、Ｗ、Ｓ、またはＶと交換されていてもよく、
４番目のＦが、Ｙと交換されていてもよく、
６番目のＮが、Ｄと交換されていてもよく、および
１５番目のＹが、Ｍ、Ｌ、Ｓ、またはＡと交換されていてもよい、配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、アンキリン反復モジュールをさらに含む、請求項１の結合タンパク質。
前記アンキリン反復ドメインが、配列番号３３〜６１のアンキリン反復ドメインの任意の１つと少なくとも９２％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、そして、前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮが、Ａと交換されていてもよい、請求項１に記載の結合タンパク質。
前記アンキリン反復ドメインが、配列番号５１のアンキリン反復ドメインと少なくとも９２％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、そして、前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、そして、前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮがＡと交換されていてもよい、請求項１に記載の結合タンパク質。
前記アンキリン反復ドメインが、配列番号３３〜６１からなる群から選択され、前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、そして、前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮが、Ａと交換されていてもよい、請求項１に記載の結合タンパク質。
前記アンキリン反復ドメインが、配列番号３３〜６１からなる群から選択されるアンキリン反復ドメインと、ＨＧＦに対する結合で競合する、請求項１に記載の結合タンパク質。
前記アンキリン反復ドメインが、ＨＧＦに対する特異的な結合能を有し、そして、前記アンキリン反復ドメインが、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、そして、前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮが、Ａと交換されていてもよい、少なくとも１つの、アンキリン反復ドメインを含む、組換え結合タンパク質。
少なくとも１つのアンキリン反復ドメインを含み、前記アンキリン反復ドメインはＰＢＳ中でＨＧＦに結合する、組換え結合タンパク質であって、そして、
前記アンキリン反復ドメインは、
（１）ＫＤＲＹＧＤＴＰＬＨＬＡＡＤＩＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１８）、および、
（２）配列番号１８の９個までのアミノ酸が、他のアミノ酸に置き換えられた配列であって、そして、
１番目のＫが、Ｑ、Ｈ、Ｉ、Ｖと交換されていてもよく、
３番目のＲが、Ａ、ＴまたはＮと交換されていてもよく、
４番目のＹが、ＦまたはＷと交換されていてもよく、
６番目のＤが、Ｎと交換されていてもよく、
１４番目のＤが、Ｓと交換されていてもよく、
１５番目のＩが、ＹまたはＡと交換されていてもよく、および
１９番目のＥが、Ｋと交換されていてもよい、配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、アンキリン反復モジュールを含み；および
前記アンキリン反復ドメインは、
（１）ＥＤＹＦＧＮＴＰＬＨＬＡＡＳＹＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１９）、および、
（２）配列番号１９の９個までのアミノ酸が、他のアミノ酸に置き換えられた配列であって、そして、
１番目のＥが、Ｄ、Ｆ、Ａ、またはＬと交換されていてもよく、
３番目のＹが、Ｗ、Ｓ、またはＶと交換されていてもよく、
４番目のＦが、Ｙと交換されていてもよく、
６番目のＮが、Ｄと交換されていてもよく、および
１５番目のＹが、Ｍ、Ｌ、Ｓ、またはＡと交換されていてもよい、配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、アンキリン反復モジュールを、さらに含み；および
前記アンキリン反復ドメインは、
（１）ＫＤＤＹＧＮＴＰＬＨＬＡＡＮＴＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号２０）、および、
（２）配列番号２０の９個までのアミノ酸が、他のアミノ酸に置き換えられた配列であって、そして、
１番目のＫが、Ｍ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、またはＶと交換されていてもよく、
３番目のＤが、Ｙ、またはＴと交換されていてもよく、
４番目のＹが、Ａ、またはＮと交換されていてもよく、
１５番目のＴが、Ｓと交換されていてもよく、
１７番目のＨが、Ｒと交換されていてもよく、および
１９番目のＥが、Ｋと交換されていてもよい、配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、アンキリン反復モジュールを、さらに含む、組換え結合タンパク質。
配列番号１〜２５および３３〜６２のいずれか１つの配列を有するペプチドを含んでいる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結合タンパク質をコードしている核酸。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結合タンパク質または請求項１４に記載の核酸、および必要に応じて薬学的に許容可能な担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
癌、血管障害、または病理学的血管新生から選択される疾患の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肺高血圧、炎症性関節疾患、眼疾患、網膜疾患、および線維性疾患から選択される疾患の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記線維性疾患が、肺線維症、肝硬変、強皮症、糸球体硬化症および心臓線維症から選択される、線維性疾患の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
神経膠腫、肉腫、骨肉腫、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、上皮癌および骨転移から選択される、癌の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
多発性骨髄腫の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
上皮癌の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。