JP2016514140A - 抗タウ抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に記載の目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク、又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク、又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はアミノ酸配列の変化を含み得る。いくつかの実施態様において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。いくつかの実施態様において、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に、配列が同一である。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))に生じる、超可変ループ;
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))に生じるCDR;
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))に生じる抗原接触部位;及び
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一と一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。別途指定のない限り、本明細書で使用される全ての%アミノ酸配列同一性値が、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用し、直前の段落で説明したように、得られる。
ある実施態様において、本発明は、一部、抗タウ抗体の生成に基づいている。特定の実施態様において、pタウに結合する抗体が提供される。特定の実施態様において、pタウに高特異性及び/又は高親和性で結合する抗体が提供される。特定の実施態様において、例えば、高親和性及び/又は高特異性で、409位のセリンでリン酸化されたタウに結合する抗体のような、409位のセリンでリン酸化されたタウに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、アルツハイマー病(AD)のようなタウオパシーの診断、又は処置のために有効である。
ある実施態様において、本発明は、タウに結合する単離された抗体、又はその断片を提供する。特定の実施態様において、本発明は、タウにおけるリン酸化されたエピトープ(pタウ)に結合する、抗pタウ抗体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、409位のリン酸化されたセリン(「pS409」)及び/又は404位のリン酸化されたセリン(「pS404」)に結合する抗pタウ抗体を提供する。ある実施態様において、本発明は、pS409に結合する抗pタウ抗体を提供する。特定の実施態様において、本発明は、配列番号59で示されるヒトタウタンパク質のアミノ酸残基404〜411(任意で、409位のリン酸化セリン、すなわちpS409、を有する)を含むエピトープに結合する抗pタウ抗体を提供する。別の実施態様において、本発明は、配列番号59で示されるヒトタウタンパク質のアミノ酸残基405〜411(任意で、pS409を有する)を含むエピトープに結合する抗pタウ抗体を提供する。別の実施態様において、本発明は、配列番号59で示されるヒトタウタンパク質のアミノ酸残基401〜418(任意で、pS409を有する)を含むエピトープに結合する抗pタウ抗体を提供する。特定の実施態様において、本発明は、タウにおける病理的にリン酸化されたエピトープ(例えば、ADのようなタウオパシーに関連するリン酸化エピトープ)に結合する抗タウ抗体を提供する。特定の実施態様において、本発明は、病理的タウ配座異性体(例えば、ADのようなタウオパシーに関連するタウ配座異性体)に結合する抗タウ抗体を提供する。ある実施態様において、本発明は、過リン酸化タウ(例えば、ADのようなタウオパシーに関連する過リン酸化タウ)に結合する抗タウ抗体を提供する。特定の実施態様において、本発明は、凝集したタウ(例えば、ADのようなタウオパシーに関連する凝集したタウ)に結合する抗タウ抗体を提供する。ある実施態様において、本発明は、凝集したリン酸化タウ(例えば、ADのようなタウオパシーに関連するエピトープにおいてリン酸化された凝集したタウ)に結合する抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、可溶性タウ(例えば、可溶性pタウ)に結合する、抗タウ抗体を提供する。別の実施態様において、本発明は、不溶性タウ(例えば、不溶性pタウ)に結合する、抗タウ抗体を
提供する。特定の実施態様において、本発明は、微小管関連タウ(例えば、ADのようなタウオパシーに関連する、微小管関連タウ)に結合する抗タウ抗体を提供する。ある実施態様において、本発明は、凝集した微小管関連タウ(例えば、ADのようなタウオパシーに関連する、凝集した微小管関連タウ)に結合する抗タウ抗体を提供する。ある実施態様において、本発明は、凝集した過リン酸化微小管関連タウ(例えば、ADのようなタウオパシーに関連する、凝集しかつ過リン酸化された、微小管関連タウ)に結合する抗タウ抗体を提供する。ある実施態様において、本発明は、対らせん状細線維(例えば、ADのようなタウオパシーに関連する対らせん状細線維)に存在するタウに結合する抗タウ抗体を提供する。特定の実施態様において、本発明は、神経原線維対タングル、ニューロピルスレッド、及び/又は変性神経突起に存在するタウ(例えば、pタウ又は過リン酸化タウ)に結合する抗タウ抗体を提供する。
HVR−L1 (配列番号15):カバット位置24、27A、27C、27D、27E、28、30及び33、
HVR−L2 (配列番号16):カバット位置52、53、及び56、
HVR−L3 (配列番号30):カバット位置92、93、及び96。
HVR−L1 (配列番号15):R24T;S27aR又はV;V27cR又はI;H27dR;S27eR、G又はK;H28R、K、N、又はG;K30R;又はL33V
HVR−L2 (配列番号16):S52K又はR;N53K又はH;又はS56F、G、K、R、Y、又はL
HVR−L3 (配列番号30):A92R、H93R、Q又はY;又はY96R。
アミノ酸配列X1SSQX2LX3X4X5X6GX7TYX8H(配列番号89)を含むHVR−L1であって、X1=R又はT;X2=S、R又はV;X3=V、I又はR;X4=H又はR;X5=S、R、G又はK;X6=H、N、R、K又はG;X7=K又はR;及びX8=L又はVであるHVR−L1;
アミノ酸配列KVX9X10RFX11(配列番号90)を含むHVR−L2であって、X9=S、K又はR;X10=N、K又はH;及びX11=S、F、G、K、R、Y又はLであるHVR−L2、
アミノ酸配列SQTX12X13FPX14T(配列番号91)を含むHVR−L3であって、X12=A又はR;X13=H、R、Q又はY;X14=Y又はRであるHVR−L2であるHVR−L3。
号25のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(c)配列番号27、配列番号29、又は配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1、2、又は3のHVRを含む。
特定の実施態様において、本明細書において提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば、10−8M又はそれ未満、例えば、10−8Mから10−13M、例えば、10−9Mから10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、及び下記の他の断片を含むが、これらに限定されない。特定の抗体断片の総説については、 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照のこと。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照;また、WO 93/16185;及び米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)に 記載される。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて作製することができる。ヒト抗体は一般的にvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の1又は複数の活性を有する抗体について、コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーを作製し、所望の結合特性を有する抗体をスクリーニングするために、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) に概説され、更に、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 及び Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に概説されている。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様において、結合特異性の1つはタウ(例えば、pタウ)に対してであり、他は、任意の他の抗原に対してである。特定の実施態様において、二重特異性抗体は、タウ(例えば、pタウ)の2つの異なるエピトープに結合してもよい。二重特異性抗体はまたタウを発現する細胞に対して細胞傷害性薬剤を局在化させるために用いられてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、抗原結合等の所望の特性を有する最終コンストラクトを取得するために作成され得る。
特定の実施態様において、1以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換変異の対象となる部位は、HVRとFRを含む。保存的置換は、表1の「好ましい置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変更が、表1Aの「例示的置換」の見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖のクラスに関して以下に更に説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入してもよく、その産物は、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低下、又はADCC又はCDCの改善等の所望の活性についてスクリーニングされた。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを他のクラスに交換することを必要とするであろう。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は抗体がグリコシル化される程度が増加又は低下するように改変される。抗体に対するグリコシル化部位の追加又は除去は、1以上のグリコシル化部位が作成又は除去されたアミノ酸配列を変更することにより、簡便に行われてもよい。
特定の実施態様において、1以上のアミノ酸の修飾は、本明細書において提供される抗体のFc領域に導入されてもよく、それにより、Fc領域変異体が作製される。Fc領域変異体は、1以上のアミノ酸の位置におけるアミノ酸の修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
一方、非放射性アッセイ法が使用されてもよい(例えば、フローサイトメトリーのためのACTI(商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA;及びCytoTox 96(登録商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(Promega, Madison, WI)を参照)。このようなアッセイにおいて有用なエフェクター細胞は、末梢血液単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞を含む。一方、又は更に、目的分子のADCC活性は、Clynesら、PNAS USA 95:652-656 (1998)に開示されるように、インビボで、例えば動物モデルにおいて評価することができる。C1q結合アッセイは、また、抗体がC1qに結合できないこと、従って、CDC活性を欠いていることを確認するために行ってもよい。例えば、WO 2006/029879及びWO 2005/100402に記載のC1q及びC3c結合ELISAを参照のこと。補体活性化を評価するために、CDCアッセイが実施されてもよい(例えば、Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 及びCragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004))を参照)。FcRn結合、及びインビボでのクリアランス/半減期の測定もまた、当該分野で周知の方法を用いて行うことができる(例えば、Petkova, S.B. et al., Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)を参照)。
特定の実施態様において、例えば、抗体の1以上の残基がシステイン残基で置換されている「チオMAb(thioMAbs)」等の、システイン操作抗体を作製することが望ましいことがある。特定の実施態様において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中で更に記載されるように、免疫複合体を作製するために、例えば薬物部分又はリンカー−薬剤部分等の他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用されてもよい。特定の実施態様において、Fc領域の、軽鎖のV205(カバット番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖のS400(EU番号付け)の1以上の残基がシステインで置換されていてもよい。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載のように作製され得る。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように更に改変されていてもよい。抗体の誘導体化に適した部分は、水溶性ポリマーを含むが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモ重合体又はランダム共重合体の何れか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモ重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造上の利点を有してもよい。ポリマーは任意の分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は多様であってよく、1より多いポリマーが結合している場合、それらは同じ又は異なる分子であり得る。通常、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、改善される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるのか等を考慮した上で決定され得る。
本発明の方法を用いて同定される抗体は、例えば米国特許第4,816,567号に記載の組換え方法及び組成物を用いて製造することができる。ある実施態様において、本明細書に記載の抗タウ(例えば、抗pタウ)抗体をコードする、単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしてもよい。更なる実施態様において、そのような核酸を含む1以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。ある実施態様において、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換される):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2ベクター。ある実施態様において、宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。ある実施態様において、抗タウ抗体を作製する方法が提供され、当該方法は、前述のように、抗体の発現に適した条件下で抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養すること、及び、任意選択的に、宿主細胞(又は宿主細胞の培地)から抗体を回収すること、を含む。
本明細書において提供される抗タウ(例えば、抗pタウ)抗体は、当該技術分野で周知の様々なアッセイにより、同定され、スクリーニングされ、又は、その物理的/化学的特性、及び/又は様々な生物活性により特徴づけられる。
ある実施態様において、本発明の抗体は、例えば、ELISA、ウエスタンブロット、ビアコア等の周知の方法によって、その抗原結合活性が試験される。
ある実施態様において、アッセイは、生物活性を有するタウ(例えば、抗pタウ)抗体を同定するために提供される。生物活性は、例えば、タウ(例えば、タウを含む脳における神経原線維タングル)に対する抗体の結合、及びタウタンパク質(脳、例えば、大脳皮質及び/又は海馬における、例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、不溶性リン酸化タウ、過リン酸化タウ、又は対らせん状細線維含有過リン酸化タウ)レベルの低下を含んでもよい。インビボ及び/又はインビトロでこのような生物活性を有する抗体が提供される。
本発明は、化学療法剤又は薬物、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、毒素、菌類、植物、又は動物由来の酵素的に活性な毒素、又はその断片)、又は放射性同位体等の1以上の細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされた本明細書における抗タウ(例えば、抗pタウ)抗体を含む、免疫複合体も提供する。
特定の実施態様において、本明細書において提供される任意の抗タウ抗体は、生物学的試料におけるタウの存在を検出するために有効である。本明細書で使用する「検出」という用語は、定量的又は定性的検出を包含する。特定の実施態様において、生物学的試料は、脳脊髄液、脳の細胞又は組織(例えば、大脳皮質又は海馬)、又は血液等の、細胞又は組織を含む。ある実施態様において、生物学的試料は、脳脊髄液である。
本明細書における抗タウ(例えば、抗pタウ)抗体の薬学的製剤は、所望の精度を有する抗体と1以上の任意選択的な薬学的に許容され得る担体とを混合することにより、凍結乾燥又は水溶液の形態に調製される(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))。薬学的に許容され得る担体は、使用される用量及び濃度でレシピエントに毒性でなく、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のようなバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;モノサッカライド、ジサッカライド、及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、介在性薬物分散剤、例えば、水溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)等のヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。特定の例示的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968号に開示されている。ある実施態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の、1以上の追加のグリコサミノグリカナセーゼと組み合わせることができる。
本明細書において提供される任意の抗タウ(例えば、抗pタウ)抗体は、治療方法において使用されてもよい。
本発明の別の実施態様において、上記障害の処置、予防、及び/又は診断に有用な材料を含む製品が提供される。製品は、容器と容器上ないしは容器に付随するラベル又はパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器はガラス又はプラスチック等の様々な物質から形成されうる。容器は、健康状態の処置、予防、及び/又は診断に有効である、それ自体か、又はその他の組成物と併用される組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は皮下注射針で穿刺可能なストッパーを有する静脈溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤が本発明の抗体である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の処置のために使用されることを示している。更に、製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物を含む、第1容器;及び(b)更なる細胞傷害性薬剤又は治療剤を含む組成物を含む、第2容器を含んでもよい。本発明の本実施態様における製品は、組成物が特定の疾患を処置することに使用され得ることを示すパッケージ挿入物を更に含んでいてもよい。一方、又は、加えて、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストローズ溶液のような、薬学的に許容され得るバッファーを含む、第2(又は第3の)の容器を更に含んでいてもよい。製品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。
ヒト化5202.4は、ファージミドベクターを使用し、繊維状ファージM13上にFab形態で提示された(表1は5202.4のアミノ酸配列を示す;5202.4の可変領域は、2013年3月15日出願のPCT/US13/32341に記載されるhACI-36-2B6-Ab1抗体と同一である)。4つのライブラリーが、停止鋳型(変異形成のためのCDRが削除されたベクター、かつ、非成熟配列の発現を低下させるために挿入された停止コドン)に基づいて構築された。オリゴヌクレオチドの縮合によるクンケル(Kunkel)変異は、4つの各ライブラリーにおけるCDRを変異させるために使用された。重鎖及び軽鎖は、別々に変異形成され;従って、各ライブラリーは、親重鎖及び変異した軽鎖、又はその逆、の何れかを含む。2つのライブラリーにおいて、重鎖又は軽鎖の何れかが、NNKウォーク(NNK walk)として知られるスキームを用いて変異され、一度に1つのCDR残基(CDR毎)が、コドンNNKの縮合により変異される。NNKは20種の天然のアミノ酸全て及び停止コドンをコードしている。3つの全てのCDRは同時に変異された。他の2つのライブラリーにおいて、3つの重鎖又は軽鎖CDRは、「ソフト」な変異形成により、同時に変異された。この場合、オリゴヌクレオチド合成の間、変異のために選択された領域における各ヌクレオチドは、90%親ヌクレオチド及び各非親ヌクレオチドの3.3%を含む混合物で置換された。コドン位置2及び3は、残基CDR−L1 L27a、CDR−L1 L33、及びCDR−H1 M34(カバット番号付け)について、親のままに維持された。変異DNAは、XL1 Blue E. coli に形質転換され、M13ベースのヘルパーファージでレスキューされたライブラリーに導入された。形質転換対の数は、各ライブラリーについて2x108−1x109の間であると推測された。
ビアコア機器は、表面プラズモン共鳴アッセイを使用したFab及びIgGの特性評価のために使用された。その実験のために、プロテインキナーゼA(PKA)でリン酸化されたタウタンパク質は、ビアコアアミンカップリングキット及び固定化バッファー酢酸ナトリウム(pH5)を使用して、CM5又はSeries S CM5 センサーチップに直接固定化された。フローセル1は、参照セルとしての使用のため、未処理のままにされ、当該セルからのデータは、分析前に、全てのセンサーグラムから差し引かれた。各結合/解離サイクルに続いて、10mMグリシン(pH1.7)の再生バッファーが、0.5〜1分間注入された。抗体結合は、30μl/分の流速で評価された。BIA評価ソフトウェア及び1:1結合モデルを使用し、非線形回帰によって速度定数が決定された。
データは、タウのリン酸化エピトープを特異的に認識し、かつ、タウリン酸化エピトープに特異的に結合する親和性成熟抗体が作製されたことを示す。作製された抗体のいくつかは、pタウに対する、高特異性及び/又は高親和性を示す。
Claims (55)
- HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3からなる群から選択される少なくとも1つの配列を含む、タウタンパク質のリン酸化エピトープに結合する単離された抗体であって、
(a)HVR−L1が、アミノ酸配列X1SSQX2LX3X4X5X6GX7TYX8H(配列番号89)を含み、X1=R又はT;X2=S、R又はV;X3=V、I又はR;X4=H又はR;X5=S、R、G又はK;X6=H、N、R、K又はG;X7=K又はR;及びX8=L又はVであり;
(b)HVR−L2が、アミノ酸配列KVX9X10RFX11(配列番号90)を含み、X9=S、K又はR;X10=N、K又はH;及びX11=S、F、G、K、R、Y又はLであり;かつ
(c)HVR−L3が、アミノ酸配列SQTX12X13FPX14T(配列番号91)を含み、X12=A又はR;X13=H、R、Q又はY;X14=Y又はRであり;
HVR−L1のアミノ酸配列がRSSQSLVHSHGKTYLH(配列番号15)又はRSSQRLVHSHGKTYLH(配列番号92)であるHVR−L1;HVR−L2のアミノ酸配列がKVSNRFS(配列番号16)であるHVR−L2;及びHVR−L3のアミノ酸配列がSQTAHFPYT(配列番号30)であるHVR−L3を含まない、抗体。 - リン酸化エピトープが、ヒトタウ(配列番号59)409位のセリン;ヒトタウ(配列番号59)404位のセリン;及びヒトタウ(配列番号59)404位及び409位のセリンからなる群から選択されるリン酸化アミノ酸残基を含む、請求項1に記載の抗体。
- アミノ酸配列GYTFTDYYMN(配列番号33)を含むHVR−H1;アミノ酸配列DINPNRGGTTYNQKFKG(配列番号34)を含むHVR−H2;及びアミノ酸配列YYAVGY(配列番号35)を含むHVR−H3からなる群から選択される少なくとも1つの配列を含む、請求項1又は2に記載の抗体。
- HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3からなる群から選択される少なくとも1つの配列を含む、請求項1〜3の何れか一項に記載の抗体であって、
(a)HVR−L1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)HVR−L2が、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−L3が、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体。 - HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む、請求項1〜4の何れか一項に記載の抗体であって、
(a)HVR−L1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)HVR−L2が、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ
(c)HVR−L3が、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体。 - (a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項5に記載の抗体。
- (a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項5に記載の抗体。
- (a)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(b)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(c)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項5に記載の抗体。
- (a)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(b)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項5に記載の抗体。
- (a)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項5に記載の抗体。
- 配列番号36、配列番号37、配列番号44、配列番号54、及び配列番号55からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン(VL)配列、又は、配列番号36、配列番号37、配列番号44、配列番号54、及び配列番号55からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも95%の配列同一性を有するVLを更に含む、請求項5に記載の抗体。
- 配列番号58の重鎖可変ドメイン(VH)配列、又は、配列番号58のアミノ酸配列に少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列を含む、請求項1〜11の何れか一項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜12の何れか一項に記載の抗体。
- ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である、請求項1〜13の何れか一項に記載の抗体。
- ヒト又はヒト化抗体である、請求項14に記載の抗体。
- 完全長IgG1抗体である、請求項1〜15の何れか一項に記載の抗体。
- 完全長IgG4抗体である、請求項1〜15の何れか一項に記載の抗体。
- 完全長IgG1 N297G抗体である、請求項1〜15の何れか一項に記載の抗体。
- ヒトタウタンパク質上のリン酸化エピトープに結合する抗体断片である、請求項1〜15の何れか一項に記載の抗体。
- タウタンパク質がヒトタウタンパク質である、請求項1〜19の何れか一項に記載の抗体。
- リン酸化されていないタウタンパク質の同じエピトープに結合しない、請求項1〜20の何れか一項に記載の抗体。
- リン酸化されていないタウタンパク質の同じエピトープに、実質的に低下した親和性で結合する、請求項1〜20の何れか一項に記載の抗体。
- タウタンパク質が配列番号59のアミノ酸配列を含む、請求項1〜22の何れか一項に記載の抗体。
- ヒトタウタンパク質上のエピトープが、アミノ酸残基404〜411を含む、請求項20〜23の何れか一項に記載の抗体。
- リン酸化エピトープに約1nMと45nMの間のKdで結合する、請求項1〜24の何れか一項に記載の抗体。
- リン酸化エピトープに≦1nMのKdで結合する、請求項1〜25の何れか一項に記載の抗体。
- ≦5×10−3s−1の解離速度定数を有する、請求項1〜26の何れか一項に記載の抗体。
- ≧3×l05M−1s−1又は≧7×l05M−1s−1の結合速度定数を有する、請求項1〜27の何れか一項に記載の抗体。
- タウタンパク質が、対らせん状細線維(PHF)に存在するような、凝集した微小管関連タウタンパク質、及び/又は過リン酸化タウタンパク質である、請求項1〜28の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項30に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体が製造されるように、請求項31に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体を製造する方法。
- 請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体、及び細胞傷害性薬剤を含む、免疫複合体。
- 請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体、及び薬学的に許容され得る担体を含む、薬学的製剤。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体におけるタウタンパク質関連疾患又は障害の処置における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体におけるタウオパシーの処置における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体におけるアルツハイマー病(AD)の処置における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体における前頭側頭型認知症(FTD)の処置における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体における認識機能の障害又は喪失の処置における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体の脳におけるタウタンパク質の総レベルを低下させることにおける使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体の脳におけるリン酸化又は過リン酸化タウタンパク質の総レベルを低下させることにおける使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体における、タウタンパク質関連疾患又は障害、タウオパシー、AD、FTD、及び、認識機能の障害又は喪失から選択される、個体における疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体の使用。
- 個体の脳におけるタウタンパク質の総レベルを低下させるための、又は、個体の脳におけるリン酸化又は過リン酸化タウタンパク質レベルを低下させるための、医薬の製造における、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体の使用。
- タウタンパク質関連疾患又は障害、タウオパシー、AD、FTD、及び、認識機能の障害又は喪失から選択される、疾患又は障害を有する個体を処置する方法であって、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、方法。
- 疾患又は障害がADである、請求項45に記載の方法。
- 個体の脳における総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、又は過リン酸化タウタンパク質のレベルを低下させる方法であって、個体の脳における、総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、又は過リン酸化タウタンパク質のレベルを低下させるために、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、方法。
- 個体がヒトである、請求項35〜47の何れか一項に記載の抗体、使用、又は方法。
- 神経原線維タングル、ニューロピルスレッド、及び変性神経突起の検出における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- タウタンパク質関連疾患又は障害、タウオパシー、AD、又はFTDの検出における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- ADの検出における使用のための、請求項50に記載の抗体。
- 個体の脳におけるタウタンパク質の総レベルの調節における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体の脳におけるリン酸化又は過リン酸化タウタンパク質の総レベルの調節における使用のための、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体。
- 個体の脳におけるタウタンパク質の総レベルを調節するための、又は、個体の脳におけるリン酸化又は過リン酸化タウタンパク質レベルを調節するための、医薬の製造における、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体の使用。
- 個体の脳における総タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、又は過リン酸化タウタンパク質のレベルを調節する方法であって、個体の脳における、タウタンパク質、リン酸化タウタンパク質、又は過リン酸化タウタンパク質のレベルを調節するために、請求項1〜29の何れか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、方法。
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