TW202216754A - 雙特異性抗體car細胞免疫療法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種多肽，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：識別且結合(抗TAA抗原結合序列)之嵌合抗原受體(CAR)、識別且結合NKG2D及G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之雙特異性抗體、視情況選用之細胞介素以及視情況選用之自殺基因產物。本發明亦提供相關組合物、聚核苷酸、載體及方法。

Description

雙特異性抗體CAR細胞免疫療法
本發明大體上係關於人類免疫學，尤其癌症免疫療法領域。
提供以下對本發明之背景的論述以僅用於輔助本發明之技術。
當前癌症治療方案包括化學療法、免疫調節藥物、單株抗體及自體或同種異體移植。此等療法通常引起緩解，但幾乎所有的患者最終均會復發且因疾病的復發而死亡。因此，仍需要新的療法，包括針對復發性及/或頑抗性疾病之新的組合免疫療法。本發明解決此等侷限性，且亦提供相關的優點。
前述一般說明及以下詳細說明為例示性及解釋性的，且意欲提供如所主張之本發明之其他解釋。由以下圖式簡單說明及本發明之實施方式，熟習此項技術者可顯而易見其他目標、優點及新穎特徵。
在一個態樣中，提供一種多肽或編碼該多肽之聚核苷酸，其中該多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列(在本文中亦稱為肽)，及(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列。此外，CAR肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合腫瘤相關抗原(TAA)之抗原結合胺基酸序列(諸如單鏈可變片段，亦即，scFv)(抗TAA抗原結合序列)；(2)鉸鏈域；(3)跨膜域；及(4)胞內域。另外，雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(諸如scFv)(抗NKG2D抗原結合序列)，及(2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(諸如scFv)(抗GPRC5D抗原結合序列)。在一些實施例中，TAA為B細胞成熟抗原(BCMA)。
在一些實施例中，雙特異性抗體自N端至C端包含抗GPRC5D抗原結合序列及抗NKG2D抗原結合序列，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，雙特異性抗體自N端至C端包含抗NKG2D抗原結合序列及抗GPRC5D抗原結合序列，或基本上由其組成，或由其組成。
在一些實施例中，多肽進一步包含位於CAR胺基酸序列與雙特異性抗體之胺基酸序列之間的可裂解肽(諸如自裂解肽)。在其他實施例中，多肽可自行或藉由酶裂解為兩種或更多種肽，例如CAR肽及雙特異性抗體。因此，亦提供一種組合物，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：由多肽裂解之CAR肽及雙特異性抗體。多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：CAR肽之胺基酸序列、雙特異性抗體之胺基酸序列及位於CAR序列與抗體序列之間的可裂解肽。在一些實施例中，組合物進一步包含未裂解之多肽。
在另一態樣中，本發明提供一種聚核苷酸，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：編碼如本文中所揭示之CAR肽的核苷酸序列，編碼如本文中所揭示之雙特異性抗體的核苷酸序列，及位於CAR編碼序列與雙特異性抗體編碼序列之間的內部核糖體進入位點(IRES)。在另一態樣中，提供一種聚核苷酸，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：編碼CAR肽之核苷酸序列、引導該聚核苷酸之表現之第一調節序列、編碼雙特異性抗體之核苷酸序列及引導該聚核苷酸之表現之第二調節序列。在一些實施例中，兩個調節序列在其於聚核苷酸中之順序或位置或此兩者方面不同。在一些實施例中，第一調節序列及第二調節序列構成雙向調節序列、包含雙向調節序列、基本上由雙向調節序列組成或由雙向調節序列組成。因此，本發明提供一種組合物，其包含CAR肽及雙特異性抗體或基本上由其組成或由其組成，該CAR肽及雙特異性抗體均由聚核苷酸編碼。
在其他態樣中，本發明提供一種包含多肽的細胞，該多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)如本文中所揭示之嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，及(ii)如本文中所揭示之雙特異性抗體之胺基酸序列，或如本文中所揭示之聚核苷酸，或多肽及聚核苷酸兩者。在一些實施例中，多肽經進一步處理，例如自行或藉由細胞裂解，以產生CAR肽及雙特異性抗體。在一些實施例中，細胞進一步包含CAR肽及雙特異性抗體。在一些實施例中，細胞包含或進一步包含如本文中所揭示之聚核苷酸及適用於在細胞中表現或複製聚核苷酸的調節序列。
在其他態樣中，本發明提供一種細胞，其包含如本文中所揭示之CAR肽及如本文中所揭示之雙特異性抗體。在一些實施例中，細胞在細胞膜上包含CAR且向細胞外分泌雙特異性抗體。或者或另外，CAR肽及雙特異性抗體係經由使多肽裂解來產生(例如在細胞中)，該多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i) CAR之胺基酸序列，(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，及位於(i)與(ii)之間的可裂解肽。
在一些實施例中，如本文中所揭示之多肽進一步包含(iii)細胞介素之胺基酸序列，或(iv)自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列，或(iii)及(iv)兩者。在一些實施例中，所提供之多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，及(iii)細胞介素之胺基酸序列。在一些實施例中，所提供之多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，及(iv)自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列。在一些實施例中，所提供之多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，(iii)細胞介素之胺基酸序列，及(iv)自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列。
在一些實施例中，自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者均為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)。在一些實施例中，自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者均為RQR8。在一些實施例中，細胞介素係選自IL-15或IL-21。在其他實施例中，CAR之胺基酸序列包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)之抗原結合胺基酸序列(抗BCMA抗原結合序列)；(2)鉸鏈域；(3)跨膜域；及(4)胞內域。在一些實施例中，雙特異性抗體之胺基酸序列包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及(2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)。在一些實施例中，多肽包含如本文中所揭示之胺基酸序列中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，如本文中所揭示之多肽中之任兩個胺基酸序列，諸如選自(i)、(ii)、(iii)及(iv)之胺基酸序列，可由可裂解肽分隔，從而允許多肽之胺基酸序列裂解為兩個或更多個肽片段。
因此，本發明提供一種細胞，其包含如本文中所描述之多肽或編碼該多肽之聚核苷酸或此兩者。在一些實施例中，多肽經進一步處理，例如自行或藉由細胞裂解，以產生以下中之任一者或兩者或三者或全部四者：CAR肽，雙特異性抗體，細胞介素，及自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，細胞進一步包含以下中之任一者或兩者或三者或全部四者：CAR肽，雙特異性抗體，細胞介素，及自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，細胞在細胞膜上表現CAR且向細胞外分泌雙特異性抗體。在其他實施例中，細胞向細胞外分泌細胞介素。或者或另外，細胞表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者，例如在細胞膜上。在一些實施例中，細胞包含如本文中所揭示之聚核苷酸及適用於在細胞中表現或複製聚核苷酸的調節序列。
本發明亦提供一種聚核苷酸，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：編碼如本文中所揭示之CAR肽的核苷酸序列，及編碼如本文中所揭示之雙特異性抗體的核苷酸序列。在其他實施例中，聚核苷酸進一步包含編碼如本文中所揭示之細胞介素的核苷酸序列。或者或另外，聚核苷酸進一步包含編碼如本文中所揭示之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者的核苷酸序列。在其他實施例中，聚核苷酸進一步包含引導任何編碼序列之表現的調節序列。或者或另外，聚核苷酸進一步包含位於任兩個編碼序列之間的內部核糖體進入位點(IRES)。在一些實施例中，聚核苷酸包含超過一個調節序列。在其他實施例中，調節序列中之每一者在其於聚核苷酸中之順序或位置或此兩者方面不同。在一些實施例中，調節序列構成雙向調節序列。在一些實施例中，聚核苷酸包含超過一個IRES。因此，提供一種組合物，其包含以下中之至少兩者或基本上由其組成或由其組成：CAR肽、雙特異性抗體、細胞介素、可偵測標記物或自殺基因產物，其中之每一者均由聚核苷酸編碼。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，雙特異性抗體包含抗TAA抗原結合序列，該序列為如本文中所揭示之抗GPRC5D，或者除抗GPRC5D之外的抗TAA抗原結合序列。在一些實施例中，CAR之抗TAA抗原結合序列為抗GPRC5D，且雙特異性抗體之抗TAA抗原結合序列為抗BCMA。在其他實施例中，CAR之抗TAA抗原結合序列為抗BCMA，且雙特異性抗體之抗TAA抗原結合序列為抗GPRC5D。因此，在雙特異性抗體元件中，例如抗NKG2D抗原結合序列，可位於抗TAA抗原結合序列之N端側，或位於抗TAA抗原結合序列之C端側。在其他實施例中，在雙特異性抗體中，抗NKG2D抗原結合序列經由以下連接至抗TAA抗原結合序列：肽連接子(諸如HMA連接子)，或免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物，或肽連接子及免疫球蛋白之Fc區、其突變體或其等效物兩者。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，雙特異性抗體之抗原結合序列中之任一者或兩者為單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中，抗雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：抗NKG2D scFv及抗GPRC5D scFv (或識別且結合於另一TAA之scFv)。在一些實施例中，NKG2D scFv位於抗TAA scFv之N端側。在一些實施例中，抗NKG2D scFv位於抗TAA scFv之C端側。在其他實施例中，抗NKG2D scFv經由以下連接至抗TAA scFv：肽連接子(諸如HMA連接子)，或免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物，或肽連接子及免疫球蛋白之Fc區、其突變體或其等效物兩者。在一些實施例中，抗NKG2D scFv由識別且結合抗原的scFv置換，該抗原不為NKG2D，但亦存在於如本文中所揭示之免疫細胞(諸如T細胞、NK細胞或NKT細胞)之細胞表面上。適合的抗原舉例說明於本文之後續段落中。
或者或另外，代替抗NKG2D抗原結合序列或除抗NKG2D抗原結合序列之外，雙特異性抗體包含NKG2D配位體，諸如MHC I類多肽相關序列A (MICA)、MHC I類多肽相關序列A (MICB)、UL16結合蛋白1 (ULBP1)、UL16結合蛋白2 (ULBP2)、UL16結合蛋白3 (ULBP3)、UL16結合蛋白4 (ULBP4)、UL16結合蛋白5 (ULBP5)、UL16結合蛋白6 (ULBP6)或任何其他適合的NKG2D配位體。在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，雙特異性抗體中之抗NKG2D抗原結合序列可由抗原結合序列或配位體置換，該抗原結合序列或配位體識別且結合不為NKG2D，但亦存在於如本文中所揭示之免疫細胞(諸如T細胞、NK細胞或NKT細胞)之細胞表面上的抗原。此類抗原之非限制性實例包括CD3、CD28、OX40、4-1BB、ICOS、NKp46、NKp44、NKp30、CD16、整合素α-L (LFA-1)、CD27、CD56或細胞毒素及調節性T細胞分子(CRTAM)。因此，雙特異性抗體經由結合癌細胞上所存在之TAA (諸如GPRC5D)及結合免疫細胞上之抗原(諸如NKG2D或如本文中所揭示之另一抗原)，而使癌細胞位於免疫細胞附近。在其他實施例中，抗原結合序列或配位體與抗原(其不為NKG2D，但在免疫細胞之細胞表面上表現)的結合使免疫細胞活化。
不希望受理論所束縛，申請人發現，經由CAR或雙特異性抗體中之任一者或兩者與免疫細胞(諸如NK細胞、NKT細胞或T細胞)接合來靶向BCMA及GPRC5D，視情況經由靶向在免疫細胞上表現的NKG2D，在殺傷癌細胞/腫瘤細胞方面提供出乎意料的一或多種附加(諸如增效)作用。在一些實施例中，在活體內觀測到該一或多種作用。或者或另外，亦可在活體外或離體觀測到該一或多種作用，由此產生用於治療諸如多發性骨髓瘤(MM)之癌症的有效治療方案。因此，如本文中所揭示，提供一種多肽，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)包含抗BCMA抗原結合序列之嵌合抗原受體(CAR)的胺基酸序列，及(ii)包含抗GPRC5D抗原結合序列之雙特異性抗體的胺基酸序列。熟習此項技術者應理解，本文中所揭示之內容亦包括其中抗GPRC5D抗原結合序列與抗BCMA抗原結合序列交換(若兩者均存在)的實施例及態樣。
在另一態樣中，提供一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合胺基酸序列(抗GPRC5D抗原結合序列)；(2)鉸鏈域；(3)跨膜域；及(4)胞內域。在一些實施例中，CAR進一步包含識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)之抗原結合序列。
在另一態樣中，本發明提供識別且結合NKG2D及G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)兩者之抗體(諸如雙特異性抗體)或其片段。雙特異性抗體或其片段包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及(2)識別且結合GPRC5D之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)。
在與本文中所揭示之任何態樣相關的一些實施例中，抗GPRC5D抗原結合序列包含以下CDR中之一者或兩者或三者或四者或五者或全部六者，或基本上由其組成，或由其組成：CDRL1，其包含KASQNVATHVG (SEQ ID NO:10)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；CDRL2，其包含SASYRYS (SEQ ID NO:11)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；CDRL3，其包含QQYNRYPYT (SEQ ID NO:12)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；CDRH1，其包含GYSFTGY (SEQ ID NO:13)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；CDRH2，其包含NPYNSD (SEQ ID NO:14)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；及CDRH3，其包含VALRVALDY (SEQ ID NO:15)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成，限制條件為該等等效物識別且結合GPRC5D。在一些實施例中，其中抗GPRC5D抗原結合序列包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:16或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；或重鏈可變區，其包含SEQ ID NO : 17或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；或輕鏈可變區或其等效物及重鏈可變區或其等效物兩者，限制條件為該等等效物識別且結合GPRC5D。在一些實施例中，抗GPRC5D抗原結合序列包含HC及LC兩者或其中一者或兩者之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，且其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
在與本文中所揭示之任何態樣相關的一些實施例中，鉸鏈域包含CD8 α鉸鏈域或IgG1鉸鏈域或此兩者，或基本上由其組成，或由其組成。在與本文中所揭示之任何態樣相關的一些實施例中，跨膜域包含CD8 α跨膜域或CD28跨膜域或此兩者，或基本上由其組成，或由其組成。在與本文中所揭示之任何態樣相關的一些實施例中，胞內域包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：一或多個(諸如兩個或更多個)協同刺激區，其選自CD28協同刺激信號傳導區、4-1BB協同刺激信號傳導區、ICOS協同刺激信號傳導區、OX40協同刺激區、DAP10協同刺激區或DAP12協同刺激區。在與本文中所揭示之任何態樣相關的一些實施例中，胞內域包含一個協同刺激區，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，胞內域包含CD28協同刺激信號傳導區，或基本上由其組成，或由其組成。或者或另外，胞內域包含CD3 ζ信號傳導域，或基本上由其組成，或由其組成。在與本文中所揭示之任何態樣相關的一些實施例中，以下中之任一或多者進一步包含在各自之N端的信號肽：如本文中所揭示之CAR、雙特異性抗體、細胞介素、自殺基因產物、可偵測標記物或多肽。
在另一態樣中，提供一種聚核苷酸，其編碼以下中之一或多者：如本文中所揭示之多肽；如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段；或如本文中所揭示之CAR肽；或與其互補或反向，或互補且反向的聚核苷酸。亦提供一種載體，其包含如本文中所揭示之聚核苷酸，或基本上由其組成，或由其組成。亦提供一種經分離或經工程改造之細胞，其包含以下中之一或多者：如本文中所揭示之多肽、如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段、如本文中所揭示之CAR、如本文中所揭示之聚核苷酸或如本文中所揭示之載體。在一些實施例中，細胞係免疫細胞，視情況為T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球或巨噬細胞。在其他實施例中，免疫細胞源於造血幹細胞(HSC)或誘導性多能幹細胞(iPSC)。在一些實施例中，細胞為幹細胞，諸如HSC或iPSC。在一些實施例中，細胞在細胞膜中包含CAR且向細胞外分泌雙特異性抗體。在其他實施例中，細胞分泌如本文中所揭示之細胞介素。或者或另外，細胞表現如本文中所揭示之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者，例如在細胞表面上。
在另一態樣中，提供一種載體系統，其包含超過一種載體，或基本上由其組成，或由其組成。該等載體編碼：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)之抗原結合胺基酸序列(抗BCMA抗原結合序列)，(2)鉸鏈域，(3)跨膜域，(4)胞內域；(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及(2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)；(iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及(iv)視情況選用之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列，該自殺基因產物或可偵測標記物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8。
在另一態樣中，提供一種組合物，其包含載劑(視情況為醫藥學上可接受之載劑)及以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：如本文中所揭示之多肽、如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段、如本文中所揭示之CAR、如本文中所揭示之聚核苷酸、如本文中所揭示之載體、如本文中所揭示之載體系統、如本文中所揭示之經分離之細胞或如本文中所揭示之細胞或細胞群體。
亦提供一種經分離之複合物，其包含以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：如本文中所揭示之多肽，其結合癌細胞；如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段，其結合癌細胞；如本文中所揭示之CAR，其結合癌細胞；經分離或經工程改造之細胞，其結合癌細胞；或癌細胞，其結合經分離或經工程改造之細胞及雙特異性抗體。
在一個態樣中，提供一種用於產生細胞之方法，該細胞表現CAR或分泌雙特異性抗體或表現CAR且分泌雙特異性抗體。在一些實施例中，細胞進一步分泌細胞介素，或表現自殺基因產物(或可偵測標記物或此兩者)，或分泌細胞介素且表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：用如本文中所揭示之聚核苷酸、如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統轉導細胞或其群體。或者或另外，方法包含培養如本文中所揭示之細胞或細胞群體，或基本上由其組成，或由其組成。
在另一態樣中，提供一種方法，其抑制表現腫瘤相關抗原(TAA，諸如GPRC5D或BCMA或此兩者)之癌細胞或包含該癌細胞之組織之生長。方法包含使癌細胞或組織與如本文中所揭示之經分離或經工程改造之細胞接觸，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，細胞係免疫細胞，視情況為T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球或巨噬細胞。在其他實施例中，免疫細胞源於造血幹細胞(HSC)或誘導性多能幹細胞(iPSC)。接觸可在活體外或離體或活體內進行。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體中之癌症的方法。方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：向個體投與例如有效量之如本文中所揭示之經分離或經工程改造之細胞。在一些實施例中，若個體之癌細胞表現一或多種腫瘤相關抗原(TAA，諸如GPRC5D或BCMA或此兩者)，則選擇對該個體進行治療。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤(MM)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體中之表現GPRC5D之癌症的方法。方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：向個體投與如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段或如本文中所揭示之經分離或經工程改造之細胞中之任一者或兩者。
另一抗癌療法或上調腫瘤相關抗原之表現的療法或此兩種療法可與如本文中所揭示之方法組合。
此外，提供一種套組，其包含視情況選用之使用說明書及以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：如本文中所揭示之多肽、如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段、如本文中所揭示之CAR、如本文中所揭示之聚核苷酸、如本文中所揭示之載體、如本文中所揭示之載體系統、如本文中所揭示之經分離或經工程改造之細胞、如本文中所揭示之組合物或如本文中所揭示之經分離之複合物。
前述一般說明及以下詳細說明為例示性及解釋性的，且意欲提供如所主張之本發明之其他解釋。根據本發明之以下圖式簡單說明及實施方式，熟習此項技術者將顯而易見其他目標、優點及新穎特徵。
相關申請案之交叉引用本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張於2020年8月25日提交之美國臨時申請案第63/070,219號、2020年9月8日提交之第63/075,750號、2021年1月27日提交之第63/142,426號及2021年5月25日提交之第63/193,024號之優先權，其中各者之內容以全文引用之方式併入本申請案中。
序列表本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式、以電子方式提交且以全文引用之方式併入本文中。該ASCII複本創建於2021年8月23日，名為113086-9261_SL.txt且大小為561,741個位元組。
如應理解，如本文中所使用之章節或子章節標題係僅出於組織目的，且不應解釋為限制及/或分隔所描述之標的物。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟悉本發明所屬之技術者通常理解相同的含義。現描述較佳方法、裝置及材料，但可使用與本文中所描述之方法及材料類似或等效的任何方法及材料來實踐或測試本發明。本文中所引用之所有技術及專利公開案均以全文引用之方式併入本文中。不應將本文中之任何內容解釋為承認本發明無權在此類依賴於先前發明之揭示內容之前進行。
除非另外指明，否則本發明之實踐將採用組織培養、免疫學、分子生物學、微生物學、細胞生物學及重組DNA之習知技術，其屬於此項技術之範圍內。參見例如Sambrook及Russell編 (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第3版；Ausubel等人編,  (2007) Current Protocols in Molecular Biology系列；Methods in Enzymology系列 (Academic Press, Inc., N.Y.)；MacPherson等人 (1991) PCR 1: A Practical Approach (Oxford University Press之IRL Press)；MacPherson等人 (1995) PCR 2: A Practical Approach；Harlow及Lane編 (1999) Antibodies, A Laboratory Manual；Freshney (2005) Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 第5版；Gait編 (1984) Oligonucleotide Synthesis；美國專利第4,683,195號；Hames及Higgins 編 (1984) Nucleic Acid Hybridization；Anderson (1999) Nucleic Acid Hybridization；Hames及Higgins編 (1984) Transcription and Translation；Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press (1986))；Perbal (1984) A Practical Guide to Molecular Cloning；Miller及Calos編 (1987) Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Cold Spring Harbor Laboratory)；Makrides編 (2003) Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells；Mayer及Walker編 (1987) Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London)；Herzenberg等人編 (1996) Weir's Handbook of Experimental Immunology；Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 第3版 (Cold Spring Harbor Laboratory Press (2002))；Sohail (編) (2004) Gene Silencing by RNA Interference: Technology and Application (CRC Press)。
所有數值說明(例如pH值、溫度、時間、濃度及分子量，包括範圍)均為近似值，其視需要以0.1或1.0之增量變化(+)或(-)。應理解，儘管未必始終明確陳述，但所有數值說明前均有術語「約」。亦應理解，儘管未必始終明確陳述，但本文中所描述之試劑僅為例示性的，且此類試劑之等效物為此項技術中已知的。
如本文中所使用，當提及可量測的值(諸如量或濃度及其類似物)時，術語「約」意謂涵蓋指定量之20%、10%、5%、1%、0.5%或甚至0.1%之變化。
如在說明書及申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。舉例而言，術語「一個細胞」包括複數個細胞，包括其混合物。
如本文所使用，術語「包含(comprising/comprises)」意欲意謂組合物及方法包括所敍述的元素，但不排除其他元素。當用於定義組合物及方法時，「基本上由……組成」應意謂不包括對用於所述目的之組合具有任何實質意義的其他元素。因此，基本上由如本文所定義之元素組成的組合物將不排除來自分離及純化方法之微量污染物及醫藥學上可接受之載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水、防腐劑及其類似物。「由……組成」應意謂不包括除其他成分之微量元素以及用於投與本發明之組合物的實質性方法步驟或用於產生組合物或實現預期結果的方法步驟以外的元素。由此等過渡術語中之每一者定義的實施例均在本發明之範疇內。
「視情況」或「視情況地」意謂隨後描述之情況可能發生或可能不發生，因此該描述包括發生該情況之實例及不發生該情況之實例。
如本文中所使用，「及/或」係指且涵蓋相關所列項目中之一或多者的任何及所有可能組合，以及以替代方式(「或」)解釋時，不存在組合。
「實質上」或「基本上」意謂幾乎完全或完全，例如某一既定量之95%或更高。在一些實施例中，「實質上」或「基本上」意謂95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%。
在一些實施例中，組分名稱中之術語「第一」、「第二」、「第三」、「第四」或類似術語係用於區分及鑑別在其名稱中共有某種一致性的超過一種組分。舉例而言，使用「第一TAA」及「第二TAA」以區分兩種TAA。
如本文中關於核酸(諸如DNA或RNA)所使用之術語「經分離」分別係指與存在於大分子之天然來源中之其他DNA或RNA分離的分子。術語「經分離之核酸」意謂包括非天然作為片段存在且不會在天然狀態下發現的核酸片段。術語「經分離」在本文中亦用於指自其他細胞蛋白分離之多肽、蛋白質及/或宿主細胞，且意謂涵蓋經純化及重組多肽。在其他實施例中，術語「經分離」意謂細胞、組織、聚核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段與通常天然相關之成分、細胞及其他物質分離。舉例而言，經分離之細胞為與具有相異表現型或基因型之組織或細胞分離的細胞。如熟習此項技術者顯而易見，無需進行「分離」便可區分非天然存在之聚核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段與其天然存在之對應物。
在一些實施例中，術語「經工程改造」或「重組」係指具有至少一種在天然存在之蛋白質、多肽、聚核苷酸、菌株、野生型菌株或參考物質之親本宿主菌株中通常不存在的修飾。在一些實施例中，術語「經工程改造」或「重組」係指藉由人工介入而合成。如本文中所使用，術語「重組蛋白」係指藉由重組DNA技術產生之多肽，其中通常將編碼多肽之DNA插入適合的表現載體中，該表現載體又用於使宿主細胞轉型以產生異質蛋白。
術語「聚核苷酸」、「核酸」及「寡核苷酸」可互換使用，且係指任何長度之核苷酸的聚合形式，該等核苷酸為去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其類似物。聚核苷酸可具有任何三維結構，且可執行任何已知或未知的功能。以下為聚核苷酸之非限制性實例：基因或基因片段(例如探針、引子、EST或SAGE標籤)、外顯子、內含子、信使RNA (mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核糖核酸酶、cDNA、重組聚核苷酸、分支鏈聚核苷酸、質體、載體、任何序列之經分離之DNA、任何序列之經分離之RNA、核酸探針及引子。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。若存在，可在聚核苷酸組裝之前或之後對核苷酸結構進行修飾。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。可在聚合後進一步修飾聚核苷酸，諸如藉由與標記組分結合。該術語亦指雙股分子及單股分子。除非另有指示或需要，否則本發明中之聚核苷酸之任何實施例均涵蓋雙股形式以及已知或預測構成雙股形式之兩種互補單股形式中之每一者。
聚核苷酸由四個核苷酸鹼基之特異性序列構成：腺嘌呤(A)；胞嘧啶(C)；鳥嘌呤(G)；胸腺嘧啶(T)；及當聚核苷酸為RNA時用於胸腺嘧啶之尿嘧啶(U)。因此，術語「聚核苷酸序列」係聚核苷酸分子之字母表示。可將此字母表示輸入具有中央處理單元之電腦中之資料庫中且用於生物資訊學應用，諸如功能性基因體學及同源性擷取。
表述「聚核苷酸之擴增」包括諸如PCR、連接擴增(或連接酶鏈式反應、LCR)及擴增方法之方法。此等方法為此項技術中已知及廣泛實踐的。參見例如美國專利第4,683,195號及第4,683,202號以及Innis等人, 1990 (關於PCR)；以及Wu等人 (1989) Genomics 4:560-569 (關於LCR)。一般而言，PCR程序描述一種基因擴增方法，其包含：(i)將引子與DNA樣品(或庫)內之特異性基因進行序列特異性雜交；(ii)使用DNA聚合酶進行後續擴增(涉及多輪黏接、延伸及變性)；及(iii)針對具有正確尺寸之帶來篩選PCR產物。所使用之引子為具有足夠長度及適當序列以提供聚合之起始的寡核苷酸，亦即，各引子經特定設計以與待擴增之基因座之各股互補。
用於進行PCR之試劑及硬體為可商購的。適用於擴增來自特定基因區域之序列的引子較佳與標靶區域或其側接區中之序列互補且特異性雜交。可直接對藉由擴增產生之核酸序列進行定序。或者，可在序列分析之前對擴增序列進行選殖。用於對酶促擴增之基因體區段進行直接選殖及序列分析的方法為此項技術中已知的。
「基因」係指含有至少一個開放閱讀框架(ORF)之聚核苷酸，該開放閱讀框架在經轉錄及轉譯後能夠編碼特定的多肽或蛋白質。
術語「表現」係指產生基因產物，諸如mRNA、肽、多肽或蛋白質。如本文中所使用，「表現」係指使聚核苷酸轉錄成mRNA的過程或使經轉錄之mRNA隨後轉譯成肽、多肽或蛋白質的過程。若聚核苷酸源於基因體DNA，則表現可包括真核細胞中之mRNA之剪接。
「基因產物」或「基因表現產物」係指當基因經轉錄及轉譯時所產生的胺基酸(例如肽或多肽)。在一些實施例中，基因產物可指在基因經轉錄時所產生的mRNA或其他RNA，諸如干擾RNA。
術語「編碼」在其應用於聚核苷酸時，係指聚核苷酸若處於天然狀態或當藉由熟習此項技術者熟知的方法操作時，可經轉錄以產生多肽或其片段之mRNA，及視情況經轉譯以產生多肽或其片段，則將該聚核苷酸稱為「編碼」該多肽。反義股為此類核酸之補體，且可自其推導出編碼序列。此外，如本文中所使用，胺基酸序列編碼序列係指編碼胺基酸序列之核苷酸序列。
「在轉錄控制下」，在本文中亦用作「引導……之表現」，為此項技術中充分理解的術語，且指示聚核苷酸序列(通常為DNA序列)之轉錄視其可操作地連接至促進轉錄起始或促進轉錄之元件而定。「可操作地連接」意指聚核苷酸以允許其在細胞中起作用之方式排列。
如本文中所使用，術語「調節序列」、「表現控制元件」或「啟動子」意指可操作地連接至待轉錄或複製之標靶聚核苷酸且促進標靶聚核苷酸之表現或複製的聚核苷酸。啟動子為表現控制元件或調節序列之實例。啟動子可位於基因或其他聚核苷酸之5'或上游，提供用於經調節之基因轉錄之控制點。聚合酶II及III為啟動子之實例。在一些實施例中，調節序列為雙向的，亦即，充當調節序列之兩側上的編碼序列之調節序列。此類雙向調節序列可包含雙向啟動子，或基本上由其組成，或由其組成(參見例如Trinklein ND等人, An abundance of bidirectional promoters in the human genome. Genome Res. 2004年1月; 14(1):62-6)。
如本文中所使用，術語「啟動子」係指調節編碼序列(諸如基因)之表現的任何序列。舉例而言，啟動子可為組成性、誘導性、抑制性或組織特異性。「啟動子」為控制序列，其為聚核苷酸序列中之控制轉錄之起始及速率的區域。其可含有調節蛋白及分子可結合之基因元件，諸如RNA聚合酶及其他轉錄因子。啟動子之非限制性實例包括EF1α啟動子及CMV啟動子。EF1α序列為此項技術中已知的(參見例如addgene.org/11154/sequences/；ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/J04617，各自最後訪問於2019年3月13日，以及Zheng及Baum (2014) Int'l. J. Med. Sci. 11(5):404-408)。CMV啟動子序列為此項技術中已知的(參見例如snapgene.com/resources/plasmid-files/?set=basic_cloning_vectors&plasmid =CMV_promoter，最後訪問於2019年3月13日以及Zheng及Baum (2014)，見上文)。
強化子為增加標靶序列之表現之調節元件。「啟動子/強化子」為含有能夠提供啟動子及強化子功能之序列的聚核苷酸。舉例而言，反轉錄病毒之長末端重複序列含有啟動子及強化子功能。強化子/啟動子可為「內源性」或「外源性」或「異源性」。「內源性」強化子/啟動子為與基因體中之既定基因天然連接之強化子/啟動子。「外源性」或「異源性」強化子/啟動子為藉助於基因操作(亦即，分子生物技術)而與基因並置，使得該基因之轉錄由所連接之強化子/啟動子引導的強化子/啟動子。
如本文中所使用，術語「強化子」表示以與其相對於待表現之核酸序列的位置及方向無關之方式增強、改良或改善核酸序列之轉錄的序列元件。強化子可增強單個啟動子之轉錄或同時增強多個啟動子之轉錄。只要此改良轉錄之功能保留或實質上保留(例如野生型活性，亦即，全長序列之活性之至少70%、至少80%、至少90%或至少95%)，則野生型強化子序列之任何截短、突變或以其他方式修飾之變異體亦在上述定義內。
「雜交」係指其中一或多個聚核苷酸反應以形成複合物之反應，該複合物經由核苷酸殘基之鹼基之間的氫鍵結而穩定。可藉由沃森克里克鹼基配對(Watson-Crick base pairing)、胡斯坦結合(Hoogstein binding)或以任何其他序列特異性方式進行氫鍵結。複合物可包含形成雙螺旋結構之兩個股、形成多股複合物之三個或更多個股、單個自雜交股或此等物質之任何組合。雜交反應可構成更廣泛過程(諸如PCR反應之起始，或由核糖核酸酶進行之聚核苷酸的酶促裂解)中之一個步驟。
如本文中所使用，「互補」序列係指當彼此反向平行比對時，含有多個彼此配對之單獨核苷酸鹼基的兩個核苷酸序列。核苷酸鹼基之配對形成氫鍵，且因此使由互補序列形成之雙股結構穩定。對於視為「互補」之序列，無需兩個序列中之每個核苷酸鹼基均彼此配對。舉例而言，若兩個序列中之至少30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%或100%之核苷酸鹼基彼此配對，則該兩個序列可視為互補的。在一些實施例中，術語互補係指兩個序列中之100%之核苷酸鹼基彼此配對。另外，當兩個序列之總長度彼此顯著不同時，序列仍可視為「互補」的。舉例而言，若當具有15個聚核苷酸之引子與含有數百個核苷酸之較長的聚核苷酸之特定區域反向平行比對時，引子之多個個別核苷酸鹼基與較長的聚核苷酸中之核苷酸鹼基彼此配對，則可認為引子與較長的聚核苷酸「互補」。核苷酸鹼基配對為此項技術中已知的，諸如在DNA中，嘌呤腺嘌呤(A)與嘧啶胸腺嘧啶(T)配對，及嘧啶胞嘧啶(C)始終與嘌呤鳥嘌呤(G)配對；而在RNA中，腺嘌呤(A)與尿嘧啶(U)配對，及鳥嘌呤(G)與胞嘧啶(C)配對。此外，在兩個互補序列中彼此反向平行比對(但不成對)之核苷酸鹼基在本文中稱為錯配。
可在不同「嚴格度」條件下進行雜交反應。一般而言，在約40℃下，在10×SSC或等效離子強度/溫度的溶液中進行低嚴格度雜交反應。通常在約50℃下在6×SSC中進行中等嚴格度雜交，且通常在約60℃下在1×SSC中進行高嚴格度雜交反應。亦可在熟習此項技術者熟知之「生理條件」下進行雜交反應。生理條件之非限制性實例為通常在細胞中發現之溫度、離子強度、pH值及Mg2 +之濃度。
當兩個單股聚核苷酸之間以反向平行組態發生雜交時，該反應稱為「黏接」且將此等聚核苷酸描述為「互補」。若第一聚核苷酸之一個股與第二聚核苷酸之一個股之間可發生雜交，則雙股聚核苷酸可與另一聚核苷酸「互補」或「同源」。根據普遍接受的鹼基配對規則，可依據預期彼此形成氫鍵結的反向股中之鹼基的比例來對「互補性」或「同源性」(一個聚核苷酸與另一聚核苷酸之互補程度)加以定量。
「同源性」或「一致性」或「相似性」係指兩個肽之間或兩個核酸分子之間的序列相似性。可藉由對出於比較目的而比對之各序列中的位置進行比較來測定同源性。當所比較之序列中之位置由相同的鹼基或胺基酸佔據時，則分子在該位置處為同源的。序列之間的同源性程度為序列共有之匹配或同源位置之數目的函數。「不相關」或「非同源」序列與本發明之序列中之一者具有小於40%一致性，或小於25%一致性。
聚核苷酸或聚核苷酸區(或多肽或多肽區)與另一序列具有某一百分比(例如70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%)之「序列一致性」意謂當比對時，在比較兩個序列時，該百分比之鹼基(或胺基酸)為相同的。可使用此項技術中已知之軟體程式(例如Ausubel等人編, (2007) Current Protocols in Molecular Biology中所描述之程式)來測定此比對及同源性或序列一致性百分比。較佳地，使用預設參數進行比對。一種比對程式為BLAST，使用預設參數。特定言之，程式為BLASTN及BLASTP，使用以下預設參數：遺傳密碼=標準；過濾器=無；股=雙股；截止值=60；期望值=10；矩陣=BLOSUM62；說明=50個序列；排序方式=HIGH SCORE；資料庫=非冗餘，GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS轉譯+SwissProtein+SPupdate+PIR。此等程式之詳情可見於以下網際網路位址：www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。在另一實施例中，程式為以下中之任一者：可在www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/中獲取之Clustal Omega，可在www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/中獲取之Needle，可在www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_stretcher/中獲取之Stretcher (EMBOSS)，可在www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_water/中獲取之Water (EMBOSS)，可在www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_matcher/中獲取之Matcher (EMBOSS)，可在www.ebi.ac.uk/Tools/psa/lalign/中獲取之LALIGN。在其他實施例中，使用預設設定。
在一些實施例中，如本文中所揭示之聚核苷酸為RNA。在一些實施例中，如本文中所揭示之聚核苷酸為DNA。在一些實施例中，如本文中所揭示之聚核苷酸為DNA與RNA之雜交體。
在一些實施例中，參考核酸、聚核苷酸或寡核苷酸之等效物編碼由參考物編碼之相同序列。在一些實施例中，參考核酸、聚核苷酸或寡核苷酸之等效物視情況在高嚴格度條件下與參考物、互補參考物、反向參考物或反向互補參考物雜交。
或者或另外，核酸、聚核苷酸或寡核苷酸等效物為與參考核酸、聚核苷酸或寡核苷酸具有至少70%序列一致性，或至少75%序列一致性，或至少80%序列一致性，或至少85%序列一致性，或至少90%序列一致性，或至少92%序列一致性，或至少95%序列一致性，或至少97%序列一致性，或至少98%序列一致性，或至少99%序列一致性的核酸、聚核苷酸或寡核苷酸，或在高嚴格度條件下與參考聚核苷酸或其補體雜交之核酸等效物。在一個態樣中，等效物必須編碼相同蛋白質或該蛋白質之功能等效物，該功能等效物視情況可經由本文所描述之一或多種分析法鑑別。或者或另外，聚核苷酸之等效物將編碼與參考或親本聚核苷酸具有相同或相似功能之蛋白質或多肽。
術語「轉導(transduce/transduction)」在其應用於細胞(諸如嵌合抗原受體細胞)之產生時，係指將外源性核苷酸序列引入細胞中之過程。在一些實施例中，經由載體、病毒或非病毒進行此轉導。
如本文中所使用，限制酶為使DNA在分子內之特異性識別位點(稱為限制位點)處或附近裂解為片段的酶。其用於在基因選殖及蛋白質產生實驗期間，輔助將聚核苷酸，諸如基因插入載體(例如，質體載體)中。為了達到最佳使用效果，常用於基因選殖之質體(例如編碼病毒載體基因體之質體)經修飾以包括富含限制酶識別序列的短多聚連接子序列(稱為多選殖位點或MCS)。此使得當將基因片段插入質體載體中時具有可撓性；基因內天然含有之限制位點會影響用於消化DNA之核酸內切酶的選擇，因為在有意切割DNA之末端時必須避免限制所需的DNA。為了將基因片段選殖至載體中，通常用相同限制酶切割質體DNA及基因插入物，且隨後在稱為DNA接合酶之酶的輔助下將其接合在一起。
術語「蛋白質」、「肽」及「多肽」可互換使用，且在其最廣泛意義上指具有兩個或更多個胺基酸、胺基酸類似物或肽模擬物子單元之化合物。子單元(其亦稱為殘基)可藉由肽鍵連接。在另一實施例中，子單元可藉由其他鍵，例如酯、醚等連接。蛋白質或肽必須含有至少兩個胺基酸，且對可構成蛋白質或肽之序列的胺基酸之最大數量不存在限制。如本文中所使用，術語「胺基酸」係指天然及/或非天然或合成胺基酸，包括甘胺酸以及D及L光學異構體、胺基酸類似物及肽模擬物。
在一些實施例中，如本文中所使用之抗原結合胺基酸序列係指抗體或其片段。如本文中所使用，術語「抗體」統指免疫球蛋白或免疫球蛋白樣分子，包括例如(但不限於)IgA、IgD、IgE、IgG及IgM、其組合以及在任何脊椎動物，例如哺乳動物(諸如人類、山羊、兔及小鼠)以及非哺乳動物物種之免疫反應期間產生的類似分子，諸如鯊魚免疫球蛋白。除非另有說明，否則術語「抗體」包括完整的免疫球蛋白及「抗體片段」或「抗原結合片段」，其與所關注分子(或一組高度相似的所關注分子)特異性結合，以實質性地排除與其他分子之結合(例如，抗體及抗體片段對所關注分子之結合常數比對生物樣品中之其他分子之結合常數大至少10 3M - 1、至少大10 4M - 1或至少大10 5M - 1)。術語「抗體」亦包括經基因工程改造之形式，諸如嵌合抗體(例如，鼠類或人類化非靈長類抗體)、異結合抗體(諸如雙特異性抗體)。亦參見Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.)；Owen等人, Kuby Immunology, 第7版, W.H. Freeman & Co., 2013；Murphy, Janeway's Immunobiology, 第8版, Garland Science, 2014；Male等人, Immunology (Roitt), 第8版, Saunders, 2012；Parham, The Immune System, 第4版, Garland Science, 2014。在一些實施例中，術語「抗體」係指單鏈可變片段(scFv或ScFV)。在一些實施例中，術語「抗體」係指超過一個彼此連接的單鏈可變片段(scFv或ScFV)，其視情況經由肽連接子或如本文中所揭示之另一適合的組分連接。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為單特異性抗體或多特異性抗體，諸如雙特異性抗體或三特異性抗體。抗體之種類可為人類或非人類，例如哺乳動物。
如本文中所使用，抗原決定基係指抗原中之相鄰或非相鄰的胺基酸殘基，諸如在抗原之三維結構中彼此相鄰之胺基酸殘基，其中此等殘基係由抗體或免疫系統之另一組分識別及結合。
如本文中所使用，術語「多特異性」係指結合超過一個彼此不同之抗原決定基或抗原的能力。在一些實施例中，術語「多特異性」係指包含超過一個視情況由肽連接子或如本文中所揭示之另一組分連接在一起的抗原結合序列或抗原配位體，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，術語「多特異性」係指包含超過一個視情況由肽連接子或如本文中所揭示之另一組分連接在一起的抗原結合序列(諸如scFv)，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，超過一個(諸如兩個)抗原決定基位於同一抗原中。或者，超過一個(諸如兩個)抗原決定基係來自至少兩種抗原。在一些實施例中，配位體係指抗原之配位體。在一些實施例中，多特異性抗體包含至少兩個抗原結合序列，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，多特異性抗體包含至少一個抗原結合序列及至少一個配位體，或基本上由其組成，或由其組成。
因此，雙特異性抗體(縮寫為BsAb)係指能夠結合彼此不同的兩個抗原決定基或抗原的抗體。在一些實施例中，雙特異性抗體包含兩個視情況由肽連接子或如本文中所揭示之另一組分連接在一起的抗原結合序列或抗原配位體，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，雙特異性抗體包含兩個視情況由肽連接子或如本文中所揭示之另一組分連接在一起的抗原結合序列(諸如scFv)，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，雙特異性抗體包含一個識別且結合第一抗原決定基的抗原結合序列，以及一個識別且結合包含第二抗原決定基之抗原的配位體，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，兩個抗原決定基位於同一抗原中。或者，兩個抗原決定基係來自彼此不同的兩個抗原。在一些實施例中，配位體係指抗原之配位體。在一些實施例中，雙特異性抗體包含至少兩個抗原結合序列，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，雙特異性抗體包含至少一個抗原結合序列及至少一個配位體，或基本上由其組成，或由其組成。
如本文中所使用，術語「BiKE」為雙特異性NK細胞接合子之縮寫，係指雙特異性抗體、其抗原結合片段或其各自之等效物，其識別且結合NK細胞之第一抗原決定基或抗原及非NK標靶(諸如癌細胞)之第二抗原決定基或抗原。因此，BiKE經由結合標靶上的抗原決定基或抗原及結合NK細胞上的抗原決定基或抗原而使非NK標靶(諸如癌細胞)位於NK細胞附近。在一些實施例中，第二抗原決定基或抗原具有癌細胞。在一些實施例中，第二抗原決定基或抗原具有TAA。或者或另外，第二抗原決定基或抗原不存在於NK細胞上，或以例如比所需標靶(諸如癌細胞)低的水準(諸如10%或更低，或1%或更低)存在於NK細胞上，藉此BiKE仍可同時識別及結合NK細胞及所需標靶且使所需標靶位於NK細胞附近。
如本文中所使用，術語BiTE為雙特異性T細胞接合子之縮寫，係指雙特異性抗體、其抗原結合片段或其各自之等效物，其識別且結合T細胞之第一抗原決定基或抗原及非T標靶(諸如癌細胞)之第二抗原決定基或抗原。因此，BiTE經由結合標靶上的抗原決定基或抗原及結合T細胞上的抗原決定基或抗原而使非T標靶(諸如癌細胞)位於T細胞附近。在一些實施例中，第二抗原決定基或抗原具有癌細胞。在一些實施例中，第二抗原決定基或抗原具有TAA。或者或另外，第二抗原決定基或抗原不存在於T細胞上，或以例如比所需標靶(諸如癌細胞)低的水準(諸如10%或更低，或1%或更低)存在於T細胞上，藉此BiTE仍可同時識別及結合T細胞及所需標靶且使所需標靶位於T細胞附近。
在一些實施例中，NKG2D表現於NK細胞及T細胞兩者上，且因此抗NKG2D BiTE及抗NKG2D BiKE可互換使用。
如本文中所使用，術語免疫細胞，諸如T細胞或NK細胞的「附近」係指免疫細胞周圍之任何位置，存在於該位置的免疫細胞之標靶(諸如癌細胞)可由免疫細胞識別，諸如經由存在於免疫細胞上之分子與存在於標靶上之另一分子之結合，且視情況由免疫細胞破壞或殺傷。因此，帶到免疫細胞附近之作用在本文中亦稱為與免疫細胞接合。
如本文中關於細胞毒性測試所使用，效應物係指在細胞毒性測試中破壞或殺傷靶細胞(諸如癌細胞)之免疫細胞，諸如T細胞或NK細胞；而標靶係指靶細胞，諸如癌細胞，其在細胞毒性測試中由效應物識別、破壞或殺傷。在一些實施例中，效應物為如本文中所揭示之經分離或經工程改造之細胞。或者或另外，標靶為表現一或多種如本文中所揭示之TAA的癌細胞。
如本文中所使用，術語「單株抗體」係指由B淋巴細胞之單一純系或其中轉染單一抗體之輕鏈及重鏈基因的細胞產生之抗體。單株抗體係藉由熟習此項技術者已知的方法產生，例如藉由自骨髓瘤細胞與脾臟免疫細胞之融合物產生雜交抗體形成細胞。單株抗體包括人類化單株抗體。
就抗體結構而言，免疫球蛋白具有藉由二硫鍵互連之重(H)鏈及輕(L)鏈。存在兩種類型之輕鏈，亦即lambda (λ)及kappa (κ)。存在五個主要類別(或同型)之決定抗體分子之功能活性的重鏈：IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。各重鏈及輕鏈均含有恆定區及可變區(該等區亦稱為「域」)。重鏈可變區及輕鏈可變區以組合形式與抗原特異性結合。輕鏈可變區及重鏈可變區含有間雜有三個亦稱為「互補決定區」或「CDR」之高變區的「框架」區。已定義框架區及CDR之範圍(參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991，其在此以引用之方式併入)。Kabat資料庫現線上保存。不同輕鏈或重鏈之框架區的序列在一個物種內相對保守。抗體之框架區，亦即輕鏈及重鏈組分之組合框架區，主要採用β片構形，且CDR形成連接β片結構且在一些情況下形成β片結構之一部分的環。因此，框架區用於形成架構，該架構藉由鏈間非共價相互作用來提供CDR在正確方向上之定位。
CDR主要負責與抗原之抗原決定基之結合。各鏈之CDR通常稱為CDR1、CDR2及CDR3，自N端開始依序編號，且通常亦藉由特定CDR所處之鏈來鑑別(重鏈區標記為CDRH且輕鏈區標記為CDRL)。因此，CDRH3係來自其所在抗體之重鏈可變域的CDR3，而CDRL1係來自其所在抗體之輕鏈可變域的CDR1。舉例而言，抗BCMA抗體將具有BCMA相關抗原特有之特異性VH區及VL區序列，且因此具有特異性CDR序列。具有不同特異性(亦即，用於不同抗原之不同結合位點)之抗體具有不同的CDR。雖然不同抗體之CDR不同，但CDR內僅有限數目之胺基酸位置直接參與抗原結合。CDR內之此等位置稱為特異性決定殘基(SDR)。
如本文中所使用，單鏈可變片段(scFv或ScFV)，在本文中亦稱為抗體片段且為免疫球蛋白之重鏈(V H)及輕鏈(V L)可變區的融合蛋白，視情況與具有約10至約25個胺基酸之短連接子肽連接。連接子通常富含甘胺酸以具有可撓性，以及絲胺酸或蘇胺酸以具有可溶性，且可使V H之N端與V L之C端連接，或反之亦然。此蛋白保留原始免疫球蛋白之特異性，但去除恆定區且引入連接子。
如本文中所使用，可結晶片段(Fc)區係指抗體之尾部區域，其使抗體(諸如雙特異性抗體)穩定，且視情況與免疫細胞或血小板上或結合補體蛋白的Fc受體相互作用(諸如結合)。在一些實施例中，可使用Fc突變體，諸如在Fc或其等效物中在對應於人類IgG4 Fc區中之位置的位置處包含人類IgG4 Fc區之F234A、L235A及N297Q中之一種或兩種或全部三種突變，諸如對於SEQ ID NO:81，對應位置為SEQ ID NO:81之胺基酸(aa) 16、aa 17及aa 79。如Wang等人, Protein Cell. 2018年1月;9(1):63-73. 電子版2017年10月6日及其他公開案中所示，熟悉此項技術者將根據用途(諸如減少炎症細胞介素釋放等)來工程改造Fc區。
多肽或其等效物可在羧基端(C端)後接額外的50個胺基酸，或約40個胺基酸，或約30個胺基酸，或約20個胺基酸，或約10個胺基酸，或約5個胺基酸，或約4個或3個或2個或1個胺基酸。或者或另外，多肽或其等效物可在胺基端(N端)進一步包含額外的50個胺基酸，或約40個胺基酸，或約30個胺基酸，或約20個胺基酸，或約10個胺基酸，或約5個胺基酸，或約4個或3個或2個或1個胺基酸。
參考多肽之等效物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：與參考多肽具有至少80%胺基酸一致性之多肽，諸如本文中所揭示之CAR，或由聚核苷酸編碼之多肽，該聚核苷酸在高嚴格度條件下與編碼參考多肽之聚核苷酸雜交，諸如本文中所揭示之CAR，其中高嚴格度條件包含培育溫度為約55℃至約68℃；濃度為約1×SSC至約0.1×SSC之緩衝液；濃度為約55%至約75%之甲醯胺；及約1×SSC、0.1×SSC之沖洗溶液，或去離子水。
替代性實施例包括來自LC可變區之一或多個CDR (例如CDR1、CDR2、CDR3)，該一或多個CDR經來自其他抗體CDR之適當CDR或其各自之等效物取代。因此，作為一個實例，來自LC可變區之CDR1及CDR2可與另一個抗體之LC可變區之CDR3組合，且在一些態樣中，可在羧基端包括額外的50個胺基酸，或約40個胺基酸，或約30個胺基酸，或約20個胺基酸，或約10個胺基酸，或約5個胺基酸，或約4個或3個或2個或1個胺基酸。
在一些實施例中，術語抗體之「等效物」或「生物等效物」意謂抗體選擇性結合其抗原決定基蛋白或其片段之能力(如藉由ELISA或其他適合的方法所量測)實質上保留，例如達到至少50%，或至少55%，或至少60%，或至少65%，或至少70%，或至少75%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%，或至少99%或更高之水準。生物等效抗體包括(但不限於)與參考抗體結合於相同抗原決定基的抗體、肽、抗體片段、抗體變異體、抗體衍生物及抗體模擬物。或者或另外，等效物及參考抗體共有相同的CDR集合，但其他胺基酸經修飾。
在不存在明確敍述下且除非另有說明，否則應推斷，當本發明係關於多肽、蛋白質、聚核苷酸或抗體時，預期此類物質之等效物或生物等效物在本發明之範疇內。如本文中所使用，當提及參考蛋白質、抗體、多肽或核酸時，術語「其生物等效物」意欲與「其等效物」同義，意指具有最小同源性但仍維持所需結構或功能性之物質。除非本文中另有說明，否則預期本文中提及之任何聚核苷酸、多肽或蛋白質亦包括其等效物。舉例而言，等效物意欲與參考蛋白質、多肽或核酸具有至少約70%同源性或一致性，或至少80%同源性或一致性，或至少約85%同源性或一致性，或至少約90%同源性或一致性，或至少約95%同源性或一致性，或98%同源性或一致性，且展現與其實質上等效之生物活性。或者，當提及聚核苷酸時，其等效物為在嚴格條件下與參考聚核苷酸或其補體雜交的聚核苷酸。
術語「抗體變異體」意欲包括在除小鼠以外之物種中產生的抗體。其亦包括含有對抗體或其片段之線性多肽序列之轉譯後修飾的抗體。其進一步涵蓋完全人類抗體。
術語「抗體衍生物」意欲涵蓋結合如上文中所定義之抗原決定基的分子，且該等分子為本發明之原生單株抗體之修飾物或衍生物。衍生物包括(但不限於)例如雙特異性、多特異性、雜特異性、三特異性、四特異性、多特異性抗體、雙功能抗體、嵌合、重組及人類化。
如本文中所使用，術語「特異性結合」或「結合」意謂抗體與抗原之間以至少10 − 6M的結合親和力進行之接觸。在某些實施例中，抗體以至少約10 − 7M，且較佳至少約10 − 8M、至少約10 − 9M、至少約10 − 10M、至少約10 − 11M或至少約10 − 12M之親和力結合。
如本文中所使用，術語「抗原」係指可由特異性體液免疫或細胞免疫之產物(諸如抗體分子或T細胞受體)特異性結合的化合物、組合物或物質。抗原可為任何類型之分子，包括例如不完全抗原、簡單的中間代謝物、糖(例如寡糖)、脂質及激素，以及大分子，諸如複雜的碳水化合物(例如多糖)、磷脂及蛋白質。常見的抗原類別包括(但不限於)病毒抗原、細菌抗原、真菌抗原、原生動物及其他寄生蟲抗原、腫瘤抗原、涉及自體免疫疾病、過敏及移植排斥之抗原、毒素及其他雜項抗原。
在一些實施例中，結合部分(諸如抗體、其抗原結合片段或CAR)之抗原可在本文中以如下形式提供：「抗原」之後為結合部分(諸如BCMA CAR)，或在抗原之前有「抗」且結合部分在抗原之後(諸如抗BCMA抗體)，或「針對(to/directed to)」之後為抗原且隨後為結合部分(諸如針對BCMA之抗體)。
如本文中所使用，術語腫瘤相關抗原(TAA)、癌症抗原、腫瘤抗原、癌症相關抗原及與腫瘤相關的抗原在本文中可互換使用，係指癌細胞或腫瘤細胞之抗原性物質。在一些實施例中，TAA存在於在一些腫瘤細胞或癌細胞上，且亦存在於一些正常細胞上，視情況以較低水準存在。在一些實施例中，TAA僅存在於腫瘤細胞或癌細胞上，而不存在於正常細胞上。在一些實施例中，TAA係指由如本文中所揭示之CAR識別且結合的TAA。在一些實施例中，TAA係指由如本文中所揭示之抗體識別且結合的TAA。在一些實施例中，TAA係選自BCMA、GPRC5D、FLT3、CD19、間皮素、人類上皮生長因子受體2 (HER2)、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、癌胚抗原(CEA)、CD33、GTP酶活化蛋白(GAP)、神經節苷脂G2 (GD2)、CD5、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)、CD123、CD70、CD38、黏蛋白1 (Muc1)、艾普瑞林(ephrin) A型受體2前驅體(EphA2)、上皮生長因子受體變異體III (EGFRVIII)、介白素13受體α2 (IL13Ra2)、CD133、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)、上皮細胞黏附分子前驅體(EpCam)、纖維母細胞活化蛋白α (FAP)、血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)、癌症/睪丸(CT)、鳥苷酸環化酶C (GUCY2C)、腫瘤相關糖蛋白-72 (TAG-72)、胸苷激酶1 (TK1)及次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT1)。
如本文中所使用，術語「NKG2D」係指屬於C型凝集素樣受體之CD94/NKG2家族且由基因KLRK1基因編碼之跨膜蛋白，該基因位於NK基因複合物或其生物等效物中。此蛋白質或基礎基因之非限制性例示性序列可見於Gene Cards ID: GC12M011728、HGNC: 18788、Entrez Gene: 22914、Ensembl: ENSG00000213809、OMIM: 611817或UniProtKB: P26718中，其中各者以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，術語「BCMA」及「B細胞成熟抗原」可互換使用，係指屬於TNF超家族之蛋白質，其識別B細胞活化因子(BAFF)且由TNFRSF17基因編碼。此蛋白質或基礎基因之非限制性例示性序列可見於Gene Cards ID: GC16P012058、HGNC: 11913、Entrez Gene: 608、Ensembl: ENSG00000048462、OMIM: 109545或UniProtKB: Q02223中，其中各者以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，術語「抗原結合域」係指可與抗原標靶特異性結合之任何蛋白質或多肽域。
如本文中所使用，在提及細胞時之術語「自體」係指經分離且輸注回同一個體(接受者或宿主)之細胞。「同種異體」係指非自體細胞。
如本文中所使用，術語「嵌合抗原受體」(CAR)係指一種融合蛋白，其包含能夠與抗原結合之胞外域、源於與衍生胞外域之多肽不同的多肽之跨膜域及至少一個胞內域。「嵌合抗原受體(CAR)」有時稱為「嵌合受體」、「T體」或「嵌合免疫受體(CIR)」。「能夠與抗原結合之胞外域」意謂可與特定抗原結合之任何寡肽或多肽。「胞內域」或「胞內信號傳導域」意謂已知充當傳遞信號以引起細胞，諸如免疫細胞中生物過程之活化或抑制的域的任何寡肽或多肽。在某些實施例中，胞內域可包含除初級信號傳導域之外的一或多個協同刺激信號傳導域，或基本上由其組成，或由其組成。「跨膜域」意謂已知跨越細胞膜且可用於連接胞外域及信號傳導域之任何寡肽或多肽。
嵌合抗原受體可視情況包含「鉸鏈域」，其充當胞外域與跨膜域之間的連接子。本文提供此類域之非限制性實例，例如：鉸鏈域：IgG1重鏈鉸鏈編碼序列：SEQ ID NO:82或IgG1鉸鏈胺基酸序列，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：LEPKSCDKTHTCPPCP (SEQ ID NO:83)或LEPKSCDKTHTCPPCPDPKGT (SEQ ID NO:47)或其各自之等效物。如本文中所使用，術語IgG1鉸鏈域亦指與此名稱相關的特定蛋白質片段或具有任何其他類似生物功能的分子，其與如本文中所示之IgG1鉸鏈域序列共有至少約70%或至少80%胺基酸序列一致性，較佳為至少約90%序列一致性，更佳為至少約95%序列一致性。IgG1鉸鏈域之其他例示性序列提供於例如US20180273642A1，及Dall'Acqua WF, Cook KE, Damschroder MM, Woods RM, Wu H. Modulation of the effector functions of a human IgG1 through engineering of its hinge region. J Immunol. 2006年7月15日; 177(2):1129-38中。鉸鏈域之其他非限制性實例包括另一免疫球蛋白，諸如IgG4鉸鏈區及IgD鉸鏈域之非限制性實例。參見例如US20180273642A1。如此項技術中所知，另一實例為CD8鉸鏈域，諸如CD8 α鉸鏈域。
各例示性域組分之其他實施例包括具有類似生物功能的其他蛋白質或其片段，其與如本文中所揭示之域(諸如由如本文中所揭示之核酸序列編碼之蛋白質的域)共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，較佳為至少約90%序列一致性，更佳為至少約95%序列一致性。此外，本文提供此類域之非限制性實例。
如本文中所使用，術語「CD8 α鉸鏈域」亦指與此名稱相關的特定蛋白質片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與如本文中所示之CD8 α鉸鏈域序列共有至少約70%或至少80%胺基酸序列一致性，較佳為至少約90%序列一致性，更佳為至少約95%序列一致性。人類、小鼠及其他物種之CD8 α鉸鏈域的例示性序列提供於Pinto, R.D.等人, (2006) Vet. Immunol. Immunopathol. 110:169-177中。與CD8 α鉸鏈域相關之序列亦提供於Pinto, R.D.等人, (2006) Vet. Immunol. Immunopathol. 110:169-177中。此類非限制性實例包括：人類CD8 α鉸鏈域：SEQ ID NO:84。小鼠CD8 α鉸鏈域：SEQ ID NO:85。貓CD8 α鉸鏈域：SEQ ID NO:86。
如本文中所使用，術語「CD8 α跨膜域」係指與此名稱相關的特定蛋白質片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與如本文中所示之CD8 α跨膜域序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，較佳為至少約90%序列一致性，更佳為至少約95%序列一致性。與以下相關之片段序列提供CD8 α跨膜域之其他例示性序列：人類T細胞表面糖蛋白CD8 α鏈(GenBank寄存編號：NP_001759.3)之胺基酸位置183至203，或小鼠T細胞表面糖蛋白CD8 α鏈(GenBank寄存編號：NP_001074579.1)之胺基酸位置197至217，或大鼠T細胞表面糖蛋白CD8 α鏈(GenBank寄存編號：113726.1)之胺基酸位置190至210。與所列寄存編號中之每一者相關的序列提供如下：人類CD8 α跨膜域：IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT (SEQ ID NO:87)；小鼠CD8 α跨膜域：IWAPLAGICVALLLSLIITLI (SEQ ID NO:88)；及大鼠CD8 α跨膜域：IWAPLAGICAVLLLSLVITLI (SEQ ID NO:89)。
如本文中所使用，術語「CD28跨膜域」係指此名稱相關的特定蛋白質片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與如本文中所示之CD28跨膜域序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，或至少約90%序列一致性，或至少約95%序列一致性。與GenBank寄存編號：XM_006712862.2或XM_009444056.1相關之片段序列提供CD28跨膜域之其他非限制性例示性序列。本文中提供與所列寄存編號中之每一者相關的序列，例如跨膜域：CD28跨膜區編碼序列：SEQ ID NO:90，或包含SEQ ID NO:91、基本上由其組成或由其組成的CD28跨膜區胺基酸序列或其等效物。
如本文中所使用，術語「4-1BB協同刺激信號傳導區」或「4-1BB協同刺激區」係指與此名稱相關的特異性蛋白質片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與如本文中所示之4-1BB協同刺激信號傳導區序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，較佳為至少約90%序列一致性，更佳為至少約95%序列一致性。4-1BB協同刺激信號傳導區之非限制性例示性序列提供於美國公開案20130266551A1中，諸如以下提供之例示性序列：4-1BB協同刺激信號傳導區：SEQ ID NO:92；及胞內域：4-1BB協同刺激信號傳導區編碼序列：SEQ ID NO:93。
如本文中所使用，術語「CD28協同刺激信號傳導區」或「CD28協同刺激區」係指與此名稱相關的特定蛋白質片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與本文中所示之CD28協同刺激信號傳導區序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，較佳為至少約90%序列一致性，更佳為至少約95%序列一致性。CD28協同刺激信號傳導域之例示性序列提供於美國專利第5,686,281號；Geiger, T.L.等人, Blood 98: 2364-2371 (2001)；Hombach, A.等人, J Immunol 167: 6123-6131 (2001)；Maher, J.等人 Nat Biotechnol 20: 70-75 (2002)；Haynes, N.M.等人, J Immunol 169: 5780-5786 (2002)；或Haynes, N.M.等人, Blood 100: 3155-3163 (2002)中。非限制性實例包括CD28序列：SEQ ID NO:94之殘基114-220及其等效物。在一些實施例中，CD28協同刺激信號傳導區包含SEQ ID NO:95或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，CD28協同刺激信號傳導區編碼序列包含SEQ ID NO:96，或基本上由其組成，或由其組成。
如本文中所使用，術語「ICOS協同刺激信號傳導區」或「ICOS協同刺激區」係指與此名稱相關的特定蛋白質片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與如本文中所示之ICOS協同刺激信號傳導區序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，較佳為至少約90%序列一致性，更佳為至少約95%序列一致性。ICOS協同刺激信號傳導區之非限制性例示性序列提供於美國公開案2015/0017141A1，以及ICOS協同刺激信號傳導區編碼序列：SEQ ID NO:97或其等效物中。
如本文中所使用，術語「OX40協同刺激信號傳導區」或「OX40協同刺激區」係指與此名稱相關的特異性蛋白質片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與如本文中所示之OX40協同刺激信號傳導區序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，或至少約90%序列一致性，或至少約95%序列一致性。OX40協同刺激信號傳導區之非限制性例示性序列揭示於美國公開案2012/20148552A1中，且包括以下提供之例示性序列：OX40協同刺激信號傳導區編碼序列：SEQ ID NO:98及其等效物。
如本文中所使用，術語「DAP10協同刺激信號傳導區」或「DAP10協同刺激區」係指與此名稱相關的特定蛋白質片段或具有任何其他類似生物功能的分子，其與如本文中所示之DAP10協同刺激信號傳導區序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，或至少約90%序列一致性，或至少約95%序列一致性。DAP10協同刺激信號傳導區之非限制性例示性序列揭示於US9587020B2中，且包括以下提供之例示性序列：RPRRSPAQDGKVYINMPGRG (SEQ ID NO:99)或其等效物。
如本文中所使用，術語「DAP12協同刺激信號傳導區」或「DAP12協同刺激區」係指與此名稱相關的特異性蛋白片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與如本文US9587020B2中所示之DAP12協同刺激信號傳導區序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，或至少約90%序列一致性，或者至少約95%序列一致性。DAP12協同刺激信號傳導區之非限制性例示性序列揭示於U中，且包括以下提供之例示性序列：ESPYQELQGQRSDVYSDLNTQ (SEQ ID NO:100)或其等效物。
如本文中所使用，術語「CD3 ζ信號傳導域」係指與此名稱相關的特異性蛋白質片段或任何其他具有類似生物功能的分子，其與如本文中所示之CD3 ζ信號傳導域序列共有至少約70%或至少約80%胺基酸序列一致性，較佳為至少約90%序列一致性，更佳為至少約95%序列一致性。CD3 ζ信號傳導域之非限制性例示性序列提供於美國公開案20130266551A1中，例如：SEQ ID NO:101；及胞內域：CD3 ζ信號傳導區編碼序列：SEQ ID NO:102。
如本文中所使用，細胞介素為由免疫系統之特定細胞分泌的一大類蛋白質、肽或糖蛋白，及介導及調節免疫力、炎症及造血作用之信號傳導分子。在一些實施例中，細胞介素為約5 kDa至約20 kDa。細胞介素包含趨化激素、干擾素、介白素、淋巴介質及腫瘤壞死因子(TNF)，但通常不包含激素或生長因子。在一些實施例中，如本文中所使用之細胞介素促進免疫細胞(諸如T細胞、NK細胞、NKT細胞或其任何組合)之發育、分化、活化或擴增中之一或多者。
如本文中所使用，介白素(IL)係指最早發現由白細胞(白血球)表現之細胞介素。免疫系統之功能在很大程度上取決於介白素。大部分介白素由輔助CD4 T淋巴細胞以及經由單核球、巨噬細胞及內皮細胞合成。其促進T淋巴細胞及B淋巴細胞、NK細胞、NKT細胞及造血細胞之發育及分化。如本文中所使用，介白素可為分泌自細胞之可溶性細胞介素，或在細胞表面上表現之膜結合型(mb)細胞介素。細胞介素之可溶形式及膜結合形式可由熟習此項技術者轉化，諸如藉由包含以下、基本上由以下組成或由以下組成的方法：將跨膜域(諸如血小板衍生生長因子受體β (PDGFRβ)跨膜域)或信號肽或跨膜域及信號肽兩者工程改造成細胞介素。
在一些實施例中，如本文中所使用之細胞介素包含IL-15，或基本上由其組成，或由其組成。如本文中所使用，術語「IL15」、「IL 15」、「IL-15」及「介白素-15」可互換使用，係指調節T細胞及自然殺手細胞活化及增殖且由IL15基因編碼之細胞介素。此蛋白質或基礎基因之非限制性例示性序列可見於Gene Cards ID: GC04P141636、HGNC: 5977、Entrez Gene: 3600、Ensembl: ENSG00000164136、OMIM: 600554或UniProtKB: P40933中，其中各者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，IL-15為可溶性IL-15。在其他實施例中，可溶性IL-15包含選自以下之胺基酸序列，或基本上由其組成，或由其組成：SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:106或SEQ ID NO:104之胺基酸序列(其中各者在本文中可稱為野生型IL15)或其等效物。在一些實施例中，與野生型IL15相比，IL15等效物針對IL15RA具有至少約10%，或約20%，或約30%，或約40%，或約50%，或約60%，或約70%，或約80%，或約90%，或約95%，或約100%，或約1.5倍，或約2倍，或約3倍，或約5倍，或約10倍或更大的結合親和力。在一些實施例中，IL-15等效物為包含一或多個選自L45D、L45E、S51D、L52D、N72D、N72E、N72A、N72S、N72Y及N72P之突變的IL-15，其中第一個字母表示原始胺基酸殘基，最後一個字母表示經突變之胺基酸殘基，且中間的數字表示在SEQ ID NO:105之序列中或與其比對之胺基酸殘基編號。
在一些實施例中，本文中使用可溶性複合物(SIL15C)作為細胞介素，該可溶性複合物包含IL-15及IL15受體或基本上由其組成或由其組成。在其他實施例中，IL-15包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO:106之胺基酸序列，或SEQ ID NO:104之胺基酸序列或其各自之等效物。
在其他實施例中，IL15受體包含IL15受體子單元α (IL15RA)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。或者或另外，IL15受體包含IL15受體子單元β (IL15RB，亦即，IL2受體子單元β)，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，與野生型IL15RA相比，IL15RA等效物針對IL15具有至少約10%，或約20%，或約30%，或約40%，或約50%，或約60%，或約70%，或約80%，或約90%，或約95%，或約100%，或約1.5倍，或約2倍，或約3倍，或約5倍，或約10倍或更大的結合親和力。結合親和力可藉由如實例以及此項技術中所提供之方法測定，諸如Wei等人, J. Immunol, 第167卷第1期, 第277-282頁, 2001。在一些實施例中，IL15RA等效物包含IL15RA之壽司狀結構域(sushi domain)，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，IL15RA等效物為野生型IL15RA之片段，其包含IL15RA之壽司狀結構域，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，IL15受體包含SEQ ID NO:107或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在其他實施例中，SIL15C包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO:106之胺基酸序列或其等效物，及SEQ ID NO:107之胺基酸序列或其等效物。在一些實施例中，IL15及IL15受體藉由肽連接子連接。在一些實施例中，連接子包含SGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO:108)，或SEQ ID NO:9，或其各自之等效物。在一些實施例中，SIL15C包含ALT-803 (IL15N72D:IL15RαSu/IgG1 Fc複合物)，或基本上由其組成，或由其組成。ALT-803為IL-15超促效劑複合物IL-15N72D:IL15RαSu/Fc，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：IL-15突變體(IL-15N72D)及二聚IL-15受體α壽司狀結構域-IgG1 Fc融合蛋白。
如本文中所使用，IL15RA壽司狀結構域係指CPX 1PX 2SVEHADIX 3VKSYSLX 4SRERYX 5CNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNX 6AX 7WTTPSLKC之共通序列，其中X 1為P或A，X 2為M或V，X 3為W、R或Q，X 4為Y或H，X 5為I或V，X 6為V或A，及X 7為V或A (SEQ ID NO:109)。
如本文中所使用，術語「IL15RA」、「IL 15 RA」、「IL-15 RA」及「IL 15受體子單元α」可互換使用，係指以高親和力特異性結合介白素15 (IL15)且由IL15RA基因或其片段編碼的細胞介素受體。IL15RA可以順式及反式進行傳導信號，其中來自一個細胞亞群之IL15受體(IL15R)將IL15呈遞至鄰近的表現IL2RG之細胞。此蛋白質或基礎基因之非限制性例示性序列或其功能可見於Gene Cards ID: GC10M005943、HGNC: 5978、Entrez Gene: 3601、Ensembl: ENSG00000134470、OMIM: 601070或UniProtKB: Q13261中，其中各者以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，IL15RA包含SEQ ID NO:107之胺基酸序列，或基本上由其組成，或由其組成。
如本文中所使用，IL2RB及IL15RB可互換地用於指用於IL2且與IL15RA相關之受體，其涉及IL15對嗜中性球吞噬作用之刺激。參見例如Ratthe等人 J. Leukoc. Biol. 76:162-168(2004)。此蛋白質或基礎基因之非限制性例示性序列或其功能可見於Gene Cards ID: GC22M037125、HGNC: 6009、Entrez Gene: 3560、Ensembl: ENSG00000100385、OMIM: 146710或UniProtKB: P14784中，其中各者以全文引用之方式併入本文中。
在其他實施例中，IL-15為膜結合型IL-15 (mbIL-15)，諸如與跨膜域結合之可溶性IL-15，視情況進一步包含肽連接子或一或多個隨機胺基酸殘基，且因此在細胞膜上結合。在其他實施例中，mbIL-15為與PDGFRβ跨膜域或其等效物結合之IL15。
在一些實施例中，如本文中所使用之細胞介素包含IL-21，或基本上由其組成，或由其組成。如本文中所使用，術語「IL21」、「IL 21」、「IL-21」及「介白素-21」可互換使用，係指具有免疫調節活性且由IL21基因編碼之細胞介素。此蛋白質或基礎基因之非限制性例示性序列可見於Gene Cards ID: C04M122612、HGNC: 6005、Entrez Gene: 59067、Ensembl: ENSG00000138684、OMIM: 605384或UniProtKB: Q9HBE4中，其中各者以全文引用之方式併入本文中。UniProtKB/Swiss-Prot條目Q9HBE4 (IL21_HUMAN)描述由選擇性剪接產生之2種同功異型物：同功異型物1為18 kDa，同功異型物2為17 kDa，且藉由比對發現在兩種同功異型物之間存在146 aa共通序列。不希望受理論束縛，且根據IL-21之結構分析，IL-21之最小序列之長度為146 aa，例如同功異型物1或同功異型物2之最先的146 aa。因此，在一些實施例中，IL-21包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：由IL-21同功異型物1及同功異型物2共有之共同序列，其具有或不具有IL-21信號肽。共同序列之非限制性實例包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO:110或SEQ ID NO:111或SEQ ID NO:112。在一些實施例中，IL-21包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：IL-21同功異型物1，其具有或不具有IL-21信號肽。IL-21同功異型物1序列之非限制性實例包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO:113或SEQ ID NO:114或SEQ ID NO:115。在一些實施例中，IL-21包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：IL-21同功異型物2，其具有或不具有IL-21信號肽。IL-21同功異型物2序列之非限制性實例包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO:116或SEQ ID NO:117或SEQ ID NO:118。在一些實施例中，IL21為可溶性IL21。在其他實施例中，IL21包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO:116或SEQ ID NO:117或SEQ ID NO:118之胺基酸序列或其各自之等效物。在其他實施例中，IL21為膜結合型IL-21 (mbIL-21)，諸如與跨膜域結合之可溶性IL-21，視情況進一步包含肽連接子或一或多個隨機胺基酸殘基，且因此在細胞膜上結合。在其他實施例中，mbIL-21為與PDGFRβ跨膜域或其等效物結合之IL21。
如本文中所使用，術語「跨膜域」係指疏水性蛋白質區，使得其優先插入細胞膜中，從而使該蛋白質在該域之任一側上的部分位於細胞膜之相對側上。在一些實施例中，跨膜域包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：跨膜蛋白之單一α螺旋的跨膜區段。或者或另外，跨膜域包含以下或基本上由以下組成或主要由以下組成：非極性胺基酸殘基，且可穿過雙層膜一次或若干次。在另一實施例中，跨膜域包含PDGFRβ跨膜域，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，PDGFRβ跨膜域包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：AVGQDTQEVIVVPHSLPFKVVVISAILALVVLTIISLIILIMLWQKKPR (SEQ ID NO:119)之胺基酸序列。
如本文中所使用，術語「PDGFRβ」及「血小板衍生生長因子受體β」可互換地用於指用於血小板衍生之生長因子家族之成員且由PDGFRB基因編碼的細胞表面酪胺酸激酶受體。此蛋白質或基礎基因之非限制性例示性序列可見於Gene Cards ID: GC05M150113、HGNC: 8804、Entrez Gene: 5159、Ensembl: ENSG00000113721、OMIM: 173410或UniProtKB: P09619中，其各者以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，術語「自殺基因」係指表現對表現自殺基因之細胞而言重要的產物(視情況存在另一藥劑，諸如抗體)的任何基因。細胞中存在單獨的此類基因之轉錄或表現(亦即，存在其基因產物)或其與其他藥劑之組合可引起細胞殺傷自身，例如經由細胞凋亡。其提供在細胞(例如表現CAR或雙特異性抗體或此兩者之治療性細胞)執行其所需功能(諸如治療癌症)之後，清除該細胞的可能策略。在其他實施例中，自殺基因產物係選自以下中之一或多者：HSV-TK (單純疱疹病毒胸苷激酶)、胞嘧啶去胺酶、硝基還原酶、羧酸酯酶、細胞色素P450或PNP (嘌呤核苷磷酸化酶)、截短的EGFR (tEGFR)或誘導性凋亡蛋白酶(「iCasp」)。在其他實施例中，例示性自殺策略包括胸苷激酶/更昔洛韋(ganciclovir)系統、胞嘧啶去胺酶/5-氟胞嘧啶系統、硝基還原酶/CB1954系統、羧肽酶G2/氮芥系統、細胞色素P450/㗁磷系統、嘌呤核苷磷酸化酶/6-甲基嘌呤去氧核糖苷(PNP/MEP)、辣根過氧化酶/吲哚-3-乙酸系統(HRP/IAA)及羧酸酯酶/伊立替康(irinotecan)(CE/伊立替康)系統、截短的EGFR (tEGFR)、誘導性凋亡蛋白酶(「iCasp」)、大腸桿菌gpt基因、大腸桿菌Deo基因及硝基還原酶。參見Karjoo, Z.等人, 2016. Adv. Drug Deliv. Rev. 99 (Pt. A):123-128中之更多詳細說明。
在細胞表面上表現之蛋白質可用作標記物(諸如用於純化或偵測或追蹤)，或提供如本文中所揭示之表現CAR之細胞的自殺開關。此類蛋白質在本文中稱為自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。此類蛋白質之一部分或整個細胞質區通常經截短以使得蛋白質之天然功能減弱或甚至消除。因此，此類蛋白質在本文中亦稱為截短的蛋白質標記物。在一些實施例中，當用作表現CAR之細胞的自殺開關時，該截短的蛋白質標記物在個體體內之正常細胞或鄰近表現CAR之細胞的正常細胞上不表現或以實質上較低水準表現。因此，在移除表現CAR之細胞(例如藉由投與特異性識別且結合截短的蛋白質標記物的抗體，或藉由投與結合將毒素引導至截短的蛋白質標記物之部分的毒素)後，個體之正常細胞將不會受到破壞。因此，在一些實施例中，如本文中所揭示之方法可進一步包含向個體投與降低或消除個體中之表現CAR之細胞的藥劑。在其他實施例中，減少或消除個體中之表現CAR之細胞的藥劑包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：特異性識別且結合自殺基因產物(諸如tEGFR或RQR8)之抗體或其片段。或者或另外，減少或消除個體中之表現CAR之細胞的藥劑之投藥係在如本文中所揭示之細胞之投藥後約1天、約3天、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約1年、約1.5年、約2年或更長時間進行。
在一些實施例中，tEGFR包含SEQ ID NO:120之胺基酸序列，或基本上由其組成，或由其組成。tEGFR在細胞上之表現允許由抗EGFR抗體識別該細胞且因此消除該細胞。參見例如Wu等人, Mol Ther. 2017年10月4日; 25(10):2270-2279. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.06.026. 電子版2017年7月3日。
如本文中所使用，CD34及CD20抗原之標靶抗原決定基可組合且在本文中用作自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者，例如RQR8。RQR8為能夠在存在毒性之情況下進行臨床選擇、細胞追蹤及刪除的基於抗原決定基之標記物/自殺基因。參見例如Philip等人, Blood. 2014年8月21日; 124(8):1277-87，及美國專利第10,925,943號。在一些實施例中，RQR8包含SEQ ID NO:121，或基本上由其組成，或由其組成。
如本文中所使用，信號肽(有時稱為信號序列、標靶信號、定位信號、定位序列、轉移肽、前導序列或前導肽)為存在於大部分新合成之蛋白質之N端的短肽(長度通常為16-30個胺基酸)，該等蛋白質指定針對分泌路徑。在一些實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之等效物。在一個實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或其各自之等效物。在另一實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之等效物。在一些實施例中，信號肽為天青殺素信號肽。在其他實施例中，天青殺素信號肽包含MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，天青殺素信號肽可由ATGACTAGGTTGACAGTCCTCGCCTTGCTTGCTGGATTGCTTGCCAGTTCTCGAGCC (SEQ ID NO:127)編碼。在一個實施例中，信號肽為分泌信號。
分泌信號意指一種分泌信號肽，其使蛋白質自細胞溶質輸出至分泌路徑中。蛋白質可呈現不同水準的成功分泌，且通常某些信號肽在與特定蛋白質配對時可引起較低或較高的水準。在真核生物中，信號肽為一串疏水性胺基酸，其由真核細胞之細胞溶質中之信號識別粒子(SRP)識別。由mRNA-核糖體複合物產生信號肽後，SRP與該肽結合且停止蛋白質轉譯。隨後，SRP將mRNA/核糖體複合物運輸至粗內質網，在此將蛋白質轉譯至內質網之內腔中。隨後，信號肽自蛋白質裂解以在內質網中產生可溶性或膜標記(若亦存在跨膜區)之蛋白質。此等蛋白質為此項技術中已知的且可購自供應商(例如Oxford Genetics)。
如本文中所使用，可裂解肽，其亦稱為可裂解連接子，意謂可例如由酶裂解之肽。一種包含此類可裂解肽的經轉譯之多肽可產生兩種最終產物，因此，允許由一個開放閱讀框架表現超過一種多肽。可裂解肽之一個實例為自裂解肽，諸如2A自裂解肽。2A自裂解肽為一種長度為18-22 aa的肽，其可誘導細胞中重組蛋白之裂解。在一些實施例中，2A自裂解肽係選自P2A、T2A、E2A、F2A及BmCPV2A。參見例如Wang Y等人, 2A self-cleaving peptide-based multi-gene expression system in the silkworm Bombyx mori. Sci Rep. 2015;5:16273. 2015年11月5日出版。
如本文中所使用，術語「T2A」及「2A肽」可互換地用於指任何2A肽或其片段、任何2A樣肽或其片段或在含有共同多肽模體D-V/I-E-X-N-P-G-P之相對較短肽序列(取決於病毒之來源，約20個胺基酸長)中包含必要胺基酸的人工肽，其中X係指一般認為會自裂解的任何胺基酸(SEQ ID NO:128)。
如本文中所使用，術語「連接子序列」、「連接子肽」及「連接子多肽」可互換地用於指包含1至10個或8個胺基酸，或6個胺基酸，或5個胺基酸之任何胺基酸序列，其可重複1至10次，或至約8次，或至約6次，或至約5次，或至約4次，或至約3次，或約2次。舉例而言，連接子可包含由重複三次之五肽組成的至多15個胺基酸殘基。在一個實施例中，連接子序列為包含三個gly-gly-gly-gly-ser (SEQ ID NO:129)之複本之(甘胺酸 4絲胺酸) 3(SEQ ID NO:9)可撓性多肽連接子。在一些實施例中，連接子序列為(G4S) n，其中n為1，或2，或3，或4，或5，或6，或7，或8，或9，或10，或11，或12，或13，或14，或15 (SEQ ID NO:130)。在一些實施例中，連接子為人類肌肉醛縮酶(HMA)連接子。在其他實施例中，HMA連接子包含PSGQAGAAASESLFVSNHAY (SEQ ID NO:81)，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，連接子為如本文中所揭示之可裂解肽。在一些實施例中，肽連接子包含SGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO:108)，或基本上由其組成，或由其組成。
如本文中可互換使用的術語「內部核糖體進入位點」或「IRES」係指直接促進核糖體結合及mRNA轉譯且由此允許以非帽依賴方式起始轉譯的聚核苷酸。在一些實施例中，IRES係指信使RNA (mRNA)上之RNA序列。或者或另外，IRES亦指與IRES RNA序列互補或反向或互補且反向的聚核苷酸序列(諸如RNA序列、DNA序列或其雜交序列)。IRES之非限制性實例可見於Hellen CU及Sarnow P. Internal ribosome entry sites in eukaryotic mRNA molecules. Genes Dev. 2001年7月1日; 15(13):1593-612中。
「可偵測標記」、「標記」、「可偵測標記物」或「標記物」可互換使用，包括(但不限於)放射性同位素、螢光染料、化學發光化合物、染料及蛋白質，包括酶。可偵測標記物亦可附接至本文中所描述之聚核苷酸、多肽、抗體或組合物。
如本文所使用，術語「標記」或可偵測標記意指一種可直接或間接偵測之化合物或組合物，例如N端組胺酸標籤(N-His)、磁致旋光同位素(例如 115Sn、 117Sn及 119Sn)、非放射性同位素(諸如 13C及 15N)、聚核苷酸或蛋白質(諸如抗體)，其與待偵測之組合物直接或間接結合以產生「經標記」之組合物。該術語亦包括與聚核苷酸結合之序列，其將在所插入之序列被表現時提供信號，諸如綠色螢光蛋白(GFP)及其類似物。標記自身可為可偵測的(例如放射性同位素標記或螢光標記)，或在存在酶標記之情況下，可催化受質化合物或組合物的可偵測之化學改變。標記可適用於小規模偵測或更適用於高通量篩選。因此，適合的標記包括(但不限於)磁活性同位素、非放射性同位素、放射性同位素、螢光染料、化學發光化合物、染料及蛋白質，包括酶。標記可被簡單地偵測，或其可經定量。可簡單地偵測之反應通常包含僅確認存在之反應，而經定量之反應通常包含具有可定量(例如可以數值方式報導)之值(諸如強度、極化或其他特性)之反應。在發光或螢光分析法中，可偵測之反應可使用與實際參與結合之分析法組分相關的發光團或螢光團直接產生，或使用與另一(例如報導子或指示劑)組分相關的發光團或螢光團間接產生。產生信號之發光標記的實例包括(但不限於)生物發光及化學發光。可偵測之發光反應通常包含發光信號之變化或出現。用於發光標記分析組分之適合的方法及發光團為此項技術中已知的，且描述於例如Haugland, Richard P. (1996) Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (第6版)中。發光探針之實例包括(但不限於)水母素及螢光素酶。
如本文中所使用，術語「免疫結合物」包含與第二試劑，諸如細胞毒性劑、可偵測試劑、放射性試劑、靶向劑、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、合成抗體、半合成抗體或多特異性抗體締合或連接的抗體或抗體衍生物。
適合的螢光標記之實例包括(但不限於)螢光素、若丹明(rhodamine)、四甲基若丹明、伊紅、赤藻紅、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀石綠、芪、螢光黃、Cascade Blue™及德克薩斯紅(Texas Red)。其他適合的光學染料描述於Haugland, Richard P. (1996) Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (第6版)中。
在一些實施例中，螢光標記經官能化以促進與存在於細胞或組織中或細胞或組織表面上的細胞組分(諸如細胞表面標記物)之共價連接。適合的官能基包括(但不限於)異硫氰酸酯基、胺基、鹵乙醯基、順丁烯二醯亞胺、琥珀醯亞胺酯及磺醯鹵，其均可用於將螢光標記附接至第二分子。螢光標記之官能基的選擇將視與連接子、試劑、標記物或第二標記劑之連接位點而定。
如本文中所使用，純化標記或標記物係指可用於純化標記所結合之分子或組分的標記，諸如抗原決定基標籤(包括(但不限於)Myc標籤、人類流感紅血球凝集素(HA)標籤、FLAG標籤)、親和標籤(包括(但不限於)麩胱甘肽-S轉移酶(GST)、聚組胺酸(His)標籤、鈣調蛋白結合蛋白(CBP)或麥芽糖結合蛋白(MBP))或螢光標籤。
如本文中所使用，所關注之序列中的胺基酸(aa)或核苷酸(nt)殘基位置「對應於」參考序列中之鑑別位置係指在所關注之序列與參考序列之間的序列比對中，該殘基位置與該鑑別位置對準。可使用各種程式執行此類序列比對，諸如Clustal Omega及BLAST。
如本文中所使用，術語「共通序列」係指胺基酸序列或核酸序列，其係藉由比對一系列之多個序列來測定，且定義代表在多個序列之各對應位置的胺基酸或鹼基的主要選擇之理想化序列。視該系列之多個序列的序列而定，該系列之共通序列可與各序列相差零個、一個、幾個或更多個取代。此外，視該系列之多個序列的序列而定，可測定該系列之超過一個共通序列。已對共通序列之產生進行深入的數學分析。可使用各種軟體程式來測定共通序列。
在一些實施例中，術語「載體」意指保留感染或轉導非分裂細胞或分裂細胞(諸如緩慢分裂細胞)且視情況整合至標靶細胞之基因體中之能力的重組載體。在一些實施例中，載體為非病毒載體，諸如質體。在一些實施例中，載體為病毒載體。
「質體」為不同於染色體DNA的染色體外DNA分子，其能夠獨立於染色體DNA進行複製。在許多情況下，其為環狀及雙股的。質體提供在微生物群體內進行水平基因轉移的機制且通常在既定環境狀態下提供選擇性優勢。質體可攜帶在競爭性環境生態棲位中提供對天然存在之抗生素之抗性的基因，或所產生之蛋白質可在類似情形下充當毒素。許多用於此類用途的質體為市售的。將待複製之基因插入含有使細胞對特定抗生素具有抗性之基因及多選殖位點(MCS或多酶切點接頭)的質體之複本中，多選殖位點為含有若干常用限制位點以允許容易在此位置插入DNA片段的短區。在一些實施例中，使用一或多個質體來產生病毒載體或病毒基因體。在一些實施例中，使用質體來複製或擴增聚核苷酸。質體之另一主要用途為製造大量蛋白質。在此情況下，研究人員培育含有攜帶所關注基因之質體的細菌。正如細菌產生賦予其抗生素抗性之蛋白質，亦可誘導該細菌自插入之基因產生大量蛋白質。此為一種廉價且簡單的大規模產生基因或其隨後編碼之蛋白質的方式。
「病毒載體」定義為以重組方式產生之病毒或病毒粒子，其包含待在活體內、離體或活體外或離體遞送至宿主細胞中之聚核苷酸。如熟習此項技術者所知，存在6種病毒。I類及II類由DNA病毒構成。剩餘類別由RNA病毒及反轉錄病毒構成。III類病毒具有雙股RNA基因體。IV類病毒具有陽性單股RNA基因體，自身充當mRNA V類病毒之基因體具有用作mRNA合成之模板的陰性單股RNA基因體。VI類病毒具有陽性單股RNA基因體，但其不僅在複製中且亦在mRNA合成中具有DNA中間產物。反轉錄病毒以RNA形式攜帶其遺傳資訊；然而，一旦病毒感染細胞，RNA便反轉錄為DNA形式，其視情況整合至受感染細胞之基因體DNA中。經整合之DNA形式稱為原病毒。
病毒載體之實例包括反轉錄病毒載體、慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關病毒載體、α病毒載體及其類似物。亦已開發α病毒載體，諸如基於勝利基森林病毒(Semliki Forest virus)之載體及基於辛得比斯病毒(Sindbis virus)之載體，以用於基因療法及免疫療法。參見Schlesinger及Dubensky (1999) Curr. Opin. Biotechnol. 5:434-439，及Ying等人, (1999) Nat. Med. 5(7):823-827。
在若干實施例中，該載體係源於或基於野生型病毒。在其他實施例中，載體源於或基於以下中之一或多者：野生型腺病毒、腺相關病毒或反轉錄病毒，諸如γ反轉錄病毒或慢病毒。如本文中所使用，載體可為γ反轉錄病毒載體(PCIR)。反轉錄病毒之實例包括(但不限於)莫洛尼鼠類白血病病毒(moloney murine leukemia virus；MMLV)、鼠類幹細胞病毒(MSCV)或弗里德鼠類胚胎幹細胞病毒(friend murine embryonic stem cell virus；FMEV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)、馬傳染性貧血病毒(EIAV)、猿猴免疫缺乏病毒(SIV)及貓免疫缺乏病毒(FIV)。病毒載體可包含源於兩種或更多種不同病毒之組分，且亦可包含合成組分。可操縱載體組分以獲得所需特徵，諸如標靶細胞特異性。
本發明之重組載體可源於靈長類動物及非靈長類動物。靈長類動物慢病毒之實例包括人類免疫缺乏病毒(HIV)、人類後天免疫缺乏症候群(AIDS)之病原體及猿猴免疫缺乏病毒(SIV)。非靈長類動物慢病毒群包括原型「慢病毒」維斯納/梅迪病毒(visna/maedi virus；VMV)以及相關的山羊關節炎-腦炎病毒(CAEV)、馬傳染性貧血病毒(EIAV)、最近描述的貓免疫缺乏病毒(FIV)及牛免疫缺乏病毒(BIV)。先前技術的重組慢病毒載體為此項技術中已知的，例如參見美國專利第6,924,123號；第7,056,699號；第7,419,829號；及第7,442,551號，其以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，慢病毒載體為自滅活慢病毒載體。在其他實施例中，慢病毒載體具有缺乏TATA匣之U3區。或者或另外，慢病毒載體具有缺乏一或多個轉錄因子結合位點的U3區。
反轉錄病毒(諸如γ反轉錄病毒或慢病毒)包含：(a)包膜，其包含脂質及糖蛋白；(b)載體基因體，其為遞送至靶細胞之RNA(通常為二聚體RNA，其包含在5'端的帽及在3'端的polyA尾部，側接有LTR)；(c)衣殼；及(d)其他蛋白質，諸如蛋白酶。美國專利第6,924,123號揭示，某些反轉錄病毒序列有助於整合至標靶細胞基因體中。此專利教示，各反轉錄病毒基因體包含稱為gag、pol及env之基因，該等基因編碼病毒粒子蛋白及酶。此等基因在兩端側接有稱為長末端重複序列(LTR)之區域。LTR負責原病毒整合及轉錄。LTR亦充當強化子-啟動子序列。換言之，LTR可控制病毒基因之表現。反轉錄病毒RNA之衣殼化藉由位於病毒基因體之5'端的psi序列進行。LTR本身為可分為三個元件的一致序列，該等元件稱為U3、R及U5。U3源於RNA之3'端特有的序列。R源於在RNA兩端重複之序列，且U5源於RNA之5'端特有的序列。在不同的反轉錄病毒中，該三個元件之大小可能有顯著的不同。對於病毒基因體，poly(A)添加(終止)位點在右側LTR中之R與U5之間的邊界。U3含有原病毒之大部分轉錄控制元件，其包括對細胞及在一些情況下對病毒轉錄活化子蛋白有反應的啟動子及多強化子序列。
關於結構基因gag、pol及env本身，gag編碼病毒之內部結構蛋白。Gag蛋白經蛋白分解加工為成熟蛋白MA (基質)、CA (衣殼)及NC (核衣殼)。pol基因編碼反轉錄酶(RT)，其含有DNA聚合酶、相關RNase H及整合酶(IN)，其介導基因體之複製。
為了產生病毒載體粒子，載體基因體(諸如RNA載體基因體)在宿主細胞中由編碼其之DNA構築體(諸如質體)表現。不由載體基因體編碼之粒子的組分由在宿主細胞中表現之附加核酸序列(「包裝系統」，其通常包括gag/pol及env基因中之一者或此兩者)以反式提供。產生病毒載體粒子所需之序列集合可藉由短暫轉染引入宿主細胞中，或其可整合至宿主細胞基因體中，或其可以混合方式提供。所涉及的技術為熟習此項技術者已知的。
在由慢病毒載體介導之基因轉移的實施例中，載體構築體係指包含慢病毒基因體或其部分及治療性基因之聚核苷酸。如本文中所使用，「慢病毒介導之基因轉移」或「慢病毒轉導」具有相同的含義，且係指基因或核酸序列憑藉進入細胞之病毒且將其基因體整合至宿主細胞基因體中而穩定轉移至宿主細胞中的過程。病毒可經由其正常的感染機制進入宿主細胞，或經修飾以使其與不同的宿主細胞表面受體或配位體結合，從而進入細胞。反轉錄病毒以RNA形式攜帶其遺傳資訊；然而，一旦病毒感染細胞，RNA便反轉錄為DNA形式，其形式整合至受感染細胞之基因體DNA中。經整合之DNA形式稱為原病毒。如本文中所使用，慢病毒載體係指能夠經由病毒或病毒樣進入機制將外源性核酸引入細胞中的病毒粒子。「慢病毒載體」為此項技術中熟知的一種反轉錄病毒載體，其與其他反轉錄病毒載體相比，在轉導非分裂細胞方面具有某些優勢。參見Trono D. (2002) Lentiviral vectors, New York: Spring-Verlag Berlin Heidelberg。
本發明之慢病毒載體係基於或源於致癌反轉錄病毒(含有MLV之反轉錄病毒亞群)及慢病毒(含有HIV之反轉錄病毒亞群)。實例包括ASLV、SNV及RSV，其均已分裂為慢病毒載體粒子產生系統之包裝及載體組分。根據本發明之慢病毒載體粒子可基於特定反轉錄病毒之以基因或其他方式(例如藉由包裝細胞系統之特定選擇)改變版本。
如本文中所使用之術語「腺相關病毒」或「AAV」係指與此名稱相關且屬於細小病毒科、依賴細小病毒屬之病毒類別的成員。已知此病毒之多個血清型適用於基因遞送；所有已知的血清型均可感染來自各種組織類型之細胞。至少11種依序編號的AAV血清型為此項技術中已知的。可用於本文中所揭示之方法的非限制性例示性血清型包括11種血清型中之任一種，例如AAV2、AAV8、AAV9，或變異體或合成血清型，例如AAV-DJ及AAV PHP.B。AAV粒子包含三種主要病毒蛋白，或基本上由其組成，或由其組成：VP1、VP2及VP3。在一個實施例中，AAV係指血清型AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV PHP.B或AAV rh74。此等載體為市售的，或已在專利或技術文獻中描述。
根據本發明之載體粒子「基於」特定反轉錄病毒意謂載體源於該特定反轉錄病毒。載體粒子之基因體包含來自該反轉錄病毒之組分作為骨架。載體粒子含有與基因體，諸如RNA基因體相容之必需載體組分，包括反轉錄及整合系統。通常，此等組分將包括源於特定反轉錄病毒之gag及pol蛋白。因此，載體粒子之大部分結構組分通常源於該反轉錄病毒，儘管該等組分可能已經基因或以其他方式改變以提供所需的有用特性。然而，某些結構組分且特定言之，env蛋白，可源於不同的病毒。可藉由在載體粒子產生系統中使用不同的env基因來改變經感染或經轉導之載體宿主範圍及細胞類型，以賦予載體粒子不同的特異性。
如本文中所使用，細胞可為原核細胞或真核細胞。在其他實施例中，細胞為免疫細胞。
如本文中所使用，「免疫細胞」包括例如白細胞(白血球，諸如顆粒球(嗜中性球、嗜酸性球及嗜鹼性球)、單核球及淋巴細胞(T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞及NKT細胞)，其可源於在骨髓、淋巴細胞(T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞及NKT細胞)及骨髓源細胞(嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球、單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞)中產生之造血幹細胞(HSC)。在一些實施例中，免疫細胞源於以下中之一或多者：祖細胞、胚胎幹細胞、胚胎幹細胞源性細胞、胚胎生殖細胞、胚胎生殖細胞源性細胞、幹細胞、幹細胞源性細胞、多能幹細胞、誘導性多能幹細胞(iPSc)、造血幹細胞(HSC)或永生化細胞。在一些實施例中，HSC源於個體之臍帶血、個體之末梢血液或個體之骨髓。
術語「宿主細胞」不僅指特定個體細胞，且亦指此類細胞之子代或潛在子代。因某些修飾可由於突變或環境影響而出現於子代中，所以子代可能實際上與母細胞不一致，但仍包括於如本文中所使用之術語的範疇內。
細胞之「富集群體」意指具有某些既定特徵的實質上均質的細胞群體。該等細胞在既定特徵方面具有大於70%，或大於75%，或大於80%，或大於85%，或大於90%，或大於95%，或大於98%之一致性。
術語「增殖」意謂使細胞或細胞群體生長。術語「生長」亦指在支持培養基、營養物、生長因子、支持細胞或獲得所需數目之細胞或細胞類型所需的任何化學或生物學化合物存在下的細胞增殖。
術語「培養」係指細胞或生物體在各種類別之培養基之上或之中的活體外或離體增殖。應理解，在培養物中生長之細胞的子代可能與母細胞不完全一致(亦即，在形態方面、基因方面或表現型方面)。
如本文中所使用，術語「NK細胞」亦稱為自然殺手細胞，係指起源於骨髓且在先天免疫系統中發揮關鍵作用的一種淋巴細胞。即使在細胞表面不存在抗體及主要組織相容性複合體之情況下，NK細胞亦提供針對病毒感染細胞、腫瘤細胞或其他應激細胞的快速免疫反應。NK細胞可經分離或自市售來源獲得。市售NK細胞株之非限制性實例包括細胞株NK-92 (ATCC® CRL-2407™)、NK-92MI (ATCC® CRL-2408™)。其他實例包括(但不限於)NK細胞株HANK1、KHYG-1、NKL、NK-YS、NOI-90及YT。此類市售細胞株之非限制性例示性來源包括美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)或ATCC (www.atcc.org/)及德國微生物及細胞培養物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)(www.dsmz.de/)。
如本文中所使用，術語「T細胞」係指在胸腺中成熟的一種淋巴細胞。T細胞在細胞介導之免疫中發揮重要作用，且藉由存在於細胞表面上之T細胞受體而區別於其他淋巴細胞，諸如B細胞。T細胞可經分離或自市售來源獲得。「T細胞」包括表現CD3的所有類型之免疫細胞，包括T輔助細胞(CD4+細胞)、細胞毒性T細胞(CD8+細胞)、自然殺手T細胞、T調節細胞(Treg)及γ-δ T細胞。「細胞毒性細胞」包括CD8+ T細胞、自然殺手(NK)細胞及嗜中性球，該等細胞能夠介導細胞毒性反應。市售T細胞株之非限制性實例包括細胞株BCL2 (AAA) Jurkat (ATCC® CRL-2902™)、BCL2 (S70A) Jurkat (ATCC® CRL-2900™)、BCL2 (S87A) Jurkat (ATCC® CRL-2901™)、BCL2 Jurkat (ATCC® CRL-2899™)、Neo Jurkat (ATCC® CRL-2898™)、TALL-104細胞毒性人類T細胞株(ATCC # CRL-11386)。其他實例包括(但不限於)成熟T細胞株，例如Deglis、EBT-8、HPB-MLp-W、HUT 78、HUT 102、Karpas 384、Ki 225、My-La、Se-Ax、SKW-3、SMZ-1及T34；及未成熟T細胞株，例如ALL-SIL、Be13、CCRF-CEM、CML-T1、DND-41、DU.528、EU-9、HD-Mar、HPB-ALL、H-SB2、HT-1、JK-T1、Jurkat、Karpas 45、KE-37、KOPT-K1、K-T1、L-KAW、Loucy、MAT、MOLT-1、MOLT 3、MOLT-4、MOLT 13、MOLT-16、MT-1、MT-ALL、P12/Ichikawa、Peer、PER0117、PER-255、PF-382、PFI-285、RPMI-8402、ST-4、SUP-T1至SUP-T14、TALL-1、TALL-101、TALL-103/2、TALL-104、TALL-105、TALL-106、TALL-107、TALL-197、TK-6、TLBR-1、TLBR-2、TLBR-3及TLBR-4、CCRF-HSB-2 (CCL-120.1)、J.RT3-T3.5 (ATCC TIB-153)、J45.01 (ATCC CRL-1990)、J.CaM1.6 (ATCC CRL-2063)、RS4;11 (ATCC CRL-1873)、CCRF-CEM (ATCC CRM-CCL-119)；及皮膚T細胞淋巴瘤細胞株，例如HuT78 (ATCC CRM-TIB-161)、MJ[G11] (ATCC CRL-8294)、HuT102 (ATCC TIB-162)。裸白血病細胞株(包括(但不限於) REH、NALL-1、KM-3、L92-221)以及源於其他白血病及淋巴瘤(諸如K562紅白血病、THP-1單核球性白血病、U937淋巴瘤、HEL紅白血病、HL60白血病、HMC-1白血病、KG-1白血病、U266骨髓瘤)之細胞株為另一種市售免疫細胞來源。此類市售細胞株之非限制性例示性來源包括美國典型培養物保藏中心或ATCC (www.atcc.org/)及德國微生物及細胞培養物保藏中心(www.dsmz.de/)。
術語「幹細胞」係指處於未分化或部分分化狀態且能夠自我更新或產生經分化之子代或實現此兩者的細胞。自我更新定義為幹細胞增殖及產生更多此類幹細胞，同時維持其發育潛力(亦即，全能(totipotent)、多能(pluripotent)、多潛能(multipotent)等)的能力。術語「體細胞幹細胞」在本文中用於指源於非胚胎組織，包括胎兒、幼體及成體組織之任何幹細胞。已自包括血液、骨髓、腦、嗅覺上皮、皮膚、胰臟、骨骼肌及心肌之多種成體組織分離天然體細胞幹細胞。例示性天然存在之體細胞幹細胞包括(但不限於)間葉幹細胞(MSC)及神經或神經元幹細胞(NSC)。在一些實施例中，幹細胞或祖細胞可為胚胎幹細胞或誘導性多能幹細胞(iPSC)。在一些實施例中，幹細胞或祖細胞為造血幹細胞(HSC)。如本文中所使用，「胚胎幹細胞」係指源於在受精之後但在妊娠結束之前形成之組織的幹細胞，該組織包括在妊娠期間之任何時間(通常但未必在約妊娠10-12週之前)獲取的胚胎前期組織(諸如囊胚)、胚胎組織或胎兒組織。最常見的是，胚胎幹細胞為源於早期胚胎或囊胚之多能細胞。胚胎幹細胞可直接自適合的組織，包括(但不限於)人類組織獲得，或自所形成之胚胎細胞株獲得。「胚胎樣幹細胞」係指與胚胎幹細胞共有一或多種，但非所有特徵的細胞。
「分化」描述使未特化之細胞獲取特化細胞，諸如心臟、肝臟、免疫或肌肉細胞之特徵的過程。「定向分化」係指控制幹細胞培養條件以誘導向特定細胞類型之分化。「去分化」定義使細胞回到細胞譜系內定型程度較低之位置。如本文中所使用，術語「分化(differentiates或differentiated)」定義處於細胞譜系內定型程度較高(「分化」)之位置之細胞。
如本文中所使用，術語「分化(differentiates或differentiated)」定義處於細胞譜系內定型程度較高(「分化」)之位置之細胞。「去分化」定義使細胞回到細胞譜系內定型程度較低之位置。去分化細胞之實例為誘導性多能幹細胞。
如本文中所使用，細胞之「譜系」定義細胞之遺傳，亦即，其祖輩及子代。細胞之譜系使細胞處於發育及分化之遺傳機制內。
「多譜系幹細胞」或「多潛能幹細胞」係指自我增殖的幹細胞以及來自不同發育譜系的至少兩種進一步分化之子代細胞。譜系可來自相同胚層(亦即，中胚層、外胚層或內胚層)或來自不同胚層。
「前驅體」或「祖細胞」意指能夠分化成特定類型的細胞之細胞。祖細胞可為幹細胞。祖細胞之特異性亦可高於幹細胞。祖細胞可為單潛能或多潛能的。相較於成體幹細胞，祖細胞可處於細胞分化之後期。祖細胞之實例包括(但不限於)祖神經細胞。
如本文中所使用，「多能細胞」定義可產生至少兩種(在基因型或表現型或此兩者方面)不同的進一步分化之子代細胞的分化程度較低之細胞。在另一態樣中，「多能細胞」包括誘導性多能幹細胞(iPSC)，其為自非多能細胞(通常為成體之體細胞)人工衍生之幹細胞，其歷史上已藉由誘導一或多種幹細胞特異性基因之表現而產生。此類幹細胞特異性基因包括(但不限於)八聚體轉錄因子家族，亦即Oct-3/4；Sox基因家族，亦即Sox1、Sox2、Sox3、Sox 15及Sox 18；Klf基因家族，亦即Klf1、Klf2、Klf4及Klf5；Myc基因家族，亦即c-myc及L-myc；Nanog基因家族，亦即OCT4、NANOG及REX1；或LIN28。iPSC之實例描述於Takahashi等人 (2007) Cell 2007年11月20日提前線上出版；Takahashi及Yamanaka (2006) Cell 126:663-76；Okita等人 (2007) Nature 448:260-262；Yu等人 (2007) Science 2007年11月20日提前線上出版；及Nakagawa等人 (2007) Nat. Biotechnol. 2007年11月30日提前線上出版。
「誘導性多能細胞」意指自成體細胞再計劃性成為未成熟表現型之胚胎樣細胞。各種方法為此項技術中已知的，例如「A simple new way to induce pluripotency: Acid.」 Nature, 2014年1月29日且可獲自sciencedaily.com/releases/2014/01/140129184445 (最後一次訪問於2014年2月5日)，及美國專利申請公開案第2010/0041054號。人類iPSC亦表現幹細胞標記物，且能夠產生所有三個胚層特有的細胞。
「單性幹細胞」係指由卵子之單性活化產生之幹細胞。產生單性幹細胞之方法為此項技術中已知的。參見例如Cibelli等人 (2002) Science 295(5556):819，及Vrana等人 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 (增刊1)11911-6。
如本文中所使用，術語「多能基因或標記物」意指與未成熟或未分化表現型相關的表現之基因或蛋白質，例如Oct ¾、Sox2、Nanog、c-Myc及LIN-28。鑑別此類多能基因或標記物之方法為此項技術中已知的，且鑑別此類多能基因或標記物之系統可購自例如EMD Millipore(MILLIPLEX® Map Kit)。
如本文中所使用，造血幹細胞(HSC)為產生包括(但不限於)白細胞、紅細胞及血小板之所有類型血細胞的細胞，諸如幹細胞。可在末梢血液及骨髓中發現造血幹細胞。在一些實施例中，如本文中所揭示之免疫細胞係源於HSC。
術語「表現型」係指對可量測的且僅在一個群體內的個體之一個子集中表現的個體之特性或特徵的描述。在本發明之一個態樣中，個體之表現型包括單個細胞、實質上均質的細胞群體、分化細胞群體或包含細胞群體之組織的表現型。
在一些實施例中，細胞群體意指在表現型或基因型或此兩者方面相同(純系)或不相同的超過一種細胞之集合。如本文中所描述，群體可為純化的、高度純化的、實質上均質或異質的。
術語有效時段(或時間)及有效條件係指對於藥劑或組合物實現其預期作用(例如細胞分化或去分化成預定細胞類型)而言所需或較佳的一段時間或其他可控制條件(例如用於活體外或離體方法之溫度、濕度)。
「實質上均質」描述其中大於約50%，或大於約60%，或大於70%，或大於75%，或大於80%，或大於85%，或大於90%，或大於95%之細胞具有相同或相似表現型之細胞群體。表現型可由預先選擇之細胞表面標記物或其他標記物測定。
當用於描述本文中所揭示之任何組分、範圍、劑型等之選擇時，術語「可接受」、「有效」或「足夠」意指該組分、範圍、劑型等適用於所揭示之目的。
如本文中所使用，術語「治療(treating/treatment)」及類似術語在本文中用於意謂獲得所需藥理學或生理學作用。在一些實施例中，就完全或部分預防病症或其病徵或症狀而言，該作用可為預防性的，或就部分或完全治癒病症或歸因於該病症之不良影響而言，該作用可為治療性的。「治療」之實例包括(但不限於)：預防病症在可能易患病症但尚未診斷為患有病症之個體中出現；抑制病症，亦即遏制其發展；或減輕或改善病症之症狀。在一些實施例中，治療為遏制疾病或病症(例如癌症)之症狀的發展。在一些實施例中，其係指：(1)預防症狀或疾病在易患或尚未顯示疾病症狀之個體中出現；(2)抑制疾病或遏制其發展；或(3)改善疾病或疾病之症狀，或引起疾病或疾病之症狀消退。如此項技術中所理解，「治療」為獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。出於本發明之技術之目的，無論可偵測或不可偵測，有益或所需結果可包括(但不限於)以下一或多者：緩解或改善一或多種症狀；減輕病況(包括疾病)之程度；使病況(包括疾病)之狀態穩定(亦即，使其不惡化)；延緩或減緩病況(包括疾病)；改進、改善或緩和病況(包括疾病)、病狀及緩解(無論部分或全部)。當疾病為癌症時，以下臨床終點為治療之非限制性實例：減少腫瘤負荷、減緩腫瘤生長、延長總體存活期、延長腫瘤進展時間、抑制腫瘤轉移或減少腫瘤轉移。在其中疾病為免疫細胞癌(諸如多發性骨髓瘤(MM)或急性骨髓白血病(AML))之一些實施例中，個體之生物樣品(諸如末梢血液、血漿或血清)中之免疫球蛋白(諸如IgG)水準或殘餘癌細胞或此兩者之減少(例如藉由流動式細胞測量術、RT-PCR或其他習知臨床方法所量測)可用作臨床終點。在其中疾病為癌症或腫瘤之一些實施例中，個體之生物樣品(諸如末梢血液、血漿或血清)中之循環腫瘤細胞(CTC，其係指進入血管或淋巴管中且在血液循環中被運載至個體身體各處之細胞)之減少(例如藉由PCR或其他適合的臨床方法所量測)可用作臨床終點。在一些實施例中，治療不包括預防。在一個態樣中，治療不包括預防。
如本文中所使用，術語「樣品」與「生物樣品」可互換地用於指源於個體的樣品材料。生物樣品可包括組織、細胞、蛋白質或細胞之膜提取物，及自個體分離之生物體液(例如腹水液或腦脊髓液(CSF))，以及個體內存在之組織、細胞及體液。生物樣品可包括(但不限於)：獲自乳腺組織、腎組織、子宮頸、子宮內膜、頭部或頸部、膽囊、腮腺組織、前列腺、大腦、腦垂腺、腎臟組織、肌肉、食道、胃、小腸、結腸、肝、脾、胰臟、甲狀腺組織、心臟組織、肺部組織、膀胱、脂肪組織、淋巴結組織、子宮、卵巢組織、腎上腺組織、睪丸組織、扁桃體、胸腺、血液、毛髮、口頰、皮膚、血清、血漿、CSF、前列腺液、精液流液、尿液、糞便、汗液、唾液、痰液、黏液、骨髓、淋巴液及淚液之樣品。在一些實施例中，生物樣品係選自末梢血液、血漿或血清。在一些實施例中，樣品為腫瘤活檢體。
如本文中所使用，治療性蛋白或多肽係指適用於治療之蛋白質或多肽，包括(但不限於)抗體或其片段、酶、配位體或受體。此類治療性蛋白或多肽可由醫師或熟習此項技術者基於所治療之疾病來選擇。舉例而言，對於治療癌症，可使用針對免疫檢查點受體或其配位體之抗體，諸如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或此兩者。
在一個實施例中，如本文中所使用之術語「疾病」或「病症」係指癌症、經診斷患有癌症之狀態、疑似患有癌症之狀態或處於罹患癌症之高風險下的狀態。
如本文所用，「癌症」為一種疾病狀態，其特徵在於個體體內存在顯示異常不受控複製的細胞且在一些態樣中，該術語可與術語「腫瘤」互換使用。術語「癌症或腫瘤抗原」係指已知與癌細胞或腫瘤細胞或組織結合且在表面上表現的抗原，且術語「癌症或腫瘤靶向抗體」係指靶向此類抗原之抗體。在某些實施例中，如本文中所使用之術語「癌症」係指多發性骨髓瘤(MM)。在某些實施例中，如本文中所使用之術語「癌症」係指急性骨髓白血病(AML)。或者或另外，如本文中所使用之癌症表示BCMA或GPRC5D中之一者或兩者。
「實體腫瘤」為通常不含囊腫或液體區之異常組織塊。實體腫瘤可為良性或惡性、轉移性或非轉移性。不同類型之實體腫瘤係以形成其之細胞類型而命名。實體腫瘤之實例包括肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。
「組合物」欲意謂活性劑與另一種化合物或組合物之組合，該另一種化合物或組合物為惰性的(例如可偵測之試劑或標記)或活性的(諸如佐劑、稀釋劑、黏合劑、穩定劑、緩衝液、鹽、親脂性溶劑、防腐劑、佐劑或其類似物)且包括醫藥學上可接受之載劑。
載劑亦包括醫藥賦形劑及添加劑蛋白質、肽、胺基酸、脂質及碳水化合物(例如，糖，包括單醣、二醣、三醣、四醣及寡醣；衍生化糖，諸如醛醣醇、醛糖酸、酯化糖及其類似物；及多醣或糖聚合物)，其可單獨或以組合形式存在，以重量或體積計，單獨或以組合形式占1-99.99%。例示性蛋白質賦形劑包括血清白蛋白，諸如人類血清白蛋白(HSA)、重組人類白蛋白(rHA)、明膠、酪蛋白及其類似物。亦可起緩衝作用之代表性胺基酸/抗體組分包括丙胺酸、精胺酸、甘胺酸、精胺酸、甜菜鹼、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、離胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、阿斯巴甜糖及其類似物。亦預期碳水化合物賦形劑在此技術之範疇內，其實例包括(但不限於)單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖及其類似物；二醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其類似物；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、葡聚糖、澱粉及其類似物；及醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(葡萄糖醇)及肌醇。
「醫藥組合物」意欲包括活性多肽、聚核苷酸、抗體或細胞與惰性或活性載劑(諸如固體載體)之組合，使得該組合物適用於活體外、活體內或離體診斷或治療用途。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」涵蓋任何標準醫藥學載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水及乳液，諸如油/水乳液或水/油乳液，及各種類型之濕潤劑。組合物亦可包括穩定劑及防腐劑。關於載劑、穩定劑及佐劑之實例，參見Martin (1975) Remington's Pharm. Sci., 第15版 (Mack Publ. Co., Easton)。術語醫藥學上可接受之載劑(或介質)可與術語生物相容載劑或介質互換使用，係指不僅與待治療性投與之細胞及其他藥劑相容，且在合理的醫學判斷範疇內亦適合與人類及動物之組織接觸使用而不會產生過度毒性、刺激性、過敏反應或其他併發症且具有相稱之合理的利益與風險比的藥劑、細胞、化合物、材料、組合物或劑型。適用於本發明之醫藥學上可接受之載劑包括液體、半固體(例如凝膠)及固體材料(例如，細胞骨架及基質、管板及在此項技術中已知的且在本文中更詳細地描述之其他此類材料)。此等半固體及固體材料可經設計以抵抗體內降解(非生物可降解)，或其可經設計以在體內降解(生物可降解、生物可侵蝕)。生物可降解材料可進一步為生物可再吸收或生物可吸收的，亦即其可溶解且吸收至體液中(水溶性植入物為一個實例)，或藉由轉化為其他材料或經由天然途徑分解及清除而降解且最終自體內清除。
「醫藥學上可接受之載劑」係指可用於本文中所揭示之組合物中的任何稀釋劑、賦形劑或載劑。醫藥學上可接受之載劑包括：離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物；聚乙二醇；及羊毛脂。適合的醫藥學載劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company中，其為此領域中之標準參考文獻。可根據預期的投藥形式來選擇醫藥學載劑，亦即，錠劑、膠囊、酏劑、糖漿及其類似物，且符合習知醫藥學操作。
根據本發明使用之組合物可以單位劑型包裝以便於投藥及實現劑量之均一性。術語「單位劑量」或「劑量」係指適用於個體之實體上分離的單位，各單位含有經計算以產生與其投藥(亦即，適當的途徑及方案)相關的所需反應之預定量之組合物。根據治療次數及單位劑量兩者，待投與之量視所需之結果或保護作用或此兩者而定。組合物之確切量亦視醫師之判斷而定且為各個體所特有的。影響劑量之因素包括個體之身體及臨床狀態、投藥途徑、預期治療目標(例如相對於治癒，緩解症狀)以及特定組合物之效能、穩定性及毒性。在調配之後，以與劑量調配物相容之方式且以治療或預防有效量來投與溶液。易於以多種劑型投與調配物，諸如本文中所描述之可注射溶液之類型。
如本文中所使用，術語「接觸」意謂兩個或更多個分子或其他實體之間的直接或間接結合或相互作用。直接相互作用之特定實例為結合。間接相互作用之特定實例為一個實體作用於中間分子，該中間分子又作用於所提及之第二實體。如本文中所使用，接觸包括在溶液中、固相中、活體外、離體、細胞中及活體內接觸。活體內接觸可稱為投與或投藥。
可在整個治療過程中以一種劑量連續地或間歇地進行細胞或載體或其他藥劑及含有其之組合物的「投與」或「遞送」。測定最有效的投與方式及劑量的方法為熟習此項技術者已知的，且隨用於療法之組合物、療法之目的、所治療之靶細胞及所治療之個體而變化。可進行單次或多次投與，由治療醫師選擇劑量及模式，或在動物之情況下，由治療獸醫選擇。適合的劑量調配物及投與藥劑之方法為此項技術中已知的。亦可測定投與途徑，測定最有效的投與途徑之方法為熟習此項技術者已知的，且隨用於治療之組合物、治療目的、所治療個體之健康狀況或疾病階段以及標靶細胞或組織而變化。投與途徑之非限制性實例包括經口投與、腹膜內、輸注、經鼻投與、吸入、注射及局部施用。在一些實施例中，投與為腫瘤內投與，或投與至腫瘤微環境，或兩者。在一些實施例中，投與為歷時某一時段，諸如約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約24小時或更長時間的輸注(例如輸注至個體之末梢血液)。
術語投與應包括(但不限於)藉由經口、腸胃外(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、腦室內(ICV)、鞘內、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、藉由吸入噴霧經鼻、經陰道、經直腸、舌下、尿道(例如尿道栓劑)或局部投與途徑(例如凝膠、軟膏、乳膏、氣溶膠等)投與，且可經單獨或共同調配成適合的劑量單位調配物，其含有適用於各投與途徑之習知無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑、賦形劑及媒劑。本發明不受投與途徑、調配物或給藥時程限制。
可在整個治療過程中以一種劑量連續地或間歇地進行「投與」。測定最有效的投與方式及劑量的方法為熟習此項技術者已知的，且隨用於療法之組合物、療法之目的、所治療之靶細胞及所治療之個體而變化。可進行單次或多次投與，由治療醫師選擇劑量及模式。適合的劑量調配物及投與藥劑之方法為此項技術中已知的。亦可測定投與途徑，測定最有效的投與途徑之方法為熟習此項技術者已知的，且隨用於治療之組合物、治療目的、所治療個體之健康狀況或疾病階段以及標靶細胞或組織而變化。在一些實施例中，向個體投與1×10 4個至1×10 15個或在兩者之間範圍內的如本文中所揭示之細胞，諸如1×10 7個至1×10 10個。在一些實施例中，投與或其文法變化形式亦指具有某一時間間隔的超過一個劑量。在一些實施例中，該時間間隔為1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、10天、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、1年或更長時間。在一些實施例中，將一個劑量重複一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。舉例而言，可每週一次向個體投與如本文中所揭示之細胞且持續至多四週。組合物及療法可與其他療法組合，例如淋巴細胞耗竭化學療法，隨後為療法之輸注(例如每週輸注四次)，由此界定一個週期，隨後為額外的週期，直至觀測到部分或完全反應，或者用作與另一種儀器治療，諸如造血幹細胞移植或CAR T細胞療法之「橋連」療法。
本發明之藥劑可藉由任何適合的投藥途徑投與以用於療法。亦應瞭解，最佳途徑隨接受者之病況及年齡以及所治療之疾病而變化。
「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」在本文中可互換使用，且係指脊椎動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。哺乳動物包括(但不限於)鼠類、大鼠、兔、猿猴、牛、綿羊、豬、犬、貓、農場動物、運動動物、寵物、馬及靈長類，尤其人類。除了可用於人類治療之外，本發明亦可用於獸醫學治療伴侶哺乳動物、外來動物及家養動物，包括哺乳動物、嚙齒動物。在一個實施例中，哺乳動物包括馬、狗及貓。在本發明之另一實施例中，人類為胎兒、嬰兒、青春期前之個體、青少年、兒童患者或成人。在一個態樣中，個體為具有症狀前的哺乳動物或人類。在另一態樣中，個體具有疾病之最輕微的臨床症狀。個體可為男性或女性、成人、嬰兒或兒童個體。在另一態樣中，個體為成人。在一些情況下，成人為成年人類，例如大於18歲的成年人類。
術語「罹患」在其與術語「治療」相關時係指如本文中所揭示之已診斷患有或易患疾病之患者或個體。此患者尚未發展特徵性疾病病理。
「有效量」為足以達成有益或所需結果之量。有效量可以一或多次投藥、施用或劑量形式投與。此類遞送視多種變數而定，該等變數包括個別劑量單元之使用時段、治療劑之生物可用性、投藥途徑等。然而，應理解，對於任何特定個體，本發明之治療劑之特定劑量水準視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投藥時間、排泄速率、藥物組合以及所治療之特定病症之嚴重程度及投藥形式。通常可滴定治療劑量以使穩定性及功效最佳化。通常，來自最初的活體外或離體或活體內測試(或其任何組合)之劑量-效果關係可為患者投藥之恰當劑量提供有用的指導。一般而言，期望投與可有效實現與在活體外或離體發現之有效濃度相稱之血清水準的量之如本文中所揭示之試劑(諸如細胞)。此項技術中完全能夠測定此等參數。此等因素以及有效調配物及投藥程序為此項技術中熟知的且描述於標準教科書中。
藥物或藥劑之「治療有效量」係指足以獲得藥理學反應的藥物或藥劑(諸如本文中所揭示之細胞)之量；或者，為當投與患有指定病症或疾病之患者時足以實現預期作用，例如治療、緩解、改善、緩和或消除患者中之指定病症或疾病之一或多種表現形式的藥物或藥劑之量。治療作用未必由一個劑量之投藥產生，且可能僅在一系列劑量之投藥之後才產生，如需要引起部分或完全作用。因此，可在一或多次投藥中投與治療有效量。在一些實施例中，如本文中所揭示之細胞之治療有效量為1×10 4個至1×10 15個或在兩者之間範圍內，諸如1×10 7個至1×10 10個。
在一些實施例中，向如本文中所揭示之個體投與有效量的治療，諸如包含如本文中所揭示之多肽的免疫細胞。在其他實施例中，向如本文中所揭示之個體投與治療有效量的治療，諸如包含如本文中所揭示之多肽的免疫細胞。
如本文中所使用之「抗癌療法」包括(但不限於)手術切除、化學療法、冷凍療法、放射療法、免疫療法及靶向療法。用於減少細胞增殖之藥劑為此項技術中已知及廣泛使用的。僅在癌細胞分裂時殺傷癌細胞的化學療法藥物稱為細胞週期特異性藥物。此等藥物包括作用於S期的藥劑，包括拓樸異構酶抑制劑及抗代謝物。
拓樸異構酶抑制劑為干擾拓樸異構酶(拓樸異構酶I及II)之作用的藥物。在化學治療過程中，拓樸異構酶控制複製所必需的DNA結構的操作，且由此具有細胞週期特異性。拓樸異構酶I抑制劑之實例包括以上列出之喜樹鹼(camptothecin)類似物、伊立替康(irinotecan)及拓朴替康(topotecan)。拓樸異構酶II抑制劑之實例包括安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)及替尼泊苷(teniposide)。
抗代謝物通常為正常代謝受質之類似物，其通常干擾染色體複製所涉及之過程。其在週期中之極特定階段攻擊細胞。抗代謝物包括葉酸拮抗劑，例如甲胺喋呤(methotrexate)；嘧啶拮抗劑，例如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、卡培他濱(capecitabine)及吉西他濱(gemcitabine)；嘌呤拮抗劑，例如6-巰基嘌呤及6-硫鳥嘌呤；腺苷去胺酶抑制劑，例如克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)及噴司他丁(pentostatin)；及其類似物。
植物鹼源於某些類型之植物。長春花生物鹼係由長春花植物(長春花(Catharanthus rosea))製成。紫杉烷係由太平洋紫杉樹(紫杉(taxus))之樹皮製成。長春花生物鹼及紫杉烷亦稱為抗微管劑。鬼臼毒素源於鬼臼果植物。喜樹鹼類似物源於亞洲「喜樹(Happy Tree/Camptotheca acuminata)」。鬼臼毒素及喜樹鹼類似物亦歸類為拓樸異構酶抑制劑。植物鹼通常具有細胞週期特異性。
此等藥劑之實例包括長春花生物鹼，例如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)及長春瑞賓(vinorelbine)；紫杉烷，例如紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)；鬼臼毒素，例如依託泊苷及替尼泊苷；及喜樹鹼類似物，例如伊立替康及拓朴替康。
在其中癌症為免疫細胞癌之一些實施例中，抗癌療法可包含造血幹細胞移植，或基本上由其組成，或由其組成。
在一些實施例中，在治療癌症時，治療劑，諸如本文中所揭示之細胞可與其他抗癌療法或免疫細胞耗竭療法組合。舉例而言，在進行淋巴細胞耗竭化學療法後投與如本文中所揭示之細胞，諸如每週一次輸注持續四週。在其他實施例中，此等步驟可重複一次、兩次、三次或更多次，直至觀測到部分或完全作用，或實現臨床終點。
冷凍療法包括(但不限於)涉及降低溫度之療法，例如低溫療法。
如此項技術中已知，放射療法包括(但不限於)暴露於輻射，例如電離輻射、UV輻射。例示性劑量包括(但不限於)在至少約2 Gy至不超過約10 Gy範圍內之電離輻射劑量或在至少約5 J/m 2至不超過約50 J/m 2範圍內，通常約10 J/m 2之紫外線輻射劑量。
片語「一線」或「二線」或「三線」係指患者所接受之治療順序。一線療法方案為首先投與之治療，而二線或三線療法分別在一線療法後或二線療法後投與。美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)將一線療法定義為「疾病或病況之第一治療」。對於癌症患者，初步治療可為手術、化學療法、放射療法或此等療法之組合。一線療法亦被熟習此項技術者稱為「初步療法及初步治療」。參見美國國家癌症研究所網站www.cancer.gov，最後一次訪問於2008年5月1日。通常，由於患者對一線療法未展現出積極的臨床或亞臨床反應或一線療法已停止，因此向患者投與後續的化學療法方案。
用於進行本發明之模式不希望受理論束縛，發現經由CAR或雙特異性抗體中之任一者或兩者與免疫細胞(諸如NK細胞、NKT細胞或T細胞)接合來靶向BCMA及GPRC5D，視情況經由靶向在免疫細胞上表現之NKG2D，可在活體內、離體或活體內殺傷癌細胞方面提供出乎意料的附加(諸如增效)作用，因此提供用於抑制癌細胞之生長或治療癌症，諸如多發性骨髓瘤(MM)之有效治療方案。或者或另外，一或多種CAR、雙特異性抗體或如本文中所揭示之另一組分(諸如細胞介素)之此類表現有益於免疫細胞在活體內、離體或活體外之存活或生長。
因此，如本文中所揭示，本發明提供一種多肽，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)包含抗BCMA抗原結合序列之嵌合抗原受體(CAR)的胺基酸序列，及(ii)包含抗GPRC5D抗原結合序列之雙特異性抗體的胺基酸序列。熟習此項技術者應理解，本文中所揭示之內容亦包括其中抗GPRC5D抗原結合序列與抗BCMA抗原結合序列交換(若兩者均存在)的實施例及態樣。
在一個態樣中，本發明提供一種多肽，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，及(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列。
在一些實施例中，雙特異性抗體為免疫細胞接合子，視情況經由特異性識別且結合免疫細胞。在其他實施例中，雙特異性抗體進一步識別且結合TAA。因此，雙特異性抗體經由結合癌細胞上所存在之TAA (諸如GPRC5D)及結合免疫細胞上之抗原(諸如NKG2D或如本文中所揭示之另一者)而使癌細胞位於免疫細胞附近。在一些實施例中，雙特異性抗體視情況經由特異性識別且結合CD3、NKG2D、CD28、OX40、4-1BB、ICOS、CD27、整合素α-L (LFA-1)、CD56、細胞毒素及調節性T細胞分子(CRTAM)或CD2來接合T細胞或NKT細胞(因此在本文中稱為雙特異性T細胞接合子，BiTE)。在其他實施例中，雙特異性抗體視情況藉由或經由特異性識別且結合CD3、NKG2D、CD16、SLAM、NKp30、NKp44或NKp46或CD56來接合NK細胞或NKT細胞(因此在本文中稱為雙特異性T細胞接合子，BiTE)。在一些實施例中，雙特異性抗體為BiTE或BiKE或此兩者，其藉由或經由特異性識別且結合NKG2D來起作用。在其他實施例中，抗原結合序列或配位體與抗原(其不為NKG2D，但在免疫細胞之細胞表面上表現)的結合使免疫細胞活化。在其他實施例中，雙特異性抗體進一步包含識別且結合腫瘤相關抗原(TAA)的抗原結合胺基酸序列(抗TAA抗原結合序列)或其等效物，限制條件為該等效物識別且結合TAA。或者或另外，代替抗NKG2D抗原結合序列或除抗NKG2D抗原結合序列之外，雙特異性抗體可包含NKG2D配位體，諸如MHC I類多肽相關序列A (MICA)、MHC I類多肽相關序列A (MICB)、UL16結合蛋白1 (ULBP1)、UL16結合蛋白2 (ULBP2)、UL16結合蛋白3 (ULBP3)、UL16結合蛋白4 (ULBP4)、UL16結合蛋白5 (ULBP5)、UL16結合蛋白6 ULBP6)或任何其他適合的NKG2D配位體。在其他實施例中，雙特異性抗體之TAA識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)或B細胞成熟抗原(BCMA)或其等效物，且其中該等效物分別識別且結合GPRC5D或BCMA。在其他實施例中，在雙特異性抗體中，抗NKG2D抗原結合序列經由肽連接子(諸如HMA連接子)或免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物，或肽連接子及免疫球蛋白之Fc區、其突變體或其等效物兩者連接至抗TAA抗原結合序列。
在一些實施例中，多肽之CAR包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合腫瘤相關抗原(TAA)的抗原結合胺基酸序列(抗TAA抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合TAA；(2)鉸鏈域；(3)跨膜域；及(4)胞內域。在一些實施例中，CAR之TAA與雙特異性抗體之TAA相同或不同。在其他實施例中，CAR之抗TAA抗原結合序列與雙特異性抗體之抗TAA抗原結合序列相同或不同。
在其他實施例中，CAR之TAA為B細胞成熟抗原(BCMA)。或者或另外，多肽之雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D的抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)或其等效物，限制條件為該等效物識別且結合NKG2D；及(2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)的抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合GPRC5D。
在一些實施例中，CAR位於雙特異性抗體之N端側。在其他實施例中，CAR位於雙特異性抗體之C端側。在一些實施例中，多肽進一步包含位於CAR胺基酸序列與雙特異性抗體之胺基酸序列之間的可裂解肽(諸如自裂解肽)。在其他實施例中，多肽可自行或藉由酶裂解為兩種或更多種肽，舉例而言，包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的肽：CAR (其在本文中稱為CAR肽)及雙特異性抗體。在一些實施例中，可裂解肽允許多肽裂解為兩個或更多個肽片段。
在一些實施例中，多肽之CAR包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)的抗原結合胺基酸序列(抗GPRC5D抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合GPRC5D；(2)鉸鏈域；(3)跨膜域；及(4)胞內域。或者或另外，雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D的抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合NKG2D；及(2)識別且結合腫瘤相關抗原(TAA)的抗原結合序列(抗TAA抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合TAA。在其他實施例中，TAA為BCMA。
在另一態樣中，本發明提供一種抗體(諸如雙特異性抗體)或其片段，其識別且結合NKG2D及G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)兩者，限制條件為該片段識別且結合NKG2D及GPRC5D兩者。在一些實施例中，雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D的抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合NKG2D；及(2)識別且結合GPRC5D的抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合GPRC5D。
在另一態樣中，本發明提供一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)的抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)或其等效物，限制條件為該等效物識別且結合GPRC5D；(2)鉸鏈域；(3)跨膜域；(4)胞內域。在一些實施例中，CAR進一步包含識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)的抗原結合序列或其等效物，且其中該等效物識別且結合BCMA。
在其他實施例中，CAR進一步包含識別且結合非GPRC5D TAA的抗原結合序列或其等效物，且其中該等效物識別且結合非GPRC5D TAA，亦即，該CAR為雙特異性CAR。
在其他實施例中，如本文中所揭示之TAA包含來自選自以下之蛋白質或多肽的抗原決定基，或基本上由其組成，或由其組成：B細胞成熟抗原(BCMA)、SLAMF7 (CS1或CD319)、EGFR、野生型上皮生長因子受體(EGFRwt)、上皮生長因子受體變異體III (EGFRVIII)、FLT3、CD70、間皮素、CD123、CD19、癌胚抗原(CEA)、CD133、人類上皮生長因子受體2 (HER2)、ERBB2 (Her2/neu)、CD22、CD30、CD171、CLL-1 (CLECL1)、GTP酶活化蛋白(GAP)、CD5、介白素13受體α2 (IL13Ra2)、鳥苷酸環化酶C (GUCY2C)、腫瘤相關糖蛋白-72 (TAG-72)、胸苷激酶1 (TK1)、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT1)、癌症/睪丸(CT)、CD33、神經節苷脂G2 (GD2)、GD3、Tn Ag、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)、TAG72、CD38、CD44v6、上皮細胞黏附分子前驅體(EpCam或EPCAM)、B7H3、KIT、IL-13Ra2、IL-11Rα、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、PRSS21、血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、CD20、葉酸受體α、黏蛋白1 (Muc1)、NCAM、前列腺酶、PAP、ELF2M、艾普瑞林B2、纖維母細胞活化蛋白α (FAP)、IGF-I受體、CAIX、LMP2、gp100、bcr-abl、酪胺酸酶、艾普瑞林A型受體2前驅體(EphA2)、岩藻糖基GM1、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o-乙醯基-GD2、葉酸受體β、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、TSHR、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY-Br-1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY-ESO-1、LAGE-1a、MAGE-A1、MAGE A1、ETV6-AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie 2、MAD-CT-1、MAD-CT -2、Fos相關抗原1、p53、p53突變體、前列腺蛋白、存活素及端粒酶、PCTA-1/半乳糖凝集素8、MelanA/MART1、Ras突變體、hTERT、肉瘤位移斷點、ML-IAP、ERG (TMPRSS2 ETS融合基因)、NA17、PAX3、雄激素受體、週期蛋白B1、MYCN、RhoC、TRP-2、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY-TES1、LCK、AKAP-4、SSX2、RAGE-1、人類端粒酶反轉錄酶、RU1、RU2、人豆莢蛋白(legumain)、HPV E6、E7、腸羧基酯酶、mut hsp70-2、CD79a、CD79b、CD72、LAIR1、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)、FCRL5或IGLL1。在其他實施例中，如本文中所揭示之TAA包含來自蛋白質或如上文所列之多肽的抗原決定基，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，TAA包含BCMA之抗原決定基，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，TAA包含BCMA之蛋白質或多肽，或基本上由其組成，或由其組成。
在一些實施例中，CAR為串聯式CAR，亦即，包含抗GPRC5D抗原結合序列(諸如抗GPRC5D scFv)或其等效物，且其中該等效物識別且結合連接至抗非GPRC5D-TAA抗原結合序列(諸如抗非GPRC5D-TAA scFv)或其等效物的GPRC5D，且其中該抗非GPRC5D-TAA抗原結合序列等效物視情況經由連接子識別且結合非GPRC5D TAA。在一個實施例中，抗GPRC5D抗原結合序列(諸如抗GPRC5D scFv)或其等效物處於抗非GPRC5D-TAA抗原結合序列(諸如抗非GPRC5D-TAA scFv)或其等效物之N端側。在一個實施例中，抗GPRC5D抗原結合序列(諸如抗GPRC5D scFv)或其等效物位於抗非GPRC5D-TAA抗原結合序列(諸如抗非GPRC5D-TAA scFv)或其等效物之C端側。
在一些實施例中，CAR為環狀串聯式CAR。環狀串聯式CAR包含抗GPRC5D抗原結合序列(諸如抗GPRC5D scFv)，該GPRC5D抗原結合序列包含抗GPRC5D重鏈可變區及抗GPRC5D輕鏈可變區或基本上由其組成或由其組成，以及抗非GPRC5D-TAA抗原結合序列(諸如抗非GPRC5D-TAA scFv)，該抗非GPRC5D-TAA抗原結合序列包含抗非GPRC5D-TAA重鏈可變區及抗非GPRC5D-TAA輕鏈可變區或基本上由其組成或由其組成。在其他實施例中，CAR自N端開始包含：抗非GPRC5D-TAA輕/重鏈可變區、抗GPRC5D輕/重鏈可變區、抗GPRC5D重/輕鏈可變區及抗非GPRC5D-TAA重/輕鏈可變區。在其他實施例中，CAR自N端開始包含：抗GPRC5D輕/重鏈可變區、抗非GPRC5D-TAA輕/重鏈可變區、抗非GPRC5D-TAA重/輕鏈可變區及抗GPRC5D重/輕鏈可變區。在其他實施例中，CAR在任兩個可變區之間進一步包含連接子。
或者或另外，如本文中所揭示之多肽或CAR或雙特異性抗體進一步包含以下中之一者或兩者：(iii)細胞介素之胺基酸序列，或(iv)自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列。在一些實施例中，細胞介素係選自IL15或IL-21。在一些實施例中，細胞介素促進以下中之一或多者的發育、分化、活化或擴增：T細胞、NK細胞、NKT細胞、如本文中所揭示之其他免疫細胞或其各自之前驅體細胞。在其他實施例中，細胞介素為IL15，例如本文中所揭示之可溶性IL15、如本文中所揭示之膜結合型IL15、如本文中所揭示之可溶性IL-15與IL-15受體之複合物(SIL15C)(亦即，包含可溶性IL-15及可溶性IL-15受體或基本上由其組成或由其組成的可溶性複合物)、包含可溶性IL-15及膜結合型IL-15受體或基本上由其組成或由其組成的膜結合型複合物、包含膜結合型IL-15及可溶性IL-15受體或基本上由其組成或由其組成的膜結合型複合物，或包含膜結合型IL-15及膜結合型IL-15受體或基本上由其組成或由其組成的膜結合型複合物。在一些實施例中，細胞介素為IL21，例如本文中所揭示之可溶性IL21或如本文中所揭示之膜結合型IL21。在一些實施例中，自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者均為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)。在一些實施例中，自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者均包含RQR8，或基本上由其組成，或由其組成。
在另一態樣中，本發明提供一種多肽，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列；(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列；及以下中之一者或兩者：(iii)細胞介素之胺基酸序列或(iv)自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列。在一些實施例中，CAR位於雙特異性抗體之N端側。在其他實施例中，CAR位於雙特異性抗體之C端側。在一些實施例中，(i)、(ii)、(iii)及(iv)之組分可以任何次序位於多肽中，諸如自N端至C端，(i)-(ii)-(iii)(若存在)-(iv)(若存在)、(i)-(ii)-(iv)(若存在)-(iii)(若存在)、(i)-(iii)(若存在)-(ii)-(iv)(若存在)、(i)-(iii)(若存在)-(iv)(若存在)-(ii)(若存在)、(i)-(iv)(若存在)-(ii)-(iii)(若存在)、(i)-(iv)(若存在)-(iii)(若存在)-(ii)、(ii)-(i)-(iii)(若存在)-(iv)(若存在)、(ii)-(i)-(iv)(若存在)-(iii)(若存在)、(ii)-(iii)(若存在)-(i)-(iv)(若存在)、(ii)-(iii)(若存在)-(iv)(若存在)-(i)、(ii)-(iv)(若存在)-(i)-(iii)(若存在)、(ii)-(iv)(若存在)-(iii)(若存在)-(i)、(iii)(若存在)-(i)-(ii)-(iv)(若存在)、(iii)(若存在)-(i)-(iv)(若存在)-(ii)、(iii)(若存在)-(ii)-(i)-(iv)(若存在)、(iii)(若存在)-(ii)-(iv)(若存在)-(i)、(iii)(若存在)-(iv)(若存在)-(i)-(ii)、(iii)(若存在)-(iv)(若存在)-(ii)-(i)、(iv)(若存在)-(i)-(ii)-(iii)(若存在)、(iv)(若存在)-(i)-(iii)(若存在)-(ii)、(iv)(若存在)-(ii)-(i)-(iii)(若存在)、(iv)(若存在)-(ii)-(iii)(若存在)-(i)、(iv)(若存在)-(iii)(若存在)-(i)-(ii)，或(iv)(若存在)-(iii)(若存在)-(ii)-(i)。如本文中所使用之「-」可由任何編號(諸如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30或更大)之胺基酸殘基組成，且各胺基酸殘基可為任何胺基酸(亦即，隨機胺基酸)。在一些實施例中，如本文中所使用之「-」包含以下中之一或多者或基本上由其組成或由其組成：如本文中所揭示之肽連接子、如本文中所揭示之標記物、可裂解肽或如本文中所揭示之信號肽。在其他實施例中，多肽在其N端進一步包含信號肽。
在一些實施例中，多肽之CAR包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合腫瘤相關抗原(TAA)的抗原結合胺基酸序列(抗TAA抗原結合序列)或其等效物，限制條件為該等效物識別且結合TAA；(2)鉸鏈域；(3)跨膜域；及(4)胞內域。在其他實施例中，TAA為B細胞成熟抗原(BCMA)。或者或另外，雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D的抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)或其等效物，限制條件為該等效物識別且結合NKG2D；及(2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)的抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合GPRC5D。
在一些實施例中，CAR包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合腫瘤相關抗原(TAA)的抗原結合胺基酸序列(抗TAA抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合TAA；(2)鉸鏈域；(3)跨膜域；及(4)胞內域。在其他實施例中，TAA為G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)。或者或另外，雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D的抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合NKG2D；及(2)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)的抗原結合序列(抗BCMA抗原結合序列)或其等效物，且其中該等效物識別且結合BCMA。
在一些實施例中，細胞介素係選自IL15或IL-21。在一些實施例中，細胞介素促進以下中之一或多者的發育、分化、活化或擴增：T細胞、NK細胞、NKT細胞、如本文中所揭示之其他免疫細胞或其各自之前驅體細胞。在其他實施例中，細胞介素為IL15，例如本文中所揭示之可溶性IL15、如本文中所揭示之膜結合型IL15、如本文中所揭示之可溶性IL-15與IL-15受體之複合物(SIL15C)、包含可溶性IL-15及膜結合型IL-15受體或基本上由其組成或由其組成的膜結合型複合物、包含膜結合型IL-15及可溶性IL-15受體或基本上由其組成或由其組成的膜結合型複合物，或包含膜結合型IL-15及膜結合型IL-15受體或基本上由其組成或由其組成的膜結合型複合物。在一些實施例中，細胞介素為IL21，例如本文中所揭示之可溶性IL21或如本文中所揭示之膜結合型IL21。在一些實施例中，自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者均為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)。在一些實施例中，自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者均包含RQR8，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗NKG2D抗原結合序列位於CAR或雙特異性抗體之抗TAA抗原結合序列之N端側。在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗NKG2D抗原結合序列位於CAR或雙特異性抗體之抗TAA抗原結合序列之C端側。在其他實施例中，抗NKG2D抗原結合序列經由一或多個隨機胺基酸殘基、如本文中所揭示之肽連接子(諸如HMA連接子)、免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物或其任何組合連接至CAR或雙特異性抗體之抗TAA抗原結合序列。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，雙特異性抗體之抗原結合序列中之任一者或兩者為單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中，抗NKG2D scFv位於抗TAA scFv之N端側。在一些實施例中，抗NKG2D scFv位於抗TAA scFv之C端側。在其他實施例中，抗NKG2D scFv經由一或多個隨機胺基酸殘基、肽連接子(諸如HMA連接子)、或免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物或其任何組合連接至抗TAA scFv。在一些實施例中，抗NKG2D scFv由識別且結合抗原的scFv置換，該抗原不為NKG2D，但亦存在於如本文中所揭示之免疫細胞(諸如T細胞、NK細胞或NKT細胞)之細胞表面上。本文中描述適合的抗原。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗NKG2D抗原結合序列包含以下互補決定區(CDR)中之一者或兩者或三者或四者或五者或全部六者，或基本上由其組成，或由其組成：輕鏈互補決定區1 (CDRL1)，其包含SGSSSNIGNNAVN (SEQ ID NO:1)或其等效物；輕鏈互補決定區2 (CDRL2)，其包含YDDLLPS (SEQ ID NO:2)或其等效物；輕鏈互補決定區3 (CDRL3)，其包含AAWDDSLNGPV (SEQ ID NO:3)或其等效物；重鏈互補決定區1 (CDRH1)，其包含GFTFSSY (SEQ ID NO:4)或其等效物；重鏈互補決定區2 (CDRH2)，其包含RYDGSN (SEQ ID NO:5)或其等效物；及重鏈互補決定區3 (CDRH3)，其包含DRGLGDGTYFDY (SEQ ID NO:6)或其等效物。在其他實施例中，該等等效物識別且結合NKG2D。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗NKG2D抗原結合序列包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:7，或其等效物；或重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:8，或其等效物；或輕鏈可變區或其等效物及重鏈可變區或其等效物兩者。在其他實施例中，該等效物識別且結合NKG2D。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8之等效物分別與SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%，或至少96%，或至少97%，或至少98%，或至少99%一致。在一些實施例中，SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:8之等效物分別包含SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:8之C端至N端之胺基酸序列，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗NKG2D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。在其他實施例中，抗NKG2D抗原結合序列進一步包含肽連接子，該肽連接子包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的SEQ ID NO:9或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗GPRC5D抗原結合序列包含以下CDR中之一者或兩者或三者或四者或五者或全部六者，或基本上由其組成，或由其組成：CDRL1，其包含KASQNVATHVG (SEQ ID NO:10)或其等效物；CDRL2，其包含SASYRYS (SEQ ID NO:11)或其等效物；CDRL3，其包含QQYNRYPYT (SEQ ID NO:12)或其等效物；CDRH1，其包含GYSFTGY (SEQ ID NO:13)或其等效物；CDRH2，其包含NPYNSD (SEQ ID NO:14)或其等效物；及CDRH3，其包含VALRVALDY (SEQ ID NO:15)或其等效物。在其他實施例中，該等等效物識別且結合GPRC5D。
在如本文中所揭示之任何態樣之一些實施例中，抗GPRC5D抗原結合序列包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:16，或其等效物；或重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:17，或其等效物；或輕鏈可變區或其等效物及重鏈可變區或其中一者或兩者之等效物。在其他實施例中，該等等效物識別且結合GPRC5D。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17之等效物分別與SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%，或至少96%，或至少97%，或至少98%，或至少99%一致。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，SEQ ID NO:10-SEQ ID NO:17之等效物分別包含SEQ ID NO:10-SEQ ID NO:17之C端至N端之胺基酸序列，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。在其他實施例中，抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子或基本上由其組成或由其組成，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物或基本上由其組成或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，雙特異性抗體進一步包含免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物。在一個實施例中，Fc區或其突變體為人類Fc區或其突變體。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO:18或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。在一個實施例中，等效物亦如SEQ ID NO:18一樣實質上使雙特異性抗體穩定，例如對於分泌而言。或者或另外，等效物視情況以與SEQ ID NO:18之水準實際上類似的水準結合於免疫細胞上的或血小板上的或與補體蛋白結合的Fc受體。在一些實施例中，等效物視情況以實質上低於SEQ ID NO:18之水準的水準結合於免疫細胞上的或血小板上的或與補體蛋白結合的Fc受體。在一些實施例中，鑒於包括促炎性細胞介素之誘導(亦即，細胞介素風暴)的活體內不良事件，與Fcγ受體(FcγR)之強結合為不合需要的。為了減少此非所欲的效應物功能，Fc區等效物可包含一或多種減少發炎性細胞介素釋放之突變。在一些實施例中，諸如與包含Fc片段且由免疫細胞表現的抗體相關之實施例，使用具有一或多種突變之Fc片段(例如IgG4 Fc片段)以減少或避免抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。在其他實施例中，免疫細胞為NK細胞。不希望受理論束縛，保持抗體或其Fc片段誘導ADCC或CDC之能力可能引起對免疫細胞之誤傷，諸如NK自我殺傷或NK耗竭。或者或另外，在一些實施例中，藉由一種方法來減少或避免ADCC或CDC，方法包含使抗體之Fc部分中之一或多個胺基酸殘基突變及減少其與補體或Fc受體之結合。本文中所使用之一個實例為三位點突變人類IgG4 Fc。IgG4-Fc已在三個位點處突變，即F234A、鉸鏈區內之L235A及CH2區內之N297Q，其Fc區中之取代旨在避免Fc受體結合。參見例如Wang等人 Protein Cell. 2018年1月; 9(1):63-73. 電子版2017年10月6日。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO:19或在與SEQ ID NO:19之胺基酸(aa) 16、aa 17及aa 79對應之位置處具有突變的Fc等效物。在一個實施例中，等效物亦如SEQ ID NO:19一樣實質上使雙特異性抗體穩定，例如對於分泌而言。或者或另外，等效物視情況以與SEQ ID NO:19之水準實際上類似的水準結合於免疫細胞上的或血小板上的或與補體蛋白結合的Fc受體。在一些實施例中，等效物視情況以實質上低於SEQ ID NO:19之水準的水準結合於免疫細胞上的或血小板上的或與補體蛋白結合的Fc受體。在一些實施例中，如本文中所使用之Fc或其等效物降低或不誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。或者或另外，如本文中所使用之Fc或其等效物降低或不誘導補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，等效物以實質上(諸如約10%，或約20%，或約30%，或約40%，或約50%，或約60%，或約70%，或約80%，或約90%，或約95%或更多)低於SEQ ID NO:19之水準的水準或以與SEQ ID NO:19之水準類似(諸如約90%至約110%或此兩者之間的任何範圍或百分比)的水準與Fc受體或補體蛋白結合。此類Fc或其等效物的非限制性實例揭示於本文中，或例如WO2018107058A1中所示。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，如本文中所揭示之雙特異性抗體視情況自N端至C端包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：第一抗體結合序列、視情況選用之第一連接子、視情況選用之第一Fc區、視情況選用之第二連接子、第二抗體結合序列、視情況選用之第三連接子及視情況選用之第二Fc區。在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，如本文中所揭示之雙特異性抗體視情況自N端至C端包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：第一抗體結合序列、視情況選用之第一連接子、第二抗體結合序列、視情況選用之第二連接子及視情況選用之Fc區。在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，如本文中所揭示之雙特異性抗體視情況自N端至C端包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：第一抗體結合序列、視情況選用之第一連接子、視情況選用之Fc區、視情況選用之第二連接子及第二抗體結合序列。在其他實施例中，第二抗體結合序列包含有包含如本文中所揭示之抗體結合序列之C端至N端的胺基酸序列或基本上由其組成或由其組成的等效物，或基本上由其組成，或由其組成。換言之，在構築或工程改造雙特異性抗體時，可顛倒第二抗體結合序列。在一些實施例中，第一抗體結合序列為抗GPRC5D，且視情況選用之第二抗體結合序列為抗NKG2D。在一些實施例中，第二抗體結合序列為抗GPRC5D，且視情況選用之第一抗體結合序列為抗NKG2D。或者或另外，任何連接子可選自如本文中所揭示之連接子，諸如(GGGGS) n肽連接子，其中n為15中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14之任一者(SEQ ID NO:130)；HMA肽連接子；可裂解肽；或其任何組合。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗原結合序列可為抗體或其片段，諸如抗原結合域、可變區、抗原結合片段(Fab)、scFv、di-scFv、雙功能抗體、三功能抗體、微型抗體、Fab'、F(ab') 2、F(ab) 2、scFv-Fc、scFv-CH或scFab。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，雙特異性抗體進一步包含在抗NKG2D抗原結合序列與抗GPRC5D抗原結合序列之間的肽連接子。在其他實施例中，肽連接子包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：人類肌肉醛縮酶(HMA)連接子，諸如PSGQAGAAASESLFVSNHAY (SEQ ID NO:81)，或其等效物。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，CAR視情況在其N端進一步包含信號肽。在其他實施例中，信號肽適用於將CAR引導至細胞膜。在其他實施例中，信號肽包含MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)或其將CAR引導至細胞膜之等效物，或基本上由其組成，或由其組成。在一個實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或其各自之將CAR引導至細胞膜的等效物。在一些實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之將CAR引導至細胞膜的等效物。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，雙特異性抗體視情況在其N端進一步包含信號肽。在其他實施例中，信號肽適用於引導抗體之分泌。在其他實施例中，信號肽包含促進雙特異性抗體、其片段或等效物的分泌之MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。在一個實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或其各自之促進雙特異性抗體、其片段或等效物的分泌之等效物。在一些實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之促進雙特異性抗體、其片段或等效物的分泌之等效物。
在一些實施例中，如本文中所揭示之信號肽包含以下中之任一或多者或基本上由其組成或由其組成：SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之等效物。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，雙特異性抗體進一步包含可偵測或純化標記物。在其他實施例中，可偵測標記物包含YPYDVPDYA (SEQ ID NO:22)，或基本上由其組成，或由其組成。
如本文中所揭示之在一些實施例中，TAA不為GPRC5D。在其他實施例中，TAA包含來自選自以下之蛋白質或多肽的抗原決定基，或基本上由其組成，或由其組成：B細胞成熟抗原(BCMA)、SLAMF7 (CS1或CD319)、EGFR、野生型上皮生長因子受體(EGFRwt)、上皮生長因子受體變異體III (EGFRVIII)、FLT3、CD70、間皮素、CD123、CD19、癌胚抗原(CEA)、CD133、人類上皮生長因子受體2 (HER2)、ERBB2(Her2/neu)、CD22、CD30、CD171、CLL-1 (CLECL1)、GTP酶活化蛋白(GAP)、CD5、介白素13受體α2 (IL13Ra2)、鳥苷酸環化酶C (GUCY2C)、腫瘤相關糖蛋白-72 (TAG-72)、胸苷激酶1 (TK1)、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT1)、癌症/睪丸(CT)、CD33、神經節苷脂G2 (GD2)、GD3、Tn Ag、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)、TAG72、CD38、CD44v6、上皮細胞黏附分子前驅體(EpCam或EPCAM)、B7H3、KIT、IL-13Ra2、IL-11Rα、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、PRSS21、血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、CD20、葉酸受體α、黏蛋白1 (Muc1)、NCAM、前列腺酶、PAP、ELF2M、Ephrin B2、纖維母細胞活化蛋白α (FAP)、IGF-I受體、CAIX、LMP2、gp100、bcr-abl、酪胺酸酶、ephrin A型受體2前驅體(EphA2)、岩藻糖基GM1、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o-乙醯基-GD2、葉酸受體β、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、TSHR、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY-Br-1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY-ESO-1、LAGE-1a、MAGE-A1、MAGE A1、ETV6-AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie 2、MAD-CT-1、MAD-CT -2、Fos相關抗原1、p53、p53突變體、前列腺蛋白、存活素及端粒酶、PCTA-1/半乳糖凝集素8、MelanA/MART1、Ras突變體、hTERT、肉瘤位移斷點、ML-IAP、ERG (TMPRSS2 ETS融合基因)、NA17、PAX3、雄激素受體、週期蛋白B1、MYCN、RhoC、TRP-2、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY-TES1、LCK、AKAP-4、SSX2、RAGE-1、人類端粒酶反轉錄酶、RU1、RU2、人豆莢蛋白、HPV E6、E7、腸羧基酯酶、mut hsp70-2、CD79a、CD79b、CD72、LAIR1、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)、FCRL5或IGLL1。在其他實施例中，TAA包含BCMA之抗原決定基，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，識別且結合BCMA的抗原結合序列(抗BCMA抗原結合序列)包含以下CDR中之一者或兩者或三者或四者或五者或六者，或基本上由其組成，或由其組成：CDRL1，其包含選自RASESVTILGSHLIH (SEQ ID NO:23)、SASQDISNYLN (SEQ ID NO:24)、RASESVTILGSHLIY (SEQ ID NO:25)或其各自之等效物之序列；CDRL2，其包含選自LASNVQT (SEQ ID NO:26)、YTSNLHS (SEQ ID NO:27)、LASNVQT (SEQ ID NO:28)或其各自之等效物之序列；CDRL3，其包含選自LQSRTIPRT (SEQ ID NO:29)、QQYRKLPWT (SEQ ID NO:30)、LQSRTIPRT (SEQ ID NO:31)或其各自之等效物之序列；CDRH1，其包含選自GYTFTDY (SEQ ID NO:32)、GGTFSNY (SEQ ID NO:33)、GYTFRHY (SEQ ID NO:34)之序列或其各自之等效物；CDRH2，其包含選自INTETRE (SEQ ID NO:35)、YRGHSD (SEQ ID NO:36)、NTESGV (SEQ ID NO:37)或其各自之等效物之序列；CDRH3，其包含選自DYSYAMDY (SEQ ID NO:38)、GAIYNGYDVLDN (SEQ ID NO:39)、DYLYSLDF (SEQ ID NO:40)或其各自之等效物之序列。
在一些實施例中，該等等效物識別且結合BCMA。在一些實施例中，抗BCMA抗原結合序列包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：輕鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或其各自之等效物的序列；或重鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或其各自之等效物的序列；或輕鏈可變區或其等效物及重鏈可變區或其等效物兩者或此兩者之等效物。在一些實施例中，該等等效物識別且結合BCMA。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，SEQ ID NO:41至SEQ ID NO:46之等效物分別與SEQ ID NO:41至SEQ ID NO:46至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%，或至少96%，或至少97%，或至少98%，或至少99%一致。在一些實施例中，SEQ ID NO:23-SEQ ID NO:46之等效物分別包含SEQ ID NO:23-SEQ ID NO:46之C端至N端之胺基酸序列，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，抗BCMA抗原結合序列或其等效物進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。在其他實施例中，抗BCMA抗原結合序列進一步包含肽連接子，該肽連接子包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的SEQ ID NO:9或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，細胞介素之胺基酸序列包含以下中之至少一者，或基本上由其組成，或由其組成：SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118或其各自之等效物。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，細胞介素之胺基酸序列包含SEQ ID NO:106或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，細胞介素之胺基酸序列包含SEQ ID NO:106及SEQ ID NO:107或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，藉由連接子，諸如本文中所揭示之肽連接子連接兩個序列。在一些實施例中，肽連接子包含SGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO:108)，或基本上由其組成，或由其組成。
在一些實施例中，細胞介素進一步包含信號肽。在一些實施例中，信號肽適用於向表現細胞介素之細胞外分泌可溶性細胞介素。在其他實施例中，信號肽適用於引導膜結合型細胞介素定位於標靶膜，諸如細胞膜中。在一個實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)、MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:131)、MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)、MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)或其各自之等效物。在一些實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)、MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)或其各自之等效物。在一些實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之等效物。
在一些實施例中，tEGFR包含SEQ ID NO:120或其等效物之序列，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，tEGFR包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：人類上皮生長因子受體(EGFR)同功異型物i前驅體之aa 67至aa 401或EGFR同功異型物I前驅體之另一片段，視情況包含蛋白質之胞外域。在一些實施例中，EGFR同功異型物I前驅體之序列如NP_001333870.1中所揭示。
在一些實施例中，tEGFR進一步包含信號肽。在一些實施例中，信號肽適用於引導tEGFR定位於細胞膜中。在一些實施例中，信號肽包含以下之群的肽，或基本上由其組成，或由其組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)、MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)、MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)、MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)或其各自之引導tEGFR定位於細胞膜的等效物。在一些實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之引導tEGFR定位於細胞膜中的等效物。在一些實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之引導tEGFR定位於細胞膜中的等效物。
在一些實施例中，自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者均包含RQR8，或基本上由其組成，或由其組成。
在一些實施例中，RQR8包含SEQ ID NO:132或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在一些實施例中，(i)至(iv)中之任一或多者的胺基酸序列進一步包含可偵測標記物。
在一些實施例中，多肽進一步包含位於(i)、(ii)、(iii)及(iv)中之任兩者之間的可裂解肽(若存在)。在一個實施例中，可裂解肽為自裂解肽。在另一實施例中，自裂解肽係選自T2A肽或P2A。在其他實施例中，可裂解肽或自裂解肽包含選自以下之肽或基本上由其組成或由其組成：HVGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:50)、GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:50之aa 3至aa 23)、GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO:133)、EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:134)、AEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:135)或其各自之等效物。
在一些實施例中，多肽或CAR或雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成： 表 1a - 1h、 表 2a - 2x及 表 3a - 3d中之任一或多者中提供的一或多個胺基酸序列。在一些實施例中，多肽或CAR或雙特異性抗體包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：由 表 1a - 1h、 表 2a - 2x及 表 3a - 3d中之任一或多者中提供的核苷酸序列編碼之胺基酸序列中之一或多者。在其他實施例中，如本文中所揭示之多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成： 表 1b - 1h、 表 2b - 2x及 表 3a - 3d中之任一者中提供的胺基酸序列。在其他實施例中，如本文中所揭示之多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：由 表 1b - 1h、 表 2b - 2x及 表 3a - 3d中之任一者中提供的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，如本文中所揭示之多肽包含以下序列或其片段中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：如本文中所揭示之P4至P9、P11E、P12E、P19、P20、P61、P62或P72之胺基酸序列。
在一些實施例中，多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)如本文中所揭示之信號肽，諸如包含MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)或其等效物之胺基酸序列，或基本上由其組成，或由其組成的信號肽；(2)如本文中所揭示之抗BCMA抗原結合序列，諸如包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的抗BCMA抗原結合序列：(2-i)輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，(2-ii)如本文中所揭示之視情況選用之肽連接子，例如包含SEQ ID NO:9或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的肽連接子，(2-iii)重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:44或SEQ ID NO:45或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，且其中該等可變區之等效物識別且結合BCMA；(3)如本文中所揭示之鉸鏈域，諸如包含LEPKSCDKTHTCPPCPDPKGT (SEQ ID NO:47)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的鉸鏈域；(4)如本文中所揭示之跨膜域，諸如包含FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV (SEQ ID NO:91)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的CD28跨膜域；(5)如本文中所揭示之協同刺激信號傳導區，諸如包含RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (SEQ ID NO:95)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的CD28協同刺激信號傳導區；(6)如本文中所揭示之CD3ζ信號傳導域，諸如包含RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO:49)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的CD3ζ信號傳導域；(7)如本文中所揭示之可裂解肽，諸如包含HVGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:50)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的T2A自裂解肽；(8)如本文中所揭示之信號肽，諸如包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的信號肽；(9)如本文中所揭示之抗GPRC5D抗原結合序列，諸如包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的抗GPRC5D抗原結合序列：(9-i)輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:16或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成，(9-ii)如本文中所揭示之視情況選用之肽連接子，例如包含SEQ ID NO:9或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的肽連接子，及(2-iii)重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:17或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成，其中該等可變區之等效物識別且結合GPRC5D；(10)如本文中所揭示之視情況選用之連接子，諸如包含PSGQAGAAASESLFVSNHAY (SEQ ID NO:81)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的人類肌肉醛縮酶(HMA)連接子；(11)如本文中所揭示之抗NKG2D抗原結合序列，諸如包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的抗NKG2D抗原結合序列：(11-i)輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:7或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成，(11-ii)如本文中所揭示之視情況選用之肽連接子，例如包含SEQ ID NO:9或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的肽連接子，及(11-iii)重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:8或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成，其中該等可變區之等效物識別且結合NKG2D；(12)如本文中所揭示之Fc區，諸如包含SEQ ID NO:19或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的Fc區；(13)如本文中所揭示之可裂解肽，諸如包含EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:134)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的T2A自裂解肽；(14)如本文中所揭示之信號肽，諸如包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的信號肽：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或其各自之等效物；(15)如本文中所揭示之細胞介素之胺基酸序列，諸如包含以下中之至少一者或基本上由其組成或由其組成的細胞介素之胺基酸序列：SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:116或其各自之等效物；(16)如本文中所揭示之可裂解肽，諸如包含GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO:133)，或基本上由其組成，或由其組成的P2A自裂解肽；(17)如本文中所揭示之信號肽，諸如包含MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的信號肽；及(18)如本文中所揭示之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者，諸如包含SEQ ID NO:120或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在其他實施例中，細胞介素之胺基酸序列進一步包含跨膜域，例如包含AVGQDTQEVIVVPHSLPFKVVVISAILALVVLTIISLIILIMLWQKKPR (SEQ ID NO:119)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的跨膜域。在其他實施例中，細胞介素之胺基酸序列進一步包含細胞介素受體，諸如IL15受體，或其片段。在一些實施例中，細胞介素之胺基酸序列包含以下或基本上由以下組成或由其組成：SEQ ID NO:106或其等效物，如本文中所揭示之視情況選用之肽連接子，諸如包含SGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO:108)或SEQ ID NO:9或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成的肽連接子，及ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIR (SEQ ID NO:107)或其等效物。在一些實施例中，在此段中提供多肽之部分或組分或將其編號，但不指示多肽中之任何排列或次序。在一些實施例中，在此段中以自多肽之N端至C端之次序提供多肽之部分或組分或將其編號(亦即，在存在或不存在其他額外序列之情況下，自N端至C端排列於多肽中)。在其他實施例中，在此段中以自多肽之C端至N端之次序提供多肽之部分或組分或將其編號(亦即，在存在或不存在其他額外序列之情況下，自C端至N端排列於多肽中)。在一些實施例中，在此段中以自多肽中之N端至C端或自C端至N端的次序提供多肽之部分或組分或將其編號，但一或多個輕鏈可變區與相同抗原結合序列之重鏈可變區交換。在一些實施例中，在此段中以自多肽中之N端至C端或自C端至N端的次序提供多肽之部分或組分或將其編號，但至少兩個抗原結合序列經交換。在一些實施例中，以自多肽中之N端至C端或自C端至N端的次序提供多肽之部分或組分或將其編號，但抗原結合序列中之至少兩者交換，且一或多個輕鏈可變區與相同抗原結合序列之重鏈可變區交換。
在一些實施例中，多肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：如 表 1a、 1b、 1c、 1f、 1g、 2a、 2d、 2e、 2h、 2i、 2l、 2m、 2p、 2q、 2t、 2u、 3a、 3b、 3c或 3d中之任一者中所揭示的胺基酸序列中之一或多者，或其任何片段。在一些實施例中，多肽包含如本文中所揭示之以下構築體中之任一者之胺基酸序列或其片段：P4至P9、P11E、P12E、P19、P20、P61、P62或P72。
鑒於治療性抗體之不同的作用機制及穩定性概況，不能保證其在嵌合抗原受體(CAR)中的成功使用。即使靶向同一抗原，其仍無法相互預測。抗體利用抗原結合來誘導腫瘤細胞凋亡，或利用Fc受體與巨噬細胞、自然殺手(NK)細胞及嗜中性球之結合來誘導多層面的免疫反應，或此兩者。然而，CAR免疫細胞(例如T細胞及NK細胞)利用與腫瘤抗原之特異性結合以隨後經由人工嵌合受體誘導免疫細胞活化。但CAR免疫細胞及抗體均可能具有脫靶毒性，特定言之，抗體可誘導Fc受體介導之毒性(Schlothauer等人 Protein Eng. Des. Sel. 29, 457-466 (2016))，而CAR免疫細胞通常會導致致死性細胞介素釋放症候群(CRS)及神經毒性(Gupta等人 J Emerg Med. 2020年5月27日; S0736-4679(20)30352-8)。因此，熟習此項技術者無法僅基於共同的抗原結合域來預測CAR的功效及穩定性。出於此原因，所揭示之CAR構築體的顯著治療反應為意想不到的及出乎意料的。在一些實施例中且在一個態樣中，具有三個位點突變之IgG4 Fc片段可用於避免Fc受體介導之毒性。
雖然在一些態樣中，CAR中之scFv可衍生自抗體；但為了具有功能性，兩者均需要與腫瘤抗原(TAA)結合。然而，抗體與腫瘤抗原之結合通常呈可溶性形式，而CAR上之scFv與腫瘤抗原的結合係來自免疫細胞之表面。存在至少三種決定此兩種相互作用之差異：1)兩種環境下之蛋白質或肽構形要求不同；2)在抗體環境下，全長抗體由兩個Fab區(各自由重鏈及輕鏈之一部分組成)組成且重鏈上之Fc控制結合親和力且由於存在兩個Fab區，因此結合為二價的，而對於CAR，scFv (其中一個Fab區由藉由連接子彼此連接之重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)組成)為單價結合；3)由於單價結合且scFv與其相應抗體相比長度較短，當將小鼠scFv用於CAR時，CAR可能具有較低的結合親和力，同時在患者中之免疫原性較低，其為大部分市售CAR所出現之情況(Dotti等人 Immunol Rev 257, 107-126 (2014))。因此，無法由抗體之功能性預測CAR之功能性。實際上，Haso等人(Blood 121, 1165-1174 (2013))最近證明，使用高親和力抗體衍生之scFv來增加CAR之結合親和力未能在活體外及活體內增加CAR活性(Haso等人 Blood 121, 1165-1174 (2013)及Handgretinger等人 Blood 121, 1065-1066 (2013))。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，鉸鏈域包含CD8 α鉸鏈域或IgG1鉸鏈域，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，IgG1鉸鏈域包含LEPKSCDKTHTCPPCPDPKGT (SEQ ID NO:47)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，跨膜域包含CD8 α跨膜域或CD28跨膜域，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，胞內域包含一或多個或兩個或更多個選自以下的協同刺激區，或基本上由其組成或，或由其組成：CD28協同刺激信號傳導區、4-1BB協同刺激信號傳導區、ICOS協同刺激信號傳導區、OX40協同刺激區、DAP10協同刺激區、DAP12協同刺激區、PD-1協同刺激域、CTLA-4協同刺激域、LAG-3協同刺激域、2B4協同刺激域、BTLA協同刺激域或其任何組合。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，跨膜域為CD28跨膜域。在其他實施例中，CD28跨膜域包含FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV (SEQ ID NO:91)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，胞內域包含協同刺激區，其在本文中亦稱為協同刺激信號傳導區。在其他實施例中，協同刺激區為CD28協同刺激信號傳導區。在其他實施例中，CD28協同刺激信號傳導區包含RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (SEQ ID NO:95)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，CAR包含有包含SEQ ID NO:48或其等效物或基本上由其組成或由其組成的CD28跨膜域及CD28細胞質域(例如CD28協同刺激信號傳導區)。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，胞內域包含CD3 ζ信號傳導域，或基本上由其組成，或由其組成。在其他實施例中，CD3 ζ信號傳導域包含SEQ ID NO:49或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，胞內域進一步包含有包含JAK-STAT活化域的IL2Rβ或其片段。在一些實施例中，如本文中所揭示之CAR或其細胞質域/胞內域進一步包含IL2Rβ或其片段。在其他實施例中，IL2Rβ之片段包含IL2Rβ之JAK-STAT活化域，或基本上由其組成，或由其組成，從而促進免疫細胞之活化。在一些實施例中，CAR或CAR之胞內域進一步包含有包含JAK-STAT活化域的IL2Rβ或其片段。在一些實施例中，JAK-STAT活化域包含以下，或基本上由以下組成，或由以下組成：JAK結合域(亦稱為box-1模體，其允許酪胺酸激酶JAK結合，例如JAK1)或信號轉導與轉錄活化因子(STAT，諸如STAT3或STAT5)締合模體或此兩者。JAK結合域之一個實例可見於NCBI RefSeq:NP_000869.1之胺基酸編號278至286中。在其他實施例中，胞內域進一步包含內源性或外源性JAK締合模體，或內源性或外源性STAT締合模體，或此兩者。在一些實施例中，外源性STAT3締合模體為YXXQ (SEQ ID NO:136)，視情況為YRHQ (SEQ ID NO:137)。表現此類CAR細胞之細胞顯示抗原依賴性JAK-STAT3/5路徑活化，從而活體外或離體促進其增殖且阻止最後分化。或者，此處可使用來自除IL2Rβ以外之蛋白質的JAK-STAT活化域作為替代物。例示性此類蛋白質可包括紅血球生成素受體(EpoR)、血小板生成素受體(TpoR)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子受體(GM-CSFR)或生長激素受體(GHR)。參見例如US20190359685A1及Kagoya等人 Nat Med. 2018年3月;24(3):352-359. doi: 10.1038/nm.4478. 電子版2018年2月5日。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，多肽或CAR進一步包含自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在其他實施例中，自殺基因產物係選自以下中之一或多者：HSV-TK (單純疱疹病毒胸苷激酶)、胞嘧啶去胺酶、硝基還原酶、羧酸酯酶、細胞色素P450或PNP (嘌呤核苷磷酸化酶)、截短的EGFR (tEGFR)、RQR8或誘導性凋亡蛋白酶(「iCasp」)。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，CAR在其N端進一步包含信號肽，視情況與雙特異性抗體之N端的信號肽不同。在其他實施例中，信號肽促使將CAR定位於細胞表面上。在其他實施例中，信號肽包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。在一個實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之等效物。在一些實施例中，信號肽包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，或MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或其各自之促使將CAR定位於細胞表面上的等效物。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，CAR或多肽進一步包含可偵測標記物。在一些實施例中，CAR可藉由CAR識別且結合之TAA偵測。在其他實施例中，TAA與可偵測標記物結合。在一些實施例中，CAR可藉由識別且結合其抗原結合序列之抗體偵測。舉例而言，當CAR之抗原結合序列為小鼠Fab或scFv時，此類CAR可藉由識別且結合小鼠Fab或scFv的抗體(例如山羊抗小鼠抗體)來偵測。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，多肽進一步包含位於以下中之任兩者之間的可裂解肽：CAR；雙特異性抗體(在本文中亦稱為BiTE，雙特異性T細胞接合子；或BiKE，雙特異性NK細胞接合子))；視情況選用之細胞介素；或視情況選用之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，可裂解肽為自裂解肽。在其他實施例中，自裂解肽為T2A肽。在其他實施例中，可裂解肽或自裂解肽或T2A肽包含HVGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:50)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成。
在一些實施例中，雙特異性抗體自N端至C端包含抗GPRC5D抗原結合序列及抗NKG2D抗原結合序列，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，雙特異性抗體自N端至C端包含抗NKG2D抗原結合序列及抗GPRC5D抗原結合序列，或基本上由其組成，或由其組成。結合序列描述於本文中且併入本文中，且包括例如scFv、HCVR及LCVR以及最小CDR。
在一些實施例中，可變區之等效物保留可變區之CDR。在一些實施例中，SEQ ID NO:7之等效物保留SEQ ID NO:7之CDR。在一些實施例中，SEQ ID NO:8之等效物保留SEQ ID NO:8之CDR。在一些實施例中，SEQ ID NO:16之等效物保留SEQ ID NO:16之CDR。在一些實施例中，SEQ ID NO:17之等效物保留SEQ ID NO:17之CDR。在一些實施例中，SEQ ID NO:41-SEQ ID NO:46之等效物保留SEQ ID NO:41-SEQ ID NO:46之CDR。
在一些實施例中，如本文中所揭示之多肽包含以下中之一或多者或其片段，或基本上由其組成，或由其組成：SEQ ID NO:51；SEQ ID NO:52；SEQ ID NO:53；SEQ ID NO:54； 表 1b - 1h、 表 2b - 2x及 表 3a - 3d中所列之胺基酸序列；或由 表 1b - 1h、 表 2b - 2x及 表 3a - 3d中所列之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。
在一些實施例中，如本文中所揭示之多肽包含以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：SEQ ID NO:138，或SEQ ID NO:139，或其各自之等效物。
聚核苷酸本發明亦提供一種聚核苷酸，其編碼以下中之一或多者：如本文中所揭示之多肽或其任何片段；如本文中所揭示之雙特異性抗體；或如本文中所揭示之CAR；以及其反向或補體或反向-補體聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸進一步包含以下中之任一者或任兩者或全部三者：引導多肽表現之第一調節序列；引導雙特異性抗體表現之第二調節序列；及引導CAR表現之第三調節序列。
在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)如本文中所揭示之信號肽編碼序列，諸如包含ATGGGGTGGTCAAGCATTATTCTGTTTCTGGTCGCTACCGCTACAGGCGTCCAT (SEQ ID NO:55)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的信號肽編碼序列；(2)如本文中所揭示之抗BCMA抗原結合序列編碼序列，諸如包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的抗BCMA抗原結合序列編碼序列：(2-i)輕鏈可變區編碼序列，其包含SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，(2-ii)視情況選用之肽連接子編碼序列，例如包含GGTGGGGGCGGCTCTGGTGGCGGTGGCAGCGGCGGAGGTGGCAGT (SEQ ID NO:57)或其等效物的肽連接子編碼序列，及(2-iii)重鏈可變區編碼序列，其包含SEQ ID NO:62或SEQ ID NO:63或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，且其中該等等效物編碼識別且結合BCMA的可變區；(3)如本文中所揭示之鉸鏈域編碼序列，諸如包含CTCGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCGGATCCCAAAGGTACC (SEQ ID NO:66)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的鉸鏈域編碼序列；(4)如本文中所揭示之跨膜域編碼序列，諸如包含TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG (SEQ ID NO:90)或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的CD28跨膜域編碼序列；(5)如本文中所揭示之協同刺激信號傳導區編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:96或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的CD28協同刺激信號傳導區編碼序列；(6)CD3 ζ信號傳導域編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:68或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的CD3 ζ信號傳導域編碼序列；(7)如本文中所揭示之可裂解肽編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:140或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的T2A自裂解肽編碼序列；(8)如本文中所揭示之信號肽編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:56或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的信號肽編碼序列；(9)如本文中所揭示之抗GPRC5D抗原結合序列編碼序列，諸如包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的抗GPRC5D抗原結合序列編碼序列：(9-i)輕鏈可變區編碼序列，其包含SEQ ID NO:71或SEQ ID NO:141或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，(9-ii)肽連接子編碼序列，其包含SEQ ID NO:57或SEQ ID NO:142或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，及(9-iii)重鏈可變區編碼序列，其包含SEQ ID NO:72或SEQ ID NO:143或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，其中該等等效物編碼識別且結合GPRC5D的可變區；(10)如本文中所揭示之連接子編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:70或SEQ ID NO:144或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成的人類肌肉醛縮酶(HMA)連接子；(11)如本文中所揭示之抗NKG2D抗原結合序列編碼序列，諸如包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的抗NKG2D抗原結合序列編碼序列：(11-i)輕鏈可變區編碼序列，其包含SEQ ID NO:73或SEQ ID NO:145或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，(11-ii)肽連接子編碼序列，其包含SEQ ID NO:57或SEQ ID NO:146或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成，(11-iii)重鏈可變區編碼序列，其包含SEQ ID NO:74或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成，其中該等等效物編碼識別且結合NKG2D的可變區；(12)如本文中所揭示之Fc區編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:75或SEQ ID NO:147或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成的Fc區編碼序列；(13)如本文中所揭示之可裂解肽編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:148或SEQ ID NO:149或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成的T2A自裂解肽編碼序列；(14)如本文中所揭示之信號肽編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:56或SEQ ID NO:150或SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:127或SEQ ID NO:151或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成的信號肽編碼序列；(15)如本文中所揭示之細胞介素編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:158中之至少一者或其各自之等效物的細胞介素編碼序列；(16)如本文中所揭示之可裂解肽編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:159或SEQ ID NO:160或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的P2A自裂解肽編碼序列；(17)如本文中所揭示之視情況選用之信號肽編碼序列，諸如包含SEQ ID NO:161或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的信號肽編碼序列；及(18)如本文中所揭示之可偵測標記物及/或自殺基因產物編碼序列或自殺基因，諸如包含SEQ ID NO:162或SEQ ID NO:163或其各自之等效物的可偵測標記物及/或自殺基因產物編碼序列或自殺基因。在一些實施例中，細胞介素編碼序列進一步包含有包含SEQ ID NO:164或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成的跨膜域編碼序列。在一些實施例中，細胞介素編碼序列包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：SEQ ID NO:152或SEQ ID NO:153或其各自之等效物；視情況選用之肽連接子編碼序列，其包含SEQ ID NO:165或SEQ ID NO:166或SEQ ID NO:57或其各自之等效物，或基本上由其組成，或由其組成；及SEQ ID NO:167或其等效物。在一些實施例中，提供聚核苷酸之部分或組分或將其編號，但不限制或指示其在聚核苷酸中之任何排列或次序。在一些實施例中，以聚核苷酸中之自5'至3'的次序提供聚核苷酸之部分或組分或將其編號(亦即，在存在或不存在其他序列的情況下，以自5'至3'排列於聚核苷酸中)。在一些實施例中，以聚核苷酸中之自3'至5'的次序提供聚核苷酸之部分或組分或將其編號(亦即，在存在或不存在其他序列的情況下，以自3'至5'排列於聚核苷酸中)。在一些實施例中，以聚核苷酸中之自5'至3'或自3'至5'的次序提供聚核苷酸之部分或組分或將其編號，但一或多個輕鏈可變區編碼序列與相同抗原結合序列之重鏈可變區編碼序列交換。在一些實施例中，以聚核苷酸中之自5'至3'或自3'至5'的次序提供聚核苷酸之部分或組分或將其編號，但抗原結合序列編碼序列中之至少兩者經交換。在一些實施例中，以聚核苷酸中之自5'至3'或自3'至5'的次序提供聚核苷酸之部分或組分或將其編號，但抗原結合序列編碼序列中之至少兩者經交換，且一或多個輕鏈可變區編碼序列與相同抗原結合序列之重鏈可變區編碼序列交換。
在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：如 表 1a、 1b、 1c、 1f、 1g、 2a、 2d、 2e、 2h、 2i、 2l、 2m、 2p、 2q、 2t、 2u、 3a、 3b、 3c或 3d中之任一者中所揭示的核苷酸序列或其任何片段。在一些實施例中，如本文中所揭示，聚核苷酸包含以下序列中之一或多者或其片段或基本上由其組成或由其組成：P4至P9、P11E、P12E、P19、P20、P61、P62或P72之核苷酸序列。
在一些實施例中，聚核苷酸進一步包含以下中之一或多者：引導CAR表現之第一調節序列；引導雙特異性抗體表現之第二調節序列；或內部核糖體進入位點(IRES)，其位於編碼CAR之序列與編碼雙特異性抗體之序列之間。在一些實施例中，第一調節序列與第二調節序列在聚核苷酸中之序列或位置或成兩者方面不同。在一些實施例中，第一調節序列及第二調節序列構成雙向調節序列。因此，本發明提供一種組合物，其包含CAR肽及雙特異性抗體或基本上由其組成或由其組成，該兩種抗體均由聚核苷酸編碼。
在一些實施例中，聚核苷酸進一步包含以下中之一或多者：引導CAR表現之第一調節序列；引導雙特異性抗體表現之第二調節序列；引導細胞介素表現之第三調節序列；引導自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者表現之第四調節序列。在一些實施例中，任兩個調節序列在聚核苷酸中之序列或位置或序列及位置彼此不同。在一些實施例中，任兩個調節序列構成雙向調節序列。或者或另外，聚核苷酸進一步包含一或多個位於以下中之任兩者之間的內部核糖體進入位點(IRES)：編碼CAR之核苷酸序列；編碼雙特異性抗體之核苷酸序列；編碼細胞介素之核苷酸序列(若存在)；或編碼自殺基因產物(例如自殺基因)或可偵測標記物或此兩者之核苷酸序列(若存在)。因此，本發明提供一種組合物，其包含以下中之一或多者或基本上由其組成或由其組成：CAR、雙特異性抗體、細胞介素或自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者，其均由聚核苷酸編碼。
在其他實施例中，調節序列中之每一者包含以下中之一或多者：啟動子、內含子、強化子或聚腺苷酸化信號。在一些實施例中，調節序列引導多肽、CAR、雙特異性抗體、細胞介素、自殺基因產物、可偵測標記或其任何組合之表現。在一些實施例中，調節序列適用於複製聚核苷酸。在一些實施例中，聚核苷酸進一步包含賦予抗生素抗性之可偵測標記或聚核苷酸或此兩者。在其他實施例中，標記或聚核苷酸可用於選擇經聚核苷酸成功轉導之細胞。在一些實施例中，聚核苷酸經分離或經工程改造，或經分離且經工程改造。
在一些實施例中，聚核苷酸包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：如 表 1a - 1h、 表 2a - 2x及 表 3a - 3d中所揭示之核苷酸序列中之一或多者，或其各自之編碼相同胺基酸序列的等效物。
在一些實施例中，聚核苷酸進一步包含可偵測標記物。或者或另外，聚核苷酸進一步包含自殺基因，諸如誘導性凋亡蛋白酶(iCasp)自殺基因。
在一些實施例中，聚核苷酸以下中之一或多者或基本上由其組成或由其組成：(I)編碼信號肽之核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:55或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(II)編碼信號肽之核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:56或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(III)編碼連接子肽之核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:57或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(IV)編碼抗BCMA輕鏈可變區的核苷酸序列，且其中核苷酸序列係選自：SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60或SEQ ID NO:61或其等效物；(V)編碼抗BCMA重鏈可變區的核苷酸序列，且其中核苷酸序列係選自：SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64或SEQ ID NO:65或其等效物；(VI)編碼鉸鏈域的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:66或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(VII)編碼跨膜域及細胞質域/胞內域的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:67或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(VIII)編碼信號傳導域的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:68或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(IX)編碼自裂解肽的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:69或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(X)編碼連接子的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:70或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；編碼抗GPRC5D輕鏈可變區的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:71或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(XII)編碼抗GPRC5D重鏈可變區的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:72或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(XIII)編碼抗NKG2D輕鏈可變區的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:73或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(XIV)編碼抗NKG2D重鏈可變區的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:74或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(XV)編碼突變Fc區的核苷酸序列，且其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:75或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(XVI)編碼標籤之核苷酸序列，其中核苷酸序列包含SEQ ID NO:76或其等效物，或基本上由其組成，或由其組成；(XVII) SEQ ID NO:77或其等效物之核苷酸序列；(XVIII) SEQ ID NO:78之或其等效物核苷酸序列；(XIX) SEQ ID NO:79或其等效物之核苷酸序列；及SEQ ID NO:80或其等效物之核苷酸序列。在一些實施例中，聚核苷酸包含表 1a - 1h中所列之核苷酸序列中之任一或多者，或基本上由其組成，或由其組成。
在一些實施例中，如本文中所揭示之聚核苷酸進一步包含自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在其他實施例中，自殺基因編碼選自以下中之一或多者的產物：HSV-TK(單純疱疹病毒胸苷激酶)、胞嘧啶去胺酶、硝基還原酶、羧酸酯酶、細胞色素P450或PNP (嘌呤核苷磷酸化酶)、截短的EGFR或誘導性凋亡蛋白酶(「iCasp」)。
在一些實施例中，聚核苷酸進一步包含可偵測標記物。
在一些實施例中，聚核苷酸包含以下中之任何一或多者或基本上由其組成或由其組成：SEQ ID NO:168；或SEQ ID NO:169，或其各自之等效物。
在一些實施例中，參考聚核苷酸之等效物編碼與參考聚核苷酸編碼相同的多肽。在一些實施例中，參考聚核苷酸之等效物編碼參考聚核苷酸編碼之多肽的等效物。
在一些實施例中，如本文中所揭示之聚核苷酸進一步包含一或多個引導聚核苷酸複製之調節序列。
載體另外，本發明提供一種載體，其包含以下中之一或多者或基本上由其組成或由其組成：如本文中所揭示之聚核苷酸、其補體、其反向序列或其反向-補體。在一些實施例中，載體為非病毒載體或病毒載體。在一個實施例中，非病毒載體為質體。在一個實施例中，病毒載體選自反轉錄病毒載體、慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關病毒載體或疱疹病毒載體之群。另外，載體可進一步包含引導聚核苷酸之複製或表現或此兩者的調節序列。在一些實施例中，構築且製備質體，如例如實例1及2中所示，以產生病毒載體，諸如慢病毒載體。
在一些實施例中，載體用於複製或擴增如本文中所揭示之聚核苷酸。在其他實施例中，載體包含以下中之一或多者：聚核苷酸、其補體、其反向序列或其反向-補體。在其他實施例中，載體進一步包含引導聚核苷酸之複製的調節序列。
在一些實施例中，載體用於將如本文中所揭示之聚核苷酸轉錄或轉譯或轉錄且轉譯為例如本文中所揭示之多肽或其片段。在其他實施例中，載體包含以下中之一或多者：聚核苷酸、其補體、其反向序列或其反向-補體。在其他實施例中，載體進一步包含引導聚核苷酸之表現的調節序列。或者或另外，載體進一步包含一或多個位於以下中之任兩者之間的內部核糖體進入位點(IRES)：編碼CAR之核苷酸序列；編碼雙特異性抗體之核苷酸序列；編碼細胞介素之核苷酸序列(若存在)；或編碼自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者(例如自殺基因)之核苷酸序列(若存在)。
在一個態樣中，本發明提供一種載體系統，其包含超過一種載體，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，載體編碼：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)之抗原結合胺基酸序列(抗BCMA抗原結合序列)，(2)鉸鏈域，(3)跨膜域，(4)胞內域；(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及(2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)；(iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及(iv)視情況選用之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列，該自殺基因產物或可偵測標記物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8。
在一些實施例中，載體系統包含至少兩種載體，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，第一載體編碼：(i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)的抗原結合胺基酸序列(抗BCMA抗原結合序列)，(2)鉸鏈域，(3)跨膜域，及(4)胞內域；(iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及(iv)視情況選用之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列，該自殺基因產物或可偵測標記物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8。在一些實施例中，第二載體編碼：(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：(1)識別且結合NKG2D的抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及(2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)的抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)；(iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及(iv)視情況選用之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列，該自殺基因產物或可偵測標記物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8。在一些實施例中，第一載體之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者與第二載體之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者不同。在一些實施例中，第一載體之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者與第二載體之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者相同。
在一些實施例中，載體系統之不同載體中的自殺基因產物或可偵測標記物不同。在一些實施例中，載體系統之不同載體中的自殺基因產物或可偵測標記物相同。
細胞亦提供一種經分離或經工程改造或經分離且經工程改造之細胞，其包含以下中之一或多者：如本文中所揭示之多肽、如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段、如本文中所揭示之CAR、如本文中所揭示之細胞介素、如本文中所揭示之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者、如本文中所揭示之自殺基因、如本文中所揭示之聚核苷酸、如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統。
在一些實施例中，細胞為原核細胞或真核細胞。在一些實施例中，細胞為真核細胞，其視情況選自動物細胞、哺乳動物細胞、牛細胞、貓細胞、犬細胞、鼠類細胞、馬細胞或人類細胞。在一些實施例中，真核細胞係免疫細胞，視情況為T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球或巨噬細胞，視情況源於造血幹細胞(HSC)或誘導性多能幹細胞(iPSC)。在一些實施例中，HSC及iPSC在本文中稱為前驅體細胞。在一些實施例中，細胞為幹細胞，諸如HSC或iPSC。在一些實施例中，經分離之細胞表現如本文中所揭示之CAR或分泌如本文中所揭示之雙特異性抗體或表現如本文中所揭示之CAR且分泌如本文中所揭示之雙特異性抗體。另外，經分離之細胞進一步表現或表現且分泌如本文中所揭示之細胞介素。或者或另外，經分離之細胞進一步表現如本文中所揭示之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。
在一些實施例中，細胞為T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球、巨噬細胞、其任何亞群或任何其他免疫細胞。在一些實施例中，細胞係免疫細胞，視情況選自T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球、巨噬細胞。在其他實施例中，免疫細胞源於造血幹細胞(HSC)或誘導性多能幹細胞(iPSC)。真核細胞可來自任何較佳物種，例如動物細胞、哺乳動物細胞(諸如人類)、牛細胞、鼠類細胞、馬細胞、貓細胞或犬細胞。細胞可源於患者、供體或細胞株，諸如現成可用的細胞。細胞對於所治療之個體可為自體或同種異體的。在一些實施例中，細胞進一步包含可偵測或純化標記物。在一些實施例中，細胞表現如本文中所揭示之CAR。或者或另外，細胞表現如本文中所揭示之雙特異性抗體。在其他實施例中，細胞向細胞外分泌雙特異性抗體。
本發明亦提供一種細胞群體，其包含如本文中所揭示之細胞，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，細胞群體為均質或異質的。在其他實施例中，細胞群體為實質上均質的。在一些實施例中，細胞為已使用基因編輯技術(例如CRISPR或TALEN)修飾以移除CD52表現的T細胞。
在一個態樣中，提供一種細胞，其包含有包含以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成的多肽：(i)如本文中所揭示之嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列；(ii)如本文中所揭示之雙特異性抗體之胺基酸序列；(iii)如本文中所揭示之細胞介素之胺基酸序列；或(iv)如本文中所揭示之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列；或如本文中所揭示之聚核苷酸；或多肽及聚核苷酸兩者。在一些實施例中，多肽經進一步處理，例如自行或藉由細胞裂解，以產生CAR肽、雙特異性抗體、細胞介素或自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者中之一或多者。在其他實施例中，細胞進一步包含CAR肽、雙特異性抗體、細胞介素或自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者中之一或多者。在其他實施例中，細胞在細胞膜上表現CAR。在其他實施例中，細胞向細胞外分泌雙特異性抗體。在一些實施例中，細胞表現細胞介素。在其他實施例中，細胞分泌細胞介素。在一些實施例中，細胞在細胞膜上表現細胞介素。在一些實施例中，細胞表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在其他實施例中，細胞在細胞膜上表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，細胞包含或進一步包含如本文中所揭示之聚核苷酸及適用於在細胞中複製或表現聚核苷酸的調節序列。在一些實施例中，細胞係經分離的。或者或另外，細胞係經工程改造的。
在一些實施例中，細胞用於複製聚核苷酸或載體或載體系統。在其他實施例中，細胞為細胞株。在一些實施例中，細胞可為原核細胞或真核細胞。在其他實施例中，細胞為大腸桿菌細胞。在其他實施例中，細胞為MAX Efficiency™ Stbl2™勝任細胞(Invitrogen，10268019)，其用於以最佳功效及品質來增殖具有大於10 Kb之尺寸(諸如P4、P5、P6、P7、P8、P9、P11E、P12E、P61、P62或P72)的聚核苷酸。在一些實施例中，細胞為NEB® 穩定勝任型大腸桿菌(高效)(NEB，C3030H)，其適用於具有等於或小於10 Kb之尺寸的質體(諸如P1、P2、P3、P10E、P36E、P37E、P38E、P39E、P17、P18、P19、P20)。
在另一態樣中，提供一種細胞，其包含以下中之一或多者(諸如兩者或三者或全部四者)：如本文中所揭示之CAR肽、如本文中所揭示之雙特異性抗體、如本文中所揭示之細胞介素或如本文中所揭示之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，細胞在細胞膜上包含CAR且向細胞外分泌雙特異性抗體。在一些實施例中，細胞表現細胞介素。在其他實施例中，細胞分泌細胞介素。在一些實施例中，細胞在細胞膜上表現細胞介素。在一些實施例中，細胞表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在其他實施例中，細胞在細胞膜上表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。或者或另外，CAR肽、雙特異性抗體、細胞介素或自殺基因中之一或多者係經由使包含以下或基本上由以下組成或由以下組成的多肽裂解而例如在細胞中產生：(i)CAR之胺基酸序列，(ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，(iii)如本文中所揭示之視情況選用之細胞介素之胺基酸序列，(iv)如本文中所揭示之視情況選用之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之胺基酸序列，及一或多個位於(i)-(iv)中之任兩者之間的可裂解肽。在一些實施例中，細胞係經分離的。或者或另外，細胞係經工程改造的。
因此，提供一種細胞，其包含如本文中所描述之多肽或編碼該多肽之聚核苷酸或此兩者。在一些實施例中，多肽經進一步處理，例如自行或藉由細胞裂解，以產生以下中之任一者或兩者或三者或全部四者：CAR肽，雙特異性抗體，細胞介素，及自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，細胞進一步包含以下中之任一者或兩者或三者或全部四者：CAR肽，雙特異性抗體，細胞介素，及自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，細胞在細胞膜上表現CAR且向細胞外分泌雙特異性抗體。在其他實施例中，細胞向細胞外分泌細胞介素或在細胞膜上表現細胞介素。或者或另外，細胞(例如在細胞膜上)表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，細胞包含如本文中所揭示之聚核苷酸及適用於在細胞中複製或表現聚核苷酸的調節序列。在一些實施例中，細胞係經分離的。或者或另外，細胞係經工程改造的。
亦提供一種經分離或經工程改造之細胞，其包含以下中之一或多者：如本文中所揭示之多肽、如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段、如本文中所揭示之CAR、如本文中所揭示之聚核苷酸，或如本文中所揭示之載體，或如本文中所揭示之載體系統。在一些實施例中，細胞在細胞膜中包含CAR且向細胞外分泌雙特異性抗體。在其他實施例中，細胞分泌如本文中所揭示之細胞介素。或者或另外，細胞(例如在細胞表面上)表現如本文中所揭示之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。
在本文中所揭示之細胞的擴增及基因修飾之前，可自個體(例如在涉及自體療法之實施例中)或市售細胞株或培養物，或諸如誘導性多能幹細胞(iPSC)之幹細胞獲得細胞。
細胞可自個體中之許多來源獲得，包括周邊血液單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、肋膜積液、脾組織及腫瘤。
製備方法及組合物在一個態樣中，本發明提供一種用於產生細胞之方法，該細胞表現CAR或分泌雙特異性抗體或表現CAR且分泌雙特異性抗體。在一些實施例中，細胞進一步分泌細胞介素，或表現自殺基因產物(或可偵測標記物或此兩者)，或分泌細胞介素且表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。在一些實施例中，方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：用如本文中所揭示之聚核苷酸或如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統轉導細胞或其群體。在一些實施例中，方法包含同時或隨後用載體系統之載體轉導細胞或其群體，或基本上由組成，或由其組成。或者或另外，方法包含培養如本文中所揭示之細胞或細胞群體，或基本上由其組成，或由其組成。
分離相關細胞之方法為此項技術中熟知的，且可容易地適用於本申請案；以下實例中描述例示性方法。用於本發明之分離方法包括(但不限於)Life Technologies Dynabeads® System；STEMcell Technologies EasySep™、RoboSep™、RosetteSep™、SepMate™；Miltenyi Biotec MACS™細胞分離套組，及其他市售細胞分隔及分離套組。經由使用可獲自此類套組的對獨特細胞表面標記物具有特異性的珠粒或其他結合劑，可分離免疫細胞之特定亞群。舉例而言，MACS™ CD4+及CD8+微珠粒可用於分離CD4+及CD8+ T細胞。可根據已知技術分離之細胞的替代性非限制性實例包括大量的T細胞、NK T細胞及γδT細胞。
或者，細胞可經由市售細胞培養物獲得，包括(但不限於)：對於T細胞，細胞株BCL2 (AAA) Jurkat (ATCC® CRL-2902™)、BCL2 (S70A) Jurkat (ATCC® CRL-2900™)、BCL2 (S87A) Jurkat (ATCC® CRL-2901™)、BCL2 Jurkat (ATCC® CRL-2899™)、Neo Jurkat (ATCC® CRL-2898™)；對於B細胞，細胞株AHH-1 (ATCC® CRL-8146™)、BC-1 (ATCC® CRL-2230™)、BC-2 (ATCC® CRL-2231™)、BC-3 (ATCC® CRL-2277™)、CA46 (ATCC® CRL-1648™)、DG-75 [D.G.-75] (ATCC® CRL-2625™)、DS-1 (ATCC® CRL-11102™)、EB-3 [EB3] (ATCC® CCL-85™)、Z-138 (ATCC #CRL-3001)、DB (ATCC CRL-2289)、Toledo (ATCC CRL-2631)、Pfiffer (ATCC CRL-2632)、SR (ATCC CRL-2262)、JM-1 (ATCC CRL-10421)、NFS-5 C-1 (ATCC CRL-1693); NFS-70 C10 (ATCC CRL-1694)、NFS-25 C-3 (ATCC CRL-1695)及SUP-B15 (ATCC CRL-1929)；及對於NK細胞，細胞株NK-92 (ATCC® CRL-2407™)、NK-92MI (ATCC® CRL-2408™)。其他實例包括(但不限於)成熟的T細胞株，例如Deglis、EBT-8、HPB-MLp-W、HUT 78、HUT 102、Karpas 384、Ki 225、My-La、Se-Ax、SKW-3、SMZ-1及T34；未成熟的T細胞株，例如ALL-SIL、Be13、CCRF-CEM、CML-T1、DND-41、DU.528、EU-9、HD-Mar、HPB-ALL、H-SB2、HT-1、JK-T1、Jurkat、Karpas 45、KE-37、KOPT-K1、K-T1、L-KAW、Loucy、MAT、MOLT-1、MOLT 3、MOLT-4、MOLT 13、MOLT-16、MT-1、MT-ALL、P12/Ichikawa、Peer、PER0117、PER-255、PF-382、PFI-285、RPMI-8402、ST-4、SUP-T1至SUP-T14、TALL-1、TALL-101、TALL-103/2、TALL-104、TALL-105、TALL-106、TALL-107、TALL-197、TK-6、TLBR-1、TLBR-2、TLBR-3及TLBR-4、CCRF-HSB-2 (CCL-120.1)、J.RT3-T3.5 (ATCC TIB-153)、J45.01 (ATCC CRL-1990)、J.CaM1.6 (ATCC CRL-2063)、RS4;11 (ATCC CRL-1873)、CCRF-CEM (ATCC CRM-CCL-119)；皮膚T細胞淋巴瘤細胞株，例如HuT78 (ATCC CRM-TIB-161)、MJ[G11] (ATCC CRL-8294)、HuT102 (ATCC TIB-162)；源於退行性及大細胞淋巴瘤之B細胞株，例如DEL、DL-40、FE-PD、JB6、Karpas 299、Ki-JK、Mac-2A Ply1、SR-786、SU-DHL-1、SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-7、SU-DHL-8、SU-DHL-9、SU-DHL-10及SU-DHL-16、DOHH-2、NU-DHL-1、U-937、Granda  519、USC-DHL-1、RL；源於霍奇金氏淋巴瘤之B細胞株，例如DEV、HD-70、HDLM-2、HD-MyZ、HKB-1、KM-H2、L 428、L 540、L1236、SBH-1、SUP-HD1及SU/RH-HD-l；及NK細胞株，諸如HANK1、KHYG-1、NKL、NK-YS、NOI-90及YT。裸白血病細胞株(包括(但不限於) REH、NALL-1、KM-3、L92-221)及源於其他白血病及淋巴瘤(諸如K562紅白血病、THP-1單核球性白血病、U937淋巴瘤、HEL紅白血病、HL60白血病、HMC-1白血病、KG-1白血病、U266骨髓瘤)之細胞株為免疫細胞之另一市售來源。此類市售細胞株之非限制性例示性來源包括美國典型培養物保藏中心或ATCC (atcc.org/)及德國微生物及細胞培養物保藏中心(dsmz.de/)。
在一些實施例中，表現所揭示之CAR的T細胞可經進一步修飾以減少或消除內源性TCR之表現。減少或消除內源性TCR可減少脫靶效應且增強T細胞之效用。可使用各種方法產生穩定地不具有功能性TCR之表現之T細胞。T細胞使整個T細胞受體內化、分選及降解為複合物，在休眠T細胞中之半衰期為約10小時且在受激T細胞中之半衰期為3小時(von Essen, M.等人 2004. J. Immunol. 173:384-393)。TCR複合物之正常功能需要適當化學計量比率之構成TCR複合物之蛋白質。TCR功能亦需要兩個具有ITAM模體之功能性TCRζ蛋白。TCR在與其MHC-肽配位體接合後的活化需要在同一T細胞上接合數個TCR，其均必須恰當地進行信號傳導。因此，若TCR複合物由不能恰當地締合或不能進行最佳信號傳導的蛋白質去穩定，則T細胞將不能充分地活化以開始細胞反應。
因此，在一些實施例中，可使用RNA干擾(例如shRNA、siRNA、miRNA等)、CRISPR或其他靶向編碼初級T細胞中之特異性TCR (例如TCR-α及TCR-β)及/或CD3鏈之核酸的方法消除TCR表現。藉由阻斷此等蛋白質中之一或多者的表現，T細胞將不再產生TCR複合物中之一或多種關鍵組分，從而使TCR複合物不穩定且阻止功能性TCR之細胞表面表現。即使在使用RNA干擾時，一些TCR複合物可再循環至細胞表面，但RNA (例如shRNA、siRNA、miRNA等)將阻止新TCR蛋白質之產生，引起整個TCR複合物之降解及移除，從而產生穩定的不具有功能性TCR表現之T細胞。
可使用任何習知表現系統，例如慢病毒表現系統來實現初級T細胞中之抑制性RNA (例如shRNA、siRNA、miRNA等)之表現。雖然慢病毒可用於靶向休眠的初級T細胞，但並非所有的T細胞均會表現shRNA。一些此等T細胞可能無法表現足夠量的RNA，從而無法充分抑制TCR表現以改變T細胞之功能活性。因此，可例如藉由細胞分選或分離技術來移除在病毒轉導後保留中等至高TCR表現之T細胞，使得剩餘T細胞不具有細胞表面TCR或CD3，從而實現經分離之不具有功能性TCR或CD3表現之T細胞群體之擴增。
可使用習知CRISPR/Cas系統及對標靶TCR具有特異性的引導RNA來實現CRISPR在初級T細胞中之表現。適合的表現系統，例如慢病毒或腺病毒表現系統為此項技術中已知的。類似於抑制因子RNA之遞送，CRISPR系統可用於特異性靶向休眠的初級T細胞或其他適合的免疫細胞以進行CAR細胞療法。此外，在CRISPR編輯不成功的情況下，可根據上文所揭示之方法選擇細胞以獲得成功。舉例而言，如上所述，可例如藉由細胞分選或分離技術來移除在病毒轉導後保留中等至高TCR表現之T細胞，使得剩餘T細胞不具有細胞表面TCR或CD3，從而實現經分離之不具有功能性TCR或CD3表現之T細胞群體之擴增。亦應瞭解，CRISPR編輯構築體可適用於剔除內源性TCR及嵌入本文中所揭示之CAR構築體。因此，應瞭解，CRISPR系統可經設計以實現此等目的中之一者或兩者。
本文論述例示性載體之製備及使用該等載體產生表現CAR之細胞。總之，通常藉由將編碼多肽、CAR或雙特異性抗體之核酸可操作地連接至啟動子，且將構築體插入表現載體中來實現編碼如本文中所揭示之多肽、如本文中所揭示之CAR、如本文中所揭示之雙特異性抗體或其任何組合的天然或合成核酸之表現。該等載體可適用於複製及整合真核生物。用於製造包含載體或外源性核酸之細胞的方法為此項技術中熟知的。參見例如Sambrook等人 (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)。
可使用包裝載體及細胞株將聚核苷酸包裝至反轉錄病毒包裝系統中。包裝載體包括(但不限於)反轉錄病毒載體、慢病毒載體、腺病毒載體及腺相關病毒載體。包裝載體含有有助於將基因材料遞送至細胞中之元件及序列。舉例而言，反轉錄病毒構築體係包裝載體，其包含至少一個源於非複製勝任型反轉錄病毒基因體之反轉錄病毒輔助DNA序列，該序列反式編碼包裝非複製勝任型反轉錄病毒載體所需的所有病毒粒子蛋白質，且用於產生能夠以高效價包裝非複製勝任型反轉錄病毒載體的病毒粒子蛋白質，而不產生複製勝任型輔助病毒。反轉錄病毒DNA序列不具有編碼病毒之病毒性5' LTR之天然強化子或啟動子的區域，且不具有負責包裝輔助基因體之psi功能序列及3' LTR兩者，但編碼外源性聚腺苷酸化位點，例如SV40聚腺苷酸化位點，及外源性強化子或啟動子或此兩者，該強化子或啟動子在需要產生病毒之細胞類型中引導有效轉錄。該反轉錄病毒為白血病病毒，諸如莫洛尼鼠類白血病病毒(MMLV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)或長臂猿白血病病毒(GALV)。外源性強化子及啟動子可為人類細胞巨大病毒(HCMV)即刻早期(IE)強化子及啟動子、莫洛尼鼠類肉瘤病毒(MMSV)之強化子及啟動子(U3區)、勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus；RSV)之U3區、脾臟病灶形成病毒(SFFV)之U3區或接合至天然莫洛尼鼠類白血病病毒(MMLV)啟動子之HCMV IE強化子。反轉錄病毒包裝載體可由兩個由基於質體之表現載體編碼的反轉錄病毒輔助DNA序列組成，例如其中第一輔助序列含有編碼親嗜性MMLV或GALV之gag及pol蛋白的cDNA，且第二輔助序列含有編碼env蛋白之cDNA。決定宿主範圍之Env基因可源於編碼以下之基因：異嗜性、雙嗜性、親嗜性、多嗜性(貂病灶形成)或10A1鼠類白血病病毒env蛋白，或長臂猿白血病病毒(GALV) env蛋白、人類免疫缺乏病毒env (gp160)蛋白、水泡性口炎病毒(VSV) G蛋白、人類T細胞白血病(HTLV) I型及II型env基因產物；由前述env基因中之一或多者之組合衍生之嵌合包膜基因；或編碼前述env基因產物之細胞質及跨膜的嵌合包膜基因；及針對所需靶細胞上之特定表面分子之單株抗體。
在包裝過程中，將包裝載體及反轉錄病毒載體短暫共轉染至能夠產生病毒之第一哺乳動物細胞群體中，諸如人類胚胎腎細胞，例如293細胞(ATCC編號CRL1573，ATCC, Rockville, Md.)，以產生高效價的含有重組反轉錄病毒之上清液。在本發明之另一方法中，接著將此短暫轉染之第一細胞群體與哺乳動物靶細胞，例如人類淋巴細胞共培育，以高效地用外源性基因轉導靶細胞。在本發明之另一種方法中，將上述短暫轉染之第一細胞群體的上清液與哺乳動物靶細胞，例如人類淋巴細胞或造血幹細胞一起培育，以高效地用外源性基因轉導靶細胞。
在另一態樣中，包裝載體在能夠產生病毒之第一哺乳動物細胞群體中穩定表現，該等哺乳動物細胞諸如人類胚胎腎細胞，例如293細胞。反轉錄病毒或慢病毒載體藉由與可選標記物共轉染或用假型病毒感染而引入細胞中。在兩種情況下，載體均能整合。或者，可將載體引入以游離方式維持之質體中。產生高效價的含有重組反轉錄病毒之上清液。
在一些實施例中，將表現CAR或自殺基因產物(或可偵測標記物或此兩者)或此兩者之細胞富集，例如經由基於與由CAR識別且結合之抗原(諸如BCMA或其片段)的結合或與自殺基因產物之配位體(諸如抗體)的結合或此兩者的選擇。可藉由將抗原或配位體或此兩者固定在盤、珠粒、管柱、膜、基質或任何其他適合的固體載體上，且選擇識別且結合固定抗原或配位體或此兩者之細胞來實現此類選擇。實例2中詳細描述一種例示性方法。
CAR細胞之活化及擴增。無論在對細胞進行基因修飾以表現所需的CAR之前或之後，均可使用普遍已知的方法對細胞進行活化及擴增，諸如以下中所述之方法：美國專利第6,352,694號；第6,534,055號；第6,905,680號；第6,692,964號；第5,858,358號；第6,887,466號；第6,905,681號；第7,144,575號；第7,067,318號；第7,172,869號；第7,232,566號；第7,175,843號；第5,883,223號；第6,905,874號；第6,797,514號；第6,867,041號及參考文獻，諸如Lapateva等人, (2014) Crit Rev Oncog 19(1-2):121-32；Tam等人, (2003) Cytotherapy 5(3):259-72；Garcia-Marquez等人, (2014) Cytotherapy 16(11):1537-44。用腫瘤相關抗原進行離體刺激可活化及擴增所選的表現CAR之細胞亞群。或者，可藉由與腫瘤相關抗原之相互作用來活體內活化細胞。不希望受理論束縛，由細胞表現的如本文中所揭示之細胞介素，諸如IL15，改良細胞之活化及擴增。
在某些免疫細胞的情況下，可能需要額外的細胞群體、可溶性配位體或細胞介素或刺激劑來活化及擴增細胞。相關試劑為此項技術中熟知的，且係根據已知的免疫學原理進行選擇。舉例而言，可溶性CD-40配位體可有助於活化及擴增某些B細胞群體；類似地，在活化及擴增NK細胞之程序中可使用經照射之飼養細胞。
活化相關細胞之方法為此項技術中熟知的，且可容易地適用於本申請案；以下實例中描述例示性方法。用於本發明之分離方法包括(但不限於)Life Technologies Dynabeads®系統活化及擴增套組；BD Biosciences Phosflow™活化套組、Miltenyi Biotec MACS™活化/擴增套組及對相關細胞之活化部分具有特異性的其他市售細胞套組。可經由使用可自此類套組獲得之珠粒或其他試劑來活化或擴增特定的免疫細胞亞群。舉例而言，可使用α-CD3/α-CD28 Dynabeads®來活化及擴增經分離之T細胞群體。
在一個態樣中，本發明提供一種組合物，其包含載劑(視情況為醫藥學上可接受之載劑)及以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：如本文中所揭示之多肽或其片段、如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段、如本文中所揭示之CAR、如本文中所揭示之聚核苷酸、如本文中所揭示之載體、如本文中所揭示之載體系統、經分離之複合物、如本文中所揭示之經分離之細胞或如本文中所揭示之細胞群體。在另一實施例中，載劑為醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種經分離之複合物，其包含以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：如本文中所揭示之結合於癌細胞的多肽、如本文中所揭示之結合於癌細胞的雙特異性抗體或其片段、如本文中所揭示之結合於癌細胞的CAR、如本文中所揭示之結合於癌細胞的經分離之細胞、與經分離或經工程改造之細胞及雙特異性抗體結合的癌細胞、如本文中所揭示之結合於細胞介素及癌細胞的經分離或經工程改造之細胞；或如本文中所揭示之結合於雙特異性抗體及經分離或經工程改造之細胞的癌細胞，其進一步結合於細胞介素。
在一個態樣中，本發明提供一種產生表現CAR之細胞的方法。該方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：用如本文中所揭示之聚核苷酸或如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統轉導細胞或其群體。在一些實施例中，聚核苷酸或載體或載體系統編碼CAR。
在另一態樣中，本發明提供一種產生分泌雙特異性抗體之細胞的方法。該方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：用如本文中所揭示之聚核苷酸或如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統轉導細胞或其群體。在一些實施例中，聚核苷酸或載體或載體系統編碼雙特異性抗體。
在另一態樣中，本發明提供一種產生表現CAR之細胞的方法，該細胞分泌雙特異性抗體。該方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：用如本文中所揭示之聚核苷酸或如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統轉導細胞或其群體。在一些實施例中，聚核苷酸或載體或載體系統編碼CAR及雙特異性抗體。
在一個態樣中，本發明提供一種產生表現CAR之細胞的方法，該細胞分泌雙特異性抗體及表現細胞介素(例如在細胞膜上表現細胞介素，或分泌細胞介素)。該方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：用如本文中所揭示之聚核苷酸或如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統轉導細胞或其群體。在一些實施例中，聚核苷酸或載體或載體系統編碼CAR、雙特異性抗體及細胞介素。
在另一態樣中，本發明提供一種產生表現CAR之細胞的方法，該細胞分泌雙特異性抗體及表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。該方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：用如本文中所揭示之聚核苷酸或如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統轉導細胞或其群體。在一些實施例中，聚核苷酸或載體或載體系統編碼CAR、雙特異性抗體及自殺基因。
在一個態樣中，本發明提供一種產生表現CAR之細胞的方法，該細胞分泌雙特異性抗體、表現細胞介素(例如，在細胞膜上表現細胞介素，或分泌細胞介素)及表現自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。該方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：用如本文中所揭示之聚核苷酸或如本文中所揭示之載體或如本文中所揭示之載體系統轉導細胞或其群體。在一些實施例中，聚核苷酸或載體或載體系統編碼CAR、雙特異性抗體、細胞介素及自殺基因。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，細胞係選自造血幹細胞(HSC)、誘導性多能幹細胞(iPSC)或免疫細胞。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，細胞群體包含HSC、iPSC或免疫細胞中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，免疫細胞係選自T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球或巨噬細胞。在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，免疫細胞係源於HSC或iPSC。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，方法進一步包含選擇或富集包含如本文中所揭示之聚核苷酸或載體或載體系統的細胞。或者或另外，方法進一步包含選擇或富集表現CAR之細胞。在一些實施例中，方法進一步包含在適合的條件下(諸如在適合的培養基中、在適合的培養溫度下、與適合的供氧源一起或其任何組合)培養細胞。在一些實施例中，方法進一步包含保藏細胞。
治療方法在一個態樣中，提供一種方法，其抑制表現腫瘤相關抗原(TAA，諸如GPRC5D或BCMA或此兩者)之癌細胞或包含該癌細胞之組織之生長。方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：使癌細胞或組織與如本文中所揭示之細胞(諸如本文中所揭示之經工程改造或經分離之細胞，其在一些實施例中經選擇以靶向TAA)或如本文中所揭示之細胞群體接觸。方法之一些實施例進一步包含使癌細胞或組織與如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段接觸。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體或活體內進行。在一個實施例中，接觸係在活體內進行，且經分離之細胞對於所治療之個體為自體或同種異體的。在另一實施例中，接觸係在活體內進行，且經分離之細胞對於所治療之個體為同種異體的。在一些實施例中，癌細胞表現BCMA之TAA。或者或另外，癌細胞表現GPRC5D之TAA。在一些實施例中，癌細胞表現BCMA及GPRC5D兩者。在一些實施例中，使用有效量之細胞。
在另一態樣中，提供一種抑制表現GPRC5D之癌細胞或包含該癌細胞之組織之生長的方法。方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：使癌症或組織與如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段，或如本文中所揭示之細胞或細胞群體，或如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段及細胞或細胞群體兩者接觸。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體或活體內進行。在一些實施例中，使用有效量之細胞或抗體或此兩者。
該方法之一些實施例進一步包含使癌細胞或組織與以下接觸：有效量之抗癌療法、耗竭免疫細胞之療法、細胞減滅療法、上調TAA在癌細胞上之表現的療法或其任何組合。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體或活體內進行。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體中之癌症的方法。該方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：向個體投與如本文中所揭示之細胞或細胞群體，諸如本文中所揭示之經分離或經工程改造之細胞。在一些實施例中，藉由以下方式來選擇接受療法之個體：測定自個體分離之樣品中的一或多種腫瘤相關抗原(TAA)之表現，及投與表現識別且結合一或多種TAA之CAR的細胞。在一些實施例中，方法進一步包含藉由測定自個體分離之樣品中的一或多種腫瘤相關抗原(TAA)之表現來選擇個體。在一些實施例中，藉由以下方式來測定TAA表現：在活體外或離體或活體內使樣品與抗TAA抗體或其抗原結合片段接觸，及偵測該樣品與抗TAA抗體或其抗原結合片段之間的結合。在其他實施例中，抗TAA抗體進一步包含可偵測標記物。在一個實施例中，至少一種TAA包含BCMA之抗原決定基，或基本上由其組成，或由其組成。或者或另外，至少一種TAA包含GPRC5D之抗原決定基，或基本上由其組成，或由其組成。在一些實施例中，使用有效量之細胞。
如本文中所揭示之方法的一些實施例進一步包含向個體投與如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段。
在一個態樣中，提供一種治療被選擇接受治療的個體中之癌症的方法。該方法包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：向個體投與如本文中所揭示之細胞或細胞群體，諸如本文中所揭示之經分離或經工程改造之細胞。在一些實施例中，經由個體之癌細胞是否表現一或多種腫瘤相關抗原(TAA)來選擇該個體。在其他實施例中，藉由在活體外或離體或活體內使個體之癌細胞與抗TAA抗體或其抗原結合片段接觸來測定TAA表現。在一些實施例中，抗TAA抗體包含可偵測標記物。在一些實施例中，TAA為BCMA。或者或另外，TAA為GPRC5D。在一些實施例中，使用有效量之細胞。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，將細胞(諸如經分離或經工程改造之細胞)及雙特異性抗體或其片段一起投與。在一些實施例中，將細胞(諸如經分離或經工程改造之細胞)及雙特異性抗體或其片段分開投與。在其他實施例中，將細胞(諸如經分離或經工程改造之細胞)及雙特異性抗體或其片段同時投與。在其他實施例中，細胞(諸如經分離或經工程改造之細胞)與雙特異性抗體或其片段相隔1小時、相隔4小時、相隔24小時、相隔2天、相隔3天或相隔1週投與。
在一些實施例中，細胞(諸如經分離或經工程改造之細胞)對於有需要之個體為自體或同種異體的。在一些實施例中，細胞(諸如經分離或工程改造之細胞)對於有需要之個體為同種異體的。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體中之表現GPRC5D之癌症的方法。該方法包含向個體投與如本文中所揭示之雙特異性抗體或其片段，或基本上由其組成，或由其組成。
如本文中所揭示之方法的一些實施例進一步包含向個體投與其他抗癌療法，諸如細胞減滅療法，或上調腫瘤相關抗原(TAA)，諸如BCMA或GPRC5D或此兩者之表現的療法。在其他實施例中，細胞減滅療法包含以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：化學療法、冷凍療法、高溫療法、靶向療法、免疫療法或放射療法。
在如本文中所揭示之方法的一些實施例中，將投藥作為一線療法，或二線療法，或三線療法，或四線療法施用於個體。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，個體為哺乳動物、犬、貓、馬、鼠類或人類患者。
在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤(MM)。在如本文中所揭示之任何態樣的一些實施例中，癌症為急性骨髓白血病(AML)。
在其中tEGFR用作自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者之一些實施例中，方法進一步包含在投與細胞之後，投與識別且結合tEGFR之抗體(抗tEGFR抗體)，由此消除表現tEGFR之細胞。在一些實施例中，在投與細胞之後約4週，或約1.5個月，或約2個月，或約3個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月，或約10個月，或約11個月，或約12個月，或約1.5年投與抗tEGFR抗體。適合的抗tEGFR抗體可選自以下中之一或多者：西妥昔單抗(cetuximab)、萊西單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab)。
在其中自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者包含RQR8，或基本上由其組成，或由其組成之一些實施例中，方法進一步包含在投與細胞之後，投與識別且結合RQR8的抗體((亦即，抗RQR8抗體)，由此消除表現RQR8之細胞。在一些實施例中，抗RQR8抗體識別且結合RQR8中之CD34抗原決定基。或者或另外，抗RQR8抗體識別且結合RQR8中之CD20抗原決定基。在一些實施例中，在投與細胞之後約4週，或約1.5個月，或約2個月，或約3個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月，或約10個月，或約11個月，或約12個月，或約1.5年投與抗RQR8抗體。適合的抗RQR8抗體可選自以下中之一或多者：利妥昔單抗(rituximab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)或托西莫單抗(tositumomab)。
在其中自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者包含RQR8，或基本上由其組成，或由其組成之一些實施例中，方法進一步包含藉由選擇表現RQR8之細胞來純化細胞。在一些實施例中，使用抗RQR8抗體來選擇表現RQR8之細胞。在其他實施例中，使用可供熟習此項技術者使用的系統，諸如CliniMACS CD34試劑系統來選擇表現RQR之細胞。
在一些實施例中，癌細胞係選自以下之癌細胞：循環系統，例如心臟(肉瘤[血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤]、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、及脂肪瘤)、縱隔及胸膜及其他胸內器官、血管腫瘤及腫瘤相關血管組織；呼吸道，例如鼻腔及中耳、副鼻竇、喉、氣管、支氣管及肺，諸如小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤；腸胃系統，例如食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰臟(乳腺管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)，大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；任何部位產生的胃腸道基質瘤及神經內分泌腫瘤；泌尿生殖道，例如腎臟(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及/或尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、胚胎性瘤、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟，例如肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、胰臟內分泌腫瘤(諸如嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤、胰島細胞腫瘤及升糖素瘤)；骨骼，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統，例如中樞神經系統(CNS)之贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；生殖系統，例如婦科、子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、類別不明癌瘤]、粒層-膜細胞腫瘤、塞特利-雷迪格細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌瘤、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、胎盤、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)及與女性生殖器官相關之其他部位；陰莖、前列腺、睪丸及與男性生殖器官相關之其他部位；血液系統，例如血液(骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；口腔，例如嘴唇、舌頭、牙齦、口底、齶及口腔之其他部分、腮腺及唾液腺之其他部分、扁桃體、口咽、鼻咽、梨狀窩、喉咽及嘴唇中之其他部位、口腔及咽；皮膚，例如惡性黑素瘤、皮膚黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤；腎上腺：神經母細胞瘤；及包含結締組織及軟組織之其他組織、腹膜後腔及腹膜、眼、眼內黑素瘤及附件、乳腺、頭部或頸部、肛門區、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺及其他內分泌腺及相關之結構、淋巴結之繼發性及未確定惡性贅瘤、呼吸道及消化系統之繼發性惡性贅瘤以及其他部位之繼發性惡性贅瘤。
在一些實施例中，癌細胞為實體腫瘤細胞。在其他實施例中，癌細胞不為實體腫瘤細胞。在其他實施例中，癌細胞為白血病癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為原發性癌細胞或轉移性癌細胞。在一些實施例中，癌細胞係來自癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
本發明之方法態樣係關於用於以下目的之方法：在活體外或離體或活體內抑制腫瘤或癌細胞(例如多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓白血病(AML)或多形性膠質母細胞瘤(GB)細胞)之生長；或治療有需要之癌症患者；或此兩者。在一些實施例中，腫瘤為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為影響血液或骨髓或此兩者之癌症，例如MM。在一些實施例中，癌症或腫瘤細胞表現或過度表現癌症或腫瘤抗原BCMA或GPRC5D或此兩者。當在活體外或離體實踐時，該等方法提供用於精密醫學應用之活體外或離體分析法及適用於測試新組合及療法之分析法。
在一些實施例中，可將投與步驟重複一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。在其他實施例中，兩次投藥相隔約1天、相隔約2天、相隔約3天、相隔約4天、相隔約5天、相隔約6天、相隔約1週、相隔約10天、相隔約2週、相隔約3週、相隔約4週、相隔約1個月、相隔約2個月、相隔約3個月、相隔約4個月、相隔約5個月、相隔約6個月、相隔約7個月、相隔約8個月、相隔約9個月、相隔約10個月、相隔約11個月、相隔約1年、相隔約1.5年、相隔約2年、相隔約3年、相隔約5年、相隔約10年或更長時間。
本發明之其他態樣係關於組合物，其包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：載劑及一或多種本文中所揭示之實施例中所描述之產物，例如本文中所揭示之細胞群體，CAR，包含CAR之經分離之細胞，多肽，聚核苷酸，經分離之核酸，載體，載體系統，細胞，細胞群體，或含有如本文中所揭示之CAR或雙特異性抗體或此兩者的經分離之細胞，或編碼此類物質之核酸。在一些實施例中，載劑為醫藥學上可接受之載劑。在其他態樣中，組合物可額外包含免疫調節分子。
簡言之，本發明之醫藥組合物包括(但不限於)所主張的如本文中所描述之任一種組合物與一或多種醫藥學上或生理學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。此類組合物可包含緩衝劑，諸如中性緩衝生理食鹽水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水及其類似物；碳水化合物，諸如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露糖醇；蛋白質；多肽或胺基酸，諸如甘胺酸；抗氧化劑；螯合劑，諸如EDTA或麩胱甘肽；佐劑(例如氫氧化鋁)；及防腐劑。本發明之組合物可經調配以用於局部或全身性投與，例如經口、靜脈內、顱內、局部、經腸或腸胃外投與。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於靜脈內投與。
細胞或組合物之投與可在整個治療過程中以一種劑量連續或間歇地進行，且提供實現所需治療益處的有效量。測定最有效的投與方式及劑量的方法為熟習此項技術者已知的，且隨用於療法之組合物、療法之目的及所治療之個體而變化。可進行單次或多次投與且由治療醫師選擇劑量及模式。適合的劑量調配物及投與藥劑之方法為此項技術中已知的。在另一態樣中，本發明之細胞及組合物可與其他治療組合投與。
使用此項技術中已知及描述於例如WO2012079000A1中之方法將細胞及細胞群體投與宿主或個體。可進行本發明之細胞或組合物的此類投藥以產生用於實驗及篩選分析法之所需疾病、病症或病況的動物模型。
組合療法如本文中所描述之組合物可作為一線、二線、三線、四線或其他療法投與，且可與細胞減滅介入組合。其可根據治療醫師之決定依序或同時投與。在一些實施例中，其可與可上調CAR或BsAb所結合之腫瘤或其他抗原之表現的療法組合。在一些實施例中，一些臨床藥物可增加靶向抗原。在一些實施例中，其可與癌症或腫瘤之手術切除組合。在一些實施例中，細胞減滅療法包含以下中之一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：化學療法、冷凍療法、高溫療法、靶向療法或放射療法。組合物及療法可與其他療法組合，例如淋巴細胞耗竭化學療法，隨後為療法之輸注(例如每週輸注四次)，由此界定一個週期，隨後為額外的週期，直至觀測到部分或完全反應，或者用作與另一種儀器治療，諸如造血幹細胞移植或CAR T細胞療法之「橋連」療法。
套組如本文中所闡述，本發明提供用於產生及投與CAR或BsAb CAR細胞之方法。在一個特定態樣中，本發明提供用於進行此等方法之套組以及用於進行本發明之方法(諸如收集細胞或組織、進行篩選/轉導/等、分析結果或其任何組合)的說明書。
在一個態樣中，套組包含以下中之任一或多者，或基本上由其組成，或由其組成：如本文中所揭示之多肽、如本文中所揭示之CAR、如本文中所揭示之雙特異性抗體、如本文中所揭示之聚核苷酸、如本文中所揭示之載體、如本文中所揭示之載體系統、如本文中所揭示之細胞(諸如經分離之同種異體的細胞，較佳為T細胞或NK細胞)、如本文中所揭示之細胞群體、如本文中所揭示之組合物、如本文中所揭示之經分離之複合物，或視情況選用之關於如本文中所揭示之方法的說明書，例如關於自患者獲得自體細胞。此類套組亦可包含以下或基本上由以下組成或進一步包含以下：適合於表現CAR或BsAb CAR之細胞之轉導、選擇、活化、擴增或其任何組合的培養基及其他試劑，諸如本文中所揭示之培養基及其他試劑。
在一個態樣中，套組包含以下或基本上由以下組成或由以下組成：經分離之表現CAR及/或BsAb CAR之細胞或其群體。在一些實施例中，此套組之細胞在投與有需要之個體之前，可能需要活化或擴增或此兩者。在其他實施例中，套組可進一步包含培養基及試劑(諸如以上揭示內容中所涵蓋之培養基及試劑)或基本上由其組成，以活化或擴增或活化且擴增經分離之表現CAR或BsAb CAR之細胞。在一些實施例中，細胞係用於CAR療法。在其他實施例中，套組包含關於向需要CAR療法之患者投與經分離之細胞的說明書。
本發明之套組亦可包含例如緩衝劑、防腐劑或蛋白質穩定劑。套組可進一步包含偵測可偵測標記所必需之組分，例如酶或受質。套組亦可含有對照樣品或一系列對照樣品，其可經分析且與測試樣品進行比較。套組之各組分可密封於單獨的容器內，且所有各種容器可連同用於解釋使用該套組進行之分析法的結果的說明書一起在單個包裝內。本發明之套組可含有在套組容器上或套組容器中之書面產品。書面產品描述如何使用套組中所含之試劑。
為了方便起見，此等所建議之套組組分可以熟習此項技術者慣用之方式包裝。舉例而言，此等表明套組組分可以溶液形式或以液體分散液或其類似形式提供。
實驗方法以下實例為可用於在各種情況下實施本發明之程序的說明性實例。 實例 1-具有分泌之抗GPRC5D及NKG2D雙特異性接合子(BiTE)的抗BCMA CAR-T增強抗多發性骨髓瘤(MM)功效(活體外)
多發性骨髓瘤 ( MM ) 之免疫療法及標靶選擇
CAR-T療法及雙特異性T細胞接合子(BiTE)為近來用於多發性骨髓瘤的兩種流行的免疫療法策略。標靶選擇對於免疫療法而言係重要的。用於進行選擇之兩個準則為在多發性骨髓瘤之發展及對MM. B細胞成熟抗原(BCMA)之特異性表現中的作用，且孤兒G蛋白偶聯受體，C類5組成員D (GPRC5D)為多發性骨髓瘤之最普遍的標靶。
在申請人之盲式研究中，發現小鼠抗人類BCMA及人類化抗BCMA CAR-T以及GPRC5D CAR-T均顯著殺傷BCMA及GPRC5D雙重陽性MM細胞株MM1 (資料未示出)。更重要的是，多發性骨髓瘤細胞上之GPRC5D表現與BCMA表現無關，表明靶向GPRC5D可克服BCMA抗原損失介導之復發。
為了進行特定標靶鑑別，申請人對BCMA及GPRC5D在四種多發性骨髓瘤(MM)細胞株、初級B細胞、NK細胞及T細胞上之表面表現進行流動分析。MM1.S、OPM2、H929及RPMI8226為多發性骨髓瘤(MM)細胞株，且培養於完全RPMI 1640培養基中。此研究中使用新鮮的經分離之B細胞及經活化之NK細胞及T細胞。使用人類TruStain FcX TM(Fc受體阻斷溶液)以1:50之稀釋度阻斷總計2×10 5個細胞，隨後將BCMA、GPRC5D及NKG2D與其同型對照物一起染色。使用NovoCyte流式細胞儀3005 (ACEA Biosciences. Inc)及NovoExpress軟體1.4.1來偵測及分析資料。資料表明，BCMA在全部四種MM細胞株，但不在初級B細胞及經活化之NK及T細胞之表面上表現。僅在三種MM細胞株，即MM1.S、OPM2及H929 (但對於所有初級B細胞、NK及T細胞除外)之表面上偵測到GPRC5D( 圖 1A 至 1B)。
BCMA - CAR - T 與靶向 GPRC5D 及 NKG2D 的 BiTE 之 「二合一」組合
申請人假設，抗BCMA CAR-T與靶向在T細胞上表現之NKG5D及MM上之特異性腫瘤抗原的BiTE的「二合一」組合為優於單獨的抗BCMA CAR-T及BiTE之先進療法策略。
圖 2A - 3C中說明抗BCMA習知CAR及兩種抗GPRC5D及NKG2D BiTE CAR反轉錄病毒載體的示意性圖式及圖形。
抗BCMA scFv係提取自抗人類BCMA抗體C11D 5.3 (WO 2015/158671 Al)( 圖 3A)及人類化抗人類BCMA (US 10174095 B2中之SEQ ID NO:271)( 圖 3B)。對於BiTE，使用完全人類源抗人類NKG2D抗體KYK-2.0 (US20110150870A1)及人類抗人類GPRC5D抗體GC5B596 (美國專利申請案20180037651)。
此研究中使用兩種BiTE-BCMA CAR構築體，其在BiTE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異。BiTE中所用之人類IgG4 Fc旨在使所分泌之BiTE穩定。為避免Fc受體結合，申請人最初使IgG4-Fc在三個位點處突變，即鉸鏈區內之F234A及L235A，以及其Fc區中之CH2區取代物內之N297Q。將所有上述四個插入物選殖至5'與3' LTR之間的反轉錄病毒載體PCIR中。
表 1a - 1h中提供各組分之胺基酸及核苷酸序列及以上構築體之完整序列。
表 1a .此研究中使用的CAR組分。
胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
IgG1 SP 21 55
VL - 小鼠抗人類 BCMA 輕鏈 ( C11D5 . 3 ) 41 58
CDR1-VL-C11D5.3 23 171
CDR2-VL-C11D5.3 26 172
CDR3-VL-C11D5.3 29 173
VH - 小鼠抗人類 BCMA 重鏈 ( C11D5 . 3 ) 44 62
CDR1-VH-C11D5.3 32 174
CDR2-VH-C11D5.3 35 175
CDR3-VH-C11D5.3 38 176
VL - 人類化抗 BCMA 輕鏈 42 59
CDR1 - VL 人類化抗 BCMA 輕鏈 24 177
CDR2 - VL - 人類化抗 BCMA 輕鏈 27 178
CDR3 - VL - 人類化抗 BCMA 輕鏈 30 179
VH - 人類化抗 BCMA 重鏈 45 63
CDR1 - VH 人類化抗 BCMA 輕鏈 33 180
CDR2 - VH - 人類化抗 BCMA 輕鏈 36 181
CDR3 - VH - 人類化抗 BCMA 輕鏈 39 182
(G4S )3 連接子 9 57
IgG1 鉸鏈 47 66
CD28 跨膜域及細胞質域 / 胞內域 48 67
CD3Z 同功異型物3 49 68
T2A 50 69
IL - 2 信號序列 20 56
VL - 人類抗人類 GPRC5D 輕鏈 ( GC5B596 ) 16 71
CDR1-VL-GC5B596 10 183
CDR2-VL-GC5B596 11 184
CDR3-VL-GC5B596 12 185
VH - 人類抗人類 GPRC5D 重鏈 ( GC5B596 ) 17 72
CDR1-VH-GC5B596 13 186
CDR2-VH-GC5B596 14 187
CDR3-VH-GC5B596 15 188
VL - 人類抗人類 NKG2D 輕鏈 (KYK -2 .0 ) 7 73
CDR1-VL-KYK-2.0 1 189
CDR2-VL-KYK-2.0 2 190
CDR3-VL-KYK-2.0 3 191
VH - 人類抗人類 NKG2D 重鏈 (KYK -2 .0 ) 8 74
CDR1-VH-KYK-2.0 4 192
CDR2-VH-KYK-2.0 5 193
CDR3-VH-KYK-2.0 6 194
HMA 連接子 81 70
三位點突變人類 IgG4 Fc - AAQ 19 75
HA 標籤 22 76
截短的CD19 170 195
表 1b .BCGN1-hIgG4 Fc BITE-mBCMA CAR (m：小鼠抗人類)
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
BCGN1-hIgG4 Fc '' BITE-mBCMA CAR 51 77   
表 1c .BCNG2-hIgG4 Fc BITE-mBCMA CAR (m：小鼠抗人類)
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
BCNG2-hIgG4 Fc '' BITE-mBCMA CAR 52 78   
表 1d .習知mBCMA-CAR (m：小鼠抗人類)
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
習知mBCMA -CAR ( 小鼠抗人類BCMA 抗體C11D5 .3 ) 196 197
表 1e .截短的CD19空白載體
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
截短的 CD19 空白載體 170 195
* 表 1f .BCGN1-hIgG4 Fc BITE-huBCMA (hu：人類化)
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
BCGN1-hIgG4 Fc '' BITE-huBCMA CAR 53 79
* 表 1g .BCNG2-hIgG4 Fc BITE-huBCMA (hu：人類化)
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
BCNG2-hIgG4 Fc '' BITE-huBCMA CAR 54 80
* 表 1h .習知huBCMA-CAR (hu：人類化)
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
習知 huBCMA - CAR ( 人類化 ) 198 199
除非指明，否則本發明中之資料係基於小鼠抗人類BCMA CAR-T。
總之，如 圖 1A - 1E中所示，在多發性骨髓瘤(MM)細胞株、初級B細胞、NK細胞及T細胞上證實BCMA、GPRC5D及NKG2D表面表現之表現。 圖 2A - 2B中提供抗BCMA習知CAR及兩種抗GPRC5D及NKG2D BiTE CAR反轉錄病毒載體的示意圖。小鼠抗人類BCMA scFv由人類化抗人類BCMA scFv置換。 圖 3A - 3B提供BiTE-BCMA CAR及對照物以及胺基酸及核苷酸序列( 表 1a - 1h)之圖。
在富集之前及之後藉由流動分析法評估轉導及偵測純度。結果提供於 圖 4A - 4B中。藉由西方墨點法及ELISA測定由T細胞分泌之雙特異性抗體的表現及濃度。參見 圖 5A - 5C。經由細胞介素獨立生長實驗對穩定性、生長率及存活率進行研究，以確保CAR T細胞未轉化。參見 圖 6A - 6B。在兩種均質及異質腫瘤標靶環境下，用含有BCMA+/GPRC5D+細胞株MM1.S或OPM2，及BCMA+/GPRC5D-RPMI8226，以及BCMA-/GPRC5D-MV411的混合物來產生特異性殺傷模型。參見 圖 7A - 7C。研究BCMA陰性、GPRC5D陽性MM細胞株，以產生BCMA標靶均質及異質MM腫瘤環境。使用NovoCyte流動式細胞測量術評估在具有平坦底部之96孔盤中之均質及異質模型的長期殺傷活性。參見 圖 8A - 11D。下文提供詳細論述。
CAR - T 轉導、富集及擴增
用PEQ-PEM 3(e)包裝所有PCIR質體，以1.5:1.5:1之比率用BaevTR包膜，且經由PEI MAX 40K (Polysciences, Inc，目錄號24765)轉染293 T細胞。在48小時及72小時收集病毒上清液，且使用HT1080細胞株來測試滴定。使用MACSxpress Whole Blood Pan T Cell Isolation Kit (Miltenyi Biotec，人類，130-098-193)分離四個供體之T細胞，且與T Cell TransAct™ (Miltenyi Biotec，人類，130-111-160)、50 IU/ml之IL-2 (Fisher Scientific，人類，CTP0023)、0.5 ng/ml之IL-15 (Miltenyi Biotec，人類，130-095-765)及5% AB人類血清(Fisher BioReagents，BP2525100)一起培養。
使用經重組人類纖維蛋白試劑(TakaRa，T100A/B)塗佈之非組織培養盤，申請人將以上構築體( 圖 3A)轉導至經活化之T細胞中(2-5天)，MOI值為3。在轉導後第6天，使用Alexa Fluor ®647親和純化山羊抗小鼠IgG、F(ab') 2特異性片段(Jackson ImmunoResearch_115-605-006)進行流動分析以測定轉導率，且使用PE抗人類CD19抗體(BioLegend, #302208)來偵測BCMA-CAR及截短的CD19之表現( 圖 4A)。
對於富集全部三種BCMA CAR-T (其中兩種為BiTE-BCMA CAR-T且一種為習知BCMA-CAR-T)，用初級抗體Biotin-SP (長間隔子)親和純化山羊抗小鼠IgG、F(ab') 2特異性片段 (115-065-072 Jackson Immunoresearch)對細胞進行染色，且接著用INVITROGEN™ DYNABEADS™ M-280 Streptavidin (Thermo Fisher，11205D)進行二次染色。在DYNAMAG™-15 Magnet (Thermo Fisher，12301D)上進行陽性選擇。
為了用截短的CD19空白對照富集經轉導之T細胞，使用REAlease CD19 MicroBead Kit(Miltenyi Biotec，人類，130-117-034)，且在進行磁分離之前進一步用LS管柱進行陽性選擇。
流動分析表明，存在高度富集之CAR-T細胞及空白載體對照( 圖 4B)。
藉由 ELISA 及西方墨點法測定由 T 細胞分泌之雙特異性抗體的表現及濃度
申請人研發出用於偵測完全人類源scFv-抗NKG2D及GPRC5D之濃度的獨特ELISA分析法。首先，在4℃下，申請人用100奈克/孔之重組人類NKG2D、溶解於100 μl DPBS (Gibco，14190)中之胺基酸Phe78-Val216 (寄存編號P26718) (Biolegends，#781908)塗佈Nunc MaxiSorp™平底盤(Invitrogen™，44-2404-21)隔夜。用具有最終0.05% Tween 20的1×DPBS緩衝液洗滌，且用含1% BSA之具有最終0.05% Tween 20的1×DPBS緩衝液阻斷之後，將100 μl之樣品及阻斷緩衝液中之標準物添加至各孔中。此分析法中所用之標準物為人類抗人類NKG2D抗體(CD314 (NKG2D)-PE，人類，目錄號：130-111-645)、重組人類IgG1 (Miltenyi Biotec GmbH)(0.25 mg/ml)。使用經生物素標記之山羊抗人類IgG (H+L)交叉吸附二級抗體及HRP結合抗生蛋白鏈菌素(Thermo Scientific™，N100)，以及1-Step™ Ultra TMB-ELISA受質溶液(Bio-Rad #34029)進行偵測。所使用之停止緩衝液為1 M H 3PO 4。
ELISA分析法顯示，在6種不同的商業T細胞擴增培養基(AIM V™ (GIBCO™，12055083)、PRIME-XV T Cell CDM (FUJIFILM，91154)、X-VIVO 15 (Lonza，BE02-054Q)、LymphoONE (Takara，WK552S)、TEXMACS™ (Miltinenyi，130-097-196)及CTS™ OPTMIZER™ T Cell Expansion SFM (GIBCO™ A1048501)中培養的經轉導之BITE-BCMA CAR-T細胞的未經濃縮之上清液中，存在可偵測的BiTE。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以倍數變化±SEM形式示出。參見圖 5A。使用PIERCE™抗HA瓊脂糖(Thermo 26182)純化來自在融合瘤細胞(Sigma:14621C)之EX-CELL ®620-HSF無血清培養基中培養的四個供體之T細胞上清液池，對五個溶離份進行ELISA分析法( 圖 5B)。
為進行西方墨點分析法，將總計10 μl之來自經轉導之T細胞的未經純化之上清液(U)、流經物(F)及溶離物(E)與「PCIR-BCGN1 IgG4-Fc」、「PCIR-BCNG2 IgG4-Fc」、「PCIR-Tcd19-EV」及「僅PCIR-BCMA CAR」一起裝載至4-20% MINI-PROTEAN ®TGX™ 預製蛋白膠(Bio-Rad, #4561096)上。所用之初級抗體為兔抗HA (CST，#3724)，且所使用之二級抗體為LI-COR IRDYE® 800CW山羊抗兔IgG (H+L)(Li-COR, #926-32211)。僅在來自「PCIR-BCGN1 IgG4-Fc」及「PCIR-BCNG2 IgG4-Fc」組，而非來自「PCIR-tCD19-EV」及「僅PCIR-BCMA CAR」之樣品之上清液的溶離物中存在預期的約75 KD經HA標記之BiTE/BiKE蛋白帶。參見 圖 5C。
安全性、生長及存活率研究 - 用於確保 CAR T 細胞未經轉型之細胞介素獨立生長實驗
在「不存在細胞介素」及「添加細胞介素」(IL-2 50 IU/ml；IL-15 0.5 ng/ml)之條件下，將相等數目之細胞(1.5×10 4個細胞)接種於具有含5%人類AB型血清之培養基X-VIVO 15的96孔盤中。使用NovoCyte 3005流動式細胞測量術來計算細胞數目。使用總DAPI陰性活細胞與初始細胞數目15000相比的倍數變化來評估細胞存活率及生長。在存在及不存在細胞介素之情況下，每兩天向所有孔中饋入新鮮培養基以提供足以用於生長的營養條件。
首先，本文中所揭示之資料清楚地顯示，在不存在細胞介素之情況下，所有經轉導之CAR-T及對照組在第3天顯示生長減少模式且幾乎在第10天死亡( 圖 6A)。然而，在保持添加細胞介素之情況下，所有組在第10天生長至100至250倍( 圖 6B)，表明所有經轉導之T細胞生長係依賴於細胞介素。此分析法提供此等經轉導之CAR-T細胞之穩定性證明且證實其未經轉型。
更重要的是，申請人發現，相較於在不存在細胞介素之條件下的「僅PCIR-BCMA CAR」及「未經轉導」組，「PCIR-BCGN1-IgG4 Fc」及「PCIR-BCNG2-IgG4 Fc」對存活率及生長存在明顯有益的作用，與習知BCMA-CAR-T相比，其對此等未經轉導之BiTE-BCMA CAR-T細胞活體內存活率有顯著益處( 圖 6A - 6B)。
產生針對均質及模擬異質腫瘤標靶環境中之兩種腫瘤標靶之特異性殺傷模型
對於兩種腫瘤標靶，多發性骨髓瘤上之BCMA及GPRC5D之活體外細胞毒性，申請人最初用含有BCMA+/GPRC5D+細胞株MM1.S或OPM2，及BCMA+/GPRC5D-RPMI8226，以及BCMA-/GPRC5D-MV411細胞株的混合物產生針對均質及異質腫瘤標靶環境中的兩種腫瘤標靶之特異性殺傷模型。參見 圖 7A - 7C。
流動分析測定MM1.S及OPM2為BCMA及GPRC5D陽性MM細胞株，而RPMI8226為BCMA陽性，但GPRC5D為陰性MM細胞株。此研究中所用之MV411為BCMA及GPRC5D雙重陰性AML細胞株。參見 圖 7A。為了產生BCMA及GPRC5D標靶均質及異質MM腫瘤環境，申請人將75% MM1.S或OPM2與25% MV411混合，且將40% MM1.S或OPM2與60% MV411混合( 圖 7B)，且進行長期120小時殺傷分析法( 圖 8A - 9D)。為產生GPRC5D標靶均質及異質MM腫瘤環境，將75% MM1.S或OPM2與25% RPMI 8226混合，且將40% MM1.S或OPM2與60% RPMI 8226混合( 圖 7C)。長期120小時殺傷分析法結果提供於 圖 10A - 11D中。用蛋白質表現阻斷劑(PEBL)來構築BCMA陰性、GPRC5D陽性MM細胞株。使用抗BCMA-PEBL來產生BCMA標靶均質及異質MM腫瘤環境。
使用 NovoCyte 流動式細胞測量術評估在具有平坦底部之 96 孔盤中之均質及異質模型中的長期殺傷活性。
為了進行長期殺傷分析法，申請人製備如 圖 7B之具有效應物及腫瘤標靶之盤，且使用效應物與標靶之混合物中之活腫瘤細胞數目來評估殺傷活性。使用Lenti或反轉錄病毒系統，引入用於殺傷分析法之全部腫瘤及Luc.ZSGreen質體，且使用NovoCyte 3005流動式細胞測量術收集40 μl樣品且對樣品中ZsGreen陽性及DAPI陰性活腫瘤數目進行計數。
在均質及異質模型中，與空白對照物未經轉導之T細胞相比，GN1-BiTE BCMA-CAR (PCIR-BCGN1 IgG4-Fc)、NG2-BiTE BCMA-CAR (PCIR-BCGN1 IgG4-Fc)及習知BCMA-CAR-T具有明顯的腫瘤殺傷作用( 圖 8A - 11D)。然而，BiTE BCMA-CAR與習知BCMA-CAR相比展現顯著腫瘤殺傷作用(P＜0.0001)。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出。使用雙尾司徒頓T檢定評估兩組之間的顯著性，且P值之指數為：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001。 實例 2-具有分泌之抗GPRC5D及NKG2D雙特異性NK接合子(BiKE)、所負載之細胞介素及自殺基因的抗BCMA CAR-NK增強抗多發性骨髓瘤(MM)功效(活體外)
具有 分泌之抗 GPRC5D 及 NKG2D 雙特異性 T 細胞接合子 ( BiTE ) 的 抗 BCMA CAR - T 增強 抗多發性骨髓瘤 ( MM ) 功效。
B細胞成熟抗原(BCMA)及孤兒G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)為多發性骨髓瘤最普遍的標靶，且GPRC5D在多發性骨髓瘤細胞上之表現與BCMA表現無關，表明靶向GPRC5D可克服BCMA抗原損失介導之復發( 圖 1)。
申請人之研究，諸如實例1，展示與習知抗BCMA CAR-T相比，具有分泌之抗GPRC5D及NKG2D雙特異性T細胞接合子(BiTE)的抗BCMA CAR-T可顯著殺傷BCMA及GPRC5D雙重陽性MM細胞株MM1. S及OPM2。
具有分泌之 抗 GPRC5D 及 NKG2D 雙特異性 NK 細胞接合子 ( BiKE ) 的 BCMA CAR - NK 之研發
將IL-15及自殺基因引入CAR-NK中可藉由維持CAR-NK之活體內存活時間及安全性來增強其功效。
藉由對將所負載之細胞介素IL-15及IL-21及自殺基因「截短的EGFR」(tEGFR)引入上文所描述之BiTE-CAR-T構築體中的修飾( 圖 2)，申請人創造數個構築體旨在產生具有分泌之抗GPRC5D及NKG2D雙特異性NK細胞接合子(BiKE)的抗BCMA CAR-NK。 圖 2及 圖 12 - 17F中說明CAR-NK之示意性圖式及圖形。
表 2中提供各組分之胺基酸及核苷酸序列及以上構築體之完整序列。
表 2a .此研究中使用的CAR組分。
胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
IgG1 SP 21 55
VL - 小鼠抗人類 BCMA 輕鏈 ( C11D5 . 3 ) 41 58
CDR1-VL-C11D5.3 23 171
CDR2-VL-C11D5.3 26 172
CDR3-VL-C11D5.3 29 173
VH - 小鼠抗人類 BCMA 重鏈 ( C11D5 . 3 ) 44 62
CDR1-VH-C11D5.3 32 174
CDR2-VH-C11D5.3 35 175
CDR3-VH-C11D5.3 38 176
VL - 人類化抗 BCMA 輕鏈 42 59
CDR1 - VL 人類化抗 BCMA 輕鏈 24 177
CDR2 - VL - 人類化抗 BCMA 輕鏈 27 178
CDR3 - VL - 人類化抗 BCMA 輕鏈 30 179
VH - 人類化抗 BCMA 重鏈 45 63
CDR1 - VH 人類化抗 BCMA 輕鏈 33 180
CDR2 - VH - 人類化抗 BCMA 輕鏈 36 181
CDR3 - VH - 人類化抗 BCMA 輕鏈 39 182
(G4S )3 連接子 9 57
IgG1 鉸鏈 47 66
CD28 跨膜域及細胞質域 / 胞內域 48 67
CD3Z 同功異型物3 49 68
T2A 50 69
IL - 2 信號序列 20 56
VL - 人類抗人類 GPRC5D 輕鏈 ( GC5B596 ) 16 71
CDR1-VL-GC5B596 10 183
CDR2-VL-GC5B596 11 184
CDR3-VL-GC5B596 12 185
VH - 人類抗人類 GPRC5D 重鏈 ( GC5B596 ) 17 72
CDR1-VH-GC5B596 13 186
CDR2-VH-GC5B596 14 187
CDR3-VH-GC5B596 15 188
VL - 人類抗人類 NKG2D 輕鏈 (KYK -2 .0 ) 7 73
CDR1-VL-KYK-2.0 1 189
CDR2-VL-KYK-2.0 2 190
CDR3-VL-KYK-2.0 3 191
VH - 人類抗人類 NKG2D 重鏈 (KYK -2 .0 ) 8 74
CDR1-VH-KYK-2.0 4 192
CDR2-VH-KYK-2.0 5 193
CDR3-VH-KYK-2.0 6 194
HMA 連接子 81 70
三位點突變人類 IgG4 Fc - AAQ 19 75
HA 標籤 22 76
截短的CD19 170 195
截短的EGFR 120 162
不具有內源性信號肽之人類 IL - 15 106 152
具有內源性信號肽之人類 IL - 15 104 154
鏈A ， 介白素 -15 受體 α 鏈 [ 智人 ] 序列ID ：2ERS _A 107 167
CSF2R SP 125 161
P2A 133 159
PDGFR β TM 域 119 164
GM-CSF SP 122 200
人類 IL - 21 ( 標識符：Q9HBE4 -2 ) 116 157
表 2b. 截短的CD19空白載體-P17
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
截短的 CD19 空白載體 - P17 170 195
表 2c. 習知抗BCMA-CAR-P18
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
習知 BCMA - CAR - P18 196 197
表 2d. GN1-BiTE BCMA-CAR-P19
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
GN1-BiTE BCMA-CAR-P19 51 77
表 2e. NG2-BiTE BCMA-CAR-P20
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
NG2-BiTE BCMA-CAR-P20 52 78
表 2f. 空白對照物-tCD19-SIL-15-tEGFR-P36E
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
空白對照物-tCD19-SIL-15-tEGFR-P36E 201 202
表 2g. 習知BCMA-CAR-SIL-15--tEGFR-P1
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
習知BCMA -CAR -SIL -15 --tEGFR -P1 203 204
表 2h. GN1-BiTE BCMA-CAR--SIL-15--tEGFR-P4
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
GN1-BiTE BCMA-CAR--SIL-15--tEGFR-P4 205 206
表 2i. NG2-BiTE BCMA-CAR--SIL-15--tEGFR-P7
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
NG2-BiTE BCMA-CAR--SIL-15--tEGFR-P7 207 208
表 2j. 空白對照物-tCD19-SIL-15C-tEGFR-P37E
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
空白對照物 -tCD19 -SIL -15C -tEGFR -P37E 209 210
表 2k. 習知BCMA-CAR-SIL-15C--tEGFR-P2
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
習知BCMA -CAR -SIL -15C --tEGFR -P2 211 212
表 2l. GN1-BiKE BCMA-CAR--SIL-15C--tEGFR-P5
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
GN1-BiKE BCMA-CAR--SIL-15C--tEGFR-P5 213 214
表 2m. NG2-BiKE BCMA-CAR--SIL-15C--tEGFR-P8
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
NG2-BiKE BCMA-CAR--SIL-15C--tEGFR-P8 215 216
表 2n. 空白對照物-tCD19-mbIL-15-tEGFR-P38E
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
空白對照物 -tCD19 -mbIL -15 -tEGFR -P38E 217 218
表 2o .習知BCMA-CAR-mbIL-15-tEGFR-P3
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
習知BCMA -CAR -mbIL -15 -tEGFR -P3 219 220
表 2p. GN1-BiKE BCMA-CAR--mbIL-15-tEGFR-P6
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
GN1-BiKE BCMA-CAR--mbIL-15-tEGFR-P6 221 222
表 2q. NG2-BiKE BCMA-CAR--mbIL-15-tEGFR-P9
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
NG2-BiKE BCMA-CAR--mbIL-15-tEGFR-P9 223 224
表 2r. 空白對照物-tCD19-mbIL-21-tEGFR-P39E
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
空白對照物 -tCD19 -mbIL -21 -tEGFR -P39E 225 226
表 2s. 習知BCMA-CAR-mbIL-21-tEGFR-P10E
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
習知BCMA -CAR -mbIL -21 -tEGFR -P10E 227 228
表 2t. GN1-BiKE BCMA-CAR--mbIL-21-tEGFR-P11E
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
GN1-BiKE BCMA-CAR--mbIL-21-tEGFR-P11E 229 230
表 2u. NG2-BiKE BCMA-CAR--mbIL-21-tEGFR-P12E
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
NG2-BiKE BCMA-CAR--mbIL-21-tEGFR-P12E 231 232
表 2v. PCIR-BCMA
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
PCIR-BCMA 233 234
表 2w. PCIR-GPRC5D
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
PCIR-GPRC5D 235 236
表 2x. PCIR-GPRC5D-T2A-BCMA
   胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
PCIR-GPRC5D-T2A-BCMA 237 238
大尺寸 ( ＞ 11 kb ) LTR 反轉錄病毒質體製備之最佳化
在此研究中，申請人使用MAX Efficiency™ Stbl2™勝任細胞(Invitrogen，10268019)來在最佳化之功效及品質下增殖具有＞10 Kb之尺寸的若干構築體(諸如P4、P5、P6、P7、P8、P9、P11E、P12E、P61、P62或P72)。
對於尺寸≤10 Kb之其他質體(諸如P1、P2、P3、P10E、P36E、P37E、P38E、P39E、P17、P18、P19、P20)，使用NEB®穩定勝任型大腸桿菌(高效)(NEB，C3030H)。
在30℃下，在LB瓊脂培養盤及具有100 μg/ml之羧比西林(Carbenicillin) (Teknova C2136)之液體培養物上選擇所有質體群落。對於液體培養物之生長，在振盪器中使用180 rpm。
寄送具有由適當的酶消化所鑑別之所估計的譜帶的候選質體以進行基因定序(Retrogene Inc)，以證實序列為正確的。
CAR - NK 細胞之製備
簡言之，用PEQ-PEM 3(e)包裝所有PCIR質體，以1.5:1.5:1之比率用BaevTR包膜，且經由PEI MAX 40K (Polysciences, Inc，目錄號24765)轉染293 T細胞。使用MACSxpress Whole Blood Pan T Cell Isolation Kit，人類(Miltenyi Biotec，130-098-185)分離四個供體之T細胞，且在存在50 IU/ml之人類IL-2、5%AB人類血清(Fisher BioReagents，BP2525100)及經照射之K562-mb21-41BBL進料(比率為1:1)之情況下用NK MACS培養基(130-114-429)培養。
使用重組人類纖維蛋白試劑(TakaRa，T100A/B)塗佈非組織培養盤，申請人將以上構築體( 圖 2 及圖 12 - 16)轉導至經活化之NK細胞中(7天)。在此研究中，為了實現含有BCMA-CAR (P1、P4、P7、P2、P5、P8、P3、P6、P9、P10E、P11E、P12E、P18、P19、P20、P61、P62或P72)之構築體的富集，申請人用BCMA蛋白偶聯磁性珠粒(AACROBiosystems，MBS-K004)染色此等經轉導之細胞且在DynaMag™-15 Magnet (Thermo Fisher,12301D)上進一步進行陽性選擇。
對於具有截短的CD19空白對照物之經轉導之NK細胞之富集，使用REAlease CD19 MicroBead Kit (Miltenyi Biotec，人類，130-117-034)，且用LS管柱進一步進行陽性選擇及進行磁分離。
使用Alexa Fluor® 647親和純化山羊抗小鼠IgG、F(ab') 2特異性片段(Jackson ImmunoResearch_115-605-006)及使用PE抗人類CD19抗體(BioLegend, #302208)進行流動分析以測定轉導率，從而偵測BCMA-CAR及截短的CD19之表現( 圖 19A - 19B)。
藉由 ELISA 測定由經轉導之 NK 細胞分泌之雙特異性抗體的表現及濃度
申請人研發出用於偵測完全人類源scFv-抗NKG2D及GPRC5D之濃度的獨特ELISA分析法。首先，在4℃下，申請人用100奈克/孔之重組人類NKG2D、溶解於100 μl之DPBS (Gibco，14190)中之胺基酸Phe78-Val216 (寄存編號P26718) (Biolegends，#781908)塗佈Nunc MaxiSorp™平底盤(Invitrogen™，44-2404-21)隔夜。用具有最終0.05% Tween 20的1×DPBS緩衝液洗滌，且用含1% BSA之具有最終0.05% Tween 20的1×DPBS緩衝液阻斷之後，將100 μl之樣品及阻斷緩衝液中之標準物添加至各孔中。此分析法中所用之標準物為人類抗人類NKG2D抗體(CD314 (NKG2D)-PE，人類，目錄號：130-111-645)、重組人類IgG1 (Miltenyi Biotec GmbH)(0.25 mg/ml)。使用經生物素標記之山羊抗人類IgG (H+L)交叉吸附二級抗體及HRP結合抗生蛋白鏈菌素(Thermo Scientific™，N100)，以及1-Step™ Ultra TMB-ELISA受質溶液(Bio-Rad #34029)進行偵測。所使用之停止緩衝液為1 M H 3PO 4。
ELISA分析法顯示，在不同的所負載之細胞介素修飾下，在全部5個組中的經轉導之BITE-BCMA CAR-NK細胞培養物的未經濃縮之上清液中均存在可偵測的BiKE。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出( 圖 18)。
使用 RTCA ( 即時細胞毒性分析法 ) 產生針對異質腫瘤模型的特異性殺傷模型
對於用RTCA系統進行的活體外長期細胞毒性分析法，申請人最初在模擬異質腫瘤標靶環境中，用人工過度表現GPRC5D及雙重陽性BCMA/GPRC5D抗原之混合物產生針對兩種腫瘤標靶之特異性殺傷模型。
使用經修飾之反轉錄病毒基因遞送系統將BCMA、GPRC5D及雙重BCMA/GPRC5D基因轉導至293T中。用兩份293T-GPRC5D (76.74%)與三份293T-GPRC5D/BCMA (70.62%雙重陽性及21.97% BCMA+)之混合物，申請人產生異質腫瘤模型以模擬多發性骨髓瘤腫瘤環境( 圖 19C)。
使用 xCELLigence RTCA 評估長期即時殺傷分析法
為了進行長期殺傷分析法，將總計5000個標靶接種於E-Plate 96 PET (Agilent REF 300600910)上且在37℃及5% CO 2下培育約20小時，接著將全部500個效應物添加至具有標靶之孔中。此研究中使用的效應物與標靶之比率為1:10。
資料展示為來自2個獨立供體之細胞裂解%。在37℃下在潮濕的5% CO 2氛圍中對細胞進行即時監測。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。所選擇之標準化時間點為在接種後20小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約80小時，因此在約60小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。
圖 20展示對具有可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因tEGFR修飾之BiKE-CAR-NK進行之RTCA分析法之結果
圖 21展示對具有可溶性IL-15與IL-15受體之複合物(SIL15C)及自殺基因tEGFR修飾之BiKE-CAR-NK進行之RTCA分析法的結果。
圖 22展示對具有膜結合IL-15(mbIL15)及自殺基因tEGFR修飾之BiKE-CAR-NK進行之RTCA分析法的結果。
圖 23展示對具有膜結合IL-21(mbIL21)及自殺基因tEGFR修飾之BiKE-CAR-NK進行之RTCA分析法的結果。
圖 24展示對不存在修飾之BiTE-CAR-NK進行之RTCA分析法的結果。
圖 25展示藉由RTCA測定，與習知BCMA-CAR-NK相比，NKG2D及GPRC5D BiKE-BCMA CAR-NK之細胞裂解增加。資料展示為在60小時反應時間時來自2個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SD形式示出。 實例 3-具有分泌之抗GPRC5D及NKG2D雙特異性NK接合子(BiKE)、所負載之細胞介素及自殺基因的抗BCMA CAR-NK增強抗多發性骨髓瘤(MM)功效(活體外)
構築如 圖 26 - 27中所說明之載體。 圖 28中說明由載體表現之多肽。研究多肽或其片段之表現 ，且結果展示於 圖 29中。進一步評估表現此類多肽之細胞在殺傷腫瘤細胞中的功效，且結果展示於 圖 30 - 31中。 實例 4-「CAR-NK」與「雙特異性抗體」之組合之活性殺傷之功效
圖 28中說明所研究之構築體。進一步評估表現此類構築體之細胞在殺傷腫瘤細胞中的功效，且結果展示於 圖 32 - 33及 圖 36中。 圖 32顯示「CAR-NK」與「雙特異性抗體」之組合優於基於產物之「CAR-NK」。
測試兩種「CAR‐NK」與「雙特異性抗體」之組合之策略： 圖 34A顯示策略1「二合一」，而 圖 34B顯示病毒混合策略2「一加一」。 圖 35顯示用極緊密的分選-自殺報導子RQR8及強天青殺素信號肽進行構築體「二合一」之最佳化以用於BiKE分泌。在改良之後測試抗腫瘤之轉殖基因表現及功效。 實例 5-具有分泌之抗GPRC5D及NKG2D雙特異性NK接合子(BiKE)的抗BCMA CAR-NK增強抗多發性骨髓瘤(MM)功效(活體外)
圖 37中提供抗BCMA習知CAR及抗NKG2D及GPRC5D BiKE CAR反轉錄病毒載體之示意圖。 圖 38中說明所表現之相對應之多肽。實例1-4表明針對CAR-T細胞及CAR-NK細胞兩者，使用具有分泌之抗NKG2D及GPRC5D雙特異性抗體的BCMA CAR之「二合一」策略，展現極佳的抗多發性骨髓瘤功效。
在此研究中，藉由引入高度緊密的雙重作用選擇/自殺基因「RQR8」(471 bp)置換截短的EGFR(1071 bp)之修飾，產生兩個「二合一」構築體之新型式，其含有具有分泌之抗NKG2D及GPRC5D雙特異性NK細胞接合子(BiKE)的抗BCMA CAR-NK，此可顯著改良病毒產生及NK細胞轉導之能力。
表 3中提供各組分之胺基酸及核苷酸序列以及以上構築體之完整序列。
大尺寸 ( ＞ 11 kb ) LTR 反轉錄病毒質體製備之最佳化
在此研究中，使用MAX Efficiency™ Stbl2™勝任細胞(Invitrogen，10268019)在最佳化功效及品質下增殖構築體GPRC5D-NKG2D BiKE-BCMA CAR-SIL-15-RQR8-P61及NKG2D-GPRC5D BiKE-BCMA CAR-SIL-15-RQR8-P62 (插入物尺寸＞11 Kb)。
對於尺寸＜10 Kb之其他質體(P68、P67)，使用NEB®穩定勝任型大腸桿菌(高效)(NEB，C3030H)。
在30℃下，在LB瓊脂培養盤及具有100 μg/ml之羧比西林(Teknova C2136)之液體培養物上選擇所有質體群落。對於液體培養物之生長，在振盪器中使用180 rpm。
寄送具有由適當的酶消化所鑑別之所估計的譜帶的候選質體以進行基因定序(Retrogene Inc)，以證實序列為正確的。
製備臍帶血衍生之 CAR - NK 細胞
使用MACSxpress Whole Blood Pan T Cell Isolation Kit，人類(Miltenyi Biotec，130-098-185)分離臍帶血NK細胞，且在存在50 IU/ml之人類IL-2、5%AB人類血清(Fisher BioReagents，BP2525100)及經照射之飼養細胞(比率為1:1)之情況下用NK MACS培養基(130-114-429)培養。產生表現如本文中所揭示之多肽的病毒。使用經重組人類纖維蛋白試劑(TakaRa，T100A/B)塗佈之非組織培養盤，將以上構築體( 圖 38)轉導至經活化之NK細胞中(7天)，MOI值為1。
使用APC抗人類CD34抗體(QBEnd10)(別藻藍蛋白)(Novus Biologicals, LLC，#FAB7227A)進行流動分析，測定此研究中所使用之報導子RQR8的轉導速率( 圖 39)。
由所有構築體進行之 IL - 15 分泌及來自僅 CD19 - BiKE - CAR 之 雙特異性抗體
為進行可溶性IL-15分泌之評估，根據製造商方案使用R&D System Human IL-15 Quantikine ELISA盤(R&D Systems 目錄號S1500)。
研發用於偵測完全人類來源scFv-抗NKG2D及GPRC5D之濃度的獨特ELISA分析法。首先，在4℃下，用100奈克/孔之重組人類NKG2D、溶解於100 μl之DPBS (Gibco，14190)中之胺基酸Phe78-Val216 (寄存編號P26718)(Biolegends，#781908)塗佈Nunc MaxiSorp™平底盤(Invitrogen™，44-2404-21)隔夜。用具有最終0.05% Tween 20的1×DPBS緩衝液洗滌，且用含1% BSA之具有最終0.05% Tween 20的1×DPBS緩衝液阻斷之後，將100 μl之樣品及阻斷緩衝液中之標準物添加至各孔中。此分析法中所用之標準物為人類抗人類NKG2D抗體(CD314 (NKG2D)-PE，人類，目錄號：130-111-645)、重組人類IgG1 (Miltenyi Biotec GmbH)(0.25 mg/ml)。使用經生物素標記之山羊抗人類IgG (H+L)交叉吸附二級抗體及HRP結合抗生蛋白鏈菌素(Thermo Scientific™，N100)，以及1-Step™ Ultra TMB-ELISA受質溶液(Bio-Rad #34029)進行偵測。所使用之停止緩衝液為1 M H 3PO 4。
接種0.5-1×10 6個經轉導之NK細胞(圖39)且在無血清培養基中培養72小時。隨後收集上清液，離心，且立即添加至經IL-15預塗佈之ELISA盤(R&D Systems S1500)中及且用經NKG2D融合蛋白塗佈之盤進行自主研發的BiKE偵測ELISA。ELISA分析顯示，各組中均存在可偵測的及可溶性IL-15，及在培養第72小時時，全部5個組中存在來自經轉導之BIKE-BCMA CAR-NK細胞培養物的未經濃縮之上清液之IL2 SP BiKE。此處之資料展示為來自四個獨立供體之平均濃度，以平均值±SD形式示出。
使用 xCELLigence RTCA 評估 長期即時殺傷分析法
使用xCELLigence MP系統儀器及RTCA軟體Pro 2.3 (ACEA Biosciences，Agilent Technologies, Inc.)來進行及分析RTCA。 圖 39中說明RTCA中所使用之效應細胞組及轉導評估，且此研究中使用來自臍帶血細胞之初級NK細胞。使用HT1080上之強制表現GPRC5D及BCMA基因作為RTCA分析法中的腫瘤抗原標靶。將總計5000個標靶接種於E-Plate 96 PET (Agilent REF 300600910)上且在37℃以及5% CO 2下培育約23小時，接著將總計5000個效應物添加至具有標靶之孔中。藉由根據轉殖基因表現用來自相同供體的未經轉導之NK進行調節，在各組中使用相同的1250個經轉導之NK。此研究中使用的經轉導之NK與標靶之比率為1:4。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約56小時，因此在約26小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。資料證明，與習知BCMA-CAR-NK及其類似物相比，GN1 BiKE BCMA CAR NK之腫瘤殺傷功效增強( 圖 41)。
藉由流動式細胞測量術評估長期即時殺傷分析法
使用流式抗體抗人類BCMA (BioLegend，目錄號357506)及GPRC5D (R&D Systems，FAB6300P-100)及其同型對照物評估多發性骨髓瘤(MM)細胞株、MM1.S、OPM2、H929及RPMI8226上之BCMA及GPRC5D表面表現。資料表明，MM細胞表面上存在大量BCMA及GPRC5D。在經轉導之CAR-NK:腫瘤比率為1:8(總NK:腫瘤1:2)之情況下，將效應物CAR-NK細胞及其模擬物空白載體(Tcd19)對照物以及未經轉導之NK與四種多發性骨髓瘤細胞株(MM1.S、OPM2、H929及RPMI 8226)共同培養96小時。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以隨腫瘤裂解±SEM形式示出。使用雙尾司徒頓T檢定評估兩組之間的顯著性，且P值之指數為：*p＜0.05；**p＜0.01。與習知BCMA-CAR NK及其類似物相比，在分泌雙特異性抗體GPRC5D-NKG2D (GN1-BiKE)之情況下，BCMA-CAR-NK具有極其顯著的腫瘤殺傷活性( 圖 42)。
表 3a. P68：空白對照物-tCD19-SIL-15-RQR8-P68
核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
P68：空白對照物-截短的CD19-SIL-15-RQR8 239 242
截短的CD19 240 243
T2A 135 244
天青殺素信號肽 126 151
人類 IL - 15 106 158
P2A 241 245
RQR8 序列 132 163
表 3b. P67：習知BCMA-CAR-SIL-15-RQR8-P67
胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
P67 ：習知BCMA -CAR -SIL -15 RQR8 246 247
IgG1 SP 21 55
抗BCMA scFv ( 小鼠C11D5 .3 ) 之VH 44 62
(G4S )3 連接子 9 57
抗BCMA scFv ( 小鼠C11D5 .3 ) 之VL 41 58
IgG1 重鏈鉸鏈 83 82
CD28 跨膜域及細胞質域 48 67
CD3Z 同功異型物3 49 68
T2A 135 244
天青殺素信號肽 126 151
人類 IL - 15 106 158
P2A 133 160
RQR8 序列 132 163
表 3c. P61：GPRC5D-NKG2D BiKE-BCMA CAR-SIL-15-RQR8-P61
胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
P61 ：GN1 -BiKE BCMA -CAR --SIL -15 -RQR8 138 168
IgG1 SP 21 55
抗BCMA scFv ( 小鼠C11D5 .3 ) 之VH 44 62
(G4S )3 連接子 9 57
抗BCMA scFv ( 小鼠C11D5 .3 ) 之VL 41 58
IgG1 重鏈鉸鏈 47 66
CD28 跨膜域及細胞質域 48 67
CD3Z 同功異型物3 49 68
T2A 248 140
IL2 信號肽 20 56
抗GPRC5D scFv 之VL 16 71
(G4S )3 連接子 9 57
抗GPRC5D scFv 之VH 17 72
HMA 連接子 81 70
抗NKG2D scFv 之VL 7 73
(G4S )3 連接子 9 57
抗NKG2D scFv 之VH 8 249
hIgG4-Fc 19 250
T2A 135 251
天青殺素信號肽 126 151
人類 IL - 15 106 158
P2A 133 160
RQR8 序列 132 163
表 3d. P62：NKG2D-GPRC5D BiKE-BCMA CAR-SIL-15-RQR8-P62
胺基酸序列 (SEQ ID NO :) 核苷酸序列 ( SEQ ID NO :)
P62 ：NG2 -BiKE BCMA -CAR --SIL -15 -RQR8 139 169
IgG1 SP 21 55
抗BCMA scFv ( 小鼠C11D5 .3 ) 之VH 44 62
(G4S )3 連接子 9 57
抗BCMA scFv ( 小鼠C11D5 .3 ) 之VL 41 58
IgG1 重鏈鉸鏈 47 66
CD28 跨膜域及細胞質域 48 67
CD3Z 同功異型物3 49 68
T2A 248 140
IL2 信號肽 20 56
抗NKG2D scFv 之VH 8 74
(G4S )3 連接子 9 146
抗NKG2D scFv 之VL 7 145
HMA 連接子 81 144
抗GPRC5D scFv 之VH 17 143
(G4S )3 連接子 9 142
抗GPRC5D scFv 之VL 16 141
hIgG4-Fc 19 147
T2A 135 149
天青殺素信號肽 126 151
人類 IL - 15 106 158
P2A 133 160
RQR8 序列 132 163
本發明之實施例實施例1.一種多肽，其包含： (i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，其包含： (1)識別且結合腫瘤相關抗原(TAA)之抗原結合胺基酸序列(抗TAA抗原結合序列)， (2)鉸鏈域， (3)跨膜域，及 (4)胞內域；及 (ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，其包含 (1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及 (2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)。
實施例2. 如實施例1之多肽，其中抗NKG2D抗原結合序列包含以下互補決定區(CDR)中之一者或兩者或三者或四者或五者或全部六者： 輕鏈互補決定區1 (CDRL1)，其包含SGSSSNIGNNAVN (SEQ ID NO:1)或其等效物； 輕鏈互補決定區2 (CDRL2)，其包含YDDLLPS (SEQ ID NO:2)或其等效物； 輕鏈互補決定區3 (CDRL3)，其包含AAWDDSLNGPV (SEQ ID NO:3)或其等效物； 重鏈互補決定區1 (CDRH1)，其包含GFTFSSY (SEQ ID NO:4)或其等效物； 重鏈互補決定區2 (CDRH2)，其包含RYDGSN (SEQ ID NO:5)或其等效物；及 重鏈互補決定區3 (CDRH3)，其包含DRGLGDGTYFDY (SEQ ID NO:6)或其等效物， 其中該等等效物識別且結合NKG2D。
實施例3. 如實施例1或2之多肽，其中抗NKG2D抗原結合序列包含： 輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:7或其等效物；及/或 重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:8或其等效物， 其中該等等效物識別且結合NKG2D。
實施例4. 如實施例3之多肽，其中SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8之等效物分別與SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致。
實施例5. 如實施例2或3之多肽，其中SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:8之等效物分別包含SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:8之C端至N端之胺基酸序列。
實施例6. 如實施例3至5中任一項之多肽，其中抗NKG2D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
實施例7. 如實施例3至6中任一項之多肽，其中抗NKG2D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
實施例8.如實施例1至7中任一項之多肽，其中抗GPRC5D抗原結合序列包含以下CDR中之一者或兩者或三者或四者或五者或全部六者： CDRL1，其包含KASQNVATHVG (SEQ ID NO:10)或其等效物； CDRL2，其包含SASYRYS (SEQ ID NO:11)或其等效物； CDRL3，其包含QQYNRYPYT (SEQ ID NO:12)或其等效物； CDRH1，其包含GYSFTGY (SEQ ID NO:13)或其等效物； CDRH2，其包含NPYNSD (SEQ ID NO:14)或其等效物；及 CDRH3，其包含VALRVALDY (SEQ ID NO:15)或其等效物， 其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
實施例9. 如實施例1至8中任一項之多肽，其中抗GPRC5D抗原結合序列包含 輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:16，或其等效物；及/或 重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:17，或其等效物， 其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
實施例10. 如實施例9之多肽，其中SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17之等效物分別與SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致。
實施例11. 如實施例8或9之多肽，其中SEQ ID NO:10-SEQ ID NO:17之等效物分別包含SEQ ID NO:10-SEQ ID NO:17之C端至N端之胺基酸序列。
實施例12. 如實施例9至11中任一項之多肽，其中抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
實施例13. 如實施例9至12中任一項之多肽，其中抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
實施例14. 如實施例1至13中任一項之多肽，其中雙特異性抗體進一步包含免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物。
實施例15. 如實施例之14多肽，其中Fc區或其突變體為人類Fc區或其突變體。
實施例16. 如實施例14或15之多肽，其中Fc區包含SEQ ID NO:18，或其使雙特異性抗體穩定之等效物。
實施例17. 如實施例14至16中任一項之多肽，其中Fc區包含SEQ ID NO:19或在與SEQ ID NO:19之胺基酸(aa) 16、aa 17及aa 79對應之位置處具有突變且使該雙特異性抗體穩定的Fc等效物。
實施例18. 如實施例1至17中任一項之多肽，其中雙特異性抗體進一步包含在抗NKG2D抗原結合序列與抗GPRC5D抗原結合序列之間的肽連接子。
實施例19. 如實施例18之多肽，其中肽連接子包含PSGQAGAAASESLFVSNHAY (SEQ ID NO:81)或其等效物。
實施例20. 如實施例1至19中任一項例之多肽，其中雙特異性抗體在其N端進一步包含信號肽。
實施例21. 如實施例20之多肽，其中信號肽包含MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或其各自之促進雙特異性抗體、其片段或等效物的分泌之等效物。
實施例22. 如實施例1至21中任一項之多肽，其中雙特異性抗體進一步包含可偵測或純化標記物。
實施例23. 如實施例22之多肽，其中可偵測標記物包含YPYDVPDYA (SEQ ID NO:22)。
實施例24. 如實施例1至23中任一項之多肽，其中TAA不為GPRC5D。
實施例25. 如實施例1至24中任一項之多肽，其中TAA包含來自選自以下之蛋白質或多肽的抗原決定基：B細胞成熟抗原(BCMA)、FLT3、CD19、間皮素、人類上皮生長因子受體2 (HER2)、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、癌胚抗原(CEA)、CD33、GTP酶活化蛋白(GAP)、神經節苷脂G2 (GD2)、CD5、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)、CD123、CD70、CD38、黏蛋白1 (Muc1)、艾普瑞林A型受體2前驅體(EphA2)、上皮生長因子受體變異體III (EGFRVIII)、介白素13受體α2 (IL13Ra2)、CD133、磷脂醯肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)、上皮細胞黏附分子前驅體(EpCam)、纖維母細胞活化蛋白α (FAP)、血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)、癌症/睪丸(CT)、鳥苷酸環化酶C (GUCY2C)、腫瘤相關糖蛋白-72 (TAG-72)、胸苷激酶1 (TK1)及次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT1)。
實施例26. 如實施例1至25中任一項之多肽，其中TAA包含BCMA之抗原決定基。
實施例27. 如實施例25或26之多肽，其中識別且結合BCMA之抗原結合序列(抗BCMA抗原結合序列)包含以下CDR中之一者或兩者或三者或四者或五者或六者： CDRL1，其包含選自RASESVTILGSHLIH (SEQ ID NO:23)、SASQDISNYLN (SEQ ID NO:24)、RASESVTILGSHLIY (SEQ ID NO:25)或其各自之等效物之序列； CDRL2，其包含選自LASNVQT (SEQ ID NO:26)、YTSNLHS (SEQ ID NO:27)、LASNVQT (SEQ ID NO:28)或其各自之等效物之序列； CDRL3，其包含選自LQSRTIPRT (SEQ ID NO:29)、QQYRKLPWT (SEQ ID NO:30)、LQSRTIPRT (SEQ ID NO:31)、其各自之等效物之序列； CDRH1，其包含選自GYTFTDY (SEQ ID NO:32)、GGTFSNY (SEQ ID NO:33)、GYTFRHY (SEQ ID NO:34)或其各自之等效物之序列； CDRH2，其包含選自INTETRE (SEQ ID NO:35)、YRGHSD (SEQ ID NO:36)、NTESGV (SEQ ID NO:37)或其各自之等效物之序列；及 CDRH3，其包含選自DYSYAMDY (SEQ ID NO:38)、GAIYNGYDVLDN (SEQ ID NO:39)、DYLYSLDF (SEQ ID NO:40)或其各自之等效物之序列， 其中該等等效物識別且結合BCMA。
實施例28. 如實施例27之多肽，其中抗BCMA抗原結合序列包含 輕鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或其各自之等效物之序列，及/或 重鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或其各自之等效物之序列， 其中該等等效物識別且結合BCMA。
實施例29. 如實施例28之多肽,其中SEQ ID NO:41至SEQ ID NO:46之等效物分別與SEQ ID NO:41至SEQ ID NO:46至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致。
實施例30. 如實施例27或28之多肽，其中SEQ ID NO:23-SEQ ID NO:46之等效物分別包含SEQ ID NO:23-SEQ ID NO:46之C端至N端之胺基酸序列。
實施例31. 如實施例28至30中任一項之多肽，其中抗BCMA抗原結合序列或其等效物進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
實施例32. 如實施例28至31中任一項之多肽，其中抗BCMA抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
實施例33. 如實施例1至32中任一項之多肽，其中鉸鏈域包含CD8 α鉸鏈域或IgG1鉸鏈域。
實施例34. 如實施例33之多肽，其中IgG1鉸鏈域包含LEPKSCDKTHTCPPCPDPKGT (SEQ ID NO:47)或其等效物。
實施例35. 如實施例1至34中任一項之多肽，其中跨膜域包含CD8 α跨膜域或CD28跨膜域。
實施例36. 如實施例1至35中任一項之多肽，其中胞內域包含一或多個或兩個或更多個選自CD28協同刺激信號傳導區、4-1BB協同刺激信號傳導區、ICOS協同刺激信號傳導區、或OX40協同刺激區的協同刺激區。
實施例37. 如實施例35或36之多肽，其中CAR包含CD28跨膜域及細胞質域/胞內域(諸如CD28跨膜域及CD28協同刺激信號傳導區)，其包含SEQ ID NO:48或其等效物。
實施例38. 如實施例1至37中任一項之多肽，其中胞內域進一步包含CD3 ζ信號傳導域。
實施例39. 如實施例38之多肽，其中CD3 ζ信號傳導域包含SEQ ID NO:49或其等效物。
實施例40. 如實施例1至39中任一項之多肽，其中胞內域進一步包含有包含JAK-STAT活化域的IL2Rβ或其片段。
實施例41. 如實施例1至40中任一項之多肽，其進一步包含自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。
實施例42. 如實施例41之多肽，其中自殺基因產物係選自以下中之一或多者：HSV-TK(單純疱疹病毒胸苷激酶)、胞嘧啶去胺酶、硝基還原酶、羧酸酯酶、細胞色素P450或PNP (嘌呤核苷磷酸化酶)、截短的EGFR或誘導性凋亡蛋白酶(「iCasp」)。
實施例43. 如實施例1至42中任一項之多肽，其中CAR在其N端進一步包含信號肽，視情況與雙特異性抗體之N端的信號肽不同。
實施例44. 如實施例43之多肽，其中信號肽包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或其各自之等效物。
實施例45. 如實施例1至44中任一項之多肽，其中CAR進一步包含可偵測標記物。
實施例46. 如實施例1至45中任一項之多肽，其進一步包含位於以下中之任兩者之間的可裂解肽： CAR； 雙特異性抗體(在本文中亦稱為BiTE，雙特異性T細胞接合子；或BiKE，雙特異性NK細胞接合子)；及 視情況選用之自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。
實施例47. 如實施例46之多肽，其中可裂解肽為自裂解肽。
實施例48. 如實施例47之多肽，其中自裂解肽為T2A肽。
實施例49. 如實施例46至48中任一項之多肽，其中可裂解肽或自裂解肽或T2A肽包含HVGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:50)、GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO:133)、EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:134)或其中一者或各者之等效物。
實施例50. 如實施例1至49中任一項之多肽，其包含以下序列或其片段中之一或多者：SEQ ID NO:51；SEQ ID NO:52；SEQ ID NO:53；及SEQ ID NO:54。
實施例51. 一種雙特異性抗體或其片段，限制條件為該片段識別且結合NKG2D及G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)，該雙特異性抗體或其片段包含 (1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及 (2)識別且結合GPRC5D之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)。
實施例52. 如實施例51之抗體或片段，其中抗NKG2D抗原結合序列包含以下互補決定區(CDR)中之一者或兩者或三者或四者或五者或全部六者： 輕鏈互補決定區1 (CDRL1)，其包含SGSSSNIGNNAVN (SEQ ID NO:1)或其等效物； 輕鏈互補決定區2 (CDRL2)，其包含YDDLLPS (SEQ ID NO:2)或其等效物； 輕鏈互補決定區3 (CDRL3)，其包含AAWDDSLNGPV (SEQ ID NO:3)或其等效物； 重鏈互補決定區1 (CDRH1)，其包含GFTFSSY (SEQ ID NO:4)或其等效物； 重鏈互補決定區2 (CDRH2)，其包含RYDGSN (SEQ ID NO:5)或其等效物；及 重鏈互補決定區3 (CDRH3)，其包含DRGLGDGTYFDY (SEQ ID NO:6)或其等效物， 其中該等等效物識別且結合NKG2D。
實施例53. 如實施例51或52之抗體或片段，其中抗NKG2D抗原結合序列包含： 輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:7或其等效物；及/或 重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:8或其等效物， 其中該等等效物識別且結合NKG2D。
實施例54. 如實施例53之抗體或片段，其中SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8之等效物分別與SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致。
實施例55. 如實施例52或53之抗體或片段，其中SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:8之等效物分別包含SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:8之C端至N端的胺基酸序列。
實施例56. 如實施例53至55中任一項之抗體或片段，其中抗NKG2D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
實施例57. 如實施例53至56中任一項之抗體或片段，其中抗NKG2D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
實施例58. 如實施例51至57中任一項之抗體或片段，其中抗GPRC5D抗原結合序列包含以下CDR中之一者或兩者或三者或四者或五者或全部六者： CDRL1，其包含KASQNVATHVG (SEQ ID NO:10)或其等效物； CDRL2，其包含SASYRYS (SEQ ID NO:11)或其等效物； CDRL3，其包含QQYNRYPYT (SEQ ID NO:12)或其等效物； CDRH1，其包含GYSFTGY (SEQ ID NO:13)或其等效物； CDRH2，其包含NPYNSD (SEQ ID NO:14)或其等效物；及 CDRH3，其包含VALRVALDY (SEQ ID NO:15)或其等效物， 其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
實施例59. 如實施例51至58中任一項之抗體或片段，其中抗GPRC5D抗原結合序列包含 輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:16，或其等效物；及/或 重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:17，或其等效物， 其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
實施例60. 如實施例59之抗體或片段，其中SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17之等效物分別與SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致。
實施例61. 如實施例58或59之抗體或片段，其中SEQ ID NO:10-SEQ ID NO:17之等效物分別包含SEQ ID NO:10-SEQ ID NO:17之C端至N端的胺基酸序列。
實施例62. 如實施例59至61中任一項之抗體或片段，其中抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
實施例63. 如實施例59至62中任一項之抗體或片段，其中抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
實施例64. 如實施例51至63中任一項之抗體或片段，其中雙特異性抗體進一步包含免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物。
實施例65. 如實施例64之抗體或片段，其中Fc區或其突變體為人類Fc區或其突變體。
實施例66. 如實施例64或65之抗體或片段，其中Fc區包含SEQ ID NO:18，或其使雙特異性抗體穩定之等效物。
實施例67. 如實施例64至66中任一項之抗體或片段，其中Fc區包含SEQ ID NO:19或在與SEQ ID NO:19之胺基酸(aa) 16、aa 17及aa 79對應之位置處具有突變且使該雙特異性抗體穩定的Fc等效物。
實施例68. 如實施例51至67中任一項之抗體或片段，其中雙特異性抗體進一步包含在抗NKG2D抗原結合序列與抗GPRC5D抗原結合序列之間的肽連接子。
實施例69. 如實施例68之抗體或片段，其中肽連接子包含PSGQAGAAASESLFVSNHAY (SEQ ID NO:81)或其等效物。
實施例70. 如實施例51至69中任一項例之抗體或片段，其中雙特異性抗體在其N端進一步包含信號肽。
實施例71. 如實施例70之抗體或片段，其中信號肽包含MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或其各自之促進雙特異性抗體、其片段或等效物的分泌之等效物。
實施例72. 如實施例51至71中任一項之抗體或片段，其中雙特異性抗體進一步包含可偵測或純化標記物。
實施例73. 如實施例72之抗體或片段，其中可偵測標記物包含YPYDVPDYA (SEQ ID NO:22)。
實施例74. 一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含： (1)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)或其等效物，限制條件為該等效物識別且結合GPRC5D， (2)鉸鏈域， (3)跨膜域，及 (4)胞內域。
實施例75. 如實施例74之CAR，其進一步包含識別且結合非GPRC5D TAA之抗原結合序列。
實施例76. 如實施例75之CAR，其中TAA包含來自選自以下之蛋白質或多肽的抗原決定基：B細胞成熟抗原(BCMA)、FLT3、CD19、間皮素、人類上皮生長因子受體2 (HER2)、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、癌胚抗原(CEA)、CD33、GTP酶活化蛋白(GAP)、神經節苷脂G2 (GD2)、CD5、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)、CD123、CD70、CD38、黏蛋白1 (Muc1)、艾普瑞林A型受體2前驅體(EphA2)、上皮生長因子受體變異體III (EGFRVIII)、介白素13受體α2 (IL13Ra2)、CD133、磷脂醯肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)、上皮細胞黏附分子前驅體(EpCam)、纖維母細胞活化蛋白α (FAP)、血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)、癌症/睪丸(CT)、鳥苷酸環化酶C (GUCY2C)、腫瘤相關糖蛋白-72 (TAG-72)、胸苷激酶1 (TK1)及次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT1)。
實施例77. 如實施例75或76之CAR，其中TAA包含BCMA之抗原決定基。
實施例78. 如實施例74至77中任一項之CAR，其中識別且結合GPRC5D之抗原結合序列包含以下CDR中之一者或兩者或三者或四者或五者或六者： CDRL1，其包含KASQNVATHVG (SEQ ID NO:10)或其等效物； CDRL2，其包含SASYRYS (SEQ ID NO:11)或其等效物； CDRL3，其包含QQYNRYPYT (SEQ ID NO:12)或其等效物； CDRH1，其包含GYSFTGY (SEQ ID NO:13)或其等效物； CDRH2，其包含NPYNSD (SEQ ID NO:14)或其等效物；及 CDRH3，其包含VALRVALDY (SEQ ID NO:15)或其等效物， 其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
實施例79. 如實施例78之CAR，其中抗GPRC5D抗原結合序列包含 輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:16，或其等效物；及/或 重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:17，或其等效物， 其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
實施例80. 如實施例79之CAR，其中SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17之等效物分別與SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%一致。
實施例81. 如實施例78或79之CAR，其中SEQ ID NO:10-SEQ ID NO:17之等效物分別包含SEQ ID NO:10-SEQ ID NO:17之C端至N端之胺基酸序列。
實施例82. 如實施例79至81中任一項之CAR，其中抗GPRC5D抗原結合序列亦包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
實施例83. 如實施例79至81中任一項之CAR，其中抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在輕鏈可變區或其等效物與重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
實施例84. 如實施例74至83中任一項之CAR，其中鉸鏈域包含CD8 α鉸鏈域或IgG1鉸鏈域。
實施例85. 如實施例84之CAR，其中IgG1鉸鏈域包含LEPKSCDKTHTCPPCPDPKGT (SEQ ID NO:47)或其等效物。
實施例86. 如實施例74至85中任一項之CAR，其中跨膜域包含CD8 α跨膜域或CD28跨膜域。
實施例87. 如實施例74至86中任一項之CAR，其中胞內域包含一或多個或兩個或更多個選自CD28協同刺激信號傳導區、4-1BB協同刺激信號傳導區、ICOS協同刺激信號傳導區、或OX40協同刺激區的協同刺激區。
實施例88. 如實施例86或87之多肽，其中CAR包含CD28跨膜域及細胞質域/胞內域(諸如CD28跨膜域及CD28協同刺激信號傳導區)，其包含SEQ ID NO:48或其等效物。
實施例89.如實施例74至88中任一項之多肽，其中胞內域進一步包含CD3 ζ信號傳導域。
實施例90. 如實施例89之CAR，其中CD3 ζ信號傳導域包含SEQ ID NO:49或其等效物。
實施例91. 如實施例74至90中任一項之CAR，其中胞內域進一步包含有包含JAK-STAT活化域的IL2Rβ或其片段。
實施例92. 如實施例74至91中任一項之多肽，其進一步包含自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。
實施例93. 如實施例92之CAR，其中自殺基因產物係選自以下中之一或多者：HSV-TK(單純疱疹病毒胸苷激酶)、胞嘧啶去胺酶、硝基還原酶、羧酸酯酶、細胞色素P450或PNP (嘌呤核苷磷酸化酶)、截短的EGFR或誘導性凋亡蛋白酶(「iCasp」)。
實施例94. 如實施例74至93中任一項之CAR，其中CAR在其N端進一步包含信號肽，視情況與雙特異性抗體之N端的信號肽不同。
實施例95. 如實施例94之多肽，其中信號肽包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)，MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)，MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)，或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)，或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)，或MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)，或其各自之等效物。
實施例96. 如實施例74至95中任一項之CAR，其中CAR進一步包含可偵測標記物。
實施例97. 一種聚核苷酸，其編碼以下中之一或多者：如實施例1至50中任一項之多肽、如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體，或如實施例74至96中任一項之CAR。
實施例98. 如實施例97之聚核苷酸，其進一步包含以下中之任一者或任兩者或全部三者： 第一調節序列，其引導多肽之表現； 第二調節序列，其引導雙特異性抗體之表現；及 第三調節序列，其引導CAR之表現。
實施例99. 如實施例98之聚核苷酸，其中調節序列中之每一者包含以下中之一或多者：啟動子、內含子、強化子或聚腺苷酸化信號。
實施例100. 如實施例中97至99中任一項之聚核苷酸，其包含以下中之一或多者： (I)編碼信號肽之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:55或其等效物； (II)編碼信號肽之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:56或其等效物； (II)編碼連接子肽之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:57或其等效物； (IV)編碼抗BCMA輕鏈可變區之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列係選自：SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60或SEQ ID NO:61或其等效物； (V)編碼抗BCMA重鏈可變區之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列係選自：SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64或SEQ ID NO:65或其等效物； (VI)編碼鉸鏈域之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:66或其等效物； (VII)編碼跨膜域及細胞質域/胞內域之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:67或其等效物； (VIII)編碼信號傳導域之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:68或其等效物； (IX)編碼自裂解肽之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:69或其等效物； (X)編碼連接子之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:70或其等效物； (XI)編碼抗GPRC5D輕鏈可變區之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:71或其等效物； (XII)編碼抗GPRC5D重鏈可變區之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:72或其等效物； (XIII)編碼抗NKG2D輕鏈可變區之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:73或其等效物； (XIV)編碼抗NKG2D重鏈可變區之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:74或其等效物； (XV)編碼突變Fc區之核苷酸序列，且其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:75或其等效物； (XVI)編碼標籤之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO:76或其等效物； (XVII) SEQ ID NO:77或其等效物之核苷酸序列； (XVIII) SEQ ID NO:78或其等效物之核苷酸序列； (XIX) SEQ ID NO:79或其等效物之核苷酸序列；及 (XX) SEQ ID NO:80或其等效物之核苷酸序列。
實施例101. 如實施例97至100中任一項之聚核苷酸，其進一步包含自殺基因產物或可偵測標記物或此兩者。
實施例102. 如實施例101之聚核苷酸，其中自殺基因編碼選自以下中之一或多者的產物：HSV-TK(單純疱疹病毒胸苷激酶)、胞嘧啶去胺酶、硝基還原酶、羧酸酯酶、細胞色素P450或PNP (嘌呤核苷磷酸化酶)、截短的EGFR或誘導性凋亡蛋白酶(「iCasp」)。
實施例103. 如實施例97至102中任一項之聚核苷酸，其進一步包含可偵測標記物。
實施例104. 一種載體，其包含如實施例97至103中任一項之聚核苷酸。
實施例105. 如實施例104之載體，其中該載體為非病毒載體或病毒載體。
實施例106. 如實施例105之載體，其中該非病毒載體為質體。
實施例107. 如實施例105之載體，其中該病毒載體係選自反轉錄病毒載體、慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關病毒載體或疱疹病毒載體之群。
實施例108. 如實施例104至107中任一項之載體，其進一步包含引導聚核苷酸之複製的調節序列。
實施例109. 一種經分離之細胞，其包含以下中之一或多者：如實施例1至50中任一項之多肽、如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段、如實施例74至96中任一項之CAR、如實施例97至103中任一項之聚核苷酸，或如實施例104至108中任一項之載體。
實施例110. 如實施例109之經分離之細胞，其中該細胞為原核細胞或真核細胞。
實施例111. 如實施例109或110之經分離之細胞，其中該細胞為真核細胞。
實施例112. 如實施例111之經分離之細胞，其中真核細胞係選自動物細胞、哺乳動物細胞、牛細胞、貓細胞、犬細胞、鼠類細胞、馬細胞或人類細胞。
實施例113. 如實施例111或112之經分離之細胞，其中真核細胞係免疫細胞，視情況為T-細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球或巨噬細胞，視情況衍生自造血幹細胞(HSC)及/或誘導性多能幹細胞(iPSC)。
實施例114. 如實施例109至113中任一項之經分離之細胞，其中該經分離之細胞分泌雙特異性抗體。
實施例115. 一種組合物，其包含載劑及以下中之一或多者：如實施例1至50中任一項之多肽、如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段、如實施例74至96中任一項之CAR、如實施例97至103中任一項之聚核苷酸、如實施例104至108中任一項之載體或如實施例109至114中任一項之經分離之細胞。
實施例116. 如實施例115之組合物，其中載劑為醫藥學上可接受之載劑。
實施例117. 一種經分離之複合物，其包含以下中之一或多者： 如實施例1至50中任一項之多肽，其結合於癌細胞， 如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段，其結合於癌細胞， 如實施例74至96中任一項之CAR，其結合於癌細胞，及 如實施例109至114中任一項之經分離之細胞，其結合於癌細胞。
實施例118. 一種產生表現CAR之細胞的方法，其包含用如實施例97至103中任一項之聚核苷酸及/或如實施例104至108中任一項之載體轉導細胞或其群體。
實施例119. 一種產生分泌雙特異性抗體之細胞的方法，其包含用如實施例97至103中任一項之聚核苷酸及/或如實施例104至108中任一項之載體轉導細胞或其群體。
實施例120. 一種產生分泌雙特異性抗體之表現CAR之細胞的方法，該方法包含用如實施例97至103中任一項之聚核苷酸及/或如實施例104至108中任一項之載體轉導細胞或其群體。
實施例121. 如實施例118至120中任一項之方法，其中細胞係選自造血幹細胞(HSC)、誘導性多能幹細胞(iPSC)或免疫細胞。
實施例122. 如實施例118至120中任一項之方法，其中細胞群體包含以下中之一或多者：HSC、iPSC或免疫細胞。
實施例123. 如實施例121或122之方法，其中免疫細胞係選自T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球或巨噬細胞。
實施例124. 如實施例121至123中任一項之方法，其中免疫細胞係衍生自HSC或iPSC。
實施例125. 一種抑制表現腫瘤相關抗原(TAA)之癌細胞或包含該癌細胞之組織之生長的方法，其包含使該癌細胞或該組織與如實施例109至114中任一項之經分離之細胞接觸。
實施例126. 如實施例125之方法，其進一步包含使該癌細胞或該組織與如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段接觸。
實施例127. 如實施例125或126之方法，其中接觸係在活體外或離體或活體內進行。
實施例128. 如實施例125至127中任一項之方法，其中接觸係在活體內進行，且經分離之細胞對於所治療之個體為自體或同種異體的。
實施例129. 如實施例125至127中任一項之方法，其中接觸係在活體內進行，且經分離之細胞對於所治療之個體為同種異體的。
實施例130. 如實施例125至129中任一項之方法，其中癌細胞表現BCMA之TAA。
實施例131. 如實施例125至130中任一項之方法，其中癌細胞表現GPRC5D之TAA。
實施例132. 如實施例125至131中任一項之方法，其中癌細胞表現BCMA及GPRC5D兩者。
實施例133. 一種抑制表現GPRC5D之癌細胞或包含該癌細胞之組織之生長的方法，其包含使該癌細胞或該組織與如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段接觸。
實施例134. 如實施例133之方法，其中接觸係在活體外或離體或活體內進行。
實施例135. 如實施例125至134中任一項之方法，其進一步包含使該癌細胞或該組織與有效量之細胞減滅療法或上調TAA在該癌細胞上之表現的療法接觸。
實施例136. 如實施例135之方法，其中接觸係在活體外或離體或活體內進行。
實施例137. 一種用於治療有需要之個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與如實施例113之經分離之細胞。
實施例138. 如實施例137之方法，其中藉由以下方式來選擇接受療法之個體：測定自該個體分離之樣品中的一或多種腫瘤相關抗原(TAA)之表現及投與表現識別且結合該一或多種TAA之CAR的細胞。
實施例139. 如實施例138之方法，其中藉由以下方式來測定TAA表現：在活體外或離體或活體內使樣品與抗TAA抗體或其抗原結合片段接觸，及偵測樣品與抗TAA抗體或其抗原結合片段之間的結合。
實施例140. 如實施例139之方法，其中抗TAA抗體包含可偵測標記物。
實施例141. 如實施例138至140中任一項之方法，其中至少一種TAA包含BCMA之抗原決定基。
實施例142. 如實施例138至141中任一項之方法，其中至少一種TAA包含GPRC5D之抗原決定基。
實施例143. 如實施例137至141中任一項之方法，其進一步包含向個體投與如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段。
實施例144. 如實施例143之方法，其中將經分離之細胞及雙特異性抗體或其片段一起投與。
實施例145. 如實施例143之方法，其中將經分離之細胞及雙特異性抗體或其片段分開投與。
實施例146. 如實施例145之方法，其中將經分離之細胞及雙特異性抗體或其片段同時投與。
實施例147. 如實施例145之方法，其中經分離之細胞與雙特異性抗體或其片段係相隔1小時、相隔4小時、相隔24小時、相隔2天、相隔3天或相隔1週投與。
實施例148. 一種用於治療被選擇接受治療的個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與如實施例109至114中任一項之經分離之細胞。
實施例149. 如實施例148之方法，其中經由個體之癌細胞是否表現一或多種腫瘤相關抗原(TAA)來選擇該個體。
實施例150. 如實施例149之方法，其中藉由在活體外或離體或活體內使個體之癌細胞與抗TAA抗體或其抗原結合片段接觸來測定TAA表現。
實施例151. 如實施例150之方法，其中抗TAA抗體包含可偵測標記物。
實施例152. 如實施例149至151中任一項之方法，其中TAA為BCMA。
實施例153. 如實施例149至152中任一項之方法，其中TAA為GPRC5D。
實施例154. 如實施例148至153中任一項之方法，其進一步包含向個體投與如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段。
實施例155. 如實施例154之方法，其中將經分離之細胞及雙特異性抗體或其片段一起投與。
實施例156. 如實施例154之方法，其中將經分離之細胞及雙特異性抗體或其片段分開投與。
實施例157. 如實施例156之方法，其中將經分離之細胞及雙特異性抗體或其片段同時投與。
實施例158. 如實施例156之方法，其中經分離之細胞與雙特異性抗體或其片段係相隔1小時、相隔4小時、相隔24小時、相隔2天、相隔3天或相隔1週投與。
實施例159. 如實施例137至158中任一項之方法，其中經分離之細胞對於有需要之個體為自體或同種異體的。
實施例160. 如實施例137至158中任一項之方法，其中經分離之細胞對於有需要之個體為同種異體的。
實施例161. 一種用於治療個體中之表現GPRC5D之癌症的方法，其包含向該個體投與如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段。
實施例162. 如實施例137至161中任一項之方法，其進一步包含向個體投與細胞減滅療法或上調腫瘤相關抗原(TAA)之表現的療法。
實施例163. 如實施例137至162中任一項之方法，其中將投藥作為一線療法或二線療法或三線療法或四線療法施用於個體。
實施例164. 如實施例135或162之方法，其中細胞減滅療法包含以下中之一或多者：化學療法、冷凍療法、高溫療法、靶向療法或放射療法。
實施例165. 如實施例128至164中任一項之方法，其中個體為哺乳動物、犬、貓、馬、鼠類或人類患者。
實施例166. 如實施例125至165中任一項之方法，其中癌症為多發性骨髓瘤(MM)。
實施例167. 一種套組，其包含視情況選用之使用說明書及以下中之一或多者：如實施例1至50中任一項之多肽、如實施例51至73中任一項之雙特異性抗體或其片段、如實施例74至96中任一項之CAR、如實施例97至103中任一項之聚核苷酸、如實施例104至108中任一項之載體或如實施例109至114中任一項之經分離之細胞、如實施例115或116之組合物或如實施例117之經分離之複合物。
等效物除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟悉本發明所屬之技術者通常理解相同的含義。
本文中說明性描述之本發明技術可在不存在本文未具體揭示之任何一或多個要素、限制的情況下適當地實踐。因此，舉例而言，應廣泛地且非限制性地理解「包含」、「包括」、「含有」等術語。另外，本文所採用之術語及表述已用作術語之描述而非限制，且在使用此類術語及表述時不存在排除所展示及所描述之特徵或其部分之任何等效者的意圖，但應認識到，在所主張的本發明技術之範疇內的不同修改為可能的。
因此，應理解，此處提供之材料、方法及實例代表較佳態樣、為例示性的，且不意欲作為對本發明技術之範疇的限制。
已在本文中廣泛且一般性地描述本發明技術。屬於一般性揭示內容之較狹義類型及亞一般性群組中之每一者亦形成本發明技術之一部分。此包括具有自類屬移除任何標的物之限制條件或否定性限制的本發明技術之一般性描述，與所刪除之材料是否在本文中特定敍述無關。
另外，在根據馬庫什組(Markush group)描述本發明技術之特徵或態樣的情況下，熟習此項技術者應認識到，本發明技術因此亦根據馬庫什組之任何個別成員或成員子組來描述。
本文中提及的所有公開案、專利申請案、專利案及其他參考文獻均以全文引用的方式明確併入，其程度如同各文獻以引用的方式個別地併入一般。在存在衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。
其他態樣在以下申請範圍內闡述。
圖 1A - 1E提供多發性骨髓瘤(MM)細胞株( 圖 1A)、初級B細胞( 圖 1B)、NK細胞( 圖 1C)及T細胞( 圖 1D)上之BCMA、GPRC5D及NKG2D表面表現之流動分析，以及概述其之條形圖( 圖 1E)。MM1.S、OPM2、H929及RPMI8226為多發性骨髓瘤(MM)細胞株，且在完全RPMI 1640培養基中培養。此研究中使用新鮮的經分離之B細胞，以及經活化之NK細胞及T細胞。使用人類TRUSTAIN FCX TM(Fc受體阻斷溶液)以1:50之稀釋度阻斷總計2×10 5個細胞，隨後將BCMA、GPRC5D及NKG2D與其同型對照物一起染色。在 圖 1E中，各組(BCMA、GPRC5D或NKG2D)之條柱自左向右表示MM細胞株、初級B細胞、經活化之NK細胞及經活化之T細胞的結果。本文中所揭示之資料表明，BCMA在全部四種MM細胞株，但不在初級B細胞及經活化之NK細胞及T細胞之表面上大量表現。僅在三種MM細胞株，即MM1.S、OPM2及H929 (但除所有初級B細胞、NK細胞及T細胞之外)的表面上偵測到G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)。
圖 2A - 2C提供空白對照物( 圖 2A)、抗BCMA習知CAR ( 圖 2B)及兩種抗GPRC5D及NKG2D BiTE/BiKE CAR反轉錄病毒載體( 圖 2C)之示意圖。此研究中使用兩種BiTE/BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異。使用全部四種構築體來產生用於免疫細胞，諸如T細胞或NK細胞之BiTE/BiKE CAR。BCMA：B細胞成熟抗原；BiTE：雙特異性T細胞接合子；BiKE：雙特異性NK細胞接合子。GN1：雙特異性抗體，其包含相對於抗NKG2D抗原結合序列位於N端側的抗GPCR5D抗原結合序列。NG2：雙特異性抗體，其包含相對於抗NKG2D抗原結合序列位於C端側的抗GPCR5D抗原結合序列。
圖 3A - 3C提供此研究中所使用之BiTE/BiKE-BCMA CAR及對照物的圖(「(G4S)3」揭示為SEQ ID NO:9)( 圖 3A - 3B)，以及此研究中所使用之小鼠抗人類BCMA與人類化抗BCMA之比對(按出現之次序分別為SEQ ID NO:41、252及44-45)( 圖 3C)。 圖 3A顯示自小鼠抗人類BCMA抗體C11D 5.3 (WO 2015/158671 Al)提取抗BCMA scFv，且雙特異性T細胞接合子(BiTE)或雙特異性NK細胞接合子(BiKE)為完全人類來源：人類抗人類NKG2D抗體KYK-2.0 (US20110150870A1)，及人類抗人類GPRC5D抗體GC5B596 (美國專利申請案20180037651)。此研究中使用兩種BiTE/BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異。使用三位點突變人類IgG4 Fc來使所分泌之BiTE/BiKE穩定。IgG4-Fc已在三個位點處突變，即F234A、鉸鏈區內之L235A及CH2區內之N297Q，其Fc區中之取代旨在避免Fc受體結合。將所有上述四種插入物選殖至5'與3' LTR之間的反轉錄病毒載體PCIR中。字母「m」意謂小鼠來源。 表 1a、 1b、 1c、 1d及 1e中提供各組分之胺基酸及核苷酸序列及以上構築體之完整序列。 圖 3B顯示自人類化抗人類BCMA抗體(US 10174095 B2)提取抗BCMA scFv，且BiTE/BiKE為完全人類來源：人類抗人類NKG2D抗體KYK-2.0 (US20110150870A1)，及人類抗人類GPRC5D抗體GC5B596 (美國專利申請案20180037651)。此研究中使用兩種BiTE/BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異。使用三位點突變人類IgG4 Fc來使所分泌之BiTE/BiKE穩定。IgG4-Fc已在三個位點處突變，即F234A、鉸鏈區內之L235A及CH2區內之N297Q，其Fc區中之取代旨在避免Fc受體結合。將所有上述四種插入物選殖至5'與3' LTR之間的反轉錄病毒載體PCIR中。字母「hu」意謂人類化。 表 1f、 1g、 1h及 1e中提供各組分之胺基酸及核苷酸序列及以上構築體之完整序列。如 圖 3C中所示，CDR係經由AbRSA (抗體編號及CDR劃定)與Chothia編號方案(Al-Lazikani等人, (1997), JMB 273: 214-218)來命名。C11D5.3及人類化抗BCMA之胺基酸座標來自US 10174095 B2。
圖 4A - 4B提供在富集之前及之後，藉由流動分析法進行的轉導評估及純度偵測。用PEQ-PEM 3(e)包裝所有PCIR質體，以1.5:1.5:1之比率用BaEVTR包膜，且經由PEI MAX 40K (Polysciences, Inc，目錄號24765)轉染293 T細胞。在48小時及72小時收集病毒上清液，且使用HT1080細胞株來測試滴定。使用MACSxpress Whole Blood Pan T Cell Isolation Kit (Miltenyi Biotec，人類，130-098-193)分離四種供體之T細胞，且與T Cell TRANSACT™ (Miltenyi Biotec，人類，130-111-160)、50 IU/ml之IL-2 (Fisher Scientific，人類，CTP0023)、0.5 ng/ml之IL-15 (Miltenyi Biotec，人類，130-095-765)及5% AB人類血清(Fisher BioReagents，BP2525100)一起培養。使用經重組人類纖維蛋白試劑(TakaRa，T100A/B)塗佈之非組織培養盤，申請人將以上構築體( 圖 3A)轉導至經活化之T細胞中(2-5天)，MOI值為3。在轉導後第6天，使用ALEXA FLUOR ®647親和純化山羊抗小鼠IgG、F(ab') 2特異性片段(Jackson ImmunoResearch_115-605-006)進行流動分析以測定轉導率，且使用PE抗人類CD19抗體(BioLegend, #302208)來偵測BCMA-CAR及截短的CD19之表現( 圖 4A)。對於全部三種BCMA CAR-T (其中兩種為BiTE/BiKE-BCMA CAR-T且一種為習知BCMA-CAR-T)之富集，用初級抗體Biotin-SP (長間隔子)親和純化山羊抗小鼠IgG、F(ab') 2特異性片段(115-065-072 Jackson Immunoresearch)對細胞進行染色，且接著用INVITROGEN™ DYNABEADS™ M-280 Streptavidin (Thermo Fisher，11205D)進行二次染色。此外，在DYNAMAG™-15 Magnet (Thermo Fisher，12301D)上進行陽性選擇。對於具有截短的CD19空白對照物之經轉導之T細胞之富集，使用REAlease CD19 MicroBead Kit (Miltenyi Biotec，人類，130-117-034)。此外，用LS管柱進行陽性選擇，且接著對細胞進行磁分離。流動分析表明，存在高度富集之CAR-T及空白載體對照( 圖 4B)。
圖 5A - 5C提供藉由西方墨點法(Western Blotting)及ELISA測定由T細胞分泌之雙特異性抗體的表現及濃度的結果。如 圖 5A中所示，ELISA分析顯示，在6種不同的市售T細胞擴增培養基(AIM V™ (GIBCO™，12055083)、PRIME-XV T Cell CDM (FUJIFILM，91154)、X-VIVO 15 (Lonza，BE02-054Q)、LymphoONE (Takara，WK552S)、TEXMACS™ (Miltinenyi，130-097-196)及CTS™ OPTMIZER™ T Cell Expansion SFM (GIBCO™ A1048501))中培養的經轉導之BITE/BiKE-BCMA CAR-T細胞的未經濃縮之上清液中，均存在可偵測的BiTE/BiKE。對於各組，自左向右之條柱表示所獲得之PCIR-BCGN1 IgG4-Fc、PCIR-BCNG2 IgG4-Fc、PCIR-tCD19、僅PCIR-BCMA及NT之資料。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以倍數變化±SEM形式示出。如 圖 5B中所示，使用PIERCE™抗HA瓊脂糖(Thermo 26182)純化來自在融合瘤細胞(Sigma:14621C)之EX-CELL ®620-HSF無血清培養基中培養的四個供體之T細胞上清液池，對五份溶離物進行ELISA分析法。如 圖 5C中所示，將總計10 μl之來自經轉導之T細胞的未經純化之上清液(U)、流經物(F)及溶離物(E)與「PCIR-BCGN1 IgG4-Fc」、「PCIR-BCNG2 IgG4-Fc」、「PCIR-Tcd19-EV」及「僅PCIR-BCMA CAR」一起裝載至4-20% MINI-PROTEAN ®TGX™預製蛋白膠(Bio-Rad，#4561096)上。所使用之初級抗體為兔抗HA (CST，#3724)，且所使用之二級抗體為LI-COR IRDYE® 800CW山羊抗兔IgG (H+L)(Li-COR，#926-32211)。僅在來自「PCIR-BCGN1 IgG4-Fc」及「PCIR-BCNG2 IgG4-Fc」組，而非來自「PCIR-tCD19-EV」及「僅PCIR-BCMA CAR」之樣品之上清液的溶離物中存在預期的約75 KD經HA標記之BiTE/BiKE蛋白帶。
圖 6A - 6B提供安全性、生長及存活率研究之結果。進行細胞介素獨立性生長實驗，以確保CAR T細胞未經轉型。在「不存在細胞介素」( 圖 6A)及「添加細胞介素」(IL-2 50 IU/ml；IL-15 0.5 ng/ml)( 圖 6B)之條件下，將相等數目之細胞(1.5×10 4個細胞)接種於具有含5%人類AB型血清之培養基X-VIVO 15的96孔盤中。使用NovoCyte 3005流動式細胞測量術來計算細胞數目。使用總DAPI陰性活細胞與初始細胞數目15000相比的倍數變化來評估細胞存活率及生長。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以倍數變化±SEM形式示出。在不存在細胞介素之情況下，所有組在第10天死亡，且在存在細胞介素之情況下，在第10天時的生長範圍為100-250倍，表明所有此等經轉導之T細胞之生長係依賴於細胞介素且未經轉型。重要的是，在不存在及存在細胞介素之兩種情況下，對BiTE/BiKE-BCMA CAR-T之存活率及生長具有顯著有益作用，尤其「PCIR-BCGN1 IgG4-Fc」與「僅習知PCIR-BCMA CAR」相比。此處P值僅說明GN1-BiTE/BiKE-BCMA CAR-T與習知BCMA-CAR-T相比。*：p＜0.05；**：p＜0.01
圖 7A - 7C顯示在均質及異質腫瘤標靶環境下，用含有BCMA+/GPRC5D+細胞株MM1.S或OPM2以及BCMA+/GPRC5D- RPMI8226及BCMA-/GPRC5D- MV411的混合物來產生BiTE/BiKE特異性殺傷模型。如 圖 7A中所示，流動分析測定MM1.S及OPM2為BCMA及GPRC5D陽性MM細胞株，而RPMI8226為BCMA陽性，但GPRC5D為陰性MM細胞株。此研究中所使用之MV411為BCMA及GPRC5D雙重陰性AML細胞株。為了產生BCMA及GPRC5D標靶均質及異質MM腫瘤環境，申請人將75% MM1.S或OPM2與25% MV411混合，且將40% MM1.S或OPM2與60% MV411混合( 圖 7B)，且長期120小時殺傷分析法結果顯示於圖 8A - 9D中。為了產生GPRC5D標靶均質及異質MM腫瘤環境，將75% MM1.S或OPM2與25% RPMI 8226混合，且將40% MM1.S或OPM2與60% RPMI 8226混合( 圖 7C)，且長期120小時殺傷分析法結果顯示於 圖 10A - 11D中。製備BCMA陰性、GPRC5D陽性MM細胞株以產生BCMA標靶均質及異質MM腫瘤環境。
圖 8A - 8D顯示在BCMA+/GPRC5D+ MM1.S及BCMA-/GPRC5D- MV411均質及異質腫瘤標靶環境下，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR-T細胞均優於(例如，展示明顯更佳的殺傷靶細胞之功效)習知BCMA-CAR-T細胞。進行長期殺傷分析法。將BCMA+/GPRC5D+ MM1.S與BCMA-/GPRC5D- MV411細胞以不同百分比混合，諸如100% MM1.S ( 圖 8A)、100% MV411 ( 圖 8B)、75% MM1.S加25% MV411 ( 圖 8C)及40% MM1.S加60% MV411 ( 圖 8D)。在均質及異質模型中，與空白對照物未經轉導之T細胞相比，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR (PCIR-BCGN1 IgG4-Fc)及習知BCMA-CAR-T兩者均具有明顯的腫瘤殺傷作用( 圖 7B)。然而，與習知BCMA-CAR相比，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR展示極其顯著的腫瘤殺傷作用(統計顯著性P＜0.0001)。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出。使用雙尾司徒頓T檢定(Two tails Student's T-Test)評估兩個組之間的顯著性，且P值之指數為：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001。
圖 9A - 9D顯示在BCMA+/GPRC5D+ OPM2及BCMA-/GPRC5D- MV411均質及異質腫瘤標靶環境下，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR-T均優於(例如，展示明顯更佳的殺傷靶細胞之功效)習知BCMA-CAR-T細胞。進行長期殺傷分析法。將BCMA+/GPRC5D+ OPM2與BCMA-/GPRC5D- MV411細胞以不同百分比混合，諸如100% OPM2 ( 圖 9A)、100% MV411 ( 圖 9B)、75% OPM2加25% MV411 ( 圖 9C)及40% OPM2加60% MV411 ( 圖 9D)。在均質及異質模型中，與空白對照物未經轉導之T細胞相比，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR (PCIR-BCGN1 IgG4-Fc)、NG2-BiTE/BiKE BCMA-CAR (PCIR-BCGN1 IgG4-Fc)及習知BCMA-CAR-T具有明顯的腫瘤殺傷作用( 圖 7B)。然而，與習知BCMA-CAR相比，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR展示極其顯著的腫瘤殺傷作用(統計顯著性P＜0.0001)。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出。使用雙尾司徒頓T檢定評估兩組之間的顯著性，且P值之指數為：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001。
圖 10A - 10D顯示在BCMA+/GPRC5D+ MM1.S及BCMA+/GPRC5D- RPMI8226均質及異質腫瘤標靶環境下，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR-T均優於(例如，展示明顯更佳的殺傷靶細胞之功效)習知BCMA-CAR-T細胞。進行長期殺傷分析。將BCMA+/GPRC5D+ MM1.S與BCMA+/GPRC5D- RPMI8226細胞以不同百分比混合，諸如100% MM1.S ( 圖 10A)、100% RPMI8226 ( 圖 10B)、75% MM1.S加25% RPMI8226 ( 圖 10C)及40% MM1.S加60% RPMI8226 ( 圖 10D)。在均質及異質模型中，與空白對照物未經轉導之T細胞相比，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR (PCIR-BCGN1 IgG4-Fc)及習知BCMA-CAR-T兩者均具有明顯的腫瘤殺傷作用( 圖 7C)。然而，與習知BCMA-CAR相比，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR展示極其顯著的腫瘤殺傷作用(統計顯著性P＜0.0001)。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出。使用雙尾司徒頓T檢定評估兩組之間的顯著性，且P值之指數為：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001。
圖 11A - 11D顯示在BCMA+/GPRC5D+ OPM2及BCMA+/GPRC5D- RPMI8226均質及異質腫瘤標靶環境下，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR-T均優於(例如，展示明顯更佳的殺傷靶細胞之功效)習知BCMA-CAR-T細胞。進行長期殺傷分析。將BCMA+/GPRC5D+ OPM2與BCMA+/GPRC5D- RPMI8226細胞以不同百分比混合，諸如100% OPM2 ( 圖 11A)、100% RPMI8226 ( 圖 11B)、75% OPM2加25% RPMI8226 ( 圖 11C)及40% OPM2加60% RPMI8226 ( 圖 11D)。在均質及異質模型中，與空白對照物未經轉導之T細胞相比，用於免疫細胞，諸如T細胞之GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR (PCIR-BCGN1 IgG4-Fc)、NG2-BiTE/BiKE BCMA-CAR (PCIR-BCGN1 IgG4-Fc)及習知BCMA-CAR具有明顯的腫瘤殺傷作用( 圖 7C)。然而，與習知BCMA-CAR相比，GN1-BiTE/BiKE BCMA-CAR展示極其顯著的腫瘤殺傷作用(統計顯著性P＜0.0001)。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出。使用雙尾司徒頓T檢定評估兩組之間的顯著性，且P值之指數為：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001。
圖 12A - 12C提供空白對照物( 圖 12A)、用於免疫細胞(諸如NK細胞)之抗BCMA習知CAR ( 圖 12B)及具有可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因tEGFR修飾反轉錄病毒載體之兩種抗GPRC5D及NKG2D BiTE/BiKE CAR ( 圖 12C)的示意圖。此研究中使用兩種BiTE/BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異( 圖 12C)。對於用於免疫細胞，諸如NK細胞中之CAR，引入可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因tEGFR修飾。
圖 13A - 13C提供空白對照物( 圖 13A)、用於免疫細胞(諸如NK細胞)之抗BCMA習知CAR ( 圖 13B)及具有可溶性IL-15與受體之複合物(SIL15C)及自殺基因tEGFR修飾之兩種抗GPRC5D及NKG2D BiTE/BiKE CAR ( 圖 13C)反轉錄病毒載體的示意圖。此研究中使用兩種BiTE/BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異( 圖 13C)。對於用於免疫細胞，諸如NK細胞中之CAR，引入可溶性IL-15與受體之複合物(SIL15C)以及自殺基因tEGFR修飾。
圖 14A - 14C提供空白對照物( 圖 14A)、用於免疫細胞(諸如NK細胞)之抗BCMA習知CAR ( 圖 14B)及具有膜結合型IL-15 (mbIL-15)及自殺基因tEGFR修飾之兩種抗GPRC5D及抗NKG2D BiTE/BiKE CAR ( 圖 14C)反轉錄病毒載體的示意圖。此研究中使用兩種BiTE/BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異( 圖 14C)。所負載之細胞介素(IL-15)與PDGFRβ跨膜域在細胞膜(mbIL-15)上結合，且對於用於免疫細胞，諸如NK細胞中之CAR，引入自殺基因tEGFR修飾。
圖 15A - 15C提供空白對照物( 圖 15A)、用於免疫細胞(諸如NK細胞)之抗BCMA習知CAR ( 圖 15B)及具有膜結合型IL-21 (mbIL-21)及自殺基因修飾之兩種抗GPRC5D及NKG2D BiTE/BiKE CAR ( 圖 15C)反轉錄病毒載體的示意圖。此研究中使用兩種BiTE/BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異( 圖 15C)。所負載之細胞介素(IL-21)與PDGFRβ跨膜域在細胞膜(mbIL-21)上結合，且對於用於免疫細胞，諸如NK細胞中之CAR，引入自殺基因tEGFR修飾。
圖 16A - 16C提供用於產生人工細胞株之腫瘤抗原BCMA ( 圖 16A)、GPRC5D ( 圖 16B)以及雙重GPRC5D及BCMA ( 圖 16C)反轉錄病毒載體的示意圖。此研究中所使用之BCMA蛋白序列為UniProtKB-Q02223 (TNR17_HUMAN)，且GPRC5D蛋白為UniProtKB-Q9NZD1 (GPC5D_HUMAN)。將所有插入物選殖至5'與3' LTR之間的反轉錄病毒載體PCIR中。
圖 17A - 17F提供此研究中所使用之BiTE/BiKE-BCMA CAR及對照物的圖式(「(G4S)3」揭示為SEQ ID NO:9)( 圖 17A - 17E)，以及用於產生人工細胞株之腫瘤抗原BCMA、GPRC5D以及雙重GPRC5D及BCMA反轉錄病毒載體的圖式( 圖 17F)。自小鼠抗人類BCMA抗體C11D 5.3 (WO 2015/158671 Al)提取抗BCMA scFv，且BiTE/BiKE為完全人類來源：人類抗人類NKG2D抗體KYK-2.0 (US20110150870A1)，及人類抗人類GPRC5D抗體GC5B596 (美國專利申請案20180037651)。此研究中使用兩種BiTE/BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異。使用三位點突變人類IgG4 Fc使所分泌之BiTE/BiKE穩定。IgG4-Fc已在三個位點處突變，即F234A、鉸鏈區內之L235A及CH2區內之N297Q，其Fc區中之取代旨在避免Fc受體結合。將所有插入物選殖至5'與3' LTR之間的反轉錄病毒載體PCIR中。表 2a、 b、 c、 d及 e中提供如 圖 17A中所示之各組分之胺基酸及核苷酸序列以及構築體之完整序列。如圖 17B中所示，對於用於免疫細胞，諸如NK細胞中之CAR，引入可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因tEGFR修飾。表 2a、 f、 g、 h及 i中提供如圖 17B中所示之各組分之胺基酸及核苷酸序列以及構築體之完整序列。如 圖 17C中所示，對於諸如用於NK細胞或其他免疫細胞中之CAR，引入可溶性IL-15與受體之複合物(SIL15C)以及自殺基因tEGFR修飾。表 2a、 j、 k、 l及 m中提供如 圖 17C中所示之各組分之胺基酸及核苷酸序列以及構築體之完整序列。如 圖 17D中所示，所負載之細胞介素(IL-15)與PDGFRβ跨膜域在細胞膜(mbIL-15)上結合，且對於諸如用於NK細胞或其他免疫細胞中之CAR，引入自殺基因tEGFR修飾。表 2a、 n、 o、 p及 q中提供如 圖 17D中所示之各組分之胺基酸及核苷酸序列以及構築體之完整序列。如 圖 17E中所示，所負載之細胞介素(IL-21)與PDGFRβ跨膜域在細胞膜(mbIL-21)上結合，且對於諸如用於NK細胞或其他免疫細胞中之CAR，引入自殺基因tEGFR修飾。表 2a、 r、 s、 t及 u中提供如圖 17E中所示之各組分之胺基酸及核苷酸序列以及構築體之完整序列。 圖 17F提供用於產生人工細胞株之腫瘤抗原BCMA、GPRC5D以及雙重GPRC5D及BCMA反轉錄病毒載體的圖式。此研究中所使用之BCMA蛋白序列為UniProtKB-Q02223 (TNR17_HUMAN)，而GPRC5D蛋白為UniProtKB-Q9NZD1 (GPC5D_HUMAN)。將所有插入物選殖至5'與3' LTR之間的反轉錄病毒載體PCIR中。表 2a、 v、 w及 x中提供如 圖 17F中所示之各組分之胺基酸及核苷酸序列以及構築體之完整序列。
圖 18顯示藉由ELISA獲得之測定由經轉導之NK細胞分泌的雙特異性抗體之分泌的資料。資料展示為來自4個獨立供體之平均值±SEM。所顯示之ELISA分析法偵測在存在或不存在所負載之細胞介素修飾的全部5組CAR-NK中，來自經轉導之BiTE/BIKE-BCMA CAR-NK細胞培養物的未經濃縮之上清液之BiTE/BiKE。各組之條柱自左向右表示經由使用習知mBCMA-CAR、GN1-BiTE/BiKE mBCMA-CAR、NG2-BiTE/BiKE mBCMA-CAR、空白對照物-tCD19及未經轉導之細胞獲得之資料。
圖 19A - 19C顯示此研究中用於RTCA (即時細胞毒性分析法)之效應細胞(諸如表現CAR之免疫細胞)及異質腫瘤模型。使用xCELLigence MP系統儀器及RTCA軟體Pro 2.3 (ACEA Biosciences，Agilent Technologies, Inc.)進行及分析RTCA。 圖 19A - 19B中說明RTCA中所使用之效應細胞組及轉導評估。使用經修飾之反轉錄病毒基因遞送系統將人工過度表現GPRC5D及雙重BCMA/GPRC5D基因轉導至293T中且充當靶細胞，其在本文中亦稱為標靶。藉由兩份293T-GPRC5D (76.74%)與三份293T-GPRC5D/BCMA (70.62%雙重陽性及21.97% BCMA+)之混合物，申請人產生異質腫瘤模型以模擬多發性骨髓瘤腫瘤環境( 圖 19C)。將總計5000個標靶接種於E-Plate 96 PET (Agilent REF 300600910)上且在37℃及5% CO 2下培育約20小時，接著將全部500個效應物添加至具有標靶之孔中。此研究中所使用之效應物(經本文中所揭示之載體轉導之免疫細胞，諸如NK細胞)與標靶(經GPRC5D或BCMA與GPRC5D兩者感染之293 T細胞)之比率為1:10。
圖 20提供對在免疫細胞(諸如NK細胞)中表現的具有可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因tEGFR修飾之BiTE/BiKE-CAR進行的RTCA分析法。資料展示為來自2個獨立供體之細胞裂解%。在37℃下在潮濕的5% CO 2氛圍中對細胞進行即時監測。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。所選擇之標準化時間點為在接種後20小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約80小時，因此在約60小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。
圖 21提供對在免疫細胞(諸如NK細胞)中表現的具有可溶性IL-15與IL-15受體之複合物(SIL15C)及自殺基因tEGFR修飾之BiTE/BiKE-CAR進行的RTCA分析法。資料展示為來自2個獨立供體之細胞裂解%。在37℃下在潮濕的5% CO 2氛圍中對細胞進行即時監測。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。所選擇之標準化時間點為在接種後20小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約80小時，因此在約60小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。
圖 22提供對在免疫細胞(諸如NK細胞)中表現的具有膜結合型IL-15及自殺基因tEGFR修飾之BiTE/BiKE-CAR進行的RTCA分析法。資料展示為來自2個獨立供體之細胞裂解%。在37℃下在潮濕的5% CO 2氛圍中對細胞進行即時監測。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。所選擇之標準化時間點為在接種後20小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約80小時，因此在約60小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。
圖 23提供對在免疫細胞(諸如NK細胞)中表現的具有膜結合型IL-21及自殺基因tEGFR修飾之BiTE/BiKE-CAR進行的RTCA分析法。資料展示為來自2個獨立供體之細胞裂解%。在37℃下在潮濕的5% CO 2氛圍中對細胞進行即時監測。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。所選擇之標準化時間點為在接種後20小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約80小時，因此在約60小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。
圖 24提供對在免疫細胞(諸如NK細胞)中表現的不具有修飾之BiTE/BiKE-CAR進行的RTCA分析法。資料展示為來自2個獨立供體之細胞裂解%。在37℃下在潮濕的5% CO 2氛圍中對細胞進行即時監測。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。所選擇之標準化時間點為在接種後20小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約80小時，因此在約60小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。
圖 25顯示藉由RTCA測定，與習知BCMA-CAR相比，在免疫細胞(諸如NK細胞)中表現的NKG2D及GPRC5D BiTE/BiKE-BCMA CAR之細胞裂解增加。資料展示為在60小時反應時間時來自2個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SD之形式示出。
圖 26A - 26C提供空白對照物( 圖 26A)、抗BCMA習知CAR-NK ( 圖 26B)及具有可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因RQR8修飾反轉錄病毒載體之兩種抗GPRC5D及NKG2D BiKE CAR ( 圖 26C)的示意圖。如 圖 26C中所示，此研究中使用兩種BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異。將可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因RQR8修飾引入CAR-NK中。*：基於病毒產生之可行性、冷的血液衍生之NK細胞之轉導、BiKE之分泌及特異性腫瘤殺傷能力來研究具有IL-2信號肽或天青殺素(azurocidin)信號肽之兩種類型的BiKE之功效。
圖 27顯示用極緊密的分選-自殺報導子RQR8及強天青殺素信號肽進行構築體「二合一」之最佳化以用於BiKE分泌。RQR8為用於選擇/追蹤及自殺基因兩者的雙重作用報導子，與336 aa tEGFR相比，其具有極緊密尺寸136 aa。已證實，在其他構築體中，天青殺素信號肽為可溶性BiTE/BiKE分泌之強信號肽且用於置換原先的BiTE/BiKE之IL 2信號肽。此等修飾之目標為改良轉殖基因表現及抗腫瘤功效。
圖 28提供BiKE-BCMA CAR及對照物(諸如P67 (PCIR-mBCMA-Az-SIL-15-RQR8)、P61 (PCIR-GN1-BiTE/BiKE-Az-SIL-15-RQR8)、P62 (PCIR-NG2-BiTE/BiKE-Az-SIL-15-RQR8)、P72 (PCIR-NG2-BiTE/BiKE-Az-SIL-15-RQR8)及P68 (PCIR-tDC19-Az-SIL-15-RQR8))的圖式。 表 3中提供各組分之胺基酸及核苷酸序列以及構築體之完整序列。「(G4S)3」揭示為SEQ ID NO:9。
圖 29A - 29B提供「二合一」BCMA-CAR-NK分泌BiKE之轉殖基因表現的評估。其提供冷的血液衍生之NK細胞之「二合一」病毒產生及轉導之可行性。使用具有50 IU/ml之IL-2的SCGM培養基，以1:2之比率將來自4個供體(UCBV‐033、UCBV‐034、UCOSU‐018及UCSC‐711)之NK細胞與經修飾之IRR K562飼養細胞共同培養。在第6天在MOI值為3之情況下，用表現可溶性IL-15的反轉錄病毒及分選/自殺標記物RQR8轉導NK細胞。 圖 29A提供藉由使用抗人類CD34與流式抗體QBEND/10 (R&D Systems, Inc. FAB7227A)評估的NK細胞在第6天之轉導效率的代表性流程圖。 圖 29B顯示資料，其展示為陽性RQR8群體%及平均值±SEM。
圖 30A - 30C提供在分泌IL2 SP GPRC5D-NKG2D BiKE之情況下，藉由流動式細胞測量術獲得的「二合一」BCMA-CAR-NK之腫瘤殺傷功效。其提供在分泌用於MM細胞株MM1.S活體外長期殺傷的雙特異性抗體NKG2D-CS1或NKG2D-GPRC5D的情況下，靶向BCMA之功效。 圖 30A提供CAR-NK研究中所使用之流動細胞毒性之樣品統計。使用NovoCyte 451181231028流式細胞儀及NovoExpress 1.5.1 (Acea)軟體進行資料收集及分析。收集相等更新體積之100 μl樣品。預先用Luc-ZsGreen質體感染多發性骨髓瘤細胞株MM1.S，且使用參數區分效應物與靶細胞。使用來自DAPI陰性活單峰的圈選Q4-4 (ZsGreen陽性，標記為紅色)之細胞計數來評估活MM細胞。使用下式計算特異性裂解%之百分比：特異性裂解%=100×(僅標靶-混合物中之標靶)/僅標靶。 圖 30B展示腫瘤抗原BCMA、GPRC5D，其在MM細胞株MM1.S上表現。 圖 30C顯示以經轉導之CAR-NK:腫瘤比率1:10，將效應物CAR-NK細胞及其模擬物空白載體對照物( 圖 27)與多發性骨髓瘤細胞株MM1.S共同培養96小時。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出。
圖 31顯示在分泌IL2 SP GPRC5D-NKG2D BiKE之情況下，藉由即時細胞毒性分析法(RTCA)獲得的「二合一」BCMA-CAR-NK之腫瘤殺傷功效。對具有可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因RQR8修飾之BiKE-CAR-NK進行RTCA分析法。經轉導之CAR-NK:腫瘤比率為1:5，且在37℃下在潮濕的5% CO 2氛圍中對細胞進行即時監測。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。所選擇之標準化時間點為在接種後30小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約80小時，因此在約60小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。
圖 32顯示在殺傷分析法中，「CAR-NK」與「雙特異性抗體」之組合優於基於「CAR-NK」之產品。RTCA (即時細胞裂解分析法)表明，與基於「CAR-NK」之產品(習知的單獨的BCMA-CAR-NK、GPRC5D-CAR-NK及串聯式BCMA-GPRC5D CAR-NK)相比，「BCMA-CAR-NK」與BiKE-GPRC5D-NKG2D (GN1)或BiKE-NKG2D-GPRC5D (NG2)之組合產品具有增強的殺傷功效。未經轉導之NK細胞及空白載體模擬物感染充當兩種產品之陰性對照。使用具有強制GPRC5D及BCMA抗原表現之HT1080細胞株作為標靶，且在各組中經轉導之NK與腫瘤標靶的比率為1:10 (總NK:腫瘤為1:2)。資料展示為在添加效應物之情況下，在44小時反應時間時來自2個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SD形式示出。
圖 33A - 33B顯示「CAR-NK」與「雙特異性抗體」之組合的活體外殺傷活性的功效。RTCA (即時細胞裂解分析)表明，與單獨的「CAR-NK」產品相比，策略1及2的產品「BCMA-CAR-NK」與BiKE-GPRC5D-NKG2D (GN1)或BiKE-NKG2D-GPRC5D (NG2)之組合均具有增強之殺傷功效。未經轉導之NK細胞及空白載體模擬物感染充當兩種產品之陰性對照。使用具有強制GPRC5D及BCMA抗原表現之HT1080細胞株作為標靶，且在各組中經轉導之NK與腫瘤標靶的比率為1:10 (總NK:腫瘤為1:2)。資料展示為在添加效應物之情況下，在44小時反應時間時來自3個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出。使用配對T檢定評估習知BCMA組與其他組的差異。 圖 33A顯示策略1「二合一」，而 圖 33B顯示策略2「病毒混合物」。
圖 34A - 34B顯示「CAR-NK」與「雙特異性抗體」之組合之兩種策略。提供原始策略1「抗BCMA習知CAR-NK以及具有可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因tEGFR修飾反轉錄病毒載體的兩種抗GPRC5D及NKG2D BiKE CAR」以及策略2「病毒混合物」的示意圖。此研究中使用兩種BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異。對於CAR-NK，引入可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因tEGFR修飾。 圖 34A顯示策略1「二合一」，而 圖 34B顯示病毒混合物策略2「一加一」。
圖 35顯示用極緊密的分選-自殺報導子RQR8及強天青殺素信號肽進行構築體「二合一」之最佳化以用於BiKE分泌。用針對BiKE之極緊密的分選-自殺報導子RQR8及強天青殺素信號肽對原始構築體「二合一」進行最佳化。RQR8為用於選擇/追蹤及自殺基因兩者的雙重作用報導子，與336 aa tEGFR相比，其具有極緊密尺寸136 aa。已證實，在其他構築體中，天青殺素信號肽為可溶性BiTE/BiKE分泌之強信號肽且用於置換原先的BiKE之IL 2信號肽。此等修飾之目標為改良轉殖基因表現及抗腫瘤功效。
圖 36A - 36D提供CAR細胞之活體內功效。 圖 36A提供活體內實驗模型之流程及代表性影像，其顯示經如所標記之不同療法治療及在如所標記之不同時間點時的小鼠(包括：充當對照物的注射生理食鹽水之小鼠、充當對照物的注射空白對照物經轉染/轉導之T細胞之小鼠；注射表現雙特異性抗體的T細胞之小鼠、注射表現抗BCMA CAR的T細胞之小鼠、依序注射表現雙特異性抗體之T細胞及表現CAR之T細胞之小鼠，及注射表現CAR及雙特異性抗體的T細胞之小鼠)之腫瘤負荷。自兩個角度指示各時間點：較大的天數表示腫瘤移植之後的天數，而較小的天數表示治療之後的天數。 圖 36B顯示自經治療之小鼠分離的樣品中之經工程改造之T細胞的例示性流動式細胞測量術圖。 圖 36C描繪自經治療之小鼠分離的樣品中之總PBL細胞數目、Fab+百分比及Fab+細胞數目。 圖 36D提供經如所標記之不同療法治療之小鼠的存活曲線。
圖 37A - 37C提供空白對照物( 圖 37A)、抗BCMA習知CAR ( 圖 37B)及具有可溶細胞介素(IL-15)及自殺基因RQR8修飾反轉錄病毒載體之兩種抗NKG2D及GPRC5D BiKE CAR ( 圖 37C)的示意圖。此研究中使用兩種BiKE-BCMA CAR構築體，其在BiTE/BiKE組分中之第一scFv及第二scFv方面存在差異。將可溶性細胞介素(IL-15)及自殺基因RQR8修飾引入CAR-NK中。
圖 38提供BiKE-BCMA CAR及對照物之圖(「(G4S)3」揭示為SEQ ID NO:9)。將所有四個插入物選殖至5'與3' LTR之間的反轉錄病毒載體PCIR中。 表 3中提供各組分之胺基酸及核苷酸序列以及以上構築體之完整序列。P68：空白對照物-截短的CD19-SIL15-RQR8；P67：習知BCMA-CAR-SIL-15-RQR8；P61：GPRC5D-NKG2D BiKE-BCMA CAR-NK；P62：NKG2D-GPRC5D BiKE-BCMA CAR-NK。
圖 39A - 39B顯示在細胞毒性分析法之前，藉由流動式細胞分析測定BCMA CAR NK及在分泌NKG2D及GPRC5D BiKE之情況下BCMA CAR NK的轉殖基因表現。使用針對人類CD34抗體(QBEnd/10)(別藻藍蛋白)(Novus Biologicals, LLC，#FAB7227A)的流式抗體來偵測報導基因RQR8。 圖 39A顯示，NovoCyte 3005流動式細胞測量術分析展示來自四個供體之經γ反轉錄病毒載體PCIR/BaEVTR工程改造之BCMA-CAR-NK的轉導效率。 圖 39B以來自四個獨立供體之RQR8陽性群體之平均百分比方式呈現資料，以平均值±SEM形式示出。
圖 40A - 40B顯示藉由ELISA測定之由NK細胞分泌之雙特異性抗體的表現及濃度。藉由ELISA測定可溶性IL-15及由經轉導之NK細胞分泌之BiKE的分泌。接種0.5-1×10 6個經轉導之NK細胞( 圖 39)且在無血清培養基中培養72小時。隨後收集上清液，離心，且立即添加至經IL-15預塗佈之ELISA盤(R&D Systems S1500)中且用經NKG2D融合蛋白塗佈之盤進行自主研發的BiKE偵測ELISA。ELISA分析顯示，各組中均存在可偵測的及可溶性IL-15 ( 圖 40A)，及在培養72小時時，全部5個組中存在來自經轉導之BIKE-BCMA CAR-NK細胞培養物的未經濃縮之上清液之IL2 SP BiKE ( 圖 40B)。此處之資料展示為來自四個獨立供體之平均濃度，以平均值±SD形式示出。
圖 41顯示由獨立分析法說明之在不同的CAR-NK之修飾物的組之間及之中監測的RTCA (即時細胞毒性分析法)評估及細胞裂解%。對具有可溶性細胞介素(IL-15)及報導基因RQR8修飾之BiKE-CAR-NK進行RTCA分析法。使用xCELLigence MP系統儀器及RTCA軟體Pro 2.3 (ACEA Biosciences，Agilent Technologies, Inc.)進行及分析RTCA。 圖 39中說明RTCA中所使用之效應細胞組及轉導評估，且此研究中使用來自臍帶血細胞之初級NK細胞。使用HT1080上之強制表現GPRC5D及BCMA基因作為RTCA分析法中的腫瘤抗原標靶。將總計5000個標靶接種於E-Plate 96 PET (Agilent REF 300600910)上且在37℃以及5% CO 2下培育約23小時，接著將總計5000個效應物添加至具有標靶之孔中。藉由根據轉殖基因表現用來自相同供體的未經轉導之NK進行調節，在各組中使用相同的1250個經轉導之NK。此研究中使用的經轉導之NK與標靶之比率為1:4。每15分鐘記錄一次細胞指數(CI)資料，持續120小時。僅具有標靶之組達到最大細胞指數之時間為約56小時，因此在約26小時時計算細胞裂解%且與添加效應物之情況進行比較。資料表明，與其他組相比，GN1 BiKE BCMA CAR NK之腫瘤殺傷功效增強。
圖 42A - 42B提供藉由流動式細胞測量術獲得的評估長期活體外細胞毒性之資料。評估在分泌用於MM細胞株活體外長期殺傷之雙特異性抗體GPRC5D-NKG2D的情況下，靶向BCMA的功效。 圖 42A提供藉由使用流式抗體抗人類BCMA (BioLegend，目錄號357506)及GPRC5D (R&D Systems，FAB6300P-100)及其同型對照物評估的BCMA及GPRC5D在多發性骨髓瘤(MM)細胞株(MM1.S、OPM2、H929及RPMI8226)上之表面表現的圖。資料表明，MM細胞表面上存在大量BCMA及GPRC5D。 圖 42B提供在經轉導之CAR-NK:腫瘤比率為1:8 (總NK:腫瘤1:2)之情況下，將效應物CAR-NK細胞及其模擬物空白載體(Tcd19)對照物以及未經轉導之NK與四種多發性骨髓瘤細胞株(MM1.S、OPM2、H929及RPMI 8226)共同培養96小時。資料展示為來自4個獨立供體之平均值，以腫瘤裂解±SEM形式示出。使用雙尾司徒頓T檢定評估兩個組之間的顯著性，且P值之指數為：*p＜0.05；**p＜0.01。與習知BCMA-CAR NK及其類似物相比，在分泌雙特異性抗體GPRC5D-NKG2D (GN1-BiKE)之情況下，BCMA-CAR-NK具有極其顯著的腫瘤殺傷活性。 
                 
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          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 
                      20                  25                  30          
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          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Lys 
          225                 
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          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Lys 
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          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
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          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 22]]>
          Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
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          <![CDATA[<400> 24]]>
          Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 
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          Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile Tyr 
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          Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr 
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          Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser 
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<400> 35]]>
          Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu 
          1               5           
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          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Tyr Arg Gly His Ser Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Asn Thr Glu Ser Gly Val 
          1               5       
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          <![CDATA[<400> 38]]>
          Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 
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          <![CDATA[<400> 39]]>
          Gly Ala Ile Tyr Asn Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<400> 40]]>
          Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe 
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          <![CDATA[<400> 41]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 43]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser His Leu Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ala Ile Tyr Asn Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Val Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Val Ile Asn Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<400> 47]]>
          Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5                   10                  15      
          Asp Pro Lys Gly Thr 
                      20      
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 68]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Tyr Arg Ser 
          65              
          <![CDATA[<210> 49]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 49]]>
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
              50                  55                  60                  
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          His Val Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20              
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 1251]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Ala Thr Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Thr Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Tyr Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Tyr Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys 
                          325                 330                 335     
          His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 
                  355                 360                 365             
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
              370                 375                 380                 
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
                      420                 425                 430         
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                  435                 440                 445             
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
              450                 455                 460                 
          His Val Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys 
                          485                 490                 495     
          Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 
                  515                 520                 525             
          Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln 
              530                 535                 540                 
          Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 
                          565                 570                 575     
          Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 
                      580                 585                 590         
          Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              610                 615                 620                 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 
                          645                 650                 655     
          Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 
                      660                 665                 670         
          Gly Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn 
                  675                 680                 685             
          Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser 
              690                 695                 700                 
          Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr 
                          725                 730                 735     
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Ser Gly Gln Ala 
                      740                 745                 750         
          Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn His Ala Tyr Gln 
                  755                 760                 765             
          Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser 
              770                 775                 780                 
          Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                          805                 810                 815     
          Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly 
                      820                 825                 830         
          Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser 
                  835                 840                 845             
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn 
              850                 855                 860                 
          Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu 
                          885                 890                 895     
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 
                      900                 905                 910         
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp 
                  915                 920                 925             
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg 
              930                 935                 940                 
          Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 
          945                 950                 955                 960 
          Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 
                          965                 970                 975     
          Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg 
                      980                 985                 990         
          Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe  Asp Tyr Trp Gly Gln  Gly Thr Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Val Thr  Val Ser Ser Glu Ser  Lys Tyr Gly Pro Pro  Cys Pro Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Cys Pro  Ala Pro Glu Ala Ala  Gly Gly Pro Ser Val  Phe Leu Phe 
              1025                 1030                 1035             
          Pro Pro  Lys Pro Lys Asp Thr  Leu Met Ile Ser Arg  Thr Pro Glu 
              1040                 1045                 1050             
          Val Thr  Cys Val Val Val Asp  Val Ser Gln Glu Asp  Pro Glu Val 
              1055                 1060                 1065             
          Gln Phe  Asn Trp Tyr Val Asp  Gly Val Glu Val His  Asn Ala Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Thr Lys  Pro Arg Glu Glu Gln  Phe Gln Ser Thr Tyr  Arg Val Val 
              1085                 1090                 1095             
          Ser Val  Leu Thr Val Leu His  Gln Asp Trp Leu Asn  Gly Lys Glu 
              1100                 1105                 1110             
          Tyr Lys  Cys Lys Val Ser Asn  Lys Gly Leu Pro Ser  Ser Ile Glu 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Thr  Ile Ser Lys Ala Lys  Gly Gln Pro Arg Glu  Pro Gln Val 
              1130                 1135                 1140             
          Tyr Thr  Leu Pro Pro Ser Gln  Glu Glu Met Thr Lys  Asn Gln Val 
              1145                 1150                 1155             
          Ser Leu  Thr Cys Leu Val Lys  Gly Phe Tyr Pro Ser  Asp Ile Ala 
              1160                 1165                 1170             
          Val Glu  Trp Glu Ser Asn Gly  Gln Pro Glu Asn Asn  Tyr Lys Thr 
              1175                 1180                 1185             
          Thr Pro  Pro Val Leu Asp Ser  Asp Gly Ser Phe Phe  Leu Tyr Ser 
              1190                 1195                 1200             
          Arg Leu  Thr Val Asp Lys Ser  Arg Trp Gln Glu Gly  Asn Val Phe 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Cys  Ser Val Met His Glu  Ala Leu His Asn His  Tyr Thr Gln 
              1220                 1225                 1230             
          Lys Ser  Leu Ser Leu Ser Leu  Gly Lys Tyr Pro Tyr  Asp Val Pro 
              1235                 1240                 1245             
          Asp Tyr  Ala 
              1250     
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 1251]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Ala Thr Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Thr Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Tyr Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Tyr Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys 
                          325                 330                 335     
          His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 
                  355                 360                 365             
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
              370                 375                 380                 
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
                      420                 425                 430         
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                  435                 440                 445             
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
              450                 455                 460                 
          His Val Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys 
                          485                 490                 495     
          Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Val 
                      500                 505                 510         
          Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 
                  515                 520                 525             
          Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val 
              530                 535                 540                 
          Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 
                          565                 570                 575     
          Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser 
                      580                 585                 590         
          Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly 
                  595                 600                 605             
          Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 
              610                 615                 620                 
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser 
                          645                 650                 655     
          Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile 
                      660                 665                 670         
          Gly Asn Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro 
                  675                 680                 685             
          Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp 
              690                 695                 700                 
          Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp 
                          725                 730                 735     
          Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 
                      740                 745                 750         
          Leu Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val 
                  755                 760                 765             
          Ser Asn His Ala Tyr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 
              770                 775                 780                 
          Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 
                          805                 810                 815     
          Gly Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn 
                      820                 825                 830         
          Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser 
                  835                 840                 845             
          Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr 
              850                 855                 860                 
          Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr 
          865                 870                 875                 880 
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                          885                 890                 895     
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln 
                      900                 905                 910         
          Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 
                  915                 920                 925             
          Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln 
              930                 935                 940                 
          Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg 
          945                 950                 955                 960 
          Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 
                          965                 970                 975     
          Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 
                      980                 985                 990         
          Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr  Pro Tyr Thr Phe Gly  Gln Gly Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Lys Leu  Glu Ile Lys Glu Ser  Lys Tyr Gly Pro Pro  Cys Pro Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Cys Pro  Ala Pro Glu Ala Ala  Gly Gly Pro Ser Val  Phe Leu Phe 
              1025                 1030                 1035             
          Pro Pro  Lys Pro Lys Asp Thr  Leu Met Ile Ser Arg  Thr Pro Glu 
              1040                 1045                 1050             
          Val Thr  Cys Val Val Val Asp  Val Ser Gln Glu Asp  Pro Glu Val 
              1055                 1060                 1065             
          Gln Phe  Asn Trp Tyr Val Asp  Gly Val Glu Val His  Asn Ala Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Thr Lys  Pro Arg Glu Glu Gln  Phe Gln Ser Thr Tyr  Arg Val Val 
              1085                 1090                 1095             
          Ser Val  Leu Thr Val Leu His  Gln Asp Trp Leu Asn  Gly Lys Glu 
              1100                 1105                 1110             
          Tyr Lys  Cys Lys Val Ser Asn  Lys Gly Leu Pro Ser  Ser Ile Glu 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Thr  Ile Ser Lys Ala Lys  Gly Gln Pro Arg Glu  Pro Gln Val 
              1130                 1135                 1140             
          Tyr Thr  Leu Pro Pro Ser Gln  Glu Glu Met Thr Lys  Asn Gln Val 
              1145                 1150                 1155             
          Ser Leu  Thr Cys Leu Val Lys  Gly Phe Tyr Pro Ser  Asp Ile Ala 
              1160                 1165                 1170             
          Val Glu  Trp Glu Ser Asn Gly  Gln Pro Glu Asn Asn  Tyr Lys Thr 
              1175                 1180                 1185             
          Thr Pro  Pro Val Leu Asp Ser  Asp Gly Ser Phe Phe  Leu Tyr Ser 
              1190                 1195                 1200             
          Arg Leu  Thr Val Asp Lys Ser  Arg Trp Gln Glu Gly  Asn Val Phe 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Cys  Ser Val Met His Glu  Ala Leu His Asn His  Tyr Thr Gln 
              1220                 1225                 1230             
          Lys Ser  Leu Ser Leu Ser Leu  Gly Lys Tyr Pro Tyr  Asp Val Pro 
              1235                 1240                 1245             
          Asp Tyr  Ala 
              1250     
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 1252]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Ala Thr Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Val His Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg 
                      100                 105                 110         
          Lys Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Trp 
                          165                 170                 175     
          Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
                  195                 200                 205             
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
              210                 215                 220                 
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Ala Ile Tyr Asn Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn Trp Gly Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val 
                  275                 280                 285             
          Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu 
          305                 310                 315                 320 
          His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln 
                  355                 360                 365             
          Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 
              370                 375                 380                 
          Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln 
                          405                 410                 415     
          Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu 
                      420                 425                 430         
          Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 
                  435                 440                 445             
          Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Arg His Val Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met 
                      500                 505                 510         
          Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 
                  515                 520                 525             
          Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr 
              530                 535                 540                 
          Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
                          565                 570                 575     
          Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 
                      580                 585                 590         
          Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 
                  595                 600                 605             
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              610                 615                 620                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 
          625                 630                 635                 640 
          Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
                          645                 650                 655     
          Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
                      660                 665                 670         
          Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr 
                  675                 680                 685             
          Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr 
              690                 695                 700                 
          Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp 
                          725                 730                 735     
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Ser Gly Gln 
                      740                 745                 750         
          Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn His Ala Tyr 
                  755                 760                 765             
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
              770                 775                 780                 
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 
                          805                 810                 815     
          Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser 
                      820                 825                 830         
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 
                  835                 840                 845             
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 
              850                 855                 860                 
          Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln 
                          885                 890                 895     
          Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg 
                      900                 905                 910         
          Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 
                  915                 920                 925             
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile 
              930                 935                 940                 
          Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 
          945                 950                 955                 960 
          Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met 
                          965                 970                 975     
          Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp 
                      980                 985                 990         
          Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr  Phe Asp Tyr Trp Gly  Gln Gly Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Thr Val  Thr Val Ser Ser Glu  Ser Lys Tyr Gly Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Pro Cys  Pro Ala Pro Glu Ala  Ala Gly Gly Pro Ser  Val Phe Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Phe Pro  Pro Lys Pro Lys Asp  Thr Leu Met Ile Ser  Arg Thr Pro 
              1040                 1045                 1050             
          Glu Val  Thr Cys Val Val Val  Asp Val Ser Gln Glu  Asp Pro Glu 
              1055                 1060                 1065             
          Val Gln  Phe Asn Trp Tyr Val  Asp Gly Val Glu Val  His Asn Ala 
              1070                 1075                 1080             
          Lys Thr  Lys Pro Arg Glu Glu  Gln Phe Gln Ser Thr  Tyr Arg Val 
              1085                 1090                 1095             
          Val Ser  Val Leu Thr Val Leu  His Gln Asp Trp Leu  Asn Gly Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Glu Tyr  Lys Cys Lys Val Ser  Asn Lys Gly Leu Pro  Ser Ser Ile 
              1115                 1120                 1125             
          Glu Lys  Thr Ile Ser Lys Ala  Lys Gly Gln Pro Arg  Glu Pro Gln 
              1130                 1135                 1140             
          Val Tyr  Thr Leu Pro Pro Ser  Gln Glu Glu Met Thr  Lys Asn Gln 
              1145                 1150                 1155             
          Val Ser  Leu Thr Cys Leu Val  Lys Gly Phe Tyr Pro  Ser Asp Ile 
              1160                 1165                 1170             
          Ala Val  Glu Trp Glu Ser Asn  Gly Gln Pro Glu Asn  Asn Tyr Lys 
              1175                 1180                 1185             
          Thr Thr  Pro Pro Val Leu Asp  Ser Asp Gly Ser Phe  Phe Leu Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Arg  Leu Thr Val Asp Lys  Ser Arg Trp Gln Glu  Gly Asn Val 
              1205                 1210                 1215             
          Phe Ser  Cys Ser Val Met His  Glu Ala Leu His Asn  His Tyr Thr 
              1220                 1225                 1230             
          Gln Lys  Ser Leu Ser Leu Ser  Leu Gly Lys Tyr Pro  Tyr Asp Val 
              1235                 1240                 1245             
          Pro Asp  Tyr Ala 
              1250         
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 1252]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Ala Thr Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Val His Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg 
                      100                 105                 110         
          Lys Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Trp 
                          165                 170                 175     
          Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
                  195                 200                 205             
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
              210                 215                 220                 
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Ala Ile Tyr Asn Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn Trp Gly Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val 
                  275                 280                 285             
          Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu 
          305                 310                 315                 320 
          His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln 
                  355                 360                 365             
          Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 
              370                 375                 380                 
          Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln 
                          405                 410                 415     
          Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu 
                      420                 425                 430         
          Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 
                  435                 440                 445             
          Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Arg His Val Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser 
                          485                 490                 495     
          Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu 
                      500                 505                 510         
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 
                  515                 520                 525             
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp 
              530                 535                 540                 
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 
                      580                 585                 590         
          Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg 
                  595                 600                 605             
          Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
              610                 615                 620                 
          Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly 
                          645                 650                 655     
          Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn 
                      660                 665                 670         
          Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala 
                  675                 680                 685             
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser 
              690                 695                 700                 
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp 
                          725                 730                 735     
          Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 
                      740                 745                 750         
          Val Leu Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe 
                  755                 760                 765             
          Val Ser Asn His Ala Tyr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 
              770                 775                 780                 
          Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
                          805                 810                 815     
          Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr 
                      820                 825                 830         
          Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr 
                  835                 840                 845             
          Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp 
              850                 855                 860                 
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                          885                 890                 895     
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr 
                      900                 905                 910         
          Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 
                  915                 920                 925             
          Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln 
              930                 935                 940                 
          Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr 
          945                 950                 955                 960 
          Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 
                          965                 970                 975     
          Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 
                      980                 985                 990         
          Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg  Tyr Pro Tyr Thr Phe  Gly Gln Gly 
                  995                 1000                 1005             
          Thr Lys  Leu Glu Ile Lys Glu  Ser Lys Tyr Gly Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Pro Cys  Pro Ala Pro Glu Ala  Ala Gly Gly Pro Ser  Val Phe Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Phe Pro  Pro Lys Pro Lys Asp  Thr Leu Met Ile Ser  Arg Thr Pro 
              1040                 1045                 1050             
          Glu Val  Thr Cys Val Val Val  Asp Val Ser Gln Glu  Asp Pro Glu 
              1055                 1060                 1065             
          Val Gln  Phe Asn Trp Tyr Val  Asp Gly Val Glu Val  His Asn Ala 
              1070                 1075                 1080             
          Lys Thr  Lys Pro Arg Glu Glu  Gln Phe Gln Ser Thr  Tyr Arg Val 
              1085                 1090                 1095             
          Val Ser  Val Leu Thr Val Leu  His Gln Asp Trp Leu  Asn Gly Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Glu Tyr  Lys Cys Lys Val Ser  Asn Lys Gly Leu Pro  Ser Ser Ile 
              1115                 1120                 1125             
          Glu Lys  Thr Ile Ser Lys Ala  Lys Gly Gln Pro Arg  Glu Pro Gln 
              1130                 1135                 1140             
          Val Tyr  Thr Leu Pro Pro Ser  Gln Glu Glu Met Thr  Lys Asn Gln 
              1145                 1150                 1155             
          Val Ser  Leu Thr Cys Leu Val  Lys Gly Phe Tyr Pro  Ser Asp Ile 
              1160                 1165                 1170             
          Ala Val  Glu Trp Glu Ser Asn  Gly Gln Pro Glu Asn  Asn Tyr Lys 
              1175                 1180                 1185             
          Thr Thr  Pro Pro Val Leu Asp  Ser Asp Gly Ser Phe  Phe Leu Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Arg  Leu Thr Val Asp Lys  Ser Arg Trp Gln Glu  Gly Asn Val 
              1205                 1210                 1215             
          Phe Ser  Cys Ser Val Met His  Glu Ala Leu His Asn  His Tyr Thr 
              1220                 1225                 1230             
          Gln Lys  Ser Leu Ser Leu Ser  Leu Gly Lys Tyr Pro  Tyr Asp Val 
              1235                 1240                 1245             
          Pro Asp  Tyr Ala 
              1250         
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 54]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccat             54
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt       60
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          ggtgggggcg gctctggtgg cggtggcagc ggcggaggtg gcagt                       45
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 333]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          gatattgttc ttactcaatc acccccaagc cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca       60
          attagttgta gagcttctga aagcgtaact attcttgggt cacatcttat tcattggtat      120
          caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg      180
          ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt tcacgaacag attttactct cacgattgat      240
          ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga      300
          acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt aaa                                   333
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 324]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          gacatccaga tgacccagag ccctagctca ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc       60
          attacctgct ccgccagcca ggacatcagc aactacctga actggtacca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaacc tgcactccgg cgtgcccagc      180
          aggttcagcg gaagcggcag cggcaccgat ttcaccctga ccatctccag cctgcagccc      240
          gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaggaagc tcccctggac tttcggccag      300
          ggcaccaaac tggagatcaa gcgt                                             324
          <![CDATA[<210> 60]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 60]]>
          gacatcgtgc tgacccagag cccccccagc ctggccatgt ctctgggcaa gagagccacc       60
          atcagctgcc gggccagcga gagcgtgacc atcctgggca gccacctgat ctactggtat      120
          cagcagaagc ctggccagcc ccccaccctg ctgatccagc tggctagcaa tgtgcagacc      180
          ggcgtgcccg ccagattcag cggcagcggc agcagaaccg acttcaccct gaccatcgac      240
          cccgtggaag aggacgacgt ggccgtgtac tactgcctgc agagccggac catcccccgg      300
          acctttggcg gaggaacaaa gctggaaatc aag                                   333
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 333]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 61]]>
          gacatcgtgc tgacccagag cccccccagc ctggccatgt ctctgggcaa gagagccacc       60
          atcagctgcc gggccagcga gagcgtgacc atcctgggca gccacctgat ccactggtat      120
          cagcagaagc ccggccagcc ccccaccctg ctgatccagc tcgccagcaa tgtgcagacc      180
          ggcgtgcccg ccagattcag cggcagcggc agcagaaccg acttcaccct gaccatcgac      240
          cccgtggaag aggacgacgt ggccgtgtac tactgcctgc agagccggac catcccccgg      300
          acctttggcg gaggcaccaa actggaaatc aag                                   333
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 351]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          cagatccagc tggtgcagtc cggccccgag ctgaagaagc ccggcgagac cgtgaagatc       60
          tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactactcca tcaactgggt gaagcgggcc      120
          cccggcaagg gcctgaagtg gatgggctgg atcaacaccg agacccggga gcccgcctac      180
          gcctacgact tccggggccg gttcgccttc tccctggaga cctccgcctc caccgcctac      240
          ctgcagatca acaacctgaa gtacgaggac accgccacct acttctgcgc cctggactac      300
          tcctacgcca tggactactg gggccagggc acctccgtga ccgtgtcctc c               351
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 363]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 63]]>
          caggtgcagc tggtccagag cggcgccgaa gtgaagaagc ccggcagctc cgtgaaagtg       60
          agctgcaagg ccagcggcgg caccttcagc aactactgga tgcactgggt gaggcaggcc      120
          cccggacagg gcctggagtg gatgggcgcc acctacaggg gccacagcga cacctactac      180
          aaccagaagt tcaagggccg ggtgaccatc accgccgaca agagcaccag caccgcctac      240
          atggaactga gcagcctcag gagcgaggac accgctgtgt attactgcgc caggggcgcc      300
          atctacaacg gctacgacgt gctggacaac tggggccagg gcacactagt gaccgtgtcc      360
          agc                                                                    363
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 405]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          atgggatgga gctctatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt ccaccagatt       60
          cagctggtgc agagcggccc tgagctgaag aaacccggcg agacagtgaa gatcagctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt ccggcactac agcatgaact gggtgaaaca ggcccctggc      180
          aagggcctga agtggatggg ccggatcaac accgagagcg gcgtgcccat ctacgccgac      240
          gacttcaagg gcagattcgc cttcagcgtg gaaaccagcg ccagcaccgc ctacctggtg      300
          atcaacaacc tgaaggacga ggataccgcc agctacttct gcagcaacga ctacctgtac      360
          agcctggact tctggggcca gggcaccgcc ctgaccgtgt ccagc                      405
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          <![CDATA[<211> 351]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          cagattcagc tggtgcagag cggccctgag ctgaagaaac ccggcgagac agtgaagatc       60
          agctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacagca tcaactgggt gaaaagagcc      120
          cctggcaagg gcctgaagtg gatgggctgg atcaacaccg agacaagaga gcccgcctac      180
          gcctacgact tccggggcag attcgccttc agcctggaaa ccagcgccag caccgcctac      240
          ctgcagatca acaacctgaa gtacgaggac accgccacct acttttgcgc cctggactac      300
          agctacgcca tggactactg gggccagggc accagcgtga ccgtgtccag c               351
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          ctcgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccgga tcccaaaggt       60
          acc                                                                     63
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 204]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 67]]>
          ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg       60
          gcctttatta ttttctgggt gaggagtaag aggagcaggc tcctgcacag tgactacatg      120
          aacatgactc cccgccgccc cgggcccacc cgcaagcatt accagcccta tgccccacca      180
          cgcgacttcg cagcctatcg ctcc                                             204
          <![CDATA[<210> 68]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc       60
          tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc      120
          cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat      180
          gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc      240
          cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc      300
          tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc                                336
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 69]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          cacgtgggtt ctggagaagg acgcggttcc ttgttgacgt gtggcgatgt agaggaaaat       60
          ccgggtcca                                                               69
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          ccgagcggcc aggcgggcgc ggcggcatcg gagtccctgt ttgtgtcaaa tcacgcctac       60
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga ccgggtgacc       60
          atcacctgca aggccagcca gaacgtggcc acccacgtgg gctggtacca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccaagcggct gatctacagc gccagctacc ggtacagcgg cgtgcccagc      180
          cggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcaa cctgcagccc      240
          gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaaccggt acccctacac cttcggccag      300
          ggcaccaagc tggagatcaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 354]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg       60
          agctgcaagg ccagcggcta cagcttcacc ggctacacca tgaactgggt gcggcaggcc      120
          cccggccagg gcctggagtg gatgggcctg atcaacccct acaacagcga caccaactac      180
          gcccagaagc tgcagggccg ggtgaccatg accaccgaca ccagcaccag caccgcctac      240
          atggagctgc ggagcctgcg gagcgacgac accgccgtgt actactgcgc ccgggtggcc      300
          ctgcgggtgg ccctggacta ctggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cagc            354
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          cagtcagcgc ttacgcagcc ggcgtcggtg tcgggttccc cgggtcagtc gatcacgatc       60
          agctgtagtg ggagcagctc caacatcggt aacaacgcag tgaactggta tcagcaactg      120
          ccgggaaaag cgccgaaact gctgatttac tatgatgatt tgctgccaag tggagttagt      180
          gaccgctttt ccggcagtaa atcgggtacc tcggcttttc tggctatttc gggtctccag      240
          agcgaggatg aagctgatta ttattgcgcc gcatgggatg atagcttaaa tggcccagtt      300
          tttggcggcg gtactaaact gaccgtgctg                                       330
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 363]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          caagtgcagc tggttgaatc cggtggcggt ctggtcaagc cgggcggctc tttgcgtctg       60
          agctgtgccg cgtcgggttt taccttcagc tcttatggta tgcattgggt gcgtcaggcg      120
          cctggcaaag gtctggagtg ggttgcgttc atccgctacg atgggtctaa caaatattat      180
          gccgactcag taaaaggacg cttcactatt agccgcgaca atagcaaaaa taccctgtac      240
          ctgcaaatga atagcctgcg cgccgaagat accgccgttt actattgcgc taaagatcgt      300
          ggcctgggtg atggtacgta cttcgattac tggggtcagg gcaccaccgt taccgttagt      360
          tca                                                                    363
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 687]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          gaaagcaaat atggcccgcc gtgcccgccg tgcccggcgc cggaagcggc gggcggcccg       60
          agcgtgtttc tgtttccgcc gaaaccgaaa gataccctga tgattagccg caccccggaa      120
          gtgacctgcg tggtggtgga tgtgagccag gaagatccgg aagtgcagtt taactggtat      180
          gtggatggcg tggaagtgca taacgcgaaa accaaaccgc gcgaagaaca gtttcagagc      240
          acctatcgcg tggtgagcgt gctgaccgtg ctgcatcagg attggctgaa cggcaaagaa      300
          tataaatgca aagtgagcaa caaaggcctg ccgagcagca ttgaaaaaac cattagcaaa      360
          gcgaaaggcc agccgcgcga accgcaggtg tataccctgc cgccgagcca ggaagaaatg      420
          accaaaaacc aggtgagcct gacctgcctg gtgaaaggct tttatccgag cgatattgcg      480
          gtggaatggg aaagcaacgg ccagccggaa aacaactata aaaccacccc gccggtgctg      540
          gatagcgatg gcagcttttt tctgtatagc cgcctgaccg tggataaaag ccgctggcag      600
          gaaggcaacg tgtttagctg cagcgtgatg catgaagcgc tgcataacca ttatacccag      660
          aaaagcctga gcctgagcct gggcaaa                                          687
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          tacccatacg atgttccaga ttacgct                                           27
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 3756]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          gccaccatgg ggtggtcaag cattattctg tttctggtcg ctaccgctac aggcgtccat       60
          cagatccagc tggtgcagtc cggccccgag ctgaagaagc ccggcgagac cgtgaagatc      120
          tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactactcca tcaactgggt gaagcgggcc      180
          cccggcaagg gcctgaagtg gatgggctgg atcaacaccg agacccggga gcccgcctac      240
          gcctacgact tccggggccg gttcgccttc tccctggaga cctccgcctc caccgcctac      300
          ctgcagatca acaacctgaa gtacgaggac accgccacct acttctgcgc cctggactac      360
          tcctacgcca tggactactg gggccagggc acctccgtga ccgtgtcctc cggtgggggc      420
          ggctctggtg gcggtggcag cggcggaggt ggcagtgata ttgttcttac tcaatcaccc      480
          ccaagccttg cgatgtctct tggtaaacga gcgacaatta gttgtagagc ttctgaaagc      540
          gtaactattc ttgggtcaca tcttattcat tggtatcaac aaaagccggg acaaccgcct      600
          acactcttga ttcaactcgc gagcaatgtt caaacgggtg tccctgcacg cttttctggg      660
          agcggttcac gaacagattt tactctcacg attgatccag tcgaagaaga tgatgtcgct      720
          gtatattatt gtctccaaag taggacaata ccaagaactt ttggtggtgg tacaaaattg      780
          gaaattaaac tcgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccggat      840
          cccaaaggta ccttttgggt gctggtggtg gttggtggag tcctggcttg ctatagcttg      900
          ctagtaacag tggcctttat tattttctgg gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac      960
          agtgactaca tgaacatgac tccccgccgc cccgggccca cccgcaagca ttaccagccc     1020
          tatgccccac cacgcgactt cgcagcctat cgctccagag tgaagttcag caggagcgca     1080
          gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga     1140
          agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag     1200
          ccgagaagga agaaccctca ggaaggcctg tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg     1260
          gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc     1320
          ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag gacacctacg acgcccttca catgcaggcc     1380
          ctgccccctc gccacgtggg ttctggagaa ggacgcggtt ccttgttgac gtgtggcgat     1440
          gtagaggaaa atccgggtcc aatgtacagg atgcaactcc tgtcttgcat tgcactaagt     1500
          cttgcacttg tcacaaacag tgacatccag atgacccaga gccccagcag cctgagcgcc     1560
          agcgtgggcg accgggtgac catcacctgc aaggccagcc agaacgtggc cacccacgtg     1620
          ggctggtacc agcagaagcc cggcaaggcc cccaagcggc tgatctacag cgccagctac     1680
          cggtacagcg gcgtgcccag ccggttcagc ggcagcggca gcggcaccga gttcaccctg     1740
          accatcagca acctgcagcc cgaggacttc gccacctact actgccagca gtacaaccgg     1800
          tacccctaca ccttcggcca gggcaccaag ctggagatca agggtggggg cggctctggt     1860
          ggcggtggca gcggcggagg tggcagtcag gtgcagctgg tgcagagcgg cgccgaggtg     1920
          aagaagcccg gcgccagcgt gaaggtgagc tgcaaggcca gcggctacag cttcaccggc     1980
          tacaccatga actgggtgcg gcaggccccc ggccagggcc tggagtggat gggcctgatc     2040
          aacccctaca acagcgacac caactacgcc cagaagctgc agggccgggt gaccatgacc     2100
          accgacacca gcaccagcac cgcctacatg gagctgcgga gcctgcggag cgacgacacc     2160
          gccgtgtact actgcgcccg ggtggccctg cgggtggccc tggactactg gggccagggc     2220
          accctggtga ccgtgagcag cccgagcggc caggcgggcg cggcggcatc ggagtccctg     2280
          tttgtgtcaa atcacgccta ccagtcagcg cttacgcagc cggcgtcggt gtcgggttcc     2340
          ccgggtcagt cgatcacgat cagctgtagt gggagcagct ccaacatcgg taacaacgca     2400
          gtgaactggt atcagcaact gccgggaaaa gcgccgaaac tgctgattta ctatgatgat     2460
          ttgctgccaa gtggagttag tgaccgcttt tccggcagta aatcgggtac ctcggctttt     2520
          ctggctattt cgggtctcca gagcgaggat gaagctgatt attattgcgc cgcatgggat     2580
          gatagcttaa atggcccagt ttttggcggc ggtactaaac tgaccgtgct gggtgggggc     2640
          ggctctggtg gcggtggcag cggcggaggt ggcagtcaag tgcagctggt tgaatccggt     2700
          ggcggtctgg tcaagccggg cggctctttg cgtctgagct gtgccgcgtc gggttttacc     2760
          ttcagctctt atggtatgca ttgggtgcgt caggcgcctg gcaaaggtct ggagtgggtt     2820
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          tgcccgccgt gcccggcgcc ggaagcggcg ggcggcccga gcgtgtttct gtttccgccg     3120
          aaaccgaaag ataccctgat gattagccgc accccggaag tgacctgcgt ggtggtggat     3180
          gtgagccagg aagatccgga agtgcagttt aactggtatg tggatggcgt ggaagtgcat     3240
          aacgcgaaaa ccaaaccgcg cgaagaacag tttcagagca cctatcgcgt ggtgagcgtg     3300
          ctgaccgtgc tgcatcagga ttggctgaac ggcaaagaat ataaatgcaa agtgagcaac     3360
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          ccgcaggtgt ataccctgcc gccgagccag gaagaaatga ccaaaaacca ggtgagcctg     3480
          acctgcctgg tgaaaggctt ttatccgagc gatattgcgg tggaatggga aagcaacggc     3540
          cagccggaaa acaactataa aaccaccccg ccggtgctgg atagcgatgg cagctttttt     3600
          ctgtatagcc gcctgaccgt ggataaaagc cgctggcagg aaggcaacgt gtttagctgc     3660
          agcgtgatgc atgaagcgct gcataaccat tatacccaga aaagcctgag cctgagcctg     3720
          ggcaaatacc catacgatgt tccagattac gcttaa                               3756
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 3756]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          gccaccatgg ggtggtcaag cattattctg tttctggtcg ctaccgctac aggcgtccat       60
          cagatccagc tggtgcagtc cggccccgag ctgaagaagc ccggcgagac cgtgaagatc      120
          tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactactcca tcaactgggt gaagcgggcc      180
          cccggcaagg gcctgaagtg gatgggctgg atcaacaccg agacccggga gcccgcctac      240
          gcctacgact tccggggccg gttcgccttc tccctggaga cctccgcctc caccgcctac      300
          ctgcagatca acaacctgaa gtacgaggac accgccacct acttctgcgc cctggactac      360
          tcctacgcca tggactactg gggccagggc acctccgtga ccgtgtcctc cggtgggggc      420
          ggctctggtg gcggtggcag cggcggaggt ggcagtgata ttgttcttac tcaatcaccc      480
          ccaagccttg cgatgtctct tggtaaacga gcgacaatta gttgtagagc ttctgaaagc      540
          gtaactattc ttgggtcaca tcttattcat tggtatcaac aaaagccggg acaaccgcct      600
          acactcttga ttcaactcgc gagcaatgtt caaacgggtg tccctgcacg cttttctggg      660
          agcggttcac gaacagattt tactctcacg attgatccag tcgaagaaga tgatgtcgct      720
          gtatattatt gtctccaaag taggacaata ccaagaactt ttggtggtgg tacaaaattg      780
          gaaattaaac tcgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccggat      840
          cccaaaggta ccttttgggt gctggtggtg gttggtggag tcctggcttg ctatagcttg      900
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          agtgactaca tgaacatgac tccccgccgc cccgggccca cccgcaagca ttaccagccc     1020
          tatgccccac cacgcgactt cgcagcctat cgctccagag tgaagttcag caggagcgca     1080
          gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga     1140
          agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag     1200
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          ctgacctgcc tggtgaaagg cttttatccg agcgatattg cggtggaatg ggaaagcaac     3540
          ggccagccgg aaaacaacta taaaaccacc ccgccggtgc tggatagcga tggcagcttt     3600
          tttctgtata gccgcctgac cgtggataaa agccgctggc aggaaggcaa cgtgtttagc     3660
          tgcagcgtga tgcatgaagc gctgcataac cattataccc agaaaagcct gagcctgagc     3720
          ctgggcaaat acccatacga tgttccagat tacgcttaa                            3759
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Asn His Ala Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 48]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          ctcgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccg                    48
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Tyr 
              50      
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 49]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Lys Val Asn Ser Thr Thr Thr Lys Pro Val Leu Arg Thr Pro Ser Pro 
          1               5                   10                  15      
          Val His Pro Thr Gly Thr Ser Gln Pro Gln Arg Pro Glu Asp Cys Arg 
                      20                  25                  30          
          Pro Arg Gly Ser Val Lys Gly Thr Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr 
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 家貓]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Pro Val Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Gln Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ile Thr Thr Ser Gln Arg Val Ser Leu Arg Pro Gly Thr Cys Gln 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Ala Gly Ser Thr Val Glu Ala Ser Gly Leu Asp Leu Ser Cys 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Tyr 
              50      
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Val Ile Thr 
                      20      
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Ile Cys Val Ala Leu Leu Leu Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ile Thr Leu Ile 
                      20      
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 鼠屬]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Ile Cys Ala Val Leu Leu Leu Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Thr Leu Ile 
                      20      
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 81]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之說明：CD28跨膜序列]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg       60
          gcctttatta ttttctgggt g                                                 81
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之說明：CD28跨膜序列]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 42]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met 
          1               5                   10                  15      
          Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 
                  35                  40          
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa       60
          actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt      120
          gaactg                                                                 126
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser 
                  35                  40                  45              
          Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys 
                      100                 105                 110         
          Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro 
              130                 135                 140                 
          Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile 
                          165                 170                 175     
          Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met 
                      180                 185                 190         
          Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 41]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 
                  35                  40      
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc       60
          gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc      120
          tcc                                                                    123
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga       60
          gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta                      105
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          agggaccaga ggctgccccc cgatgcccac aagccccctg ggggaggcag tttccggacc       60
          cccatccaag aggagcaggc cgacgcccac tccaccctgg ccaagatc                   108
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Arg Pro Arg Arg Ser Pro Ala Gln Asp Gly Lys Val Tyr Ile Asn Met 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Arg Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Glu Ser Pro Tyr Gln Glu Leu Gln Gly Gln Arg Ser Asp Val Tyr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asn Thr Gln 
                      20      
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
              50                  55                  60                  
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc       60
          tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc      120
          cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat      180
          gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc      240
          cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc      300
          tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgctaa                             339
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 162]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Met Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His 
                      20                  25                  30          
          Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
              130                 135                 140                 
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 133]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Gly Ile His Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser 
                  35                  40                  45              
          Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu 
                      100                 105                 110         
          Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met 
                  115                 120                 125             
          Phe Ile Asn Thr Ser 
              130             
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 65]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg 
          65  
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 61]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> P或A]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> M或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223> W、R或Q]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223> Y或H]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (26)..(26)]]>
          <![CDATA[<223> I或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (51)..(51)]]>
          <![CDATA[<223> V或A]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (53)..(53)]]>
          <![CDATA[<223> V或A]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Cys Pro Xaa Pro Xaa Ser Val Glu His Ala Asp Ile Xaa Val Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ser Leu Xaa Ser Arg Glu Arg Tyr Xaa Cys Asn Ser Gly Phe Lys 
                      20                  25                  30          
          Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Asn Xaa Ala Xaa Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys 
              50                  55                  60      
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 146]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Met Arg Ser Ser Pro Gly Asn Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln 
                      20                  25                  30          
          Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln 
                  35                  40                  45              
          Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile 
                          85                  90                  95      
          Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala 
                      100                 105                 110         
          Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr 
                  115                 120                 125             
          Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu 
              130                 135                 140                 
          Gln Lys 
          145     
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met 
          1               5                   10                  15      
          Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 
                      100                 105                 110         
          Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 112]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn 
              50                  55                  60                  
          Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 162]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Met Arg Ser Ser Pro Gly Asn Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln 
                      20                  25                  30          
          Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln 
                  35                  40                  45              
          Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile 
                          85                  90                  95      
          Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala 
                      100                 105                 110         
          Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr 
                  115                 120                 125             
          Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu 
              130                 135                 140                 
          Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ser 
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 139]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met 
          1               5                   10                  15      
          Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 
                      100                 105                 110         
          Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His 
                  115                 120                 125             
          Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 
              130                 135                 
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 138]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn 
              50                  55                  60                  
          Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu 
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          Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 
              130                 135             
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          <![CDATA[<211> 153]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Met Arg Ser Ser Pro Gly Asn Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln 
                      20                  25                  30          
          Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln 
                  35                  40                  45              
          Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile 
                          85                  90                  95      
          Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala 
                      100                 105                 110         
          Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr 
                  115                 120                 125             
          Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu 
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          Gln Lys Val Ser Thr Leu Ser Phe Ile 
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          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 130]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met 
          1               5                   10                  15      
          Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 
                      100                 105                 110         
          Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Val Ser Thr Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ile 
              130 
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 129]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn 
              50                  55                  60                  
          Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Val Ser Thr Leu Ser Phe 
                  115                 120                 125             
          Ile 
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 49]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Phe Lys Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile Ile Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg 
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 335]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe 
                  35                  40                  45              
          Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val 
                  115                 120                 125             
          Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp 
              130                 135                 140                 
          Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu 
                          165                 170                 175     
          Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser 
                      180                 185                 190         
          Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln 
              210                 215                 220                 
          Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro 
                          245                 250                 255     
          His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His 
                  275                 280                 285             
          Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro 
              290                 295                 300                 
          Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met 
                          325                 330                 335 
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 136]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Thr Gln Gly Thr Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Lys Pro Thr Thr Thr Ala Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 
                          85                  90                  95      
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
                      100                 105                 110         
          Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val 
              130                 135     
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile 
          1               5                   10                  15      
          Ser 
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 29]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Met Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala 
                      20                  25                  
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Met Arg Ser Ser Pro Gly Asn Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu Val 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Met Thr Arg Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Arg Ala 
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 57]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          atgactaggt tgacagtcct cgccttgctt gctggattgc ttgccagttc tcgagcc          57
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> V或I]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> 任何通常認為係自裂解之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Asp Xaa Glu Xaa Asn Pro Gly Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 75]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(75)]]>
          <![CDATA[<223> 此序列可涵蓋1-15“Gly Gly Gly Gly Ser”重複單元]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          65                  70                  75  
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile 
          1               5                   10                  15      
          Ser 
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 157]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asp His Ala Asp Ala Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Gly Ser Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr Phe Ser Asn Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Thr Asn Val Ser Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Ala Cys Pro Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Ala Pro Arg Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro 
                          85                  90                  95      
          Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu 
                      100                 105                 110         
          Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys 
                  115                 120                 125             
          Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg 
              130                 135                 140                 
          Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val 
          145                 150                 155         
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Tyr Xaa Xaa Gln 
          1               
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Tyr Arg His Gln 
          1               
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 1597]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 
                      500                 505                 510         
          Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                  515                 520                 525             
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys 
              530                 535                 540                 
          Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 
                      580                 585                 590         
          Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 
                  595                 600                 605             
          Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
              610                 615                 620                 
          Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
                          645                 650                 655     
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                      660                 665                 670         
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                  675                 680                 685             
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
              690                 695                 700                 
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
                          725                 730                 735     
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala 
                      740                 745                 750         
          Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn His Ala Tyr Gln Ser Ala 
                  755                 760                 765             
          Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr 
              770                 775                 780                 
          Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr 
                          805                 810                 815     
          Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 
                      820                 825                 830         
          Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp 
                  835                 840                 845             
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro 
              850                 855                 860                 
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 
                          885                 890                 895     
          Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 
                      900                 905                 910         
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg 
                  915                 920                 925             
          Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp 
              930                 935                 940                 
          Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                          965                 970                 975     
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu 
                      980                 985                 990         
          Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr  Trp Gly Gln Gly Thr  Thr Val Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Val Ser  Ser Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Gly Leu Asn Ala Glu  Gly Arg Gly 
              1235                 1240                 1245             
          Ser Leu  Leu Thr Cys Gly Asp  Val Glu Glu Asn Pro  Gly Pro Val 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Met  Thr Arg Leu Thr Val  Leu Ala Leu Leu Ala  Gly Leu Leu 
              1265                 1270                 1275             
          Ala Ser  Ser Arg Ala Gly Ile  His Val Phe Ile Leu  Gly Cys Phe 
              1280                 1285                 1290             
          Ser Ala  Gly Leu Pro Lys Thr  Glu Ala Asn Trp Val  Asn Val Ile 
              1295                 1300                 1305             
          Ser Asp  Leu Lys Lys Ile Glu  Asp Leu Ile Gln Ser  Met His Ile 
              1310                 1315                 1320             
          Asp Ala  Thr Leu Tyr Thr Glu  Ser Asp Val His Pro  Ser Cys Lys 
              1325                 1330                 1335             
          Val Thr  Ala Met Lys Cys Phe  Leu Leu Glu Leu Gln  Val Ile Ser 
              1340                 1345                 1350             
          Leu Glu  Ser Gly Asp Ala Ser  Ile His Asp Thr Val  Glu Asn Leu 
              1355                 1360                 1365             
          Ile Ile  Leu Ala Asn Asn Ser  Leu Ser Ser Asn Gly  Asn Val Thr 
              1370                 1375                 1380             
          Glu Ser  Gly Cys Lys Glu Cys  Glu Glu Leu Glu Glu  Lys Asn Ile 
              1385                 1390                 1395             
          Lys Glu  Phe Leu Gln Ser Phe  Val His Ile Val Gln  Met Phe Ile 
              1400                 1405                 1410             
          Asn Thr  Ser Gln Leu Gly Ser  Gly Ala Thr Asn Phe  Ser Leu Leu 
              1415                 1420                 1425             
          Lys Gln  Ala Gly Asp Val Glu  Glu Asn Pro Gly Pro  Met Gly Thr 
              1430                 1435                 1440             
          Ser Leu  Leu Cys Trp Met Ala  Leu Cys Leu Leu Gly  Ala Asp His 
              1445                 1450                 1455             
          Ala Asp  Ala Cys Pro Tyr Ser  Asn Pro Ser Leu Cys  Ser Gly Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Gly Gly  Ser Glu Leu Pro Thr  Gln Gly Thr Phe Ser  Asn Val Ser 
              1475                 1480                 1485             
          Thr Asn  Val Ser Pro Ala Lys  Pro Thr Thr Thr Ala  Cys Pro Tyr 
              1490                 1495                 1500             
          Ser Asn  Pro Ser Leu Cys Ser  Gly Gly Gly Gly Ser  Pro Ala Pro 
              1505                 1510                 1515             
          Arg Pro  Pro Thr Pro Ala Pro  Thr Ile Ala Ser Gln  Pro Leu Ser 
              1520                 1525                 1530             
          Leu Arg  Pro Glu Ala Cys Arg  Pro Ala Ala Gly Gly  Ala Val His 
              1535                 1540                 1545             
          Thr Arg  Gly Leu Asp Phe Ala  Cys Asp Ile Tyr Ile  Trp Ala Pro 
              1550                 1555                 1560             
          Leu Ala  Gly Thr Cys Gly Val  Leu Leu Leu Ser Leu  Val Ile Thr 
              1565                 1570                 1575             
          Leu Tyr  Cys Asn His Arg Asn  Arg Arg Arg Val Cys  Lys Cys Pro 
              1580                 1585                 1590             
          Arg Pro  Val Val 
              1595         
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 1597]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser 
                      500                 505                 510         
          Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
                  515                 520                 525             
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                          565                 570                 575     
          Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                      580                 585                 590         
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly 
                          645                 650                 655     
          Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn 
                      660                 665                 670         
          Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 
              690                 695                 700                 
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          725                 730                 735     
          Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Pro 
                      740                 745                 750         
          Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn 
                  755                 760                 765             
          His Ala Tyr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
              770                 775                 780                 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                          805                 810                 815     
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                      820                 825                 830         
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
                  835                 840                 845             
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
              850                 855                 860                 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                          885                 890                 895     
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 
                      900                 905                 910         
          Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 
                  915                 920                 925             
          Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
              930                 935                 940                 
          Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 
                          965                 970                 975     
          Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      980                 985                 990         
          Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr  Thr Phe Gly Gln Gly  Thr Lys Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Glu Ile  Lys Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Gly Leu Asn Ala Glu  Gly Arg Gly 
              1235                 1240                 1245             
          Ser Leu  Leu Thr Cys Gly Asp  Val Glu Glu Asn Pro  Gly Pro Val 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Met  Thr Arg Leu Thr Val  Leu Ala Leu Leu Ala  Gly Leu Leu 
              1265                 1270                 1275             
          Ala Ser  Ser Arg Ala Gly Ile  His Val Phe Ile Leu  Gly Cys Phe 
              1280                 1285                 1290             
          Ser Ala  Gly Leu Pro Lys Thr  Glu Ala Asn Trp Val  Asn Val Ile 
              1295                 1300                 1305             
          Ser Asp  Leu Lys Lys Ile Glu  Asp Leu Ile Gln Ser  Met His Ile 
              1310                 1315                 1320             
          Asp Ala  Thr Leu Tyr Thr Glu  Ser Asp Val His Pro  Ser Cys Lys 
              1325                 1330                 1335             
          Val Thr  Ala Met Lys Cys Phe  Leu Leu Glu Leu Gln  Val Ile Ser 
              1340                 1345                 1350             
          Leu Glu  Ser Gly Asp Ala Ser  Ile His Asp Thr Val  Glu Asn Leu 
              1355                 1360                 1365             
          Ile Ile  Leu Ala Asn Asn Ser  Leu Ser Ser Asn Gly  Asn Val Thr 
              1370                 1375                 1380             
          Glu Ser  Gly Cys Lys Glu Cys  Glu Glu Leu Glu Glu  Lys Asn Ile 
              1385                 1390                 1395             
          Lys Glu  Phe Leu Gln Ser Phe  Val His Ile Val Gln  Met Phe Ile 
              1400                 1405                 1410             
          Asn Thr  Ser Gln Leu Gly Ser  Gly Ala Thr Asn Phe  Ser Leu Leu 
              1415                 1420                 1425             
          Lys Gln  Ala Gly Asp Val Glu  Glu Asn Pro Gly Pro  Met Gly Thr 
              1430                 1435                 1440             
          Ser Leu  Leu Cys Trp Met Ala  Leu Cys Leu Leu Gly  Ala Asp His 
              1445                 1450                 1455             
          Ala Asp  Ala Cys Pro Tyr Ser  Asn Pro Ser Leu Cys  Ser Gly Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Gly Gly  Ser Glu Leu Pro Thr  Gln Gly Thr Phe Ser  Asn Val Ser 
              1475                 1480                 1485             
          Thr Asn  Val Ser Pro Ala Lys  Pro Thr Thr Thr Ala  Cys Pro Tyr 
              1490                 1495                 1500             
          Ser Asn  Pro Ser Leu Cys Ser  Gly Gly Gly Gly Ser  Pro Ala Pro 
              1505                 1510                 1515             
          Arg Pro  Pro Thr Pro Ala Pro  Thr Ile Ala Ser Gln  Pro Leu Ser 
              1520                 1525                 1530             
          Leu Arg  Pro Glu Ala Cys Arg  Pro Ala Ala Gly Gly  Ala Val His 
              1535                 1540                 1545             
          Thr Arg  Gly Leu Asp Phe Ala  Cys Asp Ile Tyr Ile  Trp Ala Pro 
              1550                 1555                 1560             
          Leu Ala  Gly Thr Cys Gly Val  Leu Leu Leu Ser Leu  Val Ile Thr 
              1565                 1570                 1575             
          Leu Tyr  Cys Asn His Arg Asn  Arg Arg Arg Val Cys  Lys Cys Pro 
              1580                 1585                 1590             
          Arg Pro  Val Val 
              1595         
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          cca                                                                     63
          <![CDATA[<210> 141]]>
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          <![CDATA[<400> 141]]>
          gatatacaaa tgactcaaag tccttctagt ttgtccgcat ccgtcggaga tcgtgtaact       60
          attacgtgta aagcatctca aaatgttgcg acacatgtcg ggtggtatca acaaaagcct      120
          gggaaagctc ctaaaagact catttattca gcttcatatc gctattcagg ggttccaagt      180
          cgcttttcag gatccggatc tggaacggaa tttacactta ccatatccaa tcttcaaccg      240
          gaagattttg cgacttatta ttgtcaacag tacaatagat acccttatac atttggacag      300
          ggtactaagc ttgaaataaa a                                                321
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
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          ggcggcggcg gttccggcgg gggggggtct ggtggtggcg gatct                       45
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
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          agttgtaaag ctagtggata ttcctttact ggatatacaa tgaattgggt caggcaagct      120
          ccagggcaag gtctcgaatg gatggggctt attaatccgt ataatagtga tacaaattat      180
          gcgcaaaagc tccaaggtag agttactatg acaacggata catccacttc tacagcttat      240
          atggaacttc gctcccttcg ctcagatgat acagctgtct attattgtgc tcgtgtcgcg      300
          ttgagggttg ctcttgatta ttggggtcaa ggtacgttgg tcacagttag ttca            354
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          <![CDATA[<400> 145]]>
          caaagtgcac tcactcaacc agcatcagtt agcggaagtc ctggccaatc cattaccata       60
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          cctggcaagg cccctaagct cttgatctat tacgacgacc tcttgccttc cggggtcagc      180
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          ttcggtggtg gaaccaagct cacggtgctc                                       330
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          gtggacgggg tagaggtcca caatgctaag actaagccaa gagaggagca attccaatcc      240
          acgtacagag tagtatcagt tctcactgtc ttgcaccaag actggctcaa tgggaaggag      300
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          aagtccctct ctctttcact cgggaag                                          687
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          tgggtgaatg taatcagcga cctcaagaag atcgaggact tgatccagtc catgcacata      120
          gatgctactt tatatacgga aagtgatgtt caccccagtt gcaaagtaac agcaatgaag      180
          tgctttctct tggagttaca agttatttca cttgagtccg gagatgcaag tattcatgat      240
          acagtagaaa atctgatcat cctagcaaac aacagtttgt cttctaatgg gaatgtaaca      300
          gaatctggat gcaaagaatg tgaggaactg gaggaaaaaa atattaaaga atttttgcag      360
          agttttgtac atattgtcca aatgttcatc aacacttct                             399
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          <![CDATA[<211> 399]]>
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          gatgctactt tatatacgga aagtgatgtt caccccagtt gcaaagtaac agcaatgaag      180
          tgctttctct tggagttaca agttatttca cttgagtccg gagatgcaag tattcatgat      240
          acagtagaaa atctgatcat cctagcaaac aacagtttgt cttctaatgg gaatgtaaca      300
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          agttttgtac atattgtcca aatgttcatc aacacttct                             399
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          ctaaacagtc attttctaac tgaagctggc attcatgtct tcattttggg ctgtttcagt      120
          gcagggcttc ctaaaacaga agccaactgg gtgaatgtaa taagtgattt gaaaaaaatt      180
          gaagatctta ttcaatctat gcatattgat gctactttat atacggaaag tgatgttcac      240
          cccagttgca aagtaacagc aatgaagtgc tttctcttgg agttacaagt tatttcactt      300
          gagtccggag atgcaagtat tcatgataca gtagaaaatc tgatcatcct agcaaacaac      360
          agtttgtctt ctaatgggaa tgtaacagaa tctggatgca aagaatgtga ggaactggag      420
          gaaaaaaata ttaaagaatt tttgcagagt tttgtacata ttgtccaaat gttcatcaac      480
          acttct                                                                 486
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
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          gtccacaaat caagctccca aggtcaagat cgccacatga ttagaatgcg tcaacttata       60
          gatattgttg atcagctgaa aaattatgtg aatgacttgg tccctgaatt tctgccagct      120
          ccagaagatg tagagacaaa ctgtgagtgg tcagcttttt cctgctttca gaaggcccaa      180
          ctaaagtcag caaatacagg aaacaatgaa aggataatca atgtatcaat taaaaagctg      240
          aagaggaaac caccttccac aaatgcaggg agaagacaga aacacagact aacatgccct      300
          tcatgtgatt cttatgagaa aaaaccaccc aaagaattcc tagaaagatt caaatcactt      360
          ctccaaaagg tatctacctt aagtttcatt                                       390
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          gaagatgtag agacaaactg tgagtggtca gctttttcct gctttcagaa ggcccaacta      180
          aagtcagcaa atacaggaaa caatgaaagg ataatcaatg tatcaattaa aaagctgaag      240
          aggaaaccac cttccacaaa tgcagggaga agacagaaac acagactaac atgcccttca      300
          tgtgattctt atgagaaaaa accacccaaa gaattcctag aaagattcaa atcacttctc      360
          caaaaggtat ctaccttaag tttcatt                                          387
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          gggacactgg tccacaaatc aagctcccaa ggtcaagatc gccacatgat tagaatgcgt      120
          caacttatag atattgttga tcagctgaaa aattatgtga atgacttggt ccctgaattt      180
          ctgccagctc cagaagatgt agagacaaac tgtgagtggt cagctttttc ctgctttcag      240
          aaggcccaac taaagtcagc aaatacagga aacaatgaaa ggataatcaa tgtatcaatt      300
          aaaaagctga agaggaaacc accttccaca aatgcaggga gaagacagaa acacagacta      360
          acatgccctt catgtgattc ttatgagaaa aaaccaccca aagaattcct agaaagattc      420
          aaatcacttc tccaaaaggt atctacctta agtttcatt                             459
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          tgggtgaatg tgatcagtga ccttaagaag atagaggacc ttatccagag catgcacatt      120
          gatgctacac tctataccga aagtgatgtt cacccatcat gcaaagtaac agccatgaag      180
          tgctttcttc tggagcttca agttattagc cttgagtccg gcgatgccag tattcatgat      240
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          gaatctgggt gtaaagaatg tgaggaactt gaggaaaaga atatcaagga gttcttgcag      360
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          ggcagcggcg ccacaaactt ctctctgcta aagcaagcag gtgatgttga agaaaacccc       60
          gggcct                                                                  66
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          gggagtggag ctaccaattt ctcactcctg aaacaggcgg gcgacgtcga ggagaatcct       60
          ggcccc                                                                  66
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 161]]>
          atgcttctcc tggtgacaag ccttctgctc tgtgagttac cacacccagc attcctcctg       60
          atccca                                                                  66
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 1005]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          cgcaaagtgt gtaacggaat aggtattggt gaatttaaag actcactctc cataaatgct       60
          acgaatatta aacacttcaa aaactgcacc tccatcagtg gcgatctcca catcctgccg      120
          gtggcattta ggggtgactc cttcacacat actcctcctc tggatccaca ggaactggat      180
          attctgaaaa ccgtaaagga aatcacaggg tttttgctga ttcaggcttg gcctgaaaac      240
          aggacggacc tccatgcctt tgagaaccta gaaatcatac gcggcaggac caagcaacat      300
          ggtcagtttt ctcttgcagt cgtcagcctg aacataacat ccttgggatt acgctccctc      360
          aaggagataa gtgatggaga tgtgataatt tcaggaaaca aaaatttgtg ctatgcaaat      420
          acaataaact ggaaaaaact gtttgggacc tccggtcaga aaaccaaaat tataagcaac      480
          agaggtgaaa acagctgcaa ggccacaggc caggtctgcc atgccttgtg ctcccccgag      540
          ggctgctggg gcccggagcc cagggactgc gtctcttgcc ggaatgtcag ccgaggcagg      600
          gaatgcgtgg acaagtgcaa ccttctggag ggtgagccaa gggagtttgt ggagaactct      660
          gagtgcatac agtgccaccc agagtgcctg cctcaggcca tgaacatcac ctgcacagga      720
          cggggaccag acaactgtat ccagtgtgcc cactacattg acggccccca ctgcgtcaag      780
          acctgcccgg caggagtcat gggagaaaac aacaccctgg tctggaagta cgcagacgcc      840
          ggccatgtgt gccacctgtg ccatccaaac tgcacctacg gatgcactgg gccaggtctt      900
          gaaggctgtc caacgaatgg gcctaagatc ccgtccatcg ccactgggat ggtgggggcc      960
          ctcctcttgc tgctggtggt ggccctgggg atcggcctct tcatg                     1005
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 471]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          atggggacat cccttctttg ttggatggct ctctgtttgc tcggagccga ccacgctgac       60
          gcctgtcctt actctaatcc ctctttgtgt tcaggtggtg gtgggtcaga gttgcctaca      120
          caaggtacat tctcaaatgt tagtacaaat gtcagtcccg ccaagccaac gacgacggca      180
          tgtccctact ctaatccaag tttgtgttct ggtggcggtg gatctccagc ccccagacca      240
          cccactcctg ctcccactat cgcctctcaa cccctctcac tcagacctga ggcatgtaga      300
          ccagccgctg gtggggccgt acacacaaga ggattggact tcgcctgtga catctacata      360
          tgggcccctc tcgctgggac gtgtggagtc ttgctcctct ccttggtaat cacactctac      420
          tgtaatcacc ggaatcgcag gagagtctgt aagtgtccaa gacccgtagt c               471
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 147]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          gctgtgggcc aggacacgca ggaggtcatc gtggtgccac actccttgcc ctttaaggtg       60
          gtggtgatct cagccatcct ggccctggtg gtgctcacca tcatctccct tatcatcctc      120
          atcatgcttt ggcagaagaa gccacgt                                          147
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 78]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          agcggcggtg gcagcggcgg tggcggtagc ggcggtggcg gtagcggcgg tggcggtagc       60
          ggcggtggca gcctgcag                                                     78
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          ggcggtggcg gtagcggcgg tggcggtagc ggcggtggcg gtagc                       45
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 195]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          atcacctgcc ccccccccat gagcgtggag cacgccgaca tctgggtgaa gagctacagc       60
          ctgtacagca gagagagata catctgcaac agcggcttca agagaaaggc cggcaccagc      120
          agcctgaccg agtgcgtgct gaacaaggcc accaacgtgg cccactggac cacccccagc      180
          ctgaagtgca tcaga                                                       195
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 4791]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtgacat ccagatgacc cagagcccca gcagcctgag cgccagcgtg     1560
          ggcgaccggg tgaccatcac ctgcaaggcc agccagaacg tggccaccca cgtgggctgg     1620
          taccagcaga agcccggcaa ggcccccaag cggctgatct acagcgccag ctaccggtac     1680
          agcggcgtgc ccagccggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgagttcac cctgaccatc     1740
          agcaacctgc agcccgagga cttcgccacc tactactgcc agcagtacaa ccggtacccc     1800
          tacaccttcg gccagggcac caagctggag atcaagggtg ggggcggctc tggtggcggt     1860
          ggcagcggcg gaggtggcag tcaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag     1920
          cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acagcttcac cggctacacc     1980
          atgaactggg tgcggcaggc ccccggccag ggcctggagt ggatgggcct gatcaacccc     2040
          tacaacagcg acaccaacta cgcccagaag ctgcagggcc gggtgaccat gaccaccgac     2100
          accagcacca gcaccgccta catggagctg cggagcctgc ggagcgacga caccgccgtg     2160
          tactactgcg cccgggtggc cctgcgggtg gccctggact actggggcca gggcaccctg     2220
          gtgaccgtga gcagcccgag cggccaggcg ggcgcggcgg catcggagtc cctgtttgtg     2280
          tcaaatcacg cctaccagtc agcgcttacg cagccggcgt cggtgtcggg ttccccgggt     2340
          cagtcgatca cgatcagctg tagtgggagc agctccaaca tcggtaacaa cgcagtgaac     2400
          tggtatcagc aactgccggg aaaagcgccg aaactgctga tttactatga tgatttgctg     2460
          ccaagtggag ttagtgaccg cttttccggc agtaaatcgg gtacctcggc ttttctggct     2520
          atttcgggtc tccagagcga ggatgaagct gattattatt gcgccgcatg ggatgatagc     2580
          ttaaatggcc cagtttttgg cggcggtact aaactgaccg tgctgggtgg gggcggctct     2640
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt caagtgcagc tggttgaatc cggtggcggt     2700
          ctggtcaagc cgggcggctc tttgcgtctg agctgtgccg cgtcgggttt taccttcagc     2760
          tcttatggta tgcattgggt gcgtcaggcg cctggcaaag gtctggagtg ggttgcgttc     2820
          atccgctacg atgggtctaa caaatattat gccgactcag taaaaggacg cttcactatt     2880
          agccgcgaca atagcaaaaa taccctgtac ctgcaaatga atagcctgcg cgccgaagat     2940
          accgccgttt actattgcgc taaagatcgt ggcctgggtg atggtacgta cttcgactat     3000
          tggggacaag ggaccacagt tacagtcagc tccgagtcca agtacggtcc cccttgtccc     3060
          ccatgtcctg ctcctgaggc tgccggtggt ccctcagtct tccttttccc acccaagccc     3120
          aaggacacgc tcatgatctc taggactccc gaggtcactt gtgtcgtcgt tgacgtcagt     3180
          caagaggacc cagaggtaca attcaactgg tacgtcgatg gagttgaggt ccacaatgct     3240
          aagacgaagc ctcgcgagga gcaattccaa tctacataca gagttgtctc agttttgact     3300
          gttttgcacc aagactggct caatggtaag gaatacaagt gtaaggtttc caataagggt     3360
          ttgccctcta gtatcgagaa gactatctcc aaggccaagg gacaacctag ggagccacaa     3420
          gtctacactc tcccaccaag tcaagaggag atgactaaga atcaagtatc cctcacttgt     3480
          ttggtcaagg ggttctaccc aagtgacata gcagttgagt gggagtccaa tgggcaacca     3540
          gagaataatt acaagacgac tccgcccgtt ttggactccg acgggtcttt cttcctctac     3600
          agtaggctta cggttgacaa gtcccgatgg caagagggga atgtattctc ttgttctgtt     3660
          atgcacgagg cccttcacaa tcactacaca caaaagtctc tctcactttc actcgggaag     3720
          ggccttaatg cagaagggcg agggtctctc ttgacttgtg gagatgttga agaaaaccct     3780
          ggtcctgtcg acatgacccg cctcacagtc ctcgcgctcc tcgccggact gctcgcctct     3840
          tcacgggcag gaatacatgt attcattctt ggatgtttca gtgccggtct cccgaaaacc     3900
          gaagccaact gggtgaatgt gatcagtgac cttaagaaga tagaggacct tatccagagc     3960
          atgcacattg atgctacact ctataccgaa agtgatgttc acccatcatg caaagtaaca     4020
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          attcatgata ctgtagaaaa tctgattatc cttgcgaaca acagtttgtc cagcaatggg     4140
          aatgttactg aatctgggtg taaagaatgt gaggaacttg aggaaaagaa tatcaaggag     4200
          ttcttgcagt catttgtgca tattgtccaa atgttcataa ataccagtca attggggagt     4260
          ggagctacca atttctcact cctgaaacag gcgggcgacg tcgaggagaa tcctggcccc     4320
          atggggacat cccttctttg ttggatggct ctctgtttgc tcggagccga ccacgctgac     4380
          gcctgtcctt actctaatcc ctctttgtgt tcaggtggtg gtgggtcaga gttgcctaca     4440
          caaggtacat tctcaaatgt tagtacaaat gtcagtcccg ccaagccaac gacgacggca     4500
          tgtccctact ctaatccaag tttgtgttct ggtggcggtg gatctccagc ccccagacca     4560
          cccactcctg ctcccactat cgcctctcaa cccctctcac tcagacctga ggcatgtaga     4620
          ccagccgctg gtggggccgt acacacaaga ggattggact tcgcctgtga catctacata     4680
          tgggcccctc tcgctgggac gtgtggagtc ttgctcctct ccttggtaat cacactctac     4740
          tgtaatcacc ggaatcgcag gagagtctgt aagtgtccaa gacccgtagt c              4791
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 4791]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtcaagt gcagctggtt gaatccggtg gcggtctggt caagccgggc     1560
          ggctctttgc gtctgagctg tgccgcgtcg ggttttacct tcagctctta tggtatgcat     1620
          tgggtgcgtc aggcgcctgg caaaggtctg gagtgggttg cgttcatccg ctacgatggg     1680
          tctaacaaat attatgccga ctcagtaaaa ggacgcttca ctattagccg cgacaatagc     1740
          aaaaataccc tgtacctgca aatgaatagc ctgcgcgccg aagataccgc cgtttactat     1800
          tgcgctaaag atcgtggcct gggtgatggt acgtacttcg attactgggg tcagggcacc     1860
          accgttaccg ttagttcagg cggtggtggg tcaggaggag gcggatccgg cggcggcggg     1920
          agccaaagtg cactcactca accagcatca gttagcggaa gtcctggcca atccattacc     1980
          atatcctgct caggttctag tagcaatatt ggaaataatg ccgttaattg gtaccaacag     2040
          ttgcctggca aggcccctaa gctcttgatc tattacgacg acctcttgcc ttccggggtc     2100
          agcgataggt tctctggttc aaagagtgga acgagcgcat tcctcgccat atccgggctg     2160
          caatcagaag acgaggcaga ctactactgt gctgcttggg acgactccct gaacggtccc     2220
          gtcttcggtg gtggaaccaa gctcacggtg ctcccatctg gacaagccgg agctgcagcc     2280
          tctgaaagcc ttttcgtaag caaccatgcg tatcaagtcc aactcgttca atcaggggct     2340
          gaagtcaaga aaccaggagc atctgtcaaa gtcagttgta aagctagtgg atattccttt     2400
          actggatata caatgaattg ggtcaggcaa gctccagggc aaggtctcga atggatgggg     2460
          cttattaatc cgtataatag tgatacaaat tatgcgcaaa agctccaagg tagagttact     2520
          atgacaacgg atacatccac ttctacagct tatatggaac ttcgctccct tcgctcagat     2580
          gatacagctg tctattattg tgctcgtgtc gcgttgaggg ttgctcttga ttattggggt     2640
          caaggtacgt tggtcacagt tagttcaggc ggcggcggtt ccggcggggg ggggtctggt     2700
          ggtggcggat ctgatataca aatgactcaa agtccttcta gtttgtccgc atccgtcgga     2760
          gatcgtgtaa ctattacgtg taaagcatct caaaatgttg cgacacatgt cgggtggtat     2820
          caacaaaagc ctgggaaagc tcctaaaaga ctcatttatt cagcttcata tcgctattca     2880
          ggggttccaa gtcgcttttc aggatccgga tctggaacgg aatttacact taccatatcc     2940
          aatcttcaac cggaagattt tgcgacttat tattgtcaac agtacaatag atacccttat     3000
          acatttggac agggtactaa gcttgaaata aaagagtcca agtacggacc accctgtcca     3060
          ccatgtcccg cccctgaggc agcaggcggt ccaagtgtct tccttttccc acccaagccc     3120
          aaggacacac tcatgatatc acggacacct gaggtcactt gtgtagtcgt tgacgtcagt     3180
          caagaggacc ccgaggtcca attcaactgg tacgtggacg gggtagaggt ccacaatgct     3240
          aagactaagc caagagagga gcaattccaa tccacgtaca gagtagtatc agttctcact     3300
          gtcttgcacc aagactggct caatgggaag gagtacaagt gtaaggtaag taataagggg     3360
          ctccccagta gtatagagaa gacgatctct aaggccaagg ggcaacccag ggagccacaa     3420
          gtctacacac tcccaccctc acaagaggag atgacaaaga atcaagttag tttgacgtgt     3480
          ttggttaagg gattctaccc atctgacata gcagtagagt gggagtccaa tggacaacct     3540
          gagaataatt acaagactac tcccccagtc ttggactccg acggttcttt cttcctctac     3600
          agtaggctca cagtagacaa gtctagatgg caagagggga atgtcttcag ttgttctgtt     3660
          atgcacgagg cactccacaa tcactacaca caaaagtccc tctctctttc actcgggaag     3720
          gggcttaatg ctgaaggaag gggctccctg ctgacctgtg gcgatgtcga agaaaaccca     3780
          ggtcctgtcg acatgacccg cctcacagtc ctcgcgctcc tcgccggact gctcgcctct     3840
          tcacgggcag gaatacatgt attcattctt ggatgtttca gtgccggtct cccgaaaacc     3900
          gaagccaact gggtgaatgt gatcagtgac cttaagaaga tagaggacct tatccagagc     3960
          atgcacattg atgctacact ctataccgaa agtgatgttc acccatcatg caaagtaaca     4020
          gccatgaagt gctttcttct ggagcttcaa gttattagcc ttgagtccgg cgatgccagt     4080
          attcatgata ctgtagaaaa tctgattatc cttgcgaaca acagtttgtc cagcaatggg     4140
          aatgttactg aatctgggtg taaagaatgt gaggaacttg aggaaaagaa tatcaaggag     4200
          ttcttgcagt catttgtgca tattgtccaa atgttcataa ataccagtca attggggagt     4260
          ggagctacca atttctcact cctgaaacag gcgggcgacg tcgaggagaa tcctggcccc     4320
          atggggacat cccttctttg ttggatggct ctctgtttgc tcggagccga ccacgctgac     4380
          gcctgtcctt actctaatcc ctctttgtgt tcaggtggtg gtgggtcaga gttgcctaca     4440
          caaggtacat tctcaaatgt tagtacaaat gtcagtcccg ccaagccaac gacgacggca     4500
          tgtccctact ctaatccaag tttgtgttct ggtggcggtg gatctccagc ccccagacca     4560
          cccactcctg ctcccactat cgcctctcaa cccctctcac tcagacctga ggcatgtaga     4620
          ccagccgctg gtggggccgt acacacaaga ggattggact tcgcctgtga catctacata     4680
          tgggcccctc tcgctgggac gtgtggagtc ttgctcctct ccttggtaat cacactctac     4740
          tgtaatcacc ggaatcgcag gagagtctgt aagtgtccaa gacccgtagt c              4791
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 323]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu 
                      260                 265                 270         
          Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Arg 
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          cgggccagcg agagcgtgac catcctgggc agccacctga tccac                       45
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          ctcgccagca atgtgcagac c                                                 21
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          ctgcagagcc ggaccatccc ccggacc                                           27
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          ggctacacct tcaccgacta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          atcaacaccg agacaagaga g                                                 21
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 176]]>
          gactacagct acgccatgga ctac                                              24
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 33]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          tccgccagcc aggacatcag caactacctg aac                                    33
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          tacacctcca acctgcactc c                                                 21
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          cagcagtaca ggaagctccc ctggact                                           27
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          ggcggcacct tcagcaacta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 181]]>
          tacaggggcc acagcgac                                                     18
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          ggcgccatct acaacggcta cgacgtgctg gacaac                                 36
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 33]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          aaggccagcc agaacgtggc cacccacgtg ggc                                    33
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          agcgccagct accggtacag c                                                 21
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 185]]>
          cagcagtaca accggtaccc ctacacc                                           27
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          ggctacagct tcaccggcta c                                                 21
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          aacccctaca acagcgac                                                     18
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 188]]>
          gtggccctgc gggtggccct ggactac                                           27
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          agtgggagca gctccaacat cggtaacaac                                        30
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          tatgatgatt tgctgccaag t                                                 21
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 33]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          gccgcatggg atgatagctt aaatggccca gtt                                    33
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          ggttttacct tcagctctta t                                                 21
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          cgctacgatg ggtctaac                                                     18
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          gatcgtggcc tgggtgatgg tacgtacttc gattac                                 36
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 969]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc       60
          gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag      120
          gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc      180
          ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc      240
          tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg      300
          cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag      360
          ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc      420
          tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc      480
          aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg      540
          aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt      600
          ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag      660
          gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg      720
          gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat      780
          tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccagtacta      840
          tggcactggc tgctgaggac tggtggctgg aaggtctcag ctgtgacttt ggcttatctg      900
          atcttctgcc tgtgttccct tgtgggcatt cttcatcttc aaagagccct ggtcctgagg      960
          aggaaaaga                                                              969
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 464]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Ala Thr Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Thr Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Tyr Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Tyr Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys 
                          325                 330                 335     
          His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 
                  355                 360                 365             
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
              370                 375                 380                 
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
                      420                 425                 430         
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                  435                 440                 445             
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
              450                 455                 460                 
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 1392]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          gccaccatgg ggtggtcaag cattattctg tttctggtcg ctaccgctac aggcgtccat       60
          cagatccagc tggtgcagtc cggccccgag ctgaagaagc ccggcgagac cgtgaagatc      120
          tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactactcca tcaactgggt gaagcgggcc      180
          cccggcaagg gcctgaagtg gatgggctgg atcaacaccg agacccggga gcccgcctac      240
          gcctacgact tccggggccg gttcgccttc tccctggaga cctccgcctc caccgcctac      300
          ctgcagatca acaacctgaa gtacgaggac accgccacct acttctgcgc cctggactac      360
          tcctacgcca tggactactg gggccagggc acctccgtga ccgtgtcctc cggtgggggc      420
          ggctctggtg gcggtggcag cggcggaggt ggcagtgata ttgttcttac tcaatcaccc      480
          ccaagccttg cgatgtctct tggtaaacga gcgacaatta gttgtagagc ttctgaaagc      540
          gtaactattc ttgggtcaca tcttattcat tggtatcaac aaaagccggg acaaccgcct      600
          acactcttga ttcaactcgc gagcaatgtt caaacgggtg tccctgcacg cttttctggg      660
          agcggttcac gaacagattt tactctcacg attgatccag tcgaagaaga tgatgtcgct      720
          gtatattatt gtctccaaag taggacaata ccaagaactt ttggtggtgg tacaaaattg      780
          gaaattaaac tcgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccggat      840
          cccaaaggta ccttttgggt gctggtggtg gttggtggag tcctggcttg ctatagcttg      900
          ctagtaacag tggcctttat tattttctgg gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac      960
          agtgactaca tgaacatgac tccccgccgc cccgggccca cccgcaagca ttaccagccc     1020
          tatgccccac cacgcgactt cgcagcctat cgctccagag tgaagttcag caggagcgca     1080
          gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga     1140
          agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag     1200
          ccgagaagga agaaccctca ggaaggcctg tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg     1260
          gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc     1320
          ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag gacacctacg acgcccttca catgcaggcc     1380
          ctgccccctc gc                                                         1392
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 814]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Ala Thr Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Val His Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg 
                      100                 105                 110         
          Lys Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr Trp 
                          165                 170                 175     
          Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
                  195                 200                 205             
          Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 
              210                 215                 220                 
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Ala Ile Tyr Asn Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn Trp Gly Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val 
                  275                 280                 285             
          Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu 
          305                 310                 315                 320 
          His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln 
                  355                 360                 365             
          Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 
              370                 375                 380                 
          Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln 
                          405                 410                 415     
          Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu 
                      420                 425                 430         
          Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 
                  435                 440                 445             
          Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Arg His Val Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Leu Ile Asn Met Pro Pro Pro Arg 
                          485                 490                 495     
          Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met Glu Val Arg Pro Glu 
                      500                 505                 510         
          Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp Asn Ala Val Leu Gln 
                  515                 520                 525             
          Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln Gln Leu Thr Trp Ser 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu Ser Leu Gly Leu Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile Trp Leu Phe Ile Phe 
                          565                 570                 575     
          Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu Cys Gln Pro Gly Pro 
                      580                 585                 590         
          Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr Val Asn Val Glu Gly 
                  595                 600                 605             
          Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp Leu Gly Gly Leu Gly 
              610                 615                 620                 
          Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro Ser Ser Pro Ser Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala Lys Asp Arg Pro Glu 
                          645                 650                 655     
          Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro Arg Asp Ser Leu Asn 
                      660                 665                 670         
          Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro Gly Ser Thr Leu Trp 
                  675                 680                 685             
          Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser Arg Gly Pro Leu Ser 
              690                 695                 700                 
          Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser Leu Leu Ser Leu Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp Val Met Glu Thr Gly 
                          725                 730                 735     
          Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala Gly Lys Tyr Tyr Cys 
                      740                 745                 750         
          His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu Glu Ile Thr Ala Arg 
                  755                 760                 765             
          Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly Gly Trp Lys Val Ser 
              770                 775                 780                 
          Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu Cys Ser Leu Val Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg Arg Lys Arg 
                          805                 810                 
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 2442]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          gccaccatgg ggtggtcaag cattattctg tttctggtcg ctaccgctac aggcgtccat       60
          gacatccaga tgacccagag ccctagctca ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc      120
          attacctgct ccgccagcca ggacatcagc aactacctga actggtacca gcagaagccc      180
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaacc tgcactccgg cgtgcccagc      240
          aggttcagcg gaagcggcag cggcaccgat ttcaccctga ccatctccag cctgcagccc      300
          gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaggaagc tcccctggac tttcggccag      360
          ggcaccaaac tggagatcaa gcgtggtggg ggcggctctg gtggcggtgg cagcggcgga      420
          ggtggcagtc aggtgcagct ggtccagagc ggcgccgaag tgaagaagcc cggcagctcc      480
          gtgaaagtga gctgcaaggc cagcggcggc accttcagca actactggat gcactgggtg      540
          aggcaggccc ccggacaggg cctggagtgg atgggcgcca cctacagggg ccacagcgac      600
          acctactaca accagaagtt caagggccgg gtgaccatca ccgccgacaa gagcaccagc      660
          accgcctaca tggaactgag cagcctcagg agcgaggaca ccgctgtgta ttactgcgcc      720
          aggggcgcca tctacaacgg ctacgacgtg ctggacaact ggggccaggg cacactagtg      780
          accgtgtcca gcctcgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgcccg      840
          gatcccaaag gtaccttttg ggtgctggtg gtggttggtg gagtcctggc ttgctatagc      900
          ttgctagtaa cagtggcctt tattattttc tgggtgagga gtaagaggag caggctcctg      960
          cacagtgact acatgaacat gactccccgc cgccccgggc ccacccgcaa gcattaccag     1020
          ccctatgccc caccacgcga cttcgcagcc tatcgctcca gagtgaagtt cagcaggagc     1080
          gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag aaccagctct ataacgagct caatctagga     1140
          cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag agacgtggcc gggaccctga gatgggggga     1200
          aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc ctgtacaatg aactgcagaa agataagatg     1260
          gcggaggcct acagtgagat tgggatgaaa ggcgagcgcc ggaggggcaa ggggcacgat     1320
          ggcctttacc agggtctcag tacagccacc aaggacacct acgacgccct tcacatgcag     1380
          gccctgcccc ctcgccacgt gggttctgga gaaggacgcg gttccttgtt gacgtgtggc     1440
          gatgtagagg aaaatccggg tccattaatt aacatgccac ctcctcgcct cctcttcttc     1500
          ctcctcttcc tcacccccat ggaagtcagg cccgaggaac ctctagtggt gaaggtggaa     1560
          gagggagata acgctgtgct gcagtgcctc aaggggacct cagatggccc cactcagcag     1620
          ctgacctggt ctcgggagtc cccgcttaaa cccttcttaa aactcagcct ggggctgcca     1680
          ggcctgggaa tccacatgag gcccctggcc atctggcttt tcatcttcaa cgtctctcaa     1740
          cagatggggg gcttctacct gtgccagccg gggcccccct ctgagaaggc ctggcagcct     1800
          ggctggacag tcaatgtgga gggcagcggg gagctgttcc ggtggaatgt ttcggaccta     1860
          ggtggcctgg gctgtggcct gaagaacagg tcctcagagg gccccagctc cccttccggg     1920
          aagctcatga gccccaagct gtatgtgtgg gccaaagacc gccctgagat ctgggaggga     1980
          gagcctccgt gtctcccacc gagggacagc ctgaaccaga gcctcagcca ggacctcacc     2040
          atggcccctg gctccacact ctggctgtcc tgtggggtac cccctgactc tgtgtccagg     2100
          ggccccctct cctggaccca tgtgcacccc aaggggccta agtcattgct gagcctagag     2160
          ctgaaggacg atcgcccggc cagagatatg tgggtaatgg agacgggtct gttgttgccc     2220
          cgggccacag ctcaagacgc tggaaagtat tattgtcacc gtggcaacct gaccatgtca     2280
          ttccacctgg agatcactgc tcggccagta ctatggcact ggctgctgag gactggtggc     2340
          tggaaggtct cagctgtgac tttggcttat ctgatcttct gcctgtgttc ccttgtgggc     2400
          attcttcatc ttcaaagagc cctggtcctg aggaggaaaa ga                        2442
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          atgtggctgc agagcctgct gctcttgggc actgtggcct gcagcatctc t                51
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 890]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu 
                      260                 265                 270         
          Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Arg Gly Leu Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
                          325                 330                 335     
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Val Asp Met Tyr Arg Met Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gly 
                  355                 360                 365             
          Ile His Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr 
                  435                 440                 445             
          Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly 
              450                 455                 460                 
          Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe 
                          485                 490                 495     
          Ile Asn Thr Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gln Leu Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu 
                  515                 520                 525             
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys 
              530                 535                 540                 
          Glu Leu Pro His Pro Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr 
                          565                 570                 575     
          Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His 
                      580                 585                 590         
          Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro 
                  595                 600                 605             
          Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr 
              610                 615                 620                 
          Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly 
                          645                 650                 655     
          Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu 
                      660                 665                 670         
          Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn 
                  675                 680                 685             
          Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly 
              690                 695                 700                 
          Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly 
                          725                 730                 735     
          Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser 
                      740                 745                 750         
          Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro 
                  755                 760                 765             
          Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys 
              770                 775                 780                 
          Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr 
                          805                 810                 815     
          Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr 
                      820                 825                 830         
          Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr 
                  835                 840                 845             
          Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys 
              850                 855                 860                 
          Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met 
                          885                 890 
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 2670]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc       60
          gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag      120
          gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc      180
          ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc      240
          tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg      300
          cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag      360
          ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc      420
          tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc      480
          aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg      540
          aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt      600
          ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag      660
          gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg      720
          gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat      780
          tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccagtacta      840
          tggcactggc tgctgaggac tggtggctgg aaggtctcag ctgtgacttt ggcttatctg      900
          atcttctgcc tgtgttccct tgtgggcatt cttcatcttc aaagagccct ggtcctgagg      960
          aggaaaagag gtttaaacgc cgagggcaga ggaagtcttc taacatgcgg tgacgtggag     1020
          gagaatcccg gccctgtcga catgtacagg atgcaactcc tgtcttgcat tgcactaagt     1080
          cttgcacttg tcacaaacag tggcattcat gtcttcattt tgggctgttt cagtgcaggg     1140
          cttcctaaaa cagaagccaa ctgggtgaat gtaatcagcg acctcaagaa gatcgaggac     1200
          ttgatccagt ccatgcacat agatgctact ttatatacgg aaagtgatgt tcaccccagt     1260
          tgcaaagtaa cagcaatgaa gtgctttctc ttggagttac aagttatttc acttgagtcc     1320
          ggagatgcaa gtattcatga tacagtagaa aatctgatca tcctagcaaa caacagtttg     1380
          tcttctaatg ggaatgtaac agaatctgga tgcaaagaat gtgaggaact ggaggaaaaa     1440
          aatattaaag aatttttgca gagttttgta catattgtcc aaatgttcat caacacttct     1500
          tacccatacg atgttccaga ttacgctcaa ttgggcagcg gcgccacaaa cttctctctg     1560
          ctaaagcaag caggtgatgt tgaagaaaac cccgggccta tgcttctcct ggtgacaagc     1620
          cttctgctct gtgagttacc acacccagca ttcctcctga tcccacgcaa agtgtgtaac     1680
          ggaataggta ttggtgaatt taaagactca ctctccataa atgctacgaa tattaaacac     1740
          ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat ctccacatcc tgccggtggc atttaggggt     1800
          gactccttca cacatactcc tcctctggat ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta     1860
          aaggaaatca cagggttttt gctgattcag gcttggcctg aaaacaggac ggacctccat     1920
          gcctttgaga acctagaaat catacgcggc aggaccaagc aacatggtca gttttctctt     1980
          gcagtcgtca gcctgaacat aacatccttg ggattacgct ccctcaagga gataagtgat     2040
          ggagatgtga taatttcagg aaacaaaaat ttgtgctatg caaatacaat aaactggaaa     2100
          aaactgtttg ggacctccgg tcagaaaacc aaaattataa gcaacagagg tgaaaacagc     2160
          tgcaaggcca caggccaggt ctgccatgcc ttgtgctccc ccgagggctg ctggggcccg     2220
          gagcccaggg actgcgtctc ttgccggaat gtcagccgag gcagggaatg cgtggacaag     2280
          tgcaaccttc tggagggtga gccaagggag tttgtggaga actctgagtg catacagtgc     2340
          cacccagagt gcctgcctca ggccatgaac atcacctgca caggacgggg accagacaac     2400
          tgtatccagt gtgcccacta cattgacggc ccccactgcg tcaagacctg cccggcagga     2460
          gtcatgggag aaaacaacac cctggtctgg aagtacgcag acgccggcca tgtgtgccac     2520
          ctgtgccatc caaactgcac ctacggatgc actgggccag gtcttgaagg ctgtccaacg     2580
          aatgggccta agatcccgtc catcgccact gggatggtgg gggccctcct cttgctgctg     2640
          gtggtggccc tggggatcgg cctcttcatg                                      2670
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 1029]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Leu 
              450                 455                 460                 
          Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Pro Gly Pro Val Asp Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile 
                          485                 490                 495     
          Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gly Ile His Val Phe Ile 
                      500                 505                 510         
          Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala Asn Trp Val 
                  515                 520                 525             
          Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met 
              530                 535                 540                 
          His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser 
                          565                 570                 575     
          Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser 
                  595                 600                 605             
          Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe 
              610                 615                 620                 
          Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Tyr 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gln Leu Gly Ser Gly Ala Thr Asn 
                          645                 650                 655     
          Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                      660                 665                 670         
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
                  675                 680                 685             
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly 
              690                 695                 700                 
          Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala 
                          725                 730                 735     
          Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu 
                      740                 745                 750         
          Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile 
                  755                 760                 765             
          Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu 
              770                 775                 780                 
          Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu 
                          805                 810                 815     
          Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr 
                      820                 825                 830         
          Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys 
                  835                 840                 845             
          Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly 
              850                 855                 860                 
          Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu 
          865                 870                 875                 880 
          Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys 
                          885                 890                 895     
          Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu 
                      900                 905                 910         
          Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met 
                  915                 920                 925             
          Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala 
              930                 935                 940                 
          His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val 
          945                 950                 955                 960 
          Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His 
                          965                 970                 975     
          Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro 
                      980                 985                 990         
          Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn  Gly Pro Lys Ile Pro  Ser Ile Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Thr Gly  Met Val Gly Ala Leu  Leu Leu Leu Leu Val  Val Ala Leu 
              1010                 1015                 1020             
          Gly Ile  Gly Leu Phe Met 
              1025                 
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 3087]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgcggtt taaacgccga gggcagagga agtcttctaa catgcggtga cgtggaggag     1440
          aatcccggcc ctgtcgacat gtacaggatg caactcctgt cttgcattgc actaagtctt     1500
          gcacttgtca caaacagtgg cattcatgtc ttcattttgg gctgtttcag tgcagggctt     1560
          cctaaaacag aagccaactg ggtgaatgta atcagcgacc tcaagaagat cgaggacttg     1620
          atccagtcca tgcacataga tgctacttta tatacggaaa gtgatgttca ccccagttgc     1680
          aaagtaacag caatgaagtg ctttctcttg gagttacaag ttatttcact tgagtccgga     1740
          gatgcaagta ttcatgatac agtagaaaat ctgatcatcc tagcaaacaa cagtttgtct     1800
          tctaatggga atgtaacaga atctggatgc aaagaatgtg aggaactgga ggaaaaaaat     1860
          attaaagaat ttttgcagag ttttgtacat attgtccaaa tgttcatcaa cacttcttac     1920
          ccatacgatg ttccagatta cgctcaattg ggcagcggcg ccacaaactt ctctctgcta     1980
          aagcaagcag gtgatgttga agaaaacccc gggcctatgc ttctcctggt gacaagcctt     2040
          ctgctctgtg agttaccaca cccagcattc ctcctgatcc cacgcaaagt gtgtaacgga     2100
          ataggtattg gtgaatttaa agactcactc tccataaatg ctacgaatat taaacacttc     2160
          aaaaactgca cctccatcag tggcgatctc cacatcctgc cggtggcatt taggggtgac     2220
          tccttcacac atactcctcc tctggatcca caggaactgg atattctgaa aaccgtaaag     2280
          gaaatcacag ggtttttgct gattcaggct tggcctgaaa acaggacgga cctccatgcc     2340
          tttgagaacc tagaaatcat acgcggcagg accaagcaac atggtcagtt ttctcttgca     2400
          gtcgtcagcc tgaacataac atccttggga ttacgctccc tcaaggagat aagtgatgga     2460
          gatgtgataa tttcaggaaa caaaaatttg tgctatgcaa atacaataaa ctggaaaaaa     2520
          ctgtttggga cctccggtca gaaaaccaaa attataagca acagaggtga aaacagctgc     2580
          aaggccacag gccaggtctg ccatgccttg tgctcccccg agggctgctg gggcccggag     2640
          cccagggact gcgtctcttg ccggaatgtc agccgaggca gggaatgcgt ggacaagtgc     2700
          aaccttctgg agggtgagcc aagggagttt gtggagaact ctgagtgcat acagtgccac     2760
          ccagagtgcc tgcctcaggc catgaacatc acctgcacag gacggggacc agacaactgt     2820
          atccagtgtg cccactacat tgacggcccc cactgcgtca agacctgccc ggcaggagtc     2880
          atgggagaaa acaacaccct ggtctggaag tacgcagacg ccggccatgt gtgccacctg     2940
          tgccatccaa actgcaccta cggatgcact gggccaggtc ttgaaggctg tccaacgaat     3000
          gggcctaaga tcccgtccat cgccactggg atggtggggg ccctcctctt gctgctggtg     3060
          gtggccctgg ggatcggcct cttcatg                                         3087
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 1816]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 
                      500                 505                 510         
          Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                  515                 520                 525             
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys 
              530                 535                 540                 
          Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 
                      580                 585                 590         
          Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 
                  595                 600                 605             
          Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
              610                 615                 620                 
          Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
                          645                 650                 655     
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                      660                 665                 670         
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                  675                 680                 685             
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
              690                 695                 700                 
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
                          725                 730                 735     
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala 
                      740                 745                 750         
          Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn His Ala Tyr Gln Ser Ala 
                  755                 760                 765             
          Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr 
              770                 775                 780                 
          Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr 
                          805                 810                 815     
          Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 
                      820                 825                 830         
          Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp 
                  835                 840                 845             
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro 
              850                 855                 860                 
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 
                          885                 890                 895     
          Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 
                      900                 905                 910         
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg 
                  915                 920                 925             
          Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp 
              930                 935                 940                 
          Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                          965                 970                 975     
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu 
                      980                 985                 990         
          Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr  Trp Gly Gln Gly Thr  Thr Val Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Val Ser  Ser Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Tyr Pro Tyr Asp Val  Pro Asp Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gly  Leu Asn Ala Glu Gly  Arg Gly Ser Leu Leu  Thr Cys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Val  Glu Glu Asn Pro Gly  Pro Val Asp Met Tyr  Arg Met Gln 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Leu  Ser Cys Ile Ala Leu  Ser Leu Ala Leu Val  Thr Asn Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Ile  His Val Phe Ile Leu  Gly Cys Phe Ser Ala  Gly Leu Pro 
              1295                 1300                 1305             
          Lys Thr  Glu Ala Asn Trp Val  Asn Val Ile Ser Asp  Leu Lys Lys 
              1310                 1315                 1320             
          Ile Glu  Asp Leu Ile Gln Ser  Met His Ile Asp Ala  Thr Leu Tyr 
              1325                 1330                 1335             
          Thr Glu  Ser Asp Val His Pro  Ser Cys Lys Val Thr  Ala Met Lys 
              1340                 1345                 1350             
          Cys Phe  Leu Leu Glu Leu Gln  Val Ile Ser Leu Glu  Ser Gly Asp 
              1355                 1360                 1365             
          Ala Ser  Ile His Asp Thr Val  Glu Asn Leu Ile Ile  Leu Ala Asn 
              1370                 1375                 1380             
          Asn Ser  Leu Ser Ser Asn Gly  Asn Val Thr Glu Ser  Gly Cys Lys 
              1385                 1390                 1395             
          Glu Cys  Glu Glu Leu Glu Glu  Lys Asn Ile Lys Glu  Phe Leu Gln 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Phe  Val His Ile Val Gln  Met Phe Ile Asn Thr  Ser Tyr Pro 
              1415                 1420                 1425             
          Tyr Asp  Val Pro Asp Tyr Ala  Gln Leu Gly Ser Gly  Ala Thr Asn 
              1430                 1435                 1440             
          Phe Ser  Leu Leu Lys Gln Ala  Gly Asp Val Glu Glu  Asn Pro Gly 
              1445                 1450                 1455             
          Pro Met  Leu Leu Leu Val Thr  Ser Leu Leu Leu Cys  Glu Leu Pro 
              1460                 1465                 1470             
          His Pro  Ala Phe Leu Leu Ile  Pro Arg Lys Val Cys  Asn Gly Ile 
              1475                 1480                 1485             
          Gly Ile  Gly Glu Phe Lys Asp  Ser Leu Ser Ile Asn  Ala Thr Asn 
              1490                 1495                 1500             
          Ile Lys  His Phe Lys Asn Cys  Thr Ser Ile Ser Gly  Asp Leu His 
              1505                 1510                 1515             
          Ile Leu  Pro Val Ala Phe Arg  Gly Asp Ser Phe Thr  His Thr Pro 
              1520                 1525                 1530             
          Pro Leu  Asp Pro Gln Glu Leu  Asp Ile Leu Lys Thr  Val Lys Glu 
              1535                 1540                 1545             
          Ile Thr  Gly Phe Leu Leu Ile  Gln Ala Trp Pro Glu  Asn Arg Thr 
              1550                 1555                 1560             
          Asp Leu  His Ala Phe Glu Asn  Leu Glu Ile Ile Arg  Gly Arg Thr 
              1565                 1570                 1575             
          Lys Gln  His Gly Gln Phe Ser  Leu Ala Val Val Ser  Leu Asn Ile 
              1580                 1585                 1590             
          Thr Ser  Leu Gly Leu Arg Ser  Leu Lys Glu Ile Ser  Asp Gly Asp 
              1595                 1600                 1605             
          Val Ile  Ile Ser Gly Asn Lys  Asn Leu Cys Tyr Ala  Asn Thr Ile 
              1610                 1615                 1620             
          Asn Trp  Lys Lys Leu Phe Gly  Thr Ser Gly Gln Lys  Thr Lys Ile 
              1625                 1630                 1635             
          Ile Ser  Asn Arg Gly Glu Asn  Ser Cys Lys Ala Thr  Gly Gln Val 
              1640                 1645                 1650             
          Cys His  Ala Leu Cys Ser Pro  Glu Gly Cys Trp Gly  Pro Glu Pro 
              1655                 1660                 1665             
          Arg Asp  Cys Val Ser Cys Arg  Asn Val Ser Arg Gly  Arg Glu Cys 
              1670                 1675                 1680             
          Val Asp  Lys Cys Asn Leu Leu  Glu Gly Glu Pro Arg  Glu Phe Val 
              1685                 1690                 1695             
          Glu Asn  Ser Glu Cys Ile Gln  Cys His Pro Glu Cys  Leu Pro Gln 
              1700                 1705                 1710             
          Ala Met  Asn Ile Thr Cys Thr  Gly Arg Gly Pro Asp  Asn Cys Ile 
              1715                 1720                 1725             
          Gln Cys  Ala His Tyr Ile Asp  Gly Pro His Cys Val  Lys Thr Cys 
              1730                 1735                 1740             
          Pro Ala  Gly Val Met Gly Glu  Asn Asn Thr Leu Val  Trp Lys Tyr 
              1745                 1750                 1755             
          Ala Asp  Ala Gly His Val Cys  His Leu Cys His Pro  Asn Cys Thr 
              1760                 1765                 1770             
          Tyr Gly  Cys Thr Gly Pro Gly  Leu Glu Gly Cys Pro  Thr Asn Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Pro Lys  Ile Pro Ser Ile Ala  Thr Gly Met Val Gly  Ala Leu Leu 
              1790                 1795                 1800             
          Leu Leu  Leu Val Val Ala Leu  Gly Ile Gly Leu Phe  Met 
              1805                 1810                 1815     
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 5448]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtgacat ccagatgacc cagagcccca gcagcctgag cgccagcgtg     1560
          ggcgaccggg tgaccatcac ctgcaaggcc agccagaacg tggccaccca cgtgggctgg     1620
          taccagcaga agcccggcaa ggcccccaag cggctgatct acagcgccag ctaccggtac     1680
          agcggcgtgc ccagccggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgagttcac cctgaccatc     1740
          agcaacctgc agcccgagga cttcgccacc tactactgcc agcagtacaa ccggtacccc     1800
          tacaccttcg gccagggcac caagctggag atcaagggtg ggggcggctc tggtggcggt     1860
          ggcagcggcg gaggtggcag tcaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag     1920
          cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acagcttcac cggctacacc     1980
          atgaactggg tgcggcaggc ccccggccag ggcctggagt ggatgggcct gatcaacccc     2040
          tacaacagcg acaccaacta cgcccagaag ctgcagggcc gggtgaccat gaccaccgac     2100
          accagcacca gcaccgccta catggagctg cggagcctgc ggagcgacga caccgccgtg     2160
          tactactgcg cccgggtggc cctgcgggtg gccctggact actggggcca gggcaccctg     2220
          gtgaccgtga gcagcccgag cggccaggcg ggcgcggcgg catcggagtc cctgtttgtg     2280
          tcaaatcacg cctaccagtc agcgcttacg cagccggcgt cggtgtcggg ttccccgggt     2340
          cagtcgatca cgatcagctg tagtgggagc agctccaaca tcggtaacaa cgcagtgaac     2400
          tggtatcagc aactgccggg aaaagcgccg aaactgctga tttactatga tgatttgctg     2460
          ccaagtggag ttagtgaccg cttttccggc agtaaatcgg gtacctcggc ttttctggct     2520
          atttcgggtc tccagagcga ggatgaagct gattattatt gcgccgcatg ggatgatagc     2580
          ttaaatggcc cagtttttgg cggcggtact aaactgaccg tgctgggtgg gggcggctct     2640
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt caagtgcagc tggttgaatc cggtggcggt     2700
          ctggtcaagc cgggcggctc tttgcgtctg agctgtgccg cgtcgggttt taccttcagc     2760
          tcttatggta tgcattgggt gcgtcaggcg cctggcaaag gtctggagtg ggttgcgttc     2820
          atccgctacg atgggtctaa caaatattat gccgactcag taaaaggacg cttcactatt     2880
          agccgcgaca atagcaaaaa taccctgtac ctgcaaatga atagcctgcg cgccgaagat     2940
          accgccgttt actattgcgc taaagatcgt ggcctgggtg atggtacgta cttcgattac     3000
          tggggtcagg gcaccaccgt taccgttagt tcagaaagca aatatggccc gccgtgcccg     3060
          ccgtgcccgg cgccggaagc ggcgggcggc ccgagcgtgt ttctgtttcc gccgaaaccg     3120
          aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc     3180
          caggaagatc cggaagtgca gtttaactgg tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg     3240
          aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtttcag agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc     3300
          gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa gaatataaat gcaaagtgag caacaaaggc     3360
          ctgccgagca gcattgaaaa aaccattagc aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag     3420
          gtgtataccc tgccgccgag ccaggaagaa atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc     3480
          ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg     3540
          gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat     3600
          agccgcctga ccgtggataa aagccgctgg caggaaggca acgtgtttag ctgcagcgtg     3660
          atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc cagaaaagcc tgagcctgag cctgggcaaa     3720
          tacccatacg atgttccaga ttacgctggt ttaaacgccg agggcagagg aagtcttcta     3780
          acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctgtcgaca tgtacaggat gcaactcctg     3840
          tcttgcattg cactaagtct tgcacttgtc acaaacagtg gcattcatgt cttcattttg     3900
          ggctgtttca gtgcagggct tcctaaaaca gaagccaact gggtgaatgt aatcagcgac     3960
          ctcaagaaga tcgaggactt gatccagtcc atgcacatag atgctacttt atatacggaa     4020
          agtgatgttc accccagttg caaagtaaca gcaatgaagt gctttctctt ggagttacaa     4080
          gttatttcac ttgagtccgg agatgcaagt attcatgata cagtagaaaa tctgatcatc     4140
          ctagcaaaca acagtttgtc ttctaatggg aatgtaacag aatctggatg caaagaatgt     4200
          gaggaactgg aggaaaaaaa tattaaagaa tttttgcaga gttttgtaca tattgtccaa     4260
          atgttcatca acacttctta cccatacgat gttccagatt acgctcaatt gggcagcggc     4320
          gccacaaact tctctctgct aaagcaagca ggtgatgttg aagaaaaccc cgggcctatg     4380
          cttctcctgg tgacaagcct tctgctctgt gagttaccac acccagcatt cctcctgatc     4440
          ccacgcaaag tgtgtaacgg aataggtatt ggtgaattta aagactcact ctccataaat     4500
          gctacgaata ttaaacactt caaaaactgc acctccatca gtggcgatct ccacatcctg     4560
          ccggtggcat ttaggggtga ctccttcaca catactcctc ctctggatcc acaggaactg     4620
          gatattctga aaaccgtaaa ggaaatcaca gggtttttgc tgattcaggc ttggcctgaa     4680
          aacaggacgg acctccatgc ctttgagaac ctagaaatca tacgcggcag gaccaagcaa     4740
          catggtcagt tttctcttgc agtcgtcagc ctgaacataa catccttggg attacgctcc     4800
          ctcaaggaga taagtgatgg agatgtgata atttcaggaa acaaaaattt gtgctatgca     4860
          aatacaataa actggaaaaa actgtttggg acctccggtc agaaaaccaa aattataagc     4920
          aacagaggtg aaaacagctg caaggccaca ggccaggtct gccatgcctt gtgctccccc     4980
          gagggctgct ggggcccgga gcccagggac tgcgtctctt gccggaatgt cagccgaggc     5040
          agggaatgcg tggacaagtg caaccttctg gagggtgagc caagggagtt tgtggagaac     5100
          tctgagtgca tacagtgcca cccagagtgc ctgcctcagg ccatgaacat cacctgcaca     5160
          ggacggggac cagacaactg tatccagtgt gcccactaca ttgacggccc ccactgcgtc     5220
          aagacctgcc cggcaggagt catgggagaa aacaacaccc tggtctggaa gtacgcagac     5280
          gccggccatg tgtgccacct gtgccatcca aactgcacct acggatgcac tgggccaggt     5340
          cttgaaggct gtccaacgaa tgggcctaag atcccgtcca tcgccactgg gatggtgggg     5400
          gccctcctct tgctgctggt ggtggccctg gggatcggcc tcttcatg                  5448
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 1816]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser 
                      500                 505                 510         
          Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
                  515                 520                 525             
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                          565                 570                 575     
          Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                      580                 585                 590         
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly 
                          645                 650                 655     
          Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn 
                      660                 665                 670         
          Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 
              690                 695                 700                 
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          725                 730                 735     
          Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Pro 
                      740                 745                 750         
          Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn 
                  755                 760                 765             
          His Ala Tyr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
              770                 775                 780                 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                          805                 810                 815     
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                      820                 825                 830         
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
                  835                 840                 845             
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
              850                 855                 860                 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                          885                 890                 895     
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 
                      900                 905                 910         
          Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 
                  915                 920                 925             
          Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
              930                 935                 940                 
          Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 
                          965                 970                 975     
          Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      980                 985                 990         
          Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr  Thr Phe Gly Gln Gly  Thr Lys Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Glu Ile  Lys Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Tyr Pro Tyr Asp Val  Pro Asp Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gly  Leu Asn Ala Glu Gly  Arg Gly Ser Leu Leu  Thr Cys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Val  Glu Glu Asn Pro Gly  Pro Val Asp Met Tyr  Arg Met Gln 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Leu  Ser Cys Ile Ala Leu  Ser Leu Ala Leu Val  Thr Asn Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Ile  His Val Phe Ile Leu  Gly Cys Phe Ser Ala  Gly Leu Pro 
              1295                 1300                 1305             
          Lys Thr  Glu Ala Asn Trp Val  Asn Val Ile Ser Asp  Leu Lys Lys 
              1310                 1315                 1320             
          Ile Glu  Asp Leu Ile Gln Ser  Met His Ile Asp Ala  Thr Leu Tyr 
              1325                 1330                 1335             
          Thr Glu  Ser Asp Val His Pro  Ser Cys Lys Val Thr  Ala Met Lys 
              1340                 1345                 1350             
          Cys Phe  Leu Leu Glu Leu Gln  Val Ile Ser Leu Glu  Ser Gly Asp 
              1355                 1360                 1365             
          Ala Ser  Ile His Asp Thr Val  Glu Asn Leu Ile Ile  Leu Ala Asn 
              1370                 1375                 1380             
          Asn Ser  Leu Ser Ser Asn Gly  Asn Val Thr Glu Ser  Gly Cys Lys 
              1385                 1390                 1395             
          Glu Cys  Glu Glu Leu Glu Glu  Lys Asn Ile Lys Glu  Phe Leu Gln 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Phe  Val His Ile Val Gln  Met Phe Ile Asn Thr  Ser Tyr Pro 
              1415                 1420                 1425             
          Tyr Asp  Val Pro Asp Tyr Ala  Gln Leu Gly Ser Gly  Ala Thr Asn 
              1430                 1435                 1440             
          Phe Ser  Leu Leu Lys Gln Ala  Gly Asp Val Glu Glu  Asn Pro Gly 
              1445                 1450                 1455             
          Pro Met  Leu Leu Leu Val Thr  Ser Leu Leu Leu Cys  Glu Leu Pro 
              1460                 1465                 1470             
          His Pro  Ala Phe Leu Leu Ile  Pro Arg Lys Val Cys  Asn Gly Ile 
              1475                 1480                 1485             
          Gly Ile  Gly Glu Phe Lys Asp  Ser Leu Ser Ile Asn  Ala Thr Asn 
              1490                 1495                 1500             
          Ile Lys  His Phe Lys Asn Cys  Thr Ser Ile Ser Gly  Asp Leu His 
              1505                 1510                 1515             
          Ile Leu  Pro Val Ala Phe Arg  Gly Asp Ser Phe Thr  His Thr Pro 
              1520                 1525                 1530             
          Pro Leu  Asp Pro Gln Glu Leu  Asp Ile Leu Lys Thr  Val Lys Glu 
              1535                 1540                 1545             
          Ile Thr  Gly Phe Leu Leu Ile  Gln Ala Trp Pro Glu  Asn Arg Thr 
              1550                 1555                 1560             
          Asp Leu  His Ala Phe Glu Asn  Leu Glu Ile Ile Arg  Gly Arg Thr 
              1565                 1570                 1575             
          Lys Gln  His Gly Gln Phe Ser  Leu Ala Val Val Ser  Leu Asn Ile 
              1580                 1585                 1590             
          Thr Ser  Leu Gly Leu Arg Ser  Leu Lys Glu Ile Ser  Asp Gly Asp 
              1595                 1600                 1605             
          Val Ile  Ile Ser Gly Asn Lys  Asn Leu Cys Tyr Ala  Asn Thr Ile 
              1610                 1615                 1620             
          Asn Trp  Lys Lys Leu Phe Gly  Thr Ser Gly Gln Lys  Thr Lys Ile 
              1625                 1630                 1635             
          Ile Ser  Asn Arg Gly Glu Asn  Ser Cys Lys Ala Thr  Gly Gln Val 
              1640                 1645                 1650             
          Cys His  Ala Leu Cys Ser Pro  Glu Gly Cys Trp Gly  Pro Glu Pro 
              1655                 1660                 1665             
          Arg Asp  Cys Val Ser Cys Arg  Asn Val Ser Arg Gly  Arg Glu Cys 
              1670                 1675                 1680             
          Val Asp  Lys Cys Asn Leu Leu  Glu Gly Glu Pro Arg  Glu Phe Val 
              1685                 1690                 1695             
          Glu Asn  Ser Glu Cys Ile Gln  Cys His Pro Glu Cys  Leu Pro Gln 
              1700                 1705                 1710             
          Ala Met  Asn Ile Thr Cys Thr  Gly Arg Gly Pro Asp  Asn Cys Ile 
              1715                 1720                 1725             
          Gln Cys  Ala His Tyr Ile Asp  Gly Pro His Cys Val  Lys Thr Cys 
              1730                 1735                 1740             
          Pro Ala  Gly Val Met Gly Glu  Asn Asn Thr Leu Val  Trp Lys Tyr 
              1745                 1750                 1755             
          Ala Asp  Ala Gly His Val Cys  His Leu Cys His Pro  Asn Cys Thr 
              1760                 1765                 1770             
          Tyr Gly  Cys Thr Gly Pro Gly  Leu Glu Gly Cys Pro  Thr Asn Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Pro Lys  Ile Pro Ser Ile Ala  Thr Gly Met Val Gly  Ala Leu Leu 
              1790                 1795                 1800             
          Leu Leu  Leu Val Val Ala Leu  Gly Ile Gly Leu Phe  Met 
              1805                 1810                 1815     
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 5448]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtcaagt gcagctggtt gaatccggtg gcggtctggt caagccgggc     1560
          ggctctttgc gtctgagctg tgccgcgtcg ggttttacct tcagctctta tggtatgcat     1620
          tgggtgcgtc aggcgcctgg caaaggtctg gagtgggttg cgttcatccg ctacgatggg     1680
          tctaacaaat attatgccga ctcagtaaaa ggacgcttca ctattagccg cgacaatagc     1740
          aaaaataccc tgtacctgca aatgaatagc ctgcgcgccg aagataccgc cgtttactat     1800
          tgcgctaaag atcgtggcct gggtgatggt acgtacttcg attactgggg tcagggcacc     1860
          accgttaccg ttagttcagg tgggggcggc tctggtggcg gtggcagcgg cggaggtggc     1920
          agtcagtcag cgcttacgca gccggcgtcg gtgtcgggtt ccccgggtca gtcgatcacg     1980
          atcagctgta gtgggagcag ctccaacatc ggtaacaacg cagtgaactg gtatcagcaa     2040
          ctgccgggaa aagcgccgaa actgctgatt tactatgatg atttgctgcc aagtggagtt     2100
          agtgaccgct tttccggcag taaatcgggt acctcggctt ttctggctat ttcgggtctc     2160
          cagagcgagg atgaagctga ttattattgc gccgcatggg atgatagctt aaatggccca     2220
          gtttttggcg gcggtactaa actgaccgtg ctgccgagcg gccaggcggg cgcggcggca     2280
          tcggagtccc tgtttgtgtc aaatcacgcc taccaggtgc agctggtgca gagcggcgcc     2340
          gaggtgaaga agcccggcgc cagcgtgaag gtgagctgca aggccagcgg ctacagcttc     2400
          accggctaca ccatgaactg ggtgcggcag gcccccggcc agggcctgga gtggatgggc     2460
          ctgatcaacc cctacaacag cgacaccaac tacgcccaga agctgcaggg ccgggtgacc     2520
          atgaccaccg acaccagcac cagcaccgcc tacatggagc tgcggagcct gcggagcgac     2580
          gacaccgccg tgtactactg cgcccgggtg gccctgcggg tggccctgga ctactggggc     2640
          cagggcaccc tggtgaccgt gagcagcggt gggggcggct ctggtggcgg tggcagcggc     2700
          ggaggtggca gtgacatcca gatgacccag agccccagca gcctgagcgc cagcgtgggc     2760
          gaccgggtga ccatcacctg caaggccagc cagaacgtgg ccacccacgt gggctggtac     2820
          cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagcgg ctgatctaca gcgccagcta ccggtacagc     2880
          ggcgtgccca gccggttcag cggcagcggc agcggcaccg agttcaccct gaccatcagc     2940
          aacctgcagc ccgaggactt cgccacctac tactgccagc agtacaaccg gtacccctac     3000
          accttcggcc agggcaccaa gctggagatc aaggaaagca aatatggccc gccgtgcccg     3060
          ccgtgcccgg cgccggaagc ggcgggcggc ccgagcgtgt ttctgtttcc gccgaaaccg     3120
          aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc     3180
          caggaagatc cggaagtgca gtttaactgg tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg     3240
          aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtttcag agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc     3300
          gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa gaatataaat gcaaagtgag caacaaaggc     3360
          ctgccgagca gcattgaaaa aaccattagc aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag     3420
          gtgtataccc tgccgccgag ccaggaagaa atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc     3480
          ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg     3540
          gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat     3600
          agccgcctga ccgtggataa aagccgctgg caggaaggca acgtgtttag ctgcagcgtg     3660
          atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc cagaaaagcc tgagcctgag cctgggcaaa     3720
          tacccatacg atgttccaga ttacgctggt ttaaacgccg agggcagagg aagtcttcta     3780
          acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctgtcgaca tgtacaggat gcaactcctg     3840
          tcttgcattg cactaagtct tgcacttgtc acaaacagtg gcattcatgt cttcattttg     3900
          ggctgtttca gtgcagggct tcctaaaaca gaagccaact gggtgaatgt aatcagcgac     3960
          ctcaagaaga tcgaggactt gatccagtcc atgcacatag atgctacttt atatacggaa     4020
          agtgatgttc accccagttg caaagtaaca gcaatgaagt gctttctctt ggagttacaa     4080
          gttatttcac ttgagtccgg agatgcaagt attcatgata cagtagaaaa tctgatcatc     4140
          ctagcaaaca acagtttgtc ttctaatggg aatgtaacag aatctggatg caaagaatgt     4200
          gaggaactgg aggaaaaaaa tattaaagaa tttttgcaga gttttgtaca tattgtccaa     4260
          atgttcatca acacttctta cccatacgat gttccagatt acgctcaatt gggcagcggc     4320
          gccacaaact tctctctgct aaagcaagca ggtgatgttg aagaaaaccc cgggcctatg     4380
          cttctcctgg tgacaagcct tctgctctgt gagttaccac acccagcatt cctcctgatc     4440
          ccacgcaaag tgtgtaacgg aataggtatt ggtgaattta aagactcact ctccataaat     4500
          gctacgaata ttaaacactt caaaaactgc acctccatca gtggcgatct ccacatcctg     4560
          ccggtggcat ttaggggtga ctccttcaca catactcctc ctctggatcc acaggaactg     4620
          gatattctga aaaccgtaaa ggaaatcaca gggtttttgc tgattcaggc ttggcctgaa     4680
          aacaggacgg acctccatgc ctttgagaac ctagaaatca tacgcggcag gaccaagcaa     4740
          catggtcagt tttctcttgc agtcgtcagc ctgaacataa catccttggg attacgctcc     4800
          ctcaaggaga taagtgatgg agatgtgata atttcaggaa acaaaaattt gtgctatgca     4860
          aatacaataa actggaaaaa actgtttggg acctccggtc agaaaaccaa aattataagc     4920
          aacagaggtg aaaacagctg caaggccaca ggccaggtct gccatgcctt gtgctccccc     4980
          gagggctgct ggggcccgga gcccagggac tgcgtctctt gccggaatgt cagccgaggc     5040
          agggaatgcg tggacaagtg caaccttctg gagggtgagc caagggagtt tgtggagaac     5100
          tctgagtgca tacagtgcca cccagagtgc ctgcctcagg ccatgaacat cacctgcaca     5160
          ggacggggac cagacaactg tatccagtgt gcccactaca ttgacggccc ccactgcgtc     5220
          aagacctgcc cggcaggagt catgggagaa aacaacaccc tggtctggaa gtacgcagac     5280
          gccggccatg tgtgccacct gtgccatcca aactgcacct acggatgcac tgggccaggt     5340
          cttgaaggct gtccaacgaa tgggcctaag atcccgtcca tcgccactgg gatggtgggg     5400
          gccctcctct tgctgctggt ggtggccctg gggatcggcc tcttcatg                  5448
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 1010]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu 
                      260                 265                 270         
          Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Arg Gly Leu Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
                          325                 330                 335     
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Val Asp Met Tyr Arg Met Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Met 
                  355                 360                 365             
          Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr Leu 
              370                 375                 380                 
          Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His Val 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala Asn 
                          405                 410                 415     
          Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln 
                      420                 425                 430         
          Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro 
                  435                 440                 445             
          Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val 
              450                 455                 460                 
          Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys 
                      500                 505                 510         
          Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr 
                  515                 520                 525             
          Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              530                 535                 540                 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Ile Thr Cys Pro Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu 
                          565                 570                 575     
          Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala 
                      580                 585                 590         
          Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val 
                  595                 600                 605             
          Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Tyr Pro Tyr Asp 
              610                 615                 620                 
          Val Pro Asp Tyr Ala Gln Leu Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu 
                          645                 650                 655     
          Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala Phe Leu 
                      660                 665                 670         
          Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys 
                  675                 680                 685             
          Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys 
              690                 695                 700                 
          Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile 
                          725                 730                 735     
          Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp 
                      740                 745                 750         
          Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile 
                  755                 760                 765             
          Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser 
              770                 775                 780                 
          Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr 
                          805                 810                 815     
          Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile 
                      820                 825                 830         
          Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys 
                  835                 840                 845             
          His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp 
              850                 855                 860                 
          Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu 
                          885                 890                 895     
          Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr 
                      900                 905                 910         
          Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile 
                  915                 920                 925             
          Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu 
              930                 935                 940                 
          Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His 
          945                 950                 955                 960 
          Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu 
                          965                 970                 975     
          Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met 
                      980                 985                 990         
          Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu  Val Val Ala Leu Gly  Ile Gly Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Phe Met  
              1010 
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 3030]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc       60
          gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag      120
          gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc      180
          ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc      240
          tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg      300
          cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag      360
          ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc      420
          tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc      480
          aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg      540
          aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt      600
          ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag      660
          gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg      720
          gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat      780
          tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccagtacta      840
          tggcactggc tgctgaggac tggtggctgg aaggtctcag ctgtgacttt ggcttatctg      900
          atcttctgcc tgtgttccct tgtgggcatt cttcatcttc aaagagccct ggtcctgagg      960
          aggaaaagag gtttaaacgc cgagggcaga ggaagtcttc taacatgcgg tgacgtggag     1020
          gagaatcccg gccctgtcga catgtacagg atgcaactcc tgtcttgcat tgcactaagt     1080
          cttgcacttg tcacaaacag tatgagaatt tcgaaaccac atttgagaag tatttccatc     1140
          cagtgctact tgtgtttact tctaaacagt cattttctaa ctgaagctgg cattcatgtc     1200
          ttcattttgg gctgtttcag tgcagggctt cctaaaacag aagccaactg ggtgaatgta     1260
          ataagtgatt tgaaaaaaat tgaagatctt attcaatcta tgcatattga tgctacttta     1320
          tatacggaaa gtgatgttca ccccagttgc aaagtaacag caatgaagtg ctttctcttg     1380
          gagttacaag ttatttcact tgagtccgga gatgcaagta ttcatgatac agtagaaaat     1440
          ctgatcatcc tagcaaacaa cagtttgtct tctaatggga atgtaacaga atctggatgc     1500
          aaagaatgtg aggaactgga ggaaaaaaat attaaagaat ttttgcagag ttttgtacat     1560
          attgtccaaa tgttcatcaa cacttctagc ggcggtggca gcggcggtgg cggtagcggc     1620
          ggtggcggta gcggcggtgg cggtagcggc ggtggcagcc tgcagatcac ctgccccccc     1680
          cccatgagcg tggagcacgc cgacatctgg gtgaagagct acagcctgta cagcagagag     1740
          agatacatct gcaacagcgg cttcaagaga aaggccggca ccagcagcct gaccgagtgc     1800
          gtgctgaaca aggccaccaa cgtggcccac tggaccaccc ccagcctgaa gtgcatcaga     1860
          tacccatacg atgttccaga ttacgctcaa ttgggcagcg gcgccacaaa cttctctctg     1920
          ctaaagcaag caggtgatgt tgaagaaaac cccgggccta tgcttctcct ggtgacaagc     1980
          cttctgctct gtgagttacc acacccagca ttcctcctga tcccacgcaa agtgtgtaac     2040
          ggaataggta ttggtgaatt taaagactca ctctccataa atgctacgaa tattaaacac     2100
          ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat ctccacatcc tgccggtggc atttaggggt     2160
          gactccttca cacatactcc tcctctggat ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta     2220
          aaggaaatca cagggttttt gctgattcag gcttggcctg aaaacaggac ggacctccat     2280
          gcctttgaga acctagaaat catacgcggc aggaccaagc aacatggtca gttttctctt     2340
          gcagtcgtca gcctgaacat aacatccttg ggattacgct ccctcaagga gataagtgat     2400
          ggagatgtga taatttcagg aaacaaaaat ttgtgctatg caaatacaat aaactggaaa     2460
          aaactgtttg ggacctccgg tcagaaaacc aaaattataa gcaacagagg tgaaaacagc     2520
          tgcaaggcca caggccaggt ctgccatgcc ttgtgctccc ccgagggctg ctggggcccg     2580
          gagcccaggg actgcgtctc ttgccggaat gtcagccgag gcagggaatg cgtggacaag     2640
          tgcaaccttc tggagggtga gccaagggag tttgtggaga actctgagtg catacagtgc     2700
          cacccagagt gcctgcctca ggccatgaac atcacctgca caggacgggg accagacaac     2760
          tgtatccagt gtgcccacta cattgacggc ccccactgcg tcaagacctg cccggcagga     2820
          gtcatgggag aaaacaacac cctggtctgg aagtacgcag acgccggcca tgtgtgccac     2880
          ctgtgccatc caaactgcac ctacggatgc actgggccag gtcttgaagg ctgtccaacg     2940
          aatgggccta agatcccgtc catcgccact gggatggtgg gggccctcct cttgctgctg     3000
          gtggtggccc tggggatcgg cctcttcatg                                      3030
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 1149]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Leu 
              450                 455                 460                 
          Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Pro Gly Pro Val Asp Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile 
                          485                 490                 495     
          Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Met Arg Ile Ser Lys Pro 
                      500                 505                 510         
          His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr Leu Cys Leu Leu Leu Asn 
                  515                 520                 525             
          Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His Val Phe Ile Leu Gly Cys 
              530                 535                 540                 
          Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp 
                          565                 570                 575     
          Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr 
                      580                 585                 590         
          Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser 
                  595                 600                 605             
          Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala 
              610                 615                 620                 
          Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser 
                          645                 650                 655     
          Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly 
                      660                 665                 670         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                  675                 680                 685             
          Gly Gly Gly Ser Leu Gln Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu 
              690                 695                 700                 
          His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  755                 760                 765             
          Gln Leu Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly 
              770                 775                 780                 
          Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys 
                          805                 810                 815     
          Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile 
                      820                 825                 830         
          Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly 
                  835                 840                 845             
          Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His 
              850                 855                 860                 
          Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr 
                          885                 890                 895     
          Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys 
                      900                 905                 910         
          Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser 
                  915                 920                 925             
          Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile 
              930                 935                 940                 
          Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys 
          945                 950                 955                 960 
          Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly 
                          965                 970                 975     
          Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser 
                      980                 985                 990         
          Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu  Pro Arg Asp Cys Val  Ser Cys Arg 
                  995                 1000                 1005             
          Asn Val  Ser Arg Gly Arg Glu  Cys Val Asp Lys Cys  Asn Leu Leu 
              1010                 1015                 1020             
          Glu Gly  Glu Pro Arg Glu Phe  Val Glu Asn Ser Glu  Cys Ile Gln 
              1025                 1030                 1035             
          Cys His  Pro Glu Cys Leu Pro  Gln Ala Met Asn Ile  Thr Cys Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Arg  Gly Pro Asp Asn Cys  Ile Gln Cys Ala His  Tyr Ile Asp 
              1055                 1060                 1065             
          Gly Pro  His Cys Val Lys Thr  Cys Pro Ala Gly Val  Met Gly Glu 
              1070                 1075                 1080             
          Asn Asn  Thr Leu Val Trp Lys  Tyr Ala Asp Ala Gly  His Val Cys 
              1085                 1090                 1095             
          His Leu  Cys His Pro Asn Cys  Thr Tyr Gly Cys Thr  Gly Pro Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Leu Glu  Gly Cys Pro Thr Asn  Gly Pro Lys Ile Pro  Ser Ile Ala 
              1115                 1120                 1125             
          Thr Gly  Met Val Gly Ala Leu  Leu Leu Leu Leu Val  Val Ala Leu 
              1130                 1135                 1140             
          Gly Ile  Gly Leu Phe Met 
              1145                 
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 3447]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgcggtt taaacgccga gggcagagga agtcttctaa catgcggtga cgtggaggag     1440
          aatcccggcc ctgtcgacat gtacaggatg caactcctgt cttgcattgc actaagtctt     1500
          gcacttgtca caaacagtat gagaatttcg aaaccacatt tgagaagtat ttccatccag     1560
          tgctacttgt gtttacttct aaacagtcat tttctaactg aagctggcat tcatgtcttc     1620
          attttgggct gtttcagtgc agggcttcct aaaacagaag ccaactgggt gaatgtaata     1680
          agtgatttga aaaaaattga agatcttatt caatctatgc atattgatgc tactttatat     1740
          acggaaagtg atgttcaccc cagttgcaaa gtaacagcaa tgaagtgctt tctcttggag     1800
          ttacaagtta tttcacttga gtccggagat gcaagtattc atgatacagt agaaaatctg     1860
          atcatcctag caaacaacag tttgtcttct aatgggaatg taacagaatc tggatgcaaa     1920
          gaatgtgagg aactggagga aaaaaatatt aaagaatttt tgcagagttt tgtacatatt     1980
          gtccaaatgt tcatcaacac ttctagcggc ggtggcagcg gcggtggcgg tagcggcggt     2040
          ggcggtagcg gcggtggcgg tagcggcggt ggcagcctgc agatcacctg cccccccccc     2100
          atgagcgtgg agcacgccga catctgggtg aagagctaca gcctgtacag cagagagaga     2160
          tacatctgca acagcggctt caagagaaag gccggcacca gcagcctgac cgagtgcgtg     2220
          ctgaacaagg ccaccaacgt ggcccactgg accaccccca gcctgaagtg catcagatac     2280
          ccatacgatg ttccagatta cgctcaattg ggcagcggcg ccacaaactt ctctctgcta     2340
          aagcaagcag gtgatgttga agaaaacccc gggcctatgc ttctcctggt gacaagcctt     2400
          ctgctctgtg agttaccaca cccagcattc ctcctgatcc cacgcaaagt gtgtaacgga     2460
          ataggtattg gtgaatttaa agactcactc tccataaatg ctacgaatat taaacacttc     2520
          aaaaactgca cctccatcag tggcgatctc cacatcctgc cggtggcatt taggggtgac     2580
          tccttcacac atactcctcc tctggatcca caggaactgg atattctgaa aaccgtaaag     2640
          gaaatcacag ggtttttgct gattcaggct tggcctgaaa acaggacgga cctccatgcc     2700
          tttgagaacc tagaaatcat acgcggcagg accaagcaac atggtcagtt ttctcttgca     2760
          gtcgtcagcc tgaacataac atccttggga ttacgctccc tcaaggagat aagtgatgga     2820
          gatgtgataa tttcaggaaa caaaaatttg tgctatgcaa atacaataaa ctggaaaaaa     2880
          ctgtttggga cctccggtca gaaaaccaaa attataagca acagaggtga aaacagctgc     2940
          aaggccacag gccaggtctg ccatgccttg tgctcccccg agggctgctg gggcccggag     3000
          cccagggact gcgtctcttg ccggaatgtc agccgaggca gggaatgcgt ggacaagtgc     3060
          aaccttctgg agggtgagcc aagggagttt gtggagaact ctgagtgcat acagtgccac     3120
          ccagagtgcc tgcctcaggc catgaacatc acctgcacag gacggggacc agacaactgt     3180
          atccagtgtg cccactacat tgacggcccc cactgcgtca agacctgccc ggcaggagtc     3240
          atgggagaaa acaacaccct ggtctggaag tacgcagacg ccggccatgt gtgccacctg     3300
          tgccatccaa actgcaccta cggatgcact gggccaggtc ttgaaggctg tccaacgaat     3360
          gggcctaaga tcccgtccat cgccactggg atggtggggg ccctcctctt gctgctggtg     3420
          gtggccctgg ggatcggcct cttcatg                                         3447
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 1936]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 
                      500                 505                 510         
          Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                  515                 520                 525             
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys 
              530                 535                 540                 
          Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 
                      580                 585                 590         
          Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 
                  595                 600                 605             
          Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
              610                 615                 620                 
          Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
                          645                 650                 655     
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                      660                 665                 670         
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                  675                 680                 685             
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
              690                 695                 700                 
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
                          725                 730                 735     
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala 
                      740                 745                 750         
          Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn His Ala Tyr Gln Ser Ala 
                  755                 760                 765             
          Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr 
              770                 775                 780                 
          Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr 
                          805                 810                 815     
          Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 
                      820                 825                 830         
          Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp 
                  835                 840                 845             
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro 
              850                 855                 860                 
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 
                          885                 890                 895     
          Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 
                      900                 905                 910         
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg 
                  915                 920                 925             
          Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp 
              930                 935                 940                 
          Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                          965                 970                 975     
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu 
                      980                 985                 990         
          Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr  Trp Gly Gln Gly Thr  Thr Val Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Val Ser  Ser Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Tyr Pro Tyr Asp Val  Pro Asp Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gly  Leu Asn Ala Glu Gly  Arg Gly Ser Leu Leu  Thr Cys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Val  Glu Glu Asn Pro Gly  Pro Val Asp Met Tyr  Arg Met Gln 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Leu  Ser Cys Ile Ala Leu  Ser Leu Ala Leu Val  Thr Asn Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Met Arg  Ile Ser Lys Pro His  Leu Arg Ser Ile Ser  Ile Gln Cys 
              1295                 1300                 1305             
          Tyr Leu  Cys Leu Leu Leu Asn  Ser His Phe Leu Thr  Glu Ala Gly 
              1310                 1315                 1320             
          Ile His  Val Phe Ile Leu Gly  Cys Phe Ser Ala Gly  Leu Pro Lys 
              1325                 1330                 1335             
          Thr Glu  Ala Asn Trp Val Asn  Val Ile Ser Asp Leu  Lys Lys Ile 
              1340                 1345                 1350             
          Glu Asp  Leu Ile Gln Ser Met  His Ile Asp Ala Thr  Leu Tyr Thr 
              1355                 1360                 1365             
          Glu Ser  Asp Val His Pro Ser  Cys Lys Val Thr Ala  Met Lys Cys 
              1370                 1375                 1380             
          Phe Leu  Leu Glu Leu Gln Val  Ile Ser Leu Glu Ser  Gly Asp Ala 
              1385                 1390                 1395             
          Ser Ile  His Asp Thr Val Glu  Asn Leu Ile Ile Leu  Ala Asn Asn 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Leu  Ser Ser Asn Gly Asn  Val Thr Glu Ser Gly  Cys Lys Glu 
              1415                 1420                 1425             
          Cys Glu  Glu Leu Glu Glu Lys  Asn Ile Lys Glu Phe  Leu Gln Ser 
              1430                 1435                 1440             
          Phe Val  His Ile Val Gln Met  Phe Ile Asn Thr Ser  Ser Gly Gly 
              1445                 1450                 1455             
          Gly Ser  Gly Gly Gly Gly Ser  Gly Gly Gly Gly Ser  Gly Gly Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Gly Ser  Gly Gly Gly Ser Leu  Gln Ile Thr Cys Pro  Pro Pro Met 
              1475                 1480                 1485             
          Ser Val  Glu His Ala Asp Ile  Trp Val Lys Ser Tyr  Ser Leu Tyr 
              1490                 1495                 1500             
          Ser Arg  Glu Arg Tyr Ile Cys  Asn Ser Gly Phe Lys  Arg Lys Ala 
              1505                 1510                 1515             
          Gly Thr  Ser Ser Leu Thr Glu  Cys Val Leu Asn Lys  Ala Thr Asn 
              1520                 1525                 1530             
          Val Ala  His Trp Thr Thr Pro  Ser Leu Lys Cys Ile  Arg Tyr Pro 
              1535                 1540                 1545             
          Tyr Asp  Val Pro Asp Tyr Ala  Gln Leu Gly Ser Gly  Ala Thr Asn 
              1550                 1555                 1560             
          Phe Ser  Leu Leu Lys Gln Ala  Gly Asp Val Glu Glu  Asn Pro Gly 
              1565                 1570                 1575             
          Pro Met  Leu Leu Leu Val Thr  Ser Leu Leu Leu Cys  Glu Leu Pro 
              1580                 1585                 1590             
          His Pro  Ala Phe Leu Leu Ile  Pro Arg Lys Val Cys  Asn Gly Ile 
              1595                 1600                 1605             
          Gly Ile  Gly Glu Phe Lys Asp  Ser Leu Ser Ile Asn  Ala Thr Asn 
              1610                 1615                 1620             
          Ile Lys  His Phe Lys Asn Cys  Thr Ser Ile Ser Gly  Asp Leu His 
              1625                 1630                 1635             
          Ile Leu  Pro Val Ala Phe Arg  Gly Asp Ser Phe Thr  His Thr Pro 
              1640                 1645                 1650             
          Pro Leu  Asp Pro Gln Glu Leu  Asp Ile Leu Lys Thr  Val Lys Glu 
              1655                 1660                 1665             
          Ile Thr  Gly Phe Leu Leu Ile  Gln Ala Trp Pro Glu  Asn Arg Thr 
              1670                 1675                 1680             
          Asp Leu  His Ala Phe Glu Asn  Leu Glu Ile Ile Arg  Gly Arg Thr 
              1685                 1690                 1695             
          Lys Gln  His Gly Gln Phe Ser  Leu Ala Val Val Ser  Leu Asn Ile 
              1700                 1705                 1710             
          Thr Ser  Leu Gly Leu Arg Ser  Leu Lys Glu Ile Ser  Asp Gly Asp 
              1715                 1720                 1725             
          Val Ile  Ile Ser Gly Asn Lys  Asn Leu Cys Tyr Ala  Asn Thr Ile 
              1730                 1735                 1740             
          Asn Trp  Lys Lys Leu Phe Gly  Thr Ser Gly Gln Lys  Thr Lys Ile 
              1745                 1750                 1755             
          Ile Ser  Asn Arg Gly Glu Asn  Ser Cys Lys Ala Thr  Gly Gln Val 
              1760                 1765                 1770             
          Cys His  Ala Leu Cys Ser Pro  Glu Gly Cys Trp Gly  Pro Glu Pro 
              1775                 1780                 1785             
          Arg Asp  Cys Val Ser Cys Arg  Asn Val Ser Arg Gly  Arg Glu Cys 
              1790                 1795                 1800             
          Val Asp  Lys Cys Asn Leu Leu  Glu Gly Glu Pro Arg  Glu Phe Val 
              1805                 1810                 1815             
          Glu Asn  Ser Glu Cys Ile Gln  Cys His Pro Glu Cys  Leu Pro Gln 
              1820                 1825                 1830             
          Ala Met  Asn Ile Thr Cys Thr  Gly Arg Gly Pro Asp  Asn Cys Ile 
              1835                 1840                 1845             
          Gln Cys  Ala His Tyr Ile Asp  Gly Pro His Cys Val  Lys Thr Cys 
              1850                 1855                 1860             
          Pro Ala  Gly Val Met Gly Glu  Asn Asn Thr Leu Val  Trp Lys Tyr 
              1865                 1870                 1875             
          Ala Asp  Ala Gly His Val Cys  His Leu Cys His Pro  Asn Cys Thr 
              1880                 1885                 1890             
          Tyr Gly  Cys Thr Gly Pro Gly  Leu Glu Gly Cys Pro  Thr Asn Gly 
              1895                 1900                 1905             
          Pro Lys  Ile Pro Ser Ile Ala  Thr Gly Met Val Gly  Ala Leu Leu 
              1910                 1915                 1920             
          Leu Leu  Leu Val Val Ala Leu  Gly Ile Gly Leu Phe  Met 
              1925                 1930                 1935     
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 5808]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtgacat ccagatgacc cagagcccca gcagcctgag cgccagcgtg     1560
          ggcgaccggg tgaccatcac ctgcaaggcc agccagaacg tggccaccca cgtgggctgg     1620
          taccagcaga agcccggcaa ggcccccaag cggctgatct acagcgccag ctaccggtac     1680
          agcggcgtgc ccagccggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgagttcac cctgaccatc     1740
          agcaacctgc agcccgagga cttcgccacc tactactgcc agcagtacaa ccggtacccc     1800
          tacaccttcg gccagggcac caagctggag atcaagggtg ggggcggctc tggtggcggt     1860
          ggcagcggcg gaggtggcag tcaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag     1920
          cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acagcttcac cggctacacc     1980
          atgaactggg tgcggcaggc ccccggccag ggcctggagt ggatgggcct gatcaacccc     2040
          tacaacagcg acaccaacta cgcccagaag ctgcagggcc gggtgaccat gaccaccgac     2100
          accagcacca gcaccgccta catggagctg cggagcctgc ggagcgacga caccgccgtg     2160
          tactactgcg cccgggtggc cctgcgggtg gccctggact actggggcca gggcaccctg     2220
          gtgaccgtga gcagcccgag cggccaggcg ggcgcggcgg catcggagtc cctgtttgtg     2280
          tcaaatcacg cctaccagtc agcgcttacg cagccggcgt cggtgtcggg ttccccgggt     2340
          cagtcgatca cgatcagctg tagtgggagc agctccaaca tcggtaacaa cgcagtgaac     2400
          tggtatcagc aactgccggg aaaagcgccg aaactgctga tttactatga tgatttgctg     2460
          ccaagtggag ttagtgaccg cttttccggc agtaaatcgg gtacctcggc ttttctggct     2520
          atttcgggtc tccagagcga ggatgaagct gattattatt gcgccgcatg ggatgatagc     2580
          ttaaatggcc cagtttttgg cggcggtact aaactgaccg tgctgggtgg gggcggctct     2640
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt caagtgcagc tggttgaatc cggtggcggt     2700
          ctggtcaagc cgggcggctc tttgcgtctg agctgtgccg cgtcgggttt taccttcagc     2760
          tcttatggta tgcattgggt gcgtcaggcg cctggcaaag gtctggagtg ggttgcgttc     2820
          atccgctacg atgggtctaa caaatattat gccgactcag taaaaggacg cttcactatt     2880
          agccgcgaca atagcaaaaa taccctgtac ctgcaaatga atagcctgcg cgccgaagat     2940
          accgccgttt actattgcgc taaagatcgt ggcctgggtg atggtacgta cttcgattac     3000
          tggggtcagg gcaccaccgt taccgttagt tcagaaagca aatatgggcc accttgtccc     3060
          ccatgtccag ccccagaggc cgcaggcggt ccctcagtgt ttctgtttcc gccgaaaccg     3120
          aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc     3180
          caggaagatc cggaagtgca gtttaactgg tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg     3240
          aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtttcag agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc     3300
          gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa gaatataaat gcaaagtgag caacaaaggc     3360
          ctgccgagca gcattgaaaa aaccattagc aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag     3420
          gtgtataccc tgccgccgag ccaggaagaa atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc     3480
          ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg     3540
          gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat     3600
          agccgcctga ccgtggataa aagccgctgg caggaaggca acgtgtttag ctgcagcgtg     3660
          atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc cagaaaagcc tgagcctgag cctgggcaaa     3720
          tacccatacg atgttccaga ttacgctggt ttaaacgccg agggcagagg aagtcttcta     3780
          acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctgtcgaca tgtacaggat gcaactcctg     3840
          tcttgcattg cactaagtct tgcacttgtc acaaacagta tgagaatttc gaaaccacat     3900
          ttgagaagta tttccatcca gtgctacttg tgtttacttc taaacagtca ttttctaact     3960
          gaagctggca ttcatgtctt cattttgggc tgtttcagtg cagggcttcc taaaacagaa     4020
          gccaactggg tgaatgtaat aagtgatttg aaaaaaattg aagatcttat tcaatctatg     4080
          catattgatg ctactttata tacggaaagt gatgttcacc ccagttgcaa agtaacagca     4140
          atgaagtgct ttctcttgga gttacaagtt atttcacttg agtccggaga tgcaagtatt     4200
          catgatacag tagaaaatct gatcatccta gcaaacaaca gtttgtcttc taatgggaat     4260
          gtaacagaat ctggatgcaa agaatgtgag gaactggagg aaaaaaatat taaagaattt     4320
          ttgcagagtt ttgtacatat tgtccaaatg ttcatcaaca cttctagcgg cggtggcagc     4380
          ggcggtggcg gtagcggcgg tggcggtagc ggcggtggcg gtagcggcgg tggcagcctg     4440
          cagatcacct gccccccccc catgagcgtg gagcacgccg acatctgggt gaagagctac     4500
          agcctgtaca gcagagagag atacatctgc aacagcggct tcaagagaaa ggccggcacc     4560
          agcagcctga ccgagtgcgt gctgaacaag gccaccaacg tggcccactg gaccaccccc     4620
          agcctgaagt gcatcagata cccatacgat gttccagatt acgctcaatt gggcagcggc     4680
          gccacaaact tctctctgct aaagcaagca ggtgatgttg aagaaaaccc cgggcctatg     4740
          cttctcctgg tgacaagcct tctgctctgt gagttaccac acccagcatt cctcctgatc     4800
          ccacgcaaag tgtgtaacgg aataggtatt ggtgaattta aagactcact ctccataaat     4860
          gctacgaata ttaaacactt caaaaactgc acctccatca gtggcgatct ccacatcctg     4920
          ccggtggcat ttaggggtga ctccttcaca catactcctc ctctggatcc acaggaactg     4980
          gatattctga aaaccgtaaa ggaaatcaca gggtttttgc tgattcaggc ttggcctgaa     5040
          aacaggacgg acctccatgc ctttgagaac ctagaaatca tacgcggcag gaccaagcaa     5100
          catggtcagt tttctcttgc agtcgtcagc ctgaacataa catccttggg attacgctcc     5160
          ctcaaggaga taagtgatgg agatgtgata atttcaggaa acaaaaattt gtgctatgca     5220
          aatacaataa actggaaaaa actgtttggg acctccggtc agaaaaccaa aattataagc     5280
          aacagaggtg aaaacagctg caaggccaca ggccaggtct gccatgcctt gtgctccccc     5340
          gagggctgct ggggcccgga gcccagggac tgcgtctctt gccggaatgt cagccgaggc     5400
          agggaatgcg tggacaagtg caaccttctg gagggtgagc caagggagtt tgtggagaac     5460
          tctgagtgca tacagtgcca cccagagtgc ctgcctcagg ccatgaacat cacctgcaca     5520
          ggacggggac cagacaactg tatccagtgt gcccactaca ttgacggccc ccactgcgtc     5580
          aagacctgcc cggcaggagt catgggagaa aacaacaccc tggtctggaa gtacgcagac     5640
          gccggccatg tgtgccacct gtgccatcca aactgcacct acggatgcac tgggccaggt     5700
          cttgaaggct gtccaacgaa tgggcctaag atcccgtcca tcgccactgg gatggtgggg     5760
          gccctcctct tgctgctggt ggtggccctg gggatcggcc tcttcatg                  5808
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 1936]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser 
                      500                 505                 510         
          Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
                  515                 520                 525             
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                          565                 570                 575     
          Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                      580                 585                 590         
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly 
                          645                 650                 655     
          Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn 
                      660                 665                 670         
          Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 
              690                 695                 700                 
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          725                 730                 735     
          Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Pro 
                      740                 745                 750         
          Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn 
                  755                 760                 765             
          His Ala Tyr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
              770                 775                 780                 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                          805                 810                 815     
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                      820                 825                 830         
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
                  835                 840                 845             
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
              850                 855                 860                 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                          885                 890                 895     
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 
                      900                 905                 910         
          Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 
                  915                 920                 925             
          Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
              930                 935                 940                 
          Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 
                          965                 970                 975     
          Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      980                 985                 990         
          Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr  Thr Phe Gly Gln Gly  Thr Lys Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Glu Ile  Lys Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Tyr Pro Tyr Asp Val  Pro Asp Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gly  Leu Asn Ala Glu Gly  Arg Gly Ser Leu Leu  Thr Cys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Val  Glu Glu Asn Pro Gly  Pro Val Asp Met Tyr  Arg Met Gln 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Leu  Ser Cys Ile Ala Leu  Ser Leu Ala Leu Val  Thr Asn Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Met Arg  Ile Ser Lys Pro His  Leu Arg Ser Ile Ser  Ile Gln Cys 
              1295                 1300                 1305             
          Tyr Leu  Cys Leu Leu Leu Asn  Ser His Phe Leu Thr  Glu Ala Gly 
              1310                 1315                 1320             
          Ile His  Val Phe Ile Leu Gly  Cys Phe Ser Ala Gly  Leu Pro Lys 
              1325                 1330                 1335             
          Thr Glu  Ala Asn Trp Val Asn  Val Ile Ser Asp Leu  Lys Lys Ile 
              1340                 1345                 1350             
          Glu Asp  Leu Ile Gln Ser Met  His Ile Asp Ala Thr  Leu Tyr Thr 
              1355                 1360                 1365             
          Glu Ser  Asp Val His Pro Ser  Cys Lys Val Thr Ala  Met Lys Cys 
              1370                 1375                 1380             
          Phe Leu  Leu Glu Leu Gln Val  Ile Ser Leu Glu Ser  Gly Asp Ala 
              1385                 1390                 1395             
          Ser Ile  His Asp Thr Val Glu  Asn Leu Ile Ile Leu  Ala Asn Asn 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Leu  Ser Ser Asn Gly Asn  Val Thr Glu Ser Gly  Cys Lys Glu 
              1415                 1420                 1425             
          Cys Glu  Glu Leu Glu Glu Lys  Asn Ile Lys Glu Phe  Leu Gln Ser 
              1430                 1435                 1440             
          Phe Val  His Ile Val Gln Met  Phe Ile Asn Thr Ser  Ser Gly Gly 
              1445                 1450                 1455             
          Gly Ser  Gly Gly Gly Gly Ser  Gly Gly Gly Gly Ser  Gly Gly Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Gly Ser  Gly Gly Gly Ser Leu  Gln Ile Thr Cys Pro  Pro Pro Met 
              1475                 1480                 1485             
          Ser Val  Glu His Ala Asp Ile  Trp Val Lys Ser Tyr  Ser Leu Tyr 
              1490                 1495                 1500             
          Ser Arg  Glu Arg Tyr Ile Cys  Asn Ser Gly Phe Lys  Arg Lys Ala 
              1505                 1510                 1515             
          Gly Thr  Ser Ser Leu Thr Glu  Cys Val Leu Asn Lys  Ala Thr Asn 
              1520                 1525                 1530             
          Val Ala  His Trp Thr Thr Pro  Ser Leu Lys Cys Ile  Arg Tyr Pro 
              1535                 1540                 1545             
          Tyr Asp  Val Pro Asp Tyr Ala  Gln Leu Gly Ser Gly  Ala Thr Asn 
              1550                 1555                 1560             
          Phe Ser  Leu Leu Lys Gln Ala  Gly Asp Val Glu Glu  Asn Pro Gly 
              1565                 1570                 1575             
          Pro Met  Leu Leu Leu Val Thr  Ser Leu Leu Leu Cys  Glu Leu Pro 
              1580                 1585                 1590             
          His Pro  Ala Phe Leu Leu Ile  Pro Arg Lys Val Cys  Asn Gly Ile 
              1595                 1600                 1605             
          Gly Ile  Gly Glu Phe Lys Asp  Ser Leu Ser Ile Asn  Ala Thr Asn 
              1610                 1615                 1620             
          Ile Lys  His Phe Lys Asn Cys  Thr Ser Ile Ser Gly  Asp Leu His 
              1625                 1630                 1635             
          Ile Leu  Pro Val Ala Phe Arg  Gly Asp Ser Phe Thr  His Thr Pro 
              1640                 1645                 1650             
          Pro Leu  Asp Pro Gln Glu Leu  Asp Ile Leu Lys Thr  Val Lys Glu 
              1655                 1660                 1665             
          Ile Thr  Gly Phe Leu Leu Ile  Gln Ala Trp Pro Glu  Asn Arg Thr 
              1670                 1675                 1680             
          Asp Leu  His Ala Phe Glu Asn  Leu Glu Ile Ile Arg  Gly Arg Thr 
              1685                 1690                 1695             
          Lys Gln  His Gly Gln Phe Ser  Leu Ala Val Val Ser  Leu Asn Ile 
              1700                 1705                 1710             
          Thr Ser  Leu Gly Leu Arg Ser  Leu Lys Glu Ile Ser  Asp Gly Asp 
              1715                 1720                 1725             
          Val Ile  Ile Ser Gly Asn Lys  Asn Leu Cys Tyr Ala  Asn Thr Ile 
              1730                 1735                 1740             
          Asn Trp  Lys Lys Leu Phe Gly  Thr Ser Gly Gln Lys  Thr Lys Ile 
              1745                 1750                 1755             
          Ile Ser  Asn Arg Gly Glu Asn  Ser Cys Lys Ala Thr  Gly Gln Val 
              1760                 1765                 1770             
          Cys His  Ala Leu Cys Ser Pro  Glu Gly Cys Trp Gly  Pro Glu Pro 
              1775                 1780                 1785             
          Arg Asp  Cys Val Ser Cys Arg  Asn Val Ser Arg Gly  Arg Glu Cys 
              1790                 1795                 1800             
          Val Asp  Lys Cys Asn Leu Leu  Glu Gly Glu Pro Arg  Glu Phe Val 
              1805                 1810                 1815             
          Glu Asn  Ser Glu Cys Ile Gln  Cys His Pro Glu Cys  Leu Pro Gln 
              1820                 1825                 1830             
          Ala Met  Asn Ile Thr Cys Thr  Gly Arg Gly Pro Asp  Asn Cys Ile 
              1835                 1840                 1845             
          Gln Cys  Ala His Tyr Ile Asp  Gly Pro His Cys Val  Lys Thr Cys 
              1850                 1855                 1860             
          Pro Ala  Gly Val Met Gly Glu  Asn Asn Thr Leu Val  Trp Lys Tyr 
              1865                 1870                 1875             
          Ala Asp  Ala Gly His Val Cys  His Leu Cys His Pro  Asn Cys Thr 
              1880                 1885                 1890             
          Tyr Gly  Cys Thr Gly Pro Gly  Leu Glu Gly Cys Pro  Thr Asn Gly 
              1895                 1900                 1905             
          Pro Lys  Ile Pro Ser Ile Ala  Thr Gly Met Val Gly  Ala Leu Leu 
              1910                 1915                 1920             
          Leu Leu  Leu Val Val Ala Leu  Gly Ile Gly Leu Phe  Met 
              1925                 1930                 1935     
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 5808]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtcaagt gcagctggtt gaatccggtg gcggtctggt caagccgggc     1560
          ggctctttgc gtctgagctg tgccgcgtcg ggttttacct tcagctctta tggtatgcat     1620
          tgggtgcgtc aggcgcctgg caaaggtctg gagtgggttg cgttcatccg ctacgatggg     1680
          tctaacaaat attatgccga ctcagtaaaa ggacgcttca ctattagccg cgacaatagc     1740
          aaaaataccc tgtacctgca aatgaatagc ctgcgcgccg aagataccgc cgtttactat     1800
          tgcgctaaag atcgtggcct gggtgatggt acgtacttcg attactgggg tcagggcacc     1860
          accgttaccg ttagttcagg tgggggcggc tctggtggcg gtggcagcgg cggaggtggc     1920
          agtcagtcag cgcttacgca gccggcgtcg gtgtcgggtt ccccgggtca gtcgatcacg     1980
          atcagctgta gtgggagcag ctccaacatc ggtaacaacg cagtgaactg gtatcagcaa     2040
          ctgccgggaa aagcgccgaa actgctgatt tactatgatg atttgctgcc aagtggagtt     2100
          agtgaccgct tttccggcag taaatcgggt acctcggctt ttctggctat ttcgggtctc     2160
          cagagcgagg atgaagctga ttattattgc gccgcatggg atgatagctt aaatggccca     2220
          gtttttggcg gcggtactaa actgaccgtg ctgccgagcg gccaggcggg cgcggcggca     2280
          tcggagtccc tgtttgtgtc aaatcacgcc taccaggtgc agctggtgca gagcggcgcc     2340
          gaggtgaaga agcccggcgc cagcgtgaag gtgagctgca aggccagcgg ctacagcttc     2400
          accggctaca ccatgaactg ggtgcggcag gcccccggcc agggcctgga gtggatgggc     2460
          ctgatcaacc cctacaacag cgacaccaac tacgcccaga agctgcaggg ccgggtgacc     2520
          atgaccaccg acaccagcac cagcaccgcc tacatggagc tgcggagcct gcggagcgac     2580
          gacaccgccg tgtactactg cgcccgggtg gccctgcggg tggccctgga ctactggggc     2640
          cagggcaccc tggtgaccgt gagcagcggt gggggcggct ctggtggcgg tggcagcggc     2700
          ggaggtggca gtgacatcca gatgacccag agccccagca gcctgagcgc cagcgtgggc     2760
          gaccgggtga ccatcacctg caaggccagc cagaacgtgg ccacccacgt gggctggtac     2820
          cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagcgg ctgatctaca gcgccagcta ccggtacagc     2880
          ggcgtgccca gccggttcag cggcagcggc agcggcaccg agttcaccct gaccatcagc     2940
          aacctgcagc ccgaggactt cgccacctac tactgccagc agtacaaccg gtacccctac     3000
          accttcggcc agggcaccaa gctggagatc aaggaaagca aatatggccc gccgtgcccg     3060
          ccgtgcccgg cgccggaagc ggcgggcggc ccgagcgtgt ttctgtttcc gccgaaaccg     3120
          aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc     3180
          caggaagatc cggaagtgca gtttaactgg tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg     3240
          aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtttcag agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc     3300
          gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa gaatataaat gcaaagtgag caacaaaggc     3360
          ctgccgagca gcattgaaaa aaccattagc aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag     3420
          gtgtataccc tgccgccgag ccaggaagaa atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc     3480
          ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg     3540
          gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat     3600
          agccgcctga ccgtggataa aagccgctgg caggaaggca acgtgtttag ctgcagcgtg     3660
          atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc cagaaaagcc tgagcctgag cctgggcaaa     3720
          tacccatacg atgttccaga ttacgctggt ttaaacgccg agggcagagg aagtcttcta     3780
          acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctgtcgaca tgtacaggat gcaactcctg     3840
          tcttgcattg cactaagtct tgcacttgtc acaaacagta tgagaatttc gaaaccacat     3900
          ttgagaagta tttccatcca gtgctacttg tgtttacttc taaacagtca ttttctaact     3960
          gaagctggca ttcatgtctt cattttgggc tgtttcagtg cagggcttcc taaaacagaa     4020
          gccaactggg tgaatgtaat aagtgatttg aaaaaaattg aagatcttat tcaatctatg     4080
          catattgatg ctactttata tacggaaagt gatgttcacc ccagttgcaa agtaacagca     4140
          atgaagtgct ttctcttgga gttacaagtt atttcacttg agtccggaga tgcaagtatt     4200
          catgatacag tagaaaatct gatcatccta gcaaacaaca gtttgtcttc taatgggaat     4260
          gtaacagaat ctggatgcaa agaatgtgag gaactggagg aaaaaaatat taaagaattt     4320
          ttgcagagtt ttgtacatat tgtccaaatg ttcatcaaca cttctagcgg cggtggcagc     4380
          ggcggtggcg gtagcggcgg tggcggtagc ggcggtggcg gtagcggcgg tggcagcctg     4440
          cagatcacct gccccccccc catgagcgtg gagcacgccg acatctgggt gaagagctac     4500
          agcctgtaca gcagagagag atacatctgc aacagcggct tcaagagaaa ggccggcacc     4560
          agcagcctga ccgagtgcgt gctgaacaag gccaccaacg tggcccactg gaccaccccc     4620
          agcctgaagt gcatcagata cccatacgat gttccagatt acgctcaatt gggcagcggc     4680
          gccacaaact tctctctgct aaagcaagca ggtgatgttg aagaaaaccc cgggcctatg     4740
          cttctcctgg tgacaagcct tctgctctgt gagttaccac acccagcatt cctcctgatc     4800
          ccacgcaaag tgtgtaacgg aataggtatt ggtgaattta aagactcact ctccataaat     4860
          gctacgaata ttaaacactt caaaaactgc acctccatca gtggcgatct ccacatcctg     4920
          ccggtggcat ttaggggtga ctccttcaca catactcctc ctctggatcc acaggaactg     4980
          gatattctga aaaccgtaaa ggaaatcaca gggtttttgc tgattcaggc ttggcctgaa     5040
          aacaggacgg acctccatgc ctttgagaac ctagaaatca tacgcggcag gaccaagcaa     5100
          catggtcagt tttctcttgc agtcgtcagc ctgaacataa catccttggg attacgctcc     5160
          ctcaaggaga taagtgatgg agatgtgata atttcaggaa acaaaaattt gtgctatgca     5220
          aatacaataa actggaaaaa actgtttggg acctccggtc agaaaaccaa aattataagc     5280
          aacagaggtg aaaacagctg caaggccaca ggccaggtct gccatgcctt gtgctccccc     5340
          gagggctgct ggggcccgga gcccagggac tgcgtctctt gccggaatgt cagccgaggc     5400
          agggaatgcg tggacaagtg caaccttctg gagggtgagc caagggagtt tgtggagaac     5460
          tctgagtgca tacagtgcca cccagagtgc ctgcctcagg ccatgaacat cacctgcaca     5520
          ggacggggac cagacaactg tatccagtgt gcccactaca ttgacggccc ccactgcgtc     5580
          aagacctgcc cggcaggagt catgggagaa aacaacaccc tggtctggaa gtacgcagac     5640
          gccggccatg tgtgccacct gtgccatcca aactgcacct acggatgcac tgggccaggt     5700
          cttgaaggct gtccaacgaa tgggcctaag atcccgtcca tcgccactgg gatggtgggg     5760
          gccctcctct tgctgctggt ggtggccctg gggatcggcc tcttcatg                  5808
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 940]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu 
                      260                 265                 270         
          Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Arg Gly Leu Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
                          325                 330                 335     
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Val Asp Met Tyr Arg Met Gln 
                      340                 345                 350         
          Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gly 
                  355                 360                 365             
          Ile His Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp 
                          405                 410                 415     
          Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr 
                  435                 440                 445             
          Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly 
              450                 455                 460                 
          Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe 
                          485                 490                 495     
          Ile Asn Thr Ser Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Ala Val 
                      500                 505                 510         
          Gly Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu Pro Phe 
                  515                 520                 525             
          Lys Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu Thr Ile 
              530                 535                 540                 
          Ile Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro Arg Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu 
                      580                 585                 590         
          Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val 
                  595                 600                 605             
          Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn 
              610                 615                 620                 
          Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp 
          625                 630                 635                 640 
          Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr 
                          645                 650                 655     
          Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu 
                      660                 665                 670         
          Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp 
                  675                 680                 685             
          Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln 
              690                 695                 700                 
          His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser 
                          725                 730                 735     
          Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu 
                      740                 745                 750         
          Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu 
                  755                 760                 765             
          Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro 
              770                 775                 780                 
          Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly 
                          805                 810                 815     
          Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro 
                      820                 825                 830         
          Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro 
                  835                 840                 845             
          Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val 
              850                 855                 860                 
          Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp 
          865                 870                 875                 880 
          Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys 
                          885                 890                 895     
          Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly 
                      900                 905                 910         
          Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu 
                  915                 920                 925             
          Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met 
              930                 935                 940 
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 2820]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc       60
          gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag      120
          gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc      180
          ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc      240
          tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg      300
          cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag      360
          ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc      420
          tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc      480
          aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg      540
          aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt      600
          ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag      660
          gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg      720
          gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat      780
          tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccagtacta      840
          tggcactggc tgctgaggac tggtggctgg aaggtctcag ctgtgacttt ggcttatctg      900
          atcttctgcc tgtgttccct tgtgggcatt cttcatcttc aaagagccct ggtcctgagg      960
          aggaaaagag gtttaaacgc cgagggcaga ggaagtcttc taacatgcgg tgacgtggag     1020
          gagaatcccg gccctgtcga catgtacagg atgcaactcc tgtcttgcat tgcactaagt     1080
          cttgcacttg tcacaaacag tggcattcat gtcttcattt tgggctgttt cagtgcaggg     1140
          cttcctaaaa cagaagccaa ctgggtgaat gtaatcagcg acctcaagaa gatcgaggac     1200
          ttgatccagt ccatgcacat agatgctact ttatatacgg aaagtgatgt tcaccccagt     1260
          tgcaaagtaa cagcaatgaa gtgctttctc ttggagttac aagttatttc acttgagtcc     1320
          ggagatgcaa gtattcatga tacagtagaa aatctgatca tcctagcaaa caacagtttg     1380
          tcttctaatg ggaatgtaac agaatctgga tgcaaagaat gtgaggaact ggaggaaaaa     1440
          aatattaaag aatttttgca gagttttgta catattgtcc aaatgttcat caacacttct     1500
          gaacaaaaac tcatctcaga agaggatctg gctgtgggcc aggacacgca ggaggtcatc     1560
          gtggtgccac actccttgcc ctttaaggtg gtggtgatct cagccatcct ggccctggtg     1620
          gtgctcacca tcatctccct tatcatcctc atcatgcttt ggcagaagaa gccacgtcaa     1680
          ttgggcagcg gcgccacaaa cttctctctg ctaaagcaag caggtgatgt tgaagaaaac     1740
          cccgggccta tgcttctcct ggtgacaagc cttctgctct gtgagttacc acacccagca     1800
          ttcctcctga tcccacgcaa agtgtgtaac ggaataggta ttggtgaatt taaagactca     1860
          ctctccataa atgctacgaa tattaaacac ttcaaaaact gcacctccat cagtggcgat     1920
          ctccacatcc tgccggtggc atttaggggt gactccttca cacatactcc tcctctggat     1980
          ccacaggaac tggatattct gaaaaccgta aaggaaatca cagggttttt gctgattcag     2040
          gcttggcctg aaaacaggac ggacctccat gcctttgaga acctagaaat catacgcggc     2100
          aggaccaagc aacatggtca gttttctctt gcagtcgtca gcctgaacat aacatccttg     2160
          ggattacgct ccctcaagga gataagtgat ggagatgtga taatttcagg aaacaaaaat     2220
          ttgtgctatg caaatacaat aaactggaaa aaactgtttg ggacctccgg tcagaaaacc     2280
          aaaattataa gcaacagagg tgaaaacagc tgcaaggcca caggccaggt ctgccatgcc     2340
          ttgtgctccc ccgagggctg ctggggcccg gagcccaggg actgcgtctc ttgccggaat     2400
          gtcagccgag gcagggaatg cgtggacaag tgcaaccttc tggagggtga gccaagggag     2460
          tttgtggaga actctgagtg catacagtgc cacccagagt gcctgcctca ggccatgaac     2520
          atcacctgca caggacgggg accagacaac tgtatccagt gtgcccacta cattgacggc     2580
          ccccactgcg tcaagacctg cccggcagga gtcatgggag aaaacaacac cctggtctgg     2640
          aagtacgcag acgccggcca tgtgtgccac ctgtgccatc caaactgcac ctacggatgc     2700
          actgggccag gtcttgaagg ctgtccaacg aatgggccta agatcccgtc catcgccact     2760
          gggatggtgg gggccctcct cttgctgctg gtggtggccc tggggatcgg cctcttcatg     2820
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 1079]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Leu 
              450                 455                 460                 
          Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Pro Gly Pro Val Asp Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile 
                          485                 490                 495     
          Ala Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gly Ile His Val Phe Ile 
                      500                 505                 510         
          Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala Asn Trp Val 
                  515                 520                 525             
          Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met 
              530                 535                 540                 
          His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser 
                          565                 570                 575     
          Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser 
                  595                 600                 605             
          Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe 
              610                 615                 620                 
          Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Glu 
          625                 630                 635                 640 
          Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu Pro Phe Lys Val Val Val Ile 
                      660                 665                 670         
          Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu Thr Ile Ile Ser Leu Ile Ile 
                  675                 680                 685             
          Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro Arg Gln Leu Gly Ser Gly Ala 
              690                 695                 700                 
          Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Pro Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro 
                          725                 730                 735     
          His Pro Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys 
                  755                 760                 765             
          His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro 
              770                 775                 780                 
          Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu 
                          805                 810                 815     
          Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu 
                      820                 825                 830         
          Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser 
                  835                 840                 845             
          Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu 
              850                 855                 860                 
          Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly 
                          885                 890                 895     
          Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala 
                      900                 905                 910         
          Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly 
                  915                 920                 925             
          Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg 
              930                 935                 940                 
          Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe 
          945                 950                 955                 960 
          Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln 
                          965                 970                 975     
          Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln 
                      980                 985                 990         
          Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro  His Cys Val Lys Thr  Cys Pro Ala 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Val  Met Gly Glu Asn Asn  Thr Leu Val Trp Lys  Tyr Ala Asp 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Gly  His Val Cys His Leu  Cys His Pro Asn Cys  Thr Tyr Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Cys Thr  Gly Pro Gly Leu Glu  Gly Cys Pro Thr Asn  Gly Pro Lys 
              1040                 1045                 1050             
          Ile Pro  Ser Ile Ala Thr Gly  Met Val Gly Ala Leu  Leu Leu Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Leu Val  Val Ala Leu Gly Ile  Gly Leu Phe Met 
              1070                 1075                 
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 3237]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgcggtt taaacgccga gggcagagga agtcttctaa catgcggtga cgtggaggag     1440
          aatcccggcc ctgtcgacat gtacaggatg caactcctgt cttgcattgc actaagtctt     1500
          gcacttgtca caaacagtgg cattcatgtc ttcattttgg gctgtttcag tgcagggctt     1560
          cctaaaacag aagccaactg ggtgaatgta atcagcgacc tcaagaagat cgaggacttg     1620
          atccagtcca tgcacataga tgctacttta tatacggaaa gtgatgttca ccccagttgc     1680
          aaagtaacag caatgaagtg ctttctcttg gagttacaag ttatttcact tgagtccgga     1740
          gatgcaagta ttcatgatac agtagaaaat ctgatcatcc tagcaaacaa cagtttgtct     1800
          tctaatggga atgtaacaga atctggatgc aaagaatgtg aggaactgga ggaaaaaaat     1860
          attaaagaat ttttgcagag ttttgtacat attgtccaaa tgttcatcaa cacttctgaa     1920
          caaaaactca tctcagaaga ggatctggct gtgggccagg acacgcagga ggtcatcgtg     1980
          gtgccacact ccttgccctt taaggtggtg gtgatctcag ccatcctggc cctggtggtg     2040
          ctcaccatca tctcccttat catcctcatc atgctttggc agaagaagcc acgtcaattg     2100
          ggcagcggcg ccacaaactt ctctctgcta aagcaagcag gtgatgttga agaaaacccc     2160
          gggcctatgc ttctcctggt gacaagcctt ctgctctgtg agttaccaca cccagcattc     2220
          ctcctgatcc cacgcaaagt gtgtaacgga ataggtattg gtgaatttaa agactcactc     2280
          tccataaatg ctacgaatat taaacacttc aaaaactgca cctccatcag tggcgatctc     2340
          cacatcctgc cggtggcatt taggggtgac tccttcacac atactcctcc tctggatcca     2400
          caggaactgg atattctgaa aaccgtaaag gaaatcacag ggtttttgct gattcaggct     2460
          tggcctgaaa acaggacgga cctccatgcc tttgagaacc tagaaatcat acgcggcagg     2520
          accaagcaac atggtcagtt ttctcttgca gtcgtcagcc tgaacataac atccttggga     2580
          ttacgctccc tcaaggagat aagtgatgga gatgtgataa tttcaggaaa caaaaatttg     2640
          tgctatgcaa atacaataaa ctggaaaaaa ctgtttggga cctccggtca gaaaaccaaa     2700
          attataagca acagaggtga aaacagctgc aaggccacag gccaggtctg ccatgccttg     2760
          tgctcccccg agggctgctg gggcccggag cccagggact gcgtctcttg ccggaatgtc     2820
          agccgaggca gggaatgcgt ggacaagtgc aaccttctgg agggtgagcc aagggagttt     2880
          gtggagaact ctgagtgcat acagtgccac ccagagtgcc tgcctcaggc catgaacatc     2940
          acctgcacag gacggggacc agacaactgt atccagtgtg cccactacat tgacggcccc     3000
          cactgcgtca agacctgccc ggcaggagtc atgggagaaa acaacaccct ggtctggaag     3060
          tacgcagacg ccggccatgt gtgccacctg tgccatccaa actgcaccta cggatgcact     3120
          gggccaggtc ttgaaggctg tccaacgaat gggcctaaga tcccgtccat cgccactggg     3180
          atggtggggg ccctcctctt gctgctggtg gtggccctgg ggatcggcct cttcatg        3237
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 1866]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 
                      500                 505                 510         
          Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                  515                 520                 525             
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys 
              530                 535                 540                 
          Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 
                      580                 585                 590         
          Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 
                  595                 600                 605             
          Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
              610                 615                 620                 
          Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
                          645                 650                 655     
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                      660                 665                 670         
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                  675                 680                 685             
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
              690                 695                 700                 
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
                          725                 730                 735     
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala 
                      740                 745                 750         
          Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn His Ala Tyr Gln Ser Ala 
                  755                 760                 765             
          Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr 
              770                 775                 780                 
          Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr 
                          805                 810                 815     
          Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 
                      820                 825                 830         
          Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp 
                  835                 840                 845             
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro 
              850                 855                 860                 
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 
                          885                 890                 895     
          Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 
                      900                 905                 910         
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg 
                  915                 920                 925             
          Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp 
              930                 935                 940                 
          Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                          965                 970                 975     
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu 
                      980                 985                 990         
          Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr  Trp Gly Gln Gly Thr  Thr Val Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Val Ser  Ser Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Tyr Pro Tyr Asp Val  Pro Asp Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gly  Leu Asn Ala Glu Gly  Arg Gly Ser Leu Leu  Thr Cys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Val  Glu Glu Asn Pro Gly  Pro Val Asp Met Tyr  Arg Met Gln 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Leu  Ser Cys Ile Ala Leu  Ser Leu Ala Leu Val  Thr Asn Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Ile  His Val Phe Ile Leu  Gly Cys Phe Ser Ala  Gly Leu Pro 
              1295                 1300                 1305             
          Lys Thr  Glu Ala Asn Trp Val  Asn Val Ile Ser Asp  Leu Lys Lys 
              1310                 1315                 1320             
          Ile Glu  Asp Leu Ile Gln Ser  Met His Ile Asp Ala  Thr Leu Tyr 
              1325                 1330                 1335             
          Thr Glu  Ser Asp Val His Pro  Ser Cys Lys Val Thr  Ala Met Lys 
              1340                 1345                 1350             
          Cys Phe  Leu Leu Glu Leu Gln  Val Ile Ser Leu Glu  Ser Gly Asp 
              1355                 1360                 1365             
          Ala Ser  Ile His Asp Thr Val  Glu Asn Leu Ile Ile  Leu Ala Asn 
              1370                 1375                 1380             
          Asn Ser  Leu Ser Ser Asn Gly  Asn Val Thr Glu Ser  Gly Cys Lys 
              1385                 1390                 1395             
          Glu Cys  Glu Glu Leu Glu Glu  Lys Asn Ile Lys Glu  Phe Leu Gln 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Phe  Val His Ile Val Gln  Met Phe Ile Asn Thr  Ser Glu Gln 
              1415                 1420                 1425             
          Lys Leu  Ile Ser Glu Glu Asp  Leu Ala Val Gly Gln  Asp Thr Gln 
              1430                 1435                 1440             
          Glu Val  Ile Val Val Pro His  Ser Leu Pro Phe Lys  Val Val Val 
              1445                 1450                 1455             
          Ile Ser  Ala Ile Leu Ala Leu  Val Val Leu Thr Ile  Ile Ser Leu 
              1460                 1465                 1470             
          Ile Ile  Leu Ile Met Leu Trp  Gln Lys Lys Pro Arg  Gln Leu Gly 
              1475                 1480                 1485             
          Ser Gly  Ala Thr Asn Phe Ser  Leu Leu Lys Gln Ala  Gly Asp Val 
              1490                 1495                 1500             
          Glu Glu  Asn Pro Gly Pro Met  Leu Leu Leu Val Thr  Ser Leu Leu 
              1505                 1510                 1515             
          Leu Cys  Glu Leu Pro His Pro  Ala Phe Leu Leu Ile  Pro Arg Lys 
              1520                 1525                 1530             
          Val Cys  Asn Gly Ile Gly Ile  Gly Glu Phe Lys Asp  Ser Leu Ser 
              1535                 1540                 1545             
          Ile Asn  Ala Thr Asn Ile Lys  His Phe Lys Asn Cys  Thr Ser Ile 
              1550                 1555                 1560             
          Ser Gly  Asp Leu His Ile Leu  Pro Val Ala Phe Arg  Gly Asp Ser 
              1565                 1570                 1575             
          Phe Thr  His Thr Pro Pro Leu  Asp Pro Gln Glu Leu  Asp Ile Leu 
              1580                 1585                 1590             
          Lys Thr  Val Lys Glu Ile Thr  Gly Phe Leu Leu Ile  Gln Ala Trp 
              1595                 1600                 1605             
          Pro Glu  Asn Arg Thr Asp Leu  His Ala Phe Glu Asn  Leu Glu Ile 
              1610                 1615                 1620             
          Ile Arg  Gly Arg Thr Lys Gln  His Gly Gln Phe Ser  Leu Ala Val 
              1625                 1630                 1635             
          Val Ser  Leu Asn Ile Thr Ser  Leu Gly Leu Arg Ser  Leu Lys Glu 
              1640                 1645                 1650             
          Ile Ser  Asp Gly Asp Val Ile  Ile Ser Gly Asn Lys  Asn Leu Cys 
              1655                 1660                 1665             
          Tyr Ala  Asn Thr Ile Asn Trp  Lys Lys Leu Phe Gly  Thr Ser Gly 
              1670                 1675                 1680             
          Gln Lys  Thr Lys Ile Ile Ser  Asn Arg Gly Glu Asn  Ser Cys Lys 
              1685                 1690                 1695             
          Ala Thr  Gly Gln Val Cys His  Ala Leu Cys Ser Pro  Glu Gly Cys 
              1700                 1705                 1710             
          Trp Gly  Pro Glu Pro Arg Asp  Cys Val Ser Cys Arg  Asn Val Ser 
              1715                 1720                 1725             
          Arg Gly  Arg Glu Cys Val Asp  Lys Cys Asn Leu Leu  Glu Gly Glu 
              1730                 1735                 1740             
          Pro Arg  Glu Phe Val Glu Asn  Ser Glu Cys Ile Gln  Cys His Pro 
              1745                 1750                 1755             
          Glu Cys  Leu Pro Gln Ala Met  Asn Ile Thr Cys Thr  Gly Arg Gly 
              1760                 1765                 1770             
          Pro Asp  Asn Cys Ile Gln Cys  Ala His Tyr Ile Asp  Gly Pro His 
              1775                 1780                 1785             
          Cys Val  Lys Thr Cys Pro Ala  Gly Val Met Gly Glu  Asn Asn Thr 
              1790                 1795                 1800             
          Leu Val  Trp Lys Tyr Ala Asp  Ala Gly His Val Cys  His Leu Cys 
              1805                 1810                 1815             
          His Pro  Asn Cys Thr Tyr Gly  Cys Thr Gly Pro Gly  Leu Glu Gly 
              1820                 1825                 1830             
          Cys Pro  Thr Asn Gly Pro Lys  Ile Pro Ser Ile Ala  Thr Gly Met 
              1835                 1840                 1845             
          Val Gly  Ala Leu Leu Leu Leu  Leu Val Val Ala Leu  Gly Ile Gly 
              1850                 1855                 1860             
          Leu Phe  Met 
              1865     
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 5598]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtgacat ccagatgacc cagagcccca gcagcctgag cgccagcgtg     1560
          ggcgaccggg tgaccatcac ctgcaaggcc agccagaacg tggccaccca cgtgggctgg     1620
          taccagcaga agcccggcaa ggcccccaag cggctgatct acagcgccag ctaccggtac     1680
          agcggcgtgc ccagccggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgagttcac cctgaccatc     1740
          agcaacctgc agcccgagga cttcgccacc tactactgcc agcagtacaa ccggtacccc     1800
          tacaccttcg gccagggcac caagctggag atcaagggtg ggggcggctc tggtggcggt     1860
          ggcagcggcg gaggtggcag tcaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag     1920
          cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acagcttcac cggctacacc     1980
          atgaactggg tgcggcaggc ccccggccag ggcctggagt ggatgggcct gatcaacccc     2040
          tacaacagcg acaccaacta cgcccagaag ctgcagggcc gggtgaccat gaccaccgac     2100
          accagcacca gcaccgccta catggagctg cggagcctgc ggagcgacga caccgccgtg     2160
          tactactgcg cccgggtggc cctgcgggtg gccctggact actggggcca gggcaccctg     2220
          gtgaccgtga gcagcccgag cggccaggcg ggcgcggcgg catcggagtc cctgtttgtg     2280
          tcaaatcacg cctaccagtc agcgcttacg cagccggcgt cggtgtcggg ttccccgggt     2340
          cagtcgatca cgatcagctg tagtgggagc agctccaaca tcggtaacaa cgcagtgaac     2400
          tggtatcagc aactgccggg aaaagcgccg aaactgctga tttactatga tgatttgctg     2460
          ccaagtggag ttagtgaccg cttttccggc agtaaatcgg gtacctcggc ttttctggct     2520
          atttcgggtc tccagagcga ggatgaagct gattattatt gcgccgcatg ggatgatagc     2580
          ttaaatggcc cagtttttgg cggcggtact aaactgaccg tgctgggtgg gggcggctct     2640
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt caagtgcagc tggttgaatc cggtggcggt     2700
          ctggtcaagc cgggcggctc tttgcgtctg agctgtgccg cgtcgggttt taccttcagc     2760
          tcttatggta tgcattgggt gcgtcaggcg cctggcaaag gtctggagtg ggttgcgttc     2820
          atccgctacg atgggtctaa caaatattat gccgactcag taaaaggacg cttcactatt     2880
          agccgcgaca atagcaaaaa taccctgtac ctgcaaatga atagcctgcg cgccgaagat     2940
          accgccgttt actattgcgc taaagatcgt ggcctgggtg atggtacgta cttcgattac     3000
          tggggtcagg gcaccaccgt taccgttagt tcagaaagca aatatgggcc accttgtccc     3060
          ccatgtccag ccccagaggc cgcaggcggt ccctcagtgt ttctgtttcc gccgaaaccg     3120
          aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc     3180
          caggaagatc cggaagtgca gtttaactgg tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg     3240
          aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtttcag agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc     3300
          gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa gaatataaat gcaaagtgag caacaaaggc     3360
          ctgccgagca gcattgaaaa aaccattagc aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag     3420
          gtgtataccc tgccgccgag ccaggaagaa atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc     3480
          ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg     3540
          gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat     3600
          agccgcctga ccgtggataa aagccgctgg caggaaggca acgtgtttag ctgcagcgtg     3660
          atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc cagaaaagcc tgagcctgag cctgggcaaa     3720
          tacccatacg atgttccaga ttacgctggt ttaaacgccg agggcagagg aagtcttcta     3780
          acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctgtcgaca tgtacaggat gcaactcctg     3840
          tcttgcattg cactaagtct tgcacttgtc acaaacagtg gcattcatgt cttcattttg     3900
          ggctgtttca gtgcagggct tcctaaaaca gaagccaact gggtgaatgt aatcagcgac     3960
          ctcaagaaga tcgaggactt gatccagtcc atgcacatag atgctacttt atatacggaa     4020
          agtgatgttc accccagttg caaagtaaca gcaatgaagt gctttctctt ggagttacaa     4080
          gttatttcac ttgagtccgg agatgcaagt attcatgata cagtagaaaa tctgatcatc     4140
          ctagcaaaca acagtttgtc ttctaatggg aatgtaacag aatctggatg caaagaatgt     4200
          gaggaactgg aggaaaaaaa tattaaagaa tttttgcaga gttttgtaca tattgtccaa     4260
          atgttcatca acacttctga acaaaaactc atctcagaag aggatctggc tgtgggccag     4320
          gacacgcagg aggtcatcgt ggtgccacac tccttgccct ttaaggtggt ggtgatctca     4380
          gccatcctgg ccctggtggt gctcaccatc atctccctta tcatcctcat catgctttgg     4440
          cagaagaagc cacgtcaatt gggcagcggc gccacaaact tctctctgct aaagcaagca     4500
          ggtgatgttg aagaaaaccc cgggcctatg cttctcctgg tgacaagcct tctgctctgt     4560
          gagttaccac acccagcatt cctcctgatc ccacgcaaag tgtgtaacgg aataggtatt     4620
          ggtgaattta aagactcact ctccataaat gctacgaata ttaaacactt caaaaactgc     4680
          acctccatca gtggcgatct ccacatcctg ccggtggcat ttaggggtga ctccttcaca     4740
          catactcctc ctctggatcc acaggaactg gatattctga aaaccgtaaa ggaaatcaca     4800
          gggtttttgc tgattcaggc ttggcctgaa aacaggacgg acctccatgc ctttgagaac     4860
          ctagaaatca tacgcggcag gaccaagcaa catggtcagt tttctcttgc agtcgtcagc     4920
          ctgaacataa catccttggg attacgctcc ctcaaggaga taagtgatgg agatgtgata     4980
          atttcaggaa acaaaaattt gtgctatgca aatacaataa actggaaaaa actgtttggg     5040
          acctccggtc agaaaaccaa aattataagc aacagaggtg aaaacagctg caaggccaca     5100
          ggccaggtct gccatgcctt gtgctccccc gagggctgct ggggcccgga gcccagggac     5160
          tgcgtctctt gccggaatgt cagccgaggc agggaatgcg tggacaagtg caaccttctg     5220
          gagggtgagc caagggagtt tgtggagaac tctgagtgca tacagtgcca cccagagtgc     5280
          ctgcctcagg ccatgaacat cacctgcaca ggacggggac cagacaactg tatccagtgt     5340
          gcccactaca ttgacggccc ccactgcgtc aagacctgcc cggcaggagt catgggagaa     5400
          aacaacaccc tggtctggaa gtacgcagac gccggccatg tgtgccacct gtgccatcca     5460
          aactgcacct acggatgcac tgggccaggt cttgaaggct gtccaacgaa tgggcctaag     5520
          atcccgtcca tcgccactgg gatggtgggg gccctcctct tgctgctggt ggtggccctg     5580
          gggatcggcc tcttcatg                                                   5598
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 1866]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser 
                      500                 505                 510         
          Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
                  515                 520                 525             
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                          565                 570                 575     
          Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                      580                 585                 590         
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly 
                          645                 650                 655     
          Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn 
                      660                 665                 670         
          Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 
              690                 695                 700                 
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          725                 730                 735     
          Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Pro 
                      740                 745                 750         
          Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn 
                  755                 760                 765             
          His Ala Tyr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
              770                 775                 780                 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                          805                 810                 815     
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                      820                 825                 830         
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
                  835                 840                 845             
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
              850                 855                 860                 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                          885                 890                 895     
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 
                      900                 905                 910         
          Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 
                  915                 920                 925             
          Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
              930                 935                 940                 
          Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 
                          965                 970                 975     
          Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      980                 985                 990         
          Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr  Thr Phe Gly Gln Gly  Thr Lys Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Glu Ile  Lys Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Tyr Pro Tyr Asp Val  Pro Asp Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gly  Leu Asn Ala Glu Gly  Arg Gly Ser Leu Leu  Thr Cys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Val  Glu Glu Asn Pro Gly  Pro Val Asp Met Tyr  Arg Met Gln 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Leu  Ser Cys Ile Ala Leu  Ser Leu Ala Leu Val  Thr Asn Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Ile  His Val Phe Ile Leu  Gly Cys Phe Ser Ala  Gly Leu Pro 
              1295                 1300                 1305             
          Lys Thr  Glu Ala Asn Trp Val  Asn Val Ile Ser Asp  Leu Lys Lys 
              1310                 1315                 1320             
          Ile Glu  Asp Leu Ile Gln Ser  Met His Ile Asp Ala  Thr Leu Tyr 
              1325                 1330                 1335             
          Thr Glu  Ser Asp Val His Pro  Ser Cys Lys Val Thr  Ala Met Lys 
              1340                 1345                 1350             
          Cys Phe  Leu Leu Glu Leu Gln  Val Ile Ser Leu Glu  Ser Gly Asp 
              1355                 1360                 1365             
          Ala Ser  Ile His Asp Thr Val  Glu Asn Leu Ile Ile  Leu Ala Asn 
              1370                 1375                 1380             
          Asn Ser  Leu Ser Ser Asn Gly  Asn Val Thr Glu Ser  Gly Cys Lys 
              1385                 1390                 1395             
          Glu Cys  Glu Glu Leu Glu Glu  Lys Asn Ile Lys Glu  Phe Leu Gln 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Phe  Val His Ile Val Gln  Met Phe Ile Asn Thr  Ser Glu Gln 
              1415                 1420                 1425             
          Lys Leu  Ile Ser Glu Glu Asp  Leu Ala Val Gly Gln  Asp Thr Gln 
              1430                 1435                 1440             
          Glu Val  Ile Val Val Pro His  Ser Leu Pro Phe Lys  Val Val Val 
              1445                 1450                 1455             
          Ile Ser  Ala Ile Leu Ala Leu  Val Val Leu Thr Ile  Ile Ser Leu 
              1460                 1465                 1470             
          Ile Ile  Leu Ile Met Leu Trp  Gln Lys Lys Pro Arg  Gln Leu Gly 
              1475                 1480                 1485             
          Ser Gly  Ala Thr Asn Phe Ser  Leu Leu Lys Gln Ala  Gly Asp Val 
              1490                 1495                 1500             
          Glu Glu  Asn Pro Gly Pro Met  Leu Leu Leu Val Thr  Ser Leu Leu 
              1505                 1510                 1515             
          Leu Cys  Glu Leu Pro His Pro  Ala Phe Leu Leu Ile  Pro Arg Lys 
              1520                 1525                 1530             
          Val Cys  Asn Gly Ile Gly Ile  Gly Glu Phe Lys Asp  Ser Leu Ser 
              1535                 1540                 1545             
          Ile Asn  Ala Thr Asn Ile Lys  His Phe Lys Asn Cys  Thr Ser Ile 
              1550                 1555                 1560             
          Ser Gly  Asp Leu His Ile Leu  Pro Val Ala Phe Arg  Gly Asp Ser 
              1565                 1570                 1575             
          Phe Thr  His Thr Pro Pro Leu  Asp Pro Gln Glu Leu  Asp Ile Leu 
              1580                 1585                 1590             
          Lys Thr  Val Lys Glu Ile Thr  Gly Phe Leu Leu Ile  Gln Ala Trp 
              1595                 1600                 1605             
          Pro Glu  Asn Arg Thr Asp Leu  His Ala Phe Glu Asn  Leu Glu Ile 
              1610                 1615                 1620             
          Ile Arg  Gly Arg Thr Lys Gln  His Gly Gln Phe Ser  Leu Ala Val 
              1625                 1630                 1635             
          Val Ser  Leu Asn Ile Thr Ser  Leu Gly Leu Arg Ser  Leu Lys Glu 
              1640                 1645                 1650             
          Ile Ser  Asp Gly Asp Val Ile  Ile Ser Gly Asn Lys  Asn Leu Cys 
              1655                 1660                 1665             
          Tyr Ala  Asn Thr Ile Asn Trp  Lys Lys Leu Phe Gly  Thr Ser Gly 
              1670                 1675                 1680             
          Gln Lys  Thr Lys Ile Ile Ser  Asn Arg Gly Glu Asn  Ser Cys Lys 
              1685                 1690                 1695             
          Ala Thr  Gly Gln Val Cys His  Ala Leu Cys Ser Pro  Glu Gly Cys 
              1700                 1705                 1710             
          Trp Gly  Pro Glu Pro Arg Asp  Cys Val Ser Cys Arg  Asn Val Ser 
              1715                 1720                 1725             
          Arg Gly  Arg Glu Cys Val Asp  Lys Cys Asn Leu Leu  Glu Gly Glu 
              1730                 1735                 1740             
          Pro Arg  Glu Phe Val Glu Asn  Ser Glu Cys Ile Gln  Cys His Pro 
              1745                 1750                 1755             
          Glu Cys  Leu Pro Gln Ala Met  Asn Ile Thr Cys Thr  Gly Arg Gly 
              1760                 1765                 1770             
          Pro Asp  Asn Cys Ile Gln Cys  Ala His Tyr Ile Asp  Gly Pro His 
              1775                 1780                 1785             
          Cys Val  Lys Thr Cys Pro Ala  Gly Val Met Gly Glu  Asn Asn Thr 
              1790                 1795                 1800             
          Leu Val  Trp Lys Tyr Ala Asp  Ala Gly His Val Cys  His Leu Cys 
              1805                 1810                 1815             
          His Pro  Asn Cys Thr Tyr Gly  Cys Thr Gly Pro Gly  Leu Glu Gly 
              1820                 1825                 1830             
          Cys Pro  Thr Asn Gly Pro Lys  Ile Pro Ser Ile Ala  Thr Gly Met 
              1835                 1840                 1845             
          Val Gly  Ala Leu Leu Leu Leu  Leu Val Val Ala Leu  Gly Ile Gly 
              1850                 1855                 1860             
          Leu Phe  Met 
              1865     
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 5598]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtcaagt gcagctggtt gaatccggtg gcggtctggt caagccgggc     1560
          ggctctttgc gtctgagctg tgccgcgtcg ggttttacct tcagctctta tggtatgcat     1620
          tgggtgcgtc aggcgcctgg caaaggtctg gagtgggttg cgttcatccg ctacgatggg     1680
          tctaacaaat attatgccga ctcagtaaaa ggacgcttca ctattagccg cgacaatagc     1740
          aaaaataccc tgtacctgca aatgaatagc ctgcgcgccg aagataccgc cgtttactat     1800
          tgcgctaaag atcgtggcct gggtgatggt acgtacttcg attactgggg tcagggcacc     1860
          accgttaccg ttagttcagg tgggggcggc tctggtggcg gtggcagcgg cggaggtggc     1920
          agtcagtcag cgcttacgca gccggcgtcg gtgtcgggtt ccccgggtca gtcgatcacg     1980
          atcagctgta gtgggagcag ctccaacatc ggtaacaacg cagtgaactg gtatcagcaa     2040
          ctgccgggaa aagcgccgaa actgctgatt tactatgatg atttgctgcc aagtggagtt     2100
          agtgaccgct tttccggcag taaatcgggt acctcggctt ttctggctat ttcgggtctc     2160
          cagagcgagg atgaagctga ttattattgc gccgcatggg atgatagctt aaatggccca     2220
          gtttttggcg gcggtactaa actgaccgtg ctgccgagcg gccaggcggg cgcggcggca     2280
          tcggagtccc tgtttgtgtc aaatcacgcc taccaggtgc agctggtgca gagcggcgcc     2340
          gaggtgaaga agcccggcgc cagcgtgaag gtgagctgca aggccagcgg ctacagcttc     2400
          accggctaca ccatgaactg ggtgcggcag gcccccggcc agggcctgga gtggatgggc     2460
          ctgatcaacc cctacaacag cgacaccaac tacgcccaga agctgcaggg ccgggtgacc     2520
          atgaccaccg acaccagcac cagcaccgcc tacatggagc tgcggagcct gcggagcgac     2580
          gacaccgccg tgtactactg cgcccgggtg gccctgcggg tggccctgga ctactggggc     2640
          cagggcaccc tggtgaccgt gagcagcggt gggggcggct ctggtggcgg tggcagcggc     2700
          ggaggtggca gtgacatcca gatgacccag agccccagca gcctgagcgc cagcgtgggc     2760
          gaccgggtga ccatcacctg caaggccagc cagaacgtgg ccacccacgt gggctggtac     2820
          cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagcgg ctgatctaca gcgccagcta ccggtacagc     2880
          ggcgtgccca gccggttcag cggcagcggc agcggcaccg agttcaccct gaccatcagc     2940
          aacctgcagc ccgaggactt cgccacctac tactgccagc agtacaaccg gtacccctac     3000
          accttcggcc agggcaccaa gctggagatc aaggaaagca aatatggccc gccgtgcccg     3060
          ccgtgcccgg cgccggaagc ggcgggcggc ccgagcgtgt ttctgtttcc gccgaaaccg     3120
          aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc     3180
          caggaagatc cggaagtgca gtttaactgg tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg     3240
          aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtttcag agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc     3300
          gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa gaatataaat gcaaagtgag caacaaaggc     3360
          ctgccgagca gcattgaaaa aaccattagc aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag     3420
          gtgtataccc tgccgccgag ccaggaagaa atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc     3480
          ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg     3540
          gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat     3600
          agccgcctga ccgtggataa aagccgctgg caggaaggca acgtgtttag ctgcagcgtg     3660
          atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc cagaaaagcc tgagcctgag cctgggcaaa     3720
          tacccatacg atgttccaga ttacgctggt ttaaacgccg agggcagagg aagtcttcta     3780
          acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctgtcgaca tgtacaggat gcaactcctg     3840
          tcttgcattg cactaagtct tgcacttgtc acaaacagtg gcattcatgt cttcattttg     3900
          ggctgtttca gtgcagggct tcctaaaaca gaagccaact gggtgaatgt aatcagcgac     3960
          ctcaagaaga tcgaggactt gatccagtcc atgcacatag atgctacttt atatacggaa     4020
          agtgatgttc accccagttg caaagtaaca gcaatgaagt gctttctctt ggagttacaa     4080
          gttatttcac ttgagtccgg agatgcaagt attcatgata cagtagaaaa tctgatcatc     4140
          ctagcaaaca acagtttgtc ttctaatggg aatgtaacag aatctggatg caaagaatgt     4200
          gaggaactgg aggaaaaaaa tattaaagaa tttttgcaga gttttgtaca tattgtccaa     4260
          atgttcatca acacttctga acaaaaactc atctcagaag aggatctggc tgtgggccag     4320
          gacacgcagg aggtcatcgt ggtgccacac tccttgccct ttaaggtggt ggtgatctca     4380
          gccatcctgg ccctggtggt gctcaccatc atctccctta tcatcctcat catgctttgg     4440
          cagaagaagc cacgtcaatt gggcagcggc gccacaaact tctctctgct aaagcaagca     4500
          ggtgatgttg aagaaaaccc cgggcctatg cttctcctgg tgacaagcct tctgctctgt     4560
          gagttaccac acccagcatt cctcctgatc ccacgcaaag tgtgtaacgg aataggtatt     4620
          ggtgaattta aagactcact ctccataaat gctacgaata ttaaacactt caaaaactgc     4680
          acctccatca gtggcgatct ccacatcctg ccggtggcat ttaggggtga ctccttcaca     4740
          catactcctc ctctggatcc acaggaactg gatattctga aaaccgtaaa ggaaatcaca     4800
          gggtttttgc tgattcaggc ttggcctgaa aacaggacgg acctccatgc ctttgagaac     4860
          ctagaaatca tacgcggcag gaccaagcaa catggtcagt tttctcttgc agtcgtcagc     4920
          ctgaacataa catccttggg attacgctcc ctcaaggaga taagtgatgg agatgtgata     4980
          atttcaggaa acaaaaattt gtgctatgca aatacaataa actggaaaaa actgtttggg     5040
          acctccggtc agaaaaccaa aattataagc aacagaggtg aaaacagctg caaggccaca     5100
          ggccaggtct gccatgcctt gtgctccccc gagggctgct ggggcccgga gcccagggac     5160
          tgcgtctctt gccggaatgt cagccgaggc agggaatgcg tggacaagtg caaccttctg     5220
          gagggtgagc caagggagtt tgtggagaac tctgagtgca tacagtgcca cccagagtgc     5280
          ctgcctcagg ccatgaacat cacctgcaca ggacggggac cagacaactg tatccagtgt     5340
          gcccactaca ttgacggccc ccactgcgtc aagacctgcc cggcaggagt catgggagaa     5400
          aacaacaccc tggtctggaa gtacgcagac gccggccatg tgtgccacct gtgccatcca     5460
          aactgcacct acggatgcac tgggccaggt cttgaaggct gtccaacgaa tgggcctaag     5520
          atcccgtcca tcgccactgg gatggtgggg gccctcctct tgctgctggt ggtggccctg     5580
          gggatcggcc tcttcatg                                                   5598
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 955]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu 
                      260                 265                 270         
          Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Arg Gly Leu Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
                          325                 330                 335     
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu 
                      340                 345                 350         
          Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile Ser Met Arg Ser Ser Pro Gly 
                  355                 360                 365             
          Asn Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met Val Ile Phe Leu Gly Thr 
              370                 375                 380                 
          Leu Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn 
                          405                 410                 415     
          Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn 
                      420                 425                 430         
          Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser 
                  435                 440                 445             
          Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys 
              450                 455                 460                 
          Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Val Ser Thr Leu 
                      500                 505                 510         
          Ser Phe Ile Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Ala Val Gly 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu Pro Phe Lys 
              530                 535                 540                 
          Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu Thr Ile Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro Arg Gln Leu 
                          565                 570                 575     
          Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val 
                      580                 585                 590         
          Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu 
                  595                 600                 605             
          Cys Glu Leu Pro His Pro Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys 
              610                 615                 620                 
          Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala 
          625                 630                 635                 640 
          Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu 
                          645                 650                 655     
          His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro 
                      660                 665                 670         
          Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile 
                  675                 680                 685             
          Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu 
              690                 695                 700                 
          His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly 
                          725                 730                 735     
          Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly 
                      740                 745                 750         
          Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe 
                  755                 760                 765             
          Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn 
              770                 775                 780                 
          Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val 
                          805                 810                 815     
          Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu 
                      820                 825                 830         
          Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu 
                  835                 840                 845             
          Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp 
              850                 855                 860                 
          Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys 
                          885                 890                 895     
          Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr 
                      900                 905                 910         
          Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro 
                  915                 920                 925             
          Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu 
              930                 935                 940                 
          Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met 
          945                 950                 955 
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 2876]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc       60
          gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag      120
          gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc      180
          ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc      240
          tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg      300
          cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag      360
          ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc      420
          tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc      480
          aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg      540
          aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt      600
          ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag      660
          gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg      720
          gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat      780
          tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccagtacta      840
          tggcactggc tgctgaggac tggtggctgg aaggtctcag ctgtgacttt ggcttatctg      900
          atcttctgcc tgtgttccct tgtgggcatt cttcatcttc aaagagccct ggtcctgagg      960
          aggaaaagag gtttaaacgc cgagggcaga ggaagtcttc taacatgcgg tgacgtggag     1020
          gagaatcccg gccctgtcga cccaccatgt ggctgcagag cctgctgctc ttgggcactg     1080
          tggcctgcag catctctatg agatccagtc ctggcaacat ggagaggatt gtcatctgtc     1140
          tgatggtcat cttcttgggg acactggtcc acaaatcaag ctcccaaggt caagatcgcc     1200
          acatgattag aatgcgtcaa cttatagata ttgttgatca gctgaaaaat tatgtgaatg     1260
          acttggtccc tgaatttctg ccagctccag aagatgtaga gacaaactgt gagtggtcag     1320
          ctttttcctg ctttcagaag gcccaactaa agtcagcaaa tacaggaaac aatgaaagga     1380
          taatcaatgt atcaattaaa aagctgaaga ggaaaccacc ttccacaaat gcagggagaa     1440
          gacagaaaca cagactaaca tgcccttcat gtgattctta tgagaaaaaa ccacccaaag     1500
          aattcctaga aagattcaaa tcacttctcc aaaaggtatc taccttaagt ttcattgaac     1560
          aaaaactcat ctcagaagag gatctggctg tgggccagga cacgcaggag gtcatcgtgg     1620
          tgccacactc cttgcccttt aaggtggtgg tgatctcagc catcctggcc ctggtggtgc     1680
          tcaccatcat ctcccttatc atcctcatca tgctttggca gaagaagcca cgtcaattgg     1740
          gcagcggcgc cacaaacttc tctctgctaa agcaagcagg tgatgttgaa gaaaaccccg     1800
          ggcctatgct tctcctggtg acaagccttc tgctctgtga gttaccacac ccagcattcc     1860
          tcctgatccc acgcaaagtg tgtaacggaa taggtattgg tgaatttaaa gactcactct     1920
          ccataaatgc tacgaatatt aaacacttca aaaactgcac ctccatcagt ggcgatctcc     1980
          acatcctgcc ggtggcattt aggggtgact ccttcacaca tactcctcct ctggatccac     2040
          aggaactgga tattctgaaa accgtaaagg aaatcacagg gtttttgctg attcaggctt     2100
          ggcctgaaaa caggacggac ctccatgcct ttgagaacct agaaatcata cgcggcagga     2160
          ccaagcaaca tggtcagttt tctcttgcag tcgtcagcct gaacataaca tccttgggat     2220
          tacgctccct caaggagata agtgatggag atgtgataat ttcaggaaac aaaaatttgt     2280
          gctatgcaaa tacaataaac tggaaaaaac tgtttgggac ctccggtcag aaaaccaaaa     2340
          ttataagcaa cagaggtgaa aacagctgca aggccacagg ccaggtctgc catgccttgt     2400
          gctcccccga gggctgctgg ggcccggagc ccagggactg cgtctcttgc cggaatgtca     2460
          gccgaggcag ggaatgcgtg gacaagtgca accttctgga gggtgagcca agggagtttg     2520
          tggagaactc tgagtgcata cagtgccacc cagagtgcct gcctcaggcc atgaacatca     2580
          cctgcacagg acggggacca gacaactgta tccagtgtgc ccactacatt gacggccccc     2640
          actgcgtcaa gacctgcccg gcaggagtca tgggagaaaa caacaccctg gtctggaagt     2700
          acgcagacgc cggccatgtg tgccacctgt gccatccaaa ctgcacctac ggatgcactg     2760
          ggccaggtct tgaaggctgt ccaacgaatg ggcctaagat cccgtccatc gccactggga     2820
          tggtgggggc cctcctcttg ctgctggtgg tggccctggg gatcggcctc ttcatg         2876
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 1094]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Leu 
              450                 455                 460                 
          Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Pro Gly Pro Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val 
                          485                 490                 495     
          Ala Cys Ser Ile Ser Met Arg Ser Ser Pro Gly Asn Met Glu Arg Ile 
                      500                 505                 510         
          Val Ile Cys Leu Met Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu Val His Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile 
              530                 535                 540                 
          Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala 
                          565                 570                 575     
          Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn 
                      580                 585                 590         
          Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro 
                  595                 600                 605             
          Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro 
              610                 615                 620                 
          Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Val Ser Thr Leu Ser Phe Ile Glu Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln Glu 
                      660                 665                 670         
          Val Ile Val Val Pro His Ser Leu Pro Phe Lys Val Val Val Ile Ser 
                  675                 680                 685             
          Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu Thr Ile Ile Ser Leu Ile Ile Leu 
              690                 695                 700                 
          Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro Arg Gln Leu Gly Ser Gly Ala Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly 
                          725                 730                 735     
          Pro Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His 
                      740                 745                 750         
          Pro Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile 
                  755                 760                 765             
          Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His 
              770                 775                 780                 
          Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val 
          785                 790                 795                 800 
          Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln 
                          805                 810                 815     
          Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu 
                      820                 825                 830         
          Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn 
                  835                 840                 845             
          Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu 
              850                 855                 860                 
          Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys 
                          885                 890                 895     
          Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln 
                      900                 905                 910         
          Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr 
                  915                 920                 925             
          Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro 
              930                 935                 940                 
          Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu 
          945                 950                 955                 960 
          Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val 
                          965                 970                 975     
          Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala 
                      980                 985                 990         
          Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg  Gly Pro Asp Asn Cys  Ile Gln Cys 
                  995                 1000                 1005             
          Ala His  Tyr Ile Asp Gly Pro  His Cys Val Lys Thr  Cys Pro Ala 
              1010                 1015                 1020             
          Gly Val  Met Gly Glu Asn Asn  Thr Leu Val Trp Lys  Tyr Ala Asp 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Gly  His Val Cys His Leu  Cys His Pro Asn Cys  Thr Tyr Gly 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Thr  Gly Pro Gly Leu Glu  Gly Cys Pro Thr Asn  Gly Pro Lys 
              1055                 1060                 1065             
          Ile Pro  Ser Ile Ala Thr Gly  Met Val Gly Ala Leu  Leu Leu Leu 
              1070                 1075                 1080             
          Leu Val  Val Ala Leu Gly Ile  Gly Leu Phe Met 
              1085                 1090                 
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 3293]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 228]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgcggtt taaacgccga gggcagagga agtcttctaa catgcggtga cgtggaggag     1440
          aatcccggcc ctgtcgaccc accatgtggc tgcagagcct gctgctcttg ggcactgtgg     1500
          cctgcagcat ctctatgaga tccagtcctg gcaacatgga gaggattgtc atctgtctga     1560
          tggtcatctt cttggggaca ctggtccaca aatcaagctc ccaaggtcaa gatcgccaca     1620
          tgattagaat gcgtcaactt atagatattg ttgatcagct gaaaaattat gtgaatgact     1680
          tggtccctga atttctgcca gctccagaag atgtagagac aaactgtgag tggtcagctt     1740
          tttcctgctt tcagaaggcc caactaaagt cagcaaatac aggaaacaat gaaaggataa     1800
          tcaatgtatc aattaaaaag ctgaagagga aaccaccttc cacaaatgca gggagaagac     1860
          agaaacacag actaacatgc ccttcatgtg attcttatga gaaaaaacca cccaaagaat     1920
          tcctagaaag attcaaatca cttctccaaa aggtatctac cttaagtttc attgaacaaa     1980
          aactcatctc agaagaggat ctggctgtgg gccaggacac gcaggaggtc atcgtggtgc     2040
          cacactcctt gccctttaag gtggtggtga tctcagccat cctggccctg gtggtgctca     2100
          ccatcatctc ccttatcatc ctcatcatgc tttggcagaa gaagccacgt caattgggca     2160
          gcggcgccac aaacttctct ctgctaaagc aagcaggtga tgttgaagaa aaccccgggc     2220
          ctatgcttct cctggtgaca agccttctgc tctgtgagtt accacaccca gcattcctcc     2280
          tgatcccacg caaagtgtgt aacggaatag gtattggtga atttaaagac tcactctcca     2340
          taaatgctac gaatattaaa cacttcaaaa actgcacctc catcagtggc gatctccaca     2400
          tcctgccggt ggcatttagg ggtgactcct tcacacatac tcctcctctg gatccacagg     2460
          aactggatat tctgaaaacc gtaaaggaaa tcacagggtt tttgctgatt caggcttggc     2520
          ctgaaaacag gacggacctc catgcctttg agaacctaga aatcatacgc ggcaggacca     2580
          agcaacatgg tcagttttct cttgcagtcg tcagcctgaa cataacatcc ttgggattac     2640
          gctccctcaa ggagataagt gatggagatg tgataatttc aggaaacaaa aatttgtgct     2700
          atgcaaatac aataaactgg aaaaaactgt ttgggacctc cggtcagaaa accaaaatta     2760
          taagcaacag aggtgaaaac agctgcaagg ccacaggcca ggtctgccat gccttgtgct     2820
          cccccgaggg ctgctggggc ccggagccca gggactgcgt ctcttgccgg aatgtcagcc     2880
          gaggcaggga atgcgtggac aagtgcaacc ttctggaggg tgagccaagg gagtttgtgg     2940
          agaactctga gtgcatacag tgccacccag agtgcctgcc tcaggccatg aacatcacct     3000
          gcacaggacg gggaccagac aactgtatcc agtgtgccca ctacattgac ggcccccact     3060
          gcgtcaagac ctgcccggca ggagtcatgg gagaaaacaa caccctggtc tggaagtacg     3120
          cagacgccgg ccatgtgtgc cacctgtgcc atccaaactg cacctacgga tgcactgggc     3180
          caggtcttga aggctgtcca acgaatgggc ctaagatccc gtccatcgcc actgggatgg     3240
          tgggggccct cctcttgctg ctggtggtgg ccctggggat cggcctcttc atg            3293
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 1881]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 
                      500                 505                 510         
          Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                  515                 520                 525             
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys 
              530                 535                 540                 
          Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 
                      580                 585                 590         
          Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 
                  595                 600                 605             
          Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
              610                 615                 620                 
          Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
                          645                 650                 655     
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                      660                 665                 670         
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                  675                 680                 685             
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
              690                 695                 700                 
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
                          725                 730                 735     
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Pro Ser Gly Gln Ala Gly Ala 
                      740                 745                 750         
          Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn His Ala Tyr Gln Ser Ala 
                  755                 760                 765             
          Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr 
              770                 775                 780                 
          Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn 
          785                 790                 795                 800 
          Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr 
                          805                 810                 815     
          Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 
                      820                 825                 830         
          Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp 
                  835                 840                 845             
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro 
              850                 855                 860                 
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 
                          885                 890                 895     
          Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 
                      900                 905                 910         
          Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg 
                  915                 920                 925             
          Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp 
              930                 935                 940                 
          Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 
                          965                 970                 975     
          Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu 
                      980                 985                 990         
          Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr  Trp Gly Gln Gly Thr  Thr Val Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Val Ser  Ser Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Tyr Pro Tyr Asp Val  Pro Asp Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gly  Leu Asn Ala Glu Gly  Arg Gly Ser Leu Leu  Thr Cys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Val  Glu Glu Asn Pro Gly  Pro Met Trp Leu Gln  Ser Leu Leu 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Leu  Gly Thr Val Ala Cys  Ser Ile Ser Met Arg  Ser Ser Pro 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Asn  Met Glu Arg Ile Val  Ile Cys Leu Met Val  Ile Phe Leu 
              1295                 1300                 1305             
          Gly Thr  Leu Val His Lys Ser  Ser Ser Gln Gly Gln  Asp Arg His 
              1310                 1315                 1320             
          Met Ile  Arg Met Arg Gln Leu  Ile Asp Ile Val Asp  Gln Leu Lys 
              1325                 1330                 1335             
          Asn Tyr  Val Asn Asp Leu Val  Pro Glu Phe Leu Pro  Ala Pro Glu 
              1340                 1345                 1350             
          Asp Val  Glu Thr Asn Cys Glu  Trp Ser Ala Phe Ser  Cys Phe Gln 
              1355                 1360                 1365             
          Lys Ala  Gln Leu Lys Ser Ala  Asn Thr Gly Asn Asn  Glu Arg Ile 
              1370                 1375                 1380             
          Ile Asn  Val Ser Ile Lys Lys  Leu Lys Arg Lys Pro  Pro Ser Thr 
              1385                 1390                 1395             
          Asn Ala  Gly Arg Arg Gln Lys  His Arg Leu Thr Cys  Pro Ser Cys 
              1400                 1405                 1410             
          Asp Ser  Tyr Glu Lys Lys Pro  Pro Lys Glu Phe Leu  Glu Arg Phe 
              1415                 1420                 1425             
          Lys Ser  Leu Leu Gln Lys Val  Ser Thr Leu Ser Phe  Ile Glu Gln 
              1430                 1435                 1440             
          Lys Leu  Ile Ser Glu Glu Asp  Leu Ala Val Gly Gln  Asp Thr Gln 
              1445                 1450                 1455             
          Glu Val  Ile Val Val Pro His  Ser Leu Pro Phe Lys  Val Val Val 
              1460                 1465                 1470             
          Ile Ser  Ala Ile Leu Ala Leu  Val Val Leu Thr Ile  Ile Ser Leu 
              1475                 1480                 1485             
          Ile Ile  Leu Ile Met Leu Trp  Gln Lys Lys Pro Arg  Gln Leu Gly 
              1490                 1495                 1500             
          Ser Gly  Ala Thr Asn Phe Ser  Leu Leu Lys Gln Ala  Gly Asp Val 
              1505                 1510                 1515             
          Glu Glu  Asn Pro Gly Pro Met  Leu Leu Leu Val Thr  Ser Leu Leu 
              1520                 1525                 1530             
          Leu Cys  Glu Leu Pro His Pro  Ala Phe Leu Leu Ile  Pro Arg Lys 
              1535                 1540                 1545             
          Val Cys  Asn Gly Ile Gly Ile  Gly Glu Phe Lys Asp  Ser Leu Ser 
              1550                 1555                 1560             
          Ile Asn  Ala Thr Asn Ile Lys  His Phe Lys Asn Cys  Thr Ser Ile 
              1565                 1570                 1575             
          Ser Gly  Asp Leu His Ile Leu  Pro Val Ala Phe Arg  Gly Asp Ser 
              1580                 1585                 1590             
          Phe Thr  His Thr Pro Pro Leu  Asp Pro Gln Glu Leu  Asp Ile Leu 
              1595                 1600                 1605             
          Lys Thr  Val Lys Glu Ile Thr  Gly Phe Leu Leu Ile  Gln Ala Trp 
              1610                 1615                 1620             
          Pro Glu  Asn Arg Thr Asp Leu  His Ala Phe Glu Asn  Leu Glu Ile 
              1625                 1630                 1635             
          Ile Arg  Gly Arg Thr Lys Gln  His Gly Gln Phe Ser  Leu Ala Val 
              1640                 1645                 1650             
          Val Ser  Leu Asn Ile Thr Ser  Leu Gly Leu Arg Ser  Leu Lys Glu 
              1655                 1660                 1665             
          Ile Ser  Asp Gly Asp Val Ile  Ile Ser Gly Asn Lys  Asn Leu Cys 
              1670                 1675                 1680             
          Tyr Ala  Asn Thr Ile Asn Trp  Lys Lys Leu Phe Gly  Thr Ser Gly 
              1685                 1690                 1695             
          Gln Lys  Thr Lys Ile Ile Ser  Asn Arg Gly Glu Asn  Ser Cys Lys 
              1700                 1705                 1710             
          Ala Thr  Gly Gln Val Cys His  Ala Leu Cys Ser Pro  Glu Gly Cys 
              1715                 1720                 1725             
          Trp Gly  Pro Glu Pro Arg Asp  Cys Val Ser Cys Arg  Asn Val Ser 
              1730                 1735                 1740             
          Arg Gly  Arg Glu Cys Val Asp  Lys Cys Asn Leu Leu  Glu Gly Glu 
              1745                 1750                 1755             
          Pro Arg  Glu Phe Val Glu Asn  Ser Glu Cys Ile Gln  Cys His Pro 
              1760                 1765                 1770             
          Glu Cys  Leu Pro Gln Ala Met  Asn Ile Thr Cys Thr  Gly Arg Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Pro Asp  Asn Cys Ile Gln Cys  Ala His Tyr Ile Asp  Gly Pro His 
              1790                 1795                 1800             
          Cys Val  Lys Thr Cys Pro Ala  Gly Val Met Gly Glu  Asn Asn Thr 
              1805                 1810                 1815             
          Leu Val  Trp Lys Tyr Ala Asp  Ala Gly His Val Cys  His Leu Cys 
              1820                 1825                 1830             
          His Pro  Asn Cys Thr Tyr Gly  Cys Thr Gly Pro Gly  Leu Glu Gly 
              1835                 1840                 1845             
          Cys Pro  Thr Asn Gly Pro Lys  Ile Pro Ser Ile Ala  Thr Gly Met 
              1850                 1855                 1860             
          Val Gly  Ala Leu Leu Leu Leu  Leu Val Val Ala Leu  Gly Ile Gly 
              1865                 1870                 1875             
          Leu Phe  Met 
              1880     
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 5654]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 230]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtgacat ccagatgacc cagagcccca gcagcctgag cgccagcgtg     1560
          ggcgaccggg tgaccatcac ctgcaaggcc agccagaacg tggccaccca cgtgggctgg     1620
          taccagcaga agcccggcaa ggcccccaag cggctgatct acagcgccag ctaccggtac     1680
          agcggcgtgc ccagccggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgagttcac cctgaccatc     1740
          agcaacctgc agcccgagga cttcgccacc tactactgcc agcagtacaa ccggtacccc     1800
          tacaccttcg gccagggcac caagctggag atcaagggtg ggggcggctc tggtggcggt     1860
          ggcagcggcg gaggtggcag tcaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag     1920
          cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acagcttcac cggctacacc     1980
          atgaactggg tgcggcaggc ccccggccag ggcctggagt ggatgggcct gatcaacccc     2040
          tacaacagcg acaccaacta cgcccagaag ctgcagggcc gggtgaccat gaccaccgac     2100
          accagcacca gcaccgccta catggagctg cggagcctgc ggagcgacga caccgccgtg     2160
          tactactgcg cccgggtggc cctgcgggtg gccctggact actggggcca gggcaccctg     2220
          gtgaccgtga gcagcccgag cggccaggcg ggcgcggcgg catcggagtc cctgtttgtg     2280
          tcaaatcacg cctaccagtc agcgcttacg cagccggcgt cggtgtcggg ttccccgggt     2340
          cagtcgatca cgatcagctg tagtgggagc agctccaaca tcggtaacaa cgcagtgaac     2400
          tggtatcagc aactgccggg aaaagcgccg aaactgctga tttactatga tgatttgctg     2460
          ccaagtggag ttagtgaccg cttttccggc agtaaatcgg gtacctcggc ttttctggct     2520
          atttcgggtc tccagagcga ggatgaagct gattattatt gcgccgcatg ggatgatagc     2580
          ttaaatggcc cagtttttgg cggcggtact aaactgaccg tgctgggtgg gggcggctct     2640
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt caagtgcagc tggttgaatc cggtggcggt     2700
          ctggtcaagc cgggcggctc tttgcgtctg agctgtgccg cgtcgggttt taccttcagc     2760
          tcttatggta tgcattgggt gcgtcaggcg cctggcaaag gtctggagtg ggttgcgttc     2820
          atccgctacg atgggtctaa caaatattat gccgactcag taaaaggacg cttcactatt     2880
          agccgcgaca atagcaaaaa taccctgtac ctgcaaatga atagcctgcg cgccgaagat     2940
          accgccgttt actattgcgc taaagatcgt ggcctgggtg atggtacgta cttcgattac     3000
          tggggtcagg gcaccaccgt taccgttagt tcagaaagca aatatgggcc accttgtccc     3060
          ccatgtccag ccccagaggc cgcaggcggt ccctcagtgt ttctgtttcc gccgaaaccg     3120
          aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc     3180
          caggaagatc cggaagtgca gtttaactgg tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg     3240
          aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtttcag agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc     3300
          gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa gaatataaat gcaaagtgag caacaaaggc     3360
          ctgccgagca gcattgaaaa aaccattagc aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag     3420
          gtgtataccc tgccgccgag ccaggaagaa atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc     3480
          ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg     3540
          gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat     3600
          agccgcctga ccgtggataa aagccgctgg caggaaggca acgtgtttag ctgcagcgtg     3660
          atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc cagaaaagcc tgagcctgag cctgggcaaa     3720
          tacccatacg atgttccaga ttacgctggt ttaaacgccg agggcagagg aagtcttcta     3780
          acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctgtcgacc caccatgtgg ctgcagagcc     3840
          tgctgctctt gggcactgtg gcctgcagca tctctatgag atccagtcct ggcaacatgg     3900
          agaggattgt catctgtctg atggtcatct tcttggggac actggtccac aaatcaagct     3960
          cccaaggtca agatcgccac atgattagaa tgcgtcaact tatagatatt gttgatcagc     4020
          tgaaaaatta tgtgaatgac ttggtccctg aatttctgcc agctccagaa gatgtagaga     4080
          caaactgtga gtggtcagct ttttcctgct ttcagaaggc ccaactaaag tcagcaaata     4140
          caggaaacaa tgaaaggata atcaatgtat caattaaaaa gctgaagagg aaaccacctt     4200
          ccacaaatgc agggagaaga cagaaacaca gactaacatg cccttcatgt gattcttatg     4260
          agaaaaaacc acccaaagaa ttcctagaaa gattcaaatc acttctccaa aaggtatcta     4320
          ccttaagttt cattgaacaa aaactcatct cagaagagga tctggctgtg ggccaggaca     4380
          cgcaggaggt catcgtggtg ccacactcct tgccctttaa ggtggtggtg atctcagcca     4440
          tcctggccct ggtggtgctc accatcatct cccttatcat cctcatcatg ctttggcaga     4500
          agaagccacg tcaattgggc agcggcgcca caaacttctc tctgctaaag caagcaggtg     4560
          atgttgaaga aaaccccggg cctatgcttc tcctggtgac aagccttctg ctctgtgagt     4620
          taccacaccc agcattcctc ctgatcccac gcaaagtgtg taacggaata ggtattggtg     4680
          aatttaaaga ctcactctcc ataaatgcta cgaatattaa acacttcaaa aactgcacct     4740
          ccatcagtgg cgatctccac atcctgccgg tggcatttag gggtgactcc ttcacacata     4800
          ctcctcctct ggatccacag gaactggata ttctgaaaac cgtaaaggaa atcacagggt     4860
          ttttgctgat tcaggcttgg cctgaaaaca ggacggacct ccatgccttt gagaacctag     4920
          aaatcatacg cggcaggacc aagcaacatg gtcagttttc tcttgcagtc gtcagcctga     4980
          acataacatc cttgggatta cgctccctca aggagataag tgatggagat gtgataattt     5040
          caggaaacaa aaatttgtgc tatgcaaata caataaactg gaaaaaactg tttgggacct     5100
          ccggtcagaa aaccaaaatt ataagcaaca gaggtgaaaa cagctgcaag gccacaggcc     5160
          aggtctgcca tgccttgtgc tcccccgagg gctgctgggg cccggagccc agggactgcg     5220
          tctcttgccg gaatgtcagc cgaggcaggg aatgcgtgga caagtgcaac cttctggagg     5280
          gtgagccaag ggagtttgtg gagaactctg agtgcataca gtgccaccca gagtgcctgc     5340
          ctcaggccat gaacatcacc tgcacaggac ggggaccaga caactgtatc cagtgtgccc     5400
          actacattga cggcccccac tgcgtcaaga cctgcccggc aggagtcatg ggagaaaaca     5460
          acaccctggt ctggaagtac gcagacgccg gccatgtgtg ccacctgtgc catccaaact     5520
          gcacctacgg atgcactggg ccaggtcttg aaggctgtcc aacgaatggg cctaagatcc     5580
          cgtccatcgc cactgggatg gtgggggccc tcctcttgct gctggtggtg gccctgggga     5640
          tcggcctctt catg                                                       5654
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 1881]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg His Val 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Asn Pro Gly Pro Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala 
                          485                 490                 495     
          Leu Ser Leu Ala Leu Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser 
                      500                 505                 510         
          Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 
                  515                 520                 525             
          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 
                          565                 570                 575     
          Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 
                      580                 585                 590         
          Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
              610                 615                 620                 
          Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly 
                          645                 650                 655     
          Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn 
                      660                 665                 670         
          Asn Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 
              690                 695                 700                 
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 
                          725                 730                 735     
          Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Pro 
                      740                 745                 750         
          Ser Gly Gln Ala Gly Ala Ala Ala Ser Glu Ser Leu Phe Val Ser Asn 
                  755                 760                 765             
          His Ala Tyr Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
              770                 775                 780                 
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
                          805                 810                 815     
          Glu Trp Met Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Ser Asp Thr Asn Tyr Ala 
                      820                 825                 830         
          Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser 
                  835                 840                 845             
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 
              850                 855                 860                 
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Leu Arg Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                          885                 890                 895     
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 
                      900                 905                 910         
          Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 
                  915                 920                 925             
          Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr His Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
              930                 935                 940                 
          Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 
                          965                 970                 975     
          Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      980                 985                 990         
          Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr  Thr Phe Gly Gln Gly  Thr Lys Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Glu Ile  Lys Glu Ser Lys Tyr  Gly Pro Pro Cys Pro  Pro Cys Pro 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Glu Ala Ala Gly Gly  Pro Ser Val Phe Leu  Phe Pro Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Pro  Lys Asp Thr Leu Met  Ile Ser Arg Thr Pro  Glu Val Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Cys Val  Val Val Asp Val Ser  Gln Glu Asp Pro Glu  Val Gln Phe 
              1055                 1060                 1065             
          Asn Trp  Tyr Val Asp Gly Val  Glu Val His Asn Ala  Lys Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Arg  Glu Glu Gln Phe Gln  Ser Thr Tyr Arg Val  Val Ser Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Thr  Val Leu His Gln Asp  Trp Leu Asn Gly Lys  Glu Tyr Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Lys  Val Ser Asn Lys Gly  Leu Pro Ser Ser Ile  Glu Lys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Ile Ser  Lys Ala Lys Gly Gln  Pro Arg Glu Pro Gln  Val Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Leu Pro  Pro Ser Gln Glu Glu  Met Thr Lys Asn Gln  Val Ser Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Leu Val Lys Gly Phe  Tyr Pro Ser Asp Ile  Ala Val Glu 
              1160                 1165                 1170             
          Trp Glu  Ser Asn Gly Gln Pro  Glu Asn Asn Tyr Lys  Thr Thr Pro 
              1175                 1180                 1185             
          Pro Val  Leu Asp Ser Asp Gly  Ser Phe Phe Leu Tyr  Ser Arg Leu 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Val  Asp Lys Ser Arg Trp  Gln Glu Gly Asn Val  Phe Ser Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Ser Val  Met His Glu Ala Leu  His Asn His Tyr Thr  Gln Lys Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Ser  Leu Ser Leu Gly Lys  Tyr Pro Tyr Asp Val  Pro Asp Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ala Gly  Leu Asn Ala Glu Gly  Arg Gly Ser Leu Leu  Thr Cys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Val  Glu Glu Asn Pro Gly  Pro Met Trp Leu Gln  Ser Leu Leu 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Leu  Gly Thr Val Ala Cys  Ser Ile Ser Met Arg  Ser Ser Pro 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Asn  Met Glu Arg Ile Val  Ile Cys Leu Met Val  Ile Phe Leu 
              1295                 1300                 1305             
          Gly Thr  Leu Val His Lys Ser  Ser Ser Gln Gly Gln  Asp Arg His 
              1310                 1315                 1320             
          Met Ile  Arg Met Arg Gln Leu  Ile Asp Ile Val Asp  Gln Leu Lys 
              1325                 1330                 1335             
          Asn Tyr  Val Asn Asp Leu Val  Pro Glu Phe Leu Pro  Ala Pro Glu 
              1340                 1345                 1350             
          Asp Val  Glu Thr Asn Cys Glu  Trp Ser Ala Phe Ser  Cys Phe Gln 
              1355                 1360                 1365             
          Lys Ala  Gln Leu Lys Ser Ala  Asn Thr Gly Asn Asn  Glu Arg Ile 
              1370                 1375                 1380             
          Ile Asn  Val Ser Ile Lys Lys  Leu Lys Arg Lys Pro  Pro Ser Thr 
              1385                 1390                 1395             
          Asn Ala  Gly Arg Arg Gln Lys  His Arg Leu Thr Cys  Pro Ser Cys 
              1400                 1405                 1410             
          Asp Ser  Tyr Glu Lys Lys Pro  Pro Lys Glu Phe Leu  Glu Arg Phe 
              1415                 1420                 1425             
          Lys Ser  Leu Leu Gln Lys Val  Ser Thr Leu Ser Phe  Ile Glu Gln 
              1430                 1435                 1440             
          Lys Leu  Ile Ser Glu Glu Asp  Leu Ala Val Gly Gln  Asp Thr Gln 
              1445                 1450                 1455             
          Glu Val  Ile Val Val Pro His  Ser Leu Pro Phe Lys  Val Val Val 
              1460                 1465                 1470             
          Ile Ser  Ala Ile Leu Ala Leu  Val Val Leu Thr Ile  Ile Ser Leu 
              1475                 1480                 1485             
          Ile Ile  Leu Ile Met Leu Trp  Gln Lys Lys Pro Arg  Gln Leu Gly 
              1490                 1495                 1500             
          Ser Gly  Ala Thr Asn Phe Ser  Leu Leu Lys Gln Ala  Gly Asp Val 
              1505                 1510                 1515             
          Glu Glu  Asn Pro Gly Pro Met  Leu Leu Leu Val Thr  Ser Leu Leu 
              1520                 1525                 1530             
          Leu Cys  Glu Leu Pro His Pro  Ala Phe Leu Leu Ile  Pro Arg Lys 
              1535                 1540                 1545             
          Val Cys  Asn Gly Ile Gly Ile  Gly Glu Phe Lys Asp  Ser Leu Ser 
              1550                 1555                 1560             
          Ile Asn  Ala Thr Asn Ile Lys  His Phe Lys Asn Cys  Thr Ser Ile 
              1565                 1570                 1575             
          Ser Gly  Asp Leu His Ile Leu  Pro Val Ala Phe Arg  Gly Asp Ser 
              1580                 1585                 1590             
          Phe Thr  His Thr Pro Pro Leu  Asp Pro Gln Glu Leu  Asp Ile Leu 
              1595                 1600                 1605             
          Lys Thr  Val Lys Glu Ile Thr  Gly Phe Leu Leu Ile  Gln Ala Trp 
              1610                 1615                 1620             
          Pro Glu  Asn Arg Thr Asp Leu  His Ala Phe Glu Asn  Leu Glu Ile 
              1625                 1630                 1635             
          Ile Arg  Gly Arg Thr Lys Gln  His Gly Gln Phe Ser  Leu Ala Val 
              1640                 1645                 1650             
          Val Ser  Leu Asn Ile Thr Ser  Leu Gly Leu Arg Ser  Leu Lys Glu 
              1655                 1660                 1665             
          Ile Ser  Asp Gly Asp Val Ile  Ile Ser Gly Asn Lys  Asn Leu Cys 
              1670                 1675                 1680             
          Tyr Ala  Asn Thr Ile Asn Trp  Lys Lys Leu Phe Gly  Thr Ser Gly 
              1685                 1690                 1695             
          Gln Lys  Thr Lys Ile Ile Ser  Asn Arg Gly Glu Asn  Ser Cys Lys 
              1700                 1705                 1710             
          Ala Thr  Gly Gln Val Cys His  Ala Leu Cys Ser Pro  Glu Gly Cys 
              1715                 1720                 1725             
          Trp Gly  Pro Glu Pro Arg Asp  Cys Val Ser Cys Arg  Asn Val Ser 
              1730                 1735                 1740             
          Arg Gly  Arg Glu Cys Val Asp  Lys Cys Asn Leu Leu  Glu Gly Glu 
              1745                 1750                 1755             
          Pro Arg  Glu Phe Val Glu Asn  Ser Glu Cys Ile Gln  Cys His Pro 
              1760                 1765                 1770             
          Glu Cys  Leu Pro Gln Ala Met  Asn Ile Thr Cys Thr  Gly Arg Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Pro Asp  Asn Cys Ile Gln Cys  Ala His Tyr Ile Asp  Gly Pro His 
              1790                 1795                 1800             
          Cys Val  Lys Thr Cys Pro Ala  Gly Val Met Gly Glu  Asn Asn Thr 
              1805                 1810                 1815             
          Leu Val  Trp Lys Tyr Ala Asp  Ala Gly His Val Cys  His Leu Cys 
              1820                 1825                 1830             
          His Pro  Asn Cys Thr Tyr Gly  Cys Thr Gly Pro Gly  Leu Glu Gly 
              1835                 1840                 1845             
          Cys Pro  Thr Asn Gly Pro Lys  Ile Pro Ser Ile Ala  Thr Gly Met 
              1850                 1855                 1860             
          Val Gly  Ala Leu Leu Leu Leu  Leu Val Val Ala Leu  Gly Ile Gly 
              1865                 1870                 1875             
          Leu Phe  Met 
              1880     
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 5654]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgccacg tgggttctgg agaaggacgc ggttccttgt tgacgtgtgg cgatgtagag     1440
          gaaaatccgg gtccaatgta caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca     1500
          cttgtcacaa acagtcaagt gcagctggtt gaatccggtg gcggtctggt caagccgggc     1560
          ggctctttgc gtctgagctg tgccgcgtcg ggttttacct tcagctctta tggtatgcat     1620
          tgggtgcgtc aggcgcctgg caaaggtctg gagtgggttg cgttcatccg ctacgatggg     1680
          tctaacaaat attatgccga ctcagtaaaa ggacgcttca ctattagccg cgacaatagc     1740
          aaaaataccc tgtacctgca aatgaatagc ctgcgcgccg aagataccgc cgtttactat     1800
          tgcgctaaag atcgtggcct gggtgatggt acgtacttcg attactgggg tcagggcacc     1860
          accgttaccg ttagttcagg tgggggcggc tctggtggcg gtggcagcgg cggaggtggc     1920
          agtcagtcag cgcttacgca gccggcgtcg gtgtcgggtt ccccgggtca gtcgatcacg     1980
          atcagctgta gtgggagcag ctccaacatc ggtaacaacg cagtgaactg gtatcagcaa     2040
          ctgccgggaa aagcgccgaa actgctgatt tactatgatg atttgctgcc aagtggagtt     2100
          agtgaccgct tttccggcag taaatcgggt acctcggctt ttctggctat ttcgggtctc     2160
          cagagcgagg atgaagctga ttattattgc gccgcatggg atgatagctt aaatggccca     2220
          gtttttggcg gcggtactaa actgaccgtg ctgccgagcg gccaggcggg cgcggcggca     2280
          tcggagtccc tgtttgtgtc aaatcacgcc taccaggtgc agctggtgca gagcggcgcc     2340
          gaggtgaaga agcccggcgc cagcgtgaag gtgagctgca aggccagcgg ctacagcttc     2400
          accggctaca ccatgaactg ggtgcggcag gcccccggcc agggcctgga gtggatgggc     2460
          ctgatcaacc cctacaacag cgacaccaac tacgcccaga agctgcaggg ccgggtgacc     2520
          atgaccaccg acaccagcac cagcaccgcc tacatggagc tgcggagcct gcggagcgac     2580
          gacaccgccg tgtactactg cgcccgggtg gccctgcggg tggccctgga ctactggggc     2640
          cagggcaccc tggtgaccgt gagcagcggt gggggcggct ctggtggcgg tggcagcggc     2700
          ggaggtggca gtgacatcca gatgacccag agccccagca gcctgagcgc cagcgtgggc     2760
          gaccgggtga ccatcacctg caaggccagc cagaacgtgg ccacccacgt gggctggtac     2820
          cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagcgg ctgatctaca gcgccagcta ccggtacagc     2880
          ggcgtgccca gccggttcag cggcagcggc agcggcaccg agttcaccct gaccatcagc     2940
          aacctgcagc ccgaggactt cgccacctac tactgccagc agtacaaccg gtacccctac     3000
          accttcggcc agggcaccaa gctggagatc aaggaaagca aatatggccc gccgtgcccg     3060
          ccgtgcccgg cgccggaagc ggcgggcggc ccgagcgtgt ttctgtttcc gccgaaaccg     3120
          aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc     3180
          caggaagatc cggaagtgca gtttaactgg tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg     3240
          aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtttcag agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc     3300
          gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa gaatataaat gcaaagtgag caacaaaggc     3360
          ctgccgagca gcattgaaaa aaccattagc aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag     3420
          gtgtataccc tgccgccgag ccaggaagaa atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc     3480
          ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg     3540
          gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat     3600
          agccgcctga ccgtggataa aagccgctgg caggaaggca acgtgtttag ctgcagcgtg     3660
          atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc cagaaaagcc tgagcctgag cctgggcaaa     3720
          tacccatacg atgttccaga ttacgctggt ttaaacgccg agggcagagg aagtcttcta     3780
          acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctgtcgacc caccatgtgg ctgcagagcc     3840
          tgctgctctt gggcactgtg gcctgcagca tctctatgag atccagtcct ggcaacatgg     3900
          agaggattgt catctgtctg atggtcatct tcttggggac actggtccac aaatcaagct     3960
          cccaaggtca agatcgccac atgattagaa tgcgtcaact tatagatatt gttgatcagc     4020
          tgaaaaatta tgtgaatgac ttggtccctg aatttctgcc agctccagaa gatgtagaga     4080
          caaactgtga gtggtcagct ttttcctgct ttcagaaggc ccaactaaag tcagcaaata     4140
          caggaaacaa tgaaaggata atcaatgtat caattaaaaa gctgaagagg aaaccacctt     4200
          ccacaaatgc agggagaaga cagaaacaca gactaacatg cccttcatgt gattcttatg     4260
          agaaaaaacc acccaaagaa ttcctagaaa gattcaaatc acttctccaa aaggtatcta     4320
          ccttaagttt cattgaacaa aaactcatct cagaagagga tctggctgtg ggccaggaca     4380
          cgcaggaggt catcgtggtg ccacactcct tgccctttaa ggtggtggtg atctcagcca     4440
          tcctggccct ggtggtgctc accatcatct cccttatcat cctcatcatg ctttggcaga     4500
          agaagccacg tcaattgggc agcggcgcca caaacttctc tctgctaaag caagcaggtg     4560
          atgttgaaga aaaccccggg cctatgcttc tcctggtgac aagccttctg ctctgtgagt     4620
          taccacaccc agcattcctc ctgatcccac gcaaagtgtg taacggaata ggtattggtg     4680
          aatttaaaga ctcactctcc ataaatgcta cgaatattaa acacttcaaa aactgcacct     4740
          ccatcagtgg cgatctccac atcctgccgg tggcatttag gggtgactcc ttcacacata     4800
          ctcctcctct ggatccacag gaactggata ttctgaaaac cgtaaaggaa atcacagggt     4860
          ttttgctgat tcaggcttgg cctgaaaaca ggacggacct ccatgccttt gagaacctag     4920
          aaatcatacg cggcaggacc aagcaacatg gtcagttttc tcttgcagtc gtcagcctga     4980
          acataacatc cttgggatta cgctccctca aggagataag tgatggagat gtgataattt     5040
          caggaaacaa aaatttgtgc tatgcaaata caataaactg gaaaaaactg tttgggacct     5100
          ccggtcagaa aaccaaaatt ataagcaaca gaggtgaaaa cagctgcaag gccacaggcc     5160
          aggtctgcca tgccttgtgc tcccccgagg gctgctgggg cccggagccc agggactgcg     5220
          tctcttgccg gaatgtcagc cgaggcaggg aatgcgtgga caagtgcaac cttctggagg     5280
          gtgagccaag ggagtttgtg gagaactctg agtgcataca gtgccaccca gagtgcctgc     5340
          ctcaggccat gaacatcacc tgcacaggac ggggaccaga caactgtatc cagtgtgccc     5400
          actacattga cggcccccac tgcgtcaaga cctgcccggc aggagtcatg ggagaaaaca     5460
          acaccctggt ctggaagtac gcagacgccg gccatgtgtg ccacctgtgc catccaaact     5520
          gcacctacgg atgcactggg ccaggtcttg aaggctgtcc aacgaatggg cctaagatcc     5580
          cgtccatcgc cactgggatg gtgggggccc tcctcttgct gctggtggtg gccctgggga     5640
          tcggcctctt catg                                                       5654
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 184]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr 
                      20                  25                  30          
          Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser 
                  35                  40                  45              
          Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Glu Pro Leu Glu Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu 
                      100                 105                 110         
          Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys 
                  115                 120                 125             
          Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe 
              130                 135                 140                 
          Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu 
                          165                 170                 175     
          Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg 
                      180                 
          <![CDATA[<210> 234]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          atgttgcaga tggctgggca gtgctcccaa aatgaatatt ttgacagttt gttgcatgct       60
          tgcatacctt gtcaacttcg atgttcttct aatactcctc ctctaacatg tcagcgttat      120
          tgtaatgcaa gtgtgaccaa ttcagtgaaa ggaacgaatg cgattctctg gacctgtttg      180
          ggactgagct taataatttc tttggcagtt ttcgtgctaa tgtttttgct aaggaagata      240
          agctctgaac cattagagga cgagtttaaa aacacaggat caggtctcct gggcatggct      300
          aacattgacc tggaaaagag caggactggt gatgaaatta ttcttccgag aggcctcgag      360
          tacacggtgg aagaatgcac ctgtgaagac tgcatcaaga gcaaaccgaa ggtcgactct      420
          gaccattgct ttccactccc agctatggag gaaggcgcaa ccattcttgt caccacgaaa      480
          acgaatgact attgcaagag cctgccagct gctttgagtg ctacggagat agagaaatca      540
          atttctgcta gg                                                          552
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 345]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Met Tyr Lys Asp Cys Ile Glu Ser Thr Gly Asp Tyr Phe Leu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ala Glu Gly Pro Trp Gly Ile Ile Leu Glu Ser Leu Ala Ile Leu 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Val Val Thr Ile Leu Leu Leu Leu Ala Phe Leu Phe Leu Met 
                  35                  40                  45              
          Arg Lys Ile Gln Asp Cys Ser Gln Trp Asn Val Leu Pro Thr Gln Leu 
              50                  55                  60                  
          Leu Phe Leu Leu Ser Val Leu Gly Leu Phe Gly Leu Ala Phe Ala Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Glu Leu Asn Gln Gln Thr Ala Pro Val Arg Tyr Phe Leu Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Val Leu Phe Ala Leu Cys Phe Ser Cys Leu Leu Ala His Ala Ser 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Val Lys Leu Val Arg Gly Cys Val Ser Phe Ser Trp Thr Thr 
                  115                 120                 125             
          Ile Leu Cys Ile Ala Ile Gly Cys Ser Leu Leu Gln Ile Ile Ile Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Glu Tyr Val Thr Leu Ile Met Thr Arg Gly Met Met Phe Val Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Met Thr Pro Cys Gln Leu Asn Val Asp Phe Val Val Leu Leu Val Tyr 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Phe Leu Met Ala Leu Thr Phe Phe Val Ser Lys Ala Thr Phe 
                      180                 185                 190         
          Cys Gly Pro Cys Glu Asn Trp Lys Gln His Gly Arg Leu Ile Phe Ile 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Leu Phe Ser Ile Ile Ile Trp Val Val Trp Ile Ser Met Leu 
              210                 215                 220                 
          Leu Arg Gly Asn Pro Gln Phe Gln Arg Gln Pro Gln Trp Asp Asp Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Val Val Cys Ile Ala Leu Val Thr Asn Ala Trp Val Phe Leu Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ile Val Pro Glu Leu Cys Ile Leu Tyr Arg Ser Cys Arg Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Leu Gln Gly Asn Ala Cys Pro Val Thr Ala Tyr Gln His Ser 
                  275                 280                 285             
          Phe Gln Val Glu Asn Gln Glu Leu Ser Arg Ala Arg Asp Ser Asp Gly 
              290                 295                 300                 
          Ala Glu Glu Asp Val Ala Leu Thr Ser Tyr Gly Thr Pro Ile Gln Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Thr Val Asp Pro Thr Gln Glu Cys Phe Ile Pro Gln Ala Lys Leu 
                          325                 330                 335     
          Ser Pro Gln Gln Asp Ala Gly Gly Val 
                      340                 345 
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          <![CDATA[<400> 236]]>
          atgtataaag attgtattga gtctactggt gactatttcc tgctgtgtga cgccgagggc       60
          ccatggggaa tcattctgga atctctggcc atcctgggaa tcgtggtgac cattttgctc      120
          cttcttgctt ttctgtttct gatgcgcaaa atccaggatt gcagccagtg gaatgtcctg      180
          cccactcagc ttttgttctt gcttagcgtt cttggcctgt ttgggctggc tttcgccttt      240
          attatcgaac tgaaccagca aacagccccc gtgcgctact ttctcttcgg cgtgctgttt      300
          gccctctgct tctcatgtct tctggcccat gccagtaacc tggttaagct ggtccgggga      360
          tgtgtatcat tttcatggac taccatcctg tgtatcgcta taggctgtag tctgcttcag      420
          attatcatcg cgacagaata cgtgaccctg atcatgacca gaggcatgat gttcgtgaac      480
          atgactccat gccaactgaa cgtagacttt gttgtactcc ttgtgtacgt tctgtttctg      540
          atggccctga ctttcttcgt cagtaaagct acgttttgcg gtccgtgcga gaattggaag      600
          cagcacggtc gcctgatttt cattacggtt ctcttctcta tcattatttg ggtcgtgtgg      660
          attagtatgc tgctgcgcgg aaatccacag tttcagcgcc agccccagtg ggacgatcct      720
          gtcgtttgta tcgctctcgt gactaacgcc tgggttttcc tgctcctgta cattgttcca      780
          gagctgtgca ttctctacag atcttgccga caggaatgtc ccctccaggg gaacgcatgt      840
          cccgtgacag cctatcaaca tagtttccaa gtggaaaacc aggagctgtc acgggccagg      900
          gactctgacg gagccgaaga agatgtggcg ctgacgagtt atggcacacc catccaacca      960
          cagaccgtgg atccgaccca agaatgcttc atcccacagg ccaagctgag cccgcagcag     1020
          gatgctggcg gtgta                                                      1035
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Met Tyr Lys Asp Cys Ile Glu Ser Thr Gly Asp Tyr Phe Leu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ala Glu Gly Pro Trp Gly Ile Ile Leu Glu Ser Leu Ala Ile Leu 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Val Val Thr Ile Leu Leu Leu Leu Ala Phe Leu Phe Leu Met 
                  35                  40                  45              
          Arg Lys Ile Gln Asp Cys Ser Gln Trp Asn Val Leu Pro Thr Gln Leu 
              50                  55                  60                  
          Leu Phe Leu Leu Ser Val Leu Gly Leu Phe Gly Leu Ala Phe Ala Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Glu Leu Asn Gln Gln Thr Ala Pro Val Arg Tyr Phe Leu Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Val Leu Phe Ala Leu Cys Phe Ser Cys Leu Leu Ala His Ala Ser 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Val Lys Leu Val Arg Gly Cys Val Ser Phe Ser Trp Thr Thr 
                  115                 120                 125             
          Ile Leu Cys Ile Ala Ile Gly Cys Ser Leu Leu Gln Ile Ile Ile Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Glu Tyr Val Thr Leu Ile Met Thr Arg Gly Met Met Phe Val Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Met Thr Pro Cys Gln Leu Asn Val Asp Phe Val Val Leu Leu Val Tyr 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Phe Leu Met Ala Leu Thr Phe Phe Val Ser Lys Ala Thr Phe 
                      180                 185                 190         
          Cys Gly Pro Cys Glu Asn Trp Lys Gln His Gly Arg Leu Ile Phe Ile 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Leu Phe Ser Ile Ile Ile Trp Val Val Trp Ile Ser Met Leu 
              210                 215                 220                 
          Leu Arg Gly Asn Pro Gln Phe Gln Arg Gln Pro Gln Trp Asp Asp Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Val Val Cys Ile Ala Leu Val Thr Asn Ala Trp Val Phe Leu Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ile Val Pro Glu Leu Cys Ile Leu Tyr Arg Ser Cys Arg Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Leu Gln Gly Asn Ala Cys Pro Val Thr Ala Tyr Gln His Ser 
                  275                 280                 285             
          Phe Gln Val Glu Asn Gln Glu Leu Ser Arg Ala Arg Asp Ser Asp Gly 
              290                 295                 300                 
          Ala Glu Glu Asp Val Ala Leu Thr Ser Tyr Gly Thr Pro Ile Gln Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Thr Val Asp Pro Thr Gln Glu Cys Phe Ile Pro Gln Ala Lys Leu 
                          325                 330                 335     
          Ser Pro Gln Gln Asp Ala Gly Gly Val Gly Leu Asn His Val Gly Ser 
                      340                 345                 350         
          Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Pro Gly Pro Gln Leu Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn 
              370                 375                 380                 
          Glu Tyr Phe Asp Ser Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Ser Ser Asn Thr Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala 
                          405                 410                 415     
          Ser Val Thr Asn Ser Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys 
                      420                 425                 430         
          Leu Gly Leu Ser Leu Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Leu Arg Lys Ile Ser Ser Glu Pro Leu Glu Asp Glu Phe Lys Asn 
              450                 455                 460                 
          Thr Gly Ser Gly Leu Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser 
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          Ser Asp His Cys Phe Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile 
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          Leu Val Thr Thr Lys Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala 
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          Leu Ser Ala Thr Glu Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg 
          545                 550                 555         
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          atgtataaag attgtattga gtctactggt gactatttcc tgctgtgtga cgccgagggc       60
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          gtcgtttgta tcgctctcgt gactaacgcc tgggttttcc tgctcctgta cattgttcca      780
          gagctgtgca ttctctacag atcttgccga caggaatgtc ccctccaggg gaacgcatgt      840
          cccgtgacag cctatcaaca tagtttccaa gtggaaaacc aggagctgtc acgggccagg      900
          gactctgacg gagccgaaga agatgtggcg ctgacgagtt atggcacacc catccaacca      960
          cagaccgtgg atccgaccca agaatgcttc atcccacagg ccaagctgag cccgcagcag     1020
          gatgctggcg gtgtaggttt aaaccacgtg ggttctggag aaggacgcgg ttccttgttg     1080
          acgtgtggcg atgtagagga aaatccgggt ccacaattga tgttgcagat ggctgggcag     1140
          tgctcccaaa atgaatattt tgacagtttg ttgcatgctt gcataccttg tcaacttcga     1200
          tgttcttcta atactcctcc tctaacatgt cagcgttatt gtaatgcaag tgtgaccaat     1260
          tcagtgaaag gaacgaatgc gattctctgg acctgtttgg gactgagctt aataatttct     1320
          ttggcagttt tcgtgctaat gtttttgcta aggaagataa gctctgaacc attagaggac     1380
          gagtttaaaa acacaggatc aggtctcctg ggcatggcta acattgacct ggaaaagagc     1440
          aggactggtg atgaaattat tcttccgaga ggcctcgagt acacggtgga agaatgcacc     1500
          tgtgaagact gcatcaagag caaaccgaag gtcgactctg accattgctt tccactccca     1560
          gctatggagg aaggcgcaac cattcttgtc accacgaaaa cgaatgacta ttgcaagagc     1620
          ctgccagctg ctttgagtgc tacggagata gagaaatcaa tttctgctag g              1671
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 665]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Met Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr 
                      20                  25                  30          
          Gln Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala 
              50                  55                  60                  
          Ile Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Asp Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala 
                          165                 170                 175     
          Pro Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met 
              210                 215                 220                 
          Trp Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys 
                  275                 280                 285             
          Leu Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Arg Lys Arg Gly Leu Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Val Asp Met Thr Arg Leu 
                          325                 330                 335     
          Thr Val Leu Ala Leu Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ser Ser Arg Ala Gly 
                      340                 345                 350         
          Ile His Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr 
                  355                 360                 365             
          Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp 
              370                 375                 380                 
          Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly 
                  435                 440                 445             
          Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys 
              450                 455                 460                 
          Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Asn Thr Ser Gln Leu Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu 
                          485                 490                 495     
          Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Gly Thr Ser 
                      500                 505                 510         
          Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala Asp His Ala Asp 
                  515                 520                 525             
          Ala Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              530                 535                 540                 
          Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Ala Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu 
                          565                 570                 575     
          Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala 
                      580                 585                 590         
          Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg 
                  595                 600                 605             
          Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys 
              610                 615                 620                 
          Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg 
                          645                 650                 655     
          Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val 
                      660                 665 
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 308]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Met Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr 
                      20                  25                  30          
          Gln Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala 
              50                  55                  60                  
          Ile Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Asp Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala 
                          165                 170                 175     
          Pro Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met 
              210                 215                 220                 
          Trp Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys 
                  275                 280                 285             
          Leu Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Arg Lys Arg 
          305             
          <![CDATA[<210> 241]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 1995]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 242]]>
          atggaagtca ggcccgagga acctctagtg gtgaaggtgg aagagggaga taacgctgtg       60
          ctgcagtgcc tcaaggggac ctcagatggc cccactcagc agctgacctg gtctcgggag      120
          tccccgctta aacccttctt aaaactcagc ctggggctgc caggcctggg aatccacatg      180
          aggcccctgg ccatctggct tttcatcttc aacgtctctc aacagatggg gggcttctac      240
          ctgtgccagc cggggccccc ctctgagaag gcctggcagc ctggctggac agtcaatgtg      300
          gagggcagcg gggagctgtt ccggtggaat gtttcggacc taggtggcct gggctgtggc      360
          ctgaagaaca ggtcctcaga gggccccagc tccccttccg ggaagctcat gagccccaag      420
          ctgtatgtgt gggccaaaga ccgccctgag atctgggagg gagagcctcc gtgtctccca      480
          ccgagggaca gcctgaacca gagcctcagc caggacctca ccatggcccc tggctccaca      540
          ctctggctgt cctgtggggt accccctgac tctgtgtcca ggggccccct ctcctggacc      600
          catgtgcacc ccaaggggcc taagtcattg ctgagcctag agctgaagga cgatcgcccg      660
          gccagagata tgtgggtaat ggagacgggt ctgttgttgc cccgggccac agctcaagac      720
          gctggaaagt attattgtca ccgtggcaac ctgaccatgt cattccacct ggagatcact      780
          gctcggccag tactatggca ctggctgctg aggactggtg gctggaaggt ctcagctgtg      840
          actttggctt atctgatctt ctgcctgtgt tcccttgtgg gcattcttca tcttcaaaga      900
          gccctggtcc tgaggaggaa aagaggttta aacgccgagg gcagaggaag tcttctaaca      960
          tgcggtgacg tggaggagaa tcccggccct gtcgacatga cccgcctcac agtcctcgcg     1020
          ctcctcgccg gactgctcgc ctcttcacgg gcaggaatac atgtattcat tcttggatgt     1080
          ttcagtgccg gtctcccgaa aaccgaagcc aactgggtga atgtgatcag tgaccttaag     1140
          aagatagagg accttatcca gagcatgcac attgatgcta cactctatac cgaaagtgat     1200
          gttcacccat catgcaaagt aacagccatg aagtgctttc ttctggagct tcaagttatt     1260
          agccttgagt ccggcgatgc cagtattcat gatactgtag aaaatctgat tatccttgcg     1320
          aacaacagtt tgtccagcaa tgggaatgtt actgaatctg ggtgtaaaga atgtgaggaa     1380
          cttgaggaaa agaatatcaa ggagttcttg cagtcatttg tgcatattgt ccaaatgttc     1440
          ataaatacca gtcaattggg gagtggagct accaatttct cactcctgaa acaggcgggc     1500
          gacgtcgagg agaatcctgg ccccatgggg acatcccttc tttgttggat ggctctctgt     1560
          ttgctcggag ccgaccacgc tgacgcctgt ccttactcta atccctcttt gtgttcaggt     1620
          ggtggtgggt cagagttgcc tacacaaggt acattctcaa atgttagtac aaatgtcagt     1680
          cccgccaagc caacgacgac ggcatgtccc tactctaatc caagtttgtg ttctggtggc     1740
          ggtggatctc cagcccccag accacccact cctgctccca ctatcgcctc tcaacccctc     1800
          tcactcagac ctgaggcatg tagaccagcc gctggtgggg ccgtacacac aagaggattg     1860
          gacttcgcct gtgacatcta catatgggcc cctctcgctg ggacgtgtgg agtcttgctc     1920
          ctctccttgg taatcacact ctactgtaat caccggaatc gcaggagagt ctgtaagtgt     1980
          ccaagacccg tagtc                                                      1995
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 924]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          atggaagtca ggcccgagga acctctagtg gtgaaggtgg aagagggaga taacgctgtg       60
          ctgcagtgcc tcaaggggac ctcagatggc cccactcagc agctgacctg gtctcgggag      120
          tccccgctta aacccttctt aaaactcagc ctggggctgc caggcctggg aatccacatg      180
          aggcccctgg ccatctggct tttcatcttc aacgtctctc aacagatggg gggcttctac      240
          ctgtgccagc cggggccccc ctctgagaag gcctggcagc ctggctggac agtcaatgtg      300
          gagggcagcg gggagctgtt ccggtggaat gtttcggacc taggtggcct gggctgtggc      360
          ctgaagaaca ggtcctcaga gggccccagc tccccttccg ggaagctcat gagccccaag      420
          ctgtatgtgt gggccaaaga ccgccctgag atctgggagg gagagcctcc gtgtctccca      480
          ccgagggaca gcctgaacca gagcctcagc caggacctca ccatggcccc tggctccaca      540
          ctctggctgt cctgtggggt accccctgac tctgtgtcca ggggccccct ctcctggacc      600
          catgtgcacc ccaaggggcc taagtcattg ctgagcctag agctgaagga cgatcgcccg      660
          gccagagata tgtgggtaat ggagacgggt ctgttgttgc cccgggccac agctcaagac      720
          gctggaaagt attattgtca ccgtggcaac ctgaccatgt cattccacct ggagatcact      780
          gctcggccag tactatggca ctggctgctg aggactggtg gctggaaggt ctcagctgtg      840
          actttggctt atctgatctt ctgcctgtgt tcccttgtgg gcattcttca tcttcaaaga      900
          gccctggtcc tgaggaggaa aaga                                             924
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 57]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          gccgagggca gaggaagtct tctaacatgc ggtgacgtgg aggagaatcc cggccct          57
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 57]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          gctaccaatt tctcactcct gaaacaggcg ggcgacgtcg aggagaatcc tggcccc          57
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 819]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Asp Tyr Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ala Met Ser Leu Gly Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                      180                 185                 190         
          Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Gln Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp 
              210                 215                 220                 
          Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Cys Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                          245                 250                 255     
          Lys Leu Glu Ile Lys Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Pro Pro Cys Pro Asp Pro Lys Gly Thr Phe Trp Val Leu Val Val 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 
              370                 375                 380                 
          Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Leu 
              450                 455                 460                 
          Asn Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Pro Gly Pro Val Asp Met Thr Arg Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu 
                          485                 490                 495     
          Ala Gly Leu Leu Ala Ser Ser Arg Ala Gly Ile His Val Phe Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn 
                  515                 520                 525             
          Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His 
              530                 535                 540                 
          Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu 
                          565                 570                 575     
          Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile 
                      580                 585                 590         
          Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly 
                  595                 600                 605             
          Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Gln Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val 
                          645                 650                 655     
          Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala 
                      660                 665                 670         
          Leu Cys Leu Leu Gly Ala Asp His Ala Asp Ala Cys Pro Tyr Ser Asn 
                  675                 680                 685             
          Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Pro Thr Gln Gly 
              690                 695                 700                 
          Thr Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser Pro Ala Lys Pro Thr Thr 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Ala Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys Ser Gly Gly Gly Gly 
                          725                 730                 735     
          Ser Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln 
                      740                 745                 750         
          Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala 
                  755                 760                 765             
          Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala 
              770                 775                 780                 
          Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg 
                          805                 810                 815     
          Pro Val Val 
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 2457]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          atggggtggt caagcattat tctgtttctg gtcgctaccg ctacaggcgt ccatcagatc       60
          cagctggtgc agtccggccc cgagctgaag aagcccggcg agaccgtgaa gatctcctgc      120
          aaggcctccg gctacacctt caccgactac tccatcaact gggtgaagcg ggcccccggc      180
          aagggcctga agtggatggg ctggatcaac accgagaccc gggagcccgc ctacgcctac      240
          gacttccggg gccggttcgc cttctccctg gagacctccg cctccaccgc ctacctgcag      300
          atcaacaacc tgaagtacga ggacaccgcc acctacttct gcgccctgga ctactcctac      360
          gccatggact actggggcca gggcacctcc gtgaccgtgt cctccggtgg gggcggctct      420
          ggtggcggtg gcagcggcgg aggtggcagt gatattgttc ttactcaatc acccccaagc      480
          cttgcgatgt ctcttggtaa acgagcgaca attagttgta gagcttctga aagcgtaact      540
          attcttgggt cacatcttat tcattggtat caacaaaagc cgggacaacc gcctacactc      600
          ttgattcaac tcgcgagcaa tgttcaaacg ggtgtccctg cacgcttttc tgggagcggt      660
          tcacgaacag attttactct cacgattgat ccagtcgaag aagatgatgt cgctgtatat      720
          tattgtctcc aaagtaggac aataccaaga acttttggtg gtggtacaaa attggaaatt      780
          aaactcgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc ggatcccaaa      840
          ggtacctttt gggtgctggt ggtggttggt ggagtcctgg cttgctatag cttgctagta      900
          acagtggcct ttattatttt ctgggtgagg agtaagagga gcaggctcct gcacagtgac      960
          tacatgaaca tgactccccg ccgccccggg cccacccgca agcattacca gccctatgcc     1020
          ccaccacgcg acttcgcagc ctatcgctcc agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc     1080
          cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag     1140
          gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga     1200
          aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc     1260
          tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac     1320
          cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc     1380
          cctcgcggtt taaacgccga gggcagagga agtcttctaa catgcggtga cgtggaggag     1440
          aatcccggcc ctgtcgacat gacccgcctc acagtcctcg cgctcctcgc cggactgctc     1500
          gcctcttcac gggcaggaat acatgtattc attcttggat gtttcagtgc cggtctcccg     1560
          aaaaccgaag ccaactgggt gaatgtgatc agtgacctta agaagataga ggaccttatc     1620
          cagagcatgc acattgatgc tacactctat accgaaagtg atgttcaccc atcatgcaaa     1680
          gtaacagcca tgaagtgctt tcttctggag cttcaagtta ttagccttga gtccggcgat     1740
          gccagtattc atgatactgt agaaaatctg attatccttg cgaacaacag tttgtccagc     1800
          aatgggaatg ttactgaatc tgggtgtaaa gaatgtgagg aacttgagga aaagaatatc     1860
          aaggagttct tgcagtcatt tgtgcatatt gtccaaatgt tcataaatac cagtcaattg     1920
          gggagtggag ctaccaattt ctcactcctg aaacaggcgg gcgacgtcga ggagaatcct     1980
          ggccccatgg ggacatccct tctttgttgg atggctctct gtttgctcgg agccgaccac     2040
          gctgacgcct gtccttactc taatccctct ttgtgttcag gtggtggtgg gtcagagttg     2100
          cctacacaag gtacattctc aaatgttagt acaaatgtca gtcccgccaa gccaacgacg     2160
          acggcatgtc cctactctaa tccaagtttg tgttctggtg gcggtggatc tccagccccc     2220
          agaccaccca ctcctgctcc cactatcgcc tctcaacccc tctcactcag acctgaggca     2280
          tgtagaccag ccgctggtgg ggccgtacac acaagaggat tggacttcgc ctgtgacatc     2340
          tacatatggg cccctctcgc tgggacgtgt ggagtcttgc tcctctcctt ggtaatcaca     2400
          ctctactgta atcaccggaa tcgcaggaga gtctgtaagt gtccaagacc cgtagtc        2457
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 363]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          caagtgcagc tggttgaatc cggtggcggt ctggtcaagc cgggcggctc tttgcgtctg       60
          agctgtgccg cgtcgggttt taccttcagc tcttatggta tgcattgggt gcgtcaggcg      120
          cctggcaaag gtctggagtg ggttgcgttc atccgctacg atgggtctaa caaatattat      180
          gccgactcag taaaaggacg cttcactatt agccgcgaca atagcaaaaa taccctgtac      240
          ctgcaaatga atagcctgcg cgccgaagat accgccgttt actattgcgc taaagatcgt      300
          ggcctgggtg atggtacgta cttcgactat tggggacaag ggaccacagt tacagtcagc      360
          tcc                                                                    363
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 687]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          gagtccaagt acggtccccc ttgtccccca tgtcctgctc ctgaggctgc cggtggtccc       60
          tcagtcttcc ttttcccacc caagcccaag gacacgctca tgatctctag gactcccgag      120
          gtcacttgtg tcgtcgttga cgtcagtcaa gaggacccag aggtacaatt caactggtac      180
          gtcgatggag ttgaggtcca caatgctaag acgaagcctc gcgaggagca attccaatct      240
          acatacagag ttgtctcagt tttgactgtt ttgcaccaag actggctcaa tggtaaggaa      300
          tacaagtgta aggtttccaa taagggtttg ccctctagta tcgagaagac tatctccaag      360
          gccaagggac aacctaggga gccacaagtc tacactctcc caccaagtca agaggagatg      420
          actaagaatc aagtatccct cacttgtttg gtcaaggggt tctacccaag tgacatagca      480
          gttgagtggg agtccaatgg gcaaccagag aataattaca agacgactcc gcccgttttg      540
          gactccgacg ggtctttctt cctctacagt aggcttacgg ttgacaagtc ccgatggcaa      600
          gaggggaatg tattctcttg ttctgttatg cacgaggccc ttcacaatca ctacacacaa      660
          aagtctctct cactttcact cgggaag                                          687
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 57]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          gcagaagggc gagggtctct cttgacttgt ggagatgttg aagaaaaccc tggtcct          57
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105
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Claims (137)

  1. 一種多肽，其包含： (i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，其包含： (1)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)之抗原結合胺基酸序列(抗BCMA抗原結合序列)， (2)鉸鏈域， (3)跨膜域，及 (4)胞內域； (ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，其包含 (1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及 (2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)； (iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及 (iv)視情況選用之可偵測標記物及自殺基因產物的胺基酸序列，該可偵測標記物及自殺基因產物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8。
  2. 如請求項1之多肽，其中該雙特異性抗體自N端至C端包含該抗GPRC5D抗原結合序列及該抗NKG2D抗原結合序列。
  3. 如請求項1之多肽，其中該雙特異性抗體自N端至C端包含該抗NKG2D抗原結合序列及該抗GPRC5D抗原結合序列。
  4. 如請求項1至3中任一項之多肽，其中該抗NKG2D抗原結合序列包含以下互補決定區(CDR)中之一者或此兩者或三者或四者或五者或全部六者： 輕鏈互補決定區1 (CDRL1)，其包含SGSSSNIGNNAVN (SEQ ID NO:1)或其等效物； 輕鏈互補決定區2 (CDRL2)，其包含YDDLLPS (SEQ ID NO:2)或其等效物； 輕鏈互補決定區3 (CDRL3)，其包含AAWDDSLNGPV (SEQ ID NO:3)或其等效物； 重鏈互補決定區1 (CDRH1)，其包含GFTFSSY (SEQ ID NO:4)或其等效物； 重鏈互補決定區2 (CDRH2)，其包含RYDGSN (SEQ ID NO:5)或其等效物；及 重鏈互補決定區3 (CDRH3)，其包含DRGLGDGTYFDY (SEQ ID NO:6)或其等效物， 其中該等等效物識別且結合NKG2D。
  5. 如請求項1至4中任一項之多肽，其中該抗NKG2D抗原結合序列包含以下中之一者或此兩者： 輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:7，或其等效物；或 重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:8，或其等效物， 其中該等效物識別且結合NKG2D。
  6. 如請求項5之多肽，其中該SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8之等效物分別與SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%，或至少96%，或至少97%，或至少98%，或至少99%一致。
  7. 如請求項5或6之多肽，其中該SEQ ID NO:7之等效物保留SEQ ID NO:7之CDR且該SEQ ID NO:8之等效物保留SEQ ID NO:8之CDR。
  8. 如請求項5至7中任一項之多肽，其中該抗NKG2D抗原結合序列進一步包含在該輕鏈可變區或其等效物與該重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
  9. 如請求項5至8中任一項之多肽，其中該抗NKG2D抗原結合序列進一步包含在該輕鏈可變區或其等效物與該重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
  10. 如請求項1至9中任一項之多肽，其中該抗GPRC5D抗原結合序列包含以下CDR中之一者或此兩者或三者或四者或五者或全部六者： CDRL1，其包含KASQNVATHVG (SEQ ID NO:10)或其等效物； CDRL2，其包含SASYRYS (SEQ ID NO:11)或其等效物； CDRL3，其包含QQYNRYPYT (SEQ ID NO:12)或其等效物； CDRH1，其包含GYSFTGY (SEQ ID NO:13)或其等效物； CDRH2，其包含NPYNSD (SEQ ID NO:14)或其等效物；及 CDRH3，其包含VALRVALDY (SEQ ID NO:15)或其等效物， 其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
  11. 如請求項1至10中任一項之多肽，其中該抗GPRC5D抗原結合序列包含以下中之一者或此兩者： 輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:16，或其等效物；或 重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:17，或其等效物， 其中該等等效物識別且結合GPRC5D。
  12. 如請求項11之多肽，其中該SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17之等效物分別與SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%，或至少96%，或至少97%，或至少98%，或至少99%一致。
  13. 如請求項11或12之多肽，其中該SEQ ID NO:16之等效物保留SEQ ID NO:16之CDR且該SEQ ID NO:17之等效物保留SEQ ID NO:17之CDR。
  14. 如請求項11至13中任一項之多肽，其中該抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在該輕鏈可變區或其等效物與該重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
  15. 如請求項11至14中任一項之多肽，其中該抗GPRC5D抗原結合序列進一步包含在該輕鏈可變區或其等效物與該重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
  16. 如請求項1至15中任一項之多肽，其中該雙特異性抗體進一步包含免疫球蛋白之可結晶片段(Fc)區、其突變體或其等效物。
  17. 如請求項16之多肽，其中該Fc區或其突變體為人類Fc區或其突變體。
  18. 如請求項16或17之多肽，其中該Fc區包含SEQ ID NO:18，或其使該雙特異性抗體穩定之等效物。
  19. 如請求項16至18中任一項之多肽，其中該Fc區包含SEQ ID NO:19或在與SEQ ID NO:19之胺基酸(aa) 16、aa 17及aa 79對應之位置具有突變且使該雙特異性抗體穩定的Fc等效物。
  20. 如請求項1至19中任一項之多肽，其中該雙特異性抗體進一步包含在該抗NKG2D抗原結合序列與該抗GPRC5D抗原結合序列之間的肽連接子。
  21. 如請求項20之多肽，其中該肽連接子包含PSGQAGAAASESLFVSNHAY (SEQ ID NO:81)或其等效物。
  22. 如請求項1至21中任一項之多肽，其中該雙特異性抗體在其N端進一步包含信號肽。
  23. 如請求項22之多肽，其中該信號肽係選自多肽，該多肽包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)、MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)、MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)、MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)、MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之等效物。
  24. 如請求項22或23之多肽，其中該信號肽由SEQ ID NO:20組成。
  25. 如請求項1至24中任一項之多肽，其中該雙特異性抗體進一步包含額外的可偵測或純化標記物。
  26. 如請求項25之多肽，其中該可偵測標記物包含YPYDVPDYA (SEQ ID NO:22)。
  27. 如請求項1至26中任一項之多肽，其中該抗BCMA抗原結合序列包含以下CDR中之一者或此兩者或三者或四者或五者或六者： CDRL1，其包含選自RASESVTILGSHLIH (SEQ ID NO:23)、SASQDISNYLN (SEQ ID NO:24)、RASESVTILGSHLIY (SEQ ID NO:25)或其各自之等效物之序列； CDRL2，其包含選自LASNVQT (SEQ ID NO:26)、YTSNLHS (SEQ ID NO:27)、LASNVQT (SEQ ID NO:28)或其各自之等效物之序列； CDRL3，其包含選自LQSRTIPRT (SEQ ID NO:29)、QQYRKLPWT (SEQ ID NO:30)、LQSRTIPRT (SEQ ID NO:31)、其各自之等效物之序列； CDRH1，其包含選自GYTFTDY (SEQ ID NO:32)、GGTFSNY (SEQ ID NO:33)、GYTFRHY (SEQ ID NO:34)或其各自之等效物之序列； CDRH2，其包含選自INTETRE (SEQ ID NO:35)、YRGHSD (SEQ ID NO:36)、NTESGV (SEQ ID NO:37)或其各自之等效物之序列；及 CDRH3，其包含選自DYSYAMDY (SEQ ID NO:38)、GAIYNGYDVLDN (SEQ ID NO:39)、DYLYSLDF (SEQ ID NO:40)或其各自之等效物之序列， 其中該等等效物識別且結合BCMA。
  28. 如請求項27之多肽，其中該抗BCMA抗原結合序列包含 輕鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43或其各自之等效物之序列，及/或 重鏈可變區，其包含選自SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46或其各自之等效物之序列， 其中該等等效物識別且結合BCMA。
  29. 如請求項27或28之多肽，其中該等SEQ ID NO:41至46之等效物分別與SEQ ID NO:41至46至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95%，或至少96%，或至少97%，或至少98%，或至少99%一致。
  30. 如請求項28或29之多肽，其中該等SEQ ID NO:41-46之等效物分別保留SEQ ID NO:41-46之CDR。
  31. 如請求項28至30中任一項之多肽，其中該抗BCMA抗原結合序列或其等效物進一步包含在該輕鏈可變區或其等效物與該重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子。
  32. 如請求項28至31中任一項之多肽，其中該抗BCMA抗原結合序列進一步包含在該輕鏈可變區或其等效物與該重鏈可變區或其等效物之間的肽連接子，該肽連接子包含SEQ ID NO:9或其等效物。
  33. 如請求項1至32中任一項之多肽，其中該鉸鏈域包含CD8 α鉸鏈域或IgG1鉸鏈域。
  34. 如請求項33之多肽，其中該IgG1鉸鏈域包含SEQ ID NO:47或其等效物。
  35. 如請求項1至34中任一項之多肽，其中該跨膜域包含CD8 α跨膜域或CD28跨膜域。
  36. 如請求項1至35中任一項之多肽，其中該胞內域包含一或多個或兩個或更多個選自以下的協同刺激區：CD28協同刺激信號傳導區、4-1BB協同刺激信號傳導區、ICOS協同刺激信號傳導區、OX40協同刺激區、DAP10協同刺激區或DAP12協同刺激區。
  37. 如請求項35或36之多肽，其中該CAR包含CD28跨膜域，及包含SEQ ID NO:48或其各自之等效物的協同刺激信號傳導區。
  38. 如請求項1至37中任一項之多肽，其中該胞內域進一步包含CD3 ζ信號傳導域。
  39. 如請求項38之多肽，其中該CD3 ζ信號傳導域包含SEQ ID NO:49或其等效物。
  40. 如請求項1至39中任一項之多肽，其中該CAR在其N端進一步包含信號肽，該信號肽視情況與該雙特異性抗體之N端的信號肽不同。
  41. 如請求項40之多肽，其中該信號肽包含MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)、MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)、MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之促進該雙特異性抗體、其片段或等效物的分泌之等效物。
  42. 如請求項40或41之多肽，其中該信號肽由SEQ ID NO:21組成。
  43. 如請求項1至42中任一項之多肽，其中該細胞介素之胺基酸序列包含以下中之至少一者：SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118或SEQ ID NO:116或其各自之等效物。
  44. 如請求項1至43中任一項之多肽，其中該細胞介素之胺基酸序列包含SEQ ID NO:106或其等效物。
  45. 如請求項1至44中任一項之多肽，其中該細胞介素之胺基酸序列包含SEQ ID NO:106或其等效物及SEQ ID NO:107或其等效物。
  46. 如請求項45之多肽，其中該兩個序列藉由連接子連接。
  47. 如請求項46之多肽，其中該連接子包含SEQ ID NO:108或SEQ ID NO:9，或其各自之等效物。
  48. 如請求項1至47中任一項之多肽，其中該細胞介素為膜結合型細胞介素。
  49. 如請求項1至48中任一項之多肽，其中該細胞介素之胺基酸序列進一步包含跨膜域。
  50. 如請求項49之多肽，其中該跨膜域包含有包含SEQ ID NO:119或其等效物之血小板衍生生長因子受體β (PDGFRβ)跨膜域。
  51. 如請求項1至50中任一項之多肽，其中該細胞介素進一步包含信號肽。
  52. 如請求項46之多肽，其中該信號肽包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)、MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)、MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)、MRSSPGNMERIVICLMVIFLGTLV (SEQ ID NO:124)、MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之等效物。
  53. 如請求項51或52之多肽，其中該信號肽由MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之等效物組成。
  54. 如請求項1至53中任一項之多肽，該tEGFR包含SEQ ID NO:120或其等效物之序列。
  55. 如請求項1至54中任一項之多肽，其中該tEGFR進一步包含信號肽。
  56. 如請求項55之多肽，其中該信號肽包含MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)、MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)、MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之促進該雙特異性抗體、其片段或等效物的分泌之等效物。
  57. 如請求項1至53中任一項之多肽，其中該RQR8包含SEQ ID NO:132或其等效物。
  58. 如請求項1至57中任一項之多肽，其中(i)至(iv)中之任一或多者的胺基酸序列進一步包含可偵測標記物。
  59. 如請求項1至58中任一項之多肽，其進一步包含位於(i)、(ii)、(iii)及(iv)中之任兩者之間的可裂解肽。
  60. 如請求項59之多肽，其中該可裂解肽為自裂解肽。
  61. 如請求項60之多肽，其中該自裂解肽係選自T2A肽或P2A。
  62. 如請求項59至61中任一項之多肽，其中可裂解肽或自裂解肽包含選自以下之肽：HVGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:50)、GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:50之aa 3至aa 23)、GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO:133)、EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO :134)、AEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO :135)或其等效物。
  63. 如請求項1至62中任一項之多肽，其包含 信號肽，其包含胺基酸序列MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)或MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之等效物； 抗BCMA抗原結合序列，其包含有包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42或其各自之等效物的輕鏈可變區、包含SEQ ID NO:9或其等效物的肽連接子及包含SEQ ID NO:44或SEQ ID NO:45或其各自之等效物的重鏈可變區，且其中該等可變區之等效物識別且結合BCMA； 鉸鏈域，其包含LEPKSCDKTHTCPPCPDPKGT (SEQ ID NO:47)或其等效物； CD28跨膜域，其包含SEQ ID NO:91或其等效物； CD28協同刺激信號傳導區，其包含SEQ ID NO:95或其等效物； CD3 ζ信號傳導域，其包含SEQ ID NO:49或其等效物； T2A自裂解肽，其包含SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:50之aa 3至aa 23或其等效物； 信號肽，其包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)、MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之等效物； 抗GPRC5D抗原結合序列，其包含有包含SEQ ID NO:16或其等效物的輕鏈可變區、包含SEQ ID NO:9或其等效物的肽連接子及包含SEQ ID NO:17或其等效物的重鏈可變區，其中該等可變區之等效物識別且結合GPRC5D； 人類肌肉醛縮酶(HMA)連接子，其包含SEQ ID NO:81或其等效物； 抗NKG2D抗原結合序列，其包含有包含SEQ ID NO:7或其等效物的輕鏈可變區、包含SEQ ID NO:9或其等效物的肽連接子及包含SEQ ID NO:8或其等效物的重鏈可變區，其中該等可變區之等效物識別且結合NKG2D； Fc區，其包含SEQ ID NO:19或其等效物； T2A自裂解肽，其包含EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:134)或AEGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO:135)或其等效物； 信號肽，其包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)或MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之等效物； 細胞介素之胺基酸序列，其包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:116或其各自之等效物中之至少一者，視情況其中該細胞介素之胺基酸序列進一步包含有包含SEQ ID NO:119或其等效物之跨膜域，且視情況其中該細胞介素之胺基酸序列包含SEQ ID NO:106或其等效物、視情況選用之包含SEQ ID NO:108或SEQ ID NO:9或其各自之等效物的肽連接子及SEQ ID NO:107或其等效物； P2A自裂解肽，其包含SEQ ID NO:133或其等效物； 視情況選用之信號肽，其包含MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)、MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)或其各自之等效物；及 可偵測標記物及自殺基因產物，其包含SEQ ID NO:120或SEQ ID NO:132或其各自之等效物。
  64. 如請求項1至63中任一項之多肽，其包含 信號肽，其包含胺基酸序列MGWSSIILFLVATATGVH (SEQ ID NO:21)或MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)； 抗BCMA抗原結合序列，其包含有包含SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42之輕鏈可變區、包含SEQ ID NO:9之肽連接子及包含SEQ ID NO:44或SEQ ID NO:45之重鏈可變區； 鉸鏈域，其包含SEQ ID NO:47； CD28跨膜域，其包含SEQ ID NO:91； CD28協同刺激信號傳導區，其包含SEQ ID NO:95； CD3 ζ信號傳導域，其包含SEQ ID NO:49； T2A自裂解肽，其包含SEQ ID NO:50； 信號肽，其包含SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:126； 抗GPRC5D抗原結合序列，其包含有包含SEQ ID NO:16之輕鏈可變區、包含SEQ ID NO:9之肽連接子及包含SEQ ID NO:17之重鏈可變區； 人類肌肉醛縮酶(HMA)連接子，其包含SEQ ID NO:81； 抗NKG2D抗原結合序列，其包含有包含SEQ ID NO:7之輕鏈可變區、包含SEQ ID NO:9之肽連接子及包含SEQ ID NO:8之重鏈可變區； Fc區，其包含SEQ ID NO:19； T2A自裂解肽，其包含SEQ ID NO:134； 信號肽，其包含MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO:20)或MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEA (SEQ ID NO:123)或MWLQSLLLLGTVACSIS (SEQ ID NO:122)或MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)； 細胞介素之胺基酸序列，其包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118或SEQ ID NO:116中之至少一者，視情況其中該細胞介素之胺基酸序列進一步包含有包含SEQ ID NO:119之跨膜域，且視情況其中該細胞介素之胺基酸序列包含SEQ ID NO:106、視情況選用之包含SEQ ID NO:108的肽連接子及SEQ ID NO:107； P2A自裂解肽，其包含SEQ ID NO:133； 信號肽，其包含MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO:125)或MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO:126)；及 自殺基因產物，其包含SEQ ID NO:120。
  65. 如請求項63或64之多肽，其組分係以該多肽中之自N端至C端之次序列出。
  66. 如請求項63或64之多肽，其組分係以該多肽中之自C端至N端之次序列出。
  67. 如請求項63或64之多肽，其組分係以該多肽中之自N端至C端或自C端至N端之次序列出，但該輕鏈可變區中之一或多者與相同抗原結合序列之重鏈可變區交換。
  68. 如請求項63或64之多肽，其組分係以該多肽中之自N端至C端或自C端至N端之次序列出，但該等抗原結合序列中之至少兩者經交換。
  69. 如請求項63或64之多肽，其組分係以該多肽中之自N端至C端或自C端至N端之次序列出，但該等抗原結合序列中之至少兩者經交換且該輕鏈可變區中之一或多者與相同抗原結合序列之重鏈可變區交換。
  70. 如請求項1至69中任一項之多肽，其包含如 表 1a、 1b、 1c、 1f、 1g、 2a、 2d、 2e、 2h、 2i、 2l、 2m、 2p、 2q、 2t、 2u、 3a、 3b、 3c或 3d中之任一者中所揭示的胺基酸序列中之一或多者，視情況不含可偵測標記物。
  71. 如請求項1至70中任一項之多肽，其包含以下序列或其片段中之一或多者：如本文中所揭示之P4至P9、P11E、P12E、P19、P20、P61、P62或P72之胺基酸序列，視情況不含可偵測標記物。
  72. 如請求項1之多肽，其包含SEQ ID NO:138或SEQ ID NO:139中之任一者。
  73. 一種編碼如請求項1至72中任一項之多肽之聚核苷酸，或編碼以下之聚核苷酸： (i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，其包含： (1)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)之抗原結合胺基酸序列(抗BCMA抗原結合序列)， (2)鉸鏈域， (3)跨膜域，及 (4)胞內域； (ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，其包含 (1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及 (2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)； (iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及 (iv)視情況選用之自殺基因產物的胺基酸序列，該自殺基因產物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8。
  74. 如請求項73之聚核苷酸，其包含 信號肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:55或其等效物； 抗BCMA抗原結合序列編碼序列，其包含有包含SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59或其各自之等效物的輕鏈可變區編碼序列、包含SEQ ID NO:57或其等效物的肽連接子編碼序列及包含SEQ ID NO:62或SEQ ID NO:63或其各自之等效物的重鏈可變區編碼序列，且其中該等等效物編碼識別且結合BCMA之可變區； 鉸鏈域編碼序列，其包含SEQ ID NO:66或其等效物； CD28跨膜域編碼序列，其包含SEQ ID NO:90或其等效物； CD28協同刺激信號傳導區編碼序列，其包含SEQ ID NO:96或其等效物； CD3 ζ信號傳導域編碼序列，其包含SEQ ID NO:68或其等效物； T2A自裂解肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:140或其等效物； 信號肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:56或SEQ ID NO:127或其等效物； 抗GPRC5D抗原結合序列編碼序列，其包含有包含SEQ ID NO:71或SEQ ID NO:141或其各自之等效物的輕鏈可變區編碼序列、包含SEQ ID NO:57或SEQ ID NO:142或其各自之等效物的肽連接子編碼序列及包含SEQ ID NO:72或SEQ ID NO:143或其各自之等效物的重鏈可變區編碼序列，其中該等等效物編碼識別且結合GPRC5D的可變區； 人類肌肉醛縮酶(HMA)連接子編碼序列，其包含SEQ ID NO:70或SEQ ID NO:144或其各自之等效物； 抗NKG2D抗原結合序列編碼序列，其包含有包含SEQ ID NO:73或SEQ ID NO:145或其各自之等效物的輕鏈可變區編碼序列、包含SEQ ID NO:57或SEQ ID NO:146或其各自之等效物的肽連接子編碼序列及包含SEQ ID NO:74或其等效物的重鏈可變區編碼序列，其中該等等效物編碼識別且結合NKG2D的可變區； Fc區編碼序列，其包含SEQ ID NO:75或SEQ ID NO:147或其等效物； T2A自裂解肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:148或SEQ ID NO:149或其各自之等效物； 信號肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:56或SEQ ID NO:150或SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:127或SEQ ID NO:151或其各自之等效物； 細胞介素編碼序列，其包含SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:158或其各自之等效物中之至少一者，視情況其中該細胞介素編碼序列進一步包含有包含SEQ ID NO:164或其等效物之跨膜域編碼序列，且視情況其中該細胞介素編碼序列包含SEQ ID NO:152或SEQ ID NO:153或其各自之等效物、視情況選用之包含SEQ ID NO:165或SEQ ID NO:166或SEQ ID NO:57或其各自之等效物的肽連接子編碼序列及SEQ ID NO:167或其等效物； P2A自裂解肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:159或SEQ ID NO:160或其等效物； 視情況選用之信號肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:161或SEQ ID NO:127或其等效物；及 可偵測標記物及自殺基因產物編碼序列，或包含SEQ ID NO:162或SEQ ID NO:163或其各自之等效物的自殺基因。
  75. 如請求項73或74之聚核苷酸，其包含 信號肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:55或SEQ ID NO:127； 抗BCMA抗原結合序列編碼序列，其包含有包含SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:59之輕鏈可變區編碼序列、包含SEQ ID NO:57之肽連接子編碼序列及包含SEQ ID NO:62或SEQ ID NO:63之重鏈可變區編碼序列； 鉸鏈域編碼序列，其包含SEQ ID NO:66； CD28跨膜域編碼序列，其包含SEQ ID NO:90； CD28協同刺激信號傳導區編碼序列，其包含SEQ ID NO:96； CD3 ζ信號傳導域編碼序列，其包含SEQ ID NO:68； T2A自裂解肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:69； 信號肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:56或SEQ ID NO:127； 抗GPRC5D抗原結合序列編碼序列，其包含有包含SEQ ID NO:71之輕鏈可變區編碼序列、包含SEQ ID NO:57之肽連接子編碼序列及包含SEQ ID NO:72之重鏈可變區編碼序列； 人類肌肉醛縮酶(HMA)連接子編碼序列，其包含SEQ ID NO:70； 抗NKG2D抗原結合序列編碼序列，其包含有包含SEQ ID NO:73之輕鏈可變區編碼序列、包含SEQ ID NO:57之肽連接子編碼序列及包含SEQ ID NO:74之重鏈可變區編碼序列； Fc區編碼序列，其包含SEQ ID NO:75； T2A自裂解肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:148； 信號肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:56或SEQ ID NO:150或SEQ ID NO:200或SEQ ID NO:127； 細胞介素編碼序列，其包含SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:153、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:157中之至少一者，視情況其中該細胞介素編碼序列進一步包含有包含SEQ ID NO:164之跨膜域編碼序列，且視情況其中該細胞介素編碼序列包含SEQ ID NO:152或SEQ ID NO:153、視情況選用之包含SEQ ID NO:165或SEQ ID NO:166或SEQ ID NO:57的肽連接子編碼序列及SEQ ID NO:167； P2A自裂解肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:159； 信號肽編碼序列，其包含SEQ ID NO:161或SEQ ID NO:127；及 自殺基因產物編碼序列或包含SEQ ID NO:162之自殺基因。
  76. 如請求項74或75之聚核苷酸，其組分係以該聚核苷酸中之自5'至3'之次序列出。
  77. 如請求項74或75之聚核苷酸，其組分係以該聚核苷酸中之自3'至5'之次序列出。
  78. 如請求項74或75之聚核苷酸，其組分係以該聚核苷酸中之自5'至3'或自3'至5'之次序列出，但該輕鏈可變區編碼序列中之一或多者與相同抗原結合序列之重鏈可變區編碼序列交換。
  79. 如請求項74或75之聚核苷酸，其組分係以該聚核苷酸中之自5'至3'或自3'至5'之次序列出，但該等抗原結合序列編碼序列中之至少兩者經交換。
  80. 如請求項74或75之聚核苷酸，其組分係以該聚核苷酸中之自5'至3'或自3'至5'之次序列出，但該等抗原結合序列編碼序列中之至少兩者經交換，且該輕鏈可變區編碼序列中之一或多者與相同抗原結合序列之重鏈可變區編碼序列交換。
  81. 如請求項73至80中任一項之聚核苷酸，其包含如 表 1a、 1b、 1c、 1f、 1g、 2a、 2d、 2e、 2h、 2i、 2l、 2m、 2p、 2q、 2t、 2u、 3a、 3b、 3c或 3d中之任一者中所揭示的核苷酸序列中之一或多者，視情況不含可偵測標記物。
  82. 如請求項73至81中任一項之聚核苷酸，其包含以下序列或其片段中之一或多者：如本文中所揭示之P4至P9、P11E、P12E、P19、P20、P61、P62或P72之核苷酸序列，視情況不含可偵測標記物。
  83. 如請求項73之聚核苷酸，其包含SEQ ID NO:168或169中之任一者。
  84. 如請求項73至83中任一項之聚核苷酸，其進一步包含一或多個引導該多肽之表現或該多肽之片段之表現的調節序列。
  85. 如請求項84之聚核苷酸，其中該等調節序列包含以下中之一或多者：啟動子、內含子、強化子或聚腺苷酸化信號。
  86. 如請求項73至85中任一項之聚核苷酸，其進一步包含一或多個引導該聚核苷酸之複製的調節序列。
  87. 如請求項73至86中任一項之聚核苷酸，其進一步包含一或多個在以下中之任兩者之間的內部核糖體進入位點：嵌合抗原受體(CAR)編碼序列、抗體編碼序列、細胞介素編碼序列或自殺基因產物編碼序列。
  88. 如請求項73至87中任一項之聚核苷酸，其進一步包含以下中之一者或此兩者：額外的可偵測標記物及額外的自殺基因，視情況為誘導性凋亡蛋白酶(iCasp)自殺基因。
  89. 一種載體，其包含如請求項73至88中任一項之聚核苷酸。
  90. 如請求項89之載體，其中該載體為非病毒載體，視情況為質體，或其中該載體為視情況選自以下之群的病毒載體：反轉錄病毒載體、慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關病毒載體或疱疹病毒載體。
  91. 如請求項89至90中任一項之載體，其進一步包含引導該聚核苷酸之表現或複製的調節序列。
  92. 一種載體系統，其包含超過一種載體，其中該等載體編碼 (i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，其包含： (1)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)之抗原結合胺基酸序列(抗BCMA抗原結合序列)， (2)鉸鏈域， (3)跨膜域，及 (4)胞內域； (ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，其包含 (1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及 (2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)； (iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及 (iv)視情況選用之自殺基因產物的胺基酸序列，該自殺基因產物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8。
  93. 如請求項92之載體系統，其包含至少兩種載體， 其中該第一載體編碼 (i)嵌合抗原受體(CAR)之胺基酸序列，其包含： (1)識別且結合B細胞成熟抗原(BCMA)之抗原結合胺基酸序列(抗BCMA抗原結合序列)， (2)鉸鏈域， (3)跨膜域，及 (4)胞內域； (iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及 (iv)視情況選用之自殺基因產物的胺基酸序列，該自殺基因產物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8；及 其中該第二載體編碼 (ii)雙特異性抗體之胺基酸序列，其包含 (1)識別且結合NKG2D之抗原結合序列(抗NKG2D抗原結合序列)，及 (2)識別且結合G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRC5D)之抗原結合序列(抗GPRC5D抗原結合序列)； (iii)視情況選用之選自IL15或IL-21之細胞介素的胺基酸序列；及 (iv)視情況選用之自殺基因產物的胺基酸序列，該自殺基因產物視情況為截短的上皮生長因子受體(tEGFR)或RQR8， 且視情況其中該第一載體之自殺基因產物與該第二載體之自殺基因產物不同。
  94. 一種經分離之細胞，其包含以下中之一或多者：如請求項1至72中任一項之多肽、如請求項73至88中任一項之聚核苷酸、如請求項89至91中任一項之載體或如請求項92或93之載體系統。
  95. 如請求項94之經分離之細胞，其中該細胞為原核細胞或真核細胞。
  96. 如請求項94或95之經分離之細胞，其中該細胞為真核細胞。
  97. 如請求項95或96之經分離之細胞，其中該真核細胞係選自動物細胞、哺乳動物細胞、牛細胞、貓細胞、犬細胞、鼠類細胞、馬細胞或人類細胞。
  98. 如請求項95至97中任一項之經分離之細胞，其中該真核細胞係免疫細胞，視情況為T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球或巨噬細胞，視情況源於造血幹細胞(HSC)或誘導性多能幹細胞(iPSC)。
  99. 如請求項95至97中任一項之經分離之細胞，其中該真核細胞係幹細胞，視情況為造血幹細胞(HSC)或誘導性多能幹細胞(iPSC)。
  100. 如請求項94至99中任一項之經分離之細胞，其中該經分離之細胞分泌該雙特異性抗體。
  101. 如請求項94至100中任一項之經分離之細胞，其中該經分離之細胞分泌或表現該細胞介素。
  102. 如請求項94至101中任一項之經分離之細胞，其中該經分離之細胞表現該CAR。
  103. 如請求項94至102中任一項之經分離之細胞，其中該經分離之細胞表現該可偵測標記物及自殺基因產物。
  104. 一種細胞群體，其包含一或多種如請求項94至103中任一項之經分離之細胞。
  105. 如請求項104之細胞群體，其中該細胞群體為均質或異質的。
  106. 如請求項104或105之細胞群體，其中該細胞群體為實質上均質的。
  107. 一種組合物，其包含載劑及以下中之至少一者：如請求項1至72中任一項之多肽、該多肽之一或多個片段、如請求項73至88中任一項之聚核苷酸、如請求項89至91中任一項之載體或如請求項92或93之載體系統、如請求項94至103中任一項之經分離之細胞或如請求項104至106中任一項之細胞群體。
  108. 如請求項107之組合物，其中該載劑為醫藥學上可接受之載劑。
  109. 一種經分離之複合物，其包含以下中之一或多者： 如請求項1至72中任一項之多肽，其結合於癌細胞， 如請求項94至103中任一項之經分離之細胞，其結合於癌細胞， 癌細胞，其結合於如請求項94至103中任一項之經分離之細胞及雙特異性抗體， 如請求項94至103中任一項之經分離之細胞，其結合於細胞介素及癌細胞；或 癌細胞，其結合於雙特異性抗體及如請求項94至103中任一項之經分離之細胞且進一步結合於細胞介素。
  110. 一種產生細胞之方法，該細胞表現CAR及視情況選自tEGFR或RQR8之可偵測標記物及自殺基因產物且分泌雙特異性抗體及細胞介素，該方法包含用如請求項73至88中任一項之聚核苷酸或如請求項89至91中任一項之載體或如請求項92或93之載體系統轉導細胞或其群體，或培養如請求項94至103中任一項之細胞或如請求項104至106中任一項之細胞群體。
  111. 如請求項110之方法，其中該細胞係選自造血幹細胞(HSC)、誘導性多能幹細胞(iPSC)或免疫細胞。
  112. 如請求項110或111之方法，其中該細胞群體包含以下中之一或多者：HSC、iPSC或免疫細胞。
  113. 如請求項111或112之方法，其中該免疫細胞係選自T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞、骨髓細胞、單核球或巨噬細胞。
  114. 如請求項111至113中任一項之方法，其中該免疫細胞源於HSC或iPSC。
  115. 一種抑制表現BCMA及GPRC5D中之一者或此兩者之癌細胞或包含該癌細胞之組織之生長的方法，其包含使該癌細胞或該組織與如請求項94至103中任一項之經分離之細胞或如請求項104至106中任一項之細胞群體接觸。
  116. 如請求項115之方法，其中該接觸係在活體外或離體或在活體內進行。
  117. 如請求項115或116之方法，其中該接觸係在活體內進行，且該等經分離之細胞對於所治療之個體為自體或同種異體的。
  118. 如請求項115或116之方法，其中該接觸係在活體內進行，且該等經分離之細胞對於所治療之個體為同種異體的。
  119. 如請求項115至118中任一項之方法，其進一步包含使該癌細胞或該組織與有效量之細胞減滅療法或上調BCMA及GPRC5D中之一者或此兩者在該癌細胞上之表現的療法接觸。
  120. 一種用於治療有需要之個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與如請求項94至103中任一項之經分離之細胞或如請求項104至106中任一項之細胞群體。
  121. 如請求項120之方法，其中藉由以下方式來選擇接受該療法之個體：測定自該個體分離之樣品中的BCMA及GPRC5D中之一者或此兩者之表現，及投與該表現識別且結合BCMA及GPRC5D中之一者或此兩者之CAR的細胞或其群體。
  122. 如請求項121之方法，其中藉由以下方式來測定該表現：在活體外或離體或在活體內，使該樣品與抗BCMA抗體或其抗原結合片段或抗GPRC5D抗體或其抗原結合片段中之一者或此兩者接觸，且偵測該樣品與該抗體或其抗原結合片段之間的結合。
  123. 如請求項122之方法，其中該抗體包含可偵測標記物。
  124. 一種用於治療被選擇接受治療的個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與如請求項94至103中任一項之經分離之細胞或如請求項104至106中任一項之細胞群體。
  125. 如請求項124之方法，其中經由該個體之癌細胞是否表現BCMA及GPRC5D中之一者或此兩者來選擇該個體。
  126. 如請求項125之方法，其中藉由在活體外或離體或在活體內，使該個體之癌細胞與抗BCMA抗體或其抗原結合片段或抗GPRC5D抗體或其抗原結合片段中之一者或此兩者接觸來測定該表現。
  127. 如請求項126之方法，其中該抗體包含可偵測標記物。
  128. 如請求項120至127中任一項之方法，其中該經分離之細胞對於該有需要之個體為自體或同種異體的。
  129. 如請求項120至127中任一項之方法，其中該經分離之細胞對於該有需要之個體為同種異體的。
  130. 如請求項120至129中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與細胞減滅療法或上調BCMA及GPRC5D中之一者或此兩者之表現的療法。
  131. 如請求項120至130中任一項之方法，其中將該投藥作為一線療法或二線療法或三線療法或四線療法施用於該個體。
  132. 如請求項120至131中任一項之方法，其進一步包含在投與該等細胞之後，投與識別且結合該自殺基因產物的抗體，由此消除表現自殺基因產物之細胞，該自殺基因產物視情況為tEGFR (抗tEGFR抗體)或RQR8 (抗RQR8抗體)。
  133. 如請求項132之方法，其中在投與該等細胞之後約4週，或約1.5個月，或約2個月，或約3個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月，或約10個月，或約11個月，或約12個月，或約1.5年，投與該識別且結合該自殺基因產物之抗體。
  134. 如請求項119或130之方法，其中該細胞減滅療法包含以下中之一或多者：化學療法、冷凍療法、高溫療法、靶向療法或放射療法。
  135. 如請求項117至134中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物、犬、貓、馬、鼠類或人類患者。
  136. 如請求項115至135中任一項之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤(MM)。
  137. 一種套組，其包含視情況選用之使用說明書及以下中之一或多者：如請求項1至72中任一項之多肽、如請求項73至88中任一項之聚核苷酸、如請求項89至91中任一項之載體、如請求項92或93之載體系統、如請求項94至103中任一項之經分離之細胞、如請求項104至106中任一項之細胞群體、如請求項107或108之組合物或如請求項109之經分離之複合物。
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WO2023240212A2 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Century Therapeutics, Inc. Genetically engineered cells having anti-cd133 / anti-egfr chimeric antigen receptors, and uses thereof
CN117431217A (zh) * 2022-07-12 2024-01-23 上海驯鹿生物技术有限公司 表达靶向cd5的嵌合抗原受体(car)的细胞及其应用
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CN105189561B (zh) * 2013-03-14 2021-02-26 宏观基因有限公司 与表达激活受体的免疫效应细胞和由被病毒感染的细胞表达的抗原具有免疫反应性的双特异性分子及其用途
US11091532B2 (en) * 2014-12-24 2021-08-17 Autolus Limited T cell which co-expresses a CD19 chimeric antigen receptor and a CD22 chimeric antigen receptor
CN112118850A (zh) * 2018-03-16 2020-12-22 赛通免疫治疗公司 双特异性抗体car细胞免疫疗法
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