TWI809562B - 抗tau抗體及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供特異性結合Tau之抗體及其使用方法。

Description

抗TAU抗體及其用途
本發明係關於特異性結合Tau之抗體及其使用方法。
人類Tau由位於染色體17q21上之微管相關蛋白Tau基因MAPT編碼。成人腦含有藉由替代性拼接外顯子2 (E2)、E3及E10生成之六種主要Tau同功異型物。此等同功異型物視N末端附近29-殘基重複區之數目而不同。含有0、1或2個插入序列之Tau同功異型物分別被稱為0N、1N及2N。未經處理之Tau同功異型物亦含有3個(「3R」)或4個(「4R」)微管結合重複結構域。此等重複結構域中之第二者由E10編碼且不包括於3R Tau同功異型物中(圖 1 )。
儘管Tau在病理條件下通常高度可溶，但其可能會凝集為成對螺旋絲、神經原纖維纏結及界定被稱為Tau蛋白病(Tauopathy)之大範圍神經退化性疾病的其他結構。Tau蛋白病因此係指一類與微管相關蛋白Tau之凝集相關的神經退化性疾病，包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、進行性核上麻痹(PSP)及額顳葉型癡呆(FTD)。
Tau介導之神經毒性的潛在機制未得到充分理解，且神經元中之Tau凝集的觸發事項尚待闡明。因此，雖然靶向Tau之治療方法正處於研究中，但仍需要靶向Tau之特異性且有效的治療劑。
本文提供特異性結合人類Tau同功異型物或片段之單株抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，該抗體為鼠類抗體、嵌合抗體或人類化抗體。在一些實施例中，該抗體同型為IgG1。在一些實施例中，該抗體包含：如SEQ ID NO: 196中所闡述之重鏈互補決定區1 (HCDR1)、重鏈互補決定區2 (HCDR2)及重鏈互補決定區3 (HCDR3)，及如SEQ ID NO: 411中所闡述之輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及輕鏈互補決定區3 (LCDR3)；如SEQ ID NO: 268中所闡述之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及如SEQ ID NO: 465中所闡述之LCDR1、LCDR2及LCDR3；或如SEQ ID NO: 402中所闡述之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及如SEQ ID NO: 572中所闡述之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，該單株抗體或其抗原結合片段包含：包含SEQ ID NO: 594之HCDR1、包含SEQ ID NO: 596之HCDR2、包含SEQ ID NO: 598之HCDR3、包含SEQ ID NO: 738之LCDR1、包含SEQ ID NO: 740之LCDR2及包含SEQ ID NO: 742之LCDR3，如根據Kabat方法所定義；包含SEQ ID NO: 864之HCDR1、包含SEQ ID NO: 866之HCDR2、包含SEQ ID NO: 868之HCDR3、包含SEQ ID NO: 1008之LCDR1、包含SEQ ID NO: 1010之LCDR2及包含SEQ ID NO: 1012之LCDR3，如藉由IMGT所定義；包含SEQ ID NO: 642之HCDR1、包含SEQ ID NO: 644之HCDR2、包含SEQ ID NO: 646之HCDR3、包含SEQ ID NO: 774之LCDR1、包含SEQ ID NO: 776之LCDR2及包含SEQ ID NO: 778之LCDR3，如根據Kabat方法所定義；包含SEQ ID NO: 912之HCDR1、包含SEQ ID NO: 914之HCDR2、包含SEQ ID NO: 916之HCDR3、包含SEQ ID NO: 1044之LCDR1、包含SEQ ID NO: 1046之LCDR2及包含SEQ ID NO: 1048之LCDR3，如藉由IMGT所定義；包含SEQ ID NO: 732之HCDR1、包含SEQ ID NO: 734之HCDR2、包含SEQ ID NO: 736之HCDR3、包含SEQ ID NO: 846之LCDR1、包含SEQ ID NO: 848之LCDR2及包含SEQ ID NO: 850之LCDR3，如根據Kabat方法所定義；或包含SEQ ID NO: 1002之HCDR1、包含SEQ ID NO: 1004之HCDR2、包含SEQ ID NO: 1006之HCDR3、包含SEQ ID NO: 1116之LCDR1、包含SEQ ID NO: 1118之LCDR2及包含SEQ ID NO: 1120之LCDR3，如藉由IMGT所定義。
根據一些態樣，前述單株抗體或其抗原結合片段包含序列修飾。在一些實施例中，修飾為：根據Kabat方法輕鏈之49位不為半胱胺酸，根據Kabat方法在重鏈之57位處的殘基不為半胱胺酸，根據Kabat方法在輕鏈之34位處的殘基為麩胺酸，根據Kabat方法在輕鏈之36位處的殘基不為苯丙胺酸，根據Kabat方法在輕鏈之46位處的殘基不為精胺酸，根據Kabat方法在重鏈之94位處的殘基不為離胺酸，根據Kabat方法在重鏈之71位處的殘基不為精胺酸，或其任何組合。在根據Kabat方法在輕鏈之49位處的殘基不為半胱胺酸之一些實施例中，殘基為絲胺酸。在根據Kabat方法在重鏈之57位處的殘基不為半胱胺酸之一些實施例中，殘基為絲胺酸。在根據Kabat方法在輕鏈之36位處的殘基不為苯丙胺酸之一些實施例中，殘基為酪胺酸。在根據Kabat方法在輕鏈之46位處的殘基不為精胺酸之一些實施例中，殘基為白胺酸。在根據Kabat方法在重鏈之71位處的殘基不為精胺酸之一些實施例中，殘基為纈胺酸。
在特異性結合人類Tau之單株抗體或抗原結合片段的一些實施例中，該抗體包含：包含SEQ ID NO: 268之重鏈可變結構域(HCVD)及包含SEQ ID NO: 465之輕鏈可變結構域(LCVD)；包含SEQ ID NO: 268之HCVD及包含SEQ ID NO: 581之LCVD；包含SEQ ID NO: 384之HCVD及包含SEQ ID NO: 545之LCVD；包含SEQ ID NO: 393之HCVD及包含SEQ ID NO: 545之LCVD；包含SEQ ID NO: 402之HCVD及包含SEQ ID NO: 545之LCVD；包含SEQ ID NO: 384之HCVD及包含SEQ ID NO: 572之LCVD；包含SEQ ID NO: 393之HCVD及包含SEQ ID NO: 572之LCVD；或包含SEQ ID NO: 402之HCVD及包含SEQ ID NO: 572之LCVD。
在特異性結合人類Tau之單株抗體或抗原結合片段的一些實施例中，該抗體係由具有ATCC寄存編號PTA-124523或ATCC寄存編號PTA-124524之細胞株產生。
在一些實施例中，本文所提供之抗體或抗原結合片段以如藉由表面電漿子共振所量測小於約0.5 nM之KD 結合單體野生型人類2N4R Tau。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段在包含胺基酸序列HVPG (SEQ ID NO: 1133)之抗原決定基處結合人類Tau。亦提供雙抗原決定基抗體或抗原結合片段，其在包含重複區2或重複區4內的胺基酸序列HVPG (SEQ ID NO: 1133)之抗原決定基處結合人類Tau。在某些態樣中，該抗體或抗原結合片段在包含胺基酸序列HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基處結合人類Tau。亦提供雙抗原決定基抗體或抗原結合片段，其在包含重複區2或重複區4內的胺基酸序列HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基處結合人類Tau。在一些實施例中，該單株抗體或抗原結合片段在包含重複區2及/或重複區4內的胺基酸序列HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基處結合人類Tau，其結合優先性為在包含重複區3內的胺基酸序列HKPGG (SEQ ID NO: 182)之抗原決定基處或在包含重複區1內的胺基酸序列HQPGG (SEQ ID NO: 183)之抗原決定基處之結合的至少約10倍，如藉由肽結合分析所測定。在一些態樣中，本文所提供之抗體或抗原結合片段不在包含重複區2內的胺基酸序列HVSGG (SEQ ID NO: 184)之抗原決定基處或在包含重複區2內的胺基酸序列HVLGG (SEQ ID NO: 185)之抗原決定基處結合Tau。
在一些實施例中，如本文所提供之單株抗體或抗原結合片段經標記。
進一步提供編碼所描述單株抗體或抗原結合片段中之任一者的核酸分子；包含該等核酸分子之載體；表現該等核酸分子之細胞；及藉由在適用於其產生之條件下培養該等細胞產生抗Tau抗體或抗原結合片段之方法。產生方法可進一步包括回收該抗體或抗原結合片段。
本文亦提供醫藥組合物，其具有特異性結合人類Tau之所描述單株抗體或其抗原結合片段中之任一者；及醫藥學上可接受之載劑。
本文亦提供特異性結合人類Tau之所描述單株抗體或其抗原結合片段之使用方法。在一些實施例中，特異性結合人類Tau之抗體或抗原結合片段用作藥劑。在一些態樣中，特異性結合人類Tau之抗體或抗原結合片段用於治療Tau蛋白病或製備用於治療Tau蛋白病之藥劑。亦提供治療受試者的Tau蛋白病之方法。在一些實施例中，治療Tau蛋白病之方法包括在有效治療受試者的Tau蛋白病之條件下向受試者投與特異性結合人類Tau之所描述單株抗體或其抗原結合片段中之任一者。在一些態樣中，該Tau蛋白病為阿茲海默氏病、額顳葉型癡呆或進行性核上麻痹。該額顳葉型癡呆可為例如皮克病(Pick's Disease)。
進一步提供用於降低受試者中的十二烷基肌胺酸鈉(sarkosyl)不可溶Tau含量之方法，其藉由向受試者投與特異性結合人類Tau之所描述單株抗體或其抗原結合片段中之任一者來進行。亦提供抑制受試者中的Tau凝集之方法，其藉由向受試者投與特異性結合人類Tau之所描述單株抗體或其抗原結合片段中之任一者來進行。該等方法可在活體外或在活體內進行。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2017年10月16日申請之美國申請案第62/572,910號、2017年10月25日申請之美國申請案第62/577,011號及2018年7月12日申請之美國申請案第62/697,034號的權益。此等申請案各自以全文引用的方式併入本文中。  序列表
本申請案包括在2018年9月17日創建的大小為916,053位元組、名為「104018(generic)_SL.txt」、以正文檔案形式電子地提交之序列表。該序列表以引用的方式併入本文中。
以下描述表徵特異性結合至Tau之抗體及其抗原結合片段。亦描述能夠編碼此等抗體及抗原結合片段之相關聚核苷酸；表現該等抗體及抗原結合片段之細胞；以及相關載體。另外，描述使用該等抗體及抗原結合片段之方法。舉例而言，所提供之抗體及抗原結合片段可用於治療受試者之Tau蛋白病。
貫穿本說明書及申請專利範圍使用與本說明書之態樣相關之多種術語。除非另外指示，否則該等術語將具有其在此項技術中之普通含義。其他特定定義之術語以符合本文所提供之定義的方式解釋。
除非上下文另外清晰指示，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，舉例而言，提及「一細胞」包括兩種或更多種細胞之組合，及其類似情況。
如本文所用，術語「約」當指代可量測值(諸如量、暫態持續時間及其類似值)時意欲涵蓋與規定值相差多達±10%之變化，因為該等變化適於執行所揭示之方法。除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之表示成分量、特性(諸如分子量、反應條件等)之所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視本發明設法獲得之所需特性而變化。最低限度地，且不試圖限制等效物之原則對申請專利範圍之範疇的應用，各數值參數至少應根據所報導之有效數位的數目且藉由應用一般捨入技術來解釋。
儘管闡述本發明之廣泛範疇的數值範圍及參數為近似值，但特定實例中所闡述之數值應儘可能精確地報導。然而，任何數值均固有地含有某些存在於其各別測試量測中之必然產生自標準差之誤差。
「經分離」意謂生物組分(諸如核酸、肽或蛋白質)已與天然存在該組分的生物體之其他生物組分(亦即，其他染色體及染色體外DNA及RNA及蛋白質)實質上分離、與其分別產生、或自其純化出。已「經分離」之核酸、肽及蛋白質因此包括藉由標準純化方法純化之核酸及蛋白質。可為組合物之一部分且在該組合物不為核酸、肽或蛋白質之天然環境之一部分時仍經分離的「經分離」核酸、肽及蛋白質。該術語亦包括藉由重組表現於宿主細胞中製備之核酸、肽及蛋白質以及化學合成之核酸。
同義地稱為「核酸分子」或「核酸」之「聚核苷酸」係指可為未經修飾之RNA或DNA或經修飾之RNA或DNA的任何多核糖核苷酸或多去氧核糖核苷酸。「聚核苷酸」包括(但不限於)單及雙股DNA；為單及雙股區之混合物的DNA；單及雙股RNA；及為單及雙股區之混合物的RNA；包含可為單股或更典型地為雙股或為單及雙股區之混合物的DNA及RNA之雜合分子。「聚核苷酸」亦包括相對短的核酸鏈，往往稱為寡核苷酸。
「實質上相同」之含義可視使用該術語之情形而不同。由於在重鏈及輕鏈及編碼其之基因間有可能存在天然序列變異，因此吾人將預期在胺基酸序列或編碼本文所描述之抗體或抗原結合片段之基因內可見一定程度之變異，而對其獨特結合特性(例如，特異性及親和力)有極小影響或無影響。該種預期部分係由於遺傳密碼之簡併，以及由於保守胺基酸序列變異之進化成效，該等變異不會明顯地改變所編碼蛋白質之性質。因此，在核酸序列之情形下，「實質上相同」意謂兩種或更多種序列之間的至少65%一致性。較佳地，該術語係指兩種或更多種序列之間的至少70%一致性、更佳至少75%一致性、更佳至少80%一致性、更佳至少85%一致性、更佳至少90%一致性、更佳至少91%一致性、更佳至少92%一致性、更佳至少93%一致性、更佳至少94%一致性、更佳至少95%一致性、更佳至少96%一致性、更佳至少97%一致性、更佳至少98%一致性、且更佳至少99%或更大一致性。該一致性可使用nBLAST算法測定(Altschul等人, (1990) Proc. Natl. Acad Sci. USA 87:2264-8；Karlin及Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-7)。
可在不對蛋白質功能有實質性影響之情況下發生在蛋白質之胺基酸序列內的變異之程度比核酸序列之程度低得多，因為相同簡併原理並不適用於胺基酸序列。因此，在抗體或抗原結合片段之情形下，「實質上相同」意謂具有「非實質差異」之序列。非實質差異為抗體或抗體片段胺基酸序列中的1、2、3、4、5或6個胺基酸之取代。與本文所揭示之序列實質上相同的胺基酸序列亦為本申請案之一部分。在一些實施例中，序列一致性可為約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高。其他實施例包括如下Tau特異性抗體或抗原結合片段，其具有不與本文所描述之抗體及抗原結合片段共享顯著一致性之構架、骨架或其他非結合區，但併有一或多個與本文所描述之該等序列90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的賦予結合所需要之CDR或其他序列。
「載體」為複製子，諸如質體、噬菌體、黏質體或病毒，其中另一核酸區段可操作地插入以便引起區段之複製或表現。
術語「表現」及「產生」在本文中同義地使用，且係指基因產物之生物合成。此等術語涵蓋將基因轉錄為RNA。此等術語亦涵蓋將RNA轉譯為一或多種多肽，且進一步涵蓋所有天然存在之轉錄後及轉譯後修飾。抗體或其抗原結合片段之表現或產生可在細胞之細胞質內或至細胞外環境(諸如細胞培養之生長培養基)中。
術語「治療(treating/treatment)」係指在減弱或改善損傷、病變或病況中之任何成效或成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕、緩解、消除症狀，或使患者對病況更可耐受，減緩退化或衰退速率，使退化終點較不衰弱，改良受試者之身體或心理健康，或延長存活長度。治療可藉由客觀或主觀參數評估；包括身體檢查、神經檢查或精神評估之結果。在一特定實施例中，Tau蛋白病之症狀為認知障礙。在一特定實施例中，Tau蛋白病之症狀為學習及/或記憶之障礙。在一特定實施例中，Tau蛋白病之症狀為長期記憶喪失。在一特定實施例中，Tau蛋白病之症狀為癡呆。在一些實施例中，Tau蛋白病之症狀為意識模糊、易怒、攻擊性、情緒波動或語言障礙。在一些實施例中，Tau蛋白病之症狀為一或多種認識功能(諸如推理、情境判斷、記憶能力及/或學習)之障礙或喪失。
如本文所用，術語「抗體」意欲為廣義的，且包括免疫球蛋白或抗體分子，包括多株抗體、單株抗體(包括鼠類、人類、人類適應、人類化及嵌合單株抗體)及抗體片段。一般而言，抗體為展現與特定抗原之結合特異性的蛋白質或肽鏈。完整抗體為由兩個一致輕鏈及兩個一致重鏈構成之雜四聚糖蛋白。典型地，各輕鏈由一個共價二硫鍵與重鏈連接，而不同免疫球蛋白同型之重鏈之間，二硫鍵之數目不同。各重鏈及輕鏈亦具有有規律間隔之鏈內二硫橋鍵。各重鏈在一端具有一可變結構域(可變區)(VH)，隨後為多個恆定結構域(恆定區)。各輕鏈在一端具有一可變結構域(VL)且在其另一端具有恆定結構域；輕鏈之恆定結構域與重鏈之第一恆定結構域對準，且輕鏈可變結構域與重鏈之可變結構域對準。任何脊椎動物物種之抗體輕鏈可基於其恆定結構域之胺基酸序列分配為兩種明顯不同類型(亦即κ及λ)之一。
免疫球蛋白可視重鏈恆定結構域胺基酸序列而定視其重鏈所具有之恆定結構域之類型而分配為五種主要類別或同型，亦即IgA、IgD、IgE、IgG及IgM。IgA及IgG進一步細分類為同型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。對應於不同類別免疫球蛋白之重鏈恆定結構域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。
免疫球蛋白輕鏈可變區或重鏈可變區由間雜有三個「抗原結合位點」之「構架」區組成。抗原結合位點係如下使用各種術語定義：(i)術語互補決定區(CDR)係基於序列變異性(Wu及Kabat, J. Exp. Med. 132:211-250, 1970)。一般而言，抗原結合位點具有六個CDR；三個在VH中(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且三個在VL中(LCDR1、LCDR2、LCDR3) (Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991)。如Lefranc (Lefranc等人, Dev. Comparat. Immunol. 27:55-77, 2003)所提出之「IMGT-CDR」係基於來自免疫球蛋白及T細胞受體之V結構域之比較。國際免疫遺傳學(International ImMunoGeneTics，IMGT)資料庫(http://www_imgt_org)提供此等區之標準化編號及定義。CDR與IMGT描述之間的對應性描述於Lefranc等人, Dev. Comparat. Immunol. 27:55-77, 2003中。
抗原結合片段為可對特定抗原展現結合親和力之任何蛋白質結構。一些抗原結合片段由完整抗體之保持親本抗體分子之抗原結合特異性的部分構成。舉例而言，抗原結合片段可包含已知結合特定抗原的抗體之至少一個可變區(重鏈或輕鏈可變區)或一或多個CDR。適合抗原結合片段之實例包括(但不限於)雙功能抗體及單鏈分子以及Fab、F(ab')2 、Fc、Fabc及Fv分子、單鏈(Sc)抗體、個別抗體輕鏈、個別抗體重鏈、抗體鏈或CDR與其他蛋白質之間的嵌合融合物、蛋白質骨架、重鏈單體或二聚體、輕鏈單體或二聚體、由一個重鏈及一個輕鏈組成之二聚體及其類似物。所有抗體同型均可用於產生抗原結合片段。另外，抗原結合片段可包括可在賦予對所關注之既定抗原的親和力之定向上成功地併有多肽區段的非抗體蛋白質構架，諸如蛋白質骨架。抗原結合片段可重組地產生或藉由酶或化學裂解完整抗體產生。片語「抗體或其抗原結合片段」可用於表示，既定抗原結合片段併有該片語中提及的抗體之一或多個胺基酸區段。
「特異性結合(Specific binding/specifically binds)」係指與對其他抗原相比，抗體或抗原結合片段以更大親和力與一抗原結合。典型地，抗體或抗原結合片段以約5×10- 8 M或更小、例如約5×10- 9 M或更小、約1×10- 9 M或更小、約1×10- 10 M或更小、或約1×10- 11 M或更小之平衡解離常數KD 結合至抗原。
「雙抗原決定基的」當用在抗體或抗體片段之情形下使用時係指抗體或片段能夠特異性結合至同一標靶抗原分子上之兩個非重疊抗原決定基但未必同時進行。
術語「受試者」係指人類及非人類動物，包括所有脊椎動物，例如，哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、小鼠、兔、綿羊、犬、貓、馬、母牛、雞、兩棲動物及爬行動物。在所描述之方法的許多實施例中，受試者為人類。
本文所描述之實施例不限於特定方法、試劑、化合物、組合物或生物系統，其當然可變化。
本文描述特異性結合Tau、較佳人類Tau的經分離之單株抗體及抗原結合片段(「抗Tau抗體」)。人類Tau 2N4R (亦稱為Tau441)在本文闡述為SEQ ID NO: 181： 。 人類Tau亦關於Tau變異體，例如天然存在之對偶基因變異體，包括圖1中所說明之彼等[2N4R (UniProt寄存編號P10636-8)；1N4R (UniProt寄存編號P10636-7)；0N4R (UniProt寄存編號P10636-6)；2N3R (UniProt寄存編號P10636-5)；1N3R (UniProt寄存編號P10636-4)；及0N3R (UniProt寄存編號P10636-2)]，或相對於其含有至少一個胺基酸取代之序列。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段為鼠類IgG或其衍生物。雖然抗Tau抗體或抗原結合片段可為人類、人類化或嵌合性，但本文例示之抗體或抗原結合片段為鼠類及人類化抗體。
在本文所描述之任一實施例中，特異性結合Tau之抗體較佳為IgG1，更佳人類IgG1。如實例部分中所揭示的特異性結合Tau之抗體及抗原結合片段係衍生自小鼠。類似抗體可藉由重組方式衍生自任何物種。舉例而言，抗體或抗原結合片段可為嵌合性大鼠、山羊、馬、豬、牛、雞、兔、駱駝、驢、人類及其類似者。為了向人類投與，非人類來源之抗體或抗原結合片段可在投與人類患者時，在遺傳或結構上改變成較低抗原性。
在一些實施例中，抗Tau抗體或抗原結合片段為嵌合性。如本文所用，術語「嵌合」係指抗體或其抗原結合片段具有衍生自非人類哺乳動物、嚙齒動物或爬行動物之抗體胺基酸序列的至少一個可變結構域之至少某一部分，而抗體或其抗原結合片段之剩餘部分係衍生自人類。舉例而言，嵌合抗體可包含小鼠抗原結合結構域與人類Fc或其他此類結構性結構域。嵌合抗體係以術語「xi」註釋。  在一些實施例中，特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段為人類化抗體或片段。人類化抗體可為含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(諸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2 或抗體之其他抗原結合序列)。大部份人類化抗體為人類免疫球蛋白(接受體抗體)，其中來自接受體之互補決定區(CDR)的殘基被具有所需特異性、親和力及生產能力的來自諸如小鼠、大鼠或兔之非人類物種(供體抗體)之CDR的殘基置換。一般而言，人類化抗體將包含實質上所有的至少一個且典型地兩個可變結構域，其中所有或實質上所有CDR區對應於非人類免疫球蛋白之CDR區，且所有或實質上所有構架區為人類免疫球蛋白序列之構架區。人類化抗體可包括免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分、典型地人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。人類化抗體重鏈或輕鏈在本文中由術語「zu」表示。
本文所描述之抗體或抗原結合片段可以各種形式存在，但將包括表1中所示之抗體可變結構域區段或CDR中之一或多者。表 1 . 所描述之抗體及其抗原結合片段之抗體區段 7G6 VH 序列
純系名稱 ( 物種及同型 ) 重鏈 DNA 序列 重鏈 胺基酸序列 cDNA 前導序列 可變結構域 (DNA) ( 胺基酸 ) 恆定結構域 (DNA) ( 胺基酸 )
小鼠7G6-Vh 有前導序列[SEQ ID NO: 190]：ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCATTTTGGTAGCAGCAGCTACAGGTGTCCACTCC CAGGTCCAACTGCTGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTAATAATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATAACCTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTTATCCTGGTAGTAGTATTTGTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGGGAGGATGGTTACGACGCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCCGCAGCCAAAACAACACCCCCATCAGTCTATCCACTGGCCCCTGGGTGTGGAGATACAACTGGTTCCTCTGTGACTCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTA    無前導序列[SEQ ID NO: 191]： CAGGTCCAACTGCTGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTAATAATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATAACCTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTTATCCTGGTAGTAGTATTTGTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGGGAGGATGGTTACGACGCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCCGCAGCCAAAACAACACCCCCATCAGTCTATCCACTGGCCCCTGGGTGTGGAGATACAACTGGTTCCTCTGTGACTCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTA    有前導序列[SEQ ID NO: 192]MGWSCIILILVAAATGVHS QVQLLQPGAELVKPGASVIMSCKASGYTFTTYWITWVKQRPGQGLEWIGDIYPGSSICNYNEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKG                                           無前導序列[SEQ ID NO: 193]： QVQLLQPGAELVKPGASVIMSCKASGYTFTTYWITWVKQRPGQGLEWIGDIYPGSSICNYNEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKG ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCATTTTGGTAGCAGCAGCTACAGGTGTCCACTCC (SEQ ID NO: 190之核苷酸1-57) [SEQ ID NO: 194] CAGGTCCAACTGCTGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTAATAATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATAACCTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTTATCCTGGTAGTAGTATTTGTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGGGAGGATGGTTACGACGCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCCGCA (SEQ ID NO: 190之核苷酸58至414) [SEQ ID NO: 195]    QVQLLQPGAELVKPGASVIMSCKASGYTFTTYWITWVKQRPGQGLEWIGDIYPGSSICNYNEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSA [SEQ ID NO: 196] GCCAAAACAACACCCCCATCAGTCTATCCACTGGCCCCTGGGTGTGGAGATACAACTGGTTCCTCTGTGACTCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTA (SEQ ID NO: 190之核苷酸415至509) [SEQ ID NO: 197]    AKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKG [SEQ ID NO: 198]
7G6-HCzu1 有前導序列[SEQ ID NO: 199]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCACCTACTGGATCACCTGGGTGCGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACCCGGGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCATCTGCATCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGA       無前導序列[SEQ ID NO: 200] CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCACCTACTGGATCACCTGGGTGCGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACCCGGGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCATCTGCATCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGA 有前導序列[SEQ ID NO: 201]：MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSICNYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK       無前導序列[SEQ ID NO: 202]： QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSICNYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 199之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 203] ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCACCTACTGGATCACCTGGGTGCGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACCCGGGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCATCT    (SEQ ID NO: 199之核苷酸58至414) [SEQ ID NO: 204]       QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSICNYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSS [SEQ ID NO: 205] GCATCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGG (SEQ ID NO: 199之核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 206]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS [SEQ ID NO: 207]
7G6-HCzu2 有前導序列[SEQ ID NO: 208]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCACCTACTGGATCACCTGGGTGCGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACCGTGGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCATCTGCATCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGA    無前導序列[SEQ ID NO: 209]： 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7G6-HCzu3 有前導序列[SEQ ID NO: 217]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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   無前導序列[SEQ ID NO: 218]： 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GAAATGA       有前導序列[SEQ ID NO: 219]：MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSICNYNEKFKSRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK    無前導序列[SEQ ID NO: 220]： QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSICNYNEKFKSRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID O: 217之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 221] CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCACCTACTGGATCACCTGGGTGCGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACCGTGGACACCTCCACCAGCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCATCT (SEQ ID NO: 217之核苷酸58至414) [SEQ ID NO: 222]    QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSICNYNEKFKSRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSS [SEQ ID NO: 223] 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NO: 217之核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 224]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 225]
7G6-HCzu4 有前導序列[SEQ ID NO: 226]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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   無前導序列[SEQ ID NO: 227]： 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   有前導序列[SEQ ID NO: 228]：MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSICNYAQKFQGRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK    無前導序列[SEQ ID NO: 229]： QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSICNYAQKFQGRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 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(核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 233]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 234]
7G6-HCzu5 有前導序列[SEQ ID NO: 235]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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   無前導序列[SEQ ID NO: 236]： CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCACCTACTGGATCACCTGGGTGCGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACCGTGGACACCTCCACCAGCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCATCTGCATCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGA    有前導序列[SEQ ID NO: 237]：MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSISNYNEKFKSRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK    無前導序列[SEQ ID NO: 238]： QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSISNYNEKFKSRVTMTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 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235之核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 242]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 243]
7G6-HCzu6 有前導序列[SEQ ID NO: 244]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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244之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 248] CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCACCTACTGGATCACCTGGGTGCGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGCGTGACCATGACCGTGGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCATCT (SEQ ID NO: 244之核苷酸58至414) [SEQ ID NO: 249]    QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSISNYNEKFKSRVTMTVDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSS [SEQ ID NO: 250] 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(核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 251]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 252]
7G6-HCzu7    有前導序列[SEQ ID NO: 253]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 253之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 257] CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCACCTACTGGATCACCTGGGTGCGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACGCCCAGAAGTTCCAGGGCCGCGTGACCATGACCGTGGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCATCT (SEQ ID NO: 253之核苷酸58至414) [SEQ ID NO: 258]    QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSSISNYAQKFQGRVTMTVDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSS [SEQ ID NO: 259] 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253之核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 260]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 261]         
7G6-HCzu8    有前導序列[SEQ ID NO: 262]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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262之核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 269]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 270]
7G6-HCzu9 有前導序列[SEQ ID NO: 271]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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7G6-HCzu11 有前導序列[SEQ ID NO: 289]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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   無前導序列[SEQ ID NO: 290]： 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         有前導序列[SEQ ID NO: 291]：MGWSCIILFLVATATGVHS EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSICNYNEKFKSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK    無前導序列[SEQ ID NO: 292]： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSICNYNEKFKSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 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7G6-HCzu14 有前導序列[SEQ ID NO: 316]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 324之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 328] GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATCACCTGGGTCCGACAGGCTCCCGGCAAGGGACTGGAATGGGTCGGAGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGGTTCACCATCTCCGTGGACAACTCCAAGAACACCGCCTACCTCCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCATCT (SEQ ID NO: 324之核苷酸58至414) [SEQ ID NO: 329]    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVGDIYPGSSICNYNEKFKSRFTISVDNSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSS [SEQ ID NO: 330] ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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ID NO: 333之核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 340]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 341]
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7G6-HCzu20    有前導序列[SEQ ID NO: 369]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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7G6-HCzu23 有前導序列[SEQ ID NO: 378]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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7G6-HCzu24 有前導序列[SEQ ID NO: 387]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC 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   無前導序列[SEQ ID NO: 388]： GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATCACCTGGGTCCGACAGGCTCCCGGCAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTCCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCATCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGA 有前導序列[SEQ ID NO: 389]：MGWSCIILFLVATATGVHS EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSISNYNEKFKSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK    無前導序列[SEQ ID NO: 390]： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSISNYNEKFKSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 387之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 391] GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATCACCTGGGTCCGACAGGCTCCCGGCAAGGGACTGGAATGGGTGTCCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTCCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCATCT (SEQ ID NO: 387之核苷酸58至414) [SEQ ID NO: 392]    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSISNYNEKFKSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSS [SEQ ID NO: 393] GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGA (SEQ ID NO: 387之核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 394]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 395]   
7G6-HCzu25 有前導序列[SEQ ID NO: 396]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATCACCTGGGTCCGACAGGCTCCCGGCAAGGGACTGGAATGGGTCTCCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGGTTCACCATCTCCGTGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTCCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCATCTGCATCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGA    無前導序列[SEQ ID NO: 397]： GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATCACCTGGGTCCGACAGGCTCCCGGCAAGGGACTGGAATGGGTCTCCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGGTTCACCATCTCCGTGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTCCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCATCTGCATCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGG GAAATGA 有前導序列[SEQ ID NO: 398]：MGWSCIILFLVATATGVHS EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSISNYNEKFKSRFTISVDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK    無前導序列[SEQ ID NO: 399]： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSISNYNEKFKSRFTISVDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 396之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 400] GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATCACCTGGGTCCGACAGGCTCCCGGCAAGGGACTGGAATGGGTCTCCGACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCCCGGTTCACCATCTCCGTGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTCCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCATCT (SEQ ID NO: 396之核苷酸58至414) [SEQ ID NO: 401]    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSISNYNEKFKSRFTISVDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSS [SEQ ID NO: 402] GCATCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCTTATATTCAAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGA (SEQ ID NO: 396之核苷酸415至1401) [SEQ ID NO: 403]    ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK [SEQ ID NO: 404]
表 1 ( 續 ) ： 7G6 VL 序列
純系名稱 ( 物種及同型 ) 輕鏈 DNA 序列 輕鏈 胺基酸序列 cDNA 位置 前導序列 可變結構域 (cDNA) ( 胺基酸 ) 恆定結構域 (cDNA) ( 胺基酸 )
小鼠7G6-Vκ 有前導序列[SEQ ID NO: 405]：ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGATGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGT GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTTTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATTTGCAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCTTC    無前導序列[SEQ ID NO: 406]： GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTTTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATTTGCAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCTTC    有前導序列[SEQ ID NO: 407]：MKLPVRLLVMMFWIPASSS DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPS    無前導序列[SEQ ID O: 408]： DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPS ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGATGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGT (SEQ ID NO: 405之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 409] GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTTTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATTTGCAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA (SEQ ID NO: 405之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 410]    DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIK [SEQ ID NO: 411] CGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCTTC (SEQ ID NO: 405之核苷酸394至434) [SEQ ID NO: 412]    KRADAAPTVSIFPPS [SEQ ID NO: 413]      
7G6-LCzu1 有前導序列[SEQ ID NO: 414]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCAGACGGCTGATCTACAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    無前導序列[SEQ ID NO: 415]： GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCAGACGGCTGATCTACAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA 有前導序列[SEQ ID NO: 416]：MGWSCIILFLVATATGVHS DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 417]： DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 414之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 418] GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCAGACGGCTGATCTACAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 414之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 419]    DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 420] CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 414之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 421]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 422]
7G6-LCzu2 有前導序列[SEQ ID NO: 423]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCAGACTGCTGATCTGCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    無前導序列[SEQ ID NO: 424]： GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCAGACTGCTGATCTGCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA 有前導序列[SEQ ID NO: 425]：MGWSCIILFLVATATGVHS DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQRPGQSPRLLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 426]： DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQRPGQSPRLLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 423之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 427] GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCAGACTGCTGATCTGCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 423之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 428]    DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQRPGQSPRLLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 429] CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 423之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 430]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 431]
7G6-LCzu3 有前導序列[SEQ ID NO: 432]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCCGTAGACTGATCTGCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    無前導序列[SEQ ID NO: 433]： GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCCGTAGACTGATCTGCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA 有前導序列[SEQ ID NO: 434]：MGWSCIILFLVATATGVHS DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 435]： DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 432之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 436] GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCTCCCCGTAGACTGATCTGCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 432之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 437]    DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLICKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 438]       CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 432之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 439]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 440]
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7G6-LCzu15 有前導序列[SEQ ID NO: 539]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    無前導序列[SEQ ID NO: 540]： GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAG 有前導序列[SEQ ID O: 541]：MGWSCIILFLVATATGVHS DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 542]： DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 539之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 543] GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 539之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 544]    DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 545] CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 539之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 546]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 547]
7G6-LCzu16 有前導序列[SEQ ID NO: 548]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCGTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    無前導序列[SEQ ID NO: 549]： GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCGTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA 有前導序列[SEQ ID NO: 550]：MGWSCIILFLVATATGVHS DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 551]： DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 548之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 552] GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCGTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 548之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 553]    DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 554]    CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 548之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 555]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 556]
7G6-LCzu17 有前導序列[SEQ ID NO: 557]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCGTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    無前導序列[SEQ ID NO: 558]： GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCGTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA 有前導序列[SEQ ID NO: 559]：MGWSCIILFLVATATGVHS DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLNWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 560]： DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLNWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 557之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 561] GACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCGTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 557之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 562]    DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSIVHSNGNTYLNWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 563] CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA (SEQ ID NO: 557之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 564]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 565]
7G6-LCzu18 有前導序列[SEQ ID NO: 566]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GATATCCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA 無前導序列[SEQ ID NO: 567]： GATATCCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA 有前導序列[SEQ ID NO: 568]：MGWSCIILFLVATATGVHS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 569]： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 566之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 570] GATATCCAGATGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGTCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTCCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 566之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 571]    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 572] CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA (SEQ ID NO: 566之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 573]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 574]
7G6-LCzu21 有前導序列[SEQ ID NO: 575]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCCCCCAGACTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    無前導序列[SEQ ID NO: 576]： GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCCCCCAGACTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA 有前導序列[SEQ ID NO: 577]：MGWSCIILFLVATATGVHS DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRLLISKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 578]： DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRLLISKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 575之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 579] GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTTCCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCCCCCAGACTGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCCGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 575之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 580]    DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWFQQRPGQSPRLLISKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 581] CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 575之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 582]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 583]
7G6-LCzu22 有前導序列[SEQ ID NO: 584]：ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCCCCCAGACGGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCTGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    無前導序列[SEQ ID NO: 585]： GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCCCCCAGACGGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCTGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA    有前導序列[SEQ ID NO: 586]：MGWSCIILFLVATATGVHS DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQRPGQSPRRLISKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC    無前導序列[SEQ ID NO: 587]： DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQRPGQSPRRLISKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGC (SEQ ID NO: 584之核苷酸1至57) [SEQ ID NO: 588] GACGTCGTGATGACACAGTCCCCCCTGTCCCTGCCTGTGACCCTGGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCAGCAGCGGCCTGGCCAGTCCCCCAGACGGCTGATCTCCAAGGTGTCCAACCGGTTCTCTGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGGGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGTTTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 584之核苷酸58至393) [SEQ ID NO: 589]    DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQRPGQSPRRLISKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK [SEQ ID NO: 590] CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 584之核苷酸394至714) [SEQ ID NO: 591]    RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [SEQ ID NO: 592]
表 1 ( 續 ) ： 根據 Kabat 編號之 7G6 VH
純系名稱 ( 物種及同型 ) VH CDR1 DNA 序列 VH CDR1 胺基酸序列 VH CDR2 DNA 序列 VH CDR2 胺基酸序列 VH CDR3 DNA 序列 VH CDR3 胺基酸序列
小鼠7G6-Vh ACCTACTGGATAACC [SEQ ID NO: 593] TYWIT [SEQ ID NO: 594] GATATTTATCCTGGTAGTAGTATTTGTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGC [SEQ ID NO: 595] DIYPGSSICNYNEKFKS [SEQ ID NO: 596] GAGGATGGTTACGACGCCTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 597] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 598]
7G6-HCzu1 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 599] TYWIT [SEQ ID NO: 600] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCC [SEQ ID NO: 601] DIYPGSSICNYNEKFKS [SEQ ID NO: 602] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 603] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 604]
7G6-HCzu2 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 605] TYWIT [SEQ ID NO: 606] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCC [SEQ ID NO: 607] DIYPGSSICNYNEKFKS [SEQ ID NO: 608] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 609] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 610]
7G6-HCzu3 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 611] TYWIT [SEQ ID NO: 612] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCC [SEQ ID NO: 613] DIYPGSSICNYNEKFKS [SEQ ID NO: 614] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 615] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 616]
7G6-HCzu4 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 617] TYWIT [SEQ ID NO: 618] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGCAACTACGCCCAGAAATTCCAGGGC [SEQ ID NO: 619] DIYPGSSICNYAQKFQG [SEQ ID NO: 620] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 621] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 622]
7G6-HCzu5 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 623] TYWIT [SEQ ID NO: 624] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCC [SEQ ID NO: 625] DIYPGSSISNYNEKFKS [SEQ ID NO: 626] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 627] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 628]
7G6-HCzu6 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 629] TYWIT [SEQ ID NO: 630] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCC [SEQ ID NO: 631] DIYPGSSISNYNEKFKS [SEQ ID NO: 632] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 633] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 634]
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7G6-HCzu23 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 719] TYWIT [SEQ ID NO: 720] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACGCCGACTCCGTCAAGGGC [SEQ ID NO: 721] DIYPGSSISNYADSVKG [SEQ ID NO: 722] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 723] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 724]
7G6-HCzu24 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 725] TYWIT [SEQ ID NO: 726] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCC [SEQ ID NO: 727 DIYPGSSISNYNEKFKS [SEQ ID NO: 728] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 729] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 730]
7G6-HCzu25 ACCTACTGGATCACC [SEQ ID NO: 731] TYWIT [SEQ ID NO: 732] GACATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCCAACTACAACGAGAAGTTCAAGTCC [SEQ ID NO: 733] DIYPGSSISNYNEKFKS [SEQ ID NO:734] GAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 735] EDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 736]
表 1 ( 續 ) ： 根據 Kabat 編號之 7G6 VL
純系名稱 ( 物種及同型 ) VL CDR1 DNA 序列 VL CDR1 胺基酸序列 VL CDR2 DNA 序列 VL CDR2 胺基酸序列 VL CDR3 DNA 序列 VL CDR3 胺基酸序列
小鼠7G6-Vκ AGATCTAGTCAGAGCATTTTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAA [SEQ ID NO: 737] RSSQSILHSNGNTYLE [SEQ ID NO: 738] AAAGTTTCCAACCGATTTTCT [SEQ ID NO: 739] KVSNRFS [SEQ ID NO: 740] TTTCAAGGTTCACATGTTCCATTCACG [SEQ ID NO: 741] FQGSHVPFT [SEQ ID NO: 742]
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7G6-LCzu21 AGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAA [SEQ ID NO: 851] RSSQSILHSNGNTYLE [SEQ ID NO: 852] AAGGTGTCCAACCGGTTCTCC [SEQ ID NO: 853] KVSNRFS [SEQ ID NO: 854] TTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACC [SEQ ID NO: 855] FQGSHVPFT [SEQ ID NO: 856]
7G6-LCzu22 AGATCCTCCCAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTACCTGGAA [SEQ ID NO: 857] RSSQSILHSNGNTYLE [SEQ ID NO: 858] AAGGTGTCCAACCGGTTCTCT [SEQ ID NO: 859] KVSNRFS [SEQ ID NO: 860] TTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACC [SEQ ID NO: 861] FQGSHVPFT [SEQ ID NO: 862]
表 1 ( 續 ) ： 根據 IMGT 編號之 7G6 VH
純系名稱 ( 物種及同型 ) VH CDR1 DNA 序列 VH CDR1 胺基酸序列 VH CDR2 DNA 序列 VH CDR2 胺基酸序列 VH CDR3 DNA 序列 VH CDR3 胺基酸序列
小鼠7G6-Vh GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 863] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 864] ATTTATCCTGGTAGTAGTATTTGT [SEQ ID NO: 865] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 866] GCAAGGGAGGATGGTTACGACGCCTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 867] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 868]
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7G6-HCzu2 GGCTACACCTTTACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 875] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 876] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 877] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 878] GCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 879] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 880]
7G6-HCzu3 GGCTACACCTTTACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 881] GYTFTTYW [SEQ ID NO:882] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 883] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 884] GCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 885] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 886]
7G6-HCzu4 GGCTACACCTTTACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 887] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 888] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 889] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 890] GCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO:891] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 892]
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7G6-HCzu8 GGCTACACCTTTACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 911] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 912] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCC [SEQ ID NO: 913] IYPGSSIS [SEQ ID NO:914] GCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 915] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 916]
7G6-HCzu9 GGCTACACCTTTACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 917] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 918] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO:919] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 920] GCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO:921] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 922]
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7G6-HCzu11 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 929] GYTFTTYW [SEQ ID NO:930] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 931] IYPGSSIC [SEQ ID NO:932] GCCAAAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 933] AKEDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 934]
7G6-HCzu12 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 935] GYTFTTYW [SEQ ID NO:936] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 937] IYPGSSIC [SEQ ID NO:938] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 939] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 940]
7G6-HCzu13 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 941] GYTFTTYW [SEQ ID NO:942] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 943] IYPGSSIC [SEQ ID NO:944] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO:945] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 946]
7G6-HCzu14 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO:947] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 948] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO:949] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 950] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 951] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO:952]
7G6-HCzu15 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO:953] GYTFTTYW [SEQ ID NO:954] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO:955] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 956] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO:957] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO:958]
7G6-HCzu16 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 959] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 960] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 961] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 962] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 963] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO:964]
7G6-HCzu17 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 965] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 966] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 967] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 968] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 969] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO:970]
7G6-HCzu18 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 971] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 972] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO: 973] IYPGSSIC [SEQ ID NO: 974] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 975] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO:976]
7G6-HCzu19 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO:977] GYTFTTYW [SEQ ID NO:978] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO:979] IYPGSSIC [SEQ ID NO:980] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 981] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 982]
7G6-HCzu20 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 983] GYTFTTYW [SEQ ID NO:984] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTGC [SEQ ID NO:985] IYPGSSIC [SEQ ID NO:986] GCCAAAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO:987] AKEDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 988]
7G6-HCzu23 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 989] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 990] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCC [SEQ ID NO: 991] IYPGSSIS [SEQ ID NO: 992] GCTAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 993] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 994]
7G6-HCzu24 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 995] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 996] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCC [SEQ ID NO: 997] IYPGSSIS [SEQ ID NO: 998] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCCTAC [SEQ ID NO: 999] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 1000]
7G6-HCzu25 GGCTACACCTTCACCACCTACTGG [SEQ ID NO: 1001] GYTFTTYW [SEQ ID NO: 1002] ATCTACCCCGGCTCCTCCATCTCC [SEQ ID NO: 1003] IYPGSSIS [SEQ ID NO: 1004] GCCAGAGAGGACGGCTACGACGCTTGGTTTGCTTAC [SEQ ID NO: 1005] AREDGYDAWFAY [SEQ ID NO: 1006]
表 1 ( 續 ) ： 根據 IMGT 編號之 7G6 VL
純系名稱 ( 物種及同型 ) VL CDR1 DNA 序列 VL CDR1 胺基酸序列 VL CDR2 DNA 序列 VL CDR2 胺基酸序列 VL CDR3 DNA 序列 VL CDR3 胺基酸序列
小鼠7G6-Vκ CAGAGCATTTTACATAGTAATGGAAACACCTAT [SEQ ID NO: 1007] QSILHSNGNTY [SEQ ID NO: 1008] AAAGTTTCC [SEQ ID NO: 1009] KVS [SEQ ID NO: 1010] TTTCAAGGTTCACATGTTCCATTCACG [SEQ ID NO: 1011] FQGSHVPFT [SEQ ID NO: 1012]
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7G6-LCzu17 CAGTCCATCGTGCACTCCAACGGCAACACCTAC [SEQ ID NO: 1109] QSIVHSNGNTY [SEQ ID NO: 1110] AAGGTGTCC [SEQ ID NO: 1111] KVS [SEQ ID NO: 1112] TTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACC [SEQ ID NO: 1113] FQGSHVPFT [SEQ ID NO: 1114]
7G6-LCzu18 CAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTAC [SEQ ID NO: 1115] QSILHSNGNTY [SEQ ID NO: 1116] AAGGTGTCC [SEQ ID NO: 1117] KVS [SEQ ID NO: 1118] TTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACC [SEQ ID NO: 1119] FQGSHVPFT [SEQ ID NO: 1120]
7G6-LCzu21 CAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTAC [SEQ ID NO: 1121] QSILHSNGNTY [SEQ ID NO: 1122] AAGGTGTCC [SEQ ID NO: 1123] KVS [SEQ ID NO: 1124] TTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACC [SEQ ID NO: 1125] FQGSHVPFT [SEQ ID NO: 1126]
7G6-LCzu22 CAGTCCATCCTGCACTCCAACGGCAACACCTAC [SEQ ID NO: 1127] QSILHSNGNTY [SEQ ID NO: 1128] AAGGTGTCC [SEQ ID NO: 1129] KVS [SEQ ID NO:1130] TTTCAAGGCTCCCACGTGCCCTTCACC [SEQ ID NO: 1131] FQGSHVPFT [SEQ ID NO: 1132]
在一些實施例中，抗Tau抗體或其抗原結合片段包括：如SEQ ID NO: 196中所闡述之重鏈互補決定區1 (HCDR1)、重鏈互補決定區2 (HCDR2)及重鏈互補決定區3 (HCDR3)，及如SEQ ID NO: 411中所闡述之輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及輕鏈互補決定區3 (LCDR3)。在一些實施例中，抗Tau抗體或其抗原結合片段包括：如SEQ ID NO: 268中所闡述之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及如SEQ ID NO: 465中所闡述之LCDR1、LCDR2及LCDR3。在一些實施例中，抗Tau抗體或其抗原結合片段包括：如SEQ ID NO: 402中所闡述之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及如SEQ ID NO: 572中所闡述之LCDR1、LCDR2及LCDR3。
在一些實施例中，抗Tau抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 738實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 740實質上相同或與其一致之輕鏈CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 742實質上相同或與其一致之輕鏈CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 594實質上相同或與其一致之重鏈CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 596實質上相同或與其一致之重鏈CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 598實質上相同或與其一致之重鏈CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 738實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 740實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 742實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 594實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 596實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 598實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 738實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 740實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 742實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義，且亦具有：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 594實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 596實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 598實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。
在一些實施例中，抗Tau抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1008實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1010實質上相同或與其一致之輕鏈CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1012實質上相同或與其一致之輕鏈CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 864實質上相同或與其一致之重鏈CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 866實質上相同或與其一致之重鏈CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 868實質上相同或與其一致之重鏈CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 1008實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；與SEQ ID NO: 1010實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；及與SEQ ID NO: 1012實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 864實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；與SEQ ID NO: 866實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；及與SEQ ID NO: 868實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 1008實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；與SEQ ID NO: 1010實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；及與SEQ ID NO: 1012實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義，且亦具有：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 864實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；與SEQ ID NO: 866實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；及與SEQ ID NO: 868實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。
在一些實施例中，抗Tau抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 774實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 776實質上相同或與其一致之輕鏈CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 778實質上相同或與其一致之輕鏈CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 642實質上相同或與其一致之重鏈CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 644實質上相同或與其一致之重鏈CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 646實質上相同或與其一致之重鏈CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 774實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 776實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 778實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 642實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 644實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 646實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 774實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 776實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 778實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義，且亦具有：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 642實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 644實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 646實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。
在一些實施例中，抗Tau抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1044實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1046實質上相同或與其一致之輕鏈CDR2胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1048實質上相同或與其一致之輕鏈CDR3胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 912實質上相同或與其一致之重鏈CDR1胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 914實質上相同或與其一致之重鏈CDR2胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 916實質上相同或與其一致之重鏈CDR3胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 1044實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義；與SEQ ID NO: 1046實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義；及與SEQ ID NO: 1048實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 912實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義；與SEQ ID NO: 914實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義；及與SEQ ID NO: 916實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 1044實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義；與SEQ ID NO: 1046實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義；及與SEQ ID NO: 1048實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義，且亦具有：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 912實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義；與SEQ ID NO: 914實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義；及與SEQ ID NO: 916實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據IMGT方法所定義。
在一些實施例中，抗Tau抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 846實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 848實質上相同或與其一致之輕鏈CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 850實質上相同或與其一致之輕鏈CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 732實質上相同或與其一致之重鏈CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 734實質上相同或與其一致之重鏈CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 736實質上相同或與其一致之重鏈CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 846實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 848實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 850實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 732實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 734實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 736實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 846實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 848實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 850實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義，且亦具有：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 732實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；與SEQ ID NO: 734實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義；及與SEQ ID NO: 736實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如根據Kabat方法所定義。
在一些實施例中，抗Tau抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1116實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1118實質上相同或與其一致之輕鏈CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1120實質上相同或與其一致之輕鏈CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1002實質上相同或與其一致之重鏈CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1004實質上相同或與其一致之重鏈CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段可包括與SEQ ID NO: 1006實質上相同或與其一致之重鏈CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 1116實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；與SEQ ID NO: 1118實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；及與SEQ ID NO: 1120實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 1002實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；與SEQ ID NO: 1004實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；及與SEQ ID NO: 1006實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。抗體或抗原結合片段可包括：具有以下之輕鏈：與SEQ ID NO: 1116實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；與SEQ ID NO: 1118實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；及與SEQ ID NO: 1120實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義，且亦具有：具有以下之重鏈：與SEQ ID NO: 1002實質上相同或與其一致之CDR1胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；與SEQ ID NO: 1004實質上相同或與其一致之CDR2胺基酸序列，如藉由IMGT所定義；及與SEQ ID NO: 1006實質上相同或與其一致之CDR3胺基酸序列，如藉由IMGT所定義。
CDR之抗原結合配置亦可使用抗體樣蛋白質作為CDR骨架工程化。該等工程化之抗原結合蛋白在本發明之範疇內。
在本文所描述之特異性結合Tau的抗體或抗原結合片段之一些實施例中，改變某些殘基以改良抗體或抗原結合片段之結合及/或摺疊特徵。舉例而言，在所揭示單株抗體及抗原結合片段之一些實施例中，根據Kabat方法在該輕鏈之49位處的殘基不為半胱胺酸。在所揭示單株抗體及抗原結合片段之一些實施例中，根據Kabat方法在該輕鏈之49位處的殘基為絲胺酸。在本文所描述之特異性結合Tau的抗體或抗原結合片段之一些實施例中，根據Kabat方法在該重鏈之57位處的殘基不為半胱胺酸。在一些實施例中，根據Kabat方法在該重鏈之57位處的殘基為絲胺酸。在本文所描述之特異性結合Tau的抗體或抗原結合片段之一些實施例中，根據Kabat方法在該輕鏈之34位處的殘基為麩胺酸。在本文所描述之特異性結合Tau的抗體或抗原結合片段之一些實施例中，根據Kabat方法在該輕鏈之36位處的殘基不為苯丙胺酸。根據Kabat方法在該輕鏈之36位處的殘基可為酪胺酸。在本文所描述之特異性結合Tau的抗體或抗原結合片段之一些實施例中，根據Kabat方法在該輕鏈之46位處的殘基不為精胺酸。根據Kabat方法在該輕鏈之46位處的殘基可為白胺酸。在本文所描述之特異性結合Tau的抗體或抗原結合片段之一些實施例中，根據Kabat方法在該重鏈之94位處的殘基不為離胺酸。在本文所描述之特異性結合Tau的抗體或抗原結合片段之一些實施例中，根據Kabat方法在該重鏈之71位處的殘基不為精胺酸。根據Kabat方法在該重鏈之71位處的殘基可為纈胺酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 411實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 411實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 410實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 196實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 196實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 195實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 411實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 196實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 411實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 196實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 410實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 195實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 465實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 465實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 464實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 267實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 465實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 465實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 464實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 267實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 581實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 581實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 580實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 267實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 581實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 581實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 580實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 267實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 544實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 383實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 544實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 383實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 544實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 392實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 544實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 392實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 544實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 401實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 544實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 401實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 571實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 383實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 571實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 383實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 571實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 392實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 571實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 392實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 571實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此輕鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括包含與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之胺基酸序列的重鏈可變結構域。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，包括與SEQ ID NO: 401實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸可編碼此重鏈可變結構域胺基酸序列。特異性結合Tau之所描述抗體或抗原結合片段可包括輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中輕鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列，且重鏈可變結構域包括與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之胺基酸序列。在一些態樣中，提供編碼與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，提供包括與SEQ ID NO: 571實質上相同或與其一致之序列及與SEQ ID NO: 401實質上相同或與其一致之序列的經分離之聚核苷酸。
在一些實施例中，特異性結合Tau之抗體由2017年10月11日寄存於美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，10801 University Blvd., Manassas, Virginia 20110-2209)之產抗體細胞產生且已分配寄存編號PTA-124523或PTA-124524。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段對由寄存之產抗體細胞產生的抗體之單體野生型2N4R Tau具有如藉由表面電漿子共振所量測之結合親和力。在一些實施例中，所揭示抗體或其抗原結合片段包含由寄存之產抗體細胞產生的抗體之輕鏈及重鏈CDR。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含由寄存之產抗體細胞產生的抗體之輕鏈及重鏈可變區。
本文所描述之特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段包括保留所描述抗體或抗原結合片段之生物特性(例如，結合親和力或免疫效應活性)的具有單一或多個胺基酸取代、缺失或添加之變異體。技術人員可製備具有單一或多個胺基酸取代、缺失或添加之變異體。此等變異體可包括：(a)一或多個胺基酸殘基經保守或非保守胺基酸取代之變異體，(b)一或多個胺基酸添加至多肽或自多肽缺失之變異體，(c)一或多個胺基酸包括取代基之變異體，及(d)多肽與另一肽或多肽(諸如融合搭配物；蛋白質標籤；或可賦予多肽以可用特性之其他化學部分，諸如抗體之抗原決定基、聚組胺酸序列、生物素部分及其類似物)融合之變異體。本文所描述之抗體或抗原結合片段可包括用來自一個物種之胺基酸殘基在保守或非保守位置處取代另一物種中之相應殘基的變異體。在其他實施例中，非保守位置處之胺基酸殘基經保守或非保守殘基取代。獲得此等變異體之技術，包括遺傳(抑制、缺失、突變等)、化學及酶技術，為一般熟習此項技術者已知。
本文所描述之抗體或抗原結合片段對野生型單體2N4R Tau具有包括如藉由表面電漿子共振所量測小於約1×10- 8 M之解離常數(KD )的結合親和力(以nM為單位)。在某些實施例中，本文所描述之抗體或抗原結合片段對野生型單體2N4R Tau具有包括如藉由表面電漿子共振所量測小於約0.5 nM之解離常數(KD )的結合親和力(以nM為單位)。在某些實施例中，本文所描述之抗體或抗原結合片段對野生型單體2N4R Tau具有包括如藉由表面電漿子共振所量測小於約0.3 nM之解離常數(KD )的結合親和力(以nM為單位)。在某些實施例中，本文所描述之抗體或抗原結合片段對野生型單體2N4R Tau具有包括如藉由表面電漿子共振所量測小於約0.2 nM之解離常數(KD )的結合親和力(以nM為單位)。在某些實施例中，本文所描述之抗體或抗原結合片段對野生型單體2N4R Tau具有包括如藉由表面電漿子共振所量測小於約0.15 nM之解離常數(KD )的結合親和力(以nM為單位)。在某些實施例中，本文所描述之抗體或抗原結合片段對野生型單體2N4R Tau具有包括如藉由表面電漿子共振所量測小於約0.1 nM之解離常數(KD )的結合親和力(以nM為單位)。
在本文所描述之特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段的任何實施例中，抗體或抗原結合片段可結合包含HVPG (SEQ ID NO: 1133)之抗原決定基。在一些實施例中，本文所描述之特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段為雙抗原決定基的。在某些態樣中，本文所描述之特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段結合Tau內之一或多個包含HVPG (SEQ ID NO: 1133)之抗原決定基。此序列在人類2N4R Tau中出現兩次。第一位點在2N4R Tau中在第二重複區內殘基299-302處且第二位點在第四重複區內殘基362-365處。
在本文所描述之特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段的任何實施例中，抗體或抗原結合片段可結合包含HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基。在一些實施例中，本文所描述之特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段為雙抗原決定基的。在某些態樣中，本文所描述之特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段結合Tau內之一或多個包含HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基。此序列在人類2N4R Tau中出現兩次。第一位點在2N4R Tau中在第二重複區內殘基299-303處且第二位點在第四重複區內殘基362-366處。在某些態樣中，特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段結合Tau內包含重複區2或重複區4內的HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基，其肽結合優先性為與Tau內包含重複區3內的HKPGG (SEQ ID NO: 182)之抗原決定基之結合的至少10倍、較佳至少20倍且更佳至少30倍，如藉由肽結合分析(例如，實例3中所描述之肽結合分析)所測定。在某些態樣中，特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段結合Tau內包含重複區2或重複區4內的HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基，其肽結合優先性為與Tau內包含重複區1內的HQPGG (SEQ ID NO: 183)之抗原決定基之結合的至少10倍、較佳至少20倍且更佳至少30倍，如藉由肽結合分析(例如，實例3中所描述之肽結合分析)所測定。在某些態樣中，特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段結合Tau內包含重複區2或重複區4內的HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基，其肽結合優先性為與Tau內包含重複區3內的HKPGG (SEQ ID NO: 182)之抗原決定基之結合的至少10倍、較佳至少20倍且更佳至少30倍，或為與包含重複區1內的HQPGG (SEQ ID NO: 183)之抗原決定基之結合的至少10倍、較佳至少20倍且更佳至少30倍，如藉由肽結合分析(例如，實例3中所描述之肽結合分析)所測定。在某些態樣中，特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段不結合天然存在之突變P301S Tau內包含重複區2內的HVSGG (SEQ ID NO: 184)之抗原決定基，如藉由肽結合分析(例如，實例4中所描述之肽結合分析)所測定。在某些態樣中，特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段不結合天然存在之突變P301LS Tau內包含重複區2內的HVLGG (SEQ ID NO: 185)之抗原決定基，如藉由肽結合分析(例如，實例4中所描述之肽結合分析)所測定。胺基酸序列HVSGG (SEQ ID NO: 184)在活體外及在活體內Tau蛋白病模型中存在於P301S之2N4R Tau序列中之殘基299-303處。胺基酸序列HVLGG (SEQ ID NO: 185)在活體外及在活體內Tau蛋白病模型中存在於P301L之2N4R Tau序列之殘基299-303處。如下的如本文所提供之抗體或抗原結合片段在殘基362-366處結合2N4R Tau P301S/L：其相對於包含重複區3內的HKPGG (SEQ ID NO: 182)或重複區1內的HQPGG (SEQ ID NO: 183)之抗原決定基較佳結合Tau內一或多個包含重複區2或重複區4內的HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基，且不結合包含重複區2內的HVSGG (SEQ ID NO: 184)或HVLGG (SEQ ID NO: 185)之抗原決定基。出乎意料地，如本文中所展現，如下的所描述抗體或抗原結合片段減少活體內Tau接種及傳遞：其相對於包含重複區3內的HKPGG (SEQ ID NO: 182)或重複區1內的HQPGG (SEQ ID NO: 183)之抗原決定基較佳結合Tau內一或多個包含重複區2或重複區4內的HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基，且不展現與包含重複區2內的HVSGG (SEQ ID NO: 184)或HVLGG (SEQ ID NO: 185)之抗原決定基之結合。
在某些實施例中，提供經標記之抗Tau抗體。標記包括(但不限於)直接偵測之標記或部分(例如，螢光、發色團、電子緻密、化學發光及放射性標記)及間接偵測(例如，經由酶反應或分子相互作用)之標記及部分(例如，酶或配體)。例示性標記包括(但不限於)放射性標記(例如，32 P、14 C、111 I、125 I、3 H、131 I)、螢光標記(諸如DyLight™ 649)、抗原決定基標籤、生物素、發色團標記、ECL標記或酶。更特定言之，所描述之標記包括釕、111 In-DOTA、111 In-二伸乙三胺五乙酸(DTPA)、辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶及β-半乳糖苷酶、聚-組胺酸(HIS標籤)、吖啶染料、花青染料、螢光酮染料、噁嗪染料、啡啶染料、若丹明染料、Alexafluor™染料及其類似物。
亦揭示編碼特異性結合至Tau之抗體或抗原結合片段的經分離之聚核苷酸。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 738實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR1序列(例如SEQ ID NO: 737)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 740實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 739)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 742實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 741)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 594實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR1 (例如SEQ ID NO: 593)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 596實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 595)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 598實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 597)的抗體或其抗原結合片段。經分離之聚核苷酸可編碼具有輕鏈之抗體或其抗原結合片段，該輕鏈具有與SEQ ID NO: 738實質上相同或與其一致之CDR1，例如SEQ ID NO: 737；與SEQ ID NO: 740實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 739；及與SEQ ID NO: 742實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 741，根據Kabat定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 594實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 593；與SEQ ID NO: 596實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 595；及與SEQ ID NO: 598實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 597，根據Kabat定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 738實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 737；由與SEQ ID NO: 740實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR2，例如SEQ ID NO: 739；及由與SEQ ID NO: 742實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR3，例如SEQ ID NO: 741；及與SEQ ID NO: 594實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 593；與SEQ ID NO: 596實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 595；及與SEQ ID NO: 598實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 597，根據Kabat定義。
在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1008實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR1序列(例如SEQ ID NO: 1007)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1010實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 1009)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1012實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 1011)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 864實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR1 (例如SEQ ID NO: 863)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 866實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 865)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 868實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 867)的抗體或其抗原結合片段。經分離之聚核苷酸可編碼具有輕鏈之抗體或其抗原結合片段，該輕鏈具有與SEQ ID NO: 1008實質上相同或與其一致之CDR1，例如SEQ ID NO: 1007；與SEQ ID NO: 1010實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 1009；及與SEQ ID NO: 1012實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 1011，根據IMGT定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 864實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 863；與SEQ ID NO: 866實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 865；及與SEQ ID NO: 868實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 867，根據IMGT定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 1008實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 1007；由與SEQ ID NO: 1010實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR2，例如SEQ ID NO: 1009；及由與SEQ ID NO: 1012實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR3，例如SEQ ID NO: 1011；及與SEQ ID NO: 864實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 863；與SEQ ID NO: 866實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 865；及與SEQ ID NO: 868實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 867，根據IMGT定義。
在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 774實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR1序列(例如SEQ ID NO: 773)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 776實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 775)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 778實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 777)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 642實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR1 (例如SEQ ID NO: 641)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 644實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 643)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 646實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 645)的抗體或其抗原結合片段。經分離之聚核苷酸可編碼具有輕鏈之抗體或其抗原結合片段，該輕鏈具有與SEQ ID NO: 774實質上相同或與其一致之CDR1，例如SEQ ID NO: 773；與SEQ ID NO: 776實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 775；及與SEQ ID NO: 778實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 777，根據Kabat定義。經分離之聚核苷酸可編碼抗體或其抗原結合片段，其具有與SEQ ID NO: 642實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 641；與SEQ ID NO: 644實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 643；及與SEQ ID NO: 646實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 645，根據Kabat定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 774實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 773；由與SEQ ID NO: 776實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR2，例如SEQ ID NO: 775；及由與SEQ ID NO: 778實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR3，例如SEQ ID NO: 777；及與SEQ ID NO: 642實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 641；與SEQ ID NO: 644實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 643；及與SEQ ID NO: 646實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 645，根據Kabat定義。
在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1044實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR1序列(例如SEQ ID NO: 1043)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1046實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 1045)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1048實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 1047)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 912實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR1 (例如SEQ ID NO: 911)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 914實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 913)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 916實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 915)的抗體或其抗原結合片段。經分離之聚核苷酸可編碼具有輕鏈之抗體或其抗原結合片段，該輕鏈具有與SEQ ID NO: 1044實質上相同或與其一致之CDR1，例如SEQ ID NO: 1043；與SEQ ID NO: 1046實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 1045；及與SEQ ID NO: 1048實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 1047，根據IMGT定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 912實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 911；與SEQ ID NO: 914實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 913；及與SEQ ID NO: 916實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 915，根據IMGT定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 1044實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 1043；由與SEQ ID NO: 1046實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR2，例如SEQ ID NO: 1045；及由與SEQ ID NO: 1048實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR3，例如SEQ ID NO: 1047；及與SEQ ID NO: 912實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 911；與SEQ ID NO: 914實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 913；及與SEQ ID NO: 916實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 915，根據IMGT定義。
在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 846實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR1序列(例如SEQ ID NO: 845)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 848實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 847)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 850實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之輕鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 849)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 732實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR1 (例如SEQ ID NO: 731)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 734實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 733)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 736實質上相同或與其一致之根據Kabat定義之重鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 735)的抗體或其抗原結合片段。經分離之聚核苷酸可編碼具有輕鏈之抗體或其抗原結合片段，該輕鏈具有與SEQ ID NO: 846實質上相同或與其一致之CDR1，例如SEQ ID NO: 845；與SEQ ID NO: 848實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 847；及與SEQ ID NO: 850實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 849，根據Kabat定義。經分離之聚核苷酸可編碼抗體或其抗原結合片段，其具有與SEQ ID NO: 732實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 731；與SEQ ID NO: 734實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 733；及與SEQ ID NO: 736實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 735，根據Kabat定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 846實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 845；由與SEQ ID NO: 848實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR2，例如SEQ ID NO: 847；及由與SEQ ID NO: 850實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR3，例如SEQ ID NO: 849；及與SEQ ID NO: 732實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 731；與SEQ ID NO: 734實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 733；及與SEQ ID NO: 736實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 735，根據Kabat定義。
在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1116實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR1序列(例如SEQ ID NO: 1115)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1118實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 1117)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1120實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之輕鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 1119)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1002實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR1 (例如SEQ ID NO: 1001)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1004實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR2 (例如SEQ ID NO: 1003)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，經分離之聚核苷酸編碼具有與SEQ ID NO: 1006實質上相同或與其一致之根據IMGT定義之重鏈CDR3 (例如SEQ ID NO: 1005)的抗體或其抗原結合片段。經分離之聚核苷酸可編碼具有輕鏈之抗體或其抗原結合片段，該輕鏈具有與SEQ ID NO: 1116實質上相同或與其一致之CDR1，例如SEQ ID NO: 1115；與SEQ ID NO: 1118實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 1117；及與SEQ ID NO: 1120實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 1119，根據IMGT定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 1002實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 1001；與SEQ ID NO: 1004實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 1003；及與SEQ ID NO: 1006實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 1005，根據IMGT定義。經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或其抗原結合片段：與SEQ ID NO: 1116實質上相同或與其一致之輕鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 1115；由與SEQ ID NO: 1118實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR2，例如SEQ ID NO: 1117；及由與SEQ ID NO: 1120實質上相同或與其一致之核苷酸序列編碼的CDR3，例如SEQ ID NO: 1119；及與SEQ ID NO: 1002實質上相同或與其一致之重鏈CDR1，例如SEQ ID NO: 1001；與SEQ ID NO: 1004實質上相同或與其一致之CDR2，例如SEQ ID NO: 1003；及與SEQ ID NO: 1006實質上相同或與其一致之CDR3，例如SEQ ID NO: 1005，根據IMGT定義。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 411實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 410)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 196實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 195)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 411實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 410)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 196實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 195)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 465實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 464)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 267)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 465實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 464)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 267)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 581實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 580)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 267)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 581實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 580)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 268實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 267)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 544)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 383)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 544)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 383)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 544)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 392)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 544)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 392)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 544)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 401)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 545實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 544)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 401)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 571)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 383)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 571)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 384實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 383)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 571)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 392)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 571)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 393實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 392)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所描述之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 571)的輕鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有包括與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 401)的重鏈可變結構域區段之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，所描述之經分離之聚核苷酸可編碼具有以下之抗體或抗原結合片段：包括與SEQ ID NO: 572實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 571)的輕鏈可變結構域區段；及包括與SEQ ID NO: 402實質上相同或與其一致之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 401)的重鏈可變結構域區段。本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的經分離之聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。
本文所提供之能夠編碼可變結構域區段的聚核苷酸可包括於相同或不同載體上以產生抗體或抗原結合片段。編碼工程化抗原結合蛋白之聚核苷酸亦在本發明之範疇內。在一些實施例中，所描述之聚核苷酸(及其編碼之肽)包括前導序列。可採用此項技術中已知的任何前導序列。前導序列可包括(但不限於)限制位點或轉譯起始位點。
亦提供包含本文所描述之聚核苷酸的載體。載體可為表現載體。含有編碼所關注多肽之序列的重組表現載體因此涵蓋在本發明之範疇內。表現載體可含有一或多個額外序列，諸如(但不限於)調節序列(例如，啟動子、強化子)、選擇標記物及聚腺苷酸化信號。用於轉型多種多樣的宿主細胞之載體為熟知的且包括(但不限於)質體、噬質體、黏質體、桿狀病毒、穿梭載體、細菌人工染色體(BAC)、酵母人工染色體(YAC)以及其他細菌、酵母及病毒載體。
本說明書之範疇內的重組表現載體包括編碼至少一種可操作地連接於適合調節元件之重組蛋白的合成、基因組或cDNA衍生之核酸片段。該等調節元件可包括轉錄啟動子、編碼適合mRNA核糖體結合位點之序列及控制轉錄及轉譯之終止的序列。表現載體、尤其哺乳動物表現載體亦可包括一或多個非轉錄元件，諸如複製起點、連接於待表現基因之適合啟動子及強化子、其他5'或3'側接非轉錄序列、5'或3'非轉譯序列(諸如必需的核糖體結合位點)、聚腺苷酸化位點、剪接供體及受體位點或轉錄終止序列。亦可併入在宿主中賦予複製能力之複製起點。
待用於轉型脊椎動物細胞之表現載體中的轉錄及轉譯控制序列可藉由病毒性來源提供。例示性載體可如Okayama及Berg, 3 Mol. Cell. Biol. 280 (1983)所描述構築。
在一些實施例中，抗體或抗原結合片段編碼序列處於強大組成型啟動子之控制下，該啟動子諸如以下基因之啟動子：次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)、腺苷脫胺酶、丙酮酸激酶、β-肌動蛋白、人類肌凝蛋白、人類血紅蛋白、人類肌肉肌酸及其他。另外，許多病毒性啟動子在真核細胞中組成性起作用且適用於所描述實施例。該等病毒性啟動子包括(但不限於)細胞巨大病毒(CMV)即刻早期啟動子、SV40之早期及晚期啟動子、小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)啟動子、莫洛尼白血病病毒(Maloney leukemia virus)之長末端重複序列(LTR)、人類免疫缺乏病毒(HIV)、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr Virus，EBV)、勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus，RSV)及其他反轉錄病毒、及單純疱疹病毒之胸苷激酶啟動子。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段編碼序列處於誘導型啟動子之控制下，該啟動子諸如金屬硫蛋白啟動子、四環素誘導型啟動子、多西環素誘導型啟動子、含有一或多個干擾素刺激反應元件(ISRE)(諸如蛋白激酶R 2',5'-寡腺苷酸合成酶、Mx基因、ADAR1)之啟動子及其類似物。
本文所描述之載體可含有一或多個內部核糖體入口位點(IRES)。於融合載體中包括IRES序列對於增強一些蛋白質之表現可為有益的。在一些實施例中，載體系統將包括一或多個聚腺苷酸化位點(例如，SV40)，其可在前述核酸序列中任一者之上游或下游。載體組分可連續地連接，或以提供最佳間隔以便表現基因產物之方式(亦即，藉由在ORF之間引入「間隔」核苷酸)配置，或以另一方式定位。調節元件(諸如IRES基元)亦可經配置以提供最佳間隔用於表現。
載體可包含為此項技術中所熟知的選擇標記物。選擇標記物包括正及負選擇標記物，例如抗生素抗性基因(例如，新黴素抗性基因、潮黴素抗性基因、卡那黴素抗性基因、四環素抗性基因、青黴素抗性基因)、麩胺酸合成酶基因、HSV-TK、用於更昔洛韋(ganciclovir)選擇之HSV-TK衍生物或用於6-甲基嘌呤選擇之細菌嘌呤核苷磷酸化酶基因(Gadi等人, 7 Gene Ther. 1738-1743 (2000))。編碼選擇標記物或選殖位點之核酸序列可在編碼所關注多肽或選殖位點之核酸序列之上游或下游。
本文所描述之載體可用於用編碼所描述抗體或抗原結合片段之基因轉型各種細胞。舉例而言，載體可用於產生產抗體或抗原結合片段之細胞。因此，另一態樣提供經包含編碼特異性結合Tau之抗體或其抗原結合片段(諸如本文所描述及例示之抗體或抗原結合片段)之核酸序列的載體轉型之宿主細胞。
眾多技術在此項技術中已知用於將外來基因引入至細胞中且可根據本文所描述及例示之各種實施例用於構築重組細胞用於執行所描述方法的目的。所用之技術應提供異源基因序列向宿主細胞之穩定轉移，使得異源基因序列可由細胞後代遺傳及表現，且使得不會破壞受體細胞之必需發育及生理功能。可使用之技術包括(但不限於)染色體轉移(例如，細胞融合、染色體介導之基因轉移、微細胞介導之基因轉移)、生理方法(例如，轉染、球形質體融合、顯微注射、電穿孔、脂質體載體)、病毒載體轉移(例如，重組DNA病毒、重組RNA病毒)及其類似技術(描述於Cline, 29 Pharmac. Ther. 69-92 (1985)中)。磷酸鈣沈澱及聚乙二醇(PEG)誘導之細菌原生質體與哺乳動物細胞之融合亦可用於轉型細胞。
適用於表現本文所描述之抗體或抗原結合片段之細胞較佳為真核細胞，更佳為植物、嚙齒動物或人類來源之細胞，例如(但不限於)尤其NS0、CHO、CHOK1、perC.6、Tk-ts13、BHK、HEK293細胞、COS-7、T98G、CV-1/EBNA、L細胞、C127、3T3、海拉(HeLa)、NS1及Sp2/0骨髓瘤細胞細胞株。另外，表現抗體可使用融合瘤細胞實現。產生融合瘤之方法在此項技術中為明確的。
經本文所描述之表現載體轉型之細胞可經選擇或篩選重組表現本文所描述之抗體或抗原結合片段。重組陽性細胞經擴增及篩選展現所需表型(諸如高程度表現、增強之生長特性、或例如歸因於蛋白質修飾或改變之轉譯後修飾而產生具有所需生物化學特徵之蛋白質的能力)之次純系。此等表型可歸因於既定次純系之固有特性或歸因於突變。突變可經由使用化學品、UV波長光、輻射、病毒、插入誘變劑、抑制DNA錯配修復或該等方法之組合實現。
在某些實施例中，提供一種經分離之細胞株，其表現本文所描述之抗Tau抗體中之任一者。在一個實施例中，經分離之細胞株為融合瘤。在一個實施例中，經分離之細胞株為產生單株抗體7G6之融合瘤。在一個實施例中，經分離之細胞株為產生7G6-HCzu8-LCzu6-HEK之Freestyle® 293-F細胞，且該細胞株已於2017年10月11日以ATCC專利寄存編號PTA-124523寄存於美國菌種保存中心，Manassas, Va., USA。在一個實施例中，經分離之細胞株為產生7G6-HCzu25-LCzu18-HEK之Freestyle® 293-F細胞，且該細胞株已於2017年10月11以ATCC專利寄存編號PTA-124524寄存於美國菌種保存中心，Manassas, Va., USA。
本文所提供之表現所提供之抗Tau抗體或抗原結合片段的細胞可用於產生抗Tau抗體或抗原結合片段之方法，該等方法藉由在適用於表現各別抗體或抗原結合片段之條件下培養細胞來進行。在一些實施例中，自培養基回收抗Tau抗體或抗原結合片段。
在某些實施例中，如本文所提供的特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段中之任一者可用於偵測生物樣品中Tau之存在。如本文所用，術語「偵測」涵蓋定量或定性偵測。在某些實施例中，生物樣品可衍生自細胞或組織，諸如腦脊髓液、腦之細胞或組織(例如，皮質或海馬)、或血液、組織學製劑及其類似物。在一些實施例中，所描述之方法包括藉由使生物樣品與以下接觸來偵測樣品中之Tau：  (a) 抗體ms7G6、抗體7G6-HCzu8-LCzu6、抗體7G6-HCzu8-LCzu21、抗體7G6-HCzu23-LCzu15、抗體7G6-HCzu24-LCzu15、抗體7G6-HCzu25-LCzu15、抗體7G6-HCzu23-LCzu18、抗體7G6-HCzu24-LCzu18、抗體7G6-HCzu25-LCzu18或其抗原結合片段中之任一者；  (b) 包含如表1中所描述的抗體ms7G6、抗體7G6-HCzu8-LCzu6或抗體7G6-HCzu25-LCzu18之重鏈CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列之抗體或其抗原結合片段；  (c) 包含如表1中所描述的抗體ms7G6、抗體7G6-HCzu8/LCzu6、抗體7G6-HCzu8/LCzu21、抗體7G6-HCzu23/LCzu15、抗體7G6-HCzu24/LCzu15、抗體7G6-HCzu25/LCzu15、抗體7G6-HCzu23/LCzu18、抗體7G6-HCzu24/LCzu18或抗體7G6-HCzu25/LCzu18中之任一者之重鏈可變結構域區段及輕鏈可變結構域區段的抗體或其抗原結合片段；或  (d) 具有由寄存於ATCC、寄存編號為PTA-124523或PTA-124524之細胞株中之任一者產生的抗體之胺基酸序列之抗體，或其抗原結合片段。
在某些實施例中，該方法包含使生物樣品與如本文所提供之抗Tau抗體在允許抗Tau抗體結合於Tau之條件下接觸，及偵測在抗Tau抗體與Tau之間是否形成複合物。在此等方法之一些實施例中，抗Tau抗體可偵測地經標記。該方法可為活體外或活體內方法。可將在測試生物樣品中形成於抗Tau抗體與Tau之間的複合物與在對照生物樣品(例如，來自健康受試者之生物樣品)中形成之複合物相比較。亦可將在測試生物樣品中形成於抗Tau抗體與Tau之間的複合物之量定量且與在對照生物樣品中形成之複合物之量或已知在健康受試者中形成之複合物之平均量相比較。
在另一態樣中，本發明提供包含如本文所描述的特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段中之任一者的醫藥調配物，其例如用於本文所提供之治療方法中之任一者。在一些實施例中，醫藥調配物包含本文所提供的特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段中之任一者及醫藥學上可接受之載劑。
如本文所描述之抗Tau抗體或抗原結合片段之醫藥調配物藉由將具有所需純度之該抗體或抗原結合片段與一或多種視情況存在之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編 (1980))以凍乾調配物或水溶液形式混合而製備。醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑在所用之劑量及濃度下通常對受體為無毒的，且包括(但不限於)：無菌水；緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；氯苄烷銨；苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬複合物(例如Zn-蛋白質複合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性活性玻尿酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶糖蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX™, Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP (包括rHuPH20)及使用方法描述於美國專利第7,871,607號及美國公開案第2006/0104968號中。在一個態樣中，sHASEGP與一或多種其他葡萄糖胺聚糖酶(諸如軟骨素酶)組合。
例示性凍乾抗體調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所描述之調配物，後一者中之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
作為醫藥調配物中的活性成分之抗Tau抗體或抗原結合片段可包覆於微膠囊中，該等微膠囊例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備，例如為分別在膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。該等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編 (1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。
用於活體內投與之調配物通常為無菌的。無菌性可容易藉由例如無菌過濾膜過濾來實現。
本文所提供的特異性結合Tau之抗體或抗原結合片段(或其調配物)中之任一者可用於治療方法。
在一個態樣中，提供一種抗Tau抗體或抗原結合片段，其用作藥劑。在一些實施例中，提供一種抗Tau抗體或抗原結合片段，其用於減少不可溶Tau。在一些實施例中，提供一種抗Tau抗體或抗原結合片段，其用於抑制Tau凝集。在其他態樣中，提供一種抗Tau抗體或抗原結合片段，其用於治療Tau蛋白病。可用所揭示抗Tau抗體或抗原結合片段治療之例示性Tau蛋白病包括阿茲海默氏病(AD)、進行性核上麻痹(PSP)及額顳葉型癡呆(FTD)。可治療之例示性FTD為皮克病(PiD)。
在某些實施例中，提供一種抗Tau抗體或抗原結合片段，其用於治療方法。在一些實施例中，提供一種抗Tau抗體或抗原結合片段，其用於減少受試者中之不可溶Tau之方法。在一些實施例中，提供一種抗Tau抗體或抗原結合片段，其用於抑制受試者中之Tau凝集之方法。在某些實施例中，提供一種抗Tau抗體或抗原結合片段，其用於治療具有Tau蛋白病之受試者之方法。治療Tau蛋白病之方法包含向受試者投與有效治療Tau蛋白病之量之抗Tau抗體或抗原結合片段。在某些實施例中，Tau蛋白病為上文所描述的Tau蛋白病中之任一者。在較佳實施例中，受試者為哺乳動物、較佳人類。
在另一態樣中，本文亦提供如本文所描述之抗Tau抗體或抗原結合片段之用途，其用於製造或製備藥劑。在一些實施例中，藥劑用於減少不可溶Tau。在一些實施例中，藥劑用於抑制Tau凝集。在一些實施例中，藥劑用於治療Tau蛋白病。在某些實施例中，Tau蛋白病為上文所描述的Tau蛋白病中之任一者。
如本文所描述之抗Tau抗體或抗原結合片段可藉由任何適合的手段投與，包括非經腸、肺內及鼻內投與，且必要時針對局部治療，包括病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。給藥可藉由任何適合途徑(例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射)進行，此部分視投藥之短期或長期性而定。本文中涵蓋各種給藥時程，包括(但不限於)單次投藥或在不同時間點的多次投藥、快速投藥及脈衝式輸注。
本文所提供之抗Tau抗體或抗原結合片段待以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。
預防或治療疾病時，抗Tau抗體或抗原結合片段之適當劑量將視以下而定：待治療之疾病的類型、抗體之類型、疾病之嚴重程度及病程、抗體或抗原結合片段為預防抑或治療目的而投與、先前療法、患者臨床病史及對抗體之反應，及主治醫師之判斷。一次性或歷經一系列治療向患者適當地投與抗體或抗原結合片段。視疾病之類型及嚴重程度而定，約1 μg/kg至15 mg/kg之抗體或抗原結合片段可為例如藉由一或多次分別投與或藉由連續輸注向患者投與之初始候選劑量。視上文所提及之因素而定，一個典型的日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg之範圍內或大於100 mg/kg。對於歷經數日或更長時間之重複投藥，視病況而定，治療通常將持續至疾病症狀之所需抑制發生為止。抗體或抗原結合片段之一個例示性劑量將在約0.05 mg/kg至約100 mg/kg範圍內。因此，可向患者投與約0.5 mg/kg、2.0 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/mg或100 mg/kg (或其任何組合)中之一或多個劑量。該等劑量可間歇地投與，例如每週或每三週(例如使得患者接受約二至約二十個或例如約六個劑量之抗體)。可投與初始較高起始劑量，隨後可投與一或多個較低劑量。然而，其他給藥方案可為適用的。此療法之進程可藉由習知技術及分析來監測。
本文亦提供一種製品，其含有可用於治療、預防及/或診斷上文所描述之病症的物質。製品包含容器及容器上或容器隨附之標記或藥品說明書。適合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由各種材料形成，諸如玻璃或塑膠。容器容納某一組合物本身或某一組合物與可有效治療、預防及/或診斷病況之另一組合物之組合，且可具有無菌接取口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之活性劑為如本文所描述之抗Tau抗體或抗原結合片段。標記或藥品說明書指示組合物用於治療所選病況。或者或另外，製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所需之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
說明性實施例
此處提供所揭示技術之說明性實施例。此等實施例僅為說明性的且不限制本發明或其所附申請專利範圍之範疇。
實施例1. 一種特異性結合人類Tau之單株抗體或其抗原結合片段，該抗體包含：  如SEQ ID NO: 196中所闡述之重鏈互補決定區1 (HCDR1)、重鏈互補決定區2 (HCDR2)及重鏈互補決定區3 (HCDR3)，及如SEQ ID NO: 411中所闡述之輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及輕鏈互補決定區3 (LCDR3)； 如SEQ ID NO: 268中所闡述之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及如SEQ ID NO: 465中所闡述之LCDR1、LCDR2及LCDR3；或 如SEQ ID NO: 402中所闡述之HCDR1、HCDR2及HCDR3，及如SEQ ID NO: 572中所闡述之LCDR1、LCDR2及LCDR3。
實施例2. 如實施例1之單株抗體或抗原結合片段，其中：  該HCDR1包含SEQ ID NO: 594，該HCDR2包含SEQ ID NO: 596，該HCDR3包含SEQ ID NO:  598，該LCDR1包含SEQ ID NO: 738，該LCDR2包含SEQ ID NO: 740，且該LCDR3包含SEQ ID NO: 742，如根據Kabat方法所定義； 該HCDR1包含SEQ ID NO: 864，該HCDR2包含SEQ ID NO: 866，該HCDR3包含SEQ ID NO: 868，該LCDR1包含SEQ ID NO: 1008，該LCDR2包含SEQ ID NO: 1010，且該LCDR3包含SEQ ID NO: 1012，如藉由IMGT所定義； 該HCDR1包含SEQ ID NO: 642，該HCDR2包含SEQ ID NO: 644，該HCDR3包含SEQ ID NO: 646，該LCDR1包含SEQ ID NO: 774，該LCDR2包含SEQ ID NO: 776 ，且該LCDR3包含SEQ ID NO: 778，如根據Kabat方法所定義； 該HCDR1包含SEQ ID NO: 912，該HCDR2包含SEQ ID NO: 914，該HCDR3包含SEQ ID NO: 916，該LCDR1包含SEQ ID NO: 1044，該LCDR2包含SEQ ID NO: 1046，且該LCDR3包含SEQ ID NO: 1048，如藉由IMGT所定義； 該HCDR1包含SEQ ID NO: 732，該HCDR2包含SEQ ID NO: 734，該HCDR3包含SEQ ID NO: 736，該LCDR1包含SEQ ID NO: 846，該LCDR2包含SEQ ID NO: 848，且該LCDR3包含SEQ ID NO: 850，如根據Kabat方法所定義；或 該HCDR1包含SEQ ID NO: 1002，該HCDR2包含SEQ ID NO: 1004，該HCDR3包含SEQ ID NO: 1006，該LCDR1包含SEQ ID NO: 1116，該LCDR2包含SEQ ID NO: 1118，且該LCDR3包含SEQ ID NO: 1120，如藉由IMGT所定義。
實施例3. 如實施例1或2之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該輕鏈之49位處的殘基不為半胱胺酸。
實施例4.  如實施例3之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該輕鏈之49位處的殘基為絲胺酸。
實施例5. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該重鏈之57位處的殘基不為半胱胺酸。
實施例6. 如實施例5之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該重鏈之57位處的殘基為絲胺酸。
實施例7. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該輕鏈之34位處的殘基為麩胺酸。
實施例8. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該輕鏈之36位處的殘基不為苯丙胺酸。
實施例9. 如實施例8之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該輕鏈之36位處的殘基為酪胺酸。
實施例10. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該輕鏈之46位處的殘基不為精胺酸。
實施例11. 如實施例10之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該輕鏈之46位處的殘基為白胺酸。
實施例12. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該重鏈之94位處的殘基不為離胺酸。
實施例13. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法在該重鏈之71位處的殘基不為精胺酸。
實施例14. 如實施例13方法之單株抗體或抗原結合片段，其中根據Kabat方法該重鏈之71位為纈胺酸。
實施例15. 如實施例1或2之單株抗體或抗原結合片段，該抗體包含：  包含SEQ ID NO: 268之重鏈可變結構域(HCVD)及包含SEQ ID NO: 465之輕鏈可變結構域(LCVD)； 包含SEQ ID NO: 268之HCVD及包含SEQ ID NO: 581之LCVD； 包含SEQ ID NO: 384之HCVD及包含SEQ ID NO: 545之LCVD； 包含SEQ ID NO: 393之HCVD及包含SEQ ID NO: 545之LCVD； 包含SEQ ID NO: 402之HCVD及包含SEQ ID NO: 545之LCVD； 包含SEQ ID NO: 384之HCVD及包含SEQ ID NO: 572之LCVD； 包含SEQ ID NO: 393之HCVD及包含SEQ ID NO: 572之LCVD；或 包含SEQ ID NO: 402之HCVD及包含SEQ ID NO: 572之LCVD。
實施例16. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體係由具有ATCC寄存編號PTA-124523之細胞株產生。
實施例17. 如實施例1至15中任一項之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體係由具有ATCC寄存編號PTA-124524之細胞株產生。
實施例18. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體為鼠類抗體、嵌合抗體或人類化抗體。
實施例19. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體為IgG1。
實施例20. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體以如藉由表面電漿子共振所量測小於約0.5 nM之KD結合單體野生型人類2N4R Tau。
實施例21. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段在包含胺基酸序列HVPG (SEQ ID NO: 1133)之抗原決定基處結合至人類Tau。
實施例22. 如實施例21之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段為雙抗原決定基的且在包含重複區2或重複區4內的胺基酸序列HVPG (SEQ ID NO: 1133)之抗原決定基處結合至人類Tau。
實施例23. 如實施例1至20中任一項之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段在包含胺基酸序列HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基處結合至人類Tau。
實施例24. 如實施例23之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段為雙抗原決定基的且在包含重複區2或重複區4內的胺基酸序列HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基處結合至人類Tau。
實施例25. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，  其中該抗體或抗原結合片段在包含重複區2內的胺基酸序列HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基處結合人類Tau，其結合優先性為在包含重複區3內的胺基酸序列HKPGG (SEQ ID NO: 182)之抗原決定基處之結合或在包含重複區1內的胺基酸序列HQPGG (SEQ ID NO: 183)之抗原決定基處之結合的至少約10倍，或 其中該抗體或抗原結合片段在包含重複區4內的胺基酸序列HVPGG (SEQ ID NO: 79)之抗原決定基處結合人類Tau，其結合優先性為在包含重複區3內的胺基酸序列HKPGG (SEQ ID NO: 182)之抗原決定基處之結合或在包含重複區1內的胺基酸序列HQPGG (SEQ ID NO: 183)之抗原決定基處之結合的至少約10倍， 如藉由肽結合分析所測定。
實施例26. 如任一前述實施例之單株抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段不在包含重複區2內的胺基酸序列HVSGG (SEQ ID NO: 184)之抗原決定基處或在包含重複區2內的胺基酸序列HVLGG (SEQ ID NO: 185)之抗原決定基處結合Tau。
實施例27. 一種經標記之抗體或抗原結合片段，其包含如任一前述實施例之抗體或抗原結合片段。
實施例28. 一種核酸分子，其編碼如實施例1至26中任一項之單株抗體或抗原結合片段。
實施例29. 一種載體，其包含如實施例28之核酸分子。
實施例30. 一種細胞，其表現如實施例28之核酸分子。
實施例31. 一種產生抗Tau抗體或抗原結合片段之方法，其包含在適用於產生該抗體或抗原結合片段之條件下培養如實施例30之細胞。
實施例32. 如實施例31之方法，其進一步包含回收該抗體或抗原結合片段。
實施例33. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至26中任一項之抗體或抗原結合片段；及醫藥學上可接受之載劑。
實施例34. 如實施例1至26中任一項之抗體或抗原結合片段，其用作藥劑。
實施例35. 如實施例1至26中任一項之抗體或抗原結合片段，其用於治療Tau蛋白病。
實施例36. 如實施例1至26中任一項之抗體或抗原結合片段，其用於製備用於治療Tau蛋白病之藥劑。
實施例37. 如實施例35或36使用之抗體，其中該Tau蛋白病為阿茲海默氏病、額顳葉型癡呆或進行性核上麻痹。
實施例38. 如實施例37使用之抗體，其中該額顳葉型癡呆為皮克病。
實施例39. 一種降低十二烷基肌胺酸鈉不可溶Tau含量之方法，該方法包含向該受試者投與如實施例1至26中任一項之單株抗體或抗原結合片段。
實施例40. 一種抑制Tau凝集之方法，該方法包含向該受試者投與如實施例1至26中任一項之單株抗體或抗原結合片段。
實施例41. 如實施例39或40之方法，其中該方法係在活體外或活體內進行。
實施例42. 一種治療受試者之Tau蛋白病之方法，該方法包含：在有效治療該受試者的該Tau蛋白病之條件下向該受試者投與如實施例1至26中任一項之單株抗體或抗原結合片段。
實施例43. 如實施例42之方法，其中該Tau蛋白病為阿茲海默氏病、額顳葉型癡呆或進行性核上麻痹。
實施例44. 如實施例43之方法，其中該額顳葉型癡呆為皮克病。
提供以下實例以補充先前揭示內容且提供對本文所描述之主題的較佳理解。此等實例不應視為限制所描述之主題。應理解，本文所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且鑒於其之各種修改或改變對於熟習此項技術者將為顯而易見的且欲包括於本發明之範疇內且可在不脫離本發明之真正範疇的情況下進行。實例 1 ： 產生單株抗體
為產生識別Tau之微管結合區(MTBR)之抗Tau抗體，合成肽序列CNIKHVPGGGSVQIVYKPVD (SEQ ID NO: 186)(肽抗原)。SEQ ID NO: 186之殘基2-20對應於跨越Tau之第二(亦即不存在於3R同功異型物中)與第三重複區之間的接合點之胺基酸序列(圖 2 )。該序列亦包括被稱為PHF6之六肽基元(VQIVYK) (SEQ ID NO: 187) (von Bergen等人,PNAS , 2000, 97(10): 5129-5134)，其為引發Tau之凝集的位點之一。肽抗原經由不天然存在於全長Tau-441人類蛋白序列中之N末端半胱胺酸殘基與匙孔螺血氰蛋白(Keyhole Limpet Hemocyannin，KLH)載體蛋白偶合。藉由將肽抗原共軛之KLH與弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant) (1:2 (v/v))混合來製備最終免疫原。用每隻小鼠0.08 mL之2.5 mg/mL免疫原溶液對Tau基因剔除小鼠(Jackson編號007251)免疫接種。在初始注射之後約3週，小鼠接受每隻小鼠0.05 mL之如前所述相同蛋白質濃度的不具佐劑之肽抗原共軛之KLH的追加免疫。
在追加免疫之後一個月，自小鼠收集抗血清且藉由ELISA評估抗體效價以量測針對原始免疫Tau肽以及2N4R及1N3R重組Tau蛋白兩者之免疫反應性。簡言之，將150 ng與BSA共軛之肽抗原或50 ng 2N4R或1N3R重組Tau蛋白(Enzo Life Sciences，目錄號分別為BML-SE321及BML-SE323)在37℃下於10 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.0)中用於塗佈96孔盤(Costar目錄號2797)之各孔1小時。將盤在室溫下於1% BSA稀釋於PBS中之最終濃度中阻斷30分鐘。移除阻斷溶液，且在室溫下添加抗血清於相同阻斷緩衝液中之各種稀釋液至盤中1小時。將盤用PBS洗滌數次，隨後在室溫下添加HRP標記之抗小鼠IgG抗體30分鐘。在額外洗液步驟之後，藉由添加3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)受質偵測抗體結合。用等體積之2 M H2 SO4 終止酶反應，且使用盤讀取器在波長450 nm下測定孔光密度。
在確定具有高抗體效價之小鼠後，將細胞自內側髂淋巴結分離且使用聚乙二醇與小鼠骨髓瘤SP2細胞融合以產生融合瘤。將融合細胞接種至96孔盤中且於次黃嘌呤-胺基喋呤-胸苷(HAT)選擇培養基中培養。最初使用如前一段落中詳述之標準肽及重組Tau ELISA分析篩檢培養物上清液之Tau結合。為得到相對結合之近似值，隨後於競爭性ELISA系統中評估在肽ELISA及任一重組蛋白2N4R或1N3R或兩者中陽性的培養物上清液。將96孔盤如前所述用2N4R重組Tau塗佈、阻斷且洗滌。在初級抗體步驟，將培養物上清液1/10稀釋且在室溫下與不同稀釋度之游離抗原(2N4R Tau)一起培育1小時，隨後添加至盤。在添加抗體/抗原複合物至盤後，分析之其餘部分的方案與標準ELISA程序一致。藉由連續稀釋及顯微術證實單細胞純系。將所得最終融合瘤冷凍保存於無血清培養基中。抗體自融合瘤之純化
使融合瘤生長於含有1% FBS、1 ng/mL 人類IL-6 (R&D Systems)及青黴素/鏈黴素之融合瘤-SFM (Life Technologies)培養基中。將培養物按比例擴大至100 mL，且當細胞達至高密度且約30%存活時收集上清液。將抗體使用蛋白G管柱純化，用甘胺酸/HCl (pH 2.5)溶離，且立即中和。隨後將經純化之抗體透析至25 mM磷酸鈉(pH 6.5)及150 mM NaCl中，等分，且儲存於-80℃下。
產生識別原始免疫接種肽及全長重組2N4R Tau蛋白的產融合瘤純系之抗體(表2)。實例 2 ： 鼠類抗體對表現於大腸桿菌 ( E . coli ) 中之重組單體 Tau 蛋白 的親和力
使用BIAcore™ T100儀器對在實例1中產生之抗Tau小鼠單株抗體與人類野生型Tau (2N4R)及等效P301S突變Tau蛋白之相互作用進行動力學分析。使重組人類全長Tau蛋白表現於大腸桿菌中，且隨後藉由Cellufine™磷酸鹽親和層析法隨後硫酸銨沈澱及逆相HPLC層析法純化。
由固定於CM5感測器晶片(GE Healthcare)上之蛋白A/G捕捉自融合瘤純化之抗體。隨後將野生型及P301S Tau蛋白在五種不同濃度下注射至感測器晶片上，且根據製造商之說明書計算親和力(平衡解離常數，KD )。  結果展示於表2中。表 2. 七種抗 Tau 小鼠抗體對 2N4R 野生型及 P301S 突變重組 Tau 蛋白之計算親和力 .
抗體 同型 野生型2N4R Tau KD (nM) P301S-2N4R Tau KD (nM) 倍差
6B2 IgG1，k 1.3 108 83.1
8E5 IgG2b，k 0.39 3.35 8.6
4E6 IgG1，k 1.0 33.5 33.5
5D1 IgG1，k 0.9 10.1 11.2
1F1 IgG2a，k 0.41 1.42 3.5
5H7 IgG2a，k 0.61 3.8 6.2
7G6 IgG2b，k 0.052 0.57 11.0
實例 3 ： ms7G6 抗體之精細抗原決定基定位
使用肽晶片微陣列對鼠類7G6(「ms7G6」或「7G6」)抗體之識別序列相對於全長野生型2N4R人類Tau蛋白序列(Tau441)精細抗原決定基定位。
所有程序係由PEPperPrint GmbH, Germany進行。將全長2N4R野生型人類Tau序列在C末端處用中性GSGSGSG連接子序列(SEQ ID NO: 188)伸長且轉譯成重疊15聚體肽。將含有441個不同肽之所得肽微陣列與另一HA標籤對照肽(YPYDVPDYAG) (SEQ ID NO: 189)之82個光點一起一式兩份印刷至玻璃晶片上。
將ms7G6抗Tau抗體於含有0.05% Tween 20及10% Rockland阻斷緩衝液(MB-070)之PBS (pH 7.4)中稀釋至1 µg/mL之濃度。將經稀釋之抗體於晶片上在4℃下在震盪下在140 rpm下培育16小時。移除初級抗體，且於PBS (pH 7.4)/0.05% Tween 20中洗滌晶片。移除洗滌緩衝液，且隨後將山羊抗小鼠IgG (H+L) DyLight™680 (1:5000)及抗HA標籤DyLight™ 800 (1:2000)於相同緩衝液中作為初級抗體在室溫下於晶片上培育45分鐘。移除偵測抗體，且如前再次洗滌晶片。於LI-COR Odyssey™成像系統上獲取螢光影像，且最終使用PepSlide™分析儀軟體分析微陣列資料。
晶片之螢光影像(圖3A)及所得強度圖(圖3B)顯示，ms7G6結合至全長Tau蛋白上之兩個主要位點。亦發現，兩個位點處之ms7G6結合的最低要求序列為HVPGG (SEQ ID NO: 79)，其見於胺基酸位置299至303 (在第二重複序列中)及362至366 (在第四重複序列中)。在兩個其他位點處觀測到少量結合：胺基酸位置268至272處之HQPGG (SEQ ID NO: 183)及位置330至334處之HKPGG (SEQ ID NO: 182)。平均信號強度之計算表明，與HQPGG (SEQ ID NO: 183) (重複區1)或HKPGG (SEQ ID NO: 182) (重複區3)序列相比，小鼠7G6抗體分別展示41倍或38倍的對與通常含於全長4R Tau之第二重複區內之HVPGG (SEQ ID NO: 79)位點結合的偏好。類似地，與HQPGG (SEQ ID NO: 183) (重複區1)或HKPGG (SEQ ID NO: 182) (重複區3)序列相比，分別觀測到35倍或33倍的對與通常含於全長4R Tau之第四重複區內之HVPGG (SEQ ID NO: 79)位點結合的偏好。實例 4 ： 7G6 抗原決定基取代掃描
為測定由ms7G6抗體識別之抗原決定基之胺基酸嚴格度，對天然存在之Tau肽序列1 KDNIKHVPGGGSVQI15 (SEQ ID NO: 26)執行取代掃描。所有程序係由PEPperPrint GmbH, Germany進行且係基於起始肽中之所有位置與20種天然存在之胺基酸中之每一者的交換。
合成每一種可能的15聚體肽，且將其一式三份印刷至玻璃晶片上，得到含有900個肽光點之微陣列。亦將野生型肽以及HA標籤對照肽之其他複本點樣至晶片上作為對照。隨後在如實例3 (ms7G6抗體之精細抗原決定基定位)中所描述之相同條件下用ms7G6探測肽晶片，且使用PepSlide™分析儀軟體分析所得資料(圖 4 說明SEQ ID NO: 38至78之結果)。取代掃描顯示，在1 HVPGG5 (SEQ ID NO: 79)之肽抗原決定基內，抗體ms7G6在第二位置展示經多種可能殘基取代之一定靈活性。當第5胺基酸(甘胺酸)經取代為丙胺酸或絲胺酸時，亦存在一定結合。中間脯胺酸殘基為抗體結合所需要且不可經任何其他天然存在之胺基酸取代。此胺基酸可對應於P301殘基(在Tau441，Uniprot寄存編號P10636-8之胺基酸299至303內)，其通常突變成絲胺酸或白胺酸殘基以在多種臨床前活體外及活體內模型中模擬人類Tau蛋白病。取代掃描資料表明，ms7G6抗體優先識別突變P301S蛋白中的胺基酸362-366處之胺基酸序列HVPGG (SEQ ID NO: 79)結合位點。實例 5 ：活體外 Tau 凝集
為了確定ms7G6抗體是否可功能性地抑制活體外Tau凝集，用重組Tau蛋白執行凝集分析。
將野生型或P301S突變Tau蛋白於20 µl之最終體積中於含有25 mM HEPES (pH 7.4)、100 mM NaCl及0.5 mM TCEP之緩衝液中稀釋至60 µM之濃度。將混合物於熱循環器中在98℃下加熱30分鐘，且隨後使其冷卻至室溫。將小鼠IgG2b對照或ms7G6抗體於25 mM HEPES (pH 7.4)、100 mM NaCl及HALT蛋白酶及磷酸酶抑制劑中稀釋至8.3 µM之最終濃度。將經稀釋之抗體或緩衝液對照與Tau蛋白混合且在37℃下培育30分鐘。為誘導Tau凝集，添加肝素至各反應物至100 µl最終體積中之12 µM最終濃度。最終反應條件為12 µM Tau、8.3 µM抗體、0.1 mM TCEP及12 µM肝素於25 mM HEPES pH 7.4/100 mM NaCl緩衝液中。將最終反應混合物在37℃下培育至少6天，始終取樣以量測Tau凝集。
在第0、1、2、5及6天藉由移出10 µL反應混合物且將其置於384孔黑底盤(Greiner)中量測Tau凝集。添加硫代黃素S染料至各孔至15 µM之最終濃度，且將盤在室溫下在暗處培育30分鐘。於Pherastar™盤讀取器上在分別485 nm及520 nm之激發及發射波長下量測螢光。
如圖 5A 及 5B 中所示，P301S Tau蛋白的肝素誘導之凝集之程度及速率與野生型相比更高。ms7G6抗體實質上減少活體外P301S Tau及野生型Tau兩者與IgG相比之凝集，如由所產生之螢光之量較低所指示。此表明，即使對於P301S蛋白，ms7G6與殘基362-366之結合單獨亦可在此等條件下抑制凝集。實例 6 ：活體外細胞接種模型
為確定ms7G6或被稱為7G6-zuHC25-zuLC18之人類化形式(參見實例10)是否對細胞具有效應，於Tau接種及凝集之活體外基於細胞的模型中測試各抗體。
使人類野生型Tau之2N4R同功異型物表現於大腸桿菌中，且隨後如先前所描述純化(Soeda等人,Nat Commun . 2015, 6: 10216)。將重組Tau (40 µM)與肝素(240 µg/mL)混合且在37℃下於含有2 mM DTT之100 mM乙酸鈉(pH 7.0)中培育48至96小時。將凝集之Tau蛋白藉由超速離心收集且再懸浮於100 mM乙酸鈉(pH 7.0)或PBS中。隨後音波處理溶液以產生重組Tau種子。
將Neuro-2a (ATCC)細胞於懸浮液中使用脂染胺LTX (Thermo Fisher Scientific)用編碼0N4R P301S Tau之cDNA表現質體轉染，且以1.5×104 個細胞/孔之密度塗佈至96孔盤中含有10%胎牛血清之DMEM培養基中。使細胞在37℃下附著隔夜，隨後添加Tau種子。平行地，將各種濃度之抗Tau抗體與1 µg/mL Tau種子混合且亦在37℃下培育隔夜。第二天，移除培養基且添加含有抗Tau抗體及種子之混合物的培養基。將盤再次在37℃下培養隔夜。
將細胞用4%多聚甲醛之最終濃度固定，且藉由H-150 (Santa Cruz Technology，sc-5587)、硫代黃素S (Sigma-Aldrich，T-1892)及DAPI (Wako，340-07971)免疫染色。擷取影像且使用InCell分析儀2200及Toolbox分析。
如圖 6A 、 6B 、 6C 及 6D 中所示，觀測到硫代黃素S染色(凝集之Tau)響應於ms7G6及7G6-HCzu25-LCzu18處理兩者之顯著減少。此表明，兩種抗體在此等分析條件下均能夠阻斷此基於細胞的模型中之Tau接種效應。實例 7 ： 藉由與抗體一起預培育重組 P301S Tau 種子在 Tau 蛋白病 之臨床前活體內模型中的功效
於Tau沈積之短期活體內模型中藉由與重組P301S Tau種子一起預培育相關抗體測試三種新抗體(包括ms7G6)之效應。隨後將種子與或不與抗體一起注射至P301S轉殖基因小鼠之腦中。 腦室內 ( ICV ) 注射 Tau 種子
藉由混合重組2N4R P301S Tau (40 µM)及肝素(240 µg/mL)產生預先形成之纖維狀(PFF) Tau，隨後在37℃下於含有2 mM DTT之100 mM乙酸鈉(pH 7.0)中進行培育步驟48至96小時。將凝集之Tau藉由超速離心收集且再懸浮於100 mM乙酸鈉(pH 7.0)中。音波處理所得原纖維，且其用作注射之種子。將0.83 mg/mL濃度之Tau種子與1 mg/mL IgG1 或2 mg/mL抗Tau抗體一起在37℃下培育1小時。將Tau種子/抗體混合物、對照(亦即，單獨Tau)或媒劑注射至2-3.5個月大的P301S轉殖基因小鼠(MRC Technology, United Kingdom)之腦室內(ICV)區中。此等小鼠在鼠類神經元特異性Thy-1啟動子之控制下於CBAxC57/bl6本底上過度表現人類0N4R P301S Tau。
先前已報導，此等動物在未經處理時在5至6個月大時在腦及脊髓中出現分佈廣泛的Tau病變，與顯著運動缺陷(Allen等人, J Neurosci. 2002, 22(21):9340-51)。在使用較年輕的P301S小鼠之當前實驗中，在ICV注射之後兩週處死動物，移出腦，且收集所關注之組織區域。隨後如下文所描述將組織樣品分化為十二烷基肌胺酸鈉可溶及不可溶Tau (Sahara等人,J Neurochem . 2002年12月;83(6):1498-508)。 自注射種子之 P301S 小鼠腦提取十二烷基肌胺酸鈉不可溶 Tau
將組織於19體積(組織重量/體積)之提取緩衝液中均質化，該提取緩衝液含有50 mM Tris-HCl (pH 7.5) (Invitrogen)、5 mM EDTA (Nippon Gene)、1 mM EGTA (Nacalai Tesque)、1% NP-40 (Fluka)、0.25%去氧膽酸鈉鹽(Sigma Aldrich)、0.1 M NaCl、0.5 mM PMSF (Sigma Aldrich)、1 × PhosSTOP™ (Roche, Basel, Schweiz)及1×完全EDTA(-) (Roche)。將勻漿在163,000g 下在4℃下離心20分鐘，且收集所得上清液且將其保留為Tris緩衝液可溶部分。將集結粒再懸浮於約10體積(組織重量/體積)緩衝液中，該緩衝液含有10 mM Tris-HCl (pH 7.5)、0.5 M NaCl、1 mM EGTA、10%蔗糖(Wako Pure Chemical)及1%十二烷基肌胺酸鈉，隨後進行音波處理。將經十二烷基肌胺酸鈉處理之樣品在37℃下培育60分鐘，且隨後再在163,000g 下在4℃下離心20分鐘。收集上清液為十二烷基肌胺酸鈉可溶部分。最終，添加約10體積PBS (Gibco)至集結粒，隨後對其進行音波處理。此形成十二烷基肌胺酸鈉不可溶部分。 藉由西方墨點法 ( Western blotting ) 偵測十二烷基肌胺酸鈉不可溶 Tau
使十二烷基肌胺酸鈉不可溶部分於NuPAGETM LDS樣品緩衝液及NuPAGE™樣品還原劑(Invitrogen)中增溶，在70℃下加熱10分鐘，且使用12.5%聚丙烯醯胺凝膠(DRC)分離。將蛋白質轉移至0.2 μm PVDF膜(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)，且在室溫下於2.5%脫脂乳(Yukikirushi)中於含有0.05% Tween (Nacalai tesque)之TBS (Takara)中阻斷墨點1小時。在阻斷之後，在室溫下用人類特異性單株抗Tau抗體HT7 (1:1000或1:2000，Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)於阻斷緩衝液中探測墨點1小時。將墨點於TBS-T中洗滌30分鐘，且隨後再在室溫下與HRP共軛之抗小鼠IgG (1:2000，GE healthcare)一起培育1小時。移出二級抗體且如上文所描述洗滌墨點。將Tau蛋白藉由化學發光辣根過氧化酶(HRP)受質(Merck Millipore)偵測，且使用Fusion FX (Vilber-Lourmat, France)分析儀定量。為測定Tau之量，將衍生自P301S脊髓之起源十二烷基肌胺酸鈉不可溶部分的標準Tau之連續稀釋液負載至各凝膠上。
如圖 7 中所示，將P301S種子與ms7G6一起預培育展示十二烷基肌胺酸鈉不可溶Tau含量與媒劑相比的顯著降低，但與對照IgG、8E5或1F1一起預培育無此現象。此表明，與產生之其他抗Tau抗體相比，ms7G6為此範例中之優越抗體。實例 8 ： P301S 接種及傳遞活體內模型之驗證
為確定病理性Tau自一個腦區至另一腦區之任何傳遞是否可發生於嚙齒動物臨床前模型中，在P301S轉殖基因小鼠中如實例7中所描述執行相同接種實驗，但有一些修改。在此情況下，將20 µL 0.9 mg/mL濃度之重組P301S Tau種子ICV注射至2.5至3個月大的小鼠之腦中。在初始種子注射之後2、4或6週處死小鼠，移出腦且保留海馬及皮質兩者。如上文所描述製備並偵測十二烷基肌胺酸鈉不可溶Tau。
如圖 8 中所示，在種子注射後2與4週之間在海馬中觀測到不可溶Tau含量之急劇上升，但在相同時間點在皮質中僅觀測到低量不可溶Tau。然而，在種子注射之後4與6週之間，在皮質中觀測到與無種子對照組相比的更大不可溶Tau增加。此顯示，在此模型中，不可溶Tau可在海馬中在皮質之前形成，暗示二級傳遞事件。實例 9 ：在 P301S 種子注射活體內模型中外週每週一次給予 7G6 之效應 . a) 實驗1
如實例8中所描述將P301S Tau種子注射至P301S轉殖基因小鼠中，有些微修改。在Tau種子注射之前約七至約四小時，小鼠腹膜內接受40 mg/kg IgG2b對照抗體(BioXCell)或ms7G6抗體之給藥。將各抗體於具有150 mM NaCl之25 mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)中調配。亦包括接受單獨緩衝液之媒劑處理對照組。在Tau種子注射至腦中之後，小鼠每週一次持續6週時間段接受另外劑量之抗體或緩衝液。隨後處死動物，分離腦組織，且如實例7中所描述製備並量測不可溶Tau。  b) 實驗2 對實驗1 (實例9a)執行精確重複。 c) 實驗3
再次對實驗1 (實例9a)執行重複，但其中投與兩個給藥程度之ms7G6，20及40 mg/kg，且在種子注射之後8週而非如在先前兩個實驗中在注射之後6週處死動物。
如圖9及10中所示，此等三個實驗表明，ms7G6可導致具有P301S重組Tau種子於P301S轉殖基因小鼠中之此種子注射模型中的不可溶Tau含量之降低。皮質中所觀測到之降低表明，抗體可減緩病理性Tau傳遞。在實例4中確定，ms7G6抗體不能結合至存在於突變蛋白之P301S位點中的HVSGG序列 (SEQ ID NO: 184) (aa299-303)。綜合而言，此意謂，ms7G6在此活體內模型中之活體內效應由在第四重複區內之剩餘HVPGG (SEQ ID NO: 79)抗原決定基(aa362-366)處與Tau之結合驅動。實例 10 ：抗體人類化 10A. 材料與方法 10A. a. 電腦模擬模型化
Discovery Studio 4.5用於產生ms7G6 Fv區之分子模型。具有與ms7G6可變重(VH)及可變κ (VK)結構域最同源之蛋白質序列的前1至3個晶體結構用作模板用於使用「創建同源性模型」功能產生二十五個同源性模型。選擇具有最低能量記分之模型，且首先使能量僅對於氫最小化，且隨後對於所有原子最小化。在小鼠序列(HCzu1與LCzu1)之間不同的構架殘基突出顯示，且最接近CDR或在VH/VK界面處之殘基分別鑑別為對於維持Tau由CDR之結合或對於抗體穩定性可為重要之殘基。在小鼠序列(HCzu1與LCzu1)之間不同的CDR殘基突出顯示，且鑑別對於維持Tau由CDR之結合可能並不重要之殘基。10A. b. 基因合成及選殖 10A.b. 1. InFusion ™ 選殖
將人類化重及輕可變結構域密碼子最佳化以便表現於CHO細胞中且藉由GeneArt合成。可變結構域合成為有Kozak轉譯起始序列及Ig分泌前導序列且在與次選殖載體內之選殖位點同源的5'及3'末端處包括15個鹼基對。將藉由GeneArt合成之PCR片段使用InFusion™ HD選殖套組(Clontech)次選殖至含有人類γ或κ恆定區之表現質體中。對所有純系測序以證實插入序列之存在及保真性。10A.b. 2. QuikChange ™
根據製造商之方案使用Stratagene之QuikChange™ XL進行點突變。對所有純系測序以證實突變之存在。10A. c. 細胞培養 10A.c. 1. HEK 瞬時 mAb 產生
對於各毫升3×106 個欲經ExpiFectamine™ (Thermo)轉染之細胞，將333.3 ng HC質體及333.3 ng LC質體於50 μL Opti-MEM (Thermo)中培育5-10分鐘。同樣，將2.67 μL ExpiFectamine™於50 μL Opti-MEM中培育。將ExpiFectamine™溶液添加至DNA混合物且在室溫下培育20-30分鐘。將DNA:ExpiFectamine™混合物在渦旋的同時添加至細胞且在37℃，8% CO2 ，125 rpm震盪下培育。第二天，添加5 μL強化子1及50 μL強化子2/mL細胞至轉染，再繼續培育7-10天。在48-72小時之後，以10 g/L Yeastolate (BD Biosciences)、5 mM戊酸(Sigma-Aldrich)及1:100 CD脂質濃縮物(Thermo)之最終濃度饋入細胞。10A.c. 2. CHO 瞬時 mAb 產生
對於各毫升6×106 個欲經ExpiFectamine™ CHO (Thermo)轉染之細胞，將500 ng HC質體及500 ng LC質體混合於Opti-PRO™ (Thermo)中40 μL總體積中。同樣，將3.2 μL ExpiFectamine™ CHO混合於36.8 μL Opti-PRO中。將ExpiFectamine™ CHO溶液添加至DNA混合物且在室溫下培育1-5分鐘。將DNA:ExpiFectamine™ CHO混合物在渦旋的同時添加至細胞且在37℃，8% CO2 ，125 rpm震盪下培育。第二天，添加6 μL強化子及160 μL進料/mL細胞至轉染，且將細胞轉移至32℃，5% CO2 。在第5天，添加額外160 μL進料/mL細胞。在第12至14天，收集上清液。10A. d. MAb 純化 10A.d. 1. 分批純化
用DPBS使Prosep™-vA高容量蛋白A樹脂(Millipore)或CaptureSelect™ KappaSelect LC-κ樹脂(Thermo)平衡，且添加50 μL至2 mL樣品。在於室溫下培育1小時之後，將培養基及樹脂添加至過濾盤且用1 mL DPBS洗滌兩次。藉由添加400 μL 0.1 M甘胺酸(pH 2.9)使樣品自樹脂溶離，隨後在15,000×g 下進行離心30秒。用20 μL 1 M Tris (pH 8.0)中和樣品。藉由使用0.5 mL Amicon™ Ultra，10k截止過濾器(Millipore)在15,000×g 下離心5分鐘將樣品濃縮至約100 μL，且使用0.5 mL Zeba™脫鹽管柱，7K MWCO，根據製造商之方案緩衝交換至DPBS中。10A.d. 2. 管柱純化
使用AKTA Xpress純化平台(GE Healthcare)進行純化。將多達1 L改良性培養基負載至於20 mM磷酸鈉，150 mM NaCl (pH 7.0)中平衡之5 mL MabSelect™ SURE管柱(GE Healthcare)上。在負載之後用平衡緩衝液充分洗滌管柱直至觀測到穩定基線。使用100 mM甘胺酸(pH 2.9)溶離結合之物質。將溶離之物質立即注射至於1×磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中平衡之26/10 HiPrep脫鹽管柱(GE Healthcare)上，且於相同緩衝液中溶離。彙集峰溶離份。藉由BCA分析(Thermo)分析物質之蛋白質含量且藉由還原及非還原SDS-PAGE分析其純度。10A. e. 2N4R Tau 結合 ELISA
將黑色Nunc MaxiSorp 96孔盤在4℃下用2 μg/mL(除非另外指示)之於DPBS中的重組野生型2N4R Tau塗佈隔夜。第二天，將盤抽吸且用洗滌緩衝液(PBS + 0.05% Tween-20)洗滌三次。將孔在室溫下與分析緩衝液(1% w/v BSA [熱休克部分，Sigma]、0.05% Tween-20 [BioRad]、DPBS)一起培育1小時。抽吸分析緩衝液且如上所述洗滌孔三次。在室溫下在於微量滴定盤震盪器上震盪的同時添加各種濃度於DPBS中之mAb至各孔持續1小時。抽吸樣品且如上所述洗滌孔三次。將HRP共軛之山羊抗小鼠IgG (H+L) (JIRL 115-035-146)、gt抗hu IgG (H+L) (JIRL 109-035-127)或抗生蛋白鏈菌素-HRP (JIRL 016-030-084)於分析緩衝液中1:5000稀釋且添加至孔中。在於室溫下培育及震盪1小時之後，抽吸樣品且如上所述洗滌孔三次。將QuantaBlu (Thermo)添加至各孔且在室溫下培育15分鐘。在分別設定為320及460 nm之激發及發射波長下，使用Spectramax™ M5盤讀取器(Molecular Devices)量測相對螢光單位(RFU)。10A. f. 表面電漿子共振 ( SPR ) 結合分析 10A.f. 1. 抗人類 / 抗小鼠捕捉單體 Tau 結合 分析 10A.f.1.i. 晶片製備
使用BIAcore™ T-100儀器(GE Healthcare)執行所有實驗。將來自人類抗體捕捉套組(GE Healthcare)之10 µL抗人類IgG (單株小鼠抗人類Fc)於200 µL最終固定緩衝液(10 mM乙酸鈉，pH 5.0)中稀釋至25 µL/mL。將流動速率設定為5 µL/min，流動路徑1。將50 µL N-羥基丁二酸醯胺(NHS)及50 µL 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)混合且持續420秒注射以活化CM5晶片表面。將經稀釋之抗體持續360秒注射，隨後持續420秒注射1 M乙醇胺。隨後將流動路徑切換至流動路徑2。製備新EDC/NHS混合物且對流動細胞2重複程序。藉由30秒之2次注射使用流動路徑1、2以30 µL/min之3 M MgCl2 改良表面。對於抗小鼠表面，將來自小鼠抗體捕捉套組(GE Healthcare)之10 µL抗小鼠IgG (多株兔抗小鼠IgG)於324 µL最終固定緩衝液(10 mM乙酸鈉，pH 5.0)中稀釋至30 µL/mL。將流動速率設定為5 µL/min，流動路徑3。將50 µL NHS及50 µL EDC混合且持續420秒注射以活化晶片表面。持續420秒注射經稀釋之抗體。持續420秒注射1 M乙醇胺。將流動路徑切換至流動路徑4。製備新EDC/NHS混合物且對流動細胞4重複程序。藉由30秒之2次注射使用流動路徑3、4以30 µL/min之10 mM甘胺酸(pH 1.7)改良表面。  最終固定量為： 流動細胞1 - 10,000 RU (抗人類) 流動細胞2 - 10,092 RU (抗人類) 流動細胞3 - 11,824 RU (抗小鼠) 流動細胞4 - 11,216 RU (抗小鼠)10A.f.1.ii. 結合分析
用於結合分析之操作緩衝液為PBS-P+/0.2% BSA。將所有抗體於PBS-P+/0.2% BSA (如用於操作緩衝液之相同製劑)中稀釋至1 µg/mL，在室溫下在14,000g 下離心5分鐘，且將上清液轉移至新管。將分析物(Tau單體2N4R wt，2.15 mg/mL，47 µM)於PBS-P+/0.2% BSA中稀釋至100 nM，在室溫下在14,000g 下離心5分鐘，且將上清液轉移至新管。將100 nM溶液5倍連續稀釋至PBS-P+/0.2% BSA中。最終濃度為100 nM、20 nM、4 nM、0.8 nM、0.16 nM、0.032 nM及0 nM。於流動細胞2上在10 µL/min之流動速率下持續60秒之接觸時間捕捉人類化抗體。於流動細胞4上在10 µL/min之流動速率下持續60秒之接觸時間捕捉鼠類抗體。將Tau蛋白之稀釋液在30 µL/min之流動速率下持續240秒之接觸時間注射於所有4種流動細胞上。追蹤解離900秒。在各循環之後，藉由以下使表面再生：以30 µL/min之3 M MgCl2 的30秒注射(流動路徑1、2)，以30 µL/min之10 mM甘胺酸(pH 1.7)的30秒注射(流動路徑3、4)，以30 µL/min之3 M MgCl2 的30秒注射(流動路徑1、2)，隨後以30 µL/min之10 mM甘胺酸(pH 1.7)的兩次30秒注射(流動路徑3、4)。在運作之後，將收集之資料使用所有濃度使用BIAEvaluations擬合至穩態結合模型。使用1:1朗繆爾模型(Langmuir model)執行動力學資料擬合，不包括100 nM跡線(包括100 nM跡線導致不可接受地高的X2 值)。亦使用2狀態模型分析抗體結合資料子集。10A.f. 2. 抗人類捕捉單體 Tau 結合 分析 10A.f.2.i. 晶片製備
使用BIAcore™ T-100儀器執行晶片製備。使用固定之方法嚮導執行晶片製備。操作緩衝液為HBS-P+。將來自人類抗體捕捉套組(GE Healthcare)之15 µL抗人類IgG (單株小鼠抗人類Fc)於300 µL最終固定緩衝液(10 mM乙酸鈉，pH 5.0)中稀釋至25 µL/mL。將流動速率設定為5 µL/min。以360秒之配體接觸時間對所有四種流動細胞執行固定。藉由30秒之兩次注射使用流動路徑1、2、3、4以30 µL/min之3 M MgCl2 改良表面。  最終固定量為： 流動細胞1 - 7341 RU 流動細胞2 - 7683 RU 流動細胞3 - 7530 RU 流動細胞4 - 6303 RU10A.f.2.ii. 結合分析
使用BIOcore™ T-100儀器或T-200儀器執行結合實驗。用於結合分析之操作緩衝液為PBS-P+/0.2% BSA。將所有抗體於PBS-P+/0.2% BSA (如用於操作緩衝液之相同製劑)中稀釋至2 µg/mL，在室溫下在14,000g 下離心5分鐘，且將上清液轉移至新管。將分析物(Tau單體2N4R wt，2.15 mg/mL，47 µM)於PBS-P+/0.2% BSA中稀釋至100 nM，在室溫下在14,000g 下離心5分鐘，且將上清液轉移至新管。將100 nM溶液5倍連續稀釋至PBS-P+/0.2% BSA中。最終濃度為100 nM、20 nM、4 nM、0.8 nM、0.16 nM、0.032 nM及0 nM。依序於流動細胞2、3及4上在10 µL/min之流動速率下持續60秒之接觸時間捕捉人類化抗體。將Tau蛋白之稀釋液在30 µL/min之流動速率下持續240秒之接觸時間注射於所有4種流動細胞上。追蹤解離900秒。在各循環之後，藉由於所有四種流動細胞上以30 µL/min之3 M MgCl2 的30秒之兩次依序注射使表面再生。在運作之後，使用1:1朗繆爾模型執行動力學資料擬合，不包括100 nM跡線(包括100 nM跡線導致不可接受地高的X2 值)。10A.f. 3. 抗生蛋白鏈菌素捕捉單體 Tau 結合 分析 10A.f.3.i. 抗體製備
將400 µg各抗體稀釋至2 mg/mL，且使用0.5 mL Zeba™ 40 kDa MWCO脫鹽管柱(Thermo)緩衝交換至0.1 M碳酸氫鈉(pH 8.3)中。將於正要使用之前藉由溶解於水中至20 mM最終儲備濃度製備的NHS-PEG4-生物素以5:1莫耳比(生物素:MAb)添加至抗體且在室溫下共軛1小時。藉由使用0.5 mL Zeba™ 40 kDa MWCO脫鹽管柱兩次依序緩衝交換至1×DPBS中移除過量生物素。在BIAcore™分析中，將抗體於PBS-P+/0.2% BSA (用於操作緩衝液之相同製劑)中稀釋至2 µg/mL，在室溫下在14,000g 下離心5分鐘，且將上清液轉移至新管。隨後測定各抗體實現約225 RU之捕捉量之注射時間。
將野生型2N4R Tau蛋白(2.15 mg/mL，47 µM)於PBS-P+/0.2% BSA中稀釋至100 nM，在室溫下在14,000g 下離心5分鐘，且將上清液轉移至新管。將20 nM溶液5倍連續稀釋至PBS-P+/0.2% BSA中。最終濃度為20 nM、4 nM、0.8 nM、0.16 nM及0 nM。10A.f.3.ii. 結合分析
所用之生物感測器晶片為來自生物素CAPture™套組(GE Healthcare，目錄28-9202-34)之CAP晶片。使用T-100儀器執行所有實驗。將CAP試劑在2 µL/min之流動速率下持續5分鐘固定於所有四種流動細胞(流動路徑1、2、3、4)上(最終抗生蛋白鏈菌素含量為約3500 RU)。依序於流動細胞2、3及4上在10 µL/min之流動速率下持續80秒至146秒之接觸時間(生物素化之嵌合抗體的接觸時間為240秒)捕捉生物素化之人類化抗體、生物素化之嵌合7G6或生物素化之鼠類ms7G6。將Tau蛋白之稀釋液自0 nM至20 nM依序在30 µL/min之流動速率下持續180秒之接觸時間注射於所有四種流動細胞上。在最後一次注射(20 nM Tau)之後，追蹤解離900秒。在各循環之後，藉由於所有四種流動細胞上以10 µL/min之6 M胍鹽酸鹽、0.25 M NaOH的120秒之一次注射使表面再生。一式兩份分析樣品，鼠類7G6及7G6-zuHC25-zuLC18除外，其於兩種單獨流動細胞上經一式兩份分析(各自總共4次分析)。在運作之後，使用1:1朗繆爾模型使用單循環動力學執行動力學資料擬合。10A. g. 尺寸排阻層析 - 高效液相層析 ( SEC - HPLC )
於配備有AdvanceBio™ SEC 300A，2.7 μm，4.6 mm ID×50 mm保護管柱及AdvanceBio™ SEC 300A，2.7 μm，4.6 mm ID×300 mm管柱(Agilent)之Agilent 1260四元泵HPLC系統上執行SEC-HPLC。由0.1 M磷酸鈉(pH 6.5)組成之移動相的等度流動為0.35 mL/min。在環境溫度下進行分離。在280 nm下監測管柱流出物。在各運作中注射50 μg樣品(10 µL之5 mg/mL樣品)；分析各樣品兩次。使用Agilent OpenLAB軟體進行峰積分。報導滯留時間、峰高度、峰面積、峰寬度及峰對稱性。基於峰面積計算凝集物及單體之百分比。10A. h. 差示掃描熱量測定 ( DSC ) 分析
VP毛細管差示掃描量熱計(VP-CapDSC；MicroCal，VP-CapDSC，s/n 12-07-149與Origin-7繪圖及MicroCal VP毛細管DSC軟體2.0版)用於解密及比較各種F(ab')2 片段及對照之較高階結構及熱穩定性。使樣品適應環境溫度30分鐘，隨後進行渦旋。將整個樣品(0.4-0.5 mL)添加至分析盤(Microliter Analytical Supply，96孔，500 μL，圓孔及底，目錄號07-2100；Sun Suri盤蓋目錄號300-005)之適當孔。添加0.5 mL之20% Contrad溶液及0.5 mL水至分析盤之適當孔。將經密封之盤置於自動取樣器中10℃下。
使用以下分析參數程式化及引發運作：  DSC對照： 起始溫度= 25℃ 最終溫度= 100℃ 掃描速率= 100℃/Hr 重新掃描數= 0 重新掃描冷卻速率= EXP 掃描前恆溫= 10分鐘 掃描後恆溫= 5分鐘 循環後恆溫= 25℃ 過濾週期= 10秒 自動填充(Autofill)細胞在= 30℃ 反饋模式/增益=無 獨特掃描 樣品參數： 濃度= mM 文件參數=自動編號 沖洗站=選擇洗液2 (亦將選擇洗液2 (1×PBS)隨後洗液1 (水)) 恆溫對照設定點= 25℃ 脈衝對照： 脈衝大小= -3 持續時間= 600 脈衝關斷 Y軸標度單位= mCal/Min 用Contrad在線清潔/Contrad在25-70℃下,100℃/h，隨後兩次緩衝液/緩衝液注射。10B. 結果 10B.a. IGHV1/IGKV2 人類化 10B.a.1 7G6 電腦模擬模型化
使用BLAST在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/及http://www.imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgi擷取與小鼠ms7G6 mAb最同源之人類生殖系可變結構域蛋白質序列。IGHV1-46*03及IGKV2-30*02可變結構域家族為與ms7G6最同源之序列(圖11)。將小鼠構架序列用最接近的同源人類生殖系序列置換以產生CDR移植之人類化變異體。
小鼠及CDR移植之序列用於產生可變結構域之電腦模擬模型。將小鼠及人類化模型之理論結構疊置，且分析極接近CDR之殘基對CDR環之整體結構的潛在結構影響。雖然大多數不同殘基並不位於二聚體界面處或其在CDR遠端，但發現數個殘基極接近(在5 Å內)CDR。
在Vκ結構域中，小鼠Tyr36中之羥基與CDRH3中之Trp100形成潛在氫鍵。人類Phe36失去此氫鍵，其可影響CDRH3之結構完整性。人類Arg46比小鼠Leu46龐大得多，且Arg46可空間上阻礙CDR之恰當摺疊。類似地，在Vh結構域中，位置71相對於CDR定位。與小鼠Val71相比，人類Arg71可空間上阻礙CDR之恰當摺疊。人類Val78類似地定位且比小鼠Ala78更龐大。因此，Val78可影響但不大可能影響CDR之完整性。
小鼠ms7G6抗體含有兩個未配對半胱胺酸，其在mAb之發育中可能成問題，因為存在游離硫醇，該等游離硫醇可能會導致產物凝集、氧化、半胱胺酸化或麩胱甘肽化。一個Cys位於CDRH2中之57位處且第二Cys在FWRL2中之49位處。
CDRH2之Kabat定義比IMGT定義延長8個C末端胺基酸長。分析後面的8個胺基酸之接近性及其對抗原結合之潛在貢獻。Asn58在可變結構域之頂部的潛在CDR-抗原界面處之潛在抗原結合位點內。在小鼠與人類生殖系序列之間不同的殘基60、61、64及65在潛在抗原結合位點外部且不可能直接接觸抗原或向恰當CDR摺疊提供結構載體。10B.a.2. 人類化 Vh1 及 Vκ2 變異體及藉由 ELISA 對 Tau 結合之分析
使用生殖系可變結構域Vh1及Vκ2家族產生一系列人類化突變體以評估在藉由電腦模擬模型化預測為對於CDR-抗原相互作用重要之位置處的小鼠殘基之重要性(圖12)。於各種組合(7G6-HCzu1-4)以及C57S突變(7G6-HCzu5)中分析Vh位置60、61、64、65、71及78處之人類化及小鼠7G6殘基。亦分析ms7G6 Vκ中之位置36、46及49處的人類及小鼠殘基之組合(7G6-LCzu1-5)以及C49S突變(7G6-LCzu6)。MAb以基質格式表現，由此每一個組合之人類化HC及LC經共轉染，但其中7G6-HCzu5僅與7G6-LCzu2共表現且7G6-LCzu6僅與7G6-HCzu3共表現。
為測試與Tau之直接結合，將2N4R Tau塗佈於96孔盤上且添加各種濃度之人類化mAb至孔中。用HRP共軛之抗小鼠抗體(小鼠[ms]7G6)或抗人類抗體(剩餘樣品)偵測與Tau結合之MAb。將樣品在室溫下在經2N4R Tau塗佈之96孔盤中培育1小時。在洗滌之後，添加HRP共軛之抗小鼠或抗人類偵測抗體至孔中。抗小鼠抗體用於偵測ms7G6。藉由QuantaBlu螢光受質量測各孔中的HRP活性之量，且藉由SpectraMax M5盤讀取器偵測RFU。
樣品之資料展示於圖 13A - 13F 中，該等樣品根據LC變異體分組，半胱胺酸突變體除外，其於最底部之圖上分組。在所有的7G6 HC及LC變異體之中，Tau結合存在極小差異(圖13A-F；表3)。儘管ms7G6與人類化變異體相比展示更佳結合，但應注意，此結果可能由於小鼠與人類樣品之間的偵測抗體不同而具誤導性。mAb2對應於非Tau結合對照IgG抗體。表 3. 人類化7G6 Vh1/Vκ2變異體結合Tau之EC50*
Ab EC50
7G6-HCzu1-LCzu1 119.2
7G6-HCzu2-LCzu1 104.7
7G6-HCzu3-LCzu1 131.4
7G6-HCzu4-LCzu1 184.7
7G6-HCzu1-LCzu2 133.1
7G6-HCzu2-LCzu2 208.9
7G6-HCzu3-LCzu2 171.6
7G6-HCzu4-LCzu2 168.2
7G6-HCzu1-LCzu3 164.9
7G6-HCzu2-LCzu3 152.3
7G6-HCzu3-LCzu3 188.9
7G6-HCzu4-LCzu3 176.5
7G6-HCzu1-LCzu4 191.7
7G6-HCzu2-LCzu4 226.9
7G6-HCzu3-LCzu4 253
7G6-HCzu4-LCzu4 282.6
7G6-HCzu1-LCzu5 167.1
7G6-HCzu2-LCzu5 186.9
7G6-HCzu3-LCzu5 183.6
7G6-HCzu4-LCzu5 199.4
7G6-HCzu5-LCzu2 147
7G6-HCzu5-LCzu2 154.2
7G6-HCzu3-LCzu6 135
ms7G6 34.36
* 藉由於GraphPad Prism 6.05中擬合非線性回歸曲線測定EC50。
為降低任何潛在免疫原性，產生具有增加數目之人類殘基的另一系列突變體(7G6-HCzu6、7G6-HCzu 7及7G6-HCzu 8；圖12)。因為Vh Ser57在結合方面與Cys57展示極小差異，所以大多數突變體含有Ser57。為進一步證實絲胺酸為位置57處半胱胺酸之可用取代，產生僅在位置57處不同之兩個突變體對(7G6-HCzu7及7G6-HCzu9，及7G6-HCzu8及7G6-HCzu10；圖12)。
用Ser49使所有Vκ變異體工程化，7G6-LCzu10除外，使其確定人類殘基Tyr49是否為Cys49之可用取代物。7G6-LCzu7除Ser49外類似於7G6-LCzu1及7G6-LCzu3。同樣除Ser49外，7G6-LCzu21類似於7G6-LCzu5且7G6-LCzu22類似於7G6-LCzu4。7G6-LCzu8在位置30處具有纈胺酸以確定此位置處之人類殘基是否保持Tau結合。位置34稍微埋於結構中，且其有可能不促進抗原結合，因此將在CDRL1末端處之人類殘基Asn34工程化至7G6-LCzu9中。使所有HC變異體與7G6-LCzu6共表現且所有LC變異體與7G6-HCzu5共表現。
如上所述藉由直接ELISA分析Tau結合。將樣品在室溫下在經野生型2N4R Tau塗佈之96孔盤中培育1小時。在洗滌步驟之後，添加HRP共軛之抗小鼠或抗人類偵測抗體至孔中。抗小鼠抗體用於偵測ms7G6。藉由QuantaBlu螢光受質量測各孔中的HRP活性之量，且藉由SpectraMax M5盤讀取器偵測RFU。在直接ELISA分析中大多數mAb在Tau結合方面展示極小差異(圖 14 ；表4)。顯著例外為LCzu9，其即使在最高濃度下亦未展現結合。因此，Vκ Glu34對於抗原結合至關重要。另外，LCzu22展示降低之結合；Vκ Tyr36與Arg46組合導致抗原結合位點之破壞。表 4. 人類化7G6 Vh1/Vκ2變異體結合Tau之EC50*
   EC50
7G6-HCzu5-LCzu6 299.8
7G6-HCzu6-LCzu6 320.9
7G6-HCzu7-LCzu6 270.3
7G6-HCzu8-LCzu6 256.5
7G6-HCzu9-LCzu6 250.4
7G6-HCzu10-LCzu6 277.7
7G6-HCzu5-LCzu7 212.1
7G6-HCzu5-LCzu8 221
7G6-HCzu5-LCzu9 NB
7G6-HCzu5-LCzu10 209.6
7G6-HCzu5-LCzu21 301.5
7G6-HCzu5-LCzu22 813.9
ms7G6 86.33
* 藉由於GraphPad Prism 6.05中擬合非線性回歸曲線測定EC50。NB (無結合)指示與Tau之結合為極少或無。
藉由表面電漿子共振(BIAcore™)分析人類化及小鼠抗體之結合以測定其相對締合速率(ka )、解離速率(kd )及平衡結合常數(KD )。將抗小鼠或抗人類抗體固定於CM5晶片上且於晶片上捕捉樣品mAb。使2N4R Tau於晶片上流動且觀測結合。使用1:1朗繆爾擬合模型測定結合常數ka 、kd 及KD 。衍生自融合瘤或IgG2a或IgG2b重組材料之抗體ms7G6在締合或解離速率方面未展示差異(表5)。在7G6 HC變異體間僅存在輕微差異，且半胱胺酸至絲胺酸之突變不影響Tau結合。7G6-LCzu2、LCzu6、LCzu7、LCzu8及LCzu21類似地結合Tau，表明在此等mAb之間不同的胺基酸對結合具有極小影響。人類化樣品展現比小鼠mAb更佳的與Tau之結合，但此最可能係由於在此分析格式中必須使用不同捕捉抗體。表 5 . 小鼠及人類化Vh1/Vκ2之BIAcore™分析
MAb 物種/同型 ka (×105 M-1 sec-1 ) kd (×10-3 sec-1 ) KD (nM)
7G6-HCzu1-LCzu1 人類/IgG1 25.70 0.519 0.202
7G6-HCzu2-LCzu1 人類/IgG1 28.30 0.640 0.226
7G6-HCzu3-LCzu1 人類/IgG1 27.70 0.856 0.309
7G6-HCzu4-LCzu1 人類/IgG1 35.70 0.847 0.237
7G6-HCzu1-LCzu2 人類/IgG1 22.00 0.241 0.110
7G6-HCzu2-LCzu2 人類/IgG1 21.20 0.214 0.101
7G6-HCzu3-LCzu2 人類/IgG1 20.00 0.242 0.121
7G6-HCzu4-LCzu2 人類/IgG1 20.00 0.242 0.121
7G6-HCzu5-LCzu2 人類/IgG1 18.60 0.237 0.127
7G6-HCzu3-LCzu6 人類/IgG1 19.00 0.227 0.120
7G6-HCzu5-LCzu6 人類/IgG1 21.4 0.206 0.0961
7G6-HCzu6-LCzu6 人類/IgG1 22.1 0.213 0.0961
7G6-HCzu7-LCzu6 人類/IgG1 20.8 0.226 0.109
7G6-HCzu8-LCzu6 人類/IgG1 21.7 0.21 0.0968
7G6-HCzu9-LCzu6 人類/IgG1 20.6 0.193 0.0938
7G6-HCzu10-LCzu6 人類/IgG1 19.8 0.213 0.108
7G6-HCzu5-LCzu7 人類/IgG1 31.4 0.304 0.0968
7G6-HCzu5-LCzu8 人類/IgG1 36 0.298 0.0828
7G6-HCzu5-LCzu9 人類/IgG1 無結合 無結合 無結合
7G6-HCzu5-LCzu10 人類/IgG1 32.7 0.53 0.162
7G6-HCzu5-LCzu21 人類/IgG1 29.3 0.278 0.095
7G6-HCzu5-LCzu22 人類/IgG1 18.8 2.77 1.48
融合瘤ms7G6 小鼠/IgG2b 4.64 1.533 3.305
重組ms7G6 小鼠/IgG2b 3.73 1.556 4.170
重組ms7G6 小鼠/IgG2a 5.49 1.497 2.725
此等資料與來自ELISA分析之資料一起展現對於7G6 Vκ Glu34以及7G6 Vκ Tyr36及Arg46之有害組合之需求。LCzu6中之7G6 Vκ殘基Tyr36及Leu46比7G6-LCzu7及7G6-LCzu8中之人類Phe36及Arg46殘基略微更有利，但在此等位置處保留人類殘基比kd 之輕微降低更重要。7G6-LCzu10中之人類Vκ Tyr57對kd 具有顯著影響。10B.a.3.  Vh1 及 Vκ2 變異體之 HC / LC 穩定性之 SDS - PAGE 分析
將二微克之各mAb與4×NuPAGE™ LDS樣品緩衝液混合且於4-12% Bis-Tris SDS-PAGE凝膠上於MOPS緩衝液中非還原分離。將凝膠用InstantBlue™染色且於水中脫色。於LC中具有Cys49之所有mAb (7G6-LCzu2、7G6-LCzu3、7G6-LCzu4及7G6-LCzu5)均不穩定，且在非還原條件下，藉由SDS-PAGE分離HC-HC-LC三聚體、HC-HC二聚體及游離LC(圖 15 )。7G6-LCzu2具有更少低分子量物種，可能由於此Vκ具有兩個額外小鼠殘基Tyr36及Leu46，穩定化Vh-Vκ相互作用。7G6-LCzu3、7G6-LCzu4及7G6-LCzu5的此等殘基中之一或兩者變為人類Phe36及/或Arg46。最不穩定之mAb為具有兩種人類殘基之LCzu3變異體。7G6-LCzu7、7G6-LCzu8、7G6-LCzu9及7G6-LCzu22具有少量游離輕鏈，表明此等樣品中之HC及LC相互作用可能不為最佳，導致少量抗體不形成HC-LC鏈間二硫鍵。如同7G6-LCzu3，此等LC變異體在一或兩個位置36及46處具有人類殘基。7G6-LCzu10及7G6-LCzu21亦在此等位置處具有人類殘基，但不可見游離LC，此可能為藉由InstantBlue™染色的不完全染色之結果。10B.b  IGHV3/IGKV1 人類化 10B.b.1 人類化 Vh3 及 Vκ1 變異體及藉由 ELISA 對 Tau 結合之分析
上文所論述之人類化7G6變異體利用基於其與ms7G6之類似性經選擇的人類生殖系可變結構域家族IGHV1及IGKV2。然而，此等家族於人類群體中代表性不足，因而增加人類化變異體在患者中具免疫原性之機率(Brezinschek HP, Foster SJ, Dörner T, Brezinschek RI, Lipsky PE. Pairing of variable heavy and variable kappa chains in individual naive and memory B cells. J Immunol. 1998年5月15日;160(10):4762-7；Jayaram N, Bhowmick P, Martin AC. Germline Vh/VK pairing in antibodies. Protein Eng Des Sel. 2012年10月;25(10):523-9；Tiller T, Schuster I, Deppe D, Siegers K, Strohner R, Herrmann T, Berenguer M, Poujol D, Stehle J, Stark Y, Heßling M, Daubert D, Felderer K, Kaden S, Kölln J, Enzelberger M, Urlinger S. A fully synthetic human Fab antibody library based on fixed Vh/VK framework pairings with favorable biophysical properties. MAbs. 2013年5月-6月;5(3):445-70)。因此，將ms7G6 CDR移植至更常見之IGHV3及IGKV1家族上(圖 16 )。
如上對於極接近(5 Å) CDR之人類殘基所述分析ms7G6之前述電腦模擬模型。Vh中位置49、71、76、78及94處及Vκ中位置2及57處之人類殘基鑑別為潛在的至關重要之構架殘基。產生Vh及Vκ之兩種人類化變異體，一者具有所有人類構架殘基(7G6-HCzu11；7G6-LCzu11)且一者有可能至關重要之殘基回復突變(7G6-HCzu12；7G6-HCzu12) (圖 17 )。兩種HC與兩種LC共表現。
如上所述將2N4R Tau塗佈於96孔盤上且添加各種濃度之人類化mAb至孔中。用HRP共軛之抗小鼠抗體(ms7G6)或抗人類抗體(剩餘樣品)偵測與Tau結合之MAb。所有人類化mAb類似地與Tau結合，但7G6-HCzu12-LCzu12 mAb具有最低EC50 (圖 18 與表 6 )。兩種小鼠mAb展示比人類化變異體更佳之結合，此可能由於小鼠與人類樣品之間使用的偵測抗體不同。此等資料表明，接近CDR之人類殘基中之至少一些負面影響抗原結合。表 6. 人類化7G6Vh1/Vκ2變異體結合Tau之EC50
 Ab EC50
ms7G6 89.88
7G6-HCzu11-LCzu11 245.9
7G6-HCzu11-LCzu12 284.2
7G6-HCzu12-LCzu11 218.4
7G6-HCzu12-LCzu12 153.4
藉由於GraphPad Prism 6.05中擬合非線性回歸曲線測定EC50。
為降低潛在免疫原性，產生具有增加數目之人類殘基的另一系列突變體。CDRH2之C末端那一半中的殘基對基於Vh1之變異體7G6-HCzu4中的Tau結合具有極小影響。因此，此等殘基在7G6-HCzu13、7G6-HCzu14、7G6-HCzu19及7G6-HCzu20中變為Vh3生殖系殘基(圖 17 )。製得7G6-HCzu12之變異體，使得基於電腦模擬ms7G6模型，小鼠殘基經人類置換，以便可能增加對抗原結合之重要性。舉例而言，Ser76之側鏈處於背離CDR之環上且為最不可能影響CDR-抗原相互作用之殘基。因此，其為欲變為7G6-HCzu15中之人類殘基Asn76之第一殘基。隨後突變的為殘基49 (7G6-HCzu16)，隨後為78 (7G6-HCzu17)、71 (7G6-HCzu18)，且最終為94 (7G6-HCzu20)。
7G6-LCzu11與7G6-LCzu12之間的差異極小，故預期位置2及57處之人類殘基對抗原結合具有極小影響。因此，一次一個地使其中之每一者突變。對於位置57，分析酪胺酸及絲胺酸取代。將位置30處之纈胺酸引入於7G6-LCzu16及7G6-LCzu17中。將CDRL1末端處之人類殘基Asn34工程化至7G6-LCzu17中。使所有HC變異體與7G6-LCzu12共表現且所有LC變異體與7G6-HCzu12共表現。
在直接ELISA分析中大多數mAb在Tau結合方面展示極小差異(圖 19 與表 7 )。顯著例外為LCzu17，其即使在最高濃度下亦未展現結合。因此，Vκ Glu34對於抗原結合至關重要。表 7 . 人類化7G6Vh1/Vκ2變異體結合Tau之EC50
Ab EC50
7G6-HCzu12-LCzu12 283.4
7G6-HCzu13-LCzu12 320.1
7G6-HCzu14-LCzu12 335.1
7G6-HCzu15-LCzu12 358
7G6-HCzu16-LCzu12 313.1
7G6-HCzu17-LCzu12 341.6
7G6-HCzu18-LCzu12 278.4
7G6-HCzu19-LCzu12 216.4
7G6-HCzu20-LCzu12 317.2
7G6-HCzu12-LCzu13 263.3
7G6-HCzu12-LCzu14 248.6
7G6-HCzu12-LCzu15 287.6
7G6-HCzu12-LCzu16 328.8
7G6-HCzu12-LCzu17 NB
ms7G6 86.33
     
藉由於GraphPad Prism 6.05中擬合非線性回歸曲線測定EC50。NB (無結合)指示與Tau之結合為極少或無。 10B.b.2  Vh3及Vκ1變異體之Tau親和力之BIAcore™分析
藉由BIAcore™分析人類化及小鼠抗體之結合以測定其相對締合速率(ka)、解離速率(kd)及平衡結合常數(KD )。將抗小鼠或抗人類抗體固定於CM5晶片上且於晶片上捕捉樣品mAb。使2N4R Tau於晶片上流動且觀測結合。使用1:1朗繆爾擬合模型測定結合常數ka 、kd 及KD 。兩種基於7G6-HCzu12之mAb具有類似ka 及kd 值(表 8 )。然而，7G6-HCzu11之ka 降低，但kd 不受影響。因此，Vh3構架中之人類殘基影響與Tau之結合。如同ELISA分析，7G6-LCzu17不結合Tau。7G6-HCzu12、7G6-HCzu13及7G6-HCzu14之間的kd 差異表明，CDRH2 C末端人類殘基對抗原結合具有負面影響。對在該區中亦具有人類殘基之7G6-HCzu19及7G6-HCzu20未觀測到kd 降低；然而，此等mAb之ka 降低。7G6-HCzu15不充分結合至晶片，且來自此mAb之資料為可疑的。雖然不可獲得單一S76N突變之特定資料，但7G6-HCzu16、7G6-HCzu17、7G6-HCzu18之ka 及kd 值類似於7G6-HCzu12，表明S76N突變不應影響Tau結合。7G6-HCzu20之ka 小於7G6-HCzu19且可為K94R突變之結果。因此，位置49、71、76及78處之人類殘基似乎不影響Tau結合。人類化樣品展現比小鼠mAb更佳的與Tau之結合，但此最可能係由於在此分析形式中必須使用不同捕捉抗體。表 8. 小鼠及人類化7G6 Vh3/Vκ1 mAb之BIAcore™分析
MAb 物種/同型 ka (×105 M-1 sec-1 ) kd (×10-3 sec-1 ) KD (nM)
7G6-HCzu11-LCzu11 人類/IgG1 8.53 0.175 0.205
7G6-HCzu12-LCzu11 人類/IgG1 13.80 0.181 0.132
7G6-HCzu12-LCzu12 人類/IgG1 14.90 0.193 0.129
7G6-HCzu12-LCzu12 人類/IgG1 17.2 0.151 0.0875
7G6-HCzu13-LCzu12 人類/IgG1 14.2 0.239 0.168
7G6-HCzu14-LCzu12 人類/IgG1 14.6 0.194 0.133
7G6-HCzu15-LCzu12 人類/IgG1 20.2 0.278 0.138
7G6-HCzu16-LCzu12 人類/IgG1 15.3 0.174 0.114
7G6-HCzu17-LCzu12 人類/IgG1 17 0.124 0.073
7G6-HCzu18-LCzu12 人類/IgG1 15.7 0.128 0.0815
7G6-HCzu19-LCzu12 人類/IgG1 12.5 0.152 0.121
7G6-HCzu20-LCzu12 人類/IgG1 11.4 0.136 0.119
7G6-HCzu12-LCzu13 人類/IgG1 14 0.124 0.0888
7G6-HCzu12-LCzu14 人類/IgG1 17.3 0.119 0.0689
7G6-HCzu12-LCzu15 人類/IgG1 14.7 0.141 0.0959
7G6-HCzu12-LCzu16 人類/IgG1 14.9 0.148 0.099
7G6-HCzu12-LCzu17 人類/IgG1 無結合 無結合 無結合
融合瘤ms7G6 小鼠/IgG2b 4.64 1.533 3.305
重組ms7G6 小鼠/IgG2b 3.73 1.556 4.170
重組ms7G6 小鼠/IgG2a 5.49 1.497 2.725
任何7G6 LC變異體之ka 或kd 值之間的差異極小，7G6-LCzu17除外，其因Asn34而不結合Tau。因此，人類Ile2對抗原結合無作用。半胱胺酸、絲胺酸及酪胺酸均呈現為容許在位置57處。位置30處之纈胺酸對Tau結合無影響。10B.b.3  Vh3 及 Vκ1 變異體之 HC / LC 穩定性之 SDS - PAGE 分析
將二微克之各mAb與4×NuPAGE™ LDS樣品緩衝液混合且於4-12% Bis-Tris SDS-PAGE凝膠上於MOPS緩衝液中非還原分離。將凝膠用InstantBlue染色且於水中脫色。人類性較大之7G6-HCzu11尤其當與人類性較小之7G6-LCzu12配對時產生HC-LC二聚體及游離HC (圖 20A )。此外，7G6-HCzu18及7G6-HCzu19展示顯著片段(圖 20B 及 20C )。此等兩種抗體在位置71處與其他不同。因此，人類殘基Arg41雖然不影響Tau結合，但促進HC-LC相互作用之不穩定。所有LC變異體均展示無抗體片段。與以上分析之Vh1-Vκ2 mAb相反，Cys49不產生HC-HC-LC三聚體、HC-HC二聚體或游離LC。10B.c. 篩選人類化抗體
基於來自IGHV1/IGKV2人類化的序列之人類性、BIAcore™親和力資料及SDS-PAGE穩定性資料，選擇7G6-HCzu8作為對於Tau具有最高親和力之人類性最大的序列。7G6-LCzu6及7G6-LCzu21具有相當的在SDS-PAGE中之穩定性及對於Tau之親和力，但位置36處之一個胺基酸不同。兩種輕鏈經選擇以與7G6-HCzu8共表現以確定最佳的基於IGHV1/IGKV2之mAb。
對人類性最大、最高親和力且最穩定的IGHV3及IGKV1變異體進行另一輪突變誘發以分別移除位置57及49處之未配對半胱胺酸。7G6-HCzu17及7G6-HCzu18經選擇為具有最高親和力之人類性最大的構架殘基。將7G6-HCzu18藉由將人類殘基引入至CDRH2之C末端部分中超人類化以產生7G6-HCzu21，但從未分析親和力。7G6-HCzu18、7G6-HCzu21及7G6-HCzu17均在位置57處含有半胱胺酸，且在所有三種變異體中在位置57處引入絲胺酸以分別產生7G6-HCzu24、7G6-HCzu23及7G6-HCzu25 (圖 17 )。7G6-LCzu14及7G6-LCzu15為具有最高親和力之人類性最大的Vκ序列。7G6-LCzu14保留Cys49且因此突變以移除未配對半胱胺酸且稱為7G6-LCzu18。使各IGHV3 HC與各IGKV1 LC配對。10B.c.1 完整質量分析
藉由ESI-MS分析各mAb之質量以證實理論質量匹配觀測質量。用IdeS消化MAb以產生F(ab')2 片段，隨後用2 mM DTT還原且在60℃下加熱3分鐘。藉由ESI-MS分析Fd (Vh-CH1)及LC片段之質量。7G6-HCzu8含有N末端焦麩胺酸，N末端麩醯胺酸之一種典型的轉譯後修飾。所有觀測質量均在預測質量之3道爾頓內(表 9 )。表 9. 人類化變異體之ESI-MS分析
   Fd PyrQ Cys 計算 觀測 dMass
7G6-HCzu8-LCzu6 25447 17 4 25426 25425 -1
7G6-HCzu8-LCzu21 25447 17 4 25426 25425 -1
7G6-HCzu23-LCzu15 25349   4 25345 25345 0
7G6-HCzu24-LCzu15 25526    4 25522 25522 0
7G6-HCzu25-LCzu15 25469   4 25465 25463 -2
7G6-HCzu23-LCzu18 25349    4 25345 25345 0
7G6-HCzu24-LCzu18 25526   4 25522 25521 -1
7G6-HCzu25-LCzu18 25469   4 25465 25462 -3
   LC Cys 計算 觀測 dMass  
7G6-HCzu8-LCzu6 24007 4 24003 24003 0  
7G6-HCzu8-LCzu21 23991 4 23987 23988 1  
7G6-HCzu23-LCzu15 23953 4 23949 23949 0  
7G6-HCzu24-LCzu15 23953 4 23949 23949 0  
7G6-HCzu25-LCzu15 23953 4 23949 23948 -1  
7G6-HCzu23-LCzu18 23967 4 23963 23963 0  
7G6-HCzu24-LCzu18 23967 4 23963 23963 0  
                   
10B.c.2     Tau 結合 BIAcore™ 分析
藉由BIAcore™以兩種不同格式分析人類化mAb之Tau結合。第一格式係如上所述執行，亦即用固定之物種特異性抗Fc抗體捕捉mAb。此格式之限制可見於表5及8中，其中親本小鼠及人類化mAb之親和力由於捕捉抗體之差異而無法直接比較。在第二格式中，於經抗生蛋白鏈菌素塗佈之晶片上捕捉生物素化之mAb。此後一格式允許人類化與親本小鼠抗體之間的Tau結合親和力之直接比較，因為捕捉方法一致。10B.c.2.i   Fc 特異性捕捉
如上所述藉由BIAcore™分析最終人類化mAb以測定與Tau之結合的ka 、kd 及KD (表 10 )。解離速率(kd )自7G6-HCzu23至7G6-HCzu24顯著變化，而7G6-HCzu24類似於7G6-HCzu25，此同樣亦可見於總體親和力KD 。此證實保留CDRH2中之小鼠殘基之重要性，如上於表7中所見。表 10. 人類化7G6 mAb結合單體Tau (抗人類捕捉)之BIAcore™分析
MAb ka (×105 M-1 sec-1 ) kd (×10-3 sec-1 ) KD (nM)
7G6-HCzu8-LCzu6 14.9 0.22 0.15
7G6-HCzu23-LCzu15 16.1 0.39 0.25
7G6-HCzu24-LCzu15 8.09 0.11 0.13
7G6-HCzu25-LCzu15 9.85 0.13 0.13
7G6-HCzu23-LCzu18 17.1 0.37 0.22
7G6-HCzu24-LCzu18 9.48 0.09 0.09
7G6-HCzu25-LCzu18 11.1 0.14 0.13
10B.c.2.ii 抗生蛋白鏈菌素捕捉
於經抗生蛋白鏈菌素塗佈之晶片上捕捉生物素化之人類化及小鼠mAb，且測定與Tau之結合的ka 、kd 及KD (表 11 )。7G6-HCzu8-LCzu21展示親和力與7G6-HCzu8-LCzu6相比之輕微下降(＜ 2倍)。類似地，7G6-HCzu23變異體之親和力與7G6-HCzu24及7G6-HCzu25 mAb相比有約2倍下降，如表11中所見。7G6-HCzu8-LCzu6、7G6-HCzu24-LCzu15、7G6-HCzu24-LCzu18、7G6-HCzu25-LCzu15及7G6-HCzu25-LCzu18之親和力均類似。總體而言，此等抗體展示親和力與ms7G6相比之約1.4倍下降，主要反映於人類化形式之略快的解離速率。表 11. 人類化7G6 mAb及小鼠7G6結合單體Tau (抗生蛋白鏈菌素捕捉)之BIAcore™分析
MAb ka (×105 M-1 sec- 1) kd (×10-3 sec-1 ) KD (nM)
7G6-HCzu8-LCzu6 28.20 0.258 0.0915
7G6-HCzu8-LCzu21 22.80 0.313 0.1380
7G6-HCzu23-LCzu15 21.80 0.332 0.1520
7G6-HCzu23-LCzu18 21.40 0.390 0.1820
7G6-HCzu24-LCzu15 54.20 0.487 0.0898
7G6-HCzu24-LCzu18 38.10 0.304 0.0797
7G6-HCzu25-LCzu15 27.10 0.270 0.0998
7G6-HCzu25-LCzu18 35.00 0.307 0.0881
ms7G6 31.10 0.195 0.0636
10B.c.3 藉由 SEC - HPLC 對 均質性及凝集之分析
藉由SEC-HPLC分析各mAb以測定mAb於溶液中之均質性。7G6-HCzu8-LCzu6及7G6-HCzu8-LCzu21 mAb之概況一致，14.5 min處之主峰及寬肩峰表明16分鐘以外之可能產物非均質性(圖 21A )。7G6-HCzu23、7G6-HCzu24及7G6-HCzu25 mAb之概況一致，緊密峰在約14.7 min (圖 21B )。10B.c.4     DSC 分析
藉由差示掃描熱量測定(DSC)分析F(ab')2片段之熱熔融曲線。嵌合、7G6-HCzu8及7G6-HCzu25 F(ab')2之概況類似於對照非Tau結合人類IgG1抗體mAb1及mAb2。然而，7G6-HCzu23及7G6-HCzu24含有第二峰，指示F(ab')2片段之不穩定性，可能HC-LC相互作用之解離(圖 22A - L )。7G6-HCzu8-LCzu21、7G6-HCzu25-LCzu15及7G6-HCzu25-LCzu18之轉變中點類似，在77.4至77.6℃範圍內。7G6-HCzu8-LCzu6之中點高一度，為78.6℃ (表 12 )。表 12. 人類化7G6 F(ab')2片段之熔融轉移中點
分析1 轉移中點-1 轉移中點-2
7G6-HCzu8-LCzu6 N/A 78.61
7G6-HCzu23-LCzu15 67.81 73.41
7G6-HCzu24-LCzu15 68.04 73.38
7G6-HCzu25-LCzu15 N/A 77.42
7G6-HCzu23-LCzu18 67.81 73.41
7G6-HCzu24-LCzu18 68.78 73.26
7G6-HCzu25-LCzu18 N/A 77.6
分析2 轉移中點-1 轉移中點-2
7G6-HCzu8-LCzu6 N/A 78.58
7G6-HCzu8-LCzu21 N/A 77.51
10B.d T 細胞抗原決定基分析
由Stealth Biologics電腦模擬分析人類化序列之潛在免疫反應性T細胞抗原決定基。分析各可變區生殖系家族之兩種序列，其各自含有不同量之人類及小鼠殘基。mAb1-2a及mAb1-2b代表IGHV1-46a/IGKV2-30a且mAb3-1a及mAb3-1b代表IGHV3-23b/IGKV1-39b。儘管僅分析四種序列之各可變結構域，但代表所測試之人類化mAb中存在的所有潛在T細胞抗原決定基。與大於5%之人類生殖系序列具有一致性之肽抗原決定基被視為更低風險，僅結合一或兩個HLA對偶基因之肽亦然。
圖 23 及 24 概述mAb中存在的抗原決定基之分析。表中之肽鑑別為與人類生殖系序列具有5%或更小一致性。亦考慮肽與可變結構域生殖系序列之同源性百分比。與可變區生殖系序列具有約5%或更小同源性及/或據預測結合三個或更多個HLA對偶基因之肽鑑別為更高風險(以灰色突出顯示)。
7G6-HCzu8及7G6-HCzu25均在位置32處含有與結合3個對偶基因之生殖系序列無同源性的常見低風險肽(圖 23A 及 23B )。肽2據預測於7G6-HCzu25中為低風險，但7G6-HCzu8肽2不如此。肽64於兩種HC中均存在為風險，預測性地結合3個對偶基因。7G6-HCzu8中之肽序列可呈現較小風險，因為其與生殖系可變結構域具有一定同源性。7G6-HCzu8中之肽70造成輕微風險，但7G6-HCzu25不如此。
7G6-LCzu6與7G6-LCzu21之間存在一個差異，其中7G6-LCzu21中之肽38據預測結合1個HLA對偶基因但呈現極低風險(圖 24A - 24D )。7G6-LCzu15與7G6-LCzu18之間僅存在一個差異，肽2於7G6-LCzu15中造成比7G6-LCzu18更高風險，因為與可變結構域生殖系序列存在極小同源性或無同源性。比較7G6-LCzu6/7G6-LCzu21與7G6-LCzu15/7G6-LCzu18，7G6-LCzu6/7G6-LCzu21序列含有9個潛在免疫原性肽，而7G6-LCzu15/7G6-LCzu18含有6個。肽51及52在所有LC之間相同且肽88-94相同或類似，例外為肽90存在於7G6-LCzu6/7G6-LCzu21中，其不存在於7G6-LCzu15/7G6-LCzu18中。肽2及3在7G6-LCzu6/7G6-LCzu21中比在7G6-LCzu15/7G6-LCzu18中風險更高。10C. 總結
總之，於與ms7G6具有類似親和力之兩種不同人類生殖系可變結構域家族上使ms7G6人類化。
最接近於小鼠序列之人類生殖系為IGHV1-46及IGKV2-30。即使數個小鼠構架殘基疑似為維持抗原結合所需要，但Tau結合不受人類構架殘基(7G6-HCzu1/7G6-HCzu8)影響。此外，Tau結合不受未配對Cys57向絲胺酸之突變(7G6-HCzu5/7G6-HCzu8)或殘基60、61、64及65處CDRH2之超人類化(7G6-HCzu4/7G6-HCzu8)影響。於IGKV2上移植Vκ CDR不導致Tau結合顯著降低，但添加一或兩個小鼠構架殘基穩定化HC-LC相互作用。如藉由SDS-PAGE分析，Leu46與或不與Tyr36一起增加Vh-Vκ相互作用之穩定性，且Tyr36-Leu46 (7G6-LCzu2/7G6-LCzu6)組合比單獨Leu46或Tyr36 (分別7G6-LCzu /7G6-LCzu21及7G6-LCzu4/7G6-LCzu22)產生與Tau具有略高親和力之抗體。儘管在位置46處有白胺酸對免疫原性存在輕微風險，但風險低。未配對之Cys49可經絲胺酸取代，但酪胺酸取代導致解離速率提高。
人類生殖系可變結構域家族IGHV3-23及IGKV1-39經選擇以藉由利用更常表現之IGHV3及IGKV1家族潛在降低人類化mAb之免疫原性。移植CDR至IGHV3生殖系上需要一或多個小鼠殘基。Arg94不可為人類離胺酸殘基。位置60、61、62、63及65處之小鼠殘基為最佳抗原結合所需要。71處之精胺酸不影響抗原結合但為Vh-Vκ相互作用之穩定性所需要(7G6-HCzu12、7G6-HCzu13、7G6-HCzu14、7G6-HCzu15、7G6-HCzu16、7G6-HCzu17、7G6-HCzu25)。儘管Val71當與Phe63及Ser65配對時產生潛在免疫原性肽，但風險低。Tau結合不受未配對Cys57向絲胺酸之突變影響(7G6-HCzu23、7G6-HCzu24、7G6-HCzu25)。遍及IGKV1構架之人類殘基不影響抗原結合或穩定性(7G6-LCzu18)。
對於所有測試之抗體，π及熱穩定性方面存在極小差異。實例 11 ：人類疾病腦上之 7G6 - HCzu25 / LCzu18 之免疫組織化學
用多次更換二甲苯使石蠟包埋、固定之人類腦切片(8 µm)脫蠟，且隨後於100%工業甲基化酒精(IMS)中徹底洗滌。將切片在室溫下置於過氧化氫(H2 O2 )及甲醇(2 mL過氧化氫/100 mL甲醇)中10分鐘以阻斷內源過氧化酶，且隨後再在流動自來水下洗滌10分鐘。隨後將各切片在室溫下用98%甲酸處理10分鐘，隨後再在流動自來水下洗滌10分鐘。隨後將切片在壓力下於檸檬酸鹽緩衝液(pH 6.0)中蒸煮10分鐘，且隨後再次在流動自來水下洗滌隨後TBS洗滌。在於去離子水中沖洗之後，將各載片小心地移出且圍繞組織邊緣乾燥。在乾燥後，使用蠟筆圍繞切片標記，隨後在室溫下施加蛋白酶K溶液10分鐘。
在製備組織切片後，用Klear人類HRP-聚合物DAB偵測套組(GBI Labs, Bothwell, WA；目錄號D103-18)根據製造商說明書執行7G6-HCzu25-LCzu18抗體在不同濃度下之染色。如圖 25 中所示，藉由免疫組織化學，抗體7G6-HCzu25-LCzu18強烈且特異性識別來自阿茲海默氏病(神經原纖維纏結及神經纖維網細絲)、PSP (纏結、簇生星形膠質細胞及捲曲體)及皮克病(皮克體)之腦中之病理性Tau。抗體在所有測試之組織中亦展示僅極低程度之背景染色。實例 12 ： 7G6 - HCzu25 - LCzu18 與 2N4R 野生型 Tau 之親和力 12A. 材料與方法 12A.c.2. CHO 瞬時 mAb 產生
使用Lonza 7版平台根據製造商之程序產生7G6-HCzu25-LCzu18抗體。將編碼7G6-HCzu25及7G6-LCzu18之DNA片段選殖至來自Lonza的編碼麩醯胺酸合成酶之表現質體中。根據Lonza之選擇MSX抗性細胞株之方案，將CHO-K1sv細胞用7G6-HCzu25-LCzu18表現質體電穿孔，隨後在25或50 μM MSX存在下2500個細胞/孔接種於96孔盤中不含麩醯胺酸之培養基中。對含有MSX抗性細胞之孔針對各種細胞培養體積下之抗體表現進行數輪篩檢。選擇產生最高7G6-HCzu25-LCzu18抗體效價之細胞株96E7用於進一步發育，且將其在-80℃下冷凍且以氣相儲存於液氮中。
將一小瓶細胞株96E7融化，且在36.5℃及5% CO2 下於拋棄式搖瓶中培養，隨後每3-4天在36.5℃及5% CO2 下於較大尺寸的拋棄式搖袋中進一步擴增。200 L不鏽鋼種子生物反應器用於在36.5℃下在受控pH及溶解氧下之最終擴增，隨後接種1000 L不鏽鋼分批進料生產用生物反應器。在於分批進料模式及36.5℃下在受控pH及溶解氧下15天之後，經由深度過濾收集上清液。12A.d. MAb 純化
使用AKTAprocess純化平台(GE Healthcare)進行純化。純化過程由以下步驟組成：蛋白A捕捉層析法、病毒不活化、深度過濾、陰離子交換流過層析法、病毒減少過濾、濃縮及最終緩衝交換。
使用Amsphere A3 蛋白A樹脂(JSR)執行初級捕捉步驟。使用50 mM磷酸鈉、1 M NaCl (pH 7.0)使14.1 L管柱平衡，隨後負載多達45 g蛋白質/l樹脂/循環。在負載之後，將管柱用平衡緩衝液洗滌隨後用25 mM Bis-Tris (pH 7.0)洗滌直至UV返回至基線。使用100 mM甘胺酸(pH 3.4)使結合之物質自管柱溶離。使用2 M乙酸將溶離液之pH調節至pH 3.6用於低pH病毒不活化。在最少30分鐘靜態保留之後，使用2 M Tris鹼將溶離液中和至pH 6.8。立即使用Millistak+ D0HC及X0HC莢式過濾器(Millipore)執行深度過濾。將濾液使用於25 mM Bis-Tris (pH 7.0)中平衡之6.7 L Capto Q (GE Healthcare)陰離子交換管柱進一步處理。向管柱以非結合模式負載多達150 g蛋白質/l樹脂。將流過產物使用Viresolve Pro病毒減少過濾器過濾，隨後濃縮至25 g/L。將物質緩衝交換至緩衝液中。對兩種不同單株抗體產生操作進行純化程序且命名為批次17-0190及18-0146。來自批次17-0190之數個小瓶命名為17-0190ARS，用作參考標準。12A.f. 表面電漿子共振 ( SPR ) 結合分析 12A.f.2. 抗人類捕捉單體 Tau 結合 分析 12A.f.2.i. 晶片製備
試劑製備. 藉由添加10.0 ml Milli-Q水至各小瓶溶解EDC [1-乙基-3(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺]及NHS (N-羥基丁二醯亞胺)。將小瓶緊密地加蓋且渦旋直至固體完全溶解。將EDC、NHS及乙醇胺溶液分開等分至0.5 ml等分試樣中於7 mm塑膠小瓶中，加蓋，且在-20℃下冷凍儲存。將來自套組之抗人類IgG (Fc)於微量離心中短暫離心以收集管底之抗體。將15 µL抗人類IgG (Fc)移出至新1.5 mL微量離心管且用285 µL固定緩衝液稀釋至300 µL。將樣品短暫渦旋以混合，隨後將70 µL等分至4個單獨7 mm管且加蓋。將EDC、NHS及乙醇胺中之每一者的4個等分試樣融化、短暫渦旋以混合且移除管壁上滯留之任何氣泡，且將其置於試劑架2中。
藉由於1 L Pyrex瓶中用450 mL Milli-Q®水稀釋50 mL 10X HBS-P+至0.5 L製備0.5 L之1×HBS-P+ (分析操作緩衝液)。
用於分析之儀器之製備. 將1 L分析操作緩衝液瓶連接至BIAcore® T-100上之緩衝液A管線，空的2 L Pyrex瓶連接至BIAcore® T-100廢棄物管線，且1 L填充有新鮮1 L Milli-Q®水之Pyrex瓶連接至水管線。將新CM5晶片對接至儀器中。
捕捉抗體固定. 在BIAcore® T-100控制軟體中，打開新嚮導模板(Wizard Template)且選擇「固定」。晶片類型設定為「CM5」。方法設定為「胺」。配體空白填充為「抗人類」。各流動細胞之接觸時間設定為360秒且流動速率為5 µL/min。在完成此等步驟之後，使分析運作。12A.f.2.ii. 結合分析
使用BIAcore™ T-100儀器或T-200儀器執行結合實驗。用於結合分析之操作緩衝液為HBS-P+/0.2% BSA。將7G6-HCzu25LCzu18樣品於分析操作緩衝液中稀釋至100 µg/mL，100 µL最終，隨後在環境溫度下於微量離心機中在18,000×g下離心10分鐘。藉由移除40 µL上清液且於經標記之5 mL管中用分析操作緩衝液稀釋至4.0 mL而稀釋至1 µg/mL。將1 µg/mL抗體溶液轉移至經標記之1.5 mL無蓋塑膠小瓶且用3型蓋加蓋。將小瓶短暫渦旋以移除黏著於管壁或底之任何氣泡且將其置於樣品及試劑架1中。將200 µL 1 µg/mL稀釋參考標準抗體之溶液轉移至7 mm塑膠小瓶，加蓋，短暫渦旋以移除黏著之氣泡，且將其置於樣品及試劑架1中(用於晶片調整循環)。將重組人類野生型2N4R tau蛋白於分析操作緩衝液(1 mg/mL儲備液為21.7 µM)中稀釋至1 µM，0.5 mL最終。將樣品在環境溫度下於微量離心機中在18,000×g下離心10分鐘，且藉由移除400 µL上清液且於經標記之5 mL管中用分析操作緩衝液稀釋至4.0 mL而稀釋至100 nM。藉由移除1333 µL 100 nM溶液且於2667 µL分析操作緩衝液中稀釋至4.0 mL之最終體積(33.3 µL) 3倍連續稀釋100 nM溶液。重複連續稀釋6次，總共8個稀釋液(100 nM、33.3 nM、11.1 nM、3.70 nM、1.23 nM、0.41 nM、0.14 nM及0.046 nM tau)。藉由添加3 mL分析操作緩衝液至經標記之5 mL管製備0 nM Tau蛋白溶液。將分析物稀釋液轉移至經標記之4 mL塑膠小瓶，且用5型蓋加蓋、短暫渦旋以移除黏著於管壁或底之任何氣泡，且將其置於樣品及試劑架1中。對於晶片調整分析物樣品，將5 µL 1 µM Tau蛋白溶液上清液移出且於7 mm塑膠小瓶中於分析緩衝液中稀釋至500 µL、加蓋、短暫渦旋以移除黏著之氣泡，且將其置於樣品及試劑架1中。依序於流動細胞2、3及4上在10 µL/min之流動速率下持續36秒之接觸時間捕捉人類化抗體。將Tau蛋白之稀釋液在30 µL/min之流動速率下持續300秒之接觸時間注射於所有4種流動細胞上。追蹤解離1800秒。在各循環之後，藉由於所有四種流動細胞上以30 µL/min之3 M MgCl2 的30秒之兩次依序注射使表面再生。在運作之後，使用1:1朗繆爾模型執行動力學資料擬合。12B. 結果
使用抗體捕捉格式分析測定重組人類野生型2N4R Tau蛋白與7G6-HCzu25LCzu18抗體之親和力。在捕捉7G6-HCzu25LCzu18抗體之後，持續300秒將人類Tau蛋白注射於配體表面上，隨後持續1800秒觀測及量測解離。在各抗體捕捉、Tau蛋白結合及解離循環之後，視製造商需要使用3 M MgCl2 使晶片表面再生為抗人類抗體捕捉表面。在100 nM至0.046 nM (3倍稀釋)濃度範圍中分析Tau蛋白。以多循環模式執行分析，以便對各tau蛋白注射執行解離。於所有三種流動細胞(fc2、fc3及fc4)上一式三份地分析各配體，以便消除任何流動細胞特異效應。
測定各流動細胞(相對於fc1)上各配體之捕捉量。此等結果列於表13中：  表13 - 7G6-HCzu25-LCzu18配體之捕捉水準
   fc2 fc3 fc4
7G6-HCzu25LCzu18，批次17-0190 189.9 185.6 196.1
7G6-HCzu25LCzu18，批次18-0146 177.0 173.7 183.1
7G6-HCzu25LCzu18，批次17-0190ARS 161.7 158.1 166.7
資料以RU為單位表示。值表示所有相關循環之配體捕捉量之平均值。fc - 流動細胞
捕捉之配體平均量均在158 RU與196 RU之間。在既定配體內在流動細胞之間僅觀測到輕微差異。
結合資料雙參考，意謂參考無配體結合之fc1及緩衝分析物注射(0 nM Tau蛋白)兩者。將結合資料擬合至1:1朗繆爾結合模型。此模型適於分析格式，因為抗體之二價及所得親合力效應不以抗體捕捉格式相關。將個別流動細胞上各配體之親和力資料平均化且測定標準差。此等結果列於表14中：  表14 - 人類Tau與7G6-HCzu25LCzu18之結合的親和力常數
   ka (M-1 sec-1 ) kd (sec-1 ) KD (M)
7G6-HCzu25LCzu18，批次17-0190 1.919±0.108×106 1.256±0.022×10-4 6.565±0.493×10-11
7G6-HCzu25LCzu18，批次18-0146 1.916±0.093×106 1.259±0.027×10-4 6.587±0.460×10-11
7G6-HCzu25LCzu18，批次17-1090ARS 1.914±0.027×106 1.235±0.018×10-4 6.451±0.163×10-11
資料表示為平均值±標準差。平均值來自各流動細胞之動力學資料。
在兩個7G6-HCzu25LCzu18藥物物質批次與7G6-HCzu25LCzu18參考標準之間在締合速率、解離速率或親和力方面未觀測到顯著差異。實例 13 ： 7G6 - HCzu8 - LCzu6 及 7G6 - HCzu25 - LCzu18 之精細抗原決定基定位
如實例3中所描述對7G6-HCzu8-LCzu6及7G6-HCzu25-LCzu18抗體執行精細抗原決定基定位。
晶片之螢光影像及所得強度圖顯示，7G6-HCzu8-LCzu6 (圖26A)及7G6-HCzu25/LCzu18 (圖26B)抗體均結合至全長Tau蛋白上之兩個主要位點，類似於鼠類7G6抗體(參見圖3)。總體上對於7G6-HCzu25-LCzu18觀測到晶片上之螢光強度更強，產生一些信號飽和跡象，且因此對於一些但並非所有肽缺乏真實定量。在此實驗中，資料分析軟體(PepSlide™分析儀)將7G6-HCzu8-LCzu6之最小結合序列鑑別為2N4R蛋白之第二重複序列(位置298至304)內的位點之KHVPGGG (SEQ ID NO: 1135)及第四重複序列(位置362至366)內的位點之HVPGG (SEQ ID NO: 79)。對於7G6-HCzu25-LCzu18，軟體將最低要求序列鑑別為兩個結合位點之HVPG (SEQ ID NO: 1133)。
類似於鼠類7G6，對於7G6-HCzu8-LCzu6及7G6-HCzu25-LCzu18抗體兩者，在兩個額外位點觀測到輕微結合：胺基酸位置268至272處之HQPGG (SEQ ID NO: 183)及位置330至334處之HKPGG (SEQ ID NO: 182)。對含有HXPGG序列(SEQ ID NO: 1136)之肽之平均信號強度的計算表明，與HQPGG (SEQ ID NO: 183) (重複區1)或HKPGG (SEQ ID NO: 182) (重複區3)序列相比，7G6-HCzu8-LCzu6人類抗體分別展示108倍或104倍的對與通常含於全長2N4R Tau之第二重複區內之HVPGG (SEQ ID NO: 79)位點結合的偏好。類似地，與HQPGG (SEQ ID NO: 183) (重複區1)或HKPGG (SEQ ID NO: 182) (重複區3)序列相比，分別觀測到99倍或95倍的對7G6-HCzu8-LCzu6與通常含於全長2N4R Tau之第四重複區內之HVPGG (SEQ ID NO: 79)位點結合的偏好。7G6-HCzu25-LCzu18之一致資料分析展現與HQPGG (SEQ ID NO: 183) (重複區1)或HKPGG (SEQ ID NO: 182) (重複區3)序列相比，分別65倍或100倍的對與通常含於全長4R Tau之第二重複區內之HVPGG (SEQ ID NO: 79)位點結合的偏好。同樣，與HQPGG (SEQ ID NO: 183) (重複區1)或HKPGG (SEQ ID NO: 182) (重複區3)序列相比，分別觀測到77倍或119倍的對7G6-HCzu25-LCzu18與通常含於全長4R Tau之第四重複區內之HVPGG (SEQ ID NO: 79)位點結合的偏好。實例 14 ： 7G6 - HCzu8 - LCzu6 及 7G6 - HCzu25 - LCzu18 之抗原決定基取代掃描
如實例4中所描述對7G6-HCzu8-LCzu6及7G6-HCzu25-LCzu18抗體執行抗原決定基取代掃描。
取代掃描顯示，在1 HVPGG5 (SEQ ID NO: 79)序列中，7G6-HCzu8-LCzu6及7G6-HCzu25-LCzu18抗體均需要1 H、3 P及4 G殘基，在2 V處對於肽結合有一定取代容許性。此等發現類似於鼠類7G6抗體所觀測到之發現(參見實例4)。在此情況下在1 HVPGG5 (SEQ ID NO: 79)序列之第二甘胺酸殘基(5 G)處亦觀測到一定取代容許性。然而，此殘基仍能夠對7G6-HCzu25-LCzu18及7G6-HCzu8-LCzu6抗體與較長野生型肽序列之結合有相當大的影響。此等結果與實例13一起表明，HVPGG (SEQ ID NO: 79)序列分別在第二及第四重複序列內之位置299至303及362至366處促進7G6、7G6-HCzu25-LCzu18及7G6-HCzu8-LCzu6抗體與2N4R Tau之高效結合實例 15 ： 7G6 - HCzu25 - LCzu18 之 活體外 Tau 凝集 實驗1
為確定7G6-HCzu25-LCzu18抗體是否可抑制活體外Tau凝集，在實例5中描述之分析中使用野生型Tau蛋白測試抗體，有些微修改。唯一的差異在於，在此情況下使用之對照IgG為人類IgG1抗體(BioXCell，目錄號BE0297)。
在此分析中，經數天之時程測試7G6-HCzu25-LCzu18抗體。圖27顯示，7G6-HCzu25-LCzu18可有效地抑制活體外Tau凝集。當在於37℃下培育之後1、2、5及6天比較IgG對照及7G6-HCzu25-LCzu18時，效應在統計學上顯著(t測試)。緊接在肝素添加後引發反應之後第0天未觀測到顯著性。  實驗2.
為證實人類化7G6-HCzu25-LCzu18抗體在抑制活體外Tau凝集方面與鼠類7G6抗體相當，在相同活體外Tau凝集分析中比較兩種抗體。所用條件與此實例之實驗1中的條件一致，但其中使用描述於實例5中之相同小鼠IgG2b對照抗體。
當根據實例5中提供之分析條件測試鼠類抗體7G6及人類化抗體7G6-HCzu25-LCzu18兩者時，兩種抗體均有效地抑制活體外Tau凝集。如圖28中所示，鼠類7G6與7G6-HCzu25-LCzu18抗體之間可見相同效應大小。實例 16 ： 在 用 7G6 - HCzu25 - LCzu18 免疫耗竭之後使用 K18 Tau 原纖維之基於細胞的接種分析
為確定Tau種子自細胞培養基之免疫耗竭是否可防止細胞內之進一步Tau凝集，使用如實例6中所描述之相同HEK293分析系統。然而，在此情況下，強效截短形式之Tau (K18)原纖維用作Tau種子，而非如先前所描述之全長蛋白質。K18片段已得到充分研究且通常重組表現為全長2N4R Tau蛋白之殘基244至372。此片段編碼Tau之微管結合區且已據報導比全長蛋白更易於凝集(Shammas等人, Nature Comms., 6, 文章編號：7025 (2015))以及在基於細胞的分析中能夠形成強效種子(Kfoury等人, 2012, J. Biol. Chem., 287: 19440-19451)。  材料與方法：
製備 K18 原纖維 . 將重組人類Tau-441 (244-372；「K18」) (SignalChem)溶解於超純水中。藉由將40 µmol/L K18蛋白、100 mmol/L乙酸鈉(pH 7)、2 mmol/L DTT及240 µg/mL肝素之最終濃度混合在一起產生原纖維。在37℃下攪拌反應物三天。在培育之後，將溶液在室溫下在135,000g 下離心20分鐘。丟棄上清液，且將集結粒再懸浮於100 mmol/L乙酸鈉(pH 7)中。短暫音波處理凝集之蛋白質，且隨後將其用D-PBS (-)稀釋至50 µg/mL之濃度且儲存於-80℃下。
製備免疫耗竭及免疫沈澱之樣品 . 使用免疫沈澱Dynabeads®蛋白G套組(Thermofisher Scientific，目錄號10007D)根據製造商說明書對製備之K18原纖維執行免疫沈澱。簡言之，各免疫沈澱使用1.5 mg與3或0.3 µg 7G6-HCzu25-LCzu18抗體結合之Dynabead。包括媒劑(無抗體)或3 µg市售人類IgG1抗體(Bio-Rad Laboratories, Inc.；目錄號HCA192)作為對照。將抗體結合(或媒劑處理)珠粒再懸浮於170 µL含有0.2% BSA之緩衝液中。隨後將K18原纖維溶液融化，於PBS中稀釋至10 µg/mL，且添加至抗體結合珠粒，得到200 µL之最終體積(總共含有300 ng K18)。此於各免疫沈澱反應中得到15或1.5 µg/mL抗體之最終濃度。將珠粒在室溫下在旋轉下與K18原纖維一起培育20分鐘，且非結合物質保留為免疫耗竭(ID)樣品。將抗體結合物質於套組中提供之20 µL緩衝液中溶離且亦保留，得到免疫沈澱(IP)樣品。
基於細胞之分析 . 將聚乙烯亞胺(PEI)溶液於純化水中稀釋至0.1%之最終濃度，且隨後用於在37℃下塗佈96孔組織培養盤至少一夜。隨後將盤用水洗滌兩次，隨後添加含有10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素之150 µl達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's Medium，D-MEM)(「DMEM (+FBS，P/S)」)培養基至各孔，隨後執行分析。
將常規地在37℃，5% CO2 下維持於D-MEM (+FBS，P/S)中的Lenti-X 293T (Takar Bio Inc.)細胞於懸浮液中於不具有抗生素之相同培養基中轉染，隨後進行Tau種子添加。在轉染中，將含有編碼突變P301S 0N4R Tau同功異型物之cDNA的7 μg pcDNA3.1(+) (Invitrogen)哺乳動物表現載體與LTX及PlusTM 試劑(Life Technologies，目錄號15228-100)根據製造商之建議混合。將所得混合物在室溫下培育至少25分鐘，隨後在1.0×105 個細胞/毫升之密度下直接添加至6.0×106 個Lenti-X 293T細胞之懸浮液中。將培養基自預塗盤移出且將經處理之細胞懸浮液在150 µL/孔(1.5×104 個細胞/孔)下分配且在37℃下於5% CO2 氛圍中培育19小時。
在於冰上融化後，將30 μL各ID樣品稀釋至420 µL Opti-MEM® I減少血清的培養基(ThermoFisher Scientific，目錄號31985-062)中。對於IP樣品，亦將溶液於冰上融化且將2 μL每一者稀釋至50 μL Opti-MEM® I減少血清的培養基中。隨後添加2.5 µL P3000 (Thermofisher Scientific，目錄號L3000-008)。在單獨管中，將22 µL Lipofectamine® 3000 (Thermofisher Scientific，目錄號L3000-008)稀釋至550 µL Opti-MEM® I減少血清的培養基中。隨後，添加52 µL稀釋之Lipofectamine 3000溶液至含有P3000試劑之各IP樣品。
將經塗佈之細胞洗滌兩次且留在75 µL Opti-MEM® I減少血清的培養基(ThermoFisher Scientific)中。將等體積之如上文所描述的稀釋ID或IP樣品添加至各孔且在37℃下於5% CO2 氛圍中培育44小時。一式四份執行實驗。
免疫細胞化學 . 在兩天培育之後，將細胞在室溫下固定於4%多聚甲醛中30分鐘。將各孔用100 μL純化水洗滌3次，且隨後添加70 μL滲透/阻斷/DAPI染色緩衝液(Triton X-100溶液(最終濃度：0.2%)及Cellstain® DAPI溶液(最終濃度：0.1%；Dojindo)稀釋於5% BSA/TBS中)至各孔。將盤蓋上且在室溫下避光培育30分鐘。在培育之後，移除滲透/阻斷/DAPI染色緩衝液，且添加80 μL硫代黃素S (ThS)染色緩衝液(硫代黃素S溶解於50%乙醇中至0.0003%之最終濃度)至各孔且在室溫下培育40分鐘。隨後，將各孔用50%乙醇洗滌兩次且用250 μL純化水替換。
成像分析 . 藉由InCell®分析儀2200 (GE Healthcare) (ThS：激發[Ex]/發射[Em] = 475/511 nm，DAPI：Ex/Em = 390/435 nm)獲取各孔之螢光影像。隨後使用InCell Developer軟體(GE Healthcare)分析各孔中的ThS及DAPI陽性信號之數目。
資料分析 . 使用下式計算ThS陽性率：  ThS陽性率   =   ThS/DAPI = ThS陽性信號數目/DAPI陽性信號數目。 隨後，使用下式計算ID或IP樣品之接種效應(軟體：TIBCO Spotfire)： ID樣品之接種效應(對照百分比)= T1 /C1 × 100，其中 T1 ：經抗體處理之ID樣品中的ThS陽性率之平均值，且 C1 ：經緩衝液處理之ID樣品中的ThS陽性率之平均值。 IP樣品之接種效應(對照百分比)= T2 /C2 × 100，其中 T2 ：經抗體處理之IP樣品中的ThS陽性率之平均值，且 C2 ：經7G6-HCzu25-LCzu18抗體(15 μg/mL)處理之IP樣品中的ThS陽性率之平均值。
圖29展示在處理ID樣品之後在基於細胞之接種分析中的標準化ThS陽性率。1.5及15 μg/ml 7G6-HCzu25-LCzu18抗體移除K18原纖維之接種效應(＞70%降低對比人類IgG1 κ對照)。對於IP樣品，7G6-HCzu25-LCzu18抗體以濃度依賴性方式高效地誘導接種效應(資料未示出)。實例 17 ： 7G6 情況下之海馬內 P301S Tau 種子注射模型 材料與方法：
藉由混合重組人類2N4R P301S Tau (40 µmol/L)及肝素(240 µg/mL)產生Tau種子，隨後在37℃下於含有2 mmol/L二硫蘇糖醇(DTT)之100 mmol/L乙酸鈉(pH 7.0)中進行培育步驟48至96小時。將凝集之Tau藉由超速離心收集且再懸浮於100 mmol/L乙酸鈉(pH 7.0)中。音波處理所得原纖維，且其用作注射之種子。
將3 μL Tau種子(1.5 mg/mL)或非種子(100 mmol/L乙酸鈉，pH 7.0)使用UltraMicroPump III及Micro4 Controller (World Precision Instruments)在0.5 μL/min下持續6分鐘立體定向注射至3至4月大小鼠/Thy-1hTau.P301S (CBA.C57BL/6)小鼠[先前產生之同種接合子人類P301S Tau轉殖基因小鼠(C57BL/6) (Allen等人, J Neurosci. 2002;22:9340-51)]之左海馬中(A：+2.5，L：2.0，V：1.5) (Franklin及Paxinos, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates 第三版 2007, Elsevier USA)。如表15中所示將小鼠隨機分組。腹膜內投與於調配物緩衝液(25 mmol/L磷酸鈉，0.15 mol/L NaCl，pH 6.5)中的抗人類Tau小鼠IgG2b單株抗體、純系7G6或小鼠IgG2b同型對照抗體(純系MPC11，BioXCell)以在已接受種子之組中達至40 mg/kg之劑量。向非種子組投與相同調配物緩衝液。在Tau種子注射之前6-16小時及之後1及2週執行給藥(總共3次)。在投與之前自體重計算投與體積(10 mL/kg)。  表15. 處理組
研究 組編號 處理 動物數目‡
藥理學研究 1 非種子+媒劑 6
2 Tau種子+對照IgG 11
3 Tau種子+ 7G6 11
「非種子」表示注射溶液(100 mmol/L乙酸鈉，pH 7.0)至左海馬中，且「Tau種子」表示注射1.5 mg/mL Tau種子溶液至左海馬中。對照IgG =小鼠IgG2b同型對照抗體，7G6 =抗人類tau小鼠IgG2b單株抗體。‡ 藉由添加含有十二烷基肌胺酸鈉之緩衝液直接替代RIPA緩衝液至組織，處理來自非種子組中之額外五隻動物及接受種子之兩個處理組之11隻動物的組織。此等額外動物因此不包括於資料分析中。然而，在此等額外動物中仍觀測到不可溶Tau之減少(在用含有十二烷基肌胺酸鈉之緩衝液提取兩次之後)。
將所有小鼠用組合麻醉劑(M/M/B：0.3/4/5；用0.9 mg/kg美托咪啶(medetomidine)、12.0 mg/kg咪達唑侖(midazolam)及15 mg/kg布托啡諾(butorphanol)製備)深度麻醉，且收集血漿及腦脊髓液(CSF)。隨後，在用生理食鹽水心內灌注之後分別自兩側(同側及對側)解剖皮質及海馬。將腦組織立即冷凍於液氮中且儲存於-80℃下。
將解剖之腦組織於含有50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5) (Invitrogen)、5 mmol/L EDTA (Nippon Gene)、1 mmol/L EGTA (Nacalai Tesque)、1% NP-40 Alternative (EMD Millipore)、0.25%去氧膽酸鈉(Bio world)、0.1 mol/L NaCl、0.5 mmol/L PMSF (Sigma Aldrich)、1×PhosSTOP™ (Roche)及1×完全EDTA(-) (Roche)之19體積(組織重量/體積)提取緩衝液(「RIPA緩衝液」)中均質化。將勻漿在4℃下在163,000 g下離心20分鐘，且將集結粒再懸浮於含有10 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5)、0.5 mol/L NaCl、1 mmol/L EGTA、10%蔗糖(Wako Pure Chemical)及1%十二烷基肌胺酸鈉之10體積(組織重量/體積)緩衝液中，隨後音波處理。將經十二烷基肌胺酸鈉處理之樣品在37℃下培育60分鐘，且隨後再在163,000 g下在4℃下離心20分鐘。最終，添加10體積PBS (Gibco)至集結粒，隨後對其進行音波處理。此形成十二烷基肌胺酸鈉不可溶部分。
藉由西方墨點分析定量十二烷基肌胺酸鈉不可溶部分中的Tau蛋白之量。使十二烷基肌胺酸鈉不可溶部分於NuPAGE™ LDS樣品緩衝液(Novex)及NuPAGE™樣品還原劑(Invitrogen)中增溶，在80℃下加熱10分鐘，且使用12.5%聚丙烯醯胺凝膠(DRC)分離。將蛋白質轉移至0.2 μm PVDF膜(Bio-Rad)，且在室溫下於2.5%脫脂乳(Yukikirushi)中於含有0.05% Tween (Nacalai tesque)之TBS (Takara)中阻斷墨點1小時。在阻斷之後，在室溫下用人類特異性單株抗Tau抗體HT7 (1:1000，Thermo Fisher Scientific)於阻斷緩衝液中探測墨點1小時。將墨點於TBS-T中洗滌30分鐘，且隨後再在室溫下與HRP共軛之抗小鼠IgG (1:2000，GE healthcare)一起培育1小時。移出二級抗體且如上文所描述洗滌墨點。將Tau蛋白藉由化學發光辣根過氧化酶(HRP)受質(Merck Millipore)偵測，且使用Fusion FX及FusionCapt 16.15版(Vilber-Lourmat, France)定量。為測定Tau之量，將衍生自P301S脊髓之起源十二烷基肌胺酸鈉不可溶部分的Tau標準品之連續稀釋液(1、2、5、10、20任意單位[AU]，1 AU等效於來自7 µg脊髓之十二烷基肌胺酸鈉不可溶部分中人類Tau蛋白藉由HT7抗體偵測之條帶密度)負載至各凝膠上。經計算為小於1 AU (偵測極限)之資料表示為0.5 AU。
資料表示為平均值±SEM。藉由單向變異數分析(ANOVA)隨後Fisher LSD測試來分析非種子組、經對照IgG處理之組及經7G6處理之組之間的十二烷基肌胺酸鈉不可溶Tau之差異。P＜0.05之值(雙側)被視為在統計學上顯著。使用GraphPad Prism 7.02版(GraphPad軟體)執行統計分析。  結果
分別在同側(注射側)及對側皮質及海馬兩者中檢查7G6對由海馬內Tau種子注射誘導的十二烷基肌胺酸鈉不可溶Tau之效應。如圖30A-30D中所示，7G6與對照IgG相比顯著抑制對側海馬中的十二烷基肌胺酸鈉不可溶Tau之增加(圖30A)，但在其他區中未展示顯著效應(圖30B、30C及30D)。此表明，7G6能夠在此活體內模型中防止Tau傳遞。實例 18 ： 7G6 - HCzu25 - LCzu18 轉譯生物標記資料
將雄性食蟹獼猴用媒劑或7G6-HCzu25-LCzu18抗體(10、30及100 mg/kg：3隻動物/劑量)藉由持續4週每週一次間歇性靜脈內投藥處理。藉由蛋白A管柱分離自各猴收集的腦脊髓液(「CSF」)中之與7G6-HCzu25-LCzu18抗體結合的MTBR-Tau (含有MTBR的全長或截短Tau之任何同功異型物)(「結合MTBR-Tau」)及非結合形式(「游離MTBR-Tau」)，且藉由液相層析伴隨質譜法(LC/MS)分析。使用UltiMate™ 3000 Nano LC系統結合Orbitrap Fusion™ Lumos™ Tribrid™質譜儀(Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA)用針管柱(3 μm C18粒子，150 mm長度，100 μm內徑)執行LC/MS分析。經由金屬T形連接器施加2000 V之噴霧電壓。流動速率為500 nL/min。移動相由(A) 0.5%乙酸/4%乙腈及(B) 0.5%乙酸/80%乙腈組成，且1%至1% B 5分鐘、1%至37% B 15分鐘、37至68% B 5分鐘、68%至99% B 1分鐘及99%至99% B 4分鐘之多步驟線性梯度用於溶離分析物，且隨後藉由起始條件，1% B平衡。藉由LC/MS量測含有7G6-HCzu25-LCzu18抗體抗原決定基之特定肽作為MTBR-Tau之代表。MTBR-Tau之量表示為規定肽(輕)及其內標(重)、同位素標記肽之層析峰面積比。
如圖31A中所示，CSF中的結合MTBR-Tau之量以劑量依賴型方式隨7G6-HCzu25-LCzu18抗體之處理增加，而猴CSF中的游離MTBR-Tau之量亦劑量依賴性減少(圖31B)。此提示猴CSF中的7G6-HCzu25-LCzu18抗體之活體內靶向參與。
亦將7G6-HCzu25-LCzu18抗體在10、100、500、1000或2000 ng/mL下外加至人類CSF中。隨後，以如上文所描述之相同方式藉由液相層析伴隨質譜法(LC/MS)分析由7G6-HCzu25-LCzu18結合之MTBR-Tau。如圖32中所示，人類CSF中的結合MTBR-Tau之量隨7G6-HCzu25-LCzu18抗體之處理劑量依賴性增加。此資料亦指示人類CSF中的7G6-HCzu25-LCzu18抗體對於MTBR-Tau之靶向參與。實例 19 ：量測過度表現 CD32A 之 CHO 細胞 中的 Tau 吸收
製備 經 標記之 Tau 單體及原纖維 . 如實例17中關於P301S蛋白所描述由單體製備野生型重組全長人類2N4R Tau凝集物。在標記之前，音波處理凝集物以產生用於分析之原纖維。使用DyLightTM 488 NHS-酯套組(ThermoFisherScientific，目錄號46403)根據製造商之說明書螢光標記Tau原纖維及單體兩者，兩種蛋白質形式之間有些微差異：150 μL Tau單體(100 μM)與100 μL DyLight NHS酯溶液混合，而300 μL Tau-441原纖維(587 μg/mL)與66 μL DyLight NHS酯溶液混合。在室溫下執行標記一小時。用PierceTM 染料移除管柱(ThermoFisherScientific，目錄號22858，批次號SL260099)根據製造商之方案使用125 μL經標記之Tau單體或122 μL經標記之原纖維移除過量未共軛染料。藉由雙金雞納酸分析(bicinchoninic acid assay，BCA)分析量測經標記之Tau單體及原纖維之最終濃度，且儲存於-80℃下。
基於細胞之分析 . 將穩定表現CD32a (Fc γRIIA)之冷凍CHO細胞於37℃水浴中快速融化，且將其置於CHO培養基(具有10%胎牛血清、L-麩醯胺酸、非必需胺基酸、丙酮酸鈉及青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基)中。將細胞以1×104 個細胞/孔(100微升/孔)接種於96孔分析盤(Costar，目錄號3603)中，且在37℃下於5% CO2 氛圍中培育24小時。將經標記之Tau單體及原纖維於冰上融化且於分析緩衝液(RPMI 1640培養基)(GIBCO，目錄號21875-034)中分別稀釋至1.5 μg/mL或0.5 μg/mL之濃度。隨後，在60 µL之總體積中，添加7G6-HCzu25-LCzu18抗體(最終濃度：0.3或3 μg/mL)、人類IgG1同型對照(BioXcell，目錄號BE0297) (最終濃度：3 μg/mL)或媒劑(25 mM磷酸鈉緩衝液，pH 6.5，含有150 mM NaCl)至蛋白質之任一形式且在室溫下避光培育一小時。將CHO培養基自盤移出且將細胞用90 μl分析緩衝液或亦於分析緩衝液中稀釋至100 µg/mL的多株抗體Fc受體結合抑制劑(ThermoFisher Scientific，目錄號16-9161-71)預處理。隨後在37℃下於5% CO2 氛圍中培育細胞30分鐘。隨後，相關孔接受有或無抗體的10 μL經標記之Tau單體或Tau原纖維混合物，且將盤再在37℃下於5% CO2 氛圍中培育60分鐘。一式五份於孔中執行各處理。對於Tau單體吸收分析執行六個獨立實驗，且完成五個獨立實驗以量測Tau原纖維吸收。
細胞固定及染色 . 在最終培育期之後，將細胞在室溫下固定於4%多聚甲醛中30分鐘。隨後將各孔用100 μL水洗滌且替換為70 μL Hoechst染色緩衝液(Triton X-100溶液(最終濃度：0.2%)及Hoechst溶液(最終濃度：0.02%))。將盤蓋上且在室溫下避光培育30分鐘。 隨後移出染色緩衝液，且將各孔再用100 μL水洗滌兩次。
細胞成像 . 使用Cellomics高含量成像系統(ThermoFisherScientific)獲取各孔之螢光影像。記錄經標記之Tau之總強度及各孔中的Hoechst陽性細胞之數目，且使用Thermo Scientific HCS Studio (ThermoFisherScientific)軟體分析。
資料分析 . 量測每個細胞之Tau信號之總強度的平均值，且於TIBCO spotfire軟體程式中使用下式計算Tau吸收效應：  Tau吸收效應(對照百分比)= T1 /C1 × 100，其中 T1 ：經抗體處理之樣品中的DyLight 488 NHS共軛Tau信號/細胞之總強度，且 C1 ：經7G6-HCzu25-LCzu18 (30 μg/mL)處理之樣品中的DyLight 488 NHS共軛Tau信號/細胞之總強度。
統計分析 . 資料表示為平均值±SEM。使用單向ANOVA測試於GraphPad Prism 7.02版(GraphPad軟體)中執行統計分析。**** p ＜ 0.0001，** p ＜ 0.01，* p ＜ 0.05。
圖33A及33B分別展示過度表現CD32A之CHO細胞中的Tau單體或原纖維吸收之功效。與人類IgG1對照(3 μg/mL)相比，7G6-HCzu25-LCzu18抗體(3 µg/mL)顯著增加Tau單體吸收(圖33A)。同樣，與人類IgG1對照(3 μg/mL)相比，7G6-HCzu25-LCzu18抗體(0.3及3 µg/mL)亦顯著增加Tau原纖維吸收(圖33B)。在兩種情況下，FcR抑制劑處理均顯著阻斷此細胞分析系統中7G6-HCzu25-LCzu18抗體誘導之Tau吸收之效應。
圖 1 說明成人腦中表現的六種Tau同功異型物：2N4R (UniProt寄存編號P10636-8)；1N4R (UniProt寄存編號P10636-7)；0N4R (UniProt寄存編號P10636-6)；2N3R (UniProt寄存編號P10636-5)；1N3R (UniProt寄存編號P10636-4)；及0N3R (UniProt寄存編號P10636-2) (Spillantini與Goedert,The Lancet , 2013, 12(6): 609-622)。
圖 2 說明經選擇以生成本文中所描述之抗Tau抗體的蛋白質之區(「肽抗原」)。圖2按出現之次序分別揭示SEQ ID NO. 1137、1138及1138。
圖 3A 及 3B 說明鼠類7G6 (「ms7G6」)抗Tau抗體之精細抗原決定基定位之結果。在圖3A中，合成野生型2N4R Tau序列之轉譯重疊肽(分別為SEQ ID NO: 1-37)，且將其與對照HA標籤肽一起印刷至玻璃晶片上。如方法中所描述偵測ms7G6抗體結合(圖內部之信號)及對照肽(圖外圍之信號)。圖3B展示光點強度作為抗體與肽晶片之結合的結果，藉由LI-COR Odyssey™及Pepslide™分析儀套裝軟體定量。隨後繪製螢光強度相對於肽序列以生成抗原決定基定位資料。圖3B按出現之次序分別揭示SEQ ID NO 1139-1140及1-37。
圖 4 說明肽序列KDNIKHVPGGGSVQI (SEQ ID NO: 26)之鼠類7G6抗體抗原決定基取代掃描之結果，對應於人類2N4R Tau蛋白之胺基酸294至308。將肽之各胺基酸位置置換為每一種可能天然存在之胺基酸，印刷至玻璃晶片上，且用ms7G6抗體探測。圖4說明所選肽(分別為SEQ ID NO 38-78)之結果。雖然ms7G6抗體結合允許SEQ ID NO: 79之第二位之一定變異(纈胺酸)，但抗體結合完全視SEQ ID NO: 79之脯胺酸殘基而定。未觀測到抗體7G6與KDNIKHVSGGGSVQI (SEQ ID NO: 59)之結合。後者為Tau P301S突變蛋白中存在之序列。
圖 5A 及 5B 分別說明野生型及P301S Tau蛋白在存在及不存在ms7G6 (「7G6」)抗Tau抗體下的肝素誘導之凝集之程度及速率。包括不能結合Tau之小鼠IgG作為對照抗體。
圖 6A 、 6B 、 6C 及 6D 分別說明媒劑對照、人類IgG1k、鼠類7G6抗Tau抗體及人類化7G6-HCzu25-LCzu18抗體在Tau接種及凝集之活體外基於細胞之模型中的效應。
圖 7 說明在臨床前活體內Tau接種模型中將重組人類P301S Tau種子與媒劑、小鼠IgG對照抗體及鼠類抗Tau抗體1F1、7G6或8E5一起預培育之結果。
圖 8 說明在ICV注射有重組P301S Tau種子之P301S轉殖基因小鼠之海馬及皮質中不可溶Tau顯現的時間過程。
圖 9 說明在P301S活體內接種模型中外周單一重複給予ms7G6抗體之效應。ms7G6導致海馬及皮質中之不可溶Tau含量降低。
圖 10 說明在P301S活體內接種模型中外周多次重複給予ms7G6抗體之效應。不可溶Tau含量因抗體7G6之降低為劑量依賴性的。
圖 11 說明鼠類抗Tau抗體ms7G6之最接近同源人類生殖系序列。比對ms7G6與同源人類生殖系序列。Vh及VK結構域係藉由IMGT及Kabat編號系統標註。一致殘基在人類生殖系序列中表示為「.」。圖11按出現之次序分別揭示SEQ ID NO 1141-1144、1143、1145、1143、1146-1149、1148、1150及1148。
圖 12 將ms7G6抗體重鏈及輕鏈之序列與人類化7G6 Vh1及Vk2變異體比較。比對鼠類7G6與人類化7G6變異體。Vh及Vk結構域係藉由IMGT及Kabat編號系統標註。突變帶下劃線。圖12按出現之次序分別揭示SEQ ID NO 1151-1174。
圖 13A 、 13B 、 13C 、 13D 、 13E 及 13F 說明7G6 LCzu1人類化變異體(圖13A)、7G6 LCzu2人類化變異體(圖13B)、7G6 LCzu3人類化變異體(圖13C)、7G6 LCzu4人類化變異體(圖13D)、7G6 LCzu5人類化變異體(圖13E)、及用Ser取代輕鏈上之Cys49 (根據Kabat)及重鏈上之Cys57 (根據Kabat)之7G6人類化變異體(圖13F)的藉由ELISA量測之Tau結合。
圖 14 說明藉由直接ELISA分析之Tau由人類化7G6 Vh1/Vk2變異體的結合之結果。將樣品在室溫下在經2N4R Tau塗佈之96孔盤中培育1小時。洗滌盤，且隨後添加HRP共軛之抗小鼠或抗人類抗體至孔中。藉由QuantaBlu™螢光受質量測各孔中的HRP活性之量，且藉由SpectraMax M5盤讀取器偵測相對螢光單位(RFU)。在直接ELISA分析中大多數mAb在Tau結合方面展示極小差異。顯著例外為7G6-LCzu9，其即使在最高濃度下亦未展現結合。另外，7G6-LCzu22展示降低之結合；Vκ Tyr36與Arg46組合導致抗原結合位點之破壞。
圖 15 說明對Vh1及Vκ2人類化7G6變異體之重鏈及輕鏈穩定性的SDS-PAGE分析之結果。將兩微克各mAb與4× NuPAGE™ LDS樣品緩衝液在無還原劑存在下混合，且負載至4-12% Bis-Tris SDS-PAGE凝膠上MOPS緩衝液中。將凝膠用InstantBlue™染色且於水中脫色。HC-HC-LC三聚體(HHL)、HC-HC二聚體(HH)及游離LC (L)由箭頭指示。標記之分子量以kDa為單位指示。
圖 16 說明抗體ms7G6 (「7G6」)與http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/之人類生殖系資料庫之BLAST比對。Vh及Vk結構域係藉由IMGT及Kabat編號系統標註。圖16按出現之次序分別揭示SEQ ID NO 1175-1178、1177、1179、1180-1183、1182及1184。
圖 17 說明ms7G6與人類化7G6 Vh3/Vk1變異體之比對。Vh及VK結構域係藉由IMGT及Kabat編號系統標註。比對小鼠與人類化7G6變異體。Vh及VK結構域係藉由IMGT及Kabat編號系統標註。突變帶下劃線。圖17按出現之次序分別揭示SEQ ID NO 1185-1207。
圖 18 展現Tau由ms7G6及人類化7G6Vh3/Vκ1變異體7G6-HCzu11-LCzu11 (「HCzu11-LCzu11」)、7G6-HCzu11-LCzu12 (「HCzu11-LCzu12」)、7G6-HCzu12-LCzu11 (「HCzu12-LCzu11」)及7G6-HCzu12-LCzu12 (「HCzu12-LCzu12」)之直接結合。將樣品在室溫下在經2N4R野生型重組Tau蛋白塗佈之96孔盤中培育1小時。在洗滌之後，添加HRP共軛之抗小鼠或抗人類抗體至孔中。藉由QuantaBlu™螢光受質量測各孔中的HRP活性之量，且藉由SpectraMax M5盤讀取器偵測RFU。
圖 19A 及 19B 展現Tau由ms7G6、非Tau結合IgG1對照Ab mAb2及人類化7G6 Vh3/Vκ1變異體之直接結合。圖19A展現Tau由ms7G6、非Tau結合IgG1對照Ab mAb2、及人類化7G6 Vh3/Vκ1變異體7G6-HCzu12-LCzu12 (「HCzu12-LCzu12」)、7G6-HCzu13-LCzu12 (「HCzu13-LCzu12」)、7G6-HCzu14-LCzu12 (「HCzu14-LCzu12」)、7G6-HCzu15-LCzu12 (「HCzu15-LCzu12」)、7G6-HCzu16-LCzu12 (「HCzu16-LCzu12」)、7G6-HCzu17-LCzu12 (「HCzu17-LCzu12」)、7G6-HCzu18-LCzu12 (「HCzu18-LCzu12」)、7G6-HCzu19-LCzu12 (「HCzu19-LCzu12」)及7G6-HCzu20-LCzu12 (「HCzu20-LCzu12」)之直接結合。圖19B展現Tau由ms7G6、非Tau結合IgG1對照Ab mAb2、及人類化7G6 Vh3/Vκ1變異體7G6-HCzu12-LCzu12 (「HCzu12-LCzu12」)、7G6-HCzu12-LCzu13 (「HCzu12-LCzu13」)、7G6-HCzu12-LCzu14 (「HCzu12-LCzu14」)、7G6-HCzu12-LCzu15 (「HCzu12-LCzu15」)、7G6-HCzu12-LCzu16 (「HCzu12-LCzu16」)及7G6-HCzu12-LCzu17 (「HCzu12-LCzu17」)之直接結合。將樣品在室溫下在經2N4R野生型重組Tau蛋白塗佈之96孔盤中培育1小時。在洗滌盤之後，添加HRP共軛之抗小鼠或抗人類偵測抗體至孔中。藉由QuantaBlu™螢光受質量測各孔中的HRP活性之量，且藉由SpectraMax M5盤讀取器偵測RFU。
圖 20A 、 20B 及 20C 說明對抗體7G6之Vh3及Vκ1變異體之重鏈/輕鏈穩定性的非還原SDS-PAGE分析之結果。圖 20A 說明對Vh3及Vκ1變異體7G6-HCzu11-LCzu11 (「HCzu11-LCzu11」)、7G6-HCzu11-LCzu12 (「HCzu11-LCzu12」)、7G6-HCzu12-LCzu11 (「HCzu12-LCzu11」)及7G6-HCzu12-LCzu12 (「HCzu12-LCzu12」)之重鏈/輕鏈穩定性的SDS-PAGE分析之結果。圖 20B 說明對Vh3及Vκ1變異體7G6-HCzu12-LCzu12 (「HCzu12-LCzu12」)、7G6-HCzu13-LCzu12 (「HCzu13-LCzu12」)、7G6-HCzu14-LCzu12 (「HCzu14-LCzu12」)、7G6-HCzu16-LCzu12 (「HCzu16-LCzu12」)、7G6-HCzu17-LCzu12 (「HCzu17-LCzu12」)及7G6-HCzu18-LCzu12 (「HCzu18-LCzu12」)之重鏈/輕鏈穩定性的SDS-PAGE分析之結果。圖 20C 說明對Vh3及Vκ1變異體7G6-HCzu12-LCzu19 (「HCzu12-LCzu19」)、7G6-HCzu12-LCzu13 (「HCzu12-LCzu13」)、7G6-HCzu12-LCzu14 (「HCzu12-LCzu14」)、7G6-HCzu12-LCzu15 (「HCzu12-LCzu15」)、7G6-HCzu12-LCzu16 (「HCzu12-LCzu16」)及7G6-HCzu12-LCzu17 (「HCzu12-LCzu17」)之重鏈/輕鏈穩定性的SDS-PAGE分析之結果。將兩微克各mAb與4× NuPAGE™ LDS樣品緩衝液在無還原劑存在下混合，且負載至4-12% Bis-Tris SDS-PAGE凝膠上MOPS緩衝液中。將凝膠用InstantBlue™染色且於水中脫色。HC-LC二聚體(HL)及游離HC由箭頭指示。分子量標記以kDa為單位指示。
圖 21A 及 21B 說明評估抗體7G6人類化變異體7G6-HCzu8-LCzu6 (圖21A)及7G6-HCzu25-LCzu18 (圖21B)於溶液中之均質性的SEC-HPLC分析之結果。將五微克mAb 7G6人類化變異體注射至具有AdvanceBio SEC 300A 2.7um 4.6x50保護管柱及AdvanceBio SEC 300A 2.7um 4.6x300mm管柱之Agilent 1260 Infinity中。於0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH 6.5)中在0.35 mL/min之流動速率下分析樣品，且分析280 nm下之吸光度。展示mAb 7G6-HCzu8-LCzu6或7G6-HCzu25-LCzu18之代表性資料。
圖 22A - L 說明F(ab')2 片段之藉由差示掃描熱量測定(DSC)分析的熱熔融曲線。圖22A-L展示mAb1 (圖22A)、mAb2 (圖22B)、嵌合(「xi」) 7G6 (「xi7G6」) (圖22C)、7G6-HCzu8-LCzu6 (圖22D)、7G6-HCzu8-LCzu21 (圖22E)、7G6-HCzu23-LCzu15 (圖22F)、7G6-HCzu24-LCzu15 (圖22G)、7G6-HCzu25-LCzu15 (圖22H)、7G6-HCzu23-LCzu18 (圖22I)、7G6-HCzu24-LCzu18 (圖22J)、7G6-HCzu25-LCzu18 (圖22K)及7G6-HCzu8-LCzu6 (圖22L)之熱熔融曲線。使用100℃/h之掃描速率在25-100℃範圍內對F(ab')2 片段及對照進行熱分析。嵌合、7G6-HCzu8及7G6-HCzu25 F(ab')2 之概況類似於非Tau結合IgG1對照mAb1及mAb2。然而，7G6-HCzu23及7G6-HCzu24含有第二峰，指示F(ab')2 片段之不穩定性，可能HC-LC相互作用之解離。7G6-HCzu8-LCzu21、7G6-HCzu25-LCzu15及7G6-HCzu25-LCzu18之轉變中點類似，在77.4至77.6℃範圍內。7G6-HCzu8-LCzu6之中點高一度，為78.6℃。
圖 23A 及 23B 展示免疫反應性T細胞抗原決定基分析之結果，提供人類化抗體7G6重鏈中之推定熱點(圖23A中之SEQ ID NO: 80-94；圖23B中之SEQ ID NO: 95-111)。表中之肽鑑別為與人類生殖系序列具有5%一致性或更小一致性。亦考慮肽與可變結構域生殖系序列之同源性百分比。與可變區生殖系序列具有約5%或更小同源性及/或據預測結合三個或更多個HLA對偶基因之肽鑑別為更高風險(以灰色突出顯示)。
圖 24A - 24D 展示免疫反應性T細胞抗原決定基分析之結果，提供人類化抗體7G6輕鏈中之推定熱點(圖24A中之SEQ ID NO: 112-130；圖24B中之SEQ ID NO: 131-150；圖24C中之SEQ ID NO: 151-165；及圖24D中之SEQ ID NO: 166-180)。表中之肽鑑別為與人類生殖系序列具有5%一致性或更小一致性。亦考慮肽與可變結構域生殖系序列之同源性百分比。與可變區生殖系序列具有約5%或更小同源性及/或據預測結合三個或更多個HLA對偶基因之肽鑑別為更高風險(以灰色突出顯示)。
圖 25 展示具有抗體7G6-HCzu25-LCzu18之AD、PSP及PiD組織樣品的免疫組織化學染色之影像。抗體7G6-HCzu25-LCzu18強烈且特異性識別人類死後患病腦中之病理性Tau (於各影像中由黑色箭頭描繪)。
圖 26A 及 26B 分別展示人類化抗體7G6-HCzu8/LCzu6及7G6-HCzu25/LCzu18之精細抗原決定基定位之結果。晶片之螢光影像及所得強度圖顯示，7G6-HCzu8/LCzu6 (圖26A)及7G6-HCzu25/LCzu18 (圖26B)抗體兩者結合至全長Tau蛋白上之兩個主要位點。圖26A按出現之次序分別揭示SEQ ID NO 1-37。圖26B按出現之次序分別揭示SEQ ID NO 1-37。
圖 27 說明野生型2N4R Tau蛋白在存在及不存在抗體7G6-HCzu25-LCzu18下的肝素誘導之凝集之程度及速率。在實例15中所描述之條件下誘導重組野生型2N4R Tau凝集。反應物不含有抗體(僅緩衝液；空心三角形)，含有人類IgG1對照抗體(實心菱形)，或含有抗體7G6-HCzu25-LCzu18 (空心圓)。緊接在肝素添加之後(第0天)且隨後此後於第1、2、5及6天量測硫代黃素S (ThS)螢光。資料表示為四個獨立實驗之平均值±SD。對各時間點執行統計分析(比較IgG對照及抗體7G6-HCzu25-LCzu18之多重t測試) (p≤0.01 **；p≤0.001 ***)。圖 27 顯示，7G6-HCzu25-LCzu18抗體有效地抑制活體外Tau凝集。當在於37℃下培育之後1、2、5及6天比較IgG對照及7G6-HCzu25-LCzu18抗體時，效應在統計學上顯著。緊接在肝素添加後引發反應之後第0天未觀測到顯著性。
圖 28 說明野生型2N4R Tau蛋白在存在及不存在抗體7G6或抗體7G6-HCzu25-LCzu18下的肝素誘導之凝集之程度及速率。在材料與方法中所描述之條件下誘導重組野生型2N4R Tau凝集。反應物不含有抗體(僅緩衝液；空心三角形)；人類IgG1對照抗體(實心菱形)；抗體7G6 (實心正方形)；或抗體7G6-HCzu25-LCzu18 (空心圓)。緊接在肝素添加之後(第0天)且隨後此後於第1、2、5及6天量測硫代黃素S (ThS)螢光。圖 28 顯示，當根據實例5中提供之分析條件測試抗體7G6及抗體7G6-HCzu25-LCzu18兩者時，兩種抗體均有效地抑制活體外Tau凝集。7G6與7G6-HCzu25-LCzu18抗體之間可見相同效應大小。
圖 29 展示在用7G6-HCzu25-LCzu18使樣品抗體免疫耗竭之後在K18原纖維基於細胞之接種分析中的標準化ThS陽性率。1.5及15 μg/ml 7G6-HCzu25-LCzu18抗體移除K18原纖維之接種效應(＞70%降低對比人類IgG1 κ對照)。
圖 30A - 30D 說明於人類P301S Tau轉殖基因小鼠中抗體7G6對由海馬內Tau種子注射誘導的腦十二烷基肌胺酸鈉不可溶Tau之效應。將Tau種子或非種子(100 mmol/L乙酸鈉，pH 7.0)立體定向注射至左海馬中。持續3週每週一次腹膜內投與40 mg/kg之7G6或對照IgG。對照IgG =小鼠IgG2b同型對照抗體，7G6 =抗人類Tau小鼠IgG2b單株抗體。資料表示平均值±SEM (對於非種子，n=6；對於對照IgG、7G6，n=11)。**** P＜0.0001，* P＜0.05對對照IgG (相繼藉由單向ANOVA及Fisher's LSD測試分析)。持續3週每週一次腹膜內投與40 mg/kg之7G6於P301S Tau轉殖基因小鼠中導致對側海馬中由海馬內Tau種子注射誘導的十二烷基肌胺酸鈉不可溶Tau之增加的顯著抑制。
圖 31A 及 31B 展示用7G6-HCzu25-LCzu18抗體處理的食蟹獼猴之腦脊髓液中之MTBR-Tau。圖31A展示結合MTBR-Tau。圖31B展示游離MTBR-Tau。平均值±SEM。雄性食蟹獼猴N=3 (媒劑、10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg)。
圖 32 展示外加7G6-HCzu25-LCzu18抗體(10、100、500、1000及2000 ng/mL)之人類腦脊髓液中之結合MTBR-Tau。
圖 33A 及 33B 分別展示過度表現CD32A之CHO細胞中的Tau單體或原纖維吸收之功效。與人類IgG1對照(3 μg/mL)相比，7G6-HCzu25-LCzu18抗體(3 µg/mL)顯著增加Tau單體吸收(圖33A)。同樣，與人類IgG1對照(3 μg/mL)相比，7G6-HCzu25-LCzu18抗體(0.3及3 µg/mL)亦顯著增加Tau原纖維吸收(圖33B)。在兩種情況下，FcR抑制劑處理均顯著阻斷此細胞分析系統中7G6-HCzu25-LCzu18抗體誘導之Tau吸收之效應。
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Claims (23)

  1. 一種單株抗體或其抗原結合片段之用途，其係用於製備治療個體之進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)或皮克病(Pick’s disease)之藥劑，該單株抗體或其抗原結合片段特異性結合人類Tau，該單株抗體包含重鏈及輕鏈，其中：該重鏈包含：具有SEQ ID NO：732之重鏈互補決定區1(HCDR1)，具有SEQ ID NO：734之重鏈互補決定區2(HCDR2)，及具有SEQ ID NO：736之重鏈互補決定區3(HCDR3)；且該輕鏈包含：具有SEQ ID NO：846之輕鏈互補決定區1(LCDR1)，具有SEQ ID NO：848之輕鏈互補決定區2(LCDR2)，及具有SEQ ID NO：850之輕鏈互補決定區3(LCDR3)，係根據Kabat方法所定義；或該重鏈包含：具有SEQ ID NO：1002之HCDR1，具有SEQ ID NO：1004之HCDR2，具有SEQ ID NO：1006之HCDR3；且該輕鏈包含：具有SEQ ID NO：1116之LCDR1，具有SEQ ID NO：1118之LCDR2，及具有SEQ ID NO：1120之LCDR3，係藉由IMGT所定義。
  2. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該輕鏈之49位處的殘基不為半胱胺酸。
  3. 如請求項2之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該輕鏈之49位處的殘基為絲胺酸。
  4. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該重鏈之57位處的殘基不為半胱胺酸。
  5. 如請求項4之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該重鏈之57位處的殘基為絲胺酸。
  6. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該輕鏈之34位處的殘基為麩胺酸。
  7. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該輕鏈之36位處的殘基不為苯丙胺酸。
  8. 如請求項7之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該輕鏈之36位處的殘基為酪胺酸。
  9. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該輕鏈之46位處的殘基不為精胺酸。
  10. 如請求項9之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該輕鏈之46位處的殘基為白胺酸。
  11. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該重鏈之94位處的殘基不為離胺酸。
  12. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該重鏈之71位處的殘基不為精胺酸。
  13. 如請求項12之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中根據Kabat方法，在該重鏈之71位處為纈胺酸。
  14. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，該單株抗體包含：具有SEQ ID NO：402之重鏈可變結構域(HCVD)及具有SEQ ID NO：572之輕鏈可變結構域(LCVD)。
  15. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體為人類化抗體。
  16. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體為人類IgG1。
  17. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體以藉由表面電漿子共振所量測小於0.5nM之KD結合單體野生型人類2N4R Tau。
  18. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體或其抗原結合片段在胺基酸序列HVPG(SEQ ID NO：1133)處結合至人類 Tau。
  19. 如請求項18之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體或其抗原結合片段為雙抗原決定基的且在重複區2或重複區4內的胺基酸序列HVPG(SEQ ID NO：1133)處結合至人類Tau。
  20. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體或其抗原結合片段在胺基酸序列HVPGG(SEQ ID NO：79)處結合至人類Tau。
  21. 如請求項20之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體或其抗原結合片段為雙抗原決定基的且在重複區2或重複區4內的胺基酸序列HVPGG(SEQ ID NO：79)處結合至人類Tau。
  22. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體或其抗原結合片段在重複區2內的胺基酸序列HVPGG(SEQ ID NO：79)處結合人類Tau，其結合優先性為在重複區3內的胺基酸序列HKPGG(SEQ ID NO：182)處之結合或在重複區1內的胺基酸序列HQPGG(SEQ ID NO：183)處之結合的至少10倍，或其中該單株抗體或其抗原結合片段在重複區4內的胺基酸序列HVPGG(SEQ ID NO：79)處結合人類Tau，其結合優先性為在重複區3內的胺基酸序列HKPGG(SEQ ID NO：182)處之結合或在重複區1內的胺基酸序列HQPGG(SEQ ID NO：183)處之結合的至少10倍， 係藉由肽結合分析所測定。
  23. 如請求項1之單株抗體或其抗原結合片段之用途，其中該單株抗體或其抗原結合片段不在重複區2內的胺基酸序列HVSGG(SEQ ID NO：184)處或重複區2內的胺基酸序HVLGG(SEQ ID NO：185)處結合Tau。
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