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Description
本発明により提供される化合物は、生物学的現象及び生理学的現象におけるACC酵素の研究、脂質生成組織中で発生する細胞内信号伝達経路の研究、並びにインビトロ又はインビボでの新規ACC阻害剤又は他の脂肪酸レベル調整剤の比較研究にも有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式I
の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、式中、
Wは酸素又は硫黄であり、
QはC又はNであり、ここで、QがNである場合、R z は存在せず、
Xは-O-、-S-、又は-NR-であり、
各Zは独立にC又はNであり、ただし、両方のZがNではなく、
R 1 は水素又はC 1〜4 脂肪族であり、1つ以上のハロゲン、-OR、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 RN(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、又は-SO 2 Rで場合により置換され、
R 2 はハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO 2 R、-B(OR) 2 、又はHyであり、Hyは独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和又は部分不飽和の単環式複素環、独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、又は独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され、若しくは
R 1 とR 2 は一緒になって、場合により置換される4員〜7員の部分不飽和のカルボシクロ縮合環、又はヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、又は5員〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは独立に水素、重水素であるか、又はC 1〜6 脂肪族、3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式複素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、又は独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換される基であり、
L 1 は共有結合であるか、又はR 5 及びR 5' で場合により置換される1員〜6員の直鎖若しくは分岐鎖の二価炭化水素鎖であり、
L 2 は共有結合であるか、又はR 7 及びR 7' で場合により置換される1員〜6員の直鎖若しくは分岐鎖の二価炭化水素鎖であり、
R 3 はハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R) 2 、-C(O)N(R)S(O) 2 R、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO 2 R、-B(OR) 2 であるか、又はフェニル、若しくは独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される、場合により置換される環であり、
R 4 は水素であるか、又は3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式複素環、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、又は独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、前記環はn例のR 8 で場合により置換され、
R 5 とR 5' はそれぞれ独立に-R、-OR、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、又は-SO 2 Rであるか、又はR 5 とR 5' は一緒になってシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、若しくはオキセタニル基を形成し、
R 7 とR 7' はそれぞれ独立に-R、-OR 6 、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO 2 R、-B(OR) 2 であるか、又はR 7 とR 7' は一緒になって3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、又は独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式複素環を形成し、
R 6 は-R、-C(O)N(R) 2 、又は-C(O)Rであり、
各R 8 は独立にハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R) 2 又は重水素から選択され、
R z は、水素、ハロゲン、メチル、-CN、=O、及び=Sから選択され、
nは0〜5である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目２）
下記の式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、及びI-h
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目３）
式II
である、項目1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目４）
項目1に記載の化合物及び医薬的に許容される担体、補助剤又はビヒクルを含む組成物。
（項目５）
それを必要とする患者においてACCを阻害する方法であって、前記患者に項目4に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目６）
生物学的サンプルにおいてACCを阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを項目1に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目７）
それを必要とする患者において代謝障害を治療する方法であって、前記患者に項目4に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目８）
代謝障害が肥満症である、項目7に記載の方法。
（項目９）
代謝障害が脂質異常症又は高脂質血症である、項目7に記載の方法。
（項目１０）
肥満症がプラダーウィリ症候群、バルデー・ビードル症候群、コーエン症候群又はMOMO症候群の症状である、項目8に記載の方法。
（項目１１）
肥満症が、これらに限定されないがインスリン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗うつ薬、ステロイド、抗痙攣薬(フェニトイン及びバルプロエートを包含する)、ピゾチフェン、又はホルモン性避妊薬を含む別の薬剤の投与の副作用である、項目8に記載の方法。
（項目１２）
それを必要とする患者においてがん又は他の増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に項目4に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目１３）
それを必要とする患者において真菌感染、寄生生物感染又は細菌感染を治療する方法であって、前記患者に項目4に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目１４）
植物においてACCを阻害する方法であって、植物を項目1に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式I
の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、式中、
Wは酸素又は硫黄であり、
QはC又はNであり、ここで、QがNである場合、R z は存在せず、
Xは-O-、-S-、又は-NR-であり、
各Zは独立にC又はNであり、ただし、両方のZがNではなく、
R 1 は水素又はC 1〜4 脂肪族であり、1つ以上のハロゲン、-OR、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 RN(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、又は-SO 2 Rで場合により置換され、
R 2 はハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO 2 R、-B(OR) 2 、又はHyであり、Hyは独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和又は部分不飽和の単環式複素環、独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、又は独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され、若しくは
R 1 とR 2 は一緒になって、場合により置換される4員〜7員の部分不飽和のカルボシクロ縮合環、又はヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、又は5員〜6員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Rは独立に水素、重水素であるか、又はC 1〜6 脂肪族、3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式複素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、又は独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換される基であり、
L 1 は共有結合であるか、又はR 5 及びR 5' で場合により置換される1員〜6員の直鎖若しくは分岐鎖の二価炭化水素鎖であり、
L 2 は共有結合であるか、又はR 7 及びR 7' で場合により置換される1員〜6員の直鎖若しくは分岐鎖の二価炭化水素鎖であり、
R 3 はハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R) 2 、-C(O)N(R)S(O) 2 R、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO 2 R、-B(OR) 2 であるか、又はフェニル、若しくは独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールから選択される、場合により置換される環であり、
R 4 は水素であるか、又は3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式複素環、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、又は独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、前記環はn例のR 8 で場合により置換され、
R 5 とR 5' はそれぞれ独立に-R、-OR、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、又は-SO 2 Rであるか、又はR 5 とR 5' は一緒になってシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、若しくはオキセタニル基を形成し、
R 7 とR 7' はそれぞれ独立に-R、-OR 6 、-SR、-N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)SO 2 R、-SO 2 N(R) 2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO 2 R、-B(OR) 2 であるか、又はR 7 とR 7' は一緒になって3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、又は独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式複素環を形成し、
R 6 は-R、-C(O)N(R) 2 、又は-C(O)Rであり、
各R 8 は独立にハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R) 2 又は重水素から選択され、
R z は、水素、ハロゲン、メチル、-CN、=O、及び=Sから選択され、
nは0〜5である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目２）
下記の式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、及びI-h
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目３）
式II
である、項目1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項目４）
項目1に記載の化合物及び医薬的に許容される担体、補助剤又はビヒクルを含む組成物。
（項目５）
それを必要とする患者においてACCを阻害する方法であって、前記患者に項目4に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目６）
生物学的サンプルにおいてACCを阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを項目1に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目７）
それを必要とする患者において代謝障害を治療する方法であって、前記患者に項目4に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目８）
代謝障害が肥満症である、項目7に記載の方法。
（項目９）
代謝障害が脂質異常症又は高脂質血症である、項目7に記載の方法。
（項目１０）
肥満症がプラダーウィリ症候群、バルデー・ビードル症候群、コーエン症候群又はMOMO症候群の症状である、項目8に記載の方法。
（項目１１）
肥満症が、これらに限定されないがインスリン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗うつ薬、ステロイド、抗痙攣薬(フェニトイン及びバルプロエートを包含する)、ピゾチフェン、又はホルモン性避妊薬を含む別の薬剤の投与の副作用である、項目8に記載の方法。
（項目１２）
それを必要とする患者においてがん又は他の増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に項目4に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目１３）
それを必要とする患者において真菌感染、寄生生物感染又は細菌感染を治療する方法であって、前記患者に項目4に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目１４）
植物においてACCを阻害する方法であって、植物を項目1に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
Claims (24)
- 式II
の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、式中、
Wは酸素又は硫黄であり、
QはC又はNであり、ここで、QがNである場合、Rzは存在せず、
Xは-O-、-S-、又は-NR-であり、
各Zは独立にC又はNであり、ただし、両方のZがNではなく、
R1は水素又はC1〜4脂肪族であり、1つ以上のハロゲン、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、又は-SO2Rで場合により置換され、
R2はハロゲン、3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、又はHyであり、Hyは独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和又は部分不飽和の単環式複素環、独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、又は独立に窒素、酸素、又は硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択され、
R3はハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2であるか、又はフェニル、若しくは独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールから選択される、場合により置換される環であり、
R4は水素であるか、又は3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式複素環、フェニル、8員〜10員の二環式アリール環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環、又は独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、前記環はn例のR8で場合により置換され、
R5とR5'はそれぞれ独立に-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、又は-SO2Rであるか、又はR5とR5'は一緒になってシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、若しくはオキセタニル基を形成し、
R 7 とR 7' のうちの一方は水素であり、そして他方は-OR 6 であり、
R6は-R、-C(O)N(R)2、又は-C(O)Rであり、
各R8は独立にハロゲン、-R、-OR、-SR、-N(R)2又は重水素から選択され、
Rzは、水素、ハロゲン、メチル、-CN、=O、及び=Sから選択され、
各Rは独立に水素、重水素であるか、又はC 1〜6 脂肪族、3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8員〜10員の二環式芳香族炭素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式複素環、独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式複素芳香環、又は独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜10員の二環式複素芳香環から選択される、場合により置換される基であり、
nは0〜5である、化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R 2 はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R 2 は-C(O)ORまたは-C(O)N(R) 2 である、請求項1に記載の化合物。
- R 2 はHyである、請求項1に記載の化合物。
- R 2 は3員〜8員の飽和若しくは部分不飽和の単環式炭素環である、請求項1に記載の化合物。
- R 3 は-CN、-OR、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2 、-SO 2 R、又はフェニル及び独立に窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリールから選択される場合により置換される環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R 3 は-C(O)ORである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R 4 はフェニルであり、前記フェニルはn例のR 8 で場合により置換される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R Z は水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R z はハロゲン、メチル、-CN、=O、又は=Sである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- QはNである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の式：
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体、補助剤又はビヒクルを含む組成物。
- アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）の阻害における使用のための、請求項13に記載の組成物。
- 生物学的サンプルにおいてACCを阻害することにおける使用のための組成物であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 代謝障害の治療における使用のための、請求項13に記載の組成物。
- 代謝障害が肥満症である、請求項16に記載の組成物。
- 代謝障害が脂質異常症又は高脂質血症である、請求項16に記載の組成物。
- 肥満症がプラダーウィリ症候群、バルデー・ビードル症候群、コーエン症候群又はMOMO症候群の症状である、請求項17に記載の組成物。
- 肥満症が、これらに限定されないがインスリン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗うつ薬、ステロイド、抗痙攣薬(フェニトイン及びバルプロエートを包含する)、ピゾチフェン、又はホルモン性避妊薬を含む別の薬剤の投与の副作用である、請求項17に記載の組成物。
- がん又は他の増殖性障害の治療における使用のための、請求項13に記載の組成物。
- 真菌感染、寄生生物感染又は細菌感染の治療における使用のための、請求項13に記載の組成物。
- 植物においてACCを阻害することにおける使用のための組成物であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療における使用のための、請求項13に記載の組成物。
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