JP2016166255A - 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤 - Google Patents
消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、アシッドポンプ拮抗活性を有する化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、又はそれらを含む医薬組成物を、消化管運動異常が関与する疾患を予防または治療するための医薬品の製造に使用することに関する。また、当該化合物、又は、それらを含む医薬組成物をヒト又は動物に投与することを前記疾患の予防または治療方法に関する。当該化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、又はそれらを含む医薬組成物は、1種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。さらに、前記疾患の予防または治療に用いる、アシッドポンプ拮抗活性を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及びキットに関する。
【選択図】なし
Description
発明者らは、消化管の空腹期運動を正常化する薬剤を見いだせば、これらの症状を緩和できることを着想し、本研究に着手した。
本発明者らは、この病態モデルに有効な化合物群を探索した結果、その運動異常をアシッドポンプ拮抗剤が改善し、正常化することを見いだした。したがって、本発明の実施例に代表されるアシッドポンプ拮抗剤は、ヒトにおける空腹期の消化管運動を亢進・正常化させることが明らかであり、この消化管運動亢進正常化作用は、本発明者らによって初めて消化管運動が正常でないことに起因する様々な疾患に有効であることが示された。
胃酸分泌と消化管運動との関係は、当業者に明らかではなく、本発明により、少なくともアシッドポンプ拮抗剤が、胃酸分泌を抑制することにより消化管運動を亢進・正常化し、このことが、十二指腸潰瘍の患者に代表される消化管運動異常のさまざまな症状の緩和または予防に有効であることが明らかとなった。
公知のアシッドポンプ拮抗活性を有する化合物の例としては、AZD0865(8-[{2,6-ジメチルベンジル}アミノ]-N-[2-ヒドロキシエチル]-2,3-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド)に代表されるWO9955706に開示された化合物、ソラプラザン(Soraprazan、(7R,8R,9R)-7-(2-メトキシエトキシ)-2,3-ジメチル-9-フェニル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ [1,2-h][1,7]ナフチリジン-8-オール)に代表される WO2000017200に開示された化合物、レバプラザン(Revaprazan、5,6-ジメチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩)に代表されるWO9605177に開示された化合物、BYK405879((S)-N,N,2,3-テトラメチル-8-O-トルイル-3,6,7,8-テトラヒドロクロメノ [7,8-d]イミダゾール-5-カルボキサミド)に代表されるWO2006136552に開示された化合物、CS−526(7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-{[(1S,2S)-2-メチルシクロプロピル]メチル}-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン)に代表されるWO2000077003に開示された化合物、武田薬品工業により開示された WO2009041447、WO2007026916(特表2008−522952、特許第4035559号)、WO2009041705、WO2008108380、WO2007114338に記載の化合物、ユーハン・コーポレイション(Yuhan corporation)により開示された KR2006098908、KR2006098907、WO2006025714、WO2006025715、WO2006025717、WO2000029403、WO2007064128、ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツ、アルタナ、BYK Gulden Lomberg Chemische Fabric GMBH(Nycomed GMBH-Altana Pharma AG-BYK Gulden Lomberg Chemische Fabric GMBH)により開示された WO2008095912、WO2008071765、WO2008071766、WO2008151927、WO2008084067、WO2008058990、WO2008015196、WO2007023135、WO2006117316、WO2006100254、WO2006100255、WO2006061380、WO2006037759、WO2006040338、WO2006037748、WO2006134111、WO2005121139、WO2005103057、WO2005090358、WO2005077947、WO2005070927、WO2005058325、WO2005058893、WO2005026164、WO2004087701、WO2004054984、WO2004046144、WO2003014123、WO2002030920、WO2001072756、WO2000026217に記載の化合物、アストラゼネカ・アクチエボラーグ(Astra Zeneca AB)により開示された WO2004113338、WO2003018582、WO2000011000、WO2000010999に記載の化合物、グラクソ グループ リミテッド(Glaxo group limited)により開示された WO2007003386、WO2006100119に記載の化合物、ラクオリア創薬、ファイザーにより開示されたWO2007072146、WO2008035195に記載の化合物などがある。上記引用文献に記載の化合物とは、上記の引用文献の請求項1に記載された化合物の全部の化合物を意味する。又、上記引用文献の記載の全ては本願明細書の記載に取り込まれる。
「式(I)の化合物」:
Xは酸素原子又はNHを表し;
R1は非置換であるか又はヒドロキシ基およびC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基を表し;
R2およびR3は独立して、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基又はヘテロアリール基を表し、該C1−C6アルキル基、該C3−C7シクロアルキル基および該ヘテロアリール基は、非置換であるか若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基およびヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換される4〜6員複素環式基を形成し;
R4、R5、R6およびR7は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基を表し;そして
R8は水素原子、ヒドロキシ基又はC1−C6アルコキシ基を表す]の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はそのプロドラッグ;
Xが酸素原子であり;
R2およびR3が独立してC1−C6アルキル基又はC3−C7シクロアルキル基であり、該C1−C6アルキル基および該C3−C7シクロアルキル基は、非置換であるか若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基若しくはモルホリノ基を形成し、該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該ピペラジニル基および該モルホリノ基は、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基およびヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される置換基で置換され;
R4、R5、R6およびR7が独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そしてR8が水素原子である、上記「式(I)の化合物」に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩;
−A−B−が−O−CH2−又は−CH2−O−であり;
Xが酸素原子であり;
R1がC1−C6アルキル基であり;
R2およびR3が独立して、非置換であるか若しくはヒドロキシ基およびC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基であり、そして;又はR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか又はヒドロキシ基、C1−C6アルキル基およびヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されるピロリジニル基を形成し;
R4、R5、R6およびR7は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そして
R8が水素原子である、上記「式(I)の化合物」に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、
(S)-(-)-4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
(S)-(-)-4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
(S)-(-)-4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
より選択される、上記「式(I)の化合物」に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
「式(II)の化合物」:
R2は、水素原子又は非置換であるか若しくはヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基を示し;
R3及びR4は独立して、水素原子、又は非置換であるか若しくは重水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基及びC3−C7シクロアルキル基からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はヘテロアリール基を示し;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基、及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された4〜6員の複素環式基を形成し;
Aは、非置換であるか若しくはハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ−置換C1−C6アルキル基、−NR5SO2R6及び−CONR7R8からなる群より独立して選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基を示し;
R5、R7及びR8は独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し;
R6は、C1−C6アルキル基を示し;そして
Eは、酸素原子又はNHを示す]
上記「式(II)の化合物」又はその薬学的に許容しうる塩;
R1は、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基及びヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基であり;
R2は、C1−C6アルキル基であり;
R3及びR4は独立して、水素原子又は非置換であるか若しくは重水素、ヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基であり;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された4〜6員の複素環式基を形成し;
Aは、非置換であるか又はハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ−置換C1−C6アルキル基、−NR5SO2R6及び−CONR7R8からなる群より独立して選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基であり;
R5、R7及びR8は独立して水素原子又はC1−C6アルキル基であり;そして
R6は、C1−C6アルキル基であり;そして
Eは酸素原子である、上記「式(II)の化合物」又はその薬学的に許容しうる塩;
式中、R1は、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基で置換されたC1−C6アルキル基であり;
R2はC1−C6アルキル基であり;
R3及びR4は独立して、水素原子、メチル基、−CD3又は2−ヒドロキシエチル基であり;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリノ基を形成し;
Aは、非置換であるか又は1つのハロゲン原子で置換されたアリール基であり;そして
Eは酸素原子である、上記「式(II)の化合物」又はその薬学的に許容しうる塩;
(−)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(−)−8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[8,7−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[8,7−d]イミダゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノン;
より選択された、上記「式(II)の化合物」又はその薬学的に許容しうる塩。
環を構成する原子X1とX2は、同じかまたは異なって、それぞれ炭素原子または窒素原子であり、
環を構成する原子X3とX4は、同じかまたは異なって、それぞれ炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子であり、(X1が窒素であるピロール環は環Aから除かれる)、ただし、環を構成する原子X3とX4は、同じかまたは異なって、それぞれが、炭素原子、または窒素原子のとき、それぞれの環を構成する原子は、置換されてもよいアルキル基、アシル基、置換されてもよい水酸基、置換されてもよいメルカプト基(SH)、置換されてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基から選ばれる置換基を有してもよく、
環Bは、環構成原子としてX5およびX6を含む環であり、X5は、炭素原子または窒素原子であり、X6は、炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子であり、
R1は、置換基を有してもよい環であり、
R2は、X6が炭素原子または、窒素原子のときに有してもよい置換基であり、
R3は、置換されてもよいアルキル基、アシル基、置換されてもよい水酸基、置換されてもよいメルカプト基(SH)、置換されてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、または、ニトロ基であり、
R4とR5は、同じかまたは異なって、それぞれが、水素原子、またはアルキル基、であるか、またはR4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい窒素原子を含むヘテロ環を構成してもよく、
mは、0または1であり、ただし、環Bがアリール(aryl)基またはヘテロアリール基のときは、mは、1であり、
nは、0から3の整数であり、
または、これらの塩である。
式(I)
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれ置換基を有していてもよい環状基を示し;
R3およびR4は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはアルキル基を示すか、またはR3およびR4は隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい;
Yは、
(1)結合手、
(2)置換基を有していてもよい2価のC1-6炭化水素基、
(3)-O-(R5)m-(R6)n-〔式中、R5は、置換基を有していてもよい2価のC1-6炭化水素基を、R6は、酸素原子、-S(O)w-(式中、wは0、1または2を示す。)、または
(4)
(5)-S(O)q-(式中、qは0または1を示す。)、および
(6)-S(O)r-R10-〔式中、R10は、置換基を有していてもよい2価のC1-6炭化水素基、酸素原子または
から選ばれるスペーサーを示す。]
で表される化合物またはその塩(ただし、R2で示される環状基がアミノスルホニル基を置換基として有するもの、N-メチル-1-[1-フェニル-2-(フェニルチオ)-1H-イミダゾール-4-イル]メタンアミンおよび1-[4-フェニル-5-(フェニルチオ)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミンを除く。)。
R2は、置換基であり、
R3は、置換されてもよいアルキル基、アシル基、置換されてもよい水酸基、置換されてもよいメルカプト基(SH)、置換されてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、または、ニトロ基であり、
R4とR5は、同じかまたは異なって、それぞれが、置換されてもよいアルキル基、アシル基、置換されてもよい水酸基、置換されてもよいアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、または、ニトロ基であり、
R6とR6'は、同じかまたは異なって、それぞれが、水素原子、またはアルキル基、であり、
nは、0から3の整数であり、ただし、1-[5-(2-フルオロ-3-イル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-N-メチルメタンアミン,1-[5-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-N-メチルメタンアミン,1-{5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル]-1H-ピロール-3-イル}-N-メチルメタンアミン,N-メチル-1-[5-(2-メチルピリジン-3-イル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]メタンアミン,1-{5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-[(6-メチルピリジン-3-イル)スルホニル]-1H-ピロール-3-イル}-N-メチルメタンアミン,および1-[4-クロロ-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-N-メチルメタンアミンを除く、
または、これらの塩である。
(1)1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
(2)1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
(3)N−メチル−1−[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミンまたはその塩。
(4)1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミンまたはその塩。
(5)N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミンまたはその塩。
結果を図1に示す。図1中、横軸は測定時の時間を、縦軸は胃前庭部または十二指腸の輪走筋方向への消化管収縮をあらわす。
胃酸分泌を促進させることが知られているペンタガストリン(Pentagastrin, 6μg/kg/hr)刺激によりphaseIII収縮が消失し、固形食の食後期収縮とも異なる非協調性の収縮が胃および十二指腸に発生した。ペンタガストリン刺激から約2時間後にアシッドポンプ拮抗剤(Acid Pump Antagonist, APA)である化合物A((−)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド)を0.3 mg/kg 経口投与すると、始めに十二指腸の収縮が収束する傾向を示し、投与から1時間で胃および十二指腸にphaseIII収縮が発生した。その後は通常のIMCが発生した。
上で考察したように、アシッドポンプ拮抗活性を示す薬剤を消化管運動異常に関連する疾患の治療に使用する場合、1つまたは2つ以上のアシッドポンプ拮抗活性を示す薬剤を、1つまたは2つ以上の別の薬理活性化合物(第二の活性薬剤)と有効に組み合わせることができる。例えば、アシッドポンプ拮抗活性を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、以下より選択される1つ若しくはそれ以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、又は別々に投与され得る:
(i)ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えばラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン及びロキサチジン;
(ii)プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール及びランソプラゾール;
(iii)経口制酸混合物、例えばマーロックス(Maalox、登録商標)、アルドロックス(Aludrox、登録商標)及びガビスコン(Gaviscon、登録商標);
(iv)粘膜保護剤、例えばポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルフェート、クロロピリン−銅(chloropylline−copper)及びプラウノトール;
(v)抗ガストリン(anti−gastric)薬剤、例えば抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)及びZ−360;
(vi)5−HT3アンタゴニスト、例えばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン、トロピセトロン、E−3620、オンダンセトロン及びインジセトロン;
(vii)5−HT4アゴニスト、例えばテガセロド、モサプリド、シニタプリド及びオキシトリプタン(oxtriptane);
(viii)緩下薬、例えばトリフィバ(Trifyba、登録商標)、フィボゲル(Fybogel、登録商標)、コンシル(Konsyl、登録商標)、イソゲル(Isogel、登録商標)、レギュラン(Regulan、登録商標)、クレバク(Celevac、登録商標)及びノルマコル(Normacol、登録商標);
(ix)GABABアゴニスト、例えばバクロフェン及びAZD−3355;
(x)GABABアンタゴニスト、例えばGAS−360及びSGS−742;
(xi)カルシウムチャネル遮断薬、例えばアラニジピン、ラシジピン、フェロジピン(falodipine)、アゼルニジピン、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン及びファスジル;
(xii)ドパミンアンタゴニスト、例えばメトクロプラミド、ドンペリドン及びレボスルピリド;
(xiii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2及びNK−1アンタゴニスト、例えばネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン(naphthridine)−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)及び3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S);
(xiv)ヘリコバクターピロリ感染薬、例えばクラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、フルリスロマイシン(flurithromycin)、テリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、テモシリン、バカンピシリン、アスポキシシリン、スルタミシリン、ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス;
(xv)酸化窒素シンターゼ阻害剤、例えばGW−274150、チルアルギニン(tilarginine)、P54、グアニジノエチルジスルフィド及びニトロフルルビプロフェン;
(xvi)バニロイド受容体1アンタゴニスト、例えばAMG−517及びGW−705498;
(xvii)ムスカリン性受容体アンタゴニスト、例えばトロスピウム、ソリフェナシン、トルテロジン、チオトロピウム、シメトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、チキジウム、ダリフェナシン及びイミダフェナシン;
(xviii)カルモジュリンアンタゴニスト、例えばスクアラミン及びDY−9760;
(xix)カリウムチャネルアゴニスト、例えばピナシジル、チリソロール、ニコランジル、NS−8及びレチガビン;
(xx)ベータ−1アゴニスト、例えばドブタミン、デノパミン、キサモテロール、デノパミン、ドカルパミン及びキサモテロール;
(xxi)ベータ−2アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、アルフォルモテロール、メルアドリン、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ツロブテロール、ピルブテロール、バンブテロール、ツロブテロール、ドペキサミン及びレボサルブタモール;
(xxii)ベータアゴニスト、例えばイソプロテレノール及びテルブタリン;
(xxiii)アルファ2アゴニスト、例えばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モクソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール及びデクスメデトミジン;
(xxiv)エンドセリンAアンタゴニスト、例えばボンセタン(bonsetan)、アトラセンタン、アンブリセンタン、クラゾセンタン、シタクスセンタン、ファンドセンタン(fandosentan)及びダルセンタン(darusentan);
(xxv)オピオイドμアゴニスト、例えばモルヒネ、フェンタニル及びロペラミド;
(xxvi)オピオイドμアンタゴニスト、例えばナロキソン、ブプレノルフィン及びアルビモパン;
(xxvii)モチリンアゴニスト、例えばエリスロマイシン、ミテムシナル、SLV−305及びアチルモチン(atilmotin);
(xxviii)グレリンアゴニスト、例えばカプロモレリン(capromorelin)及びTZP−101;
(xxix)AchE放出刺激剤、例えばZ−338及びKW−5092;
(xxx)CCK−Bアンタゴニスト、例えばイトリグルミド(itriglumide)、YF−476及びS−0509;
(xxxi)グルカゴンアンタゴニスト、例えばNN−2501及びA−770077;
(xxxii)ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス;
(xxxiii)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アンタゴニスト、例えばPNU−126814;
(xxxiv)小コンダクタンスカルシウム−活性化カリウムチャネル3 (SK−3)アンタゴニスト、例えばアパミン、デクアリニウム、アトラクリウム、パンクロニウム及びツボクラリン
(xxxv)mGluR5アンタゴニスト(anatagonists)、例えばADX−10059及びAFQ−056;
(xxxvi)5−HT3アゴニスト、例えばプモセトラグ(pumosetrag)(DDP733);
(xxxvii)mGluR8アゴニスト、例えば(S)−3,4−DCPG及びmGluR8−A。
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合はそのエステル、例えば、−COOHの水素の(C1〜C8)アルキルによる置換、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合はそのエーテル、例えば、−OHの水素の(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによる置換、及び
(iii)本発明の化合物が一級又は二級アミノ官能基(−NH2又はNHR(RはHではない))を含む場合はそのアミド、例えば、−NH2又はNHRの一方又は両方の水素の(C1〜C10)アルカノイルによる置換を含むものである。
特にヒト患者に投与される化合物の正確な量は医師の判断によることになろう。しかしながら、使用される用量は患者の年齢及び性別、治療しようとする正確な症状及びその重篤度、ならびに投与経路をはじめとするいくつかの因子によるものである。
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、1つ以上の第二の活性薬剤と組み合わせて、及び/又は外科手術と組み合わせて、アシッドポンプ拮抗活性を有する化合物を投与することを含む。患者に対するアシッドポンプ拮抗活性を有する化合物及び第二の活性薬剤の投与は、同じか、又は異なる投与経路によって同時に、又は連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか)及び治療される疾患に依存する。第二の活性薬剤のための投与の推奨される経路は、当業者に公知である。例えば、医師用卓上参考書(Physician's DESK Reference)を参照されたい。
別の実施態様において、本明細書に提供される方法には:a)その必要のある患者に対して通常、一日量として約0.1〜3000mgの用量のアシッドポンプ拮抗活性を有する化合物を投与すること、及びb)補助的治療薬等の第二の活性薬剤の治療上有効量を投与することを含む。
アシッドポンプ拮抗活性を有する化合物を1つ以上の他の第二の治療薬(第二の活性薬剤)と組み合わせて使用する場合、いずれかの好適な経路で逐次又は同時投与のいずれを行ってもよい。
Claims (17)
- ヒト又は動物のphaseIII収縮を発生させるために用いる、H+/K+−ATPアーゼの可逆的なカリウム競合的阻害を介して酸分泌を阻害するアシッドポンプ拮抗剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記アシッドポンプ拮抗剤又はその薬学的に許容される塩を、一日量として0.1〜3000mg投与するための医薬組成物。
- ヒト又は動物のphaseIII収縮を発生させるために用いる、H+/K+−ATPアーゼの可逆的なカリウム競合的阻害を介して酸分泌を阻害するアシッドポンプ拮抗剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ヘリコバクターピロリ感染薬を併用して投与するための医薬組成物。
- H+/K+−ATPアーゼの可逆的なカリウム競合的阻害を介して酸分泌を阻害するアシッドポンプ拮抗剤またはその薬学的に許容される塩を含有する、IMCのphaseIII収縮の発生によって改善される、消化管運動異常が関与する疾患又は症状の消化管機能調整剤、または消化管運動賦活化剤であって、前記アシッドポンプ拮抗剤又はその薬学的に許容される塩を、一日量として0.1〜3000mg投与するための剤。
- H+/K+−ATPアーゼの可逆的なカリウム競合的阻害を介して酸分泌を阻害するアシッドポンプ拮抗剤またはその薬学的に許容される塩を含有する、IMCのphaseIII収縮の発生によって改善される、消化管運動異常が関与する疾患又は症状の消化管機能調整剤、または消化管運動賦活化剤であって、ヘリコバクターピロリ感染薬を併用して投与するための剤。
- アシッドポンプ拮抗剤が、(S)-(-)-4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
(S)-(-)-4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
(S)-(-)-4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
(−)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(−)−8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[8,7−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[8,7−d]イミダゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノン;
1−{5−(2−フルオロフェニル)−1−[(6−メチルピリジン−3−イル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−メチルメタンアミン;
1−[4−フルオロ−5−フェニル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン;
N−メチル−1−[5−(4−メチル−3−チエニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン;
1−[5−(2−フルオロフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−メチルメタンアミン;
N−メチル−1−[5−(2−メチルフェニル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]メタンアミン;
8-[{2,6-ジメチルベンジル}アミノ]-N-[2-ヒドロキシエチル]-2,3-ジメチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(7R,8R,9R)-7-(2-メトキシエトキシ)-2,3-ジメチル-9-フェニル-7,8,9,10-テトラヒドロイミダゾ [1,2-h][1,7]ナフチリジン-8-オール;
5,6-ジメチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン;
(S)-N,N,2,3-テトラメチル-8-O-トルイル-3,6,7,8-テトラヒドロクロメノ [7,8-d]イミダゾール-5-カルボキサミド;および
7-(4-フルオロベンジルオキシ)-2,3-ジメチル-1-{[(1S,2S)-2-メチルシクロプロピル]メチル}-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン
より選択される化合物である請求項1〜4のいずれかにの組成物又は剤。 - 消化管機能調整薬または消化管運動賦活薬である、請求項1、2又は5に記載の組成物。
- 1種類以上の第二の活性薬剤と組み合わせた、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物又は剤。
- 第二の活性薬剤が、
(i)ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、(ii)プロトンポンプ阻害剤、(iii)経口制酸混合物、(iv)粘膜保護剤、(v)抗胃(anti−gastric)薬剤、(vi)5−HT3アンタゴニスト、(vii)5−HT4アゴニスト、(viii)緩下薬、(ix)GABABアゴニスト、(x)GABABアンタゴニスト、(xi)カルシウムチャネル遮断薬、(xii)ドパミンアンタゴニスト、(xiii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、(xiv)ヘリコバクターピロリ感染薬、(xv)酸化窒素シンターゼ阻害剤、(xvi)バニロイド受容体1アンタゴニスト、(xvii)ムスカリン性受容体アンタゴニスト、(xviii)カルモジュリンアンタゴニスト、(xix)カリウムチャネルアゴニスト、(xx)ベータ−1アゴニスト、(xxi)ベータ−2アゴニスト、(xxii)ベータアゴニスト、(xxiii)アルファ2アゴニスト、(xxiv)エンドセリンAアンタゴニスト、(xxv)オピオイドμアゴニスト、(xxvi)オピオイドμアンタゴニスト、(xxvii)モチリンアゴニスト、(xxviii)グレリンアゴニスト、(xxix)AchE放出刺激剤、(xxx)CCK−Bアンタゴニスト、(xxxi)グルカゴンアンタゴニスト、(xxxii)ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス;(xxxiii)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アンタゴニスト、(xxxiv)小コンダクタンスカルシウム−活性化カリウムチャネル3(SK−3)アンタゴニスト、(xxxv)mGluR5アンタゴニスト、(xxxvi)5−HT3アゴニスト、(xxxvii)mGluR8アゴニスト、
の薬剤のいずれかであってよい、請求項7に記載の組成物又は剤。 - 一日量として1〜1000mg投与するための、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物又は剤。
- 一日量として10〜1000mg投与するための、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物又は剤。
- 1日に1回又は2回投与するための、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物又は剤。
- 投与経路が、経口投与、静脈内投与、及び皮下投与から選択された少なくとも1種である請求項1〜11のいずれかに記載の組成物又は剤。
- ヘリコバクターピロリ感染薬が、アモキシシリンと、クラリスロマイシン及び/又はメトロニダゾールとを含む請求項2、4〜12のいずれかに記載の組成物又は剤。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の組成物又は剤の製造のための、アシッドポンプ拮抗剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
- ヒト又は動物のphaseIII収縮を発生させるために使用されるキットであって、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物又は剤を含むキット。
- さらに、容器を含む請求項15に記載のキット。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の組成物又は剤、並びに当該組成物又は剤に関する記載物を含む製品であって、ヒト又は動物のphaseIII収縮を発生させるために使用され得る又は使用されるべき旨が記された記載物を含む製品。
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