JP2016512557A - 活性化受容体を発現する免疫エフェクター細胞およびウイルス感染した細胞が発現する抗原に対して免疫反応性である二重特異性分子ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許出願第61/783,195号明細書(2013年3月14日出願、係属中)(特許文献1)の優先権を主張し、この出願はその全体において本明細書中に参照として援用される。
本出願は、連邦規則第37部門1.821以下に準じて1つまたは複数の配列表を含み、配列表は紙面およびコンピューターで読み取り可能な媒体の両方で開示され、これら紙面およびコンピューターで読み取り可能な開示は、その全体において本明細書中に参照として援用される。
本発明は、ウイルス感染した細胞に対する活性化受容体を発現する免疫エフェクター細胞を局在させることができ、それによりウイルス感染した細胞の死滅を促進することができる二重特異性分子に関する。好適な実施形態において、そのような局在化は、免疫エフェクター細胞の活性化受容体およびウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープの両方に対して免疫反応性である二重特異性分子を用いて達成される。本発明はさらに、潜在性ウイルス感染、持続性ウイルス感染、および不活性ウイルス感染の治療におけるそのような二重特異性分子の使用、ならびにウイルスゲノムを保有する細胞またはウイルスタンパク質を発現する細胞を死滅させる方法におけるそのような二重特異性分子の使用に関する。本発明は、詳細には、(1)免疫エフェクター細胞の活性化受容体のエピトープおよび(2)ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと結合する二重特異性分子に関し、この場合の抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在し、ならびに活性化した免疫エフェクター細胞がウイルス感染した細胞を死滅させるように、免疫エフェクター細胞の活性化およびウイルス感染した細胞に対する標的指向化を、仲介し、より好ましくは向上させることができるそのような二重特異性分子に関する。
ここ数十年、抗体が持つ治療的可能性に対する関心が復活しており、抗体は、バイオテクノロジーを応用した薬の主要なクラスの1つとなっている(Chan, C.E. et al. (2009) “The Use Of Antibodies In The Treatment Of Infectious Diseases,” Singapore Med. J. 50(7):663−666)(非特許文献1)。200種近い抗体系薬が、使用を認められている、または開発中である。
CD4+Tリンパ球は、大部分の哺乳類免疫および自己免疫応答の必須のまとめ役である(Dong, C. et al. (2003) “Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules,” Immunolog. Res. 28(1):39−48)(非特許文献6)。CD4+ヘルパーT細胞の活性化は、抗原提示細胞と天然CD4+Tリンパ球との同時刺激相互作用を通じて仲介されることがわかっている。2つの相互作用が必要とされる(Viglietta, V. et al. (2007) “Modulating Co−Stimulation,” Neurotherapeutics 4:666−675; Korman, A.J. et al. (2007) “Checkpoint Blockade in Cancer Immunotherapy,” Adv. Immunol. 90:297−339)(非特許文献7および8)。第一の相互作用において、抗原提示細胞は、細胞が天然CD4+Tリンパ球のT細胞受容体(「TCR」)と結合できるように、細胞の主要組織適合遺伝子複合体と結合した関連標的抗原を提示しなければならない。第二の相互作用において、抗原提示細胞のリガンドは、CD4+Tリンパ球のCD28受容体と結合しなければならない(Dong, C. et al. (2003) “Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules,” Immunolog. Res. 28(1):39−48(非特許文献6); Lindley, P.S. et al. (2009) “The Clinical Utility Of Inhibiting CD28−Mediated Costimulation,” Immunol. Rev. 229:307−321)(非特許文献9)。すると、両方の刺激シグナルを経験したCD4+ヘルパーT細胞は、サイトカイン(インターロイキン2およびインターロイキン12など)に反応してTh1細胞に発達することができるようになる。そのような細胞は、インターフェロンγ(IFN−γ)および腫瘍壊死因子α(TNF−α)を産生し、これらが、標的抗原を発現する標的細胞に炎症性反応をもたらす。B細胞活性化および増殖も起こり、標的抗原に特異的な抗体産生をもたらす(Bernard, A. et al. (2005) “T and B Cell Cooperation: A Dance of Life and Death,” Transplantation 79:S8−S11)(非特許文献10)。TCR会合の間に両方の同時刺激シグナルがないと、T細胞は、機能的無反応期に入り、この状態はクローン麻痺と称される(Khawli, L.A. et al. (2008) “Cytokine, Chemokine, and Co−Stimulatory Fusion Proteins for the Immunotherapy of Solid Tumors,” Exper. Pharmacol. 181:291−328)(非特許文献11)。病的状態では、Th1細胞は、様々な臓器特異的自己免疫疾患(I型糖尿病、リウマチ様関節炎、および多発性硬化症など)の中心的存在である(Dong, C. et al. (2003) “Immune Regulation by Novel Costimulatory Molecules,” Immunolog. Res. 28(1):39−48)(非特許文献6)。
抗体は、既知の診断用途だけでなく、治療薬としても有用であることが示されてきた。例えば、免疫療法、すなわち治療目的での抗体の使用は、近年、感染症の治療に利用されてきた。受動免疫療法として、感染症治療のためのモノクローナル抗体の使用がある(例えば、Ian Gust, A.O. (Epub 2012 Feb 21) “Role Of Passive Immunotherapies In Managing Infectious Outbreaks,” Biologicals 40(3):196−199; Wang, D.et al.(2011) “Palivizumab For Immunoprophylaxis Of Respiratory Syncytial Virus (RSV) Bronchiolitis In High−Risk Infants And Young Children: A Systematic Review And Additional Economic Modelling Of Subgroup Analyses,” Health Technol. Assess. 15(5):iii−iv, 1−124; Rosenberg, H.F. et al. (2012) “Inflammatory Responses To Respiratory Syncytial Virus (RSV) Infection And The Development Of Immunomodulatory Pharmacotherapeutics,” Curr. Med. Chem. 19(10):1424−1431を参照)(非特許文献12〜14)。こうした抗体は、感染作用体(例えば、ウイルス、細菌、真菌など)と直接結合することにより、およびそのような作用体に感染して作用体特異的抗原を細胞表面で発現している宿主細胞に結合することができる能力によりの両方で、生来の治療的生物活性を有する可能性がある。こうした作用剤は、単独でも、他の抗感染剤(例えば、抗生物質、抗炎症剤、解熱剤など)と組み合わせても投与することができる。パリビズマブ(Palivizumab)(呼吸器多核体ウイルス(RSV)細気管支炎の治療用、承認済)、およびテフィバズマブ(Tefibazumab)(黄色ブドウ球菌感染症治療用、臨床試験中)は、そのような治療薬の例である。あるいは、抗体を用いて、抗体と毒性作用剤が連結しており、腫瘍に特異的に結合することにより作用剤が腫瘍に向けられている抗体結合体を作ることができる。ゲムツズマブオゾガマイシン(Gemtuzumab ozogamicin)は、ヒト患者で白血病治療に用いられる承認抗体結合体の例である。
(A)第一エピトープ結合ドメインであって、免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができ、この場合の免疫エフェクター細胞は活性化受容体を発現する、および
(B)第二エピトープ結合ドメインであって、ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができ;この場合の抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する。
(A)第一エピトープ結合ドメインであって、免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができ、この場合の免疫エフェクター細胞はエフェクター細胞の活性化受容体を発現する、および
(B)第二エピトープ結合ドメインであって、ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができ;この場合の抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する。
(A)第一エピトープ結合ドメインであって、免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができ、この場合の免疫エフェクター細胞はエフェクター細胞の活性化受容体を発現する第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)第二エピトープ結合ドメインであって、ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができ;この場合の抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン。
(A)第一エピトープ結合ドメインであって、免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができ、この場合の免疫エフェクター細胞はエフェクター細胞の活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)第二エピトープ結合ドメインであって、ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができ;この場合の抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン。
(A)第一エピトープ結合ドメインであって、免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができ、この場合の免疫エフェクター細胞はエフェクター細胞の活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)第二エピトープ結合ドメインであって、ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができ;この場合の抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン。
(A)第一エピトープ結合ドメインであって、免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができ、この場合の免疫エフェクター細胞はエフェクター細胞の活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)第二エピトープ結合ドメインであって、ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができ;この場合の抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン。
(A)第一エピトープ結合ドメインであって、免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができ、この場合の免疫エフェクター細胞はエフェクター細胞の活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)第二エピトープ結合ドメインであって、ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができ;この場合の抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン。
本発明の実施では、特に記載がないかぎり、分子生物学(遺伝子組換え技法を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来技術を採用し、それらは当業者の技能の範囲内である。そのような技法は、文献に詳しく説明されており、文献として例えば、以下がある:MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Third Edition (Sambrook et al. Eds., 2001) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS: METHODS AND APPLICATIONS (Methods in Molecular Biology), Herdewijn, P., Ed., Humana Press, Totowa, NJ; OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS (Gait, M.J., Ed., 1984); METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, Humana Press, Totowa, NJ; CELL BIOLOGY: A LABORATORY NOTEBOOK (Cellis, J.E., Ed., 1998) Academic Press, New York, NY; ANIMAL CELL CULTURE (Freshney, R.I., Ed., 1987); INTRODUCTION TO CELL AND TISSUE CULTURE (Mather, J.P. and Roberts, P.E., Eds., 1998) Plenum Press, New York, NY; CELL AND TISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES (Doyle, A. et al, Eds., 1993−8) John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.) New York, NY; WEIR’ S HANDBOOK OF EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY (Herzenberg, L.A. et al. Eds. 1997) Wiley−Blackwell Publishers, New York, NY; GENE TRANSFER VECTORS FOR MAMMALIAN CELLS (Miller, J.M. et al. Eds., 1987) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (Ausubel, F.M. et al, Eds., 1987) Greene Pub. Associates, New York, NY; PCR: THE POLYMERASE CHAIN REACTION, (Mullis, K. et al, Eds., 1994) Birkhauser, Boston MA; CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY (Coligan, J.E. et al, eds., 1991) John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; SHORT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (John Wiley and Sons, 1999) Hoboken, NJ; IMMUNOBIOLOGY 7 (Janeway, C.A. et al. 2007) Garland Science, London, UK; Antibodies (P. Finch, 1997) Stride Publications, Devoran, UK; ANTIBODIES: A PRACTICAL APPROACH (D. Catty., ed., 1989) Oxford University Press, USA, New York NY); MONOCLONAL ANTIBODIES: A PRACTICAL APPROACH (Shepherd, P. et al. Eds., 2000) Oxford University Press, USA, New York NY; USING ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL (Harlow, E. et al. Eds., 1998) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; THE ANTIBODIES (Zanetti, M. et al. Eds. 1995) Harwood Academic Publishers, London, UK); および DEVITA, HELLMAN, AND ROSENBERG’S CANCER: PRINCIPLES & PRACTICE OF ONCOLOGY, EIGHTH EDITION, DeVita, V. et al. Eds. 2008, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA(非特許文献30〜50)。
本明細書中使用される場合、「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも1つの抗原認識部位を通じて、標的(炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなど)と特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書中使用される場合、この用語は、未変化のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その突然変異体、天然に生じる変異体、必要とされる特異性の抗原認識部位を持つ抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、およびキメラ抗体、ならびに必要とされる特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された配置も包含する。この明細書全体を通じて、抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸残基の番号は、Kabat et al. (1992) SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, National Institutes of Health Publication No.91−3242(非特許文献51)にあるとおりのEUインデックスによるものである。本明細書中使用される場合、「抗体の抗原結合断片」は、少なくとも1つの抗原認識部位を保有する、抗体の一部分である。本明細書中使用される場合、この用語は、断片(Fab、Fab’、F(ab’)2Fvなど)、および一本鎖(scFv)を包含する。
モノクローナル抗体の作成方法は当該分野で既知である。利用できる方法の1つは、Kohler, G. et al. (1975) “Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity,” Nature 256:495−497(非特許文献65)の方法、またはそれを修飾した方法である。典型的には、モノクローナル抗体を、マウス、ラット、またはウサギで発生させる。抗体は、マウス、ラット、またはウサギを、免疫原量の細胞、細胞抽出物、またはタンパク質調製物で免疫化することにより産生され、タンパク質調製物は、所望のウイルスエピトープまたは免疫エフェクター細胞の所望の活性化受容体(例えば、FcγRIIA、FcγRIIA、FcγRIIC、CD3、TCR、CD4、CD2、CD16、およびNKG2Dなど)または目的の免疫細胞のそのような活性化受容体を発現する免疫エフェクター細胞の表面に存在するタンパク質を含有するものである。免疫原として、初代細胞、培養細胞株、癌性細胞、核酸、または組織が可能であるが、これらに限定されない。免疫化に使用される細胞は、それらを免疫源として使用する前に、ある長さの時間(例えば、少なくとも24時間)培養してもよい。細胞は、そのまま、または無変性アジュバント(Ribiなど)と組み合わせて、免疫原として使用することができる。一般に、細胞は免疫源として使用されるときに、無傷を保っておりかつ好ましくは生きていなければならない。無傷の細胞は破壊された細胞よりも良好に、免疫化される動物により抗原を検出させることができる。変性または粗いアジュバント(例えば、フロイントアジュバント)の使用は、細胞を破壊する可能性があり、したがって使用できない。免疫原は、周期的に間隔を空けて(例えば、隔週または毎週)複数回投与してもよいし、動物の生存能力を維持する(例えば、組織遺伝子組換え体において)やり方で投与されてもよい。
複数の方法を用いて、所望のウイルスエピトープ、または免疫エフェクター細胞の所望の活性化受容体、またはそのような活性化受容体を発現する免疫エフェクター細胞の表面に存在するタンパク質と結合するポリペプチドおよびモノクローナル抗体をスクリーニングすることができる。当然のことながら、「結合する」は、生物学的または免疫学的に関連する特異的結合を示し、例えば、非特異的標的に対して非常に高い濃度で免疫グロブリンを用いる場合に起こる可能性がある非特異的結合を示すのではない。一実施形態において、標準のスクリーニング技法を用いて、所望のタンパク質またはエピトープに対する結合について、モノクローナル抗体をスクリーニングする。この様式では、モノクローナル抗体を得ることができる。免疫エフェクター細胞の活性化受容体に向けられた抗体を産生する、本発明の好適なハイブリドーマは、活性化受容体:CD3、TCR、CD4、CD2、CD16、およびNKG2Dに対する抗体を産生するものである。
複数の方法のいずれかを用いて、本発明の抗体を特性決定することができる。1つの方法は、抗体が結合するエピトープを同定することである。エピトープマッピングは、様々な供給元、例えば、Pepscan Systems(Lelystad、The Netherlands)から市販されている。エピトープマッピングを用いて、抗体が結合する配列を決定することができる。エピトープは、直鎖エピトープ、すなわち、一本に伸びるアミノ酸に含まれているものも可能であるし、三次元相互作用しているアミノ酸により形成された立体構造のエピトープも可能であり、この場合のエピトープは必ずしも一本に伸びるアミノ酸に含まれているとは限らない。
本発明は、薬学的組成物をはじめとする組成物を包含し、組成物は、本発明の二重特異性分子、そのような二重特異性分子に由来するポリペプチド、そのような二重特異性分子またはポリペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチド、および本明細書中記載されるとおりの他の作用剤を含む。
OKT3
OKT3軽鎖可変領域(配列番号1)(CDRは下線で示される):
OKT3重鎖可変領域(配列番号2)(CDRは下線で示される):
M291軽鎖可変領域(配列番号3)(CDRは下線で示される):
M291重鎖可変領域(配列番号4)(CDRは下線で示される):
YTH12.5軽鎖可変領域(配列番号5)(CDRは下線で示される):
YTH12.5重鎖可変領域(配列番号6)(CDRは下線で示される):
抗CD3抗体1軽鎖可変領域(配列番号7)(CDRは下線で示される):
抗CD3抗体1重鎖可変領域(配列番号8)(CDRは下線で示される):
抗CD3抗体2軽鎖可変領域(配列番号9)(CDRは下線で示される):
抗CD3抗体2重鎖可変領域(配列番号10)(CDRは下線で示される):
BMA031
BMA031軽鎖可変領域(配列番号11)(CDRは下線で示される):
BMA031重鎖可変領域(配列番号12)(CDRは下線で示される):
TRX2
TRX2軽鎖可変領域(配列番号13)(CDRは下線で示される):
TRX2重鎖可変領域(配列番号14)(CDRは下線で示される):
TRX1
TRX1軽鎖可変領域(配列番号15)(CDRは下線で示される):
TRX1重鎖可変領域(配列番号16)(CDRは下線で示される):
Lo−CD2a(ATCC寄託番号:11423)
Lo−CD2a軽鎖可変領域(配列番号17)(CDRは下線で示される):
Lo−CD2a重鎖可変領域(配列番号18)(CDRは下線で示される):
3G8
3G8軽鎖可変領域(配列番号19)(CDRは下線で示される):
3G8重鎖可変領域(配列番号20)(CDRは下線で示される):
A9軽鎖可変領域(配列番号21)(CDRは下線で示される):
A9重鎖可変領域(配列番号22)(CDRは下線で示される):
KYK1.0
KYK1.0軽鎖可変領域(配列番号23)(CDRは下線で示される):
KYK1.0重鎖可変領域(配列番号24)(CDRは下線で示される):
KYK2.0軽鎖可変領域(配列番号25)(CDRは下線で示される):
KYK2.0重鎖可変領域(配列番号26)(CDRは下線で示される):
(a)そのようなエピトープまたはタンパク質に対する既知の抗体の優先結合を競合的に阻害する能力、この能力は本来の抗体が優先的に結合するのと同じエピトープに優先的に結合する能力を含む;
(b)in vitroまたはin vivoで、生きているヒトおよび/または非ヒト哺乳類細胞の表面で発現するそのようなエピトープまたはタンパク質の一部分と結合する能力;
(c)そのようなエピトープまたはタンパク質を表面で発現するヒトおよび/または非ヒト哺乳類細胞に化学療法薬を送達する能力;および/または
(f)そのようなエピトープまたはタンパク質を表面で発現するヒトおよび/または非ヒト哺乳類細胞に治療薬または検出可能なマーカーを送達する能力。
上記のとおり、本発明はさらに、少なくとも二本のポリペプチド鎖を含む「二重特異性ダイアボディ分子(二重親和性再標的化試薬)」を包含し、この二本のポリペプチド鎖は少なくとも2つのエピトープ結合部位を形成し、エピトープ結合部位のうち少なくとも1つは免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと結合し、免疫エフェクター細胞はエフェクター細胞の活性化受容体を発現するものであり、かつエピトープ結合部位のうち少なくとも1つはウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと特異的に結合し;抗原は、ウイルス上で二重特異性分子により検出される抗原のレベルよりも高いレベルで、ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する。
(i)エピトープ(1)に特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含むドメイン(A);
(ii)エピトープ(2)に特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含むドメイン(B);および
(iii)ドメイン(C)。
(i)エピトープ(2)に特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含むドメイン(D);
(ii)エピトープ(1)に特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含むドメイン(E);および
(iii)ドメイン(F)。
(i)エピトープ(1)に特異的な第一免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL1)を含むドメイン(A);
(ii)エピトープ(2)に特異的な第二免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH2)を含むドメイン(B);および
(iii)EコイルまたはKコイル。
(i)エピトープ(2)に特異的な第二免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインの結合領域(VL2)を含むドメイン(D);
(ii)エピトープ(1)に特異的な第一免疫グロブリンの重鎖可変ドメインの結合領域(VH1)を含むドメイン(E);および
(iii)Kコイル(第一のポリペプチドがEコイルを有する場合)またはEコイル(第一のポリペプチドがKコイルを有する場合)。
第二のポリペプチド鎖はさらに、Fc領域のCH2−CH3領域を含み、この領域は、ドメインDに対してN末端にあってもよいし、ドメインEに対してC末端にあってもよい。
本発明の二重特異性分子は、ウイルス疾患を患っているまたはその危険性があるヒトおよび/または非ヒト哺乳動物において治療目的で使用することができる。そのような二重特異性分子を用いた療法は、上記のとおり、in vitroおよびin vivoの両方で複合体の形成を含むことができる。一実施形態において、そのような二重特異性分子は、そのような疾患と関連したウイルスと結合し、その増殖を低下させることができる。当然ながら、二重特異性分子は、生理学的(例えば、in vivo)条件で結合を促進する濃度で投与される。別の実施形態において、そのような二重特異性分子は、結腸、肺、乳房、前立腺、卵巣、膵臓、腎臓などの異なる組織のウイルス感染細胞(またはそのような感染の危険性がある細胞)に向けられた免疫療法のために用いることができる。別の実施形態において、そのような二重特異性分子は、単独で、ウイルス感染した細胞と結合してその細胞分裂を減少させることができる。別の実施形態において、そのような二重特異性分子は、ウイルス感染した細胞と結合してその成長を遅らせることができる。さらに別の実施形態において、癌、または感染症の個体に、そのような二重特異性分子を用いた緩和治療を施す。そのような個体の緩和治療は、疾患の進行には直接影響しないが、癌または感染症の有害な症候、または疾患のために施された他の治療に由来する医原性症候を治療することまたは減ずることを含む。これには、疼痛緩和、栄養補助、性的障害、心理的苦悩、抑うつ、疲労、精神障害、悪心、嘔吐などの治療が含まれる。一実施形態において、本発明の分子は、患者(例えば、HIV+患者または癌患者)に治療のためまたは予防のために投与されて、そのような個体で発生するまたは発生する可能性がある続発性ウイルス感染(HIVまたは癌に対立するものとして)を解決する。
ヒトT細胞およびエプスタイン・バーウイルスに対して特異的な二重特異性分子(CD3×LMP−1およびTCR×LMP−2)を、二重親和性再標的化(ダイアボディ)分子として調製することができる。そのような二重特異性分子は、T細胞を(そのようなT細胞をCD3結合二重特異性分子のCD3部分とまたはTCR結合二重特異性分子のTCR部分と結合させることにより)、EBVに潜在的に感染しておりLMP−1またはLMP−2(それぞれ)を発現している細胞の場所に(そのような細胞を二重特異性分子のLMP−1またはLMP−2結合部分と結合させることにより)局在させる能力を有する。すると、局在化T細胞は、「再指向性」死滅(“redirected” killing)と呼ばれるプロセスにおいて、EBVに潜在的に感染している細胞の死滅を仲介することができる。LMP−1またはLMP−2と結合する抗体は、当該分野で既知であり(Fang, C.Y. et al. (2004) “Construction And Characterization Of Monoclonal Antibodies Specific To Epstein−Barr Virus Latent Membrane Protein 1,” J. Immunol. Methods 287(1−2):21−30; Fruehling, S. et al. (1996) “Identification Of Latent Membrane Protein 2A (LMP2A) Domains Essential For The LMP2A Dominant−Negative Effect On B−Lymphocyte Surface Immunoglobulin Signal Transduction,” J Virol. 70:6216−6226; Fruehling, S. et al. (1998) “Tyrosine 112 Of Latent Membrane Protein 2A Is Essential For Protein Tyrosine Kinase Loading And Regulation Of Epstein−Barr Virus Latency,” J. Virol. 72:7796−7806)(非特許文献97〜99)、また、Acris Antibodies(San Diego、CA)、GenWay(SanDiego、CA)および他の供給元から入手することができる。
休止しているメモリーB細胞は、体内でEBVが存続している部位である。(Babcock, G.J. et al. “Epstein−Barr Virus−Infected Resting Memory B Cells, Not Proliferating Lymphoblasts, Accumulate In The Peripheral Blood Of Immunosuppressed Patients,” J. Exp. Med. 190(4):567−576)(非特許文献100)。通常のEBV感染した成人では、循環血液中B細胞100万個あたり1〜50個がEBVに感染しており、個人における潜在性感染細胞の個数は数年にわたって一定したままである。
ヒトT細胞およびヒトパピローマウイルスE6に特異的な二重特異性分子(CD3×HPVE6/MHC)を、二重親和性再標的化(ダイアボディ)分子として調製することができる。ヒトパピローマウイルスE6に結合する抗体は、当該分野で既知であり(Phaeton, R. et al. (2010) “Radioimmunotherapy With An Antibody To The HPV16 E6 Oncoprotein Is Effective In An Experimental Cervical Tumor Expressing Low Levels Of E6,” Cancer Biol. Ther. 10(10):1041−1047; Lagrange, M. et al. (2005) “Binding Of Human Papillomavirus 16 E6 To P53 And E6AP Is Impaired By Monoclonal Antibodies Directed Against The Second Zinc−Binding Domain Of E6,” J. Gen. Virol. 86(Pt4):1001−1007; Wlazlo, A.P. et al. (2001) “Generation And Characterization Of Monoclonal Antibodies Against The E6 And E7 Oncoproteins Of HPV,” Hybridoma 20(4):257−263)(非特許文献101〜103)、また、Acris Antibodies(San Diego、CA)、GenWay(SanDiego、CA)、mybiosource(dot)comおよび他の供給元から入手することができる。
抗CD3可変ドメイン、およびウイルス抗原と結合し、さらにFc領域を含むドメインを有する二重特異性分子を構築することができる。そのような分子は、同一細胞内で3本のポリペプチド鎖を発現させることにより構築することができる。第一のポリペプチド鎖は、例えば、抗CD3抗体の軽鎖可変ドメイン、短いリンカー、ウイルス抗原に結合する抗体(例えば、HPVE6/MHC)用の可変重鎖ドメイン、およびEコイルドメインを含むだろう。第二のポリペプチド鎖は、例えば、抗HPVE6/MHC抗体の軽鎖可変ドメイン、短いリンカー、抗CD3抗体用の可変重鎖ドメイン、Kコイルドメイン、および最後にIgGのFcのCH2およびCH3ドメインを含むだろう。第三のポリペプチド鎖は、例えば、IgGのFcのCH2およびCH3ドメインを含むだろう。
抗フルオレセイン×抗HIVenv二重特異性分子の構築
本発明の二重特異性分子のさらなる例として、CD16に特異的な第一のエピトープ結合部位およびHIVenvタンパク質に特異的な第二のエピトープ結合部位を形成するために、互いに共有結合した二本のポリペプチド鎖で構成された二重特異性ダイアボディ分子を製造した。
(I)抗HIVenv抗体7B2(GenBank受入番号AFQ31503; Buchacher, A. et al. (1994) “Generation Of Human Monoclonal Antibodies Against HIV−1 Proteins; Electrofusion And Epstein−Barr Virus Transformation For Peripheral Blood Lymphocyte Immortalization,” AIDS Res. Hum. Retroviruses 10(4):359−369; Shen, R. (2010) “GP41−Specific Antibody Blocks Cell−Free HIV Type 1 Transcytosis Through Human Rectal Mucosa And Model Colonic Epithelium,” J. Immunol. 184(7):3648−3655)(非特許文献104〜105)または結合について抗体7B2と競合する抗体、またはHIVのenvタンパク質と結合する抗体の、軽鎖可変ドメイン;
(II)抗体h3G8(国際公開第2012/162068号パンフレット;米国特許第7,351,803号明細書)(特許文献49および50)、または結合について抗体3G8と競合する抗体、またはCD16と結合する抗体(FcγRIIIA)の、重鎖可変ドメイン;および
(III)Eコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)またはKコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)。
(I)抗体h3G8(国際公開第2012/162068号パンフレット;米国特許第7,351,803号明細書)(特許文献49および50)、または結合について抗体3G8と競合する上記のような抗体、またはCD16と結合する上記のような抗体(FcγRIIIA)の、軽鎖可変ドメイン;
(II)上記のような抗体7B2、または結合について抗体7B2と競合する上記のような抗体、またはHIVのenvタンパク質と結合する上記のような抗体の、重鎖可変ドメイン;および
(III)Kコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)またはEコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)。
配列中、残基1−113は抗体7B2(GenBank受入番号AFQ31503)の軽鎖可変ドメインであり(CDR残基には下線が引いてある)、残基114−121はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基122−239は抗体h3G8の重鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基240−245はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基246−277はEコイル(EVAALEK)4[すなわち(配列番号39)EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK]である。
配列中、残基1−111は抗体h3G8の軽鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基112−119はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基120−245は抗体7B2(GenBank受入番号AFQ31502)の重鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基246−251はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基252−279はKコイル(KVAALKE)4[すなわち、配列番号40)KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE]である。
配列中、残基1−111は抗体h3G8の軽鎖可変ドメインであり、残基112−119はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基120−237は抗体4−4−20の重鎖可変ドメインであり、残基238−243はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基244−271はEコイル(EVAALEK)4[すなわち(配列番号39)EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK]であり、残基272−276はリンカーGGGNS(配列番号41)である;および
配列中、残基1−112は抗体4−4−20の軽鎖可変ドメインであり、残基113−120はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基121−238は抗体h3G8の重鎖可変ドメインであり、残基239−244はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基245−272はKコイル(KVAALKE)4[すなわち、配列番号40)KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE]であり、残基273−277はリンカーGGGNS(配列番号41)であり、残基278−294はFLAGタグである(Munro, S. et al. (1984) “Use Of Peptide Tagging To Detect Proteins Expressed From Cloned Genes: Deletion Mapping Functional Domains Of Drosophila hsp 70,” EMBO J. 3(13):3087−3093)(非特許文献108)。
HIV−1感染の第一段階は、細胞表面CD4が、膜貫通糖タンパク質(gp41)と表面糖タンパク質(gp120)のヘテロ二量体である三量体HIV−1外被糖タンパク質(Env)と結合することで始まる。三量体EnvとCD4の結合が引き金となって立体配座が変化し、最終的にウイルスと細胞膜の融合を導いて、ウイルス核を感染細胞内に送達する(Harris, A. et al. (2011) “Trimeric HIV−1 Glycoprotein Gp140 Immunogens And Native HIV−1 Envelope Glycoproteins Display The Same Closed And Open Quaternary Molecular Architectures,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 108(28):11440−11445)(非特許文献109)。gp120およびgp41糖タンパク質は、最初に単独のgp160ポリペプチドを合成し、続いてこれを切断することで、非共有結合で会合したgp120/gp41複合体を製造する。Envのエクトドメインは、質量が約140kDaのヘテロ二量体であり、全gp120構成要素、および約20kDaのgp41で構成される(Harris, A. et al. (2011) “Trimeric HIV−1 Glycoprotein Gp140 Immunogens And Native HIV−1 Envelope Glycoproteins Display The Same Closed And Open Quaternary Molecular Architectures,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 108(28):11440−11445)(非特許文献109)。
抗CD3×抗HIVenv二重特異性分子の構築
抗CD3×抗RSVFタンパク質二重特異性分子の構築
抗フロレセイン×抗HIVenv二重特異性分子の構築
本発明の二重特異性分子のさらなる例として、CD3に特異的な第一のエピトープ結合部位、およびHIVgp120タンパク質、HIVenvタンパク質、またはRSVFタンパク質のA抗原部位いずれかに特異的な第二のエピトープ結合部位を形成するために、互いに共有結合した二本のポリペプチド鎖で構成された二重特異性ダイアボディ分子を製造した。
二重特異性ダイアボディの第一のポリペプチド鎖は、好ましくは以下を有する:
(I)抗HIVgp120抗体A32(Ferrari, G. et al. (2011) “An HIV−1 gp120 Envelope Human Monoclonal Antibody That Recognizes a C1 Conformational Epitope Mediates Potent Antibody−Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) Activity and Defines a Common ADCC Epitope in Human HIV−1 Serum,” J. Virol. 85(14):7029−7036)(非特許文献110)、または結合について抗体A32と競合する抗体、またはHIVのgp120タンパク質と結合する抗体の、軽鎖可変ドメイン;
(II)ヒト化抗CD3抗体2(「hAntibody2」)、または結合について抗CD3抗体2と競合する抗体、またはCD3と結合する抗体の、重鎖可変ドメイン;および
(III)Eコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)またはKコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)。
(I)ヒト化抗CD3抗体2(「hAntibody2」)、または結合について抗CD3抗体2と競合するそのような抗体、またはCD3と結合するそのような抗体の、軽鎖可変ドメイン;
(II)そのような抗体A32、または結合について抗体A32と競合するそのような抗体、またはHIVのgp120タンパク質と結合するそのような抗体の、重鎖可変ドメイン;および
(III)Kコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)またはEコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)。
配列中、残基1−110は抗体A32の軽鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基111−118はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基119−243はヒト化抗CD3抗体2の重鎖可変ドメインであり(「hAntibody2」;CDR残基は下線を引いて示す)、残基247−252はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基253−280はEコイル(EVAALEK)4[すなわち(配列番号39)EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK]である。
式中、残基1−110は抗CD3抗体2の軽鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基111−118はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基119−241は抗体A32の重鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基242−247はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基248−275はKコイル(KVAALKE)4[すなわち、配列番号40)KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE]である。
二重特異性ダイアボディの第一のポリペプチド鎖は、好ましくは以下を有する:
(I)抗体7B2(GenBank受入番号AFQ31503; Buchacher, A. et al. (1994) “Generation Of Human Monoclonal Antibodies Against HIV−1 Proteins; Electrofusion And Epstein−Barr Virus Transformation For Peripheral Blood Lymphocyte Immortalization,” AIDS Res. Hum. Retroviruses 10(4):359−369(非特許文献104); Shen, R. (2010) “GP41−Specific Antibody Blocks Cell−Free HIV Type 1 Transcytosis Through Human Rectal Mucosa And Model Colonic Epithelium,” J. Immunol. 184(7):3648−3655)(非特許文献105)、または結合について抗体7B2と競合する抗体、またはHIVのenvタンパク質と結合する抗体の、軽鎖可変ドメイン;および
(II)ヒト化抗CD3抗体2(「hAntibody2」)、または結合について抗CD3抗体2と競合する抗体、またはCD3と結合する抗体の、重鎖可変ドメイン;および
(III)Eコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)またはKコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)。
(I)ヒト化抗CD3抗体2(「hAntibody2」)、または結合について抗CD3抗体2と競合する上記のような抗体、またはCD3と結合する上記のような抗体の、軽鎖可変ドメイン;
(II)上記のような抗体7B2、または結合について抗体7B2と競合する上記のような抗体、またはHIVのenvタンパク質と結合する上記のような抗体の、重鎖可変ドメイン;および
(III)Kコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)またはEコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)。
配列中、残基1−113は抗体7B2(GenBank受入番号AFQ31503)の軽鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基114−121はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基122−246はヒト化抗CD3抗体2の重鎖可変ドメインであり(「hAntibody2」;CDR残基は下線を引いて示す)、残基247−252はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基253−280はEコイル(EVAALEK)4[すなわち(配列番号39)EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK]である。
配列中、残基1−110は抗体抗CD3抗体2の軽鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基111−118はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基119−244は抗体7B2(GenBank受入番号AFQ31502)の重鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基245−250はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基251−278はKコイル(KVAALKE)4[すなわち、配列番号40)KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE]である。
二重特異性ダイアボディの第一のポリペプチド鎖は、好ましくは以下を有する:
(I)ヒト化抗CD3抗体2(「hAntibody2」)、または結合について抗CD3抗体2と競合する抗体、またはCD3と結合する抗体の、軽鎖可変ドメイン;および
(II)抗RSVFタンパク質抗体、パリビズマブ(Beeler, J.A. et al. (1989) “Neutralization Epitopes Of The F Glycoprotein Of Respiratory Syncytial Virus: Effect Of Mutation Upon Fusion Function,” J. Virol. 63(7):2941−2950; Arbiza, J. et al. (1992) “Characterization Of Two Antigenic Sites Recognized By Neutralizing Monoclonal Antibodies Directed Against The Fusion Glycoprotein Of Human Respiratory Syncytial Virus,” J. Gen. Virol. 73(9):2225−2234; Shadman, K.A. et al. (2011) “A Review Of Palivizumab And Emerging Therapies For Respiratory Syncytial Virus,” Expert Opin. Biol. Ther. 11(11):1455−1467; Wang, D. et al. (2011) “Palivizumab For Immunoprophylaxis Of Respiratory Syncytial Virus (RSV) Bronchiolitis In High−Risk Infants And Young Children: A Systematic Review And Additional Economic Modelling Of Subgroup Analyses,” Health Technol. Assess. 15(5):iii−iv, 1−124.doi: 10.3310/hta15050(非特許文献111〜113および13))、または結合についてパリビズマブと競合する抗体、またはRSVFタンパク質のA抗原部位と結合する抗体の、重鎖可変ドメイン;
(III)Eコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)またはKコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)。
(I)抗RSVFタンパク質抗体、パリビズマブ、または結合についてパリビズマブと競合するそのような抗体、またはRSVFタンパク質のA抗原部位と結合するそのような抗体の、軽鎖可変ドメイン;および
(II)ヒト化抗CD3抗体2(「hAntibody2」)、または結合について抗CD3抗体2と競合するそのような抗体、またはCD3と結合するそのような抗体の、重鎖可変ドメイン;および
(III)Kコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)またはEコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)。
配列中、残基1−110は抗CD3抗体2の軽鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基111−118はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基119−238は抗RSVFタンパク質抗体、パリビズマブの重鎖可変ドメイン(CDR残基は下線を引いて示す)であり、残基239−244はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基245−272はEコイル(EVAALEK)4[すなわち(配列番号39)EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK]である。
配列中、残基1−106は抗RSVFタンパク質抗体、パリビズマブの軽鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基107−114はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基115−239はヒト化抗CD3抗体2の重鎖可変ドメインであり(「hAntibody2」;CDR残基は下線を引いて示す)、残基240−245はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基246−273はKコイル(KVAALKE)4[すなわち、配列番号40)KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE]である。
二重特異性ダイアボディの第一のポリペプチド鎖は、好ましくは以下を有する:
(I)抗体7B2、または結合について抗体7B2と競合する抗体、またはHIVのenvタンパク質と結合する抗体の、可変軽鎖ドメイン;
(II)抗フルオレセイン抗体4−4−20、または結合について抗フルオレセイン抗体4−4−20と競合する抗体、またはフルオレセインと結合する抗体の、重鎖可変ドメイン;および
(III)Eコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)またはKコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)。
(I)抗フルオレセイン抗体4−4−20、または結合について抗フルオレセイン抗体4−4−20と競合する上記のような抗体、またはフルオレセインと結合する上記のような抗体の、軽鎖可変ドメイン;
(II)上記のような抗体7B2、または結合について抗体7B2と競合する上記のような抗体、またはHIVのenvタンパク質と結合する上記のような抗体の、可変重鎖ドメイン;および
(III)Kコイルドメイン(すなわち、(KVAALKE)4;KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE;配列番号40)またはEコイルドメイン(すなわち、(EVAALEK)4;EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK;配列番号39)。
配列中、残基1−113は抗体7B2(GenBank受入番号AFQ31503)の軽鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基114−121はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基122−239は抗体4−4−20の重鎖可変ドメインであり、残基240−245はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基246−277はEコイル(EVAALEK)4[すなわち(配列番号39)EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK]である。
配列中、残基1−112は抗体4−4−20の軽鎖可変ドメインであり、残基113−120はリンカーGGGSGGGG(配列番号27)であり、残基121−246は抗体7B2の重鎖可変ドメインであり(CDR残基は下線を引いて示す)、残基247−252はリンカーGGCGGG(配列番号38)であり、残基253−280はKコイル(KVAALKE)4[すなわち、配列番号40)KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE]である。
本発明の二重特異性分子の有用性のさらなる例として、上記の抗CD3×抗HIVgp120二重特異性分子および抗CD3×抗HIVenv二重特異性分子を、それらが持つ、T細胞の存在下におけるHIVenv発現細胞のCD8を仲介した再指向性死滅を促進する能力について評価する。
Claims (30)
- 二重特異性分子であって、
(A)免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができる第一エピトープ結合ドメインであり、前記免疫エフェクター細胞は活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができる第二エピトープ結合ドメインであり、前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン
を含む、二重特異性分子。 - 前記第一エピトープ結合ドメインは、免疫エフェクター細胞の活性化受容体と結合する、請求項1に記載の二重特異性分子。
- 前記エフェクター細胞は、T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、顆粒球、または樹状細胞である、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記ウイルスは、EBV、HSV、CMV、HIV、HBV、HCV、HPV、またはインフルエンザウイルスである、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記細胞は、前記ウイルスに潜在的に感染している、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、LMP−1、LMP−2、インフルエンザウイルスM2タンパク質、HIVenvタンパク質、HPVE6、およびHPVE7からなる群より選択される、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記細胞に検出可能に存在するが、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出されることはない、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記エフェクター細胞の前記エピトープは、CD3エピトープ、CD4エピトープ、CD8エピトープ、CD2エピトープ、CD16エピトープ、またはNKG2Dエピトープである、請求項2に記載の二重特異性分子。
- 前記第一エピトープ結合ドメインは、CD3抗体、CD4抗体、CD8抗体、CD2抗体、CD16抗体、またはNKG2D抗体からの抗原結合ドメインである、請求項2に記載の二重特異性分子。
- 前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原が存在する場合に、そのレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで、前記細胞上に検出可能に存在する、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記二重特異性分子により前記ウイルス上で検出される前記抗原が存在する場合に、そのレベルよりも少なくとも5倍高いレベルで、前記細胞上に検出可能に存在する、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記二重特異性分子により前記ウイルス上で検出される前記抗原が存在する場合に、そのレベルよりも少なくとも10倍高いレベルで、前記細胞上に検出可能に存在する、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記二重特異性分子により前記ウイルス上で検出される前記抗原が存在する場合に、そのレベルよりも少なくとも100倍高いレベルで、前記細胞上に検出可能に存在する、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記抗原は、前記ウイルスに感染していない細胞で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルス感染した細胞上に検出可能に存在する、請求項1または2に記載の二重特異性分子。
- 前記抗原は、前記ウイルスに感染していない細胞で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、請求項14に記載の二重特異性分子。
- 前記抗原は、前記ウイルスに感染していない細胞で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも少なくとも5倍高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、請求項14に記載の二重特異性分子。
- 前記抗原は、前記ウイルスに感染していない細胞で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも少なくとも10倍高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、請求項14に記載の二重特異性分子。
- 前記抗原は、前記ウイルスに感染していない細胞で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも少なくとも100倍高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、請求項14に記載の二重特異性分子。
- 前記ウイルス感染した前記細胞が発現する前記抗原は、前記細胞に検出可能に存在するが、感染していない細胞では前記二重特異性分子により検出されない、請求項14に記載の二重特異性分子。
- 二重特異性分子および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって前記二重特異性分子は、
(A)免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができる第一エピトープ結合ドメインであり、前記免疫エフェクター細胞は活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができる第二エピトープ結合ドメインであり、前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン
を含む、薬学的組成物。 - 前記二重特異性分子の前記第一エピトープ結合ドメインは、免疫エフェクター細胞の活性化受容体と結合する、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 潜在性ウイルス感染症の治療を必要としている個体において潜在性ウイルス感染症を治療する方法であって、前記方法は、前記個体に、二重特異性分子を治療上有効量で投与する工程を含み、前記二重特異性分子は、
(A)免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができる第一エピトープ結合ドメインであり、前記免疫エフェクター細胞は活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができる第二エピトープ結合ドメインであり、前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン
を含む、方法。 - 持続性ウイルス感染症の治療を必要としている個体において持続性ウイルス感染症を治療する方法であって、前記方法は、前記個体に、二重特異性分子を治療上有効量で投与する工程を含み、前記二重特異性分子は、
(A)免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができる第一エピトープ結合ドメインであり、前記免疫エフェクター細胞は活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができる第二エピトープ結合ドメインであり、前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン
を含む、方法。 - 不活性ウイルス感染症の治療を必要としている個体において不活性ウイルス感染症を治療する方法であって、前記方法は、前記個体に、二重特異性分子を治療上有効量で投与する工程を含み、前記二重特異性分子は、
(A)免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができる第一エピトープ結合ドメインであり、前記免疫エフェクター細胞は活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができる第二エピトープ結合ドメインであり、前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン
を含む、方法。 - ウイルスゲノムを保有する細胞を死滅させる方法であって、前記方法は、前記細胞を、二重特異性分子と接触させる工程を含み、前記二重特異性分子は、
(A)免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができる第一エピトープ結合ドメインであり、前記免疫エフェクター細胞は活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)ウイルス感染した細胞が発現する抗原のエピトープと免疫特異的に結合することができる第二エピトープ結合ドメインであり、前記抗原は、前記ウイルス上で前記二重特異性分子により検出される前記抗原のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルス感染した前記細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン
を含み、
前記ウイルスゲノムを保有する前記細胞を死滅させる、方法。 - ウイルスタンパク質を発現する細胞を死滅させる方法であって前記方法は、前記細胞を、二重特異性分子と接触させる工程を含み、前記二重特異性分子は、
(A)免疫エフェクター細胞の表面で発現するタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができる第一エピトープ結合ドメインであり、前記免疫エフェクター細胞は活性化受容体を発現する、第一エピトープ結合ドメイン、および
(B)前記ウイルスタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合することができる第二エピトープ結合ドメインであり、前記ウイルスタンパク質は、前記ウイルスタンパク質を発現することができるウイルス上で検出される前記ウイルスタンパク質のレベルよりも高いレベルで、前記ウイルスタンパク質を発現する前記細胞上に検出可能に存在する、第二エピトープ結合ドメイン
を含み、
前記ウイルスタンパク質を発現する前記細胞を死滅させる、方法。 - 前記二重特異性分子の前記第一エピトープ結合ドメインは、免疫エフェクター細胞の活性化受容体と結合する、請求項22から26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エフェクター細胞は、T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、顆粒球、または樹状細胞である、請求項22から26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウイルスは、EBV、HSV、CMV、HIV、HBV、HCV、HPV、またはインフルエンザウイルスである、請求項22から26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞は、前記ウイルスに潜在的に感染している、請求項22から26のいずれか1項に記載の方法。
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