BR112020007536A2 - anticorpos anti-tau e seus usos - Google Patents

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James Martin Staddon
Hettihewage Alfred Rohan De Silva
Jared Spidel
Hirofumi Aoyagi
Shigeru Akasofu
Yutaka Hashizume
Kishan Agarwala
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Ucl Business Ltd
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Abstract

São fornecidos nesse relatório descritivo anticorpos que se ligam especificamente à Tau e métodos de sua utilização.

Description

ANTICORPOS ANTI-TAU E SEUS USOS REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Nº 62/572.910, depositado em 16 de outubro de 2017; Pedido U.S. Nº 62/577.011, depositado em 25 de outubro de 2017; e Pedido U.S. Nº 62/697.034, depositado em 12 de julho de 2018. Cada um desses pedidos é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[002] Esse pedido inclui uma Listagem de sequências submetida eletronicamente como um arquivo de texto denominado “104018 001025 SL.txt”, criado em 17 de setembro de 2018 com um tamanho de 916.053 bytes. A Listagem de sequências é incorporada por referência nesse relatório descritivo.
CAMPO TÉCNICO
[003] A presente invenção está relacionada aos anticorpos que se ligam especificamente à Tau e aos métodos de sua utilização.
FUNDAMENTOS
[004] Tau humana é codificada pelo gene de proteína Tau associada ao microtúbulo, MAPT, localizado no cromossomo
174921. O cérebro humano adulto contém seis isoformas principais de Tau que são geradas por splicing alternativo do éxon 2 (E2), E3 e El0. Essas isoformas diferem dependendo do número de regiões de repetição de 29 resíduos perto do terminal-N. As isoformas de Tau que contêm 0, 1 ou 2 insertos são conhecidas como ON, 1N e 2N, respectivamente. As isoformas não processadas de Tau também contêm 3 domínios de repetição de ligação ao microtúbulo (“3R”) ou 4 (“4R%”). O segundo desses domínios de repetição é codificado por E10 e não está incluído em isoformas de Tau 3R (Figura 1).
[005] Embora Tau seja normalmente altamente solúvel, sob condições patológicas ela pode se agregar em filamentos helicoidais pareados, emaranhados neurofibrilares e outras estruturas que definem um espectro maior de doenças neurodegenerativas denominadas Tauopatias. Tauopatia, dessa forma, se refere a uma classe de doenças neurodegenerativas associadas com agregação da proteína Tau associada ao microtúbulo, incluindo doença de Alzheimer (AD), paralisia supranuclear progressiva (PSP) e demência frontotemporal (FTD).
[006] O mecanismo subjacente da neurotoxicidade mediada por Tau é pouco compreendido e o gatilho para agregação de Tau nos neurônios ainda está para ser elucidado. Dessa forma, embora abordagens terapêuticas que visem Tau estejam sendo exploradas, permanece uma necessidade por agentes terapêuticos específicos e eficazes que visem Tau.
SUMÁRIO
[007] São fornecidos nesse relatório descritivo anticorpos monoclonais, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, que se ligam especificamente a uma isoforma ou fragmento de Tau humana. Em alguns aspectos, o anticorpo é um anticorpo murídeo, um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado. Em algumas modalidades, o isótipo de anticorpo é IgGl. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende: uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1), uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 2 (HCDR2Q) e uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 3 (HCDR3), como apresentadas no ID.
DE SEQ.
Nº: 196 e uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 1 (LCDR1), uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 2 (LCDR2) e uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 3 (LCDR3), como apresentadas no ID.
DE SEQ.
Nº: 411; uma HCDR1, uma HCDR2 e uma HCDR3, como apresentadas no ID.
DE SEQ.
Nº: 268 e uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3, como apresentadas no ID.
DE SEQ.
Nº: 465; ou uma HCDR1, uma HCDR2 e uma HCDR3, como apresentadas no ID.
DE SEQ.
Nº: 402 e uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3, como apresentadas no ID.
DE SEQ.
Nº: 572. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno deste compreende uma HCDR1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 594, uma HCDR2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 596, uma HCDR3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 598, uma LCDR1I que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 738, uma LCDR2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 740 e uma LCDR3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 742, como definidas de acordo com o método de Kabat; uma HCDR1 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 864, uma HCDR2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 866, uma HCDR3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 868, uma LCDR1l que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 1008, uma LCDR2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 1010 e uma LCDR3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 1012, como definidas por IMGT; uma HCDR1l que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 642, uma HCDR2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 644, uma HCDR3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 646, uma LCDRl que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 774, uma LCDR2 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 776 e uma LCDR3 que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 778, como definidas de acordo com o método de Kabat; uma HCDR1l que compreende o ID.
DE SEQ.
Nº: 912, uma HCDR2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 914, uma HCDR3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 916, uma LCDR1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1044, uma LCDR2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1046 e uma LCDR3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1048, como definidas por IMGT; uma HCDR1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 732, uma HCDR2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 734, uma HCDR3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 736, uma LCDR1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 846, uma LCDR2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 848 e uma LCDR3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 850, como definidas de acordo com o método de Kabat; ou uma HCDR1 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1002, uma HCDR2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1004, uma HCDR3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1006, uma LCDRlI que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1116, uma LCDR2 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1118 e uma LCDR3 que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1120, como definidas por IMGT.
[008] De acordo com alguns aspectos, os anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno destes mencionados anteriormente compreendem —“modificações de sequência. Em algumas modalidades, modificação (ou modificações) é posição 49 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é cisteína, o resíduo na posição 57 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é cisteína, o resíduo na posição 34 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é glutamato, o resíduo na posição 36 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é fenilalanina, o resíduo na posição 46 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é arginina, o resíduo na posição 94 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é lisina, o resíduo na posição 71 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é arginina, ou qualquer combinação destes. Em algumas modalidades nas quais o resíduo na posição 49 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é cisteína, o resíduo é serina. Em algumas modalidades nas quais o resíduo na posição 57 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é cisteína, o resíduo é serina. Em algumas modalidades nas quais o resíduo na posição 36 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é fenilalanina, o resíduo é tirosina. Em algumas modalidades nas quais o resíduo na posição 46 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é arginina, o resíduo é leucina. Em algumas modalidades nas quais o resíduo na posição 71 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é arginina, o resíduo é valina.
[009] Em algumas modalidades do anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente à Tau humana, o anticorpo compreende: um domínio variável da cadeia pesada (HCVD) que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 268 e um domínio variável da cadeia leve (LCVD) que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 465; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 268 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 581; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 384 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 545; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 393 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 545; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 402 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 545; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 384 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 572; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 393 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 572; Ou um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 402 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 572.
[010] Em algumas modalidades do anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente à Tau humana, o anticorpo é produzido pela linhagem de célula que possui número de depósito na ATCC PTA-124523 ou número de depósito na ATCC PTA-124524.
[011] Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos nesse relatório descritivo se ligam à Tau humana monomérica do tipo selvagem 2N4R com uma Kp de menos do que cerca de 0,5 nM, como medida por ressonância de plásmon de superfície. Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno se ligam à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133). Também são fornecidos anticorpos biepitópicos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4. Em certos aspectos, os anticorpos Ou fragmentos de ligação ao antígeno se ligam à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79). Também são fornecidos anticorpos biepitópicos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana no epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 2 e/ou região de repetição 4 com uma preferência de ligação que é pelo menos cerca de 10 vezes maior do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) dentro da região de repetição 3 ou em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HQOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) dentro da região de repetição 1, como determinado por um ensaio de ligação de peptídeo. Em alguns aspectos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos nesse relatório descritivo não se ligam à Tau em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVSGG (ID. DE SEQ. Nº: 184) dentro da região de repetição 2 ou em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVLGG (ID. DE SEQ. Nº: 185) dentro da região de repetição 2.
[012] Em algumas modalidades, os anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno como fornecidos nesse relatório descritivo são marcados.
[013] São ainda fornecidas moléculas de ácido nucleico que codificam qualquer um dos anticorpos monoclonais ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos, vetores que compreendem as moléculas de ácido nucleico, células que expressam as moléculas de ácido nucleico, e métodos de produção dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau por cultivo dessas células sob condições adequadas para a produção destes. Os métodos de produção podem ainda envolver a recuperação do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno.
[014] Também são fornecidas nesse relatório descritivo composições farmacêuticas de qualquer um dos anticorpos monoclonais descritos, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, que se ligam especificamente a uma Tau humana e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[015] Também são fornecidos nesse relatório descritivo métodos de uso dos anticorpos monoclonais descritos, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, que se ligam especificamente a uma Tau humana. Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a uma Tau humana são para uso como um medicamento. Em alguns aspectos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a uma Tau humana são para uso no tratamento de uma Tauopatia ou na preparação de um medicamento para o tratamento de uma Tauopatia. Também são fornecidos métodos de tratamento de uma Tauopatia em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento de uma Tauopatia envolvem a administração ao indivíduo de qualquer um dos anticorpos monoclonais descritos, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, que se ligam especificamente a uma Tau humana sob condições eficazes para tratar a Tauopatia no indivíduo. Em alguns aspectos, a Tauopatia é doença de Alzheimer, demência frontotemporal ou paralisia supranuclear progressiva. A demência frontotemporal pode ser doença de Pick, por exemplo.
[016] São ainda fornecidos métodos para diminuição dos níveis de Tau insolúvel em sarcosil em um indivíduo por administração ao indivíduo de qualquer um dos anticorpos monoclonais descritos, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, que se ligam especificamente a uma Tau humana. Também são fornecidos métodos para inibição da agregação de Tau em um indivíduo por administração ao indivíduo de qualquer um dos anticorpos monoclonais descritos, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, que se ligam especificamente a uma Tau humana. Os métodos podem ser realizados in vitro ou in vivo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[017] A Figura 1 ilustra as seis isoformas de Tau expressas no cérebro humano adulto: 2N4R (Nº de Acesso UniProt P10636-8); IN4R (Nº de Acesso UniProt P10636-7); ON4R (Nº de Acesso UniProt P10636-6); 2N3R (Nº de Acesso UniProt P10636-5); IN3R (Nº de Acesso UniProt P10636-4); e ON3R (Nº de Acesso UniProt P10636-2) (Spillantini & Goedert, The Lancet, 2013, 12 (6): 609-622).
[018] A Figura 2 ilustra a região de proteína (“Antígeno peptídico”) selecionada para gerar os anticorpos anti-Tau descritos nesse relatório descritivo. A Figura 2 revela os IDS. DE SEQ. Nºº 1137, 1138 e 1138, respectivamente, em ordem de aparecimento.
[019] As Figuras 3A e 3B ilustram os resultados do mapeamento de epitopo fino do anticorpo murídeo anti-Tau 7G6 (“ms7G6”). Para a Figura 3A, peptídeos sobrepostos traduzidos (IDS. DE SEQ. Nº: 1-37, respectivamente) da sequência de Tau 2N4R do tipo selvagem foram sintetizados e impressos sobre um chip de vidro, juntamente com um peptídeo HA-tag de controle. Ligação do anticorpo ms/7G6 (sinal no interior da figura) e do peptídeo de controle (sinal na periferia da figura) foi detectada como descrito nos métodos. A Figura 3B mostra intensidade do spot como resultado da ligação do anticorpo ao chip de peptídeo, quantificada pelas suítes de softwares LI-COR Odyssey" e Pepslide"” Analyser. A intensidade de fluorescência foi então plotada contra sequência de peptídeos para gerar os dados de mapeamento de epitopo. A Figura 3B revela os IDS. DE SEQ. Nºº 1139-1140 e 1-37, respectivamente, em ordem de aparecimento.
[020] A Figura 4 ilustra os resultados da varredura da substituição de epitopo do anticorpo murídeo 7G6 da sequência de peptídeos KDNIKHVPGGGSVQI (ID. DE SEQ. Nº: 26), que corresponde aos aminoácidos 294 a 308 da proteína Tau humana 2N4R. Cada posição de aminoácido do peptídeo foi substituída por cada aminoácido de ocorrência natural possível, impresso sobre um chip de vidro, e sondado com o anticorpo ms7G6. A Figura 4 ilustra os resultados para peptídeos selecionados (IDS. DE SEQ. Nºº 38-78, respectivamente). Embora a ligação do anticorpo ms7G6 permita alguma variação na segunda posição (valina) do ID. DE SEQ. Nº: 79, a ligação do anticorpo é completamente dependente do resíduo de prolina do ID. DE SEQ. Nº: 79. Nenhuma ligação do anticorpo 7G6 a KDNIKHVSGGGSVQOI (ID. DE SEQ. Nº: 59) foi observada. A última é a sequência presente na proteína Tau mutante P301S.
[021] Figuras 5A e 5B ilustram o grau e taxa de agregação induzida por heparina para a proteínas Tau do tipo selvagem e P301S, respectivamente, na presença e ausência de anticorpo anti-Tau ms7G6 (“7G6”). IgG de camundongo que é incapaz de se ligar à Tau foi incluída como um anticorpo de controle.
[022] As Figuras 6A, 6B, 6C e 6D ilustram os efeitos de controle de veículo, IgGlk humana, anticorpo murídeo anti- Tau 7G6 e anticorpo humanizado TG6-HCzu25-LCzul8, respectivamente, em um modelo à base de células in vitro de semeadura e agregação de Tau.
[023] A Figura 7 ilustra os resultados de pré-incubação de sementes de Tau humana recombinante P301S com veículo, anticorpo de controle de IgG de camundongo e anticorpos murídeos anti-Tau 1Fl, 7G6 ou 8E5 em um modelo de semeadura de Tau pré-clínico in vivo.
[024] A Figura 8 ilustra a evolução temporal de desenvolvimento de Tau insolúvel no hipocampo e córtex de camundongos transgênicos P301S que foram injetados por ICV com sementes de Tau recombinante P301S.
[025] A Figura 9 ilustra o efeito de dosagem repetida única, periférica, de anticorpo ms7G6 no modelo de semeadura de P301S in vivo. ms7G6 causou uma redução nos níveis de Tau insolúvel no hipocampo e córtex.
[026] A Figura 10 ilustra o efeito da dosagem repetida múltipla periférica de anticorpo ms7G6 no modelo de semeadura de P301S in vivo. A redução dos níveis de Tau insolúvel por anticorpo 7G6 foi dose-dependente.
[027] A Figura 11 ilustra as sequências da linhagem germinativa humana homóloga mais próxima ao anticorpo murídeo anti-Tau ms7G6. Seqúências de ms7G6 e da linhagem germinativa humana homóloga foram alinhadas. Os domínios Vh e VK estão anotados pelos sistemas de numeração de IMGT e de Kabat. Resíduos idênticos são representados como um “.” nas sequências da linhagem germinativa humana. A Figura 11 revela os IDS. DE SEQ. Nos 1141-1144, 1143, 1145, 1143, 1146-1149, 1148, 1150 e 1148, respectivamente, em ordem de aparecimento.
[028] A Figura 12 compara as sequências da cadeia pesada e leve do anticorpo ms7G6 com variantes Vhl e Vk2 de 7G6 humanizado. As variantes humanizadas de 7G6 e 7G6 murídeos foram alinhadas. Os domínios Vh e Vk estão anotados pelos sistemas de numeração de IMGT e de Kabat. As mutações estão sublinhadas. A Figura 12 revela os IDS. DE SEQ. Nºº 1151- 1174, respectivamente, em ordem de aparecimento.
[029] As Figuras 13A, 13B, 13C, 13D, 13E, e 13F ilustram ligação à Tau por ELISA com variantes humanizadas de 7G6
LCzul (Figura 13A), variantes humanizadas de 7G6 LCzu2 (Figura 13B), variantes humanizadas de 7G6 LCzu3 (Figura 13C), variantes humanizadas de 7G6 LCzu4 (Figura 13D), variantes humanizadas de 7G6 LCzu5 (Figura 13E), e variantes humanizadas de 7G6 com Ser substituindo Cys49 (de acordo com Kabat) na cadeia leve e Cys57 (de acordo com Kabat) na cadeia pesada (Figura 13F).
[030] A Figura 14 ilustra os resultados de ligação à Tau por variantes Vhl/Vk2 de 7G6 humanizado analisada por um ELISA direto. As amostras foram incubadas por l1 h em temperatura ambiente em placas de 96 poços revestidas com Tau 2N4R. As placas foram lavadas e depois anticorpos anti- camundongo ou anti-humanos conjugados à HRP foram adicionados aos poços. A quantidade de atividade de HRP em cada poço foi medida por substrato fluorescente QuantaBlu”" e as unidades de fluorescência relativa (RFUs) foram detectadas por uma leitora de placas SpectraMax M5. A maioria dos mAbs mostrou pouca diferença na ligação à Tau em um ensaio ELISA direto. A exceção notável foi 7G6-LCzuº9 que não exibiu ligação, até mesmo nas maiores concentrações. Além disso, 7G6-LCzu22 mostrou ligação reduzida; Tyr36 de VxK em combinação com Arg46 resultou em ruptura do sítio de ligação ao antígeno.
[031] A Figura 15 ilustra resultados da análise por SDS- PAGE de estabilidade da cadeia pesada e da cadeia leve para as variantes Vhl e VK2 humanizadas de 7G6. Dois microgramas de cada mAb foram misturados com Tampão de Amostra LDS NuPAGE" 4x na ausência de agente redutor e carregados sobre um gel de SDS-PAGE Bis-Tris 4-12% em tampão MOPS. Os géis foram corados com InstantBlue"" e descorados em água. Trímeros
HC-HC-LC (HHL), dímeros HC-HC (HH) e LC livre (L) estão indicados por setas. O peso molecular dos marcadores está indicado em kDa.
[032] A Figura 16 ilustra o alinhamento por BLAST de anticorpo ms7G6 (“7G6”) com a base de dados da linhagem germinativa humana em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/. Os domínios Vh e Vk estão anotados pelos sistemas de numeração de IMGT e de Kabat. A Figura 16 revela os IDS. DE SEQ. Nºs 1175-1178, 1177, 1179, 1180-1183, 1182 e 1184, respectivamente, em ordem de aparecimento.
[033] A Figura 17 ilustra um alinhamento de variantes Vh3/Vkl humanizadas de ms7G6 e 7G6. Os domínios Vh e VK estão anotados pelos sistemas de numeração de IMGT e de Kabat. Variantes de camundongo e humanizadas de 7G6 foram alinhadas. Os domínios Vh e VK estão anotados pelos sistemas de numeração de IMGT e de Kabat. As mutações estão sublinhadas. A Figura 17 revela os IDS. DE SEQ. Nºº 1185-1207, respectivamente, em ordem de aparecimento.
[034] A Figura 18 demonstra ligação direta à Tau por ms7G6 e variantes 7G6Vh3/VKl humanizadas 7G6-HCzull-LCzull (“HCzul1-LCzull1”), 7TG6-HCzull-LCzul2 (“WHCzul1-LCzul2”) TG6-HCzul2-LCzull (“HCzul2-LCzul1”) e TG6-HCzul2-LCzul2 (“HCzul2-LCzul2”). As amostras foram incubadas por 1 h em temperatura ambiente em placas de 96 poços revestidas com proteína Tau do tipo selvagem recombinante 2N4R. Após lavagem, anticorpos anti-camundongo ou anti-humanos conjugados à HRP foram adicionados aos poços. A quantidade de atividade de HRP em cada poço foi medida por substrato fluorescente QuantaBlu"” e as RFUs foram detectadas por uma leitora de placas SpectraMax M5.
[035] As Figuras 19A e 19B demonstram ligação direta à Tau por ms7G6, Ab IgGl de controle sem ligação à Tau mAb2 e variantes Vh3/VKl1 humanizadas de 7G6. A Figura 19A demonstra ligação direta à Tau por ms/7G6, Ab IgGl de controle sem ligação à Tau mAb2 e variantes Vh3/VKl humanizadas de 7G6 7TG6-HCzul2-LCzul2 (“HCzul2-LCzul2”), 7TG6-HCzul3-LCzul2 (“HCzul3-LCzul2”), 7TG6-HCzul4-LCzul2 (“WHCzul4-LCzul2”) 7TG6-HCzul5-LCzul2 (“HCzul5-LCzul2”), 7TG6-HCzul6-LCzul2 (»“HCzul6-LCzul2”), 7TG6-HCzul7-LCzul2 (“WHCzul7-LCzul2”) 7TG6-HCzul8g-LCzul2 (“HCzul8-LCzul2”), 7TG6-HCzul9g9-LCzul2 (“HCzul9-LCzul2”) e 7G6-HCzu20-LCzul2 (“HCzu20-LCzul2”). A Figura 19B demonstra ligação direta à Tau por ms7G6, Ab IgGl de controle sem ligação à Tau mAb2 e variantes Vh3/VxKl humanizadas de 7G6 7G6-HCzul2-LCzul2 (“HCzul2-LCzul2”), 7G6- HCzul2-LCzul3 (“WHCzul2-LCzul3”), TG6-HCzul2-LCzul4 (“HCzul2-LCzul4”), T7TG6-HCzul2-LCzul5 (“HCzul2-LCzul5”), 7TG6-HCzul2-LCzul6 (“HCzul2-LCzul6”) e 7TG6-HCzul2-LCzul7 (“HCzul2-LCzul7”). As amostras foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente em placas de 96 poços revestidas com proteína Tau do tipo selvagem recombinante 2N4R. Após as placas terem sido lavadas, anticorpos de detecção anti- camundongo ou anti-humanos conjugados à HRP foram adicionados aos poços. A quantidade de atividade de HRP em cada poço foi medida por substrato fluorescente QuantaBlu”" e as RFUs foram detectadas por uma leitora de placas SpectraMax M5.
[036] As Figuras 20A, 20B, e 20C ilustram os resultados da análise não redutora por SDS-PAGE de estabilidade da cadeia pesada/cadeia leve para variantes Vh3 e Vxl do anticorpo 7G6. A Figura 20A ilustra os resultados da análise por SDS-PAGE de estabilidade da cadeia pesada/cadeia leve para variantes Vh3 e VKl 7G6-HCzull-LCzull (“HCzull1- LCzull1”), 7G6-HCzull-LCzul2 (“HCzull-LCzul2”), 7G6-HCzul2- LCzull (“WHCzul2-LCzul1”) e 7TG6-HCzul2-LCzul2 (“HCzul2- LCzul2”). A Figura 20B ilustra os resultados da análise por SDS-PAGE de estabilidade da cadeia pesada/cadeia leve para variantes Vh3 e VxKl 7G6-HCzul2-LCzul2 (“HCzul2-LCzul2”), 7TG6-HCzul3-LCzul2 (“HCzul3-LCzul2”), TG6-HCzul4-LCzul2 (»“HCzul4-LCzul2”), 7TG6-HCzul6-LCzul2 (“HCzul6-LCzul2”), 7TG6-HCzul7-LCzul2 (“HCzul7-LCzul2”) e 7TG6-HCzul8-LCzul2 (“HCzul8-LCzul2”). A Figura 20C ilustra os resultados da análise por SDS-PAGE de estabilidade da cadeia pesada/cadeia leve para variantes Vh3 e Vxl 7G6-HCzul2-LCzul9 (“HCzul2- LCzul9”), 7G6-HCzul2-LCzul3 (“HCzul2-LCzul3”), 7G6-HCzul2- LCzul4 (“WHCzul2-LCzul4”), 7TG6-HCzul2-LCzul5 (»“HCzul2- LCzul5”), 7G6-HCzul2-LCzul6 (“HCzul2-LCzul6”) e 7G6-HCzul2- LCzul7 (“HCzul2-LCzul7”). Dois microgramas de cada mAb foram misturados com Tampão de Amostra LDS NuPAGE""* 4x na ausência de agente redutor e carregados sobre um gel de SDS-PAGE Bis- Tris 4-12% em tampão MOPS. Os géis foram corados com InstantBlue"” e descorados em água. Dímeros HC-LC (HL) e HC livre estão indicados por setas. O peso molecular dos marcadores está indicado em kDa.
[037] As Figuras 21A e 21B ilustram os resultados de análise por SEC-HPLC para avaliar a homogeneidade de variantes humanizadas do anticorpo 7G6 7G6-HCzu8-LCzu6 (Fig. 21A) e 7G6-HCzu25-LCzul8 (Fig. 21B) em solução. Cinco microgramas de variante humanizada de mAb 7G6 foram injetados em um Agilent 1260 Infinity com uma coluna de guarda AdvanceBio SEC 300A 2,7 um 4,6 x 50, e coluna AdvanceBio SEC
300A 2,7 um 4,6 x 300 mm. As amostras foram analisadas em 0,1 M de tampão de fosfato de sódio, pH 6,5 em uma taxa de fluxo de 0,35 ml/min, e a absorbância a 280 nm foi analisada. Dados representativos para mAb 7G6-HCzu8ê-LCzub ou 7G6- HCzu25-LCzul8 são mostrados.
[038] As Figuras 22A-L ilustram as curvas de fusão térmica de fragmentos F(ab'!), que foram analisados por calorimetria de varredura diferencial (DSC). As Figuras 22A- L mostram as curvas de fusão térmica para mAbl (Figura 22A), mAb2 (Figura 22B), quimérico (“xi”) 7G6 (“xi7G6”) (Figura 22C), 7G6-HCzu8-LCzu6 (Figura 22D), 7G6-HCzu8-LCzu21 (Figura 22E), 7TG6-HCzu23-LCzul5 (Figura 22F), 7TG6-HCzu24-LCzul5 (Figura 22G), 7G6-HCzu25-LCzul5 (Figura 22H), 7G6-HCzu23- LCzul8 (Figura 221), 7G6-HCzu24-LCzul8 (Figura 220), 7G6- HCzu25-LCzul8 (Figura 22K) e 7G6-HCzu8-LCzu6 (Figura 22L) Fragmentos F(ab'!), e controles foram submetidos à análise térmica variando de 25-100ºC usando uma taxa de varredura de 100ºC/hora. Os perfis do quimérico, 7G6-HCzu8g e 7G6-HCzu25 F(ab"”)>, foram similares ao mAbl e mAb2 de controle de IgGl sem ligação à Tau. 7G6-HCzu23 e T7G6-HCzu24, no entanto, continham um segundo pico, indicando instabilidade do fragmento F(ab')x, possivelmente a dissociação da interação HC-LC. Os pontos médios de transição de 7G6-HCzu8-LCzu21l, TG6-HCzu25-LCzul5 e TG6-HCzu25-LCzul8 foram similares variando de 77,4 a 77,6ºC. O ponto médio de 7G6-HCzu8-LCzu6 foi um grau maior a 78,6ºC.
[039] As Figuras 23A e 23B mostram resultados da análise de epitopo de célula T imunorreativo, que fornece supostos hotspots (IDS. DE SEQ. Nº*º: 80-94 na Fig. 23A; IDS. DE SEQ. Nºº: 95-111 na Fig. 23B) em cadeias pesadas humanizadas do anticorpo 7G6. Os peptídeos nas tabelas foram identificados como tendo 5% de identidade ou menos identidade para sequências da linhagem germinativa humana. A homologia percentual dos peptídeos para sequências do domínio variável da linhagem germinativa também foi levada em consideração. Peptídeos com aproximadamente 5% ou menos de homologia para sequências da região variável da linhagem germinativa e/ou que foram previstos como se ligando a três ou mais alelos de HLA foram identificados como risco mais elevado (ressaltados em cinza).
[040] As Figuras 24A-24D mostram resultados da análise de epitopo de célula T imunorreativo, que fornece supostos hotspots em cadeias leves humanizadas do anticorpo 7G6 (IDS. DE SEQ. Nºº: 112-130 na Fig. 24A; IDS. DE SEQ. Nºº: 131-150 na Fig. 24B; IDS. DE SEQ. Nºº: 151-165 na Fig. 24C; e IDS. DE SEQ. Nºº: 166-180 na Fig. 24D). Os peptídeos nas tabelas foram identificados como tendo 5% de identidade ou menos identidade para sequências da linhagem germinativa humana. A homologia percentual dos peptídeos para sequências do domínio variável da linhagem germinativa também foi levada em consideração. Peptídeos com aproximadamente 5% ou menos de homologia para sequências da região variável da linhagem germinativa e/ou que foram previstos como se ligando a três ou mais alelos de HLA foram identificados como risco mais elevado (ressaltados em cinza).
[041] A Figura 25 mostra imagens de coloração imunoistoquímica de amostras de tecido de AD, PSP e PiD com anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8. Anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 reconhece fortemente e especificamente Tau patológica (retratada por setas pretas em cada imagem) em cérebro humano doente post-mortem.
[042] As Figuras 26A e 26B mostram os resultados de mapeamento de epitopo fino para anticorpos humanizados 7G6- HCzu8/LCzu6 e 7G6-HCzu25/LCzul8, respectivamente. Imagens fluorescentes dos chips e gráficos de intensidade resultantes mostram que os anticorpos 7G6-HCzu8/LCzu6 (Figura 26A) e 7G6-HCzu25/LCzul8 (Figura 26B) se ligam a dois sítios importantes na proteína Tau de comprimento total. A Figura 26A revela os IDS. DE SEQ. Nº*º 1-37, respectivamente, em ordem de aparecimento. A Figura 26B revela os IDS. DE SEQ. Nºs 1-37, respectivamente, em ordem de aparecimento.
[043] A Figura 27 ilustra o grau e a taxa de agregação induzida por heparina para a proteína Tau do tipo selvagem 2N4R na presença e ausência de anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8. Tau do tipo selvagem recombinante 2N4R foi induzida para agregar sob as condições descritas no Exemplo 15. As reações não continham nenhum anticorpo (somente tampão; triângulo aberto), um anticorpo de controle de IgGl humana (diamante sólido), ou anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (círculo aberto). A fluorescência de tioflavina S (ThS) foi medida imediatamente após adição de heparina (dia O) e depois nos dias 1, 2, 5 e 6 posteriormente. Dados são representados como média + DP de quatro experimentos independentes. Análise estatística (múltiplos testes-t que comparam controle de IgG e anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8) foi realizada para cada ponto do tempo (p < 0,01 **; p €< 0,001 ***). A Figura 27 mostra que o anticorpo 7TG6-HCzu25-LCzul8 inibe eficazmente a agregação de Tau in vitro. O efeito foi estatisticamente significante quando se compara o controle de IgG e o anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 para os dias 1, 2, 5 e 6 após incubação a 37ºC. Nenhuma significância foi observada no dia O logo após as reações terem sido iniciadas após adição de heparina.
[044] A Figura 28 ilustra Oo grau e a taxa de agregação induzida por heparina para a proteína Tau do tipo selvagem 2N4R na presença e ausência de anticorpo 7G6 ou anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8. Tau do tipo selvagem recombinante 2N4R foi induzida para agregar sob as condições descritas nos materiais e métodos. As reações não continham nenhum anticorpo (somente tampão; triângulo aberto); um anticorpo de controle de IgGl humana (diamante sólido); anticorpo 7G6 (quadrado sólido); ou anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (círculo aberto). A fluorescência de tioflavina S (ThS) foi medida imediatamente após adição de heparina (dia O) e depois nos dias 1, 2, 5 e 6 posteriormente. A Figura 28 mostra que, quando tanto o anticorpo 7G6 quanto o anticorpo 7G6-HCzu25- LCzul8 foram testados de acordo com as condições de ensaio fornecidas no Exemplo 5, ambos os anticorpos inibiram eficazmente a agregação de Tau in vitro. Um efeito da mesma dimensão foi observado entre os anticorpos 7G6 e 7G6-HCzu25- LCzul8.
[045] A Figura 29 mostra a taxa normalizada de ThsS- positivos em um ensaio de semeadura à base de célula fibrilar K18 após imunodepleção de amostras com anticorpo 7G6-HCzu25- LCzul8. 1,5 e 15 pg/ml de anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 removeram os efeitos da semeadura de fibrila K18 (>70% de redução vs. controle de IgGl humana kappa).
[046] As Figuras 30A-30D ilustram o efeito de anticorpo 7G6 sobre Tau insolúvel no cérebro em sarcosil induzido por injeção intra-hipocampal de semente de Tau em camundongos transgênicos para Tau humana P301S. Semente de Tau ou sem semente (100 mmol/1 de acetato de sódio, pH 7,0) foi injetada estereotaxicamente no hipocampo esquerdo. 7G6 ou IgG de controle a 40 mg/kg foi administrado por via intraperitoneal uma vez por semana por 3 semanas. IgG de controle = Anticorpo de controle de isótipo de camundongo IgG2b, 7G6 = Anticorpo monoclonal de camundongo IgG2b anti-Tau humana. Dados representam a média + SEM (n = 6 para “Sem semente”, n = 11 para IgG de controle, 7G6). **** P < 0,000l1, * P < 0,05 versus IgG de controle (analisado por ANOVA de 1 via, seguido por teste LSD de Fisher). A administração intraperitoneal de 7G6 uma vez por semana por 3 semanas a 40 mg/kg produziu supressão significante do aumento de Tau insolúvel em sarcosil no hipocampo contralateral induzido por injeção intra-hipocampal de semente de Tau em camundongos transgênicos para Tau P301S.
[047] As Figuras 31A e 31B mostram MTBR-Tau em líquido cefalorraquidiano (LCR) de macaco Cynomolgus tratado com anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8. A Figura 31A mostra MTBR-Tau ligada. A Figura 31B mostra MTBR-Tau livre. Média tt SEM. Macaco Cynomolgus macho N = 3 (Veículo, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg).
[048] A Figura 32 mostra MTBR-Tau ligada em líquido cefalorraquidiano humano fortificado com anticorpo 7G6- HCzu25-LCzul8 (10, 100, 500, 1.000 e 2.000 ng/ml).
[049] As Figuras 33A e 33B mostram a eficácia de captação de monômero ou fibrila de Tau, respectivamente, em células CHO que superexpressam CD32A. Anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (3 pg/ml) aumentou significantemente a captação de monômero de Tau, comparado com controle de IgGl humana (3 pg/ml) (Fig. 33A). Da mesma forma, o anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (0,3 e
3 pg/ml) também aumentou significantemente a captação de fibrila de Tau, comparado com o controle de IgGl humana (3 upg/ml) (Fig. 33B). Em ambos os casos, o tratamento com inibidor de FcR bloqueou significantemente o efeito da captação de Tau induzida pelo anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 nesse sistema de ensaio celular.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS
[050] A descrição seguinte caracteriza anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno destes que se ligam especificamente à Tau. Também são descritos polinucleotídeos relacionados capazes de codificar esses anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno, células que expressam os anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno, bem como vetores associados. Além disso, são descritos métodos de utilização dos anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno. Por exemplo, os anticorpos fornecidos, e fragmentos de ligação ao antígeno, podem ser usados para tratar uma Tauopatia em um indivíduo.
[051] Vários termos em relação aos aspectos da descrição são usados ao longo do relatório descritivo e reivindicações. Esses termos devem receber seus significados habituais na técnica, salvo indicação em contrário. Outros termos especificamente definidos devem ser considerados de uma forma consistente com as definições fornecidas nesse relatório descritivo.
[052] Como usadas nesse relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural, salvo quando o conteúdo determine claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, referência a “uma célula” inclui uma combinação de duas ou mais células e semelhantes.
[053] O termo “cerca de”, como usado nesse relatório descritivo, quando se refere a um valor mensurável como, por exemplo, uma quantidade, uma duração temporal e semelhantes, visa englobar variações de até + 10% do valor especificado, na medida em que essas variações sejam apropriadas para realizar os métodos revelados. Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como, por exemplo, peso molecular, condições de reação, e assim por diante, usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser subentendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Consequentemente, salvo indicação em contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo seguinte e reivindicações em anexo são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que visam ser obtidas pela presente invenção. Pelo menos, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser considerado à luz do número de dígitos significantes relatados e por aplicação de técnicas comuns de arredondamento.
[054] Embora as faixas e parâmetros numéricos que apresentam o escopo amplo da invenção sejam aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos específicos são relatados o mais precisamente possível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros que necessariamente resultam do desvio-padrão encontrado em suas respectivas medições de testagem.
[055] “Isolado” significa que um componente biológico
(por exemplo, um ácido nucleico, peptídeo ou proteína) foi substancialmente separado, produzido separado ou purificado afastado de outros componentes biológicos no organismo no qual o componente ocorre naturalmente, ou seja, outro DNA e RNA cromossômico e extracromossômico, e proteínas. Ácidos nucleicos, peptídeos e proteínas que foram “isolados”, dessa forma, incluem ácidos nucleicos e proteínas purificados por métodos de purificação padronizados. Ácidos nucleicos, peptídeos e proteínas “isolados” que podem ser parte de uma composição e ainda serem isolados se essa composição não for parte do ambiente nativo do ácido nucleico, peptídeo ou proteína. O termo também engloba ácidos nucleicos, peptídeos e proteínas preparados por expressão recombinante em uma célula hospedeira, além de ácidos nucleicos sintetizados quimicamente.
[056] “Polinucleotídeo”, usado como sinônimo para “molécula de ácido nucleico” ou “ácidos nucleicos”, se refere a qualquer polirribonucleotídeo ou polidesoxirribonucleotídeo, que pode ser RNA ou DNA não modificado ou RNA ou DNA modificado. “Polinucleotídeos” incluem, sem limitação, DNA de fita simples ou dupla, DNA que é uma mistura de regiões de fita simples ou dupla, RNA de fita simples ou dupla, e RNA que é uma mistura de regiões de fita simples ou dupla, moléculas híbridas que compreendem DNA e RNA que pode ser de fita simples ou, mais tipicamente, regiões de fita dupla ou uma mistura de regiões de fita simples ou dupla. “Polinucleotídeo” também engloba cadeias de ácidos nucleicos relativamente curtas, frequentemente chamadas de oligonucleotídeos.
[057] O significado de “substancialmente iguais” pode diferir dependendo do contexto no qual o termo é usado.
Por causa da variação de sequência natural que provavelmente existe entre cadeias pesadas e leves e dos genes que as codificam, seria esperado encontrar algum nível de variação dentro das sequências de aminoácidos ou dos genes que codificam os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo, com pouco ou nenhum impacto sobre suas propriedades de ligação únicas (por exemplo, especificidade e afinidade). Essa expectativa é decorrente, em parte, da degeneração do código genético, bem como do sucesso evolucionário de variações conservativas de sequência de aminoácidos, que não alteram apreciavelmente a natureza da proteína codificada.
Consequentemente, no contexto de sequências de ácidos nucleicos, “substancialmente iguais” significa pelo menos 65% de identidade entre duas ou mais sequências.
De preferência, o termo se refere a pelo menos 70% de identidade entre duas ou mais sequências, mais preferivelmente pelo menos 75% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 80% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 85% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 290% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 291% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 292% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 293% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 294% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 295% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 26% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 97% de identidade, mais preferivelmente pelo menos 298% de identidade e, mais preferivelmente, pelo menos 99% ou mais de identidade. Essa identidade pode ser determinada com o uso do algoritmo nBLAST (Altschul e cols., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2.264-8; Karlin e Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5.873-7).
[058] O grau de variação que pode ocorrer dentro da sequência de aminoácidos de uma proteína sem ter um efeito substancial sobre a função da proteína é bem menor do que aquele de uma sequência de ácidos nucleicos, na medida em que os mesmos princípios de degeneração não se aplicam às sequências de aminoácidos. Consequentemente, no contexto de um anticorpo ou fragmento "de ligação ao antígeno, “substancialmente iguais” significa que as sequências possuem “diferenças não substanciais”. Diferenças não substanciais são substituições de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 aminoácidos na sequência de aminoácidos de um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Sequências de aminoácidos substancialmente iguais às sequências reveladas nesse relatório descritivo também são parte desse pedido. Em algumas modalidades, a identidade de sequência pode ser cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou maior. Outras modalidades incluem anticorpos Tau-específicos, Ou fragmentos de ligação ao antígeno Tau-específicos, que possuem regiões framework, do arcabouço ou outras regiões de não ligação que não compartilham identidade significante com os anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo, mas incorporam uma ou mais CDRs ou outras sequências necessárias para conferir ligação que são 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idênticas a essas sequências descritas nesse relatório descritivo.
[059] Um “vetor” é um replicon, por exemplo, plasmídeo, fago, cosmídeo ou vírus no qual outro segmento de ácido nucleico pode ser inserido operacionalmente de modo a causar a replicação ou expressão do segmento.
[060] Os termos “expressar” e “produzir” são usados como sinônimos nesse relatório descritivo, e se referem à biossíntese de um produto gênico. Esses termos englobam a transcrição de um gene em RNA. Esses termos também englobam a tradução de RNA em um ou mais polipeptídeos, e ainda englobam todas as modificações pós-transcrição e pós- tradução de ocorrência natural. A expressão ou produção de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste pode ser dentro do citoplasma da célula, ou no meio extracelular como, por exemplo, o meio de crescimento de uma cultura de célula.
[061] O termo “que trata” ou “tratamento” se refere a qualquer sucesso ou indícios de sucesso na atenuação Ou melhora de uma lesão, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo como, por exemplo, abatimento, remissão, diminuição de um sintoma ou tornar a condição mais tolerável ao paciente, tornar mais lenta a taxa de degeneração ou declínio, tornar o ponto final da degeneração menos debilitante, aumentar o bem-estar físico ou mental do indivíduo, ou prolongar a duração da sobrevida. O tratamento pode ser avaliado por parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exame neurológico ou avaliações psiquiátricas. Em uma modalidade particular, o sintoma de uma Tauopatia é um déficit cognitivo. Em uma modalidade específica, o sintoma de uma Tauopatia é um déficit no aprendizado e/ou memória. Em uma modalidade específica, o sintoma de uma Tauopatia é uma perda de memória de longo prazo. Em uma modalidade específica, o sintoma de uma Tauopatia é demência. Em algumas modalidades, o sintoma de uma Tauopatia é confusão, irritabilidade, agressão, oscilações do humor ou um déficit de linguagem. Em algumas modalidades, o sintoma de uma Tauopatia é um déficit ou perda de uma ou mais funções cognitivas como, por exemplo, raciocínio, julgamento situacional, capacidade de memória e/ou aprendizado.
[062] O termo “anticorpo”, como usado nesse relatório descritivo significa, em um sentido amplo e inclui, moléculas de imunoglobulina ou anticorpo, incluindo anticorpos policlonais, anticorpos monoclonais, incluindo anticorpos monoclonais murídeos, humanos, adaptados a humanos, humanizados e quiméricos e fragmentos de anticorpo. Em geral, anticorpos são proteínas ou cadeias peptídicas que exibem especificidade de ligação para um antígeno específico. Anticorpos intactos são glicoproteínas heterotetraméricas compostas por duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. Tipicamente, cada cadeia leve está ligada a uma cadeia pesada por uma ligação dissulfeto covalente, embora o número de ligações dissulfeto varie entre as cadeias pesadas de diferentes isótipos de imunoglobulina. Cada cadeia pesada e leve também possui pontes dissulfeto intracadeias espaçadas regularmente. Cada cadeia pesada possui em uma extremidade um domínio variável (região variável) (VH), seguido por diversos domínios constantes (regiões constantes). Cada cadeia leve possui um domínio variável em uma extremidade (VL) e um domínio constante em sua outra extremidade; o domínio constante da cadeia leve é alinhado com o primeiro domínio constante da cadeia pesada e o domínio variável da cadeia leve é alinhado com o domínio variável da cadeia pesada. Cadeias leves de anticorpo de qualquer espécie de vertebrado podem ser designadas a um de dois claramente tipos distintos, especificamente kappa (xXx) e lambda (A), com base nas sequências de aminoácidos de seus domínios constantes.
[063] Imunoglobulinas podem ser designadas a cinco classes ou isótipos principais, dependendo do tipo de domínio constante possuído por sua cadeia pesada, especificamente IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante da cadeia pesada. IgA e IgG são ainda subclassificadas como os isótipos IgAl, IgA2, IgGl, IgG2, Ig6G3 e IgG4. Os domínios constantes da cadeia pesada que correspondem às diferentes classes de imunoglobulinas são denominados a, à, E, y e |, respectivamente.
[064] Uma região variável da cadeia leve ou região variável da cadeia pesada de imunoglobulina consiste em uma região “framework” interrompida por três “sítios de ligação ao antígeno”. Os sítios de ligação ao antígeno são definidos usando vários termos da seguinte forma: (i) o termo “Regiões Determinantes de Complementaridade” (CDRs) se baseia na variabilidade de sequência (Wu e Kabat, J. Exp. Med. 132: 2111-250, 1970). Geralmente, o sítio de ligação ao antígeno possui seis CDRs; três na VH (HCDRl, HCDR2, HCDR3), e três na VL (LCDRlI, LCDR2, LCDR3) (Kabat e cols., “Sequences of Proteins of Immunological Interest”, 5º Edição, “Public Health Service”, “National Institutes of Health”, Bethesda, Md., 1991). As “IMGT-CDRsS” como propostas por Lefranc (Lefranc e cols., Dev. Comparat. Immunol. 27: 55-77, 2003)
são baseadas na comparação de domínios V de imunoglobulinas e receptores de célula T. A base de dados “International ImMunoGeneTics” (IMGT) (http://www imgt org) fornece uma numeração padronizada e a definição dessas regiões. A correspondência entre CDRs e delineações da IMGT é descrita em Lefranc e cols., Dev. Comparat. Immunol. 27: 55-77, 2003.
[065] Fragmentos de ligação ao antígeno são qualquer estrutura proteinácea que possa exibir afinidade de ligação para um antígeno particular. Alguns fragmentos de ligação ao antígeno são compostos por porções de anticorpos intactos que retêm especificidade de ligação ao antígeno da molécula de anticorpo parente. Por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno podem compreender pelo menos uma região variável (uma região variável da cadeia pesada ou da cadeia leve) ou uma ou mais CDRs de um anticorpo que sabidamente se liga a um antígeno particular. Exemplos de fragmentos de ligação ao antígeno adequados incluem, sem limitação, diabodies e moléculas de cadeia única, bem como moléculas Fab, F(ab"')>, Fc, Fabc e Fv, anticorpos de cadeia única (Sc), cadeias leves de anticorpo individuais, cadeias pesadas de anticorpo individuais, fusões quiméricas entre cadeias de anticorpo ou CDRs e outras proteínas, arcabouços de proteína, monômeros ou dímeros de cadeia pesada, monômeros ou dímeros de cadeia leve, dímeros que consistem em uma cadeia pesada e uma cadeia leve e semelhantes. Todos os isótipos de anticorpo podem ser usados para produzir fragmentos de ligação ao antígeno. Adicionalmente, fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir frameworks proteináceas não anticorpo que podem incorporar com sucesso segmentos de polipeptídeo em uma orientação que confere afinidade por certo antígeno de interesse, por exemplo, arcabouços de proteína. Fragmentos de ligação ao antígeno podem ser produzidos recombinantemente ou produzidos por clivagem enzimática ou química de anticorpos intactos. A frase “um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste” pode ser usada para significar que certo fragmento de ligação ao antígeno incorpora um ou mais segmentos de aminoácidos do anticorpo referido em uma frase.
[066] O termo “ligação específica” ou “que se liga especificamente” se refere à ligação de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno a um antígeno com maior afinidade do que para outros antígenos. Tipicamente, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga ao antígeno com uma constante de dissociação no equilíbrio Ko de cerca de 5 x 10 ºº M ou menos, por exemplo, cerca de 5 x 107? M ou menos, cerca de 1 x 10º M ou menos, cerca de 1 x 107º M ou menos ou cerca de 1 x 10! M ou menos.
[067] O termo “biepitópico”, quando usado no contexto de anticorpos ou fragmentos de anticorpo, se refere à habilidade do anticorpo ou fragmento para se ligar especificamente a dois epitopos não sobrepostos na mesma molécula de antígeno- alvo, embora não necessariamente simultaneamente.
[068] O termo “indivíduo” se refere aos humanos e animais não humanos, incluindo todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos e não mamíferos, por exemplo, primatas não humanos, camundongos, coelhos, carneiro, cães, gatos, cavalos, vacas, galinhas, anfíbios e répteis. Em muitas modalidades dos métodos descritos, o indivíduo é um humano.
[069] As modalidades descritas nesse relatório descritivo não estão limitadas aos métodos, reagentes,
compostos, composições ou sistemas biológicos particulares, que podem, evidentemente, variar.
[070] São descritos nesse relatório descritivo anticorpos monoclonais isolados e fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau, preferivelmente Tau humana (“anticorpos anti-Tau”). Tau humana 2N4R (também denominada Tau441) é apresentada nesse relatório descritivo como o ID. DE SEQ. Nº: 181:
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Tau humana também se refere às variantes de Tau, por exemplo, variantes alélicas de ocorrência natural, incluindo aquelas ilustradas na Figura 1 [2N4R (Nº de Acesso UniProt Pl0636- 8); IN4R (Nº de Acesso UniProt P10636-7); ON4R (Nº de Acesso UniProt P10636-6); 2N3R (Nº de Acesso UniProt P10636-5); 1N3R (Nº de Acesso UniProt Pl10636-4); e ONS3R (Nº de Acesso UniProt P10636-2)], ou sequências que contêm pelo menos uma substituição de aminoácido em relação a elas. Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno são IgG murídea, ou derivados desta. Embora os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau possam ser humanos, humanizados ou quiméricos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno exemplificados nesse relatório descritivo são anticorpos murídeos e humanizados.
[071] Em qualquer uma das modalidades descritas nesse relatório descritivo, o anticorpo que se liga especificamente à Tau é preferivelmente IgGl, mais preferivelmente IgGl humana. Os anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau como revelados na seção de exemplos são derivados de camundongos. Anticorpos similares podem ser derivados de qualquer espécie por meio recombinante. Por exemplo, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem ser quiméricos de rato, cabra, cavalo, suínos, bovinos, de galinha, coelho, camelídeos, de macaco, humanos e semelhantes. Para uso em administração a humanos, anticorpos derivados não humanos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem ser geneticamente ou estruturalmente alterados para serem menos antigênicos mediante administração a um paciente humano.
[072] Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau são quiméricos. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “quimérico” se refere a um anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno deste, que possui pelo menos alguma porção de pelo menos um domínio variável derivado da sequência de aminoácidos de anticorpo de um mamífero não humano, um roedor ou um réptil, enquanto as porções restantes do anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno deste, são derivadas de um humano. Por exemplo, um anticorpo quimérico pode compreender um domínio de ligação ao antígeno de camundongo com um Fc humano ou outro domínio estrutural humano desse tipo. Anticorpos quiméricos “representados pelo termo “xi”. Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau são anticorpos ou fragmentos humanizados. Anticorpos humanizados podem ser imunoglobulinas quiméricas, cadeias de imunoglobulina ou fragmentos destas (por exemplo, Ev, Fab, Fab', F(ab')>, ou outras subsequências de ligação ao antígeno de anticorpos) que contêm sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. Pela maior parte, anticorpos humanizados são imunoglobulinas humanas (anticorpo receptor) nas quais resíduos de uma região determinante de complementaridade (CDR) do receptor são substituídos por resíduos de uma CDR de uma espécie não humana (anticorpo doador), por exemplo, camundongo, rato ou coelho, que possuem a especificidade, afinidade e capacidade desejadas. Em geral, o anticorpo humanizado compreenderá substancialmente todos dos pelo menos um e, tipicamente, dois, domínios variáveis, nos quais todas ou substancialmente todas as regiões CDR correspondem àquelas de uma imunoglobulina não humana e todas ou substancialmente todas as regiões framework são aquelas de uma sequência de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado pode incluir pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente aquela de uma imunoglobulina humana. Cadeias pesadas ou leves de anticorpo humanizado são representadas nesse relatório descritivo pelo termo “zu”.
[073] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo podem ocorrer em várias formas, mas incluirão um ou mais dos segmentos do domínio variável de anticorpo ou CDRs mostrados na Tabela 1.
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[074] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-Tau, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, incluem uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1), uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 2 (HCDR2Q) e uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 3 (HCDR3), como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 196 e uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 1 (LCDRl1), uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 2 (LCDR2) e uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 3 (LCDR3), como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 411. Em algumas modalidades, os anticorpos anti-Tau, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, incluem uma HCDR1, uma HCDR2 e uma HCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 268 e uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 465. Em algumas modalidades, os anticorpos anti- Tau, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, incluem uma HCDR1, uma HCDR2 e uma HCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 402 e uma LCDRI, uma LCDR2 e uma LCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 572.
[075] Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 738, como definida de acordo com o método de Kabat. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 740, como definida de acordo com o método de Kabat. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 742, como definida de acordo com o método de Kabat.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 594, como definida de acordo com o método de Kabat.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 596, como definida de acordo com o método de Kabat.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 598, como definida de acordo com o método de Kabat.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 738, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 740, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 742, como definida de acordo com o método de Kabat.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1l substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 594, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 596,
como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 598, como definida de acordo com o método de Kabat. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1l substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 738, como definida de acordo com o método de Kabat; uma seqgúência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 740, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 742, como definida de acordo com o método de Kabat, e também possui uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 594, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 596, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 598, como definida de acordo com o método de Kabat.
[076] Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1008, como definida por IMGT. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1010, como definida por IMGT. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1012, como definida por IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 864, como definida por IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 866, como definida por IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 868, como definida por IMGT.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1008, como definida por IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1010, como definida por IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1012, como definida por IMGT.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 864, como definida por IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 866, como definida por IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao
ID. DE SEQ. Nº: 868, como definida por IMGT. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDRI1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1008, como definida por IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1010, como definida por IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1012, como definida por IMGT, e também possui uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 864, como definida por IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 866, como definida por IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 868, como definida por IMGT.
[077] Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 774, como definida de acordo com o método de Kabat. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 776, como definida de acordo com o método de Kabat. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 778, como definida de acordo com o método de Kabat. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 642, como definida de acordo com o método de Kabat.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 644, como definida de acordo com o método de Kabat.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 646, como definida de acordo com o método de Kabat.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 774, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 776, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 778, como definida de acordo com o método de Kabat.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1l substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 642, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 644, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 646, como definida de acordo com o método de Kabat.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDRl substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 774, como definida de acordo com o método de Kabat; uma seqgúência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 776, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 778, como definida de acordo com o método de Kabat, e também possui uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 642, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 644, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 646, como definida de acordo com o método de Kabat.
[078] Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1044, como definida de acordo com o método de IMGT. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1046, como definida de acordo com o método de IMGT. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1048, como definida de acordo com o método de IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 912, como definida de acordo com o método de IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 914, como definida de acordo com o método de IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 916, como definida de acordo com o método de IMGT.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1044, como definida de acordo com o método de IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1046, como definida de acordo com o método de IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1048, como definida de acordo com o método de IMGT.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 912, como definida de acordo com o método de IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 914, como definida de acordo com o método de IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 916, como definida de acordo com o método de IMGT.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1044, como definida de acordo com o método de IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1046, como definida de acordo com o método de IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1048, como definida de acordo com o método de IMGT, e também possui uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 912, como definida de acordo com o método de IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 914, como definida de acordo com o método de IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 916, como definida de acordo com o método de IMGT.
[079] Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 846, como definida de acordo com o método de Kabat. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 848, como definida de acordo com o método de Kabat. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 850, como definida de acordo com o método de Kabat.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 732, como definida de acordo com o método de Kabat.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 734, como definida de acordo com o método de Kabat.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 736, como definida de acordo com o método de Kabat.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 846, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 848, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 850, como definida de acordo com o método de Kabat.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1l substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 732, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 734, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 736, como definida de acordo com o método de Kabat. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDRl substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 846, como definida de acordo com o método de Kabat; uma seqgúência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 848, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 850, como definida de acordo com o método de Kabat, e também possui uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 732, como definida de acordo com o método de Kabat; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 734, como definida de acordo com o método de Kabat; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 736, como definida de acordo com o método de Kabat.
[080] Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1116, como definida por IMGT. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1118, como definida por IMGT. Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1120,
como definida por IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1002, como definida por IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1004, como definida por IMGT.
Em algumas modalidades, anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma sequência de aminoácidos da CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1006, como definida por IMGT.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1116, como definida por IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1118, como definida por IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1120, como definida por IMGT.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1002, como definida por IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1004, como definida por IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1006, como definida por IMGT.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem incluir uma cadeia leve que possui uma sequência de aminoácidos de CDRI1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1116, como definida por IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1118, como definida por IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1120, como definida por IMGT, e também possui uma cadeia pesada que possui uma sequência de aminoácidos de CDRI1 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1002, como definida por IMGT; uma sequência de aminoácidos de CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1004, como definida por IMGT; e uma sequência de aminoácidos de CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1006, como definida por IMGT.
[081] Arranjos de CDRs de ligação ao antígeno também podem ser criados por engenharia genética com o uso de proteínas do tipo anticorpo como arcabouços de CDR. Essas proteínas de ligação ao antígeno criadas por engenharia genética estão dentro do escopo da revelação.
[082] Em algumas modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, certos resíduos são alterados para aprimorar as características de ligação e/ou enovelamento do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno. Por exemplo, em algumas modalidades dos anticorpos monoclonais e fragmentos de ligação ao antígeno revelados, o resíduo na posição 49 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é cisteína. Em algumas modalidades dos anticorpos monoclonais e fragmentos de ligação ao antígeno revelados, o resíduo na posição 49 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é serina.
Em algumas modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, o resíduo na posição 57 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é cisteína.
Em algumas modalidades, o resíduo na posição 57 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat é serina.
Em algumas modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, o resíduo na posição 34 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é glutamato.
Em algumas modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, o resíduo na posição 36 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é fenilalanina.
O resíduo na posição 36 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat pode ser tirosina.
Em algumas modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, o resíduo na posição 46 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é arginina.
O resíduo na posição 46 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat pode ser leucina.
Em algumas modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, o resíduo na posição 94 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é lisina.
Em algumas modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, o resíduo na posição 71 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é arginina.
O resíduo na posição 71 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat pode ser valina.
[083] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 411. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma seqgúência substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 411 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 410 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 196. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 196 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 195 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 411, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 196. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 411 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 196 é fornecido. Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 410 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 195 é fornecido.
[084] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 465. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 465 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 464 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 267 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 465, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 465 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268 é fornecido. Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 464 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 267 é fornecido.
[085] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 581. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 581 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 580 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268. Em alguns aspectos,
um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 267 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 581, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 581 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268 é fornecido. Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 580 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 267 é fornecido.
[086] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 544 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 383 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384 é fornecido. Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 544 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 383 é fornecido.
[087] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 545. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 545 é fornecido.
Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 544 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 393. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 393 é fornecido.
Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 392 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 545, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 393. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 545 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393 é fornecido. Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 544 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 392 é fornecido.
[088] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma seqgúência substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 544 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 402. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 402 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 401 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 402. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 402 é fornecido. Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 544 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 401 é fornecido.
[089] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 571 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 383 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384 é fornecido. Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 571 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 383 é fornecido.
[090] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 571 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393 é fornecido. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 392 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393 é fornecido. Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 571 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 392 é fornecido.
[091] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 572. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 572 é fornecido.
Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 571 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia leve.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 402. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 402 é fornecido.
Em algumas modalidades, um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 401 pode codificar essa sequência de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada.
Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos podem incluir um domínio variável da cadeia leve e um domínio variável da cadeia pesada, em que o domínio variável da cadeia leve inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 572, e o domínio variável da cadeia pesada inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 402. Em alguns aspectos, um polinucleotídeo isolado que codifica uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 572 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 402 é fornecido.
Em algumas modalidades um polinucleotídeo isolado que inclui uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 571 e uma sequência substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 401 é fornecido.
[092] Em algumas modalidades, os anticorpos que se ligam especificamente à Tau são produzidos por células produtoras de anticorpo depositadas com a “American Type Culture Collection” (1080l University Blvd., Manassas, Virginia 20110-2209) em 11 de outubro de 2017 e receberam os Nº*º de Acesso PTA-124523 ou PTA-124524. Em algumas modalidades, os anticorpos, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, possuem a afinidade de ligação para Tau monomérica do tipo selvagem 2N4R dos anticorpos produzidos pelas células produtoras de anticorpo depositadas, como medida por ressonância de plásmon de superfície. Em algumas modalidades, os anticorpos revelados, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, compreendem as CDRs da cadeia leve e pesada dos anticorpos produzidos pelas células produtoras de anticorpo depositadas. Em algumas modalidades, os anticorpos, ou fragmentos de ligação ao antígeno destes, compreendem as regiões variáveis da cadeia leve e pesada dos anticorpos produzidos pelas células produtoras de anticorpo depositadas.
[093] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo incluem variantes que possuem substituições, deleções ou adições de aminoácidos únicas ou múltiplas que retêm as propriedades biológicas (por exemplo, afinidade de ligação ou atividade efetora imune) dos anticorpos Ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos. Aqueles habilitados na técnica podem produzir variantes que possuem substituições, deleções ou adições de aminoácidos únicas ou múltiplas. Essas variantes podem incluir: (a) variantes nas quais um ou mais resíduos de aminoácidos são substituídos com aminoácidos conservativos ou não conservativos, (b) variantes nas quais um ou mais aminoácidos são adicionados ou deletados do polipeptídeo, (c) variantes nas quais um ou mais aminoácidos incluem um grupo substituinte, e (d) variantes nas quais o polipeptídeo é fundido com outro peptídeo ou polipeptídeo como, por exemplo, um parceiro de fusão, um marcador (tag) de proteína ou outra porção química, que pode conferir propriedades úteis ao polipeptídeo como, por exemplo, um epitopo para um anticorpo, uma sequência de polihistidina, uma porção de biotina e semelhantes. Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo podem incluir variantes nas quais resíduos de aminoácidos de uma espécie substituem o resíduo correspondente em outra espécie, nas posições conservadas ou não conservadas. Em outras modalidades, resíduos de aminoácidos nas posições não conservadas são substituídos com resíduos conservativos ou não conservativos. As técnicas para obtenção dessas variantes, incluindo metodologias genéticas (supressões, deleções, mutações etc.), químicas e enzimática, são conhecidas por aqueles habilitados na técnica.
[094] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo possuem afinidades de ligação (em nM) para Tau monomérica do tipo selvagem 2N4R que incluem uma constante de dissociação (Kr) de menos do que cerca de 1 x 10º M, como medida por ressonância de plásmon de superfície. Em certas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo possuem afinidades de ligação (em nM) para Tau monomérica do tipo selvagem 2N4R que incluem uma constante de dissociação (Kp”) de menos do que cerca de 0,5 nM, como medida por ressonância de plásmon de superfície. Em certas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo possuem afinidades de ligação (em nM) para Tau monomérica do tipo selvagem 2N4R que incluem uma constante de dissociação (Krp) de menos do que cerca de 0,3 nM, como medida por ressonância de plásmon de superfície. Em certas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo possuem afinidades de ligação (em nM) para Tau monomérica do tipo selvagem 2N4R que incluem uma constante de dissociação (Kr”) de menos do que cerca de 0,2 nM, como medida por ressonância de plásmon de superfície. Em certas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo possuem afinidades de ligação (em nM) para Tau monomérica do tipo selvagem 2N4R que incluem uma constante de dissociação (Krp) de menos do que cerca de 0,15 nM, como medida por ressonância de plásmon de superfície. Em certas modalidades, Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo possuem afinidades de ligação (em nM) para Tau monomérica do tipo selvagem 2N4R que incluem uma constante de dissociação (Kr”) de menos do que cerca de 0,1 nM, como medida por ressonância de plásmon de superfície.
[095] Em qualquer uma das modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem se ligar a um epitopo que compreende HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133). Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo são biepitópicos. Em certos aspectos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo se ligam a um ou mais epitopos dentro de Tau que compreendem HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133). Essa sequência aparece duas vezes em Tau humana 2N4R. O primeiro sítio está em Tau 2N4R dentro da segunda região de repetição nos resíduos 299-302 e o segundo sítio dentro da quarta região de repetição nos resíduos 362-365.
[096] Em qualquer uma das modalidades dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem se ligar a um epitopo que compreende HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79). Em algumas modalidades, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo são biepitópicos. Em certos aspectos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau descritos nesse relatório descritivo se ligam a um ou mais epitopos dentro de Tau que compreendem HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79). Essa sequência aparece duas vezes em Tau humana 2N4R. O primeiro sítio está em Tau 2N4R dentro da segunda região de repetição nos resíduos 299-303 e o segundo sítio dentro da quarta região de repetição nos resíduos 362-366. Em certos aspectos,
os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau se ligam ao epitopo dentro de Tau que compreende HVPGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 79) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4 com uma preferência de ligação ao peptídeo que é pelo menos 10 vezes, preferivelmente pelo menos 20 vezes e, mais preferivelmente, pelo menos 30 vezes maior do que a ligação a um epitopo dentro de Tau que compreende HKPGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 182) dentro da região de repetição 3 como determinado por um ensaio de ligação de peptídeo (por exemplo, o ensaio de ligação de peptídeo descrito no Exemplo 3). Em certos aspectos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau se ligam ao epitopo dentro de Tau que compreende HVPGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 79) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4 com uma preferência de ligação ao peptídeo que é pelo menos 10 vezes, preferivelmente pelo menos 20 vezes e, mais preferivelmente, pelo menos 30 vezes maior do que a ligação a um epitopo dentro de Tau que compreende HQOPGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 183) dentro da região de repetição 1, como determinado por um ensaio de ligação de peptídeo (por exemplo, o ensaio de ligação de peptídeo descrito no Exemplo 3). Em certos aspectos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau se ligam ao epitopo dentro de Tau que compreende HVPGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 79) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4 com uma preferência de ligação ao peptídeo que é pelo menos 10 vezes, preferivelmente pelo menos 20 vezes e, mais preferivelmente, pelo menos 30 vezes maior do que a ligação a um epitopo dentro de Tau que compreende HKPGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 182)
dentro da região de repetição 3 e que é pelo menos 10 vezes, preferivelmente pelo menos 20 vezes e, mais preferivelmente, pelo menos 30 vezes maior do que a ligação a um epitopo que compreende HOPGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 183) dentro da região de repetição 1, como determinado por um ensaio de ligação de peptídeo (por exemplo, o ensaio de ligação de peptídeo descrito no Exemplo 3). Em certos aspectos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau não se ligam a um epitopo dentro de Tau mutante de ocorrência natural P301S que compreende HVSGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 184) dentro da região de repetição 2 como determinado por um ensaio de ligação de peptídeo (por exemplo, o ensaio de ligação de peptídeo descrito no Exemplo 4). Em certos aspectos, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau não se ligam a um epitopo dentro de Tau mutante de ocorrência natural P301L que compreende HVLGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 185) dentro da região de repetição 2 como determinado por um ensaio de ligação de peptídeo (por exemplo, o ensaio de ligação de peptídeo descrito no Exemplo 4). A sequência de aminoácidos HVSGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 184) está presente nos resíduos 299-303 na sequência de Tau 2N4R de modelos de Tauopatia P301S in vitro e in vivo.
A sequência de aminoácidos HVLGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 185) está presente nos resíduos 299-303 da sequência de Tau 2N4R de modelos de Tauopatia P301L in vitro e in vivo.
Anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno como fornecidos nesse relatório descritivo que preferivelmente se ligam a um ou mais epitopos dentro de Tau que compreendem HVPGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 79) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4 em relação a um epitopo que compreende HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182 dentro da região de repetição 3 ou HOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) dentro da região de repetição 1 e não se ligam a um epitopo que compreende HVSGG (ID. DE SEQ. Nº: 184) ou HVLGG (ID. DE SEQ. Nº: 185) dentro da região de repetição 2 se ligam à Tau 2N4R P301S/L nos resíduos 362-366. Surpreendentemente, como demonstrado nesse relatório descritivo, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos que preferivelmente se ligam a um ou mais epitopos dentro de Tau que compreendem HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4 em relação a um epitopo que compreende HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) dentro da região de repetição 3 ou HQOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) dentro da região de repetição 1 e que não exibem ligação a um epitopo que compreende HVSGG (ID. DE SEQ. Nº: 184) ou HVLGG (ID. DE SEQ. Nº: 185) dentro da região de repetição 2 reduzem a semeadura e transmissão de Tau in vivo.
[097] Em certas modalidades, são fornecidos anticorpos anti-Tau marcados. Marcadores incluemyz sem limitação, marcadores ou porções que são detectadas diretamente (por exemplo, marcadores fluorescentes, cromofóricos, eletrodensos, quimioluminescente e radioativos) e marcadores e porções (por exemplo, enzimas ou ligantes) que são detectados indiretamente (por exemplo, por meio de reação enzimática ou interação molecular). Marcadores exemplares incluem, sem limitação, radiomarcadores (por exemplo, ?ºP, 14C, 1217, 125T, 3H, 13T), marcadores fluorescentes (por exemplo, DyLight" 649), tags de epitopo, biotina, marcadores de cromóforo, marcadores ECL ou enzimas. Mais especificamente, os marcadores descritos incluem rutênio, 111TNn-DOTA, *In- ácido dietilenotriaminapentaacético (DTPA), peroxidase de raiz-forte, fosfatase alcalina e beta- galactosidase, polihistidina (tag HIS), corantes de acridina, corantes de cianina, corantes de fluorona, corantes de oxazina, corantes de fenantridina, corantes de rodamina, corantes Alexafluor"" e semelhantes.
[098] Também são revelados polinucleotídeos isolados que codificam anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo Ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma sequência de CDR1 da cadeia leve definida de acordo com Kabat substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 738, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 737. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo Ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia leve definida de acordo com Kabat substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 740, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 739. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia leve definida de acordo com Kabat substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 742, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 741. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR1 da cadeia pesada definida de acordo com Kabat substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 594, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 593. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo Ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia pesada definida de acordo com Kabat substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 596, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 595. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia pesada definida de acordo com Kabat substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 598, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 597. Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma cadeia leve com uma CDRI1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 738, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 737; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 740, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 739; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 742, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 741, definida de acordo com Kabat.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 594, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 593; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 596, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 595; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 598, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 597, definida de acordo com Kabat.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 738, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 737; uma CDR2 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 740, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 739; e uma CDR3 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 742, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 741; e uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 594, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 593; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 596, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 595; e uma CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 598, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 597, definida de acordo com Kabat.
[099] Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma sequência de CDR1 da cadeia leve definida de acordo com IMGT substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1008, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1007. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia leve definida de acordo com IMGT substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1010, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1009. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia leve definida de acordo com IMGT substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1012, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1011. Em algumas modalidades os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo Ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR1 da cadeia pesada definida de acordo com IMGT substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 864, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 863. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia pesada definida de acordo com IMGT substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 866, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 865. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia pesada definida de acordo com IMGT substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 868, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 867. Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma cadeia leve com uma CDRI1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1008, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1007; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1010, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1009; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1012, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1011, definida de acordo com IMGT.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 864, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 863; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 866, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 865; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 868, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 867, definida de acordo com IMGT.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1008, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1007; uma CDR2 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1010, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1009; e uma CDR3 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1012, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1011; e uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 864, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 863; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 866, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 865; e uma CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 868, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 867, definida de acordo com IMGT.
[100] Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma sequência de CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 774, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 773. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 776, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº:
775. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 778, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 777. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 642, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 641. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 644, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 643. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 646, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 645. Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma cadeia leve com uma CDRI1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 774, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 773; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 776, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 775; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 778, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 777, definida de acordo com Kabat.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 642, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 641; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 644, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 643; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 646, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 645, definida de acordo com Kabat.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 774, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 773; uma CDR2 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 776, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 775; e uma CDR3 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 778, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 777; e uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 642, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 641; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 644, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 643; e uma CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 646, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 645, definida de acordo com Kabat.
[101] Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma sequência de CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1044, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1043. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1046, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº:
1045. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1048, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1047. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 912, definida de acordo com IMGT,
por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 911. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 914, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 913. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 916, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 915. Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma cadeia leve com uma CDR1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1044, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1043; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1046, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1045; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1048, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1047, definida de acordo com IMGT.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 912, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 911; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 914, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 913; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 916, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 915, definida de acordo com IMGT.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1044,
por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1043; uma CDR2 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1046, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1045; e uma CDR3 codificada por uma seqgúência de nucleotídeos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1048, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1047; e uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 912, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 911; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 914, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 913; e uma CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 916, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 915, definida de acordo com IMGT.
[102] Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma sequência de CDR1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 846, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 845. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 848, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº:
847. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 850, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 849. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 732, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 73l.
Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 734, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 733. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 736, definida de acordo com Kabat, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 735. Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma cadeia leve com uma CDRI1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 846, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 845; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 848, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 847; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 850, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 849, definida de acordo com Kabat.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 732, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 731; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 734, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 733; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 736, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 735, definida de acordo com Kabat.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 846, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 845; uma CDR2 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 848, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 847; e uma CDR3 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 850, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 849; e uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 732, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 731; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 734, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 733; e uma CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 736, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 735, definida de acordo com Kabat.
[103] Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma sequência de CDRl1 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1116, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1115. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1118, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº:
1117. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1120, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1119. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1002, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1001. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR2 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1004, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1003. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados codificam um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDR3 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1006, definida de acordo com IMGT, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1005. Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma cadeia leve com uma CDRI1 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1116, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1115; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1118, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1117; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1120, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1119, definida de acordo com IMGT.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1002, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1001; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1004, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1003; e uma CDR3 substancialmente igual Ou idêntica ao ID.
DE SEQ.
Nº: 1006, por exemplo, ID.
DE SEQ.
Nº: 1005, definida de acordo com IMGT.
Os polinucleotídeos isolados podem codificar um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que possui uma CDRl da cadeia leve substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1116, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1115; uma CDR2 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual Ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1118, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1117; e uma CDR3 codificada por uma sequência de nucleotídeos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1120, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1119; e uma CDR1 da cadeia pesada substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1002, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1001; uma CDR2 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1004, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1003; e uma CDR3 substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 1006, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 1005, definida de acordo com IMGT.
[104] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 411, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 410. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 196, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 195. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 411, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 410; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 196, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 195. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[105] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 465, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 464. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 267. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 465, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 464; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 267. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[106] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 581, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 580. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 267. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 581, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 580; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 268, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 267. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[107] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 544. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 383. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 544; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 383. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[108] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE
SEQ. Nº: 545, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 544. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 392. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 544; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 392. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[109] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 544. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 402, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 401. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 545, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 544; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 402, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 401. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[110] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 571. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 383. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 571; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 384, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 383. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[111] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 571. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 392. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 571; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 393, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 392. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[112] Os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 571. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 402, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 401. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos isolados descritos podem codificar anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que possuem um segmento do domínio variável da cadeia leve que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 572, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 571; e um segmento do domínio variável da cadeia pesada que inclui uma sequência de aminoácidos substancialmente igual ou idêntica ao ID. DE SEQ. Nº: 402, por exemplo, ID. DE SEQ. Nº: 401. Os polinucleotídeos isolados capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno.
[113] Os polinucleotídeos capazes de codificar os segmentos do domínio variável fornecidos nesse relatório descritivo podem ser incluídos no mesmo vetor ou em vetores diferentes para produzir anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno. Os polinucleotídeos que codificam proteínas de ligação ao antígeno criadas por engenharia genética também estão dentro do escopo da revelação. Em algumas modalidades, os polinucleotídeos descritos (e os peptídeos que eles codificam) incluem uma sequência-líder. Qualquer seqúuência- líder conhecida na técnica pode ser empregada. A sequência- líder pode incluir, sem limitação, um sítio de restrição ou um sítio de início da tradução.
[114] Também são fornecidos vetores que compreendem os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo. Os vetores podem ser vetores de expressão. Vetores de expressão recombinante que contêm uma sequência que codifica um polipeptídeo de interesse são, dessa forma, contemplados como dentro do escopo dessa revelação. O vetor de expressão pode conter uma ou mais sequências adicionais como, por exemplo, sem limitação, sequências reguladoras (por exemplo, promotor, intensificador), um marcador de seleção e um sinal de poliadenilação. Vetores para a transformação de uma ampla variedade de células hospedeiras são bem conhecidos e incluem, sem limitação, plasmídeos, fagomídeos, cosmídeos, baculovírus, bacmídeos, cromossomos artificiais bacterianos (BACS), cromossomos artificiais de levedura (YACsS), bem como outros vetores bacterianos, de levedura e virais.
[115] Vetores de expressão recombinante dentro do escopo da descrição incluem fragmentos de ácido nucleico sintéticos, genômicos ou derivados de cDNA que codificam pelo menos uma proteína recombinante que podem estar ligados operacionalmente a elementos reguladores adequados. Esses elementos reguladores podem incluir um promotor transcricional, sequências que codificam sítios de ligação ribossomal ao mRNA adequados e sequências que controlam a terminação da transcrição e tradução. Vetores de expressão, especialmente vetores de expressão de mamíferos, também podem incluir um ou mais elementos não transcritos como, por exemplo, uma origem de replicação, um promotor e intensificador adequados ligados ao gene a ser expresso, outras sequências não transcritas que flanqueiam 5" ou 3', sequências não traduzidas 5'" ou 3" (por exemplo, sítios de ligação ao ribossomo necessários), um sítio de poliadenilação, sítios doadores e aceptores de splice ou sequências de terminação transcricional. Uma origem de replicação que confere a habilidade para replicar em um hospedeiro também pode ser incorporada.
[116] As sequências de controle da transcrição e tradução em vetores de expressão a serem usadas na transformação de células de vertebrados podem ser fornecidas por fontes virais. Vetores exemplares põem ser construídos como descrito por Okayama e Berg, 3 Mol. Cell. Biol. 280 (1983).
[117] Em algumas modalidades, a sequência que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é colocada sob controle de um promotor constitutivo poderoso, por exemplo, os promotores para os seguintes genes: hipoxantina fosforribosil transferase (HPRT), adenosina desaminase, piruvato quinase, beta-actina, miosina humana, hemoglobina humana, creatina muscular humana, e outros. Além disso,
muitos promotores virais funcionam constitutivamente em células eucarióticas e são adequados para uso com as modalidades descritas. Esses promotores virais incluem, sem limitação, promotor imediato precoce de Citomegalovírus (CMV), os promotores precoces e tardios de SV40, o promotor do Vírus do Tumor Mamário do Camundongo (MMTV), as repetições terminais longas (LTRs) do vírus da leucemia de Maloney, Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus de Epstein Barr (EBV), Vírus do Sarcoma de Rous (RSV), e outros retrovírus, e o promotor de timidina quinase do Vírus do Herpes Simples. Em uma modalidade, a sequência codificadora do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste é colocada sob controle de um promotor induzível como, por exemplo, o promotor de metalotioneína, promotor induzível por tetraciclina, promotor induzível por doxiciclina, promotores que contêm um ou mais elementos de resposta estimulada por interferon (ISRE) como, por exemplo, proteína quinase R-2',5"-oligoadenilato sintetases, genes Mx, ADARIL e semelhantes.
[118] Os vetores descritos nesse relatório descritivo podem conter um ou mais Sítios Internos de Entrada de Ribossomos (IRES). A inclusão de uma sequência de IRES em vetores de fusão pode ser benéfica para aumento da expressão de algumas proteínas. Em algumas modalidades, o sistema de vetor incluirá um ou mais sítios de poliadenilação (por exemplo, SV40), que podem estar a montante ou a jusante de qualquer uma das sequências de ácidos nucleicos mencionadas anteriormente. Os componentes do vetor podem estar ligados contiguamente, ou dispostos de uma forma que forneça espaçamento ótimo para expressão dos produtos gênicos (ou seja, pela introdução de nucleotídeos “espaçadores” entre as ORFs), ou posicionados de outra forma. Elementos reguladores, por exemplo, o motivo IRES, também podem estar dispostos para fornecer espaçamento ótimo para expressão.
[119] Os vetores podem compreender marcadores de seleção, que são bem conhecidos na técnica. Marcadores de seleção incluem marcadores de seleção positivos e negativos, por exemplo, genes de resistência antibiótica (por exemplo, gene de resistência à neomicina, um gene de resistência à higromicina, um gene de resistência à canamicina, um gene de resistência à tetraciclina, um gene de resistência à penicilina), genes de glutamato sintase, HSV-TK, derivados de HSV-TK para seleção de ganciclovir, ou gene de nucleosídeo purina fosforilase bacteriano para seleção de 6-metilpurina (Gadi e cols., 7 Gene Ther. 1.738-1.743 (2000)). Uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um marcador de seleção ou o sítio de clonagem pode estar a montante ou a jusante de uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um polipeptídeo ou sítio de clonagem de interesse.
[120] Os vetores descritos nesse relatório descritivo podem ser usados para transformar várias células com os genes que codificam os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos. Por exemplo, os vetores podem ser usados para gerar células produtoras de anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno. Dessa forma, outro aspecto apresenta células hospedeiras transformadas com vetores que compreendem uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que se liga especificamente à Tau, por exemplo, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos e exemplificados nesse relatório descritivo.
[121] Várias metodologias são conhecidas na técnica para a introdução de genes estranhos em células e podem ser usadas para construir as células recombinantes para o objetivo de realizar os métodos descritos, de acordo com as várias modalidades descritas e exemplificadas nesse relatório descritivo. A técnica usada deve fornecer a transferência estável da sequência de gene heteróloga para a célula hospedeira, de modo que a sequência de gene heteróloga seja herdável e passível de expressão pela prole da célula e, portanto, que o desenvolvimento e as funções fisiológicas necessárias das células receptoras não sejam rompidos. Técnicas que podem ser usadas incluem, sem limitação, transferência de cromossomo (por exemplo, fusão de células, transferência de gene mediada por cromossomo, transferência de gene mediada por micro célula), métodos físicos (por exemplo, transfecção, fusão de esferoplasto, microinjeção, eletroporação, carreador de lipossomo), transferência de vetor viral (por exemplo, vírus de DNA recombinantes, vírus de RNA recombinantes) e semelhantes (descritos em Cline, 29 Pharmac. Ther. 69-92 (1985)). A precipitação de fosfato de cálcio e fusão de protoplastos bacterianos induzida por polietileno glicol (PEG) com células de mamíferos podem ser usadas para a transformação de células.
[122] Células adequadas para uso na expressão dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo are preferivelmente células eucarióticas, mais preferivelmente células de plantas, roedores ou de origem humana, por exemplo, sem limitação, NSO, CHO, CHOK1l, perC.6, Tk-tsl13, BHK, células HEK293, COS-
7, T98G, células CV-1/EBNA, L, Cl27, 3T3, HeLa, NS1 e linhagens de células de mieloma Sp2/0, entre outras. Além disso, a expressão de anticorpos pode ser obtida usando células de hibridoma. Métodos para a produção de hibridomas são bem estabelecidos na técnica.
[123] Células transformadas com vetores de expressão descritos nesse relatório descritivo podem ser selecionadas ou avaliadas quanto à expressão recombinante dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno descritos nesse relatório descritivo. Células recombinantes-positivas são expandidas e avaliadas para subclones que exibem um fenótipo desejado, por exemplo, expressão em nível elevado, propriedades de crescimento aumentadas, ou a habilidade para gerar proteínas com características bioquímicas desejadas, por exemplo, em função de modificação da proteína Ou modificações pós-tradução alteradas. Esses fenótipos podem ser causados por propriedades inerentes de certo subclone ou por mutação. Mutações podem ser efetuadas por meio do uso de substâncias químicas, luz no comprimento de onda UV, radiação, vírus, mutágenos de inserção, inibição de reparo de erro de pareamento de DNA, ou uma combinação desses métodos.
[124] Em certas modalidades, é fornecida uma linhagem de célula isolada que expressa qualquer um dos anticorpos anti- Tau descritos nesse relatório descritivo. Em uma modalidade, a linhagem de célula isolada é um hibridoma. Em uma modalidade, a linhagem de célula isolada é o hibridoma do qual o anticorpo monoclonal 7G6 é produzido. Em uma modalidade, a linhagem de célula isolada consiste em células 293-F FreestyleO das quais 7G6-HCzu8-LCzu6-HEK é produzido e cuja linhagem de célula foi depositada com a “American Type Culture Collection”, Manassas, Va., EUA, em 11 de outubro de 2017, com a Designação de Depósito de Patente na ATCC PTA-124523. Em uma modalidade, a linhagem de célula isolada consiste nas células 293-F Freestyle6 das quais 7G6- HCzu25-LCzul8-HEK é produzido e cuja linhagem de célula foi depositada com a “American Type Culture Collection”, Manassas, Va., EUA, em 11 de outubro de 2017, com a Designação de Depósito de Patente na ATCC PTA-124524.
[125] Células que expressam os anticorpos anti-Tau fornecidos ou fragmentos de ligação ao antígeno fornecidos nesse relatório descritivo podem ser empregadas em métodos de produção dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau por cultivo das células sob condições adequadas para expressão do respectivo anticorpo Ou fragmento de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau é recuperado do meio de cultura.
[126] Em certas modalidades, qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau como fornecidos nesse relatório descritivo é útil para detecção da presença de Tau em uma amostra biológica. O termo “detecção”, como usado nesse relatório descritivo, engloba detecção quantitativa Ou qualitativa. Em certas modalidades, a amostra biológica pode ser derivada de uma célula ou tecido, por exemplo, líquido cefalorraquidiano, uma célula ou tecido do cérebro (por exemplo, córtex ou hipocampo), ou sangue, uma preparação histológica e semelhantes. Em algumas modalidades, os métodos descritos incluem a detecção de Tau em uma amostra por contato da amostra biológica com: (a) qualquer um do anticorpo ms7G6, anticorpo 7G6-HCzu8- LCzu6, anticorpo 7G6-HCzu8-LCzu2l, anticorpo 7G6-HCzu23- LCzul5, anticorpo 7G6-HCzu24-LCzul5, anticorpo 7G6-HCzu25- LCzul5, anticorpo 7G6-HCzu23-LCzul8, anticorpo 7G6-HCzu24- LCzul8, anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8, ou um fragmento de ligação ao antígeno destes; (b) um anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno deste, que compreende sequências de aminoácidos da CDRI1, CDR2 e CDR3 da cadeia pesada e sequências de aminoácidos da CDRlI, CDR2 e CDR3 da cadeia leve do anticorpo ms7G6, anticorpo 7G6-HCzu8g-LCzub6 ou anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8, como descrito na Tabela 1; (c) um anticorpo, ou fragmento de ligação ao antígeno deste, que compreende o segmento do domínio variável da cadeia pesada e o segmento do domínio variável da cadeia leve de qualquer um do anticorpo ms7G6, anticorpo 7G6- HCzu8/LCzu6, anticorpo 7G6-HCzu8g/LCzu2l, anticorpo 7G6- HCzu23/LCzul5, anticorpo 7G6-HCzu24/LCzul5, anticorpo 7G6- HCzu25/LCzul5, anticorpo 7G6-HCzu23/LCzul8, anticorpo 7G6- HCzu24/LCzul8 ou anticorpo 7G6-HCzu25/LCzul8, como descrito na Tabela 1; Ou (d) um anticorpo que possui a sequência de aminoácidos do anticorpo produzido por qualquer uma das linhagens de células depositadas com a ATCC que possuem os números de acesso PTA-124523 ou PTA-124524, ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.
[127] Em certas modalidades, o método compreende oO contato da amostra biológica com um anticorpo anti-Tau como fornecido nesse relatório descritivo sob condições que permitem a ligação do anticorpo anti-Tau à Tau, e detecção se é formado um complexo entre o anticorpo anti-Tau e Tau. Em algumas modalidades desses métodos, o anticorpo anti-Tau é marcado de forma detectável. O método pode ser um método in vitro ou in vivo. O complexo formado entre o anticorpo anti-Tau e Tau em uma amostra biológica de teste pode ser comparado com o complexo formado em uma amostra biológica de controle (por exemplo, uma amostra biológica de um indivíduo saudável). A quantidade do complexo formado entre o anticorpo anti-Tau e Tau em uma amostra biológica de teste também pode ser quantificada e comparada com à quantidade do complexo formado em uma amostra biológica de controle ou com a quantidade média do complexo sabidamente formado em indivíduos saudáveis.
[128] Em um aspecto adicional, a invenção fornece formulações farmacêuticas que compreendem qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau como descritos nesse relatório descritivo, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos terapêuticos fornecidos nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica compreende qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau fornecidos nesse relatório descritivo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[129] Formulações farmacêuticas de um anticorpo Ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau como descrito nesse relatório descritivo são preparadas por misturação desse anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno que possui o grau de pureza desejado com um ou mais carreadores, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis opcionais (“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 16º Edição, Osol, A.
Ed. (1980)), na forma de formulações liofilizadas ou soluções aquosas.
Carreadores, diluentes, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são geralmente atóxicos para os receptores na dosagens e concentrações empregadas, e incluem, sem limitação: água estéril, tampões como, por exemplo, fosfato, citrato, e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (por exemplo, cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio; cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos como, por exemplo, metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos do que cerca de resíduos); proteínas como, por exemplo, albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como, por exemplo, polivinilpirrolidona; aminoácidos como, por exemplo, glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes como, por exemplo, EDTA; açúcares como, Ppor exemplo, sacarose, manitol, trehalose ou sorbitol; contra- íons formadores de sal como, por exemplo, sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e/ou tensoativos não iônicos como, por exemplo, polietileno glicol (PEG). Carreadores farmaceuticamente aceitáveis exemplares nesse relatório descritivo ainda incluem agentes de dispersão intersticial de fármacos como, por exemplo, glicoproteínas de hialuronidase neutras ativa solúveis
(SHASEGP), por exemplo, glicoproteínas hialuronidase humanas solúveis PH-20 como, por exemplo, rHuPH20 (HYLENEX"", Baxter International, Inc.). Certas sHASEGPs exemplares e métodos de uso, incluindo rHuPH20, são descritas na Patente U.S. Nº
7.871.607 e Publicação U.S. Nº 2006/0104968. Em um aspecto, uma SHASEGP é combinada com um ou mais glicosaminoglicanases adicionais como, por exemplo, condroitinases.
[130] Formulações de anticorpo liofilizadas exemplares são descritas na Patente U.S. Nº 6.267.958. Formulações aquosas de anticorpo incluem aquelas descritas na Patente U.S. Nº 6.171.586 e WO 2006/044908, as últimas formulações incluindo um tampão de histidina-acetato.
[131] O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau como um ingrediente ativo em uma formulação farmacêutica pode ser capturado em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulose ou gelatina e microcápsulas de poli- (metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de liberação de fármacos coloidal (por exemplo, lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Essas técnicas são reveladas em “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 16º Edição, Osol, A. Ed. (1980).
[132] Podem ser preparadas preparações de liberação sustentada. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm o anticorpo, cujas matrizes estão na forma de artigos modelados, por exemplo, películas ou microcápsulas.
[133] As formulações a serem usadas para administração in vivo são geralmente estéreis. A esterilidade pode ser prontamente obtida, por exemplo, por filtração por meio de membranas de filtração estéril.
[134] Qualquer um dos anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam especificamente à Tau (ou formulações destes) fornecidos nesse relatório descritivo pode ser usado em métodos terapêuticos.
[135] Em um aspecto, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau para uso como um medicamento é fornecido. Em algumas modalidades, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau para uso na redução de Tau insolúvel é fornecido. Em algumas modalidades, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau para uso na inibição da agregação de Tau é fornecido. Em aspectos adicionais, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau para uso no tratamento de uma Tauopatia é fornecido. Tauopatias exemplares que podem ser tratadas com os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau revelados incluem doença de Alzheimer (AD), paralisia supranuclear progressiva (PSP) e demência frontotemporal (FTD). Uma FTD exemplar que pode ser tratada é doença de Pick (PiD).
[136] Em certas modalidades, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau para uso em um método de tratamento é fornecido. Em algumas modalidades, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau para uso em um método de redução de Tau insolúvel em um indivíduo é fornecido. Em algumas modalidades, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau para uso em um método de inibição da agregação de Tau em um indivíduo é fornecido. Em certas modalidades, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau para uso em um método de tratamento de um indivíduo que possui uma Tauopatia é fornecido. O método de tratamento de uma Tauopatia compreende a administração ao indivíduo do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau em uma quantidade eficaz para tratar a Tauopatia. Em certas modalidades, a Tauopatia é qualquer uma das Tauopatias descritas acima. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um mamífero, preferivelmente um humano.
[137] Em um aspecto adicional, também é fornecido nesse relatório descritivo o uso de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau como descrito nesse relatório descritivo na fabricação ou preparação de um medicamento. Em algumas modalidades, o medicamento é para redução de Tau insolúvel. Em algumas modalidades, o medicamento é para inibição da agregação de Tau. Em algumas modalidades, oO medicamento é para tratamento de uma Tauopatia. Em certas modalidades, a Tauopatia é qualquer uma das Tauopatias descritas acima.
[138] Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau como descrito nesse relatório descritivo pode ser administrado por qualquer meio adequado, incluindo por via parenteral, intrapulmonar e intranasal e, se desejado, para tratamento local, administração intralesional. Infusões parenterais incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea. A dosagem pode ser por qualquer via adequada, por exemplo, por injeções, por exemplo, injeções intravenosas Ou subcutâneas dependendo, em parte, de se a administração é breve ou crônica. Vários esquemas de dosagem que incluem, sem limitação, administrações únicas ou múltiplas ao longo de vários pontos do tempo, administração em bolo e infusão em pulso são contemplados nesse relatório descritivo.
[139] Os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno anti-Tau fornecidos nesse relatório descritivo devem ser formulados, dosados e administrados de uma forma consistente com uma boa prática médica. Fatores para consideração nesse contexto incluem o distúrbio particular que está sendo tratado, o mamífero particular sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de liberação do agente, o método de administração, a posologia da administração, e outros fatores conhecidos por profissionais médicos.
[140] Para a prevenção ou tratamento de doença, a dosagem apropriada do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau dependerá do tipo de doença a ser tratada, do tipo de anticorpo, da severidade e evolução da doença, se o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado para fins preventivos ou terapêuticos, de terapia prévia, da história clínica e resposta do paciente ao anticorpo, e a critério do médico assistente. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é adequadamente administrado ao paciente de uma vez ou ao longo de uma série de tratamentos. Dependendo do tipo e severidade da doença, cerca de 1 ug/kg a 15 mg/kg de anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno podem constituir uma dosagem candidata inicial para administração ao paciente, se, por exemplo, por uma ou mais administrações separadas, ou por infusão contínua. Uma dosagem diária típica pode variar de cerca de 1 ug/kg a 100 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Para administrações repetidas ao longo de vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento geralmente seria sustentado até que uma supressão desejada de sintomas da doença ocorresse. Uma dosagem exemplar do anticorpo Ou fragmento de ligação ao antígeno seria na faixa de cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 100 mg/kg. Dessa forma, uma ou mais doses de cerca de 0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg ou 100 mg/kg (ou qualquer combinação destas) podem ser administradas ao paciente. Essas doses podem ser administradas intermitentemente, por exemplo, a cada semana ou a cada três semanas (por exemplo, de modo que o paciente receba de cerca de duas até cerca de vinte ou, por exemplo, cerca de seis doses do anticorpo). Uma dose de carga inicial maior, seguida por uma ou mais doses menores, podem ser administradas. No entanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis. O progresso dessa terapia pode ser monitorado por técnicas e ensaios convencionais.
[141] Também é fornecido nesse relatório descritivo um artigo manufaturado que contém material (ou materiais) útil para o tratamento, prevenção e/ou diagnóstico dos distúrbios descritos acima. O artigo manufaturado compreende um recipiente e um rótulo ou bula no recipiente ou associado a ele. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, bolsas de solução IV etc. Os recipientes podem ser formados por diversos materiais como, por exemplo, vidro ou plástico. O recipiente contém uma composição que é, por ela própria ou combinada com outra composição, eficaz para tratamento, prevenção e/ou diagnóstico da condição e pode ter uma entrada de acesso estéril (por exemplo, O recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco que possui uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). O agente ativo na composição é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau como descrito nesse relatório descritivo. O rótulo ou bula indica que a composição é usada para o tratamento da condição de escolha. Alternativamente, ou adicionalmente, o artigo manufaturado pode ainda compreender um segundo recipiente que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode ainda incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
Modalidades ilustrativas
[142] São aqui fornecidas modalidades ilustrativas da tecnologia revelada. Essas modalidades são apenas ilustrativas e não limitam o escopo da presente revelação ou das reivindicações a ela anexadas.
[143] Modalidade 1. Um anticorpo monoclonal, ou um fragmento de ligação ao antígeno deste, que se liga especificamente a uma Tau humana, o anticorpo compreendendo: uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1), uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 2 (HCDR2) e uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 3 (HCDR3), como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 196 e uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 1 (LCDR1), uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 2 (LCDR2Q) e uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 3 (LCDR3), como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 411; uma HCDR1, uma HCDR2 e uma HCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 268 e uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 465; ou uma HCDR1, uma HCDR2 e uma HCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 402 e uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 572.
[144] Modalidade 2. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com à Modalidade 1, em que: a HCDRlI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 594, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 596, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 598, a LCDR1I compreende o ID. DE SEQ. Nº: 738, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 740 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 742, como definidas de acordo com o método de Kabat; a HCDRlI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 864, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 866, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 868, a LCDR1I compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1008, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1010 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1012, como definida por IMGT; a HCDRlI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 642, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 644, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 646, a LCDRI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 774, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 776 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 778, como definidas de acordo com o método de Kabat; a HCDR1I compreende o ID. DE SEQ. Nº: 912, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 914, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 916, a LCDR1I compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1044,
a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1046 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1048, como definida por IMGT; a HCDRI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 732, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 734, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 736, a LCDRI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 846, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 848 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 850, como definidas de acordo com o método de Kabat; ou a HCDRl compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1002, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1004, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1006, a LCDR1I compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1116 a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1118 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1120, como definida por IMGT.
[145] Modalidade 3. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a Modalidade 1 ou 2, em que o resíduo na posição 49 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é cisteína.
[146] Modalidade 4. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a Modalidade 3, em que o resíduo na posição 49 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é serina.
[147] Modalidade 5. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o resíduo na posição 57 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é cisteína.
[148] Modalidade 6. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a Modalidade 5, em que o resíduo na posição 57 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat é serina.
[149] Modalidade 7. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o resíduo na posição 34 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é glutamato.
[150] Modalidade 8. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o resíduo na posição 36 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é fenilalanina.
[151] Modalidade 9. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a Modalidade 8 em que o resíduo na posição 36 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é tirosina.
[152] Modalidade 10. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o resíduo na posição 46 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é arginina.
[153] Modalidade 11. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a Modalidade 10 em que o resíduo na posição 46 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é leucina.
[154] Modalidade 12. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o resíduo na posição 94 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é lisina.
[155] Modalidade 13. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o resíduo na posição 71 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é arginina.
[156] Modalidade 14. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com o método de Modalidade 13 em que a posição 71 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat é valina.
[157] Modalidade 15. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a Modalidade 1 ou Modalidade 2, o anticorpo compreendendo: um domínio variável da cadeia pesada (HCVD) que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 268 e um domínio variável da cadeia leve (LCVD) que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 465; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 268 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 581; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 384 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 545; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 393 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 545; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 402 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 545; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 384 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 572; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 393 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 572; ou um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 402 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 572.
[158] Modalidade 16. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o anticorpo é produzido pela linhagem de célula que possui número de depósito na ATCC PTA-124523.
[159] Modalidade 17. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 15, em que o anticorpo é produzido pela linhagem de célula que possui número de depósito na ATCC PTA-124524.
[160] Modalidade 18. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o anticorpo é um anticorpo murídeo, um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado.
[161] Modalidade 19. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o anticorpo é IgGl.
[162] Modalidade 20. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o anticorpo se liga à Tau humana monomérica do tipo selvagem 2N4R com uma Kpr de menos do que cerca de 0,5 nM, como medida por ressonância de plásmon de superfície.
[163] Modalidade 21. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133).
[164] Modalidade 22. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com à Modalidade 21, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é biepitópico e se liga à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4.
[165] Modalidade 23. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79).
[166] Modalidade 24. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a Modalidade 23, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é biepitópico e se liga à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4.
[167] Modalidade 25. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana no epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 2 com uma preferência de ligação que é pelo menos cerca de 10 vezes maior do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) dentro da região de repetição 3 ou do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HQPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) dentro da região de repetição 1, ou em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana no epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 4 com uma preferência de ligação que é pelo menos cerca de 10 vezes maior do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) dentro da região de repetição 3 ou do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HQPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) dentro da região de repetição 1, como determinada por um ensaio de ligação de peptídeo.
[168] Modalidade 26. O anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não se liga à Tau em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVSGG (ID. DE SEQ. Nº: 184) dentro da região de repetição 2 ou em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVLGG (ID. DE SEQ. Nº: 185) dentro da região de repetição 2.
[169] Modalidade 27. Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno marcado que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer Modalidade precedente.
[170] Modalidade 28. Uma molécula de ácido nucleico que codifica o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das Modalidades 1 a 26.
[171] Modalidade 29. Um vetor que compreende a molécula de ácido nucleico da Modalidade 28.
[172] Modalidade 30. Uma célula que expressa a molécula de ácido nucleico da Modalidade 28.
[173] Modalidade 31. Um método de produção de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau que compreende o cultivo de uma célula de acordo com a Modalidade sob condições adequadas para a produção do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno.
[174] Modalidade 32. O método de acordo com a Modalidade 31, que ainda compreende a recuperação do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno.
[175] Modalidade 33. Uma composição farmacêutica que compreende o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das Modalidades 1 a 26 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[176] Modalidade 34. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 26 para uso como um medicamento.
[177] Modalidade 35. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 26 para uso no tratamento de uma Tauopatia.
[178] Modalidade 36. O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 26 para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de uma Tauopatia.
[179] Modalidade 37. O anticorpo para uso de acordo com a Modalidade 35 ou 36, em que a Tauopatia é doença de Alzheimer, demência frontotemporal ou paralisia supranuclear progressiva.
[180] Modalidade 38. O anticorpo para uso de acordo com a Modalidade 37, em que a demência frontotemporal é doença de Pick.
[181] Modalidade 39. Um método para diminuição dos níveis de Tau insolúvel em sarcosil, o método compreendendo a administração ao indivíduo do anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das Modalidades 1 a 26.
[182] Modalidade 40. Um método para inibição da agregação de Tau, o método compreendendo a administração ao indivíduo do anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das Modalidades 1 a 26.
[183] Modalidade 41. O método de acordo com a Modalidade 39 ou 40, em que o método é realizado in vitro ou in vivo.
[184] Modalidade 42. Um método de tratamento de uma Tauopatia em um indivíduo, o método compreendendo: a administração ao indivíduo do anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno de qualquer uma das Modalidades 1 a 26 sob condições eficazes para tratar a Tauopatia no indivíduo.
[185] Modalidade 43. O método de acordo com a Modalidade 42, em que a Tauopatia é doença de Alzheimer, demência frontotemporal ou paralisia supranuclear progressiva.
[186] Modalidade 44. O método de acordo com a Modalidade 43, em que a demência frontotemporal é doença de Pick.
[187] Os exemplos seguintes são fornecidos para suplementar a revelação prévia e para fornecer uma melhor compreensão do tema descrito nesse relatório descritivo. Esses exemplos não devem ser considerados como limitantes do tema descrito. Subentende-se que os exemplos e modalidades descritas nesse relatório descritivo são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz deste serão evidentes para aqueles habilitados na técnica e devem ser incluídos dentro do escopo da invenção e podem ser feitas sem se afastar do verdadeiro escopo da invenção.
Exemplo 1: Geração de anticorpos monoclonais
[188] Para gerar anticorpos anti-Tau que reconhecem a região de ligação ao microtúbulo (MTBR) de Tau, a sequência de peptídeos CNIKHVPGGGSVQIVYKPVD (ID. DE SEQ. Nº: 186) (Antígeno peptídico) foi sintetizada. Os resíduos 2-20 do ID. DE SEQ. Nº: 186 correspondem à sequência de aminoácidos que transpõe a junção entre a segunda (ou seja, não presente na isoforma 3R) e terceira regiões de repetição de Tau (Figura 2). A sequência também inclui o motivo hexapeptídico conhecido como PHF6 (VQIVYK) (ID. DE SEQ. Nº: 187) (von Bergen e cols., PNAS, 2000, 97(10): 5.129-5.134), que é um dos sítios que inicia a agregação de Tau. O antígeno peptídico foi acoplado à proteína carreadora Hemocianina Keyhole Limpet (KLH) por meio do resíduo de cisteína do terminal-N que não ocorre naturalmente na sequência de proteína Tau-441 humana de comprimento total. O imunógeno final foi preparado por misturação da KLH conjugada ao antígeno peptídico com adjuvante completo de Freund (1:2 (v/v)). Camundongos com Kknockout de Tau (Jackson t007251) foram imunizados com 0,08 ml por camundongo de uma solução de imunógeno a 2,5 mg/ml. Aproximadamente 3 semanas após a injeção inicial, os camundongos receberam uma imunização de reforço com KLH conjugada ao antígeno peptídico sem adjuvante a 0,05 ml por camundongo na mesma concentração de proteína como anteriormente.
[189] Um mês após a imunização de reforço, anti-soros foram coletados dos camundongos e as titulações de anticorpo avaliadas por ELISA para medir a imunorreatividade contra o peptídeo Tau imunizante original e proteínas Tau recombinantes 2N4R e 1N3R. Resumidamente, 150 ng de Antígeno peptídico conjugado à BSA ou 50 ng de proteína Tau recombinante 2N4R ou 1N3R (Enzo Life Sciences, Nº de Catálogo BML-SE321l e BML-SE323, respectivamente) foram usados para revestir cada poço de uma placa de 96 poços (Nº de Catálogo Costar 2797) em 10 mM de tampão fosfato, pH 7,0 a 37ºC por l hora. As placas foram bloqueadas em uma concentração final de BSA 1% diluída em PBS em temperatura ambiente por 30 minutos. Solução de bloqueio foi removida e várias diluições de anti-soros no mesmo tampão de bloqueio foram adicionadas à placa por 1 hora em temperatura ambiente. A placa foi lavada várias vezes com PBS antes da adição de um anticorpo anti-IgG de camundongo marcado com HRP por 30 minutos em temperatura ambiente. Após etapas de lavagem adicionais, a ligação do anticorpo foi detectada por adição de substrato de 3,3',5,5'"-Tetrametilbenzidina (TMB). A reação enzimática foi interrompida com um volume igual de 2 M de H;SOs e a densidade óptica do poço foi determinada usando uma leitora de placas no comprimento de onda 450 nm.
[190] Após os camundongos com uma titulação de anticorpo elevada terem sido determinados, as células foram isoladas dos linfonodos ilíacos mediais e fundidas usando polietileno glicol com células de mieloma de camundongo SP2 para gerar hibridomas. As células fundidas foram semeadas em placas de 96 poços e cultivadas em meio de seleção de hipoxantina- aminopterina-timidina (HAT). Os sobrenadantes de cultura foram inicialmente avaliados quanto à ligação à Tau usando os ensaios ELISA padronizados de peptídeo e Tau recombinante, como detalhado no parágrafo prévio. Para gerar uma aproximação da ligação relativa, o sobrenadante da cultura que era positivo no ELISA de peptídeo e de uma das proteínas recombinantes, 2N4R ou 1N3R, ou de ambas, foram então avaliados em um sistema ELISA competitivo. Uma placa de 96 poços foi revestida com Tau recombinante 2N4R, bloqueada e lavada como anteriormente. Na etapa de anticorpo primário, o sobrenadante da cultura foi diluído 1 em 10 e incubado com diferentes diluições de antígeno livre (Tau 2N4R) por 1 hora em temperatura ambiente antes da adição à placa. Após os complexos anticorpo/antígeno terem sido adicionados à placa, o protocolo para o restante do ensaio foi idêntico ao procedimento ELISA padrão. Clones de célula única foram confirmados por diluição serial e microscopia. Os hibridomas finais resultantes foram criopreservados em meio livre de soro.
Purificação de anticorpo de hibridomas
[191] Hibridomas foram desenvolvidos em meio Hibridoma- SFM (Life Technologies) contendo FBS 1%, 1 ng/ml de IL-6 humana (RED Systems) e Penicilina/Estreptomicina. As culturas foram submetidas a um aumento de escala até 100 ml e o sobrenadante era coletado quando as células alcançavam uma densidade elevada e eram aproximadamente 30% viáveis. Anticorpo foi purificado usando colunas de Proteína G, eluído com glicina/HCl, pH 2,5 e imediatamente neutralizado. Anticorpo purificado foi então dialisado em 25 mM de fosfato de sódio (pH 6,5) e 150 mM de NaCl, dividido em alíquotas e armazenado a -80ºC.
[192] Foram produzidos clones de hibridoma que geram anticorpos que reconheciam o peptídeo imunizante original e proteína Tau recombinante 2N4R de comprimento total (Tabela 2).
Exemplo 2: Afinidade de anticorpos murídeos para proteína Tau monomérica recombinante expressa em E. coli
[193] A análise cinética da interação dos anticorpos monoclonais de camundongo anti-Tau gerados no Exemplo 1 com Tau humana do tipo selvagem (2N4R) e a proteína Tau mutante P301S equivalente foi realizada usando um instrumento BIAcore" T100. Proteínas Tau humanas recombinantes de comprimento total foram expressas em E. coli e depois purificadas por cromatografia por afinidade de fosfato Cellufine"”, seguida por precipitação de sulfato de amônio e cromatografia HPLC de fase reversa.
[194] Anticorpos purificados de hibridomas foram capturados por proteína A/G imobilizada em um chip sensor
CM5 (GE Healthcare). As proteínas Tau do tipo selvagem e P301S foram então injetadas sobre o chip sensor em cinco concentrações diferentes e a afinidade (constante de dissociação no equilíbrio, Kp”) foi calculada de acordo com as instruções do fabricante. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2. Afinidade calculada de sete anticorpos anti-Tau de camundongo para as proteínas Tau recombinantes do tipo selvagem 2N4R e mutantes P301S. Anticorpo Isótipo Kp (nM) de Ko (nM) Diferença Tau do tipo de Tau selvagem P301S- 2N4R 2N4R [sm [ren | oo | ana | na | Exemplo 3: Mapeamento fino de epitopos do anticorpo ms7G6
[195] A sequência de reconhecimento do anticorpo murídeo 766 (“ms7G6” ou “/1G6”) contra a sequência da proteína Tau humana de comprimento total do tipo selvagem 2N4R (Tau441) teve o epitopo mapeado de forma fina usando microarranjos de chip de peptídeo.
[196] Todos os procedimentos foram realizados por PEPperPrint GmbH, Alemanha. A sequência da Tau humana do tipo selvagem de comprimento total 2N4R foi alongada com uma sequência vinculadora neutra GSGSGSG (ID. DE SEQ. Nº: 188) no terminal-C e traduzida em peptídeos de 15-mer sobrepostos. O microarranjo peptídico resultante que contém 441 peptídeos diferentes foi impresso em duplicata sobre um chip de vidro, juntamente com 82 spots de um peptídeo HA-tag de controle (YPYDVPDYAG) adicional (ID. DE SEQ. Nº: 189).
[197] O anticorpo anti-Tau ms7G6 foi diluído até uma concentração de 1 ug/ml em PBS (pH 7,4) contendo Tween 20 0,05% e tampão de bloqueio Rockland 10% (MB-070). O anticorpo diluído foi incubado no chip por 16 horas a 4ºC com agitação a 140 rpm. O anticorpo primário foi removido e o chip foi lavado em PBS (pH 7,4)/Tween 20 0,05%. O tampão de lavagem foi removido e anti-IgG de camundongo de cabra (H+L) DyLight""680 (1:5000) e um tag anti-HA DyLight"" 800 (1:2.000) no mesmo tampão como o anticorpo primário foi então incubado por 45 minutos em temperatura ambiente no chip. O anticorpo de detecção foi removido e o chip foi lavado mais uma vez como previamente. Imagens de fluorescência foram adquiridas no Sistema de Imageamento LI-COR Odyssey" e os dados do microarranjo foram finalmente analisados usando o software PepSlide"" Analyser.
[198] A imagem fluorescente do chip (Figura 3A) e o gráfico de intensidade resultante (Figura 3B) mostram que ms7G6 se liga a dois sítios importantes na proteína Tau de comprimento total. Também foi verificado que a sequência mínima necessária para ligação de ms7G6 em ambos os sítios é HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79), que é encontrada nas posições de aminoácidos 299 a 303 (na segunda repetição) e 362 a 366 (na quarta repetição). Pequena ligação foi observada em dois sítios adicionais: HOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) nas posições de aminoácidos 268 a 272, e HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) nas posições 330 a 334. O cálculo das intensidades de sinal médias demonstrou que o anticorpo de camundongo 7G6 mostrou uma preferência de 41 vezes ou 38 vezes na ligação ao sítio de HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) normalmente contido dentro da segunda região de repetição de Tau 4R de comprimento total comparado com as sequências HQOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) (região de repetição 1) ou HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) (região de repetição 3), respectivamente. Similarmente, uma preferência de 35 vezes ou 33 vezes na ligação ao sítio de HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) normalmente contido dentro da quarta região de repetição de Tau 4R de comprimento total comparado com as sequências HQPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) (região de repetição 1) ou HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) (região de repetição 3), respectivamente, foi observada.
Exemplo 4: Varredura de substituição de epitopo de 7G6
[199] Para determinar a rigidez de aminoácidos do epitopo reconhecido pelo anticorpo ms7G6, foi realizada a varredura de substituição da sequência de peptídeos de Tau de ocorrência natural *KDNIKHVPGGGSVQOI!* (ID. DE SEQ. Nº: 26) . Todos os procedimentos foram realizados por PEPperPrint GmbH, Alemanha, e se basearam em uma troca de todas posições no peptídeo de partida com cada um dos 20 aminoácidos de ocorrência natural.
[200] Cada peptídeo de l15-mer possível foi sintetizado e impresso em triplicata sobre um chip de vidro para gerar um microarranjo contendo 900 spots de peptídeo. Cópias adicionais do peptídeo do tipo selvagem, bem como o peptídeo de controle HA-tag, também foram aplicados sobre o chip como controles. O chip de peptídeo foi então sondado com ms7G6 sob as mesmas condições como descritas no Exemplo 3 (Mapeamento fino de epitopo do anticorpo ms7G6) e os dados resultantes analisados usando o software PepSlide" Analyser (Figura 4 que ilustra os resultados com os IDS. DE SEQ. Nos: 38 a 78). A varredura de substituição mostrou que, dentro do epitopo peptídico de *HVPGG* (ID. DE SEQ. Nº: 79), o anticorpo ms7G6 mostra alguma flexibilidade na segunda posição, com diversos resíduos possíveis. Também há alguma ligação quando o 5º aminoácido (glicina) é substituído para uma alanina ou serina. O resíduo do meio de prolina é necessário para ligação do anticorpo e não pode ser substituído com qualquer outro aminoácido de ocorrência natural. Esse aminoácido pode corresponder ao resíduo P301 (dentro dos aminoácidos 299 a 303 de Tau441, número de acesso Uniprot P10636-8) que é comumente mutado para um resíduo de serina ou leucina para mimetizar Tauopatia humana em diversos modelos pré-clínicos in vitro e in vivo. Os dados de varredura de substituição indicam que o anticorpo ms7G6 reconhece preferencialmente o sítio de ligação da sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) nos aminoácidos 362 - 366 na proteína mutante P301S.
Exemplo 5: Agregação de Tau in vitro
[201] Para determinar se o anticorpo ms/7G6 poderia inibir funcionalmente a agregação de Tau in vitro, foram realizados ensaios de agregação com proteína Tau recombinante.
[202] Proteína Tau do tipo selvagem ou mutante P301S foi diluída até uma concentração de 60 1uM em tampão contendo 25 mM de HEPES (pH 7,4), 100 mM de NaCl e 0,5 mM de TCEP em um volume final de 20 pl. A mistura foi aquecida em um ciclador térmico a 98ºC por 30 minutos e depois foi permitido que resfriasse até a temperatura ambiente. Controle de IgG2b de camundongo ou anticorpos ms7G6 foram diluídos até uma concentração final de 8,3 puM em 25 mM de HEPES (pH 7,4), 100 mM de NaCl e HALT Protease e inibidores de fosfatase. Anticorpos diluídos ou controles de tampão foram misturados com as proteínas Tau e incubados a 37ºC por 30 minutos. Para induzir agregação de Tau, heparina foi adicionada a cada reação até uma concentração final de 12 uM em um volume final de 100 ul. As condições de reação finais foram de 12 pM de Tau, 8,3 puM de anticorpo, 0,1 mM de TCEP e 12 1pM de heparina em 25 mM de HEPES pH 7,4/100 mM de tampão de NaCl. As misturas de reação finais foram incubadas a 37ºC por pelo menos 6 dias com amostragem ao longo desse período para medir a agregação de Tau.
[203] A agregação de Tau foi medida nos dias O, 1, 2, 5 e 6 por remoção de 10 ul da mistura de reação e colocação em uma placa de 384 poços de fundo preto (Greiner). O corante Tioflavina S foi adicionado a cada poço até uma concentração final de 15 pM, e a placa foi incubada em temperatura ambiente no escuro por 30 minutos. A fluorescência foi medida em uma leitora de placas Pherastar" com comprimentos de onda de excitação e emissão a 485 nm e 520 nm, respectivamente.
[204] Como mostrado nas Figuras 5A e 5B, o grau e a taxa de agregação induzida por heparina foram maiores para a proteína Tau P301S comparada com a do tipo selvagem. O anticorpo ms7G6 reduziu substancialmente a agregação tanto de Tau P301S quanto de Tau do tipo selvagem in vitro comparado com IgG, como indicado pela quantidade menor de fluorescência gerada. Isso sugere que, até mesmo para a proteína P301S, a ligação de ms7G6 aos resíduos 362-366 isoladamente poderia inibir a agregação sob essas condições.
Exemplo 6: Modelo de semeadura de células in vitro
[205] Para determinar se ms7G6 ou uma versão humanizada conhecida como 7G6-zuHC25-zulC18 (veja o Exemplo 10) tinha um efeito sobre as células, cada anticorpo foi testado em um modelo à base de células in vitro de semeadura e agregação de Tau.
[206] A isoforma 2N4R de Tau humana do tipo selvagem foi expressa em E. coli e depois purificada como descrito previamente (Soeda e cols., Nat Commun. 2015, 6: 10.216). Tau recombinante (40 uM) foi misturada com heparina (240 upg/ml) e incubada a 37ºC por 48 a 96 horas em 100 mM de acetato de sódio, pH 7,0, contendo 2 mM de DTT. Proteína Tau agregada foi coletada por ultracentrifugação e ressuspensa em 100 mM de acetato de sódio pH 7,0 ou PBS. A solução foi então sonificada para DPproduzir as sementes de Tau recombinante.
[207] Células Neuro-2a (ATCC) foram transfectadas em suspensão com plasmídeos de expressão de cDNA que codificam ON4R Tau P301S usando Lipofectamina LTX (Thermo Fisher Scientific) e plaqueadas em uma densidade de 1,5 x 10º células por poço em uma placa de 96 poços em meio DMEM contendo soro bovino fetal 10%. As células foram deixadas para aderir de um dia para outro a 37ºC antes da adição de sementes de Tau. Em paralelo, várias concentrações de anticorpos anti-Tau foram misturadas com 1 ug/ml de semente de Tau e também foram incubadas de um dia para outro a 37ºC. No dia seguinte, meio de cultura foi removido e meio contendo a mistura de anticorpos anti-Tau e semente foram adicionados.
As placas foram cultivadas novamente de um dia para outro a 37ºC.
[208] As células foram fixadas com uma concentração final de paraformaldeído 4% e imunocoradas por H-150 (Santa Cruz Technology, sc-5587), tioflavina S (Sigma-Aldrich, T- 1892) e DAPI (Wako, 340-07971). Imagens foram capturadas e analisadas usando o InCell Analyzer 2200 e Toolbox.
[209] Como mostrado nas Figuras 6A, 6B, 6C, e 6D, uma diminuição significante na coloração com Tioflavina S (Tau agregada) foi observada em resposta ao tratamento tanto com ms7G6 quanto com 7G6-HCzu25-LCzul8. Isso indica que ambos os anticorpos foram capazes de bloquear o efeito da semeadura de Tau nesse modelo à base de células sob essas condições de ensaio.
Exemplo 7: Eficácia em um modelo pré-clínico in vivo de Tauopatia por pré-incubação de sementes de Tau recombinante P301S com anticorpos
[210] Os efeitos de três novos anticorpos, incluindo ms7G6, foram testados em um modelo in vivo de curto prazo de deposição de Tau por pré-incubação dos anticorpos relevantes com sementes de Tau recombinante P301S. As sementes com ou sem anticorpo foram então injetadas nos cérebros de camundongos transgênicos P301S.
Injeção intracerebroventricular (ICV) de sementes de Tau
[211] Tau fibrilar (PFF) pré-formada foi gerada por misturação de Tau recombinante 2N4R P301S (40 ÀuM) e heparina (240 pg/ml), seguida por uma etapa de incubação a 37ºC por 48 até 96 horas em 100 mM de acetato de sódio, pH 7,0, contendo 2 mM de DTT. Tau agregada foi coletada por ultracentrifugação e ressuspensa em 100 mM de acetato de sódio, pH 7,0. As fibrilas resultantes foram sonificadas e usadas como sementes para injeção. Sementes de Tau em uma concentração de 0,83 mg/ml foram incubadas com 1 mg/ml de IgG: ou 2 mg/ml de anticorpo anti-Tau por 1 hora a 37ºC. As misturas de sementes de Tau/anticorpo, controles (ou seja, Tau isoladamente) ou veículo foram injetadas na zona intracerebroventricular (ICV) de camundongos transgênicos P301S com 2-3,5 meses de idade (MRC Technology, Reino Unido). Esses camundongos superexpressam Tau humana ON4R P301S sob o controle do promotor Thy-1l específico para neurônio murídeo em um fundo de CBAxC57/bl6.
[212] Foi relatado previamente que esses animais, se não tratados, desenvolvem patologia por Tau disseminada no cérebro e medula espinhal com déficits motores significantes em 5 a 6 meses de idade (Allen e cols., J Neurosci. 2002, 22 (21): 9.340-51). No atual experimento que utiliza camundongos P301S mais jovens, os animais foram sacrificados duas semanas após a injeção ICV, os cérebros foram removidos, e a região de tecido de interesse coletada. Amostras de tecido foram então fracionadas em Tau solúvel e insolúvel em sarcosil (Sahara e cols., J Neurochem. Dezembro de 2002; 83 (6): 1.498-508) como descrito abaixo.
Extração de Tau insolúvel em sarcosil do cérebro de camundongo P301S injetados com sementes
[213] Tecido foi homogeneizado em 19 volumes (peso/volume de tecido) de tampão de extração contendo 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5) (Invitrogen), 5 mM de EDTA (Nippon Gene), 1 mM de EGTA (Nacalai Tesque), NP-40 1% (Fluka), sal sódico de ácido desoxicólico 0,25% (Sigma Aldrich), 0,1 M de
NaCl, 0,5 mM de PMSF (Sigma Aldrich), 1 x PhosSTOP" (Roche, Basel, Schweiz) e 1x EDTA (-) Completo (Roche) . os homogeneizados foram centrifugados a 163.000 g a 4ºC por 20 minutos e os sobrenadantes resultantes foram coletados e retidos como a fração solúvel em tampão Tris. O pélete foi ressuspenso em cerca de 10 volumes (peso/volume de tecido) de tampão contendo 10 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 0,5 M de NaCl, 1 mM de EGTA, sacarose 10% (Wako Pure Chemical), e sarcosil 1% antes da sonificação. Amostras tratadas com sarcosil foram incubadas a 37ºC por 60 minutos, e depois centrifugadas a
163.000 g a 4ºC por mais 20 minutos. Os sobrenadantes foram coletados como a fração solúvel em sarcosil. Finalmente, cerca de 10 volumes de PBS (Gibco) foram adicionados ao pélete, que foi então sonificado. Isso formava a fração insolúvel em sarcosil.
Detecção de Tau insolúvel ao sarcosil por Western blotting
[2114] Frações insolúveis em sarcosil foram solubilizadas em tampão de amostra NuPAGETM LDS e agente redutor de amostra NuUPAGE" (Invitrogen), aquecidas a 70ºC por 10 minutos, e separadas usando géis de poliacrilamida 12,5% (DRC). As proteínas foram transferidas para membranas de PVDF de 0,2 um (Bio-Rad, Hercules, CA, EUA) e os blots foram bloqueados em leite desnatado 2,5% (Yukikirushi) em TBS (Takara) contendo Tween 0,05% (Nacalai tesque) por 1 hora em temperatura ambiente. Após o bloqueio, os blots foram sondados com o anticorpo monoclonal anti-Tau humana- específico HT7 (1:1.000 ou 1:2.000, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA) em tampão de bloqueio por 1 hora em temperatura ambiente. Os blots foram lavados em TBS-
T por 30 minutos e depois incubados com anti-IgG de camundongo conjugado à HRP (1:2.000, GE healthcare) por mais 1 hora em temperatura ambiente. Anticorpo secundário foi removido e os blots foram lavados como descrito acima. Proteínas Tau foram detectadas por substrato quimioluminescente de peroxidase de raiz-forte (HRP) (Merck Millipore) e quantificadas usando o analisador Fusion FX (Vilber-Lourmat, França). Para determinar a quantidade de Tau, diluições seriais de padrões de Tau derivados da fração insolúvel em sarcosil originária da medula espinhal de P301S foram carregadas sobre cada gel.
[215] Como mostrado na Figura 7, a pré-incubação de sementes de P301S com ms7G6, mas não IgG de controle, 8E5 ou 1Fl, mostrou uma diminuição significante nos níveis de Tau insolúvel em sarcosil, comparado com veículo. Isso sugeria que ms7G6 era um anticorpo superior nesse paradigma, comparado com os outros anticorpos anti-Tau gerados.
Exemplo 8: Validação do modelo de semeadura e transmissão de P301S in vivo
[216] Para determinar se qualquer transmissão de uma região do cérebro para outra de Tau patológica poderia ocorrer em um modelo pré-clínico em roedor, o mesmo experimento de semeadura foi realizado em camundongos transgênicos P301S como descrito no Exemplo 7, mas com algumas modificações. Nesse caso, 20 pl de sementes de Tau recombinante P301S em uma concentração de 0,9 mg/ml foram injetados ICV nos cérebros de camundongos com 2,5 a 3 meses de idade. Os camundongos foram sacrificados em 2, 4 ou 6 semanas após a injeção de semente inicial, os cérebros foram removidos e tanto o hipocampo quanto o córtex foram retidos.
A Tau insolúvel em sarcosil foi preparada e detectada como descrito acima.
[217] Como mostrado na Figura 8, foi observado um aumento agudo nos níveis de Tau insolúvel no hipocampo entre 2 e 4 semanas pós-injeção de semente, mas somente níveis baixos de Tau insolúvel foram observados no córtex no mesmo ponto do tempo. No entanto, entre 4 e 6 semanas após a injeção de semente, um aumento maior de Tau insolúvel foi observado no córtex, comparado com o grupo de controle sem semente. Isso mostra que, nesse modelo, Tau insolúvel pode se formar no hipocampo, antes do córtex, sugestivo de um evento de transmissão secundário.
Exemplo 9: Efeito de dosagem periférica uma vez por semana de 7G6 no modelo in vivo de injeção de semente P301S.
a) Experimento 1
[218] A injeção de semente de Tau P301S em camundongos transgênicos P301S foi realizada como descrito no Exemplo 8 com pequenas modificações. Cerca de sete até cerca de quatro horas antes da injeção de semente de Tau, os camundongos receberam uma dose de 40 mg/kg de anticorpo IgG2b de controle (BioXCell) ou anticorpo ms7G6 por via intraperitoneal. Cada anticorpo foi formulado em 25 mM de tampão fosfato (pH 6,5 com 150 mM de NaCl. Também foi incluído um grupo de controle de tratamento com veículo que recebeu somente tampão. Após injeção de semente de Tau no cérebro, os camundongos receberam doses adicionais de anticorpo ou tampão uma vez por semana por um período de 6 semanas. Os animais foram então sacrificados, os tecidos do cérebro isolados, e Tau insolúvel foi preparada e medida como descrito no Exemplo 7.
b) Experimento 2
Uma repetição exata do Experimento 1 (Exemplo 9a) foi realizada.
c) Experimento 3
[219] Uma repetição do Experimento 1 (Exemplo 9a) foi realizada novamente, exceto que dois níveis de dosagem de ms7G6, 20 e 40 mg/kg, foram administrados e os animais foram sacrificados 8 semanas após injeção de semente, ao invés de 6 semanas como nos dois experimentos prévios.
[220] Como mostrado nas Figuras 9 e 10, esses três experimentos demonstram que ms7G6 pode causar uma redução nos níveis de Tau insolúvel nesse modelo de injeção de semente com sementes de Tau recombinante P301S em um camundongo transgênico P301S. A redução observada no córtex sugere que o anticorpo pode tornar mais lenta a transmissão de Tau patológica. Foi constatado no Exemplo 4 que o anticorpo ms7G6 é incapaz de se ligar à sequência HVSGG (ID. DE SEQ. Nº: 184) (aa 299-303) que está presente no sítio P301S da proteína mutante. Considerado em conjunto, isso significa que os efeitos in vivo de ms7G6 nesse modelo in vivo são dirigidos pela ligação à Tau no epitopo HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) restante dentro da quarta região de repetição (aa 362-366).
Exemplo 10: Humanização de anticorpo 10A. Materiais e métodos 10A.a. Modelagem in silico
[221] Discovery Studio 4.5 foi usado para gerar um modelo molecular da região Fv de ms7G6. As estruturas cristais superiores 1 a 3 com as sequências de proteínas mais homólogas aos domínios variáveis pesados (VH) e variáveis kappa (VK)de ms7G6 foram usados como um modelo para a geração de vinte e cinco modelos de homologia usando a função “Create Homology Models”. O modelo com a menor pontuação de energia foi selecionado e a energia primeiro foi minimizada para apenas os hidrogênios e depois para todos os átomos. Resíduos framework que diferem entre as sequências de camundongo (HCzul e LCzul) foram ressaltados e aqueles mais próximos às CDRs ou na interface VH/VK foram identificados como resíduos que podem ser importantes para manutencao da ligação à Tau pelas CDRs ou para estabilidade do anticorpo, respectivamente. Resíduos de CDR que diferem entre as sequências de camundongo (HCzul e LCzul) foram ressaltados e foram identificados resíduos que pode não ser importantes para manutencao da ligação à Tau pelas CDRs.
10A.b. Síntese e clonagem de genes 10A.b.1. Clonagem InFusion”""
[222] Domínios variáveis pesados e leves humanizados foram códon-otimizados para expressão em células CHO e foram sintetizados por GeneArt. Os domínios variáveis foram sintetizados com uma sequência de iniciação da tradução de Kozak e uma sequência-líder de secreção de Ig e incluíam 15 pares de bases nas extremidades 5' e 3" homólogos ao sítio de clonagem dentro do vetor de subclonagem. Fragmentos de PCR sintetizados por GeneArt foram subclonados em um plasmídeo de expressão contendo uma região constante gama ou kappa humana usando um kit de clonagem InFusion" HD (Clontech) . Todos os clones foram sequenciados para confirmar a presença e fidelidade dos insertos.
10A.b.2. QuikChange""
[223] Foram feitas mutações pontuais usando QuikChange"" XL de Stratagene de acordo com o protocolo do fabricante.
Todos os clones foram sequenciados para confirmar a presença da mutação.
10A.c. Cultura de célula 10A.c.1. Produção transitória de mAb em HEK
[224] Para cada mililitro de 3 x 10º células a serem transfectadas com ExpiFectamine" (Thermo), 333,3 ng de plasmídeo de HC e 333,3 ng de plasmídeo LC foram incubados por 5 -10 min em 50 ul de Opti-MEM (Thermo). Da mesma forma, 2,67 ul de ExpiFectamine"" foram incubados em 50 ul de Opti- MEM. A solução de ExpiFectamine" foi adicionada à mistura de DNA e incubada por 20-30 min em temperatura ambiente. A mistura de DNA:ExpiFectamine" foi adicionada às células com turbilhonamento e incubada a 37ºC, CO; 8%, em agitação a 125 rpm. No dia seguinte, 5 pl de intensificador 1 e 50 ul de intensificador 2 por ml de células foram adicionados à transfecção com incubação continuada por mais 7-10 dias. Após 48-72 h, as células foram alimentadas em uma concentração final de 10 g/1 de Yeastolate (BD Biosciences), mM de ácido valérico (Sigma-Aldrich), e 1:100 de Concentrado de Lipídeo CD (Thermo).
10A.c.2. Produção transitória de mAb em CHO
[225] Para cada mililitro de 6 x 10º células a serem transfectadas com ExpiFectamine"" CHO (Thermo), 500 ng de plasmídeo de HC e 500 ng de plasmídeo LC foram misturados em Opti-PRO" (Thermo) em 40 ul de volume total. Da mesma forma, 3,2 de ul ExpiFectamine"" CHO foram misturados em 36,8 ul de Opti-PRO. A solução de ExpiFectamine" CHO foi adicionada à mistura de DNA e incubada por 1 - 5 min em temperatura ambiente. A mistura de DNA:ExpiFectamine" CHO foi adicionada às células com turbilhonamento e incubada a 37ºC, 8% CO>,
com agitação a 125 rpm. No dia seguinte, 6 ul de intensificador e 160 ul de alimentação por ml de células foram adicionados à transfecção, e as células foram transferidas para 32ºC, CO; 5%. No dia 5, mais 160 upl de alimentação por ml de células foram adicionados. No dia 12 até o dia 14, os sobrenadantes foram colhidos.
10A.d. Purificação de Mab 10A.d.1. Purificação de batelada
[226] Resina de Proteína A Prosep"-vA High Capacity (Millipore) ou resina de LC-kappa CaptureSelect""º KappasSelect (Thermo) foi equilibrada com DPBS, e 50 ul foram adicionados a 2 ml de amostra. Após incubação em temperatura ambiente por 1 hora, o meio e a resina foram adicionados a uma placa de filtro e lavados duas vezes com 1 ml de DPBS. A amostra foi eluída da resina por adição de 400 ul de Glicina 0,1 M, pH 2,9, seguida por centrifugação a 15.000 x g por 30 s. A amostra foi neutralizada com 20 ul de 1 M Tris, pH 8,0. As amostras foram concentradas até aproximadamente 100 ul por centrifugação a 15.000 x g por 5 minutos usando 0,5 ml de filtros Amicon"" Ultra com valor de corte de 10 k (Millipore) e tiveram o tampão trocado em into DPBS usando 0,5 ml de colunas de dessalinização Zeba"", MWCO de 7 K, de acordo com o protocolo do fabricante.
10A.d.2. Purificação de coluna
[227] A purificação foi realizada usando uma plataforma de purificação AKTA Xpress (GE Healthcare). Até 1 litro de meio condicionado foi carregado sobre uma coluna MabSelect*"" SURE de 5 ml (GE Healthcare) equilibrada em 20 mM de fosfato de sódio, 150 mM de NaCl, pH 7,0. A coluna foi lavada intensamente com tampão de equilíbrio após carregamento até que um nível de base estável fosse observado. Material ligado foi eluído usando 100 mM de glicina, pH 2,9. O material eluído foi imediatamente injetado em uma coluna de dessalinização 26/10 HiPrep (GE Healthcare) equilibrada em lx solução salina tamponada com fosfato (PBS) e eluído no mesmo tampão. As frações de pico reunidas em pool. O material foi analisado quanto ao teor de proteína pelo ensaio de BCA (Thermo) e a pureza por SDS-PAGE redutora e não redutora.
10A.e. ELISA de ligação de Tau 2N4R
[228] Uma placa de 96 poços preta Nunc MaxiSorp foi revestida com 2 ug/ml (salvo indicação em contrário) de Tau do tipo selvagem recombinante 2N4R em DPBS de um dia para outro a 4ºC. No dia seguinte a placa foi aspirada e lavada três vezes com Tampão de Lavagem (PBS + Tween-20 0,05%). Os poços foram incubados com Tampão de Ensaio (BSA 1% p/v [fração de choque térmico, Sigma], Tween-20 0,05% [BioRad], DPBS) por 1 h em temperatura ambiente. O Tampão de Ensaio foi aspirado e os poços foram lavados três vezes como acima. Várias concentrações de mAbs em DPBS foram adicionadas a cada poço por 1 hora em temperatura ambiente com agitação em uma agitadora de placas de microtitulação. As amostras foram aspiradas e os poços foram lavados três vezes como acima. Anti-IgG de camundongo conjugado à HRP de cabra (H+L) (JIRL 115-035-146), anti-IgG hu de cabra (H+L) (JIRL 109-035-127) ou Estreptavidina-HRP (JIRL 016-030-084) foi diluído 1:5.000 em Tampão de Ensaio e adicionado aos poços. Após incubação e agitação em temperatura ambiente por 1 hora, as amostras foram aspiradas e os poços foram lavados três vezes como acima. QuantaBlu (Thermo) foi adicionado a cada poço e incubado por 15 min em temperatura ambiente. As unidades de fluorescência relativa (RFU) foram medidas com os comprimentos de onda de excitação e emissão ajustados em 320 e 460 nm, respectivamente, usando uma leitora de placas Spectramax"" MS (Molecular Devices).
10A.f. Análises de ligação por ressonância de plásmon de superfície (SPR) 10A.f.1. Ensaio de ligação de Tau monomérica de captura anti-humano/anti-camundongo 10A.f.1.i. Preparação do chip
[229] Todos os experimentos foram realizados usando um instrumento BIAcore" T-100 (GE Healthcare). Dez nl de anti-IgG humana (anti-Fc humano monoclonal de camundongo) do kit de captura de anticorpo humano (GE Healthcare) foram diluídos até 25 pl/ml em 200 pl de tampão de imobilização final (10 mM de acetato de sódio, pH 5,0). A taxa de fluxo foi ajustada para 5 pl/min, caminho do fluxo 1. Cinquenta ul de N-hidroxissuccinamida (NHS) e 50 1pl de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) foram misturados e injetados por 420 segundos para ativar a superfície do chip CM5. O anticorpo diluído foi injetado por 360 segundos, seguido por 1 M de etanolamina por 420 segundos. O caminho do fluxo foi então mudado para o caminho do fluxo 2. Uma nova mistura de EDC/NHS foi preparada e o procedimento foi repetido para a célula de fluxo 2. A superfície foi condicionada por 2 injeções de 30 segundos usando o caminho do fluxo 1,2 a 30 pnl/min de 3 M de MgCl>. Para a superfície anti-camundongo, 10 pl de anti-IgG de camundongo (anti-IgG de camundongo policlonal de coelho) do kit de captura de anticorpo de camundongo (GE Healthcare) foi diluído até 30 upl/ml em 324 pl de tampão de imobilização final (10 mM de acetato de sódio, pH 5,0). A taxa de fluxo foi ajustada para pl/min, caminho do fluxo 3. Cinquenta pl NHS e 50 pl EDC foram misturados e injetados por 420 segundos para ativar a superfície do chip. O anticorpo diluído foi injetado por 420 segundos. Um M etanolamina foi injetado por 420 segundos. O caminho do fluxo foi mudado para o caminho do fluxo 4. Uma nova mistura de EDC/NHS foi preparada e o procedimento foi repetido para a célula de fluxo 4. A superfície foi condicionada por 2 injeções de 30 segundos usando o caminho do fluxo 3,4 a 30 pl/min de 10 mM de glicina, pH 1,7. Os níveis de imobilização finais foram: Célula de fluxo 1 - 10.000 RU (anti-humano) Célula de fluxo 2 - 10.092 RU (anti-humano) Célula de fluxo 3 - 11.824 RU (anti-camundongo) Célula de fluxo 4 - 11.216 RU (anti-camundongo) 10A.f.1.ii. Ensaio de ligação
[230] O tampão de corrida usado para o ensaio de ligação foi PBS-P+/BSA 0,2%. Todos os anticorpos foram diluídos até 1 pg/ml em PBS-P+/BSA 0,2% (mesma preparação usada para oO tampão de corrida), centrifugados a 14.000 g por 5 min em temperatura ambiente, e o sobrenadante foi transferido para um novo tubo. O analito (monômero de Tau 2N4R wt, 2,15 mg/ml, 47 uM) foi diluído até 100 nM em PBS-P+/BSA 0,2%, centrifugado a 14.000 g por 5 min em temperatura ambiente, e o sobrenadante transferido para um novo tubo. Cem nM de solução foram diluídos serialmente 5 vezes em PBS-P+/BSA 0,2%. As concentrações finais foram de 100 nM, 20 nM, 4 nM, 0,8 nM, 0,16 nM, 0,032 nM e O nM. Anticorpos humanizados foram capturados na célula de fluxo 2 em uma taxa de fluxo de 10 pl/min por um tempo de contato de 60 segundos.
Anticorpos murídeos foram capturados na célula de fluxo 4 em uma taxa de fluxo de 10 ul/min por um tempo de contato de 60 segundos. Diluições da proteína Tau foram injetadas sobre todas as 4 células de fluxo em uma taxa de fluxo de 30 ul/min por um tempo de contato de 240 segundos. A dissociação foi acompanhada por 900 segundos. Após cada ciclo, a superfície era regenerada por uma injeção de 30 segundos (caminho do fluxo 1,2) a 30 pl/min de 3 M de MgCl,, uma injeção de 30 segundos (caminho do fluxo 3,4) a 30 nl/min de 10 mM de glicina, pH 1,7, uma injeção de 30 segundos (caminho do fluxo 1,2) a 30 pul/min de 3 M de MgCl;, seguida por duas injeções de 30 segundos (caminho do fluxo 3,4) a 30 pl/min de 10 mM de glicina, pH 1,7. Após a corrida, os dados coletados foram ajustados para um modelo de ligação no estado de equilíbrio usando todas as concentrações utilizando BIAEvaluations. O ajuste dos dados foi realizado usando um modelo de Langmuir 1:1, excluindo o traçado de 100 nM (a inclusão de traçado de 100 nM resultou em valores Xº inaceitavelmente altos). Um subconjunto dos dados de ligação do anticorpo também foi analisado usando um modelo de 2 estados.
10A.f.2. Ensaio de ligação de Tau monomérica de captura anti-humana 10A.f.2.i. Preparação do chip
[231] A preparação do chip foi realizada usando um instrumento BIAcore" T-l00. A preparação do chip foi realizada usando o método Wizard para imobilização. O tampão de corrida foi HBS-P+. Quinze ul de anti-IgG humana (anti- Fc humano monoclonal de camundongo) do kit de captura de anticorpo humano (GE Healthcare) foi diluído até 25 pl/ml em 300 pl de tampão de imobilização final (10 mM de acetato de sódio, pH 5,0). A taxa de fluxo foi ajustada para 5 pl/min. Imobilização foi realizada em todas as quatro células de fluxo com um tempo de contato com ligante de 360 segundos. A superfície foi condicionada por duas injeções de 30 segundos usando o caminho do fluxo 1, 2, 3, 4 a 30 pl/min de 3 M de MgCl>7. Os níveis de imobilização finais foram: Célula de fluxo 1 - 7.341 RU Célula de fluxo 2 - 7.683 RU Célula de fluxo 3 - 7.530 RU Célula de fluxo 4 - 6.303 RU 10A.f.2.ii. Ensaio de ligação
[232] Foram realizados experimentos de ligação usando um instrumento BIOCore". T-100 ou um instrumento T-200. O tampão de corrida usado para o ensaio de ligação foi PBS-P+/BSA 0,2%. Todos os anticorpos foram diluídos até 2 pg/ml em PBS- P+/BSA 0,2% (a mesma preparação usada para o tampão de corrida), centrifugados a 14.000 g por 5 min em temperatura ambiente, e o sobrenadante transferido para um novo tubo. O analito (monômero de Tau 2N4R wt, 2,15 mg/ml, 47 uM) foi diluído até 100 nM em PBS-P+/BSA 0,2%, centrifugado a 14.000 g por 5 min em temperatura ambiente, e o sobrenadante transferido para um novo tubo. Cem nM de solução foram diluídos serialmente 5 vezes em PBS-P+/BSA 0,2%. As concentrações finais foram de 100 nM, 20 nM, 4 nM, 0,8 nM, 0,16 nM, 0,032 nM e O nM. Anticorpos humanizados foram capturados nas células de fluxo 2, 3 e 4 sequencialmente em uma taxa de fluxo de 10 pl/min por um tempo de contato de 60 segundos. Diluições da proteína Tau foram injetadas sobre todas as 4 células de fluxo em uma taxa de fluxo de 30 pl/min por um tempo de contato de 240 segundos. A dissociação foi acompanhada por 900 segundos. Após cada ciclo, a superfície era regenerada por duas injeções de 30 segundos sequenciais a 30 pul/min de 3 M de MgCl> sobre todas as quatro células de fluxo. Após a corrida, o ajuste dos dados cinéticos foi realizado usando um modelo de Langmuir 1:1, excluindo o traçado de 100 nM (a inclusão de traçado de 100 nM resultou em valores X2 inaceitavelmente altos).
10A.f.3. Ensaio de ligação de Tau monomérica de captura de estreptavidina 10A.f.3.i. Preparação do anticorpo
[233] Quatrocentos ug de cada anticorpo foram diluídos até 2 mg/ml e teve o tampão trocado em 0,1 M de bicarbonato de sódio, pH 8,3 usando colunas de dessalinização Zeba" de 0,5 ml, MWCO de 40 kDa (Thermo). NHS-PEG4-biotina, preparada imediatamente antes do uso por dissolução em água até uma concentração de estoque final de 20 mM, foi adicionada aos anticorpos em uma proporção molar de 5:1 (biotina:MAb) e conjugada por 1 hora em temperatura ambiente. Biotina em excesso foi removida por duas trocas de tampão sequenciais em lx DPBS usando colunas de dessalinização Zeba" de 0,5 ml, MWCO de 40 kDa. Para o ensaio BIAcore"", os anticorpos foram diluídos até 2 ug/ml em PBS-P+/BSA 0,2% (a mesma preparação usada para o tampão de corrida), centrifugados a 14.000 g por 5 min em temperatura ambiente, e o sobrenadante transferido para um novo tubo. O tempo de injeção foi subsequentemente determinado para cada anticorpo para obter um nível de captura de aproximadamente 225 RU.
[234] Proteína Tau do tipo selvagem 2N4R (2,15 mg/ml, 47 uM) foi diluída até 100 nM em PBS-P+/BSA 0,2%, centrifugada a 14.000 g por 5 min em temperatura ambiente, e o sobrenadante transferido para um novo tubo. Vinte nM de solução foram diluídos serialmente 5 vezes em PBS-P+/BSA 0,2%. As concentrações finais foram de 20 nM, 4 nM, 0,8 nM, 0,16 nM e O nM.
10A.f.3.ii. Ensaio de ligação
[235] O chip biossensor usado foi um chip CAP do kit CAPture"” de biotina (GE Healthcare, cat 28-9202-34). Todos os experimentos foram realizados usando um instrumento T-
100. Reagente CAP foi imobilizado em todas as quatro células de fluxo (caminho do fluxo 1,2,3,4) em uma taxa de fluxo de 2 pl/min por 5 min (o nível final de estreptavidina foi de aproximadamente 3.500 RU). Anticorpos humanizados biotinilados, quimérico 7G6 biotinilado ou murídeo ms7G6 biotinilado foram capturados nas células de fluxo 2, 3 e 4 sequencialmente em uma taxa de fluxo de 10 upl/min por um tempo de contato de 80 segundos até 146 segundos (o tempo de contato do anticorpo quimérico biotinilado foi de 240 segundos). Diluições da proteína Tau foram injetadas sobre todas as quatro células de fluxo em uma taxa de fluxo de 30 pl/min por um tempo de contato de 180 segundos em sequência de O nM até 20 nM. Após a última injeção (20 nM de Tau), a dissociação foi acompanhada por 900 segundos. Após cada ciclo, a superfície era regenerada por uma injeção de 120 segundos, 10 pl/min de 6 M de HCl de guanidina, 0,25 M de NaOH sobre todas as quatro células de fluxo. As amostras foram testadas em duplicata, exceto para 7G6 e 7G6 murídeos- zuHC25-zuLC18, que foram analisados em duplicata em duas células de fluxo separadas (total de 4 análises para cada). Após a corrida, o ajuste dos dados cinéticos foi realizado usando um modelo de Langmuir 1:1 usando cinética de ciclo único.
10A.9g. Cromatografia por exclusão de tamanho- cromatografia líquida de alto desempenho (SEC-HPLC)
[236] SEC-HPLC foi realizada em um sistema de HPLC de bomba quaternária Agilent 1260 equipado com uma coluna de guarda AdvanceBio"" SEC 300A, 2,7 um, 4,6 mm ID x 50 mm, e coluna AdvanceBio"" SEC 300A, 2,7 um, 4,6 mm ID x 300 mm (Agilent). O fluxo isocrático de uma fase móvel que consiste em 0,1 M de fosfato de sódio (pH 6,5) foi em 0,35 ml/min. A separação foi realizada em temperatura ambiente. O efluente da coluna foi monitorado a 280 nm. Cinquenta pg de amostra (10 nl de amostra de 5 mg/ml) foram injetados para cada corrida; cada amostra foi analisada duas vezes. A integração de pico foi realizada usando o software Agilent OpenLAB. Tempo de retenção, altura do pico, área do pico, largura do pico e simetria do pico foram registrados. A percentagem de agregados e monômeros foi calculada com base na área de pico.
10A.h. Análise por calorimetria de varredura diferencial (DSC)
[237] Calorímetro de Varredura Diferencial Capilar VP (VP-CapDSC; MicroCal, VP-CapDSC, número de série 12-07-149 com o gráfico Origin-7 e Software de DSC MicroCal VP- Capillary v. 2.0) foi usado para decifrar e comparar a estrutura de ordem superior e estabilidade térmica de vários fragmentos F(ab'), e controles. Foi permitido que as amostras se aclimatassem até a temperatura ambiente por 30 minutos, seguido por turbilhonamento. A amostra inteira (0,4 - O,5 ml) foi adicionada aos poços apropriados de uma placa de ensaio (Microliter Analytical Supply, 96 poços, 500 ul, poço e fundo redondo, Nº de Catálogo 07-2100; cobertura da placa
Sun Suri Nº de Catálogo 300-005). Meio ml de solução Contrad 20% e 0,5 ml de água foram adicionados aos poços apropriados da placa de ensaio. Placas seladas foram colocadas em um amostrador automático a 10ºC.
[238] A corrida foi programada e iniciada usando os seguintes parâmetros de ensaio: Controles de DSC: Temperatura de início = 25ºC Temperatura final = 100ºC Taxa de varredura = 100ºC/h Número de novas varreduras = O Taxa de resfriamento da nova varredura = EXP Termostato pré-varredura = 10 Minutos Termostato pó-varredura = 5 Minutos Termostato pós-ciclo = 25ºC Período de filtração = 10 Segundos Células de autopreenchimento a = 30ºC Modo/Ganho de Feedback = Nenhum Varreduras únicas Parâmetros da amostra: Concentração = mM Parâmetros do arquivo = Auto + Estação de enxágue = selecionar Lavagem 2 (portanto, será Lavagem 2 (1 x PBS) e depois Lavagem 1 (Água) Ponto de ajuste do controle do termostato = 25ºC Controle de pulso: Tamanho do pulso = -3 Duração = 600 Pulso Off Unidades da escala do eixo-Y = mCal/Minuto
Limpeza in-line com Contrad/Contrad a 25-70ºC, 100ºC/hora, seguida por duas injeções de Tampão/Tampão.
10B. Resultados 10B.a. Humanização de IGHV1/IGKV2 10B.a.1 Modelagem in silico de 7G6
[239] As sequências do domínio variável da linhagem germinativa humana de proteínas mais homólogas ao mAãb de camundongo .ms7G6 foram recuperadas usando BLAST em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/ e http://www.imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgi. As famílias do domínio variável IGHV1-46*03 e IGKV2-30*02 foram as sequências mais homólogas para ms7G6 (Figura 11). Sequências framework de camundongo foram substituídas com as sequências da linhagem germinativa humana homóloga mais próxima para gerar variantes humanizadas com CDR enxertada.
[240] As sequências de camundongo e com CDR enxertada foram usadas para gerar modelos in silico dos domínios variáveis. As estruturas teóricas dos modelos em camundongo e humanizado foram superpostas, e resíduos muito próximos às CDRs foram analisados para uma influência estrutural potencial na estrutura global das alças da CDR. Embora a maioria dos resíduos que diferem não esteja localizada na interface do dímero ou seja distal às CDRs, verificou-se que vários resíduos estão muito próximos (dentro de 5 À) das CDRs.
[241] No domínio VxK, oO grupo hidroxil em Tyr36 de camundongo formava uma ligação hidrogênio potencial com Trpl00 em CDRH3. A Phe36 humana perde essa ligação hidrogênio, o que pode afetar a integridade estrutural de CDRH3. Arg46 humana é bem mais volumosa do que a Leu46 de camundongo, e Arg46 pode impedir estericamente o enovelamento adequado das CDRs. Similarmente, no domínio Vh, a posição 71 estava posicionada contra as CDRs. A Arg7l humana pode impedir estericamente o enovelamento adequado das CDRs, comparada com a Val71 de camundongo. A Val78 humana estava posicionada similarmente e é mais volumosa do que a Ala78 de camundongo. Portanto, Val78 pode afetar, mas era improvável que o faça, a integridade das CDRs.
[242] O anticorpo de camundongo ms7G6 continha duas cisteínas não pareadas que podem ser problemáticas no desenvolvimento do mAb em função da presença de tióis livres que poderiam contribuir para agregação, oxidação, cisteinilação ou glutationilação do produto. Uma Cys estava localizada na posição 57 em CDRH2 e a segunda estava na posição 49 em FWRL2.
[243] A definição de Kabat de CDRH2 se estende a 8 aminoácidos do terminal-C mais longos do que a definição de IMGT. Os últimos 8 aminoácidos foram analisados quanto à sua proximidade e contribuição potencial para a ligação ao antígeno. Asn58 estava dentro do sítio de ligação ao antígeno potencial na interface CDR-antígeno potencial no topo dos domínios variáveis. Os resíduos 60, 61, 64 e 65 que diferem entre a seqúência da linhagem germinativa de camundongo e humana estavam fora do sítio de ligação ao antígeno potencial e provavelmente não fazem contato direto com o antígeno ou fornecem suporte estrutural para o enovelamento adequado da CDR.
10B.a.2. Variantes Vhl e VK2 humanizadas e análise quanto à ligação à Tau por ELISA
[244] Foi gerada uma série de mutantes humanizados usando as famílias dos domínios variáveis Vhl e Vx2 da linhagem germinativa para avaliar a importância de resíduos de camundongo nas posições previstas por modelagem in silico como sendo importantes para interações CDR-antígeno (Figura 12). Resíduos humanizados e de camundongo 7G6 foram analisados nas posições de Vh 60, 61, 64, 65, 71 e 78 em várias combinações (7G6-HCzul-4), bem como a mutação C57S (7G6-HCzu5). Combinações de resíduos humanos e de camundongo nas posições 36, 46 e 49 em VK de ms7G6 também foram analisados (7G6-LCzul-5), bem como a mutação C49S (7G6- LCzu6). MAbs foram expressos em um formato de matriz pelo qual cada combinação de HCs e LCs humanizadas era cotransfectada, exceto 7G6-HCzu5, que só era co-expresso com 7G6-LCzu2 e TG6-LCzu6 que só era co-rexpresso com 7G6-HCzu3.
[245] Para testar a ligação direta à Tau, Tau 2N4R foi revestida em placas de 96 poços e várias concentrações de mãbs humanizados foram adicionadas aos poços. MAbs ligados à Tau foram detectados com um anticorpo anti-camundongo conjugado à HRP (camundongo [ms]7G6) ou anticorpo anti- humano (amostras restantes). As amostras foram incubadas por 1h em temperatura ambiente em placas de 96 poços revestidas com Tau 2N4R. Após lavagem, anticorpos de detecção anti- camundongo ou anti-humanos conjugados à HRP foram adicionados aos poços. O anticorpo anti-camundongo foi usado para detectar ms7G6. A quantidade de atividade de HRP em cada poço foi medida por substrato fluorescente QuantaBlu” e as RFUs foram detectadas por uma leitora de placas SpectraMax M5.
[246] Dados das amostras, agrupados de acordo com a variante de LC, exceto os mutantes de cisteína que estão agrupados no gráfico mais inferior, são mostrados nas Figuras 13A-13F.
Entre todas as variantes de HC e LC de 7G6, havia pouca diferença na ligação à Tau (Figuras 13A-F; Tabela 3). Embora ms7G6 mostrasse ligação melhor do que as variantes humanizadas, deve ser observado que esse resultado pode ser enganoso, em função dos anticorpos de detecção diferentes entre as amostras de camundongo e humanas. mAb2 corresponde ao anticorpo IgG de controle sem ligação à Tau.
Tabela 3. EC50s* de variantes de Vhl1/Vx2 humanizadas de 7G6 que se ligam à Tau. os eso —
TG6-HCzu2-LCzu3 152,3
7TG6-HCzu3-LCzu3 188,9 | 7TG6E-HCzu2-LCzu4 | 226,9
7G6-HCzu3-LCzud 253
*As EC50s foram determinadas por ajuste de uma curva de regressão não linear em GraphPad Prism 6.05.
[247] Para reduzir qualquer imunogenicidade potencial, foi gerada outra série de mutantes com números crescentes de resíduos humanos (7G6-HCzu6, 7G6-HCzu 7 e 7G6-HCzu 8; Figura 12). Na medida em que Ser57 de Vh mostrou pouca diferença na ligação à Cys57, a maioria dos mutantes continha Ser57. Para confirmar ainda mais que serina era uma substituição viável para cisteína na posição 57, foram gerados dois pares de mutantes que diferem apenas na posição 57 (7G6-HCzu7 e 7G6- HCzu9 e 7G6-HCzu8g e 7G6-HCzuloO; Figura 12).
[248] Todas as variantes de VxK foram modificadas por engenharia genética com Ser49, exceto 7G6-LCzulO, que foi feito para determinar se o resíduo humano Tyr49 era um substituto viável para Cys49. 7G6-LCzu7 era análogo a 7G6- LCzul e 7G6-LCzu3id, exceto com Ser49. 7G6-LCzu21 era análogo a 7G6-LCzu5 e 7G6-LCzu22 era análogo a 7G6-LCzu4, novamente com Ser49. 7G6-LCzu8ê tinha uma valina na posição 30 para determinar se o resíduo humano nessa posição retinha ligação à Tau. A posição 34 estava um pouco enterrada na estrutura e era possível que não contribuísse para a ligação ao antígeno e, portanto, o resíduo humano Asn34 no final de CDRL1 foi modificado por engenharia genética em 7G6-LCzuº. Todas as variantes de HC foram co-expressas com 7G6-LCzu6 e todas as variantes de LC foram co-expressas com 7G6-HCzu5.
[249] A ligação à Tau foi analisada por um ELISA direto como acima. As amostras foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente em placas de 96 poços revestidas com Tau do tipo selvagem 2N4R. Após uma etapa de lavagem, anticorpos de detecção anti-camundongo ou anti-humanos conjugados à HRP foram adicionados aos poços. O anticorpo anti-camundongo foi usado para detectar ms7G6. A quantidade de atividade de HRP em cada poço foi medida por substrato fluorescente QuantaBlu"” e as RFUSs foram detectadas por uma leitora de placas SpectraMax M5. A maioria dos mAbs mostrou pouca diferença na ligação à Tau em um ensaio ELISA direto (Figura 14; Tabela 4). A exceção notável foi LCzuº9 que não exibiu ligação, até mesmo nas maiores concentrações. Portanto, Glu34 de VKxK era crucial para ligação ao antígeno. Além disso, LCzu22 mostrou ligação reduzida; Tyr36 de Vx em combinação com Arg46 resultou em ruptura do sítio de ligação ao antígeno. Tabela 4. EC50s* de variantes de Vhl1/Vx2 humanizadas de 7G6 que se ligam à Tau. Lo | sã |
*As EC50s foram determinadas por ajuste de uma curva de regressão não linear em GraphPad Prism 6.05. NB (ausência de ligação) indica pouca ou nenhuma ligação à Tau.
[250] A ligação de anticorpos humanizados e de camundongo foi analisada por ressonância de plásmon de superfície (BIAcCore"") para determinar suas taxas de associação relativa (Ka), taxas de dissociação (kd) e constantes de ligação em equilíbrio (Kp”). Anticorpos anti- camundongo ou anti-humanos foram imobilizados em um chip CM5 e mAbs da amostra foram capturados no chip. Tau 2N4R foi derramada sobre o chip e a ligação observada. As constantes de ligação Ka, ka e Ko foram determinadas usando um modelo de ajuste de Langmuir 1:1. Anticorpo ms7G6 derivado de hibridoma ou material recombinante de IgG2a ou IgG2b não mostrou diferença nas taxas de associação ou dissociação (Tabela 5). Entre as variantes de HC de 7G6, houve apenas ligeiras diferenças, e as mutações de cisteína para serina não afetaram a ligação à Tau. 7G6-LCzu2, LCzu6, LCzu7, LCzu8 e LCzu21 se ligaram à Tau similarmente, demonstrando que os aminoácidos que diferem entre esses mAbs tiveram pouco impacto sobre a ligação. As amostras humanizadas demonstraram ligação melhor à Tau do que os mAãàbs de camundongo, mas isso provavelmente era causado pela necessidade de utilização de anticorpos de captura diferentes nesse formato de ensaio.
Tabela 5. Análise por BIAcore" de Vhl1/Vx2 de camundongo e humanizada.
Espécie/Isótipo ka Ka K (x 105 Ms?) | (x 10º sº) (nM) TG6-HCzu5-LCzu9 Humana/IgG1l sem ligação sem ligação sem ligação
[251] Esses dados, juntamente com os dados do ensaio ELISA, demonstraram o requisito para Glu34 de VK de 7G6 e à combinação prejudicial de Tyr36 e Arg46 de VxK de 7G6. Os resíduos Tyrô6 e Lem46 de VxK de 7G6 em LCzu6 eram ligeiramente favorecidos em relação aos resíduos Phe36 e Arg46 humanos em 7G6-LCzu7 e 7G6-LCzu8g, mas a retenção dos resíduos humanos nessas posições superava a pequena redução na ka. A Tyr57 humana de VK em 7G6-LCzulO teve um impacto significante na ka.
10B.a.3. Análise por SDS-PAGE da estabilidade de HC/LC para variantes Vh1l e Vx2
[252] Dois microgramas de cada mAb foram misturados com Tampão de Amostra LDS NuPAGE"" 4x e separados não reduzidos em um gel de SDS-PAGE Bis-Tris 4-12% em tampão MOPS. Os géis foram corados com InstantBlue" e descorados em água. Todos os mAbs com Cys49 na LC (7G6-LCzu2, 7G6-LCzu3id, T7G6-LCzu4 e 7TG6-LCzu5) não eram estáveis e, sob condições não redutoras, trímeros HC-HC-LC, dímeros HC-HC e LC livre foram separados por SDS-PAGE (Figura 15). 7G6-LCzu2 tinha menos espécies com peso molecular menor, provavelmente pelo fato de que essa VK possui dois resíduos de camundongo adicionais, Tyr36 e Leu46, que estabilizam a interação Vh-VK. T7G6-LCzu3, 7G6-LCzZW4 e 7G6-LCzu5 tinham um ou ambos esses resíduos mudados para a Phe36 e/ou Arg46 humanas. Os mAbs menos estáveis foram as variantes LCzu3 com ambos os resíduos humanos. T7G6-LCzuT7, 7G6-LCzu8g, 7G6-LCzU9 e T7G6-LCzu22 tinham uma pequena quantidade de cadeia leve livre, sugerindo que a interação HC e LC nessas amostras pode não ser ótima, resultando em uma pequena quantidade de anticorpos que não formam a ligação dissulfeto intercadeia HC-LC. Como com 7G6-LCzu3i, essas variantes de LC possuem resíduos humanos em uma ou ambas as posições 36 e 46. 7G6-LCzulO e 7G6-LCzu2l também possuem resíduos humanos nessas posições, mas nenhuma LC livre foi observada, possivelmente um resultado da coloração incompleta pela coloração InstantBlue”".
10B.b Humanização de IGHV3/IGKV1 10B.b.1 Variantes Vh3 e Vx1 Humanizadas e análise quanto à ligação à Tau por ELISA
[253] As variantes humanizadas de 7G6 discutidas acima utilizaram as famílias do domínio variável IGHV1l e IGKV2 da linhagem germinativa humana escolhidas com base em sua similaridade com ms7G6. No entanto, essas famílias estão sub-representadas na população humana aumentando, dessa forma, a chance de que variantes humanizadas sejam imunogênicas em pacientes (Brezinschek H.P., Foster S.J., Dôrner T., Brezinschek R.I., Lipsky P.E. “Pairing of Variable Heavy and Variable Kappa Chains in Individual Naive and Memory B Cells”. J Immunol., 15 de maio de 1998; 160 (10) 4,762-7; Jayaram N., Bhownmick P., Martin A.C. “Germline Vh/VK pairing in Antibodies”. Protein Eng Des Sel., outubro de 2012; 25 (10): 523-9; Tiller T., Schuster I., Deppe D., Siegers K., Strohner R., Herrmann T., Berenguer M., Poujol D., Stehle J., Stark Y., HeBbling M., Daubert D., Felderer K., Kaden S., Kólln J., Enzelberger M., Urlinger S. “A Fully Synthetic Human Fab Antibody Library Based on Fixed Vh/VK Framework Pairings with Favorable Biophysical Properties”. MAbs., maio-junho de 2013; 5 (3): 445-70). Portanto, as CDRs de ms7G6 foram enxertadas nas famílias IGHV3 e IGKVl mais comuns (Figura 16).
[254] O modelo in silico de ms7G6 mencionado anteriormente foi analisado como acima para resíduos humanos em proximidade íntima (5 À) das CDRs. Resíduos humanos em Vh nas posições 49, 71, 76, 78 e 94 e em VK nas posições 2 e 57 foram identificados como resíduos framework cruciais potenciais. Duas variantes humanizadas da Vh e VK foram geradas, uma com resíduos framework completamente humanos (7G6-HCzull; 7G6-LCzull) e uma com resíduos potencialmente críticos retromutados (7G6-HCzul2; 7G6-HCzul2) (Figura 17). Ambas as HCs foram co-expressas com ambas as LCs.
[255] A 2N4R foi revestida em placas de 96 poços e várias concentrações de mãbs humanizados foram adicionadas aos poços como acima. MAbs ligados à Tau foram detectados com um anticorpo anti-camundongo (ms7G6) ou anticorpo anti-humano (amostras restantes) conjugado à HRP. Todos os mãAbs humanizados se ligaram similarmente à Tau, mas o mAb 7G6- HCzul2-LCzul2 teve a menor EC50 (Figura 18 e Tabela 6). Ambos os mAbs de camundongo mostraram ligação melhor do que as variantes humanizadas, possivelmente em função dos diferentes anticorpos de detecção usados entre as amostras de camundongo e humanas. Esses dados sugerem que pelo menos alguns dos resíduos humanos próximos às CDRs afetam negativamente a ligação ao antígeno.
Tabela 6. EC50s de variantes humanizadas T7G6Vhl/Vx2 que se ligam à Tau. os | eso |
As EC50s foram determinadas por ajuste de uma curva de regressão não linear em GraphPad Prism 6.05.
[256] Para reduzir a imunogenicidade potencial, foi gerada outra série de mutantes com números crescentes resíduos humanos. Os resíduos na metade do terminal-C de CDRH2 tiveram pouco impacto sobre a ligação à Tau na variante baseada em Vhl 7G6-HCzu4. Portanto, esses resíduos foram mudados para os resíduos Vh3 da linhagem germinativa em 7G6- HCzul3, 7G6-HCzul4, T7G6-HCzulo9 e 7G6-HCzu20 (Figura 17). Foram feitas variantes de 7G6-HCzul2 de tal modo que os resíduos de camundongo fossem substituídos com humanos em ordem de importância crescente provável sobre a ligação ao antígeno, com base no modelo in silico de ms7G6. Por exemplo, a cadeia lateral de Ser76 estava em uma alça voltada para longe das CDRs e era o resíduo menos provável de causar impacto sobre a interação CDR-antígeno. Portanto, ele foi o primeiro resíduo a ser alterado para o resíduo humano Asn76 em 7G6-HCzul5. O resíduo 49 foi mutado a seguir (7G6-HCzul6), depois 78 (7G6-HCzul7), 71 (7G6-HCzul8) e, finalmente, 94 (7G6-HCzu20).
[257] Com pouca diferença entre 7G6-LCzull e 7G6-LCzul2, era esperado que resíduos humanos nas posições 2 e 57 tivessem pouco impacto sobre a ligação ao antígeno. Portanto, cada um desses foi mutado, um de cada vez. Para a posição 57, substituições de tirosina e serina foram analisadas. Uma valina na posição 30 foi introduzida em 7G6-LCzul6 e 7G6- LCzul7. O resíduo humano Asn34 no final de CDRL1 foi modificado por engenharia genética em 7G6-LCzul7. Todas as variantes de HC foram co-expressas com 7G6-LCzul2 e todas as variantes de LC foram co-expressas com 7G6-HCzul2.
[258] A maioria dos mAbs mostrou pouca diferença na ligação à Tau em um ensaio ELISA direto (Figura 19 e Tabela 7). A exceção notável foi LCzul7 que não exibiu ligação, até mesmo nas maiores concentrações. Portanto, Glu34 de VK era crucial para ligação ao antígeno.
Tabela 7. EC50s de variantes humanizadas T7G6Vhl/Vkx2 que se ligam à Tau. Lo eso | 7TG6-HCzul8-LCzul2 278,4 7TG6-HCzul2-LCzul3 263,3 7TG6-HCzul2-LCzul4 248,6 TG6-HCzul2-LCzul7 NB As EC50s foram determinadas por ajuste de uma curva de regressão não linear em GraphPad Prism 6.05. NB (ausência de ligação) indica pouca ou nenhuma ligação à Tau.
10B.b.2 Análise por BIAcore" de afinidade por Tau para variantes Vh3 e Vxl
[259] A ligação de anticorpos humanizados e de camundongo foi analisada por BIAcore" para determinar suas taxas de associação relativa (ka), taxas de dissociação (kd) e constantes de ligação em equilíbrio (Kp). Anticorpos anti- camundongo ou anti-humanos foram imobilizados em um chip CM5 e mAbs da amostra foram capturados no chip.
Tau 2N4R foi derramada sobre o chip e a ligação observada.
As constantes de ligação ka, ka e Ko foram determinadas usando um modelo de ajuste de Langmuir 1:1. Ambos os mAbs baseados em 7G6-HCzul2 tiveram valores de k. e ka similares (Tabela 8). No entanto, a k.x de 7G6-HCzull estava diminuída, embora a ka não tenha sido afetada.
Portanto, resíduos humanos na framework de Vh3 impactam a ligação à Tau.
Como ocorre com o ensaio ELISA, 7G6-LCzul7 não se ligou à Tau.
A diferença em ka entre 7G6- HCzul2, 7G6-HCzulô e 7G6-HCzul4á sugere que os resíduos humanos do terminal-C de CDRH2 possuem um impacto negativo sobre a ligação ao antígeno.
A diminuição na ka não foi observada para 7G6-HCzulº e 7G6-HCzu20 que também possuem resíduos humanos na região; no entanto, esses mAbs tiveram uma diminuição na ka. 7G6-HCzul5 não se ligou ao chip muito bem, e os dados desse mAb eram questionáveis.
Embora nenhum dado específico sobre a mutação única S76N estivesse disponível, os valores de k. e kh para 7G6-HCzul6, 7G6- HCzul7, 7G6-HCzul8 foram similares ao 7G6-HCzul2, sugerindo que a mutação S76N não deve afetar a ligação à Tau.
A ka para 7G6-HCzu20 foi menor do que para 7G6-HCzulº9 e pode ser o resultado da mutação K94R.
Portanto, resíduos humanos nas posições 49, 71, 76 e 78 parece que ano afetaram a ligação à Tau.
As amostras humanizadas demonstraram ligação melhor à Tau do que os mAbs de camundongo, mas isso provavelmente era causado pela necessidade de utilização de anticorpos de captura diferentes nesse formato de ensaio. Tabela 8. Análise por BIAcore"”" de mAbs de camundongo e 7G6 com Vh3/Vx1 humanizada. Espécie/Isótipo ka ka K, (x 105 Ms?) | (x 10º sº) (nM) T7G6-HCzul2-LCzul7 Humana/IgG1l sem ligação sem ligação sem ligação
[260] Houve pouca diferença entre os valores de ka. Ou ka para qualquer variante de LC de 7G6, exceto 7G6-LCzul7, que não se ligou à Tau em função de Asn34. Portanto, a Ile2 humana não teve efeito sobre a ligação ao antígeno. Cisteína, serina e tirosina pareceram ser toleradas na posição 57. Uma valina na posição 30 não teve impacto sobre a ligação à Tau.
10B.b.3 Análise por SDS-PAGE da estabilidade de HC/LC para variantes Vh3 e Vxl1
[261] Dois microgramas de cada mAb foram misturados com Tampão de Amostra LDS NuPAGE"" 4x e separados não reduzidos em um gel de SDS-PAGE Bis-Tris 4-12% em tampão MOPS. Os géis foram corados com InstantBlue e descorados em água. O 7G6- HCzull mais humano, especialmente quando pareado com o 7G6- LCzul2 menos humano, resultou em dímeros HC-LC e HC livre (Figura 20A). Além disso, 7G6-HCzul8 e 7G6-HCzul9 mostraram fragmentos significantes (Figuras 20B e 20C). Esses dois anticorpos diferem dos outros na posição 71. Portanto, o resíduo humano Arg4l1, embora não impacte sobre a ligação à Tau, contribuiu para a desestabilização da interação HC-LC. Todas as variantes de LC não mostraram fragmentos de anticorpo. Contrários aos mAbs de Vhl1-VK2 analisados acima, Cys49 não produziu trímeros HC-HC-LC, dímeros HC-HC ou LC livre.
10B.c. Avaliação de anticorpos humanizados
[262] Com base nas menos humanas das sequências, dados de afinidade BIAcore" e dados de estabilidade por SDS-PAGE da humanização de IGHV1/IGKV2, 7G6-HCzu8 foi escolhido como a sequência mais humana com a maior afinidade por Tau. 7G6- LCzu6 e T7G6-LCzu21l tiveram estabilidade em SDS-PAGE e afinidade por Tau comparáveis, mas diferiram por um aminoácido na posição 36. Ambas as cadeias leves foram escolhidas para serem co-expressas com T7G6-HCzu8g para determinar o melhor mAb baseado em IGHV1/IGKV2.
[263] Outra rodada de mutagênese foi realizada nas variantes de IGHV3 e IGKVl mais humanas, com a maior afinidade e mais estáveis para remover as cisteínas não pareadas na posição 57 e 49, respectivamente. 7G6-HCzul7 e 7G6-HCzul8 foram escolhidos como os resíduos framework mais humanos com a maior afinidade. 7G6-HCzul8 era super- humanizado por introdução de resíduos humanos na porção do terminal-C de CDRH2 para gerar 7G6-HCzu2l1, mas a afinidade nunca foi analisada. 7G6-HCzul8, T7G6-HCzu2l1l e 7G6-HCzul7 continham uma cisteína na posição 57, e uma serina foi introduzida na posição 57 em todas as três variantes para gerar 7G6-HCzu24, T7G6-HCzu23 e 7G6-HCzu25, respectivamente (Figura 17). 7G6-LCzul4 e 7G6-LCzul5 eram as sequências VxK mais humana com à maior afinidade. 7G6-LCzul4 retinha Cys49 e foi, portanto, mutado para remover a cisteína não pareada e foi denominado 7G6-LCzul8. Cada HC de IGHV3 foi pareada com cada LC de IGKV1.
10B.c.l1 Análise de massa intacta
[264] A massa de cada mAb foi analisada por ESI-MS para confirmar se a massa teórica combinava com a massa observada. MAbs foram digeridos com IdeS para gerar fragmentos F(ab")>, seguido por redução com 2 mM de DTT e aquecimento a 60ºC por 3 min. As massas dos fragmentos Fd (Vh-CHl1) e LC foram analisadas por ESI-MS. 7G6-HCzu8 continha um ácido piroglutâmico no terminal-N, uma modificação pós-tradução típica de glutaminas do terminal-N. Todas as massas observadas estavam dentro de 3 Dáltons das massas previstas (Tabela 9).
Tabela 9. Análise por ESI-MS de variantes humanizadas.
7G6- 25447 17 4 25426 25425 HCzuB-
LCzu6
766- 25447 17 4 25426 25425 -1 HCzuB-
LCzu21
7G6- 25349 4 25345 25345 o HCzu23-
LCzul5
7G6- 25526 4 25522 25522 o HCzu24-
LCzul5
7G6- 25469 4 25465 25463 -2 HCzu25-
Czul5
7G6- 25349 4 25345 25345 o HCzu23-
Czul8
766 25526 4 25522 25521 HCzZu24-
LCzul8
766 25469 4 25465 25462 -3 HCzu25-
LCzul8
Lo oo as | cms [omevais || amos |
766 24007 4 24003 24003 o HCzuB-
LCzu6
766- 23991 4 23987 23988 1 HCzu8- LCzu21 766- 23953 4 23949 23949 HCzu23- LCzul5 766- 23953 4 23949 23949 o HCzu24- LCzul5 766- 23953 4 23949 23948 -1 HCzu25- Czul5 766- 23967 4 23963 23963 o HCzu23- Czul8 766- 23967 4 23963 23963 o HCzu24- LCzul8 10B.c.2 Ensaio de ligação à Tau BIAcore"
[265] A ligação à Tau para mAbs humanizados foi analisada por BIAcore"º em dois formatos diferentes. O primeiro formato foi realizado como acima, ou seja, os mAÃbs foram capturados com um anticorpo anti-Fc espécie-específico imobilizado. A limitação desse formato é observada nas Tabelas 5 e 8, nas quais as afinidades dos mAbs parentais de camundongo e humanizados não podem ser comparadas diretamente em função das diferenças nos anticorpos de captura. No segundo formato, mAbs biotinilados foram capturados em um chip revestido com estreptavidina. Esse último formato permitia a comparação direta da afinidade de ligação à Tau entre anticorpo de camundongo humanizado e o parental, já que o método de captura era idêntico.
10B.c.2.i Captura Fc-específica
[266] Os mAbs humanizados finais foram analisados por BIAcore"”" para determinar a Ka, ka e Ko para ligação à Tau como acima (Tabela 10). Houve uma alteração significante na taxa-off (ka) de 7G6-HCzu23 a 7TG6-HCzu24, enquanto 7G6-HCzu24 foi similar a 7G6-HCzu25, o que também foi observado na afinidade global Kr”. Isso confirmou a importância da retenção de resíduos de camundongo em CDRH2, como observado acima na Tabela 7. Tabela 10. Análise por BIAcore" de mAbs 7G6 humanizados que se ligam à Tau monomérica (captura anti-humana).
ka ka (x 105 Ms) (x 103 5) 10B.c.2.ii Captura de estreptavidina
[267] mAbs biotinilados humanizados e de camundongo foram capturados em um chip revestido com estreptavidina e a ka, ka E Ko foram determinadas para ligação à Tau (Tabela 11). 7G6-HCzu8-LCzu21 mostrou uma ligeira queda na afinidade (< 2 vezes), comparado com 7G6-HCzu8-LCzub6. Similarmente, variantes de 7G6-HCzu23 tiveram uma queda de aproximadamente 2 vezes na afinidade, comparadas com mAbs 7G6-HCzu24 e 7G6-
HCzu25, como observado na Tabela 11. As afinidades de 7G6- HCzu8-LCzu6, TG6-HCzu24-LCzul5, TG6-HCzu24-LCzul8, 7166 HCzu25-LCzul5 e 7G6-HCzu25-LCzul8 foram, todas, similares. No geral, esses anticorpos mostraram uma queda de aproximadamente 1,4 vez na afinidade, comparados com o ms7G6, refletida principalmente em uma taxa-off ligeiramente mais rápida para as formas humanizadas. Tabela 11. Análise por BIAcore" de mAbs 7G6 humanizados e 7G6 de camundongo que se ligam à Tau monomérica (captura de estreptavidina). ka ka (x 105 Ms 1) (x 103 sº) TG6-HCzu25-LCzul8 35,00 0,307 10B.c.3 Análise de homogeneidade e agregação por SEC-
HPLC
[268] Cada mAb foi analisado por SEC-HPLC para determinar a homogeneidade do mAb em solução. Os perfis de mAãbs 7G6-HCzu8-LCzub6 e 7TG6-HCzu8g-LCzu21 foram idênticos, com a pico principal em 14,5 min e ressalto amplo sugerindo possível heterogeneidade de produto além de 16 minutos (Figura 21A). Os perfis de mAbs 7G6-HCzu23, 7G6-HCzu24 e
7G6-HCzu25 foram idênticos, com um pico apertado em torno de 14,7 min (Figura 21B).
10B.c.4 Análise por DSC
[269] As curvas de fusão térmica de fragmentos F(ab"')> foram analisadas por calorimetria de varredura diferencial (DSC). Os perfis do F(ab')> quimérico, 7G6-HCzu8 e 71G6-HCzu25 foram similares aos anticorpos IgGl humanos de controle sem ligação à Tau, mAbl e mAb2. 7G6-HCzu23 e 7G6-HCzu24, no entanto, continham um segundo pico, indicando instabilidade do fragmento Fí(ab”')>, possivelmente a dissociação da interação HC-LC (Figuras 22A-L). Os pontos médios de transição de 7G6-HCzu8g-LCzu2l, T7G6-HCzu25-LCzulb e 7G6- HCzu25-LCzul8 foram similares, variando de 77,4 a 77,6ºC. O ponto médio de 7G6-HCzu8g-LCzu6 foi um grau maior a 78,6ºC (Tabela 12). Tabela 12. Pontos médios de transição de fusão de fragmentos F(ab'); de 7G6 humanizados.
Análise 1 Ponto médio de Ponto médio de transição -1 transição -2 Análise 2 Ponto médio de Ponto médio de transição -1 transição -2
10B.d Análise de epitopo de célula T
[270] Sequências humanizadas foram analisadas in silico por Stealth Biologics quanto a epitopos de célula T imunorreativos potenciais. Duas sequências para cada família da linhagem germinativa da região variável foram analisadas, e cada uma continha quantidades diferentes de resíduos humanos e de camundongo. mAbl-2a e mAbl-2b representavam IGHV1-46a/IGKV2-30a e mAb3-la e mAb3-l1b representavam IGHV3- 23b/IGKV1-39b. Embora somente quatro sequências tenham sido analisadas para cada domínio variável, todos os epitopos de célula T potenciais presentes nos mAbs humanizados testados estavam representados. Os epitopos peptídicos que possuem identidade até mais do que 5% das sequências da linhagem germinativa humana foram considerados de risco menor, bem como o foram peptídeos que se ligam apenas a um ou dois alelos de HLA.
[271] As Figuras 23 e 24 resumem a análise de epitopos presentes nos mãAbs. Os peptídeos nas tabelas foram identificados como tendo 5% ou menos de identidade para sequências da linhagem germinativa humana. A homologia percentual dos peptídeos para sequências do domínio variável da linhagem germinativa também foi levada em consideração. Peptídeos com aproximadamente 5% ou menos de homologia para sequências da região variável da linhagem germinativa e/ou que foram previstos como se ligando a três ou mais alelos de HLA foram identificados como risco mais elevado (ressaltados em cinza).
[272] 7G6-HCzub e 7G6-HCzu25 continham um peptídeo de baixo risco comum na posição 32 sem homologia para sequências da linhagem germinativa que se ligaram a 3 alelos (Figuras 23A e 23B). O peptídeo 2 foi previsto como sendo um risco baixo em 7G6-HCzu25, mas o peptídeo 2 de 7G6-HCzu8 não foi. O peptídeo 64 estava presente como um risco em ambas as HCs, com previsão de se ligar a 3 alelos. A sequência de peptídeos em 7G6-HCzu8g pode apresentar um risco menor, já que possui alguma homologia para domínios variáveis da linhagem germinativa. O peptídeo 70 em 7G6-HCzu8, mas não 7G6-HCzu25, possuía um ligeiro risco.
[273] Houve uma diferença entre 7G6-LCzu6 e 7G6-LCzu21, em que o peptídeo 38 em 7G6-LCzu21 era previsto de se ligar a l alelo de HLA, mas apresentava um risco muito baixo (Figuras 24A-24D). Entre 7G6-LCzul5l e 7G6-LCzulô havia somente uma diferença, com o peptídeo 2 que possuía um risco mais elevado em 7G6-LCzul5 do que 7G6-LCzul8, já que havia pouca a nenhuma homologia para sequências do domínio variável da linhagem germinativa. A comparação de 7G6-LCzu6/7G6- LCzu21 com sequências de 7TG6-LCzul5/7G6-LCzul8, 7G6- LCzu6/7G6-LCzu21 continha 9 peptídeos potencialmente imunogênicos, enquanto 7G6-LCzul5/7G6-LCzul8 continha 6. Os peptídeos 51 e 52 eram os mesmos entre todas as LCs e peptídeos 88-94 eram os mesmos ou similares, com a exceção sendo o peptídeo 90 presente em 7G6-LCzu6/7G6-LCzu21 que não estava presente em 7G6-LCzul5/7G6-LCzul8. Os peptídeos 2 e 3 eram mais arriscados em 7G6-LCzu6/7G6-LCzu2l do que em 7G6-LCzul5/7G6-LCzul8.
10C. Resumo
[274] Em resumo, ms7G6 era humanizado em duas famílias do domínio variável da linhagem germinativa humana diferentes com afinidade similar a ms7G6.
[275] As linhagens germinativas humanas mais próximas à sequência de camundongo foram IGHV1-46 e IGKV2-30. Embora vários resíduos framework de camundongo fossem suspeitos de serem necessários para manter a ligação ao antígeno, a ligação à Tau não foi afetada por resíduo framework humano (7G6-HCzul/7G6-HCzu8g). Além disso, a ligação à Tau não foi afetada por mutação da Cys57 não pareada para uma serina (7G6-HCzu5/TG6-HCzu8g) ou super-humanização de CDRH2 nos resíduos 60, 61, 64 e 65 (7G6-HCzu4/7G6-HCzu8g). O enxerto das CDRs de VxK no IGKV2 não resultou em uma diminuição dramática na ligação à Tau, mas a adição de um ou dois resíduos framework de camundongo estabilizava a interação HC-LC. Leu46 com ou sem Tyr36 aumentou a estabilidade da interação Vh-VK, como analisado por SDS-PAGE, e a combinação de Tyr36-Leu46 (7G6-LCzu2/7TG6-LCzu6) resultou em um anticorpo com afinidade ligeiramente maior para Tau do que com Leu46 ou Tyr36 isoladamente (7G6-LCzu /7G6-LCzu21 e 7G6- LCzu4/7TG6-LCzu22, respectivamente). Embora houvesse um ligeiro risco na imunogenicidade com uma leucina na posição 46, O risco era baixo. A Cys49 não pareada poderia ser substituída com uma serina, mas uma substituição de tirosina resultou em um aumento na taxa de dissociação.
[276] As famílias do domínio variável da linhagem germinativa humana IGHV3-23 e IGKV1-39 foram escolhidas para reduzir potencialmente a imunogenicidade do mAb humanizado por utilização das famílias IGHV3 e IGKVl mais comumente expressas. O enxerto de CDRs sobre a linhagem germinativa IGHV3 necessitou de um ou mais resíduos de camundongo. Arg94 não podia ser o resíduo de lisina humano. Resíduos de camundongo nas posições 60, 61, 62, 63 e 65 foram necessários para ligação ao antígeno ótima. Uma arginina em 71 não afetou a ligação ao antígeno, mas era necessária para estabilidade da interação Vh-VxK (7G6-HCzul2, 7G6-HCzul3, 7G6-HCzul4, 7G6- HCzul5, 7G6-HCzul6, 7G6-HCzul7, 7G6-HCzu25). Embora Val71 tenha resultado em um peptídeo potencialmente imunogênico quando pareada com Phe63 e Ser65, o risco era baixo. A ligação à Tau não foi afetada por mutação da Cys57 não pareada para uma serina (7G6-HCzu23, 7G6-HCzu24, 7G6- HCzu25). Resíduos humanos por toda a framework de IGKV1 não afetaram a ligação ao antígeno ou estabilidade (7G6-LCzul8).
[277] Para todos os anticorpos testados, houve poucas diferenças na pI e estabilidade térmica.
Exemplo 11: Imunoistoquímica com 7G6-HCzu25/LCzul8 em cérebro da doença humana
[278] Cortes fixados de cérebro humano (8 um), embebidos em parafina, foram desparafinizados com várias trocas de xileno e depois lavados cuidadosamente em “Industrial Metilated Spirit” (IMS) 100%. Os cortes foram colocados em peróxido de hidrogênio (H202) e metanol (2 ml de peróxido de hidrogênio por 100 ml de metanol) por 10 minutos em temperatura ambiente para bloquear peroxidase endógena e depois lavados sob água corrente por mais 10 minutos. Cada corte foi então tratado com ácido fórmico 98% por 10 minutos em temperatura ambiente, seguido por lavagem em água corrente por mais 10 minutos. Os cortes foram então cozidos em tampão citrato (pH 6,0) por 10 minutos sob pressão e depois lavados novamente em água corrente, seguida por TBS. Após um enxáguie em água deionizada, cada lâmina foi cuidadosamente removida e seca em torno da borda do tecido. Uma vez seca, uma caneta de cera foi usada para marcar em torno do corte antes da aplicação de uma solução de Proteinase K por 10 minutos em temperatura ambiente.
[279] Após os cortes de tecido terem sido preparados, a coloração com o anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 em diferentes concentrações foi realizada com o Kit de Detecção Klear Human HRP-Polymer DAB (GBI Labs, Bothwell, WA; Nº de Catálogo D103- 18) de acordo com as instruções do fabricante. Como mostrado na Figura 25, o anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 reconhece fortemente e especificamente Tau patológica em cérebros de doença de Alzheimer (emaranhados neurofibrilares e filamentos dos neurópilos), PSP (emaranhados, astrócitos em tudo e corpos enovelados) e doença de Pick (corpos de Pick por imunoistoquímica. O anticorpo também mostrou um nível muito baixo de coloração de fundo em todos os tecidos testados.
Exemplo 12: Afinidade de 7G6-HCzu25-LCzul8g por Tau do tipo selvagem 2N4R 12A. Materiais e métodos 12A.c.2. Produção transitória de mAb em CHO
[280] Anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 foi produzido usando a plataforma Lonza versão 7 de acordo com os procedimentos do fabricante. Fragmentos de DNA que codificam 7G6-HCzu25 e 7G6-LCzul8 foram clonados em um plasmídeo de expressão que codifica glutamina sintase por Lonza. De acordo com o protocolo de Lonza para a seleção de linhagens de células resistentes a MSX, células CHO-Klsv foram eletroporadas com o plasmídeo de expressão de 7G6-HCzu25-LCzul8, seguido por semeadura de 2.500 células por poço em placas de 96 poços em meio livre de glutamina na presença de 25 ou 50 uM de MSX. Poços contendo células resistentes a MSX foram submetidos a várias rodadas de avaliação quanto à expressão de anticorpo em vários volumes de cultura de célula. A linhagem de célula 96E7, que produz as maiores titulações de anticorpo 7G6- HCzu25-LCzul8, foi escolhida para desenvolvimento posterior e congelada a -80ºC e armazenada em fase de vapor em nitrogênio líquido.
[281] Um frasco da linhagem de célula 96E7 foi descongelado e cultivado em frascos em agitação descartáveis a 36,5ºC e CO, 5%, seguido por expansão adicional a cada 3- 4 dias em bolsas oscilantes descartáveis de tamanho maior a 36,5ºC e CO; 5%. Um biorreator de semente de aço inoxidável de 200 litros foi empregado para expansão final a 36,5ºC com pH controlado e oxigênio dissolvido antes da inoculação de um biorreator de produção de 1.000 litros de aço inoxidável de batelada alimentada. Após 15 dias em modo de batelada alimentada e 36,5ºC com pH controlado e oxigênio dissolvido, o sobrenadante foi colhido por meio de filtração profunda.
12A.d. Purificação de Mab
[282] A purificação foi realizada usando uma plataforma de purificação AKTAprocess (GE Healthcare). O processo de purificação consistiu nas seguintes etapas: cromatografia de captura de Proteína A, inativação viral, filtração profunda, cromatografia de troca de ânions de fluxo passante, filtração por redução viral, concentração e troca de tampão final.
[283] A etapa de captura primária foi realizada usando resina de Proteína A Amsphere A3 (JSR). A coluna de 14,1 litros foi equilibrada usando 50 mM de fosfato de sódio, 1 M de NaCl, pH 7,0, e depois carregada com até 45 gq de proteína por litro de resina por ciclo. Após carregamento, a coluna foi lavada com tampão de equilíbrio, seguido por 25 mM de
Bis-Tris, pH 7,0, até que a UV retornasse ao nível de base. Material ligado foi eluído da coluna usando 100 mM de glicina, pH 3,4. O pH do eluato foi ajustado até pH 3,6 usando 2 M de ácido acético para inativação viral em pH baixo. Após uma pausa estática mínima de 30 minutos, o eluato foi neutralizado até pH 6,8 usando 2 M de Base Tris. A filtração profunda foi imediatamente realizada usando filtros oscilantes Millistak+ DOHC e XOHC (Millipore). O filtrado foi adicionalmente processado usando uma coluna de troca de ânions Capto Q (GE Healthcare) de 67 litros equilibrada em 25 mM de Bis-Tris, pH 7,0. A coluna foi carregada com até 150 g de proteína por litro de resina em modo não-ligação. O produto do fluxo passante foi filtrado usando um filtro de redução viral Viresolve Pro, e depois concentrado até 25 g/l1. O material teve o tampão trocado em um tampão. O procedimento de purificação foi realizado em duas rodadas diferentes de produção de anticorpo monoclonal e designadas lotes 17-0190 e 18-0146. Vários frascos do lote 17-0190 foram designados 17-0190ARS para uso como um padrão de referência.
12A.f. Análises de ligação por ressonância de plásmon de superfície (SPR) 12A.f.2. Ensaio de ligação de Tau monomérica de captura anti-humana 12A.f.2.i. Preparação do chip
[284] Preparação de reagente. EDC [1-etil-3(3- dimetilaminopropil)carbodiimida] e NHS (N- hidroxisuccinimida) foram dissolvidas por adição de 10,0 ml de água Milli-Q a cada frasco. Os frascos foram tampados firmemente e turbilhonados até que os sólidos estivessem completamente dissolvidos. Soluções de EDC, NHS e etanolamina foram divididas em alíquotas separadamente em alíquotas de 0,5 ml em frascos plásticos de 7 mm, tampados e armazenados congelados a -20ºC. Anti-IgG humana (Fc) do kit foi centrifugada em microcentrífuga brevemente para coletar anticorpo no fundo do tubo. Quinze ul de anti-IgG humana (Fc) foram removidos para um novo tubo de microcentrífuga de 1,5 ml e diluídos até 300 pl com 285 ul de tampão de imobilização. A amostra foi turbilhonada brevemente para misturação, e depois 70 u1pul foram divididos em alíquotas em 4 tubos de 7 mm separados e tampados. Quatro alíquotas cada de EDC, NHS e etanolamina foram descongeladas, turbilhonadas brevemente para misturar e deslocar quaisquer bolhas de ar capturadas nas paredes do tubo, e colocadas na Prateleira de reagente 2.
[285] Meio litro de lx HBS-P+ (Tampão de Corrida de Ensaio) foi preparado por diluição de 50 ml de 10X HBS-P+ até 0,5 litro com 450 ml de água Milli-Q6 em uma garrafa de Pyrex de 1 litro.
[286] Preparação do instrumento para o ensaio. Uma garrafa de 1 litro de Tampão de Corrida de Ensaio foi anexada à saída de Tampão A em BIAcCore& T-100, uma garrafa vazia de Pyrex de 2 litros à saída de resíduos de BIAcoreG T-100 e uma garrafa de Pyrex de 1 litro preenchida com 1 litro de água Milli-Q6 fresca à saída de água. Um novo chip CM5 foi ancorado no instrumento.
[287] Imobilização do anticorpo de captura. No software BIAcoreG T-100 Control, um novo Wizard Template foi aberto e “Imobilização” foi selecionada. O tipo de chip foi ajustado para “CM5”. O método foi ajustado para “Amina”. Brancos de ligante foram preenchidos como “anti-humano”. O tempo de contato foi ajustado para 360 segundos para cada célula de fluxo e taxa de fluxo de 5 ul/min. Após término dessas etapas, o ensaio foi executado.
12A.f.2.ii. Ensaio de ligação
[288] Foram realizados experimentos de ligação usando um instrumento BIAcore""! T-100 ou um instrumento T-200. O tampão de corrida usado para o ensaio de ligação foi HBS-P+/BSA 0,2%. Amostras de 7G6-HCzu25LCzul8 foram diluídas até 100 vg/ml, final de 100 pl em Tampão de Corrida de Ensaio, e depois centrifugadas a 18.000 x g por 10 min em microcentrífuga em temperatura ambiente. Foi feita diluição até 1 ug/ml por remoção de 40 pl de sobrenadante e diluição até 4,0 ml com Tampão de Corrida de Ensaio em tubos de 5 ml rotulados. Soluções de 1 pg/ml de anticorpo foram transferidas para frascos plásticos sem tampas de 1,5 ml rotulados e tampados com tampas do tipo 3. Os frascos foram turbilhonados brevemente para remover quaisquer bolhas de ar aderidas às paredes ou ao fundo do tubo e colocados na Prateleira de amostra e reagente 1. Duzentos pl da solução de 1 pg/ml de anticorpo de padrão de referência diluído foram transferidos para um frasco plástico de 7 mm, tampados, turbilhonados brevemente para deslocar bolhas de ar aderidas, e colocados na Prateleira de amostra e reagente 1 (para ciclos de condicionamento do chip). Proteína tau humana recombinante do tipo selvagem 2N4R foi diluída até 1 uM, final de 0,5 ml em Tampão de Corrida de Ensaio (o estoque de 1 mg/ml é 21,7 pM). A amostra foi centrifugada a 18.000 x g por 10 min em microcentrífuga em temperatura ambiente e diluída até 100 nM por remoção de 400 ul de sobrenadante e diluição até 4,0 ml com Tampão de Corrida de Ensaio em um tubo de 5 ml rotulado.
Cem nM de solução foram diluídos serialmente 3 vezes por remoção de 1.333 ul de solução a 100 nM e diluição em 2.667 ul de Tampão de Corrida de Ensaio até um volume final de 4,0 ml (33,3 pl). A diluição serial foi repetida 6 vezes, para um total de 8 diluições (100 nM, 33,3 nM, 11,1 nM, 3,70 nM, 1,23 nM, 0,41 nM, 0,14 nM e 0,046 nM de tau). Uma solução de proteína Tau de O nM foi preparada por adição de 3 ml de Tampão de Corrida de Ensaio ao tubo de ml rotulado.
Diluições de analito foram transferidas para frascos plásticos de 4 ml rotulados e tampados com tampas do tipo 5, turbilhonados brevemente para remover quaisquer bolhas de ar aderidas às paredes ou ao fundo do tubo, e colocados na Prateleira de amostra e reagente 1. Para amostra de analito de condicionamento do chip, 5 pl do sobrenadante da solução de proteína Tau a 1 puM foram removidos e diluídos até 500 pl em Tampão de Ensaio em um frasco plástico de 7 mm, tampados, turbilhonados brevemente para deslocar bolhas de ar aderidas, e colocados na Prateleira de amostra e reagente 1. Anticorpos humanizados foram capturados nas células de fluxo 2, 3 e 4 sequencialmente em uma taxa de fluxo de 10 pul/min por um tempo de contato de 36 segundos.
Diluições da proteína Tau foram injetadas sobre todas as 4 células de fluxo em uma taxa de fluxo de 30 pl/min por um tempo de contato de 300 segundos.
A dissociação foi acompanhada por 1.800 segundos.
Após cada ciclo, a superfície era regenerada por duas injeções de 30 segundos sequenciais a 30 pul/min de 3 M de MgCl7 sobre todas as quatro células de fluxo.
Após a corrida, o ajuste dos dados cinéticos foi realizado usando um modelo de Langmuir 1:1.
12B. Resultados
[289] A afinidade da proteína Tau humana recombinante do tipo selvagem 2N4R pelo anticorpo 7G6-HCzu25LCzul8 foi determinada usando um ensaio em formato de captura de anticorpo. Após captura de anticorpo 7G6-HCzu25LCzul8, proteína Tau humana foi injetada sobre a superfície do ligante por 300 segundos, seguida por observação e medição da dissociação por 1.800 segundos. Após cada captura de anticorpo, ligação à proteína Tau e ciclo de dissociação, a superfície do chip era regenerada para a superfície de captura de anticorpo anti-humano usando 3 M de MaCl;, como exigido pelo fabricante. Proteína Tau foi analisada em uma faixa de concentração de 100 nM a 0,046 nM (diluída 3 vezes). O ensaio foi realizado em modo multiciclo, de modo que a dissociação fosse realizada para cada injeção de proteína Tau. Cada ligante foi analisado em todas as três células de fluxo (fc2, fc3ôi e fc4) em triplicata, a fim de eliminar quaisquer efeitos célula de fluxo-específicos.
[290] Os níveis de captura de cada ligante em cada célula de fluxo (em relação à fcl) foram determinados. Esses resultados estão listados na Tabela 13: Tabela 13 - Níveis de captura de ligantes de 7G6-HCzu25- LCzul8. fc2 fec3 E TG6-HCzu25LCzul18, lote 17-0190 189,9 185,6 196,1 TG6-HCzu25LCzul18, lote 18-0146 177,0 173,7 183,1 7TG6-HCzu25LCzul8, lote 17-0190ARS 161,7 158,1 166,7 Os dados são expressos em RU. Os valores representam médias de níveis de captura de ligante para todos os ciclos relevantes. fc - célula de fluxo
[291] Os níveis médios de ligantes capturados estavam todos entre 158 RU e 196 RU. Foram observadas apenas pequenas diferenças entre células de fluxo dentro de certo ligante.
[292] Os dados de ligação foram duplamente referenciados, o que significa referenciados tanto para fcl sem ligante ligado quanto para injeções de analito de tampão (0 nM de proteína Tau). Os dados de ligação foram ajustados a um modelo de ligação de Langmuir 1:1. Esse modelo é apropriado para o formato de ensaio, na medida em que a bivalência do anticorpo e os efeitos de avidez resultantes não são relevantes em um formato de captura de anticorpo. Os dados de avidez para cada ligante em células de fluxo individuais foram ponderados e o desvio-padrão determinado. Esses resultados estão listados na Tabela 14: Tabela 14 - Constantes de afinidade para ligação de Tau humana a 7G6-HCzu25LCzul8. ka (MS?) ka (57) Ko (M) TG6E-HCzu25LCzul18, lote 17-0190 1,919+0,108 x 10º 1,256+0,022 x 107º 6,565+0,493 x 107 TGE6-HCzu25LCzul18, lote 18-0146 1,916+0,093 x 10º 1,259+0,027 x 10º 6,587+0,460 x 10" TG6E-HCzu25LCzul18, lote 17-1090ARS 1,914+0,027 x 10º 1,235+0,018 x 10º 6,451+0,163 x 107 Os dados são expressos como média t+ desvio-padrão. As médias são de dados cinéticos de cada célula de fluxo.
[293] Nenhuma diferença significante na taxa-on, taxa- off ou afinidade foi observada entre os dois lotes de substância farmacológica de 7G6-HCzu25LCzul8 e o padrão de referência de 7G6-HCzu25LCzul8.
Exemplo 13: Mapeamento fino de epitopo de 7G6-HCzu8-
LCzu6 e 7G6-HCzu25-LCzul8
[294] O mapeamento fino de epitopo foi realizado para os anticorpos 7G6-HCzu8-LCzu6 e 7G6-HCzu25-LCzul8 como descrito no Exemplo 3.
[295] As imagens fluorescentes dos chips e gráficos de intensidade resultantes mostram que os anticorpos 7G6-HCzu8- LCzu6 (Figura 26A) e 7G6-HCzu25/LCzul8 (Figura 26B) se ligam, ambos, a dois sítios importantes na proteína Tau de comprimento total, similar ao anticorpo murídeo 7G6 (veja à Figura 3). Uma intensidade de fluorescência mais forte no chip foi observada geralmente para 7TG6-HCzu25-LCzul8 resultando em alguns sinais de saturação de sinal e, portanto, ausência de quantificação real para alguns dos peptídeos, mas nem todos. Nesse experimento, o software de análise de dados (PepsSlide” Analyser) identificou a sequência de ligação mínima para 7G6-HCzu8-LCzu6 como KHVPGGG (ID. DE SEQ. Nº: 1135) para o sítio dentro da segunda repetição (posições 298 a 304) e HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) para o sítio dentro da quarta repetição (posições 362 a 366) da proteína 2N4R. Para 7G6-HCzu25-LCzul8, o software identificou a sequência mínima necessária como HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133) para ambos os sítios de ligação.
[296] Similar ao 7G6 murídeo, uma pequena ligação foi observada em dois sítios adicionais: HOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) nas posições de aminoácidos 268 a 272 e HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) nas posições 330 a 334 para ambos os anticorpos 7TG6-HCzu8-LCzu6 e 7G6-HCzu25-LCzul8. O cálculo de intensidades de sinal médias para peptídeos que contêm a sequência HXPGG (ID. DE SEQ. Nº: 1136) demonstrou que o anticorpo humano 7G6-HCzu8-LCzu6 exibia uma preferência de
108 vezes ou 104 vezes na ligação ao sítio de HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) normalmente contido dentro da segunda região de repetição de Tau 2N4R de comprimento total comparado com as sequências HQOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) (região de repetição 1) ou HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) (região de repetição 3) respectivamente. Similarmente, uma preferência de 99 vezes ou 95 vezes na ligação de 7G6-HCzu8-LCzu6 ao sítio de HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) normalmente contido dentro da quarta região de repetição de Tau 2N4R de comprimento total comparado com as sequências HQOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) (região de repetição 1) ou HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) (região de repetição 3), respectivamente, foi observada. Análise de dados idêntica para 7G6-HCzu25-LCzul8 demonstrou uma preferência de 65 vezes ou 100 vezes na ligação ao sítio de HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) normalmente contido dentro da segunda região de repetição de Tau 4R de comprimento total comparado com as sequências HQOPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) (região de repetição 1) ou HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) (região de repetição 3), respectivamente. Da mesma forma, uma preferência de 77 vezes ou 119 vezes na ligação de 7G6- HCzu25-LCzul8 ao sítio de HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79 normalmente contido dentro da quarta região de repetição de Tau 4R de comprimento total comparado com as sequências HQPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) (região de repetição 1) ou HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) (região de repetição 3), respectivamente, foi observada.
Exemplo 14: Varredura de substituição de epitopo de TG6-HCzu8-LCzu6 e 7G6-HCzu25-LCzul8
[297] À varredura de substituição de epitopo foi realizada para anticorpos 7G6-HCzu8-LCzu6 e 7G6-HCzu25-
LCzul8 como descrito no Exemplo 4.
[298] A varredura de substituição mostrou que, da sequência *'HVPGG*” (ID. DE SEQ. Nº: 79), ambos os anticorpos 7TG6-HCzu8g-LCzu6 e 7G6-HCzu25-LCzulô necessitam dos resíduos 'H, ?P e “ºG com alguma tolerabilidade de substituição em ?V para ligação de peptídeo. Esses achados foram similares àqueles observados para o anticorpo murídeo 7G6 (veja O Exemplo 4). Alguma tolerabilidade para substituição também foi observada no segundo resíduo de glicina (º5G) da sequência 'HVPGG*? (ID. DE SEQ. Nº: 79) nesse caso. No entanto, esse resíduo ainda era capaz de exercer influência considerável sobre a ligação de anticorpos 7G6-HCzu25-LCzul8 e 7G6-HCzu8g- LCzu6 à sequência de peptídeos do tipo selvagem mais longa. Junto com o Exemplo 13, esses resultados indicam que a sequência HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) facilita a ligação eficiente de anticorpos 7G6, 7G6-HCzu25-LCzul8 e 7G6-HCzu8g- LCzu6 à Tau 2N4R nas posições 299 a 303 e 362 a 366 dentro da segunda e quarta repetições, respectivamente.
Exemplo 15: Agregação de Tau in vitro com 7G6-HCzu25- LCzul8 Experimento 1
[299] Para determinar se o anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 poderia inibir a agregação de Tau in vitro, o anticorpo foi testado no ensaio descrito no Exemplo 5 usando a proteína Tau do tipo selvagem com pequenas modificações. A única diferença foi que a IgG de controle usada nesse caso foi um anticorpo IgGl humano (BioXCell, Número de catálogo BE0297).
[300] Nesse ensaio, anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8g foi testado ao longo de um período de tempo de vários dias. A Figura 27 mostra que 7G6-HCzu25-LCzul8ê podia inibir eficazmente a agregação de Tau in vitro. O efeito foi estatisticamente significante (teste-t) quando se compara o controle de IgG e 7G6-HCzu25-LCzul8 para os dias 1, 2, 5 e 6 após incubação a 37ºC. Nenhuma significância foi observada no dia O logo após as reações terem sido iniciadas após adição de heparina.
Experimento 2.
[301] Para confirmar que o anticorpo humanizado 7G6- HCzu25-LCzul8 era comparável ao anticorpo murídeo 7G6 na inibição da agregação de Tau in vitro, ambos os anticorpos foram comparados no mesmo ensaio de agregação de Tau in vitro. As condições usadas foram idênticas àquelas no Experimento 1 desse Exemplo, com a exceção de que o mesmo anticorpo IgG2b de controle de camundongo foi usado, como descrito no Exemplo 5.
[302] Quando tanto o anticorpo murídeo 7G6 quanto o anticorpo humanizado 7G6-HCzu25-LCzul8 foram testados de acordo com as condições de ensaio fornecidas no Exemplo 5, ambos os anticorpos inibiram eficazmente a agregação de Tau in vitro. Como mostrado na Figura 28, o mesmo tamanho de efeito foi observado entre anticorpos 7G6 e 7G6 murídeo- HCzu25-LCzul8.
Exemplo 16: Ensaio de semeadura à base de células usando fibrila de Tau K18 após imunodepleção com 7G6-HCzu25-LCzul8
[303] Para determinar se a imunodepleção de sementes de Tau do meio de cultura de células poderia evitar agregação de Tau adicional dentro das células, foi usado o mesmo sistema de ensaio de HEK293 como descrito no Exemplo 6. Nesse caso, no entanto, foi usada uma forma truncada potente de fibrilas de Tau (K18) como sementes de Tau, ao invés da proteína de comprimento total como descrito previamente. O fragmento K18 tem sido estudado intensamente e é normalmente expresso recombinantemente como resíduos 244 a 372 da proteína Tau de comprimento total 2N4R. Esses fragmento codifica a região de ligação ao microtúbulo de Tau e foi relatado como tendo mais tendência a formar agregados do que a proteína de comprimento total (Shammas e cols., Nature Comms., 6, Número do artigo: 7025 (2015)), bem como tendo a habilidade para formar sementes potentes em ensaios à base de células (Kfoury e cols., 2012, JJ. Biol. Chem., 287:
19.440-19.451).
Materiais e métodos:
[304] Preparação de fibrilas KI8. Tau recombinante humana-441 (244-372; “K18”) (SignalChem) foi dissolvida em água ultrapura. As fibrilas foram geradas por misturação em conjunto de concentrações finais de 40 umol/l de proteína K18, 100 mmol/1 de acetato de sódio (pH 7), 2 mmol/1 de DTT e 240 ug/ml de heparina. As reações foram agitadas por três dias a 37ºC. Após incubação, a solução foi centrifugada a
135.000 g por 20 minutos em temperatura ambiente. O sobrenadante foi descartado, e o pélete foi ressuspenso em 100 mmol/1 de acetato de sódio (pH 7). Proteína agregada foi sonificada brevemente e depois diluída com D-PBS (-) até uma concentração de 50 ug/ml e armazenada a -80ºC.
[305] Preparação de amostras imunodepletadas e imunoprecipitadas. A imunoprecipitação das fibrilas KI18 preparadas foi realizada usando o kit de Proteína G de Imunoprecipitação . Dynabeadso (Thermofisher Scientific, Número de catálogo 10007D) de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, cada imunoprecipitação usou 1,5 mg de Dynabeads ligados a 3 ou 0,3 pg de anticorpo 7G6- HCzu25-LCzul8. Veículo (no anticorpo) ou 3 ug de anticorpo IgGl humano disponível comercialmente (Bio-Rad Laboratories, Inc.; Número de catálogo HCAl92) foram incluídos como controles. Microesferas ligadas ao anticorpo (ou tratadas com veículo) foram ressuspensas em 170 pl de tampão contendo BSA 0,2%. A solução de fibrila K18 foi então descongelada, diluída até 10 pg/ml em PBS e adicionada às microesferas ligadas ao anticorpo para gerar um volume final de 200 ul (contendo 300 ng de K18 total). Isso gerou concentrações finais de 15 ou 1,5 ug/ml de anticorpo em cada reação de imunoprecipitação. As microesferas foram incubadas com as fibrilas K1I8 por 20 minutos em temperatura ambiente com rotação e material não ligado foi retido como amostra a imunodepletada (ID). Material ligado ao anticorpo foi eluído em 20 pl do tampão fornecido no kit e também retido para fornecer as amostras imunoprecipitadas (IP).
[306] Ensaio à base de células. Solução de polietilenimina (PEI) foi diluída em água purificada até uma concentração final de 0,1% e depois usada para revestir uma placa de cultura de tecido de 96 poços a 37ºC por pelo menos uma noite. As placas foram então lavadas duas vezes com água antes da adição de 150 pl de Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (D-MEM) contendo meio de soro bovino fetal 10% e penicilina/estreptomicina 1% (“DMEM (+FBS, P/S)”) a cada poço antes da realização do ensaio.
[307] Células 293T Lenti-Xx (Takar Bio Inc.) rotineiramente mantidas em D-MEM (+FBS, P/S) a 37ºC com CO; 5% foram transfectadas em suspensão nos mesmos meios sem antibióticos antes da adição de semente de Tau. Para transfecçãoy, 7 ug de vetor de expressão de mamífero pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) que contém cDNA que codifica a isoforma de Tau mutante P301S ON4R foram misturados com LTX e Reagente Plus"" (Life Technologies, Número de catálogo 15228-100) de acordo com as recomendações do fabricante. A mistura resultante foi incubada por pelo menos 25 minutos em temperatura ambiente antes da adição direta a uma suspensão de 6,0 x 10º células 293T Lenti-X em uma densidade de 1,0 x 10? células/ml. O meio foi removido da placa pré-revestida e a suspensão de células tratada foi dispensada a 150 pl por poço (1,5 x 10º células/poço) e incubada por 19 horas a 37ºC em uma atmosfera de CO; 5%.
[308] Após descongelamento em gelo, 30 pl de cada amostra ID foram diluídos em 420 pl de “Opti-MEMEO I Reduced-Serum Medium” (ThermoFisher Scientific, Número de catálogo 31985- 062). Para amostras IP, as soluções também foram descongeladas em gelo e 2 ul de cada foram diluídos em 50 ul de “Opti-MEMGO I Reduced-Serum Medium”. A seguir, 2,5 pl de P3000 (Thermofisher Scientific, Número de catálogo L3000- 008) foram adicionados. Em um tubo separado, 22 1nl de Lipofectamina& 3000 (Thermofisher Scientific, Número de catálogo L3000-008) foram diluídos em 550 pl de “Opti-MEMO I Reduced-Serum Medium”. A seguir, 52 pl da solução diluída de Lipofectamina 3000 foram adicionados a cada amostra IP contendo o reagente P3000.
[309] As células plaqueadas foram lavadas duas vezes e deixadas em 75 pl de “Opti-MEME I Reduced-Serum Medium” (ThermoFisher Scientific). Um volume igual de amostra ID ou IP diluída como descrito acima foi adicionado a cada poço e incubado por 44 horas a 37ºC em uma atmosfera de CO, 5%. O experimento foi realizado em quadruplicata.
[310] Imunoistoquímica. Após dois dias de incubação, as células foram fixadas em paraformaldeído 4% por 30 minutos em temperatura ambiente. Cada poço foi lavado 3 vezes com 100 ul de água purificada e depois deixado em 70 pl de tampão de Permeabilização/Bloqueio/coloração DAPI (solução Triton X-100 (concentração final: 0,2%) e solução DAPI CellstainO (concentração final: 0,1%; Dojindo) diluída em BSA 5% em TBS) foi adicionada a cada poço. A placa foi coberta e incubada por 30 minutos em temperatura ambiente com proteção da luz. Após incubação, o tampão de Permeabilização/Bloqueio/coloração DAPI foi removido, e 80 pl de tampão de coloração de Tioflavina S (ThS) (Tioflavina S dissolvida em etanol 50% até uma concentração final de 0,0003%) foram adicionados a cada poço e incubados por 40 minutos em temperatura ambiente. A seguir, cada poço foi lavado duas vezes com etanol 50% e substituído com 250 pl de água purificada.
[311] Ensaio de imageamento. Imagens de fluorescência de cada poço foram obtidas por um InCellG Analyzer 2200 (GE Healthcare) (ThS: Excitação [Ex] /Emissão [Em] = 475/511 nm, DAPI: Ex/Em = 390/435 nm). Números de sinal positivo para Ths e DAPI em cada poço foram então analisados usando o Software InCell Developer (GE Healthcare).
[312] Análise de dados. A taxa de ThS-positivos foi calculada usando a seguinte fórmula: Taxa de ThS-positivos = ThS/DAPI = número de sinais ThS- positivos /número de sinais DAPI- positivos.
[313] A seguir, os efeitos da semeadura de amostras ID ou IP foram calculados usando as seguintes fórmulas (Software: TIBCO Spotífire): O efeito da semeadura de amostra ID (% do controle) = T1/C1 x 100, em que: T1: Média da taxa de ThS-positivos na amostra ID tratada com anticorpo, e C1: Média da taxa de ThS-positivos na amostra ID tratada com tampão.
O efeito da semeadura de amostra IP (% do controle) = T7/C> x 100, em que: T7: Média da taxa de ThS-positivos na amostra IP tratada com anticorpo, e Cr: Média da taxa de ThS-positivos na amostra IP tratada com anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (15 pg/ml).
[314] A Figura 29 mostra a taxa normalizada de Ths- positivos no ensaio de semeadura à base de células após tratamento de amostras ID. 1,5 e 15 ug/ml de anticorpo 7G6- HCzu25-LCzul8 removeram os efeitos da semeadura de fibrila K18 (>70% de redução vs. controle de IgGl humana kappa) Para as amostras IP, anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 induziu eficientemente efeitos de semeadura de uma forma concentração-dependente (dados não mostrados).
Exemplo 17: Modelo de injeção intra-hipocampal de semente de Tau P301S com 7G6 Materiais e métodos:
[315] Semente de Tau foi gerada por misturação de Tau humana recombinante 2N4R P301S (40 pmol/L) e heparina (240 pg/ml), seguido por uma etapa de incubação a 37ºC por 48 a 96 horas em 100 mmol/1 de acetato de sódio, pH 7,0, contendo
2 mmol/l1 de Ditiotreitol (DTT). Tau agregada foi coletada por ultracentrifugação e ressuspensa em 100 mmol/1 de acetato de sódio, pH 7,0. As fibrilas resultantes foram sonificadas e usadas como sementes para injeção.
[316] Três nl de semente de Tau (1,5 mg/ml) ou sem semente (100 mmol/l de acetato de sódio, pH 7,0) foram injetados estereotaxicamente no hipocampo esquerdo (A: +2,5, L: 2,0, V: 1,5) (Franklin e Paxinos, “The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates”, Terceira Edição, 2007, Elsevier EUA) de camundongos com 3 a 4 meses de idade / camundongos Thy-lhTau.P301S (CBA.C57BL/6) [camundongo transgênico homozigoto para Tau humana P301S (C57BL/6) gerados previamente (Allen e cols., J Neurosci. 2002; 22: 9.340-51)] usando um UltraMicroPump III e Micro4 Controller (World Precision Instruments) a 0,5 pl/min por 6 minutos. Os camundongos foram divididos aleatoriamente em grupos, como mostrado na Tabela 15. Anticorpo monoclonal de camundongo Ig6G2b anti-Tau humana, clone 7G6 ou anticorpo IgG2b de controle de isótipo de camundongo (clone MPCl11, BioXCell) em tampão de formulação (25 mmol/l1 de fosfato de sódio, 0,15 mol/l1 de NaCl, pH 6,5)) foram administrados por via intraperitoneal até alcançar uma dose de 40 mg/kg nos grupos que receberam semente. O mesmo tampão de formulação foi administrado ao grupo sem semente. A dosagem foi realizada 6-16 horas antes, e 1 e 2 semanas após injeção de semente de Tau (3 vezes no total). O volume de administração (10 ml/Kkg) foi calculado a parir do peso corporal antes da administração.
Tabela 15. Grupos de tratamento.
Estudo Nº do Tratamento Número de grupo animais* Estudo 1 sem semente + farmacológico Veículo 2 Semente de Tau + IgG 11 de controle “Sem semente” representa injeção de solução (100 mmol/1 de acetato de sódio, pH 7,0) no hipocampo esquerdo, e “Semente de Tau” representa injeção de 1,5 mg/ml de solução de semente de Tau no hipocampo esquerdo. IgG de controle = Anticorpo de controle de isótipo de camundongo IgG2b, 7G6 = Anticorpo monoclonal de camundongo IgG2b anti-Tau humana.
iTecido de cinco animais adicionais no grupo sem semente e 11 animais para ambos os grupos de tratamento que receberam semente foi processado por adição de tampão contendo sarcosil ao tecido diretamente ao invés de tampão RIPA. Portanto, esses animais adicionais não foram incluídos na análise de dados. Uma redução na Tau insolúvel (após extração com tampão contendo sarcosil duas vezes) ainda era observada, no entanto, nesses animais adicionais.
[317] Todos os camundongos foram profundamente anestesiados com uma combinação anestésica (M/M/B: 0,3/4/5; preparada com 0,9 mg/kg de medetomidina, 12,0 mg/kg de midazolam, e 15 mg/kg de butorfanol), e plasma e líquido cefalorraquidiano (LCR) foram coletados. A seguir, o córtex e hipocampo de ambos os lados (ipsilateral e contralateral) foram dissecados separadamente após perfusão intracardíaca com solução salina. Os tecidos cerebrais foram imediatamente congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80ºC.
[318] Os tecidos cerebrais dissecados foram homogeneizados em 19 volumes (peso/volume de tecido) de tampão de extração (“tampão RIPA”) contendo 50 mmol/l1 de Tris-HCl (pH 7,5) (Invitrogen), 5 mmol/l de EDTA (Nippon Gene), 1 mmol/1 de EGTA (Nacalai Tesque), NP-40 Alternative 1% (EMD Millipore), desoxicolato de sódio 0,25% (Bio world), 0,1 mol/1 de NaCl, 0,5 de mmol/l1 PMSF (Sigma Aldrich), 1 x PhosSTOP"" (Roche) e lx EDTA(-) Completo (Roche) . os homogeneizados foram centrifugados a 163.000 g a 4ºC por 20 minutos e o pélete foi ressuspenso em 10 volumes (peso/volume de tecido) de tampão contendo 10 mmol/1 de Tris-HCl (pH 7,5), 0,5 mol/1 de NaCl, 1 mmol/l1 de EGTA, sacarose 10% (Wako Pure Chemical) e sarcosil 1% antes da sonificação. Amostras tratadas com sarcosil foram incubadas a 37ºC por 60 minutos, e depois centrifugadas a 163.000 g a 4ºC por mais 20 minutos. Finalmente, 10 volumes de PBS (Gibco) foram adicionados ao pélete, que foi subsequentemente sonificado. Isso formou a fração insolúvel em sarcosil.
[319] A quantidade de proteína Tau na fração insolúvel em sarcosil foi quantificada por análise Western blot. Frações insolúveis em sarcosil foram solubilizadas em tampão de amostra NuPAGE"" LDS (Novex) e agente redutor de amostra NuUPAGE" (Invitrogen), aquecidas a 80ºC por 10 minutos, e separadas usando géis de poliacrilamida 12,5% (DRC). As proteínas foram transferidas para membranas de PVDF de 0,2 um (Bio-Rad) e os blots foram bloqueados em leite desnatado 2,5% (Yukijirushi) em TBS (Takara) contendo Tween 0,05% (Nacalai tesque) por 1 hora em temperatura ambiente. Após o bloqueio, os blots foram sondados com o anticorpo monoclonal anti-Tau humana-específico HT7 (1:1.000, Thermo Fisher
Scientific) em tampão de bloqueio por 1 hora em temperatura ambiente. Os blots foram lavados em TBS-T por 30 minutos e depois incubados com anti-IgG de camundongo conjugado à HRP (1:2.000, GE healthcare) por mais 1 hora em temperatura ambiente. Anticorpo secundário foi removido e os blots foram lavados como descrito acima. Proteínas Tau foram detectadas por substrato quimioluminescente de peroxidase de raiz-forte (HRP) (Merck Millipore) e quantificada usando o Fusion FX e FusionCapt versão 16.15 (Vilber-Lourmat, França). Para determinar a quantidade de Tau, diluições seriais de padrões de Tau derivados da fração insolúvel em sarcosil originária da medula espinhal P301S (1, 2, 5, 10, 20 Unidades Arbitrárias [AU], 1 AU é equivalente à densidade da banda de proteína Tau humana detectada por anticorpo HT7 na fração insolúvel em sarcosil de 7 ug de medula espinhal) foram carregadas sobre cada gel. Os dados calculados como menos de 1 AU (limite de detecção) foram expressos como 0,5 AU.
[320] Os dados são expressos como a média + SEM. As diferenças na Tau insolúvel em sarcosil entre o grupo Sem semente, os grupos tratados com IgG de controle e tratados com 7G6 foram analisados por análise de variância de uma via (ANOVA), seguido por teste LSD de Fisher. Um valor de P < 0,05 (bicaudado) foi considerado estatisticamente significante. Análises estatísticas foram realizadas usando o software GraphPad Prism versão 7.02 (GraphPad Software).
RESULTADOS
[321] O efeito de 7G6 sobre Tau insolúvel em sarcosil induzida por injeção intra-hipocampal de semente de Tau foi examinado no córtex e hipocampo tanto ipsilateral (lado da injeção) quanto contralateral, separadamente. Como mostrado nas Figuras 30A-30D, 7G6 suprimiu significantemente o aumento de Tau insolúvel em sarcosil no hipocampo contralateral, comparado com IgG de controle (Figura 30A), mas não mostrou efeitos significantes em outras regiões (Figuras 30B, 30C e 30D). Isso sugere que 7G6 foi capaz de evitar transmissão de Tau nesse modelo in vivo.
Exemplo 18: Dados de biomarcador de tradição de 7G6- HCzu25-LCzul8
[322] Machos de macacos Cynomolgus foram tratados com veículo ou anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (10, 30, e 100 mg/kg: 3 animais/dose) por administração intravenosa intermitente uma vez por semana por 4 semanas. MTBR-Tau (qualquer isoforma de Tau de comprimento total ou truncada que contém a MTBR) ligada ao anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8ê (“MTBR-Tau Ligada”) e a forma não ligada ( “MTBR-Tau Livre”) no líquido cefalorraquidiano (“LCR”) coletado de cada macaco foram separadas por uma coluna de Proteína A e analisadas por cromatografia líquida acoplada com espectrometria de massa (LC/MS). A análise por LC/MS foi realizada usando o sistema de LC UltiMate"”" 3000 Nano acoplado ao espectrômetro de massa Orbitrap Fusion" Lumos"" Tribrid" (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA) com coluna de agulha (partícula de C18 de 3 pm, comprimento de 150 mm, 100 um de diâmetro interno). Uma voltagem de spray de 2.000 V foi aplicada por meio de um conector metálico em T. A taxa de fluxo foi de 500 nl/min. As fases móveis consistiram em (A) acético ácido 0,5% em acetonitrila 4% e (B) acético ácido 0,5% em acetonitrila 80% e um gradiente linear multietapas de 1% a 1% de B por 5 min, 1% a 37% de B por 15 min, 37% a 68% de B por 5 min, 68% a 99% de B for 1 min e 99% a 99% de B por 4 min foi empregado para eluir o analito e depois equilibrado pela condição inicial, 1% de B. Um peptídeo específico que contém o epitopo do anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 foi medido por LC/MS como um substituto de MTBR-Tau. A quantidade de MTBR-Tau foi expressa como a proporção da área cromatográfica de pico do peptídeo especificado (Leve) e seu padrão interno (Pesada), peptídeo marcado com isótopo.
[323] Como mostrado na Figura 31A, a quantidade de MTBR- Tau ligada no LCR aumentou com o tratamento do anticorpo 7TG6-HCzu25-LCzul8 de forma dose-dependente, enquanto a quantidade de MTBR-Tau livre no LCR de macaco também diminuiu com dose-dependência (Figura 31B). Isso sugere engajamento do alvo in vivo do anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 no LCR de macaco.
[324] O anticorpo 7TG6-HCzu25-LCzul8 também foi fortificado no LCR humano a 10, 100, 500, 1.000 ou 2.000 ng/ml. A seguir, MTBR-Tau ligada por 7G6-HCzu25-LCzul8 foi testada por cromatografia líquida acoplada com espectrometria de massa (LC/MS) da mesma forma descrita acima. Como mostrado na Figura 32, a quantidade da MTBR-Tau ligada no LCR humano aumentou por tratamento de anticorpo 7TG6-HCzu25-LCzul8 com dose-dependência. Esses dados também indicam engajamento de alvo de anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 para MTBR-Tau no LCR humano.
Exemplo 19: Medição de captação de Tau em células CHO que superexpressam CD32A
[325] Preparação de monômeros de Tau e fibrilas marcados. Agregados de Tau humana recombinante de comprimento total do tipo selvagem 2N4R foram preparados a partir de monômeros como descrito para a proteína P301S no
Exemplo 17. Antes da marcação, os agregados foram sonificados para gerar as fibrilas usadas no ensaio. Tanto fibrilas quanto monômeros de Tau foram marcados de forma fluorescente usando o kit DvyLight"" 488 NHS-Ester (Thermo Fisher Scientific, Nº de Catálogo 46403) de acordo com as instruções do fabricante com pequenas diferenças entre as duas formas de proteína: 150 ul de monômero de Tau (100 uM) foram misturados com 100 1pl de solução de DyLight NHS-Ester, enquanto 300 nl de fibrila de Tau-441 (587 pg/ml) foram misturados com 66 ul de solução de DyLight NHS-Ester. A marcação foi realizada em temperatura ambiente por uma hora. O excesso de corante não conjugado foi removido com Colunas de Remoção de Corante Pierce!" (Thermo Fisher Scientific, Nº de Catálogo 22858, Nº de Lote SL260099) de acordo com o protocolo do fabricante usando 125 ul de monômero de Tau marcado ou 122 nl de fibrilas marcadas. As concentrações finais de monômeros de Tau e fibrilas marcados foram medidas por ensaio de ácido bicinconínico (BCA), e armazenados a - 80ºC.
[326] Ensaio à base de células. Células CHO congeladas que expressam estavelmente CD32a (Fc gama RIIA) foram descongeladas rapidamente em um banho-maria a 37ºC, e colocadas em meio de CHO (Meio RPMI 1640 com soro bovino fetal 10%, L-Glutamina, aminoácidos não essenciais, piruvato de sódio e penicilina/estreptomicina). As células foram semeadas a 1 x 10º células/poço (100 ul/poço) em uma placa de ensaio de 9 poços (Costar, Nº de Catálogo 3603) e incubadas por 24 horas a 37ºC em uma atmosfera de CO, 5%. Monômeros de Tau e fibrilas marcados foram descongelados em gelo e diluídos até concentrações de 1,5 pg/ml ou 0,5 pg/ml,
respectivamente, em tampão de ensaio (meios RPMI 1640 (GIBCO, Nº de Catálogo 21875-034). A seguir, em um volume total de 60 ul, anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (concentrações finais: 0,3 ou 3 pg/ml), controle de isótipo de IgGl humana (BioXCell, Nº de Catálogo BE0297) (concentração final: 3 uvg/ml) ou veículo (25 mM de tampão de fosfato de sódio, pH 6,5, contendo 150 mM de NaCl) foram adicionados a ambas as formas da proteína e incubados em temperatura ambiente por uma hora protegidos da luz. Meio de CHO foi removido das placas e as células foram pré-tratadas com 90 ul de tampão de ensaio ou um inibidor da ligação do receptor Fc ao anticorpo policlonal (ThermoFisher Scientific, Nº de Catálogo 16-9161-71) diluído até 100 pg/ml, também em tampão de ensaio. As células foram então incubadas por 30 min a 37ºC em uma atmosfera de CO; 5%. A seguir, poços relevantes receberam 10 pl de misturas de monômero de Tau ou fibrila de Tau marcados com ou sem anticorpo e as placas foram incubadas por mais 60 minutos, novamente a 37ºC em uma atmosfera de CO>z 5%. Cada tratamento foi realizado em poços quintuplicados. Foram realizados seis experimentos independentes para os ensaios de captação de monômero de Tau e cinco experimentos independentes foram completados para medir a captação de fibrila de Tau.
[327] Fixação e coloração das células. Após o período de incubação final, as células foram fixadas em paraformaldeído 4% por 30 min em temperatura ambiente. Cada poço foi então lavado com 100 pl de água e substituídos por 70 pl de tampão de coloração Hoechst (solução Triton X-100 (concentração final: 0,2%) e solução Hoechst (concentração final: 0,02%)). A placa foi coberta e incubada por 30 minutos em temperatura ambiente com proteção da luz. O tampão de coloração foi então removido e cada poço foi lavado duas vezes mais com 100 ul de água.
[328] Imageamento de células. Imagens de fluorescência de cada poço foram obtidas usando um sistema de imageamento de alto teor Cellomics (Thermo Fisher Scientific). A intensidade total de Tau marcada e o número de células Hoechst-positivas em cada poço foram registrados e analisados usando o software Thermo Scientific HCS Studio (Thermo Fisher Scientific).
[329] Análise de dados. A média da intensidade total do sinal de Tau por célula foi medida e o efeito de captação de Tau foi calculado usando as seguintes fórmulas no software TIBCO Spotífire: Efeito de captação de Tau (% do controle) = T1/C1 x 100, em que: Ti: Intensidade total do sinal de Tau conjugada a DyLight 488 NHS por células na amostra tratada com anticorpo, e C1: Intensidade total do sinal de Tau conjugada a DyLight 488 NHS por células na amostra tratada com 7G6- HCzu25-LCzul8 (30 pg/ml).
[330] Análise estatística. Os dados são expressos como a média t+ SEM. Análises estatísticas foram realizadas usando o teste ANOVA de Uma-Via no software GraphPad Prism versão
7.02 (GraphPad Software) **** p < 0,0001, ** p < 0,01, * p < 0,05.
[331] As Figuras 33A e 33B mostram a eficácia da captação de monômero ou fibrila de Tau, respectivamente, em células CHO que superexpressam CD32A. Anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (3 upg/ml) aumentou significantemente a captação de monômero de Tau, comparado com controle de IgGl humana (3 pg/ml) (Fig. 33A). Da mesma forma, o anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 (0,3 e 3 ug/ml) também aumentou significantemente a captação de fibrila de Tau, comparado com o controle de IgGl humana (3 vg/ml) (Fig. 33B). Em ambos os casos, o tratamento com inibidor de FcR bloqueou significantemente o efeito da captação de Tau induzida pelo anticorpo 7G6-HCzu25-LCzul8 nesse sistema de ensaio celular.
REIVINDI CAÇÕE S EMENDADAS l. Anticorpo monoclonal, ou um fragmento de ligação ao antígeno deste, que se liga especificamente a uma Tau humana, o anticorpo caracterizado por compreender: uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1), uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 2 (HCDR2) e uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 3 (HCDR3), como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 19 e uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 1 (LCDR1), uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 2 (LCDR2) e uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 3 (LCDR3), como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 411; uma HCDR1, uma HCDR2 e uma HCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 268 e uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 465; ou uma HCDRl1, uma HCDR2 e uma HCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 402 e uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3, como apresentadas no ID. DE SEQ. Nº: 572.
2. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a HCDRlI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 594, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 596, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 598, a LCDR1 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 738, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 740 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 742, como definidas de acordo com o método de Kabat; a HCDRlI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 864, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 866, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 868, a LCDR1I compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1008, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1010 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1012, como definida por IMGT; a HCDRlI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 642, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 644, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 646, a LCDRI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 774, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 776 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 778, como definidas de acordo com o método de Kabat; a HCDRlI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 912, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 914, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 916, a LCDRI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1044, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1046 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1048, como definida por IMGT; a HCDRlI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 732, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 734, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 736, a LCDRI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 846, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 848 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 850, como definidas de acordo com o método de Kabat; ou a HCDRl compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1002, a HCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1004, a HCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1006, a LCDRI compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1116, a LCDR2 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1118 e a LCDR3 compreende o ID. DE SEQ. Nº: 1120, como definida por IMGT.
3. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 49 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é cisteína.
4. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 49 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é serina.
5. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 57 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é cisteína.
6. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 57 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat é serina.
7. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 34 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é glutamato.
8. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 36 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é fenilalanina.
9. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 36 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é tirosina.
10. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 46 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat não é arginina.
11. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 46 da cadeia leve de acordo com o método de Kabat é leucina.
12. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 94 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é lisina.
13. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o resíduo na posição 71 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat não é arginina.
14. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a posição 71 da cadeia pesada de acordo com o método de Kabat é valina.
15. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo anticorpo compreender: um domínio variável da cadeia pesada (HCVD) que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 268 e um domínio variável da cadeia leve (LCVD) que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 465; um HCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 402 e um LCVD que compreende o ID. DE SEQ. Nº: 572.
16. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é produzido pela linhagem de célula que possui número de depósito na ATCC PTA-124523.
17. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é produzido pela linhagem de célula que possui número de depósito na ATCC PTA-124524.
18. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um anticorpo murídeo, um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado.
19. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é IgGl.
20. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga à Tau humana monomérica do tipo selvagem 2N4R com uma Kp” de menos do que cerca de 0,5 nM, como medida por ressonância de plásmon de superfície.
21. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133).
22. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é biepitópico e se liga à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPG (ID. DE SEQ. Nº: 1133) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4.
23. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79).
24. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno é biepitópico e se liga à Tau humana em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 2 ou região de repetição 4.
25. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana no epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 2 com uma preferência de ligação que é pelo menos cerca de 10 vezes maior do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) dentro da região de repetição 3 ou do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HQPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) dentro da região de repetição 1, ou o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno se liga à Tau humana no epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVPGG (ID. DE SEQ. Nº: 79) dentro da região de repetição 4 com uma preferência de ligação que é pelo menos cerca de 10 vezes maior do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HKPGG (ID. DE SEQ. Nº: 182) dentro da região de repetição 3 ou do que a ligação em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HQPGG (ID. DE SEQ. Nº: 183) dentro da região de repetição 1, como determinada por um ensaio de ligação de peptídeo.
26. Anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno não se liga à Tau em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVSGG (ID. DE SEQ. Nº: 184) dentro da região de repetição 2 ou em um epitopo que compreende a sequência de aminoácidos HVLGG (ID. DE SEQ. Nº: 185) dentro da região de repetição 2.
27. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno marcado, caracterizado por compreender o anticorpo Ou fragmento de ligação ao antígeno conforme definido na reivindicação 1.
28. Molécula de ácido nucleico, caracterizada por codificar o anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno conforme definido na reivindicação 1.
29. Vetor caracterizado por compreender a molécula de ácido nucleico conforme definido na reivindicação 28.
30. Célula caracterizada por expressar a molécula de ácido nucleico conforme definido na reivindicação 28.
31. Método de produção de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno anti-Tau, caracterizado por compreender o cultivo de uma célula conforme definida na reivindicação sob condições adequadas para a produção do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado ainda por compreender a recuperação do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno.
33. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno conforme definido na reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
34. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser usado como um medicamento.
35. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação l, caracterizado por ser usado no tratamento de uma Tauopatia.
36. Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno, de acordo com a reivindicação l1, caracterizado por ser usado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma Tauopatia.
37. Anticorpo para uso, de acordo com a reivindicação ou 36, caracterizado pelo fato de que a Tauopatia é doença de Alzheimer, demência frontotemporal ou paralisia supranuclear progressiva.
38. Anticorpo para uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a demência frontotemporal é doença de Pick.
39. Método para diminuição dos níveis de Tau insolúvel em sarcosil, o método caracterizado por compreender a administração ao indivíduo do anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno conforme definido na reivindicação 1.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o método é realizado in vitro ou in vivo.
41. Método para inibição da agregação de Tau, o método caracterizado por compreender a administração ao indivíduo do anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno conforme definido na reivindicação 1.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o método é realizado in vitro ou in vivo.
43. Método de tratamento de uma Tauopatia em um indivíduo, o método caracterizado por compreender: a administração ao indivíduo do anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno conforme definido na reivindicação 1 sob condições eficazes para tratar a Tauopatia no indivíduo.
44, Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a Tauopatia é doença de Alzheimer, demência frontotemporal ou paralisia supranuclear progressiva.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a demência frontotemporal é doença de Pick.
Figura 1 O 1 2 3 4 4 5 678 9 io 1 12 13 ÉXoM Pdddgadgdio so dois EG is jo rseroma 44H E A Es A VER IS ad EC III TI EEE RRERERHLO 2N4R 1 412 CEI E EEE RIBEIRO IN4R 1 383 sao 1 410 FREE 2NSR 1 381 ERR RITRIINA[TAM) 1IN3R 352 our
Figura 2 asda E E 8 A4R-Tau E O 31 7: uai E ças e ' Antígeno peptídico mesa: P301
Figura 3A
Figura 3B 16,000 7 14009 1) — Só trelm HVPGGGSVA! — HVPGGON é — 212000 nn
À S 1900 & i à 2000 : 3 4 7 4000 ' n“ 2000 o Lo Ss rMSO93guozXx<vuRastxsa>FUAZ ESVZUoOUA7O SE ssR ros usava ses Sia sIdRGENDESE SSgarocaoESU SS dRoA dass Osis O Raças E<serZÍ sz FEL EC EATISCESUVATES SE PSSSZ Sdsaidcadsdsdscoss cc gas cdssrbssddo 8 dé GE SSCSZA REAR ê EGIoESSCGITIZS FE ZTIGICAS TAS USE SAGA TOsES ORAS ÃO ZFSgGSAGESO sas oi LESS CORADDADÍdaRsAR SESSSdssaR as asas cos Sds SsBBDRhd: sspz << ES$8 RO“ “O at ZCBS FudOoX PE
Figura 4
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Figura 5A Ensaio de ThS - Tau do tipo selvagem (2N4R) 50000 ” 40000 -S- Somente tampão a É 30000 puro s -m- WT Tau + controle de IgG H mto 4 WI Tau+7G6 $ 200004 / + WT Tau sem anticorpo ã E / aee dera E 10000 B/: à renais o o 2 4 6 8 Tempo (dias) n=5to6 Média+ SEM
Figura 5B Ensaio de ThS - Tau P301S (2N4R) 80000 x 60000 esmo “O somente tampão ã k -m- P301S Tau + IgG 3 400004 /' a P301STau+7G6 8 h : 3 .qesgo e P30IS Tau sem anticorpo * 200004/ .*É Í ssa isso o o 2 4 6 8 Tempo (dias) n=6 Média+ SEM
Figura 6A Veículo 200% + 150% - 100% essificcg sato o 50% oco 0% =HHNhúODoO OO O 01 03 1 3 10 30 [Anticorpo] (pg/ml) ---&-- Coloração com H-150 —e— Tioflavina S ea DAP|
Figura 6B Controle de hIgG1 200% 7 150% | 100% | | 7 50% + 0% Po O 01 0.3 1 3 10 30 [anticorpo] (pg/ml) ---&--- Coloração com H-150 ——e— Tioflavina S ea DAP|
Figura 6C ms7G6 200% + 150% o " | === 50% + —— IC39 = 0.45 po/ml 0% FAX O 0103 1 3 1030 [anticorpo] (ug/ml) ---8--- Coloração com H-150 ——e— Tioflavina S ea DAP|
Figura 6D TG6-HCzu25-LCzu18 200% 150% - 100% AR Fe 50% 1Cx9 = 0.96 ug/ml 0% T T T T T T O 01 03 1 3 10 30 [Anticorpo] (ug/ml) ---&--- Coloração com H-150 me Tioflavina S ea DAPI|
Figura 7 Injeção de semente de Tau ICV Pré-incubação de anticorpo N = 14 ou 15 animais por grupo sa ** ++ = Teste-t p<0,01 ow 15 nã T ns
H 8 28 10 à à NR) 4 o à 7 Es dao Na o Controle N e) o = de IgG « NS É = 8 A] Tratamento de pré-incubação de semente
Figura 8 Estudo da evolução temporal da injeção de semente de Tau ICV = a o oa
HA a nn 3 3 E + o 48 ? 4 2 às 7 o nv 1 — . à -
É 4 Es k a . a & o = E E E = = E tg õ õ õ n a à ú n ã a = o o a = o o > Sem o Sem Semente Semente Semente Semente Hipocampo Córtex Média + SEM. N=10 (2 sem e 4 sem). N=16 ou 17 (6 sem).
Figura 9 Experimento 1 Experimento 2 Córtex Córtex À 3 Z 2 a 3 E T a FER x. E EE H po | É gõ2 9% --- [ES x FEET) a É - $ 4 gs = À Ee a80s Tã É à GR 8 00 não É o Controle $ ê o 9 Controle É É F 2 de « gs 4 ks no dos o dem É 7 Anticorpo É Anticorpo & > (40 mo/kgi.p.) a > (40 mo/kgi.p.) a Hipocampo q Hipocampo 7 ÁS uxuo 8º à
E FE n “ 6. n * 8 a é â És T + dão T 4 gs 4 g Be Ee = = T de FH 3 2 a 2 É é “E 1º. àºo Z É Controle 9 Controle $É s S 2 a 88 4d des E deToG à E É " É E Anticorpo É 4 Anticorpo " 2 (40 mg/kgi.p.) " ? (40 mg/kgi.p.) Média + SEM. N=16-17 (Veículo, IgG e 766). He5 Média + SEM. N=22 (Veículo, IgG e 7G6). N=6 (sem (sem semente). 1%: pc0,01 versus tampão. 4: pco,05 Semente). ': pc0,05 versus IgG (ANOVA UMA via, versus IgG (ANOVA UMA via, seguido por teste de seguido por teste de Dunnett) Dunnett)
Figura 10 Experimento 3 Córtex Hipocampo a A 10 K q 7 - 8 7 2 E 8 dE 8X 7 sã ê 5. %, . *
E PS Es FR xr e EE à 13 É “E ? ã nº ê & o [AN 58 vei i dg vecmo 49 O o gs — Veíomo S rã O S o SS à É E SE ã se SE SS 3 e fo (3 q “ Gs * o E E ã € E E É by ks + bi. Lo Ls Tratamento com anticorpo (dosagem i.p.) Tratamento com anticorpo (dosagem i.p.) Média + SEM, N=17 (Veículo, 7G6 40 mg/kg). N=19 (IgG 40 mo/kg). N=20 (7G6 20 mg/kg). N=7 (sem semente). **: p<0,01 vs tampão, *: p<0,05 vs tampão (ANOVA de UMA via, seguido por teste de Dunnett).
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Figura 13A LCzui 150 — HCzui = HCzau2 o + HCzu3 100 7 — Hezu V —- ms7G6 z / > mAb2 so j ô DZ gen 10º 10º 107 10º 10º ngiml
Figura 13B LCzu2 9 e Hozui = Homo j — HCzu3 7 - Hozud — ms7G6 Fa f 7 mAb2 x / oo / o.
TI nm 10º 10 107 10º 10º noiml
Figura 13C LCzus 15000 e Hozui = How? + Hozu3
10000. — Hezus — ms7G6 z / + mAb2 5000- o SS. 5 ET anca 10º 10º 10º 10 10º nolml
Figura 13D LCzu4
15000. — HCzul TA = Hczu2 Í — HCzu3
10000. 7 — Hczu Á —- ms7G6 Zz f — mab2 x sã. Á Êf É A, o. ia———— 10º 10º 102 10º 10º nom
Figura 13E LCzuSs
15000. e HCzul a e. = HCa2 EA + HCzu3
10000. f — HCzaud4 VÁ — ms7G6 2? VÁ - mAb2 E f 5000: é : N—N——— 10º 10º 102 10º 10º ngiml
Figura 13F Cys-Ser
15000. & pib A A
FÊ PA / /
10000. / / — HCzu5LCzu2 z Á -— HCzu5ACzu2 / — HCzu3LCzZu6
5000. /f + ms7G6 / - maAb2 ass 10º 10º 10? 10º 10º nom
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RESUMO ANTICORPOS ANTI-TAU E SEUS USOS São fornecidos nesse relatório descritivo anticorpos que se ligam especificamente à Tau e métodos de sua utilização.
Este anexo apresenta o código de controle da listagem de sequências biológicas.
Código de Controle Campo 1 Campo 2 Outras Informações: - Nome do Arquivo: 202000313 LISTAGEM. txt - Data de Geração do Código: 16/04/2020 - Hora de Geração do Código: 09:17:20 - Código de Controle: - Campo 1: 35B1D294177AO0ADE - Campo 2: 3CF4E4FEAS43E548
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