JP2016102118A - オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】オレキシン受容体の調節のため、並びにオレキシン受容体活性によって媒介される病状、障害、及び状態を治療するための化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物。［ｎは０〜１；Ｒ１はハロ、Ｃ1〜4アルキル又は−Ｃ1〜4アルコキシ、チオフェン−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等で特定の位置に置換されているフェニル；Ｒ２は置換／未置換の２個のＮを含有する六員ヘテロアリール環］【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願シリアル番号６１／２５４，５１７（２００９年１０月２３
日出願）の利益を主張するものである。

（発明の分野）
本発明は、特定の二置換３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン及び３，６
−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン化合物、それらを含有する医薬組成物、それら
の製造方法、並びに、オレキシン受容体の調節のため、並びにオレキシン受容体活性によ
って媒介される病状、障害、及び状態の治療のための、それらの使用方法に関する。

オレキシン（又はヒポクレチン）信号は、２つの受容体及び２つのペプチドアゴニスト
により介在される。本明細書ではこれ以降オレキシンと呼ばれる２つのオレキシンペプチ
ド（オレキシンＡ及びオレキシンＢ）は、オレキシン−１受容体及びオレキシン−２受容
体という名称の２つの高親和性受容体に結合する。オレキシン−１受容体はオレキシンＡ
に有利に選択的であり、一方、オレキシン−２受容体は同様の親和性を以てどちらのオレ
キシンにも結合する。これらのオレキシンは、同じ遺伝子プレプロオレキシンの開裂産物
である。中枢神経系では、オレキシンが製造される元となる前駆体であるプレプロオレキ
シンを発現している神経細胞は、脳弓周核、背側視床下部及び視床下部外側野において見
られる（Ｃ．Ｐｅｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９８，１８（
２３），９９９６〜１００１５）。これらの核内のオレキシン作動性細胞は脳の多くの領
域に投射し、頭側方向には嗅球へと、尾側方向には脊髄へと延びている（ｖａｎ ｄｅｎ
Ｐｏｌ，Ａ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，１９９９，１９（
８），３１７１〜３１８２）。

オレキシン投射及びオレキシン受容体を発現している神経細胞の広い中枢神経系分布は
、摂食、飲水、覚醒、ストレス、動機付け、代謝及び再生産などの多くの生理学的機能に
おけるオレキシンの関与を示唆している（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉ
ｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，８（３），１７１〜１８１）。

プレプロオレキシンを発現している細胞を標的とした細胞死は、オレキシンの生理学的
に最も重要な役割が、覚醒、摂食及び代謝に作用するものであり得ることを示唆している
（Ｊ．Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００１，３０，３４５〜３５４）。迷
走神経を介する顕著なオレキシン神経投射は、おそらく、心臓パラメーター（Ｗ．Ｋ．Ｓ
ａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９９，８３１，２４８〜２５３
；Ｔ．Ｓｈｉｒａｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９９，２
７７，Ｒ１７８０〜Ｒ１７８５；Ｃ．−Ｔ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．，２０００，２７８，Ｒ６９２〜Ｒ６９７）、胃酸分泌及び胃運動（Ａ．Ｌ．
Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ ａｎｄ Ｍ．−Ｔ．Ｌｉｕ，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２４
，９４１〜９５１；Ｎ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，２５４，６２３〜６２７）において、中心
的にオレキシンの作用を介在する。

数件の知見が、オレキシン系が覚醒の重要な調節因子であることを示している。脳室内
にオレキシンを投与されたげっ歯類は、より長時間覚醒して過ごす（Ｐｉｐｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，１２，７２６〜７３０）。覚醒に対するオレ
キシン介在効果は、隆起乳頭体核（ＴＭＮ）内のヒスタミン作動性神経へのオレキシン神
経投射に関連付けられている（Ｙａｍａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００２，２９０，１２３７〜１２４５）。ＴＭＮ神経
は、オレキシン−２受容体を主に発現し、オレキシン−１受容体はより少量に発現する。
プレプロオレキシン遺伝子がノックアウトされているか又はオレキシン作動性神経が病変
しているげっ歯類は、ナルコレプシーと同様の睡眠／覚醒サイクルの変化を示す（Ｃｈｅ
ｍｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９９，９８，４３７〜４５１；Ｈａｒａ ｅ
ｔ ａｌ．，２００１，ｓｕｐｒａ）。イヌ型のナルコレプシーは、変異体又は非機能性
のオレキシン−２受容体を有することが示されている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ
１９９９，９８，３６５〜３７６）。ヒトナルコレプシーは、視床下部外側野における
オレキシン作動性神経の免疫切除に関連し得る（Ｍｉｇｎｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ
．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２００１，６８：６８６〜６９９；Ｍｉｎｏｔ ＆ Ｔｈｏｒｓ
ｂｙ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４４，６９２）、又は珍しい
ケースではあるが、オレキシン−２遺伝子における変異に関連し得る（Ｐｅｙｒｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０００，６，９９１〜９９７）、オレキシン信号
の不足に関連付けられるようである。二重オレキシン−１／２受容体アンタゴニストＡＣ
Ｔ−０７８５７３で処理されたラット、イヌ及びヒト（Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，１５０〜１５５）が、
睡眠の特徴的な臨床徴候及びＥＥＧ（脳波）徴候と共に、覚醒期の減少を示したという開
示は、覚醒の制御における、すなわち、睡眠及び覚醒状態における、オレキシン系の役割
を支持する根拠を提供する。ＥＥＧデータは、睡眠／覚醒の調節においてオレキシン−２
がオレキシン−１よりも重要であり得ることを示す（Ｐ．Ｍａｌｈｅｒｂｅ ｅｔ ａｌ
．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）７６（３）：６１８〜
３１；Ｃ．Ｄｕｇｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
．，２００９，３３０（１），１４２〜１５１）。したがって、睡眠−覚醒サイクルの障
害は、オレキシン−２受容体アンタゴニスト治療の対象になり得る。このような障害の例
としては、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、及
び神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症及び疼痛
症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛））が挙げられる。

オレキシン系はまた、脳ドーパミン系と相互作用する。マウスにおけるオレキシンの脳
室内注入は、自発運動、身づくろい及び常同運動を増加させる。これらの行動的影響は、
Ｄ₂ドーパミン受容体アンタゴニストの投与により逆転される（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８７３（１），１８１〜７）。したがって、
オレキシン−２調節因子は、様々な神経障害を治療するのに有用であり得る。例えば、ア
ゴニストすなわち上方制御因子はカタトニーの治療に、アンタゴニストすなわち下方制御
因子はパーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄及び痴呆の治療に有用であり得
る。

最近の知見は、アルツハイマー病の発現機序におけるオレキシンの役割を示す（Ｋａｎ
ｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ，２００９，１〜１０）。アミロイド
−βの脳間質液濃度はヒト及びげっ歯類の両方において毎日変動し、げっ歯類においては
睡眠遮断はアミロイド−βの脳間質液濃度の有意な増加をもたらすことが実証された。げ
っ歯類に二重オレキシンアンタゴニストの注入すると、アミロイド−βの間質濃度が抑制
され、アミロイド−βの自然な毎日の変動が消失した。間質液アミロイド−β濃度の減少
は、アルツハイマー病の特徴であるアミロイド斑形成の減少と相関することから、結果と
して、睡眠時間を制御することで、アミロイド−βの凝集を阻害し、アルツハイマー病の
進行を遅らせる可能性がある。

動機付け機能に関連する脳の多くの領域へのオレキシン神経投射（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ
，ｓｕｐｒａ）、並びに、薬物摂取、動機付け及び回復の動物モデルに焦点を当てている
研究は、オレキシン系と嗜癖との間の相関を拡大した。包括的データセットは、薬物乱用
がオレキシン系を活性化し、これが今度は薬物報酬又は薬物探索を増強することを示唆し
ている（Ｇ．Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ，２００９，５６（Ｓｕｐｐｌ １）１１２〜１２１）。したがって、ニコチン（Ｊ
．Ｋ．Ｋａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０００，１４１（１０
），３６２３〜３６２９；Ｊ．Ｋ．Ｋａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ
ｔ．，２００１，２９８（１），１〜４）、モルヒネ（Ｄ．Ｇｅｒｇｅｓｃｕ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００３，２３（８），３１０６〜３１１１）及びアン
フェタミン（Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，２０１０，５８（１），１８５〜９４）とオレキシン系との間の相互作用が実証され
てきている。多くの研究所からの更なる研究は、オレキシン系とエタノール消費との間の
重要な関係を実証している。例としては、ラットのアルコール嗜好種のエタノール消費は
、視床下部外側野においてオレキシンｍＲＮＡを上方制御し、オレキシン−１受容体アン
タゴニストはエタノールに対するオペラント反応を低下させることが示されている（Ｌａ
ｗｒｅｎｃｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６，１４８，７
５２〜７５９）。オレキシン−１アンタゴニストでの処理もまた、エタノールに対するオ
ペラント反応を低下させることが示されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，１９９（１），１０９〜１１７）。他の
研究は、エタノール探索に対する前後関係の回復に続くオレキシン神経のＦｏｓ活性の増
加を実証している（Ｄａｙａｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０
０８，６３（２），１５２〜１５７及びＨａｍｌｉｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２００７，１４６，５２５〜５３６）。研究はまた、視床下部の室傍核又は視
床下部外側野の中へのオレキシン注入に続くエタノール消費の増加を示している（Ｓｃｈ
ｎｅｉｄｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２００７
，３１（１１），１８５８〜１８６５）。これらの研究は、オレキシン系の調節がアルコ
ール嗜好に影響し、したがって、オレキシン受容体アンタゴニストがアルコール依存症の
治療に有用である可能性があるという根拠を提供する。

オレキシン及びその受容体は、オレキシンがインビトロで運動性を増加させること（Ｋ
ｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ ＆ Ｌｉｕ，Ｎｅｕｒｏｎ １９９９，２４，９４１〜９５１
）及びインビトロで胃酸分泌を刺激すること（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９９，２５４，６２３〜６２７）
が示されている、腸神経系の腸筋神経叢及び粘膜下神経叢の両方で発見されている。迷走
神経切断又はアトロピンが、オレキシンの脳室内注入による胃酸分泌への影響を妨害する
（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９，ｓｕｐｒａ）ことから、オレキシンに
より介在される腸への影響は迷走神経を介する投射（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ，１９９９
，ｓｕｐｒａ）により推進され得るものである。オレキシン受容体アンタゴニスト又は他
のオレキシン受容体介在系の下方制御因子は、したがって、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢
及び胃食道逆流に対し可能性のある治療手段である。

体重もまた、オレキシンに介在される食欲及び代謝の制御により影響され得る（Ｔ．Ｓ
ａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２（４），５７３〜５８５；Ｔ．
Ｓａｋｕｒａｉ，Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．，１９９９，８５（１），２５〜３０）。代謝及び
食欲に対するオレキシンの影響の一部は、上記のように、オレキシンが胃運動性及び胃酸
分泌を変化させる腸において介在され得る。オレキシン受容体アンタゴニストは、したが
って、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、ア
ンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び
変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状の治療に有用である可能性がある。逆
に、オレキシン受容体アゴニストは、過少体重、並びに、低血圧、徐脈、無月経（ammeno
rrhea）及び関連する不妊症などの関連する症状、並びに、拒食症及び過食症などの摂食
障害の治療に有用である可能性がある。

脳室内に投与されたオレキシンは、自由に運動している（覚醒している）動物（Ｓａｍ
ｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９，８３１，２４８〜２５３；Ｓｈ
ｉｒａｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，２７７，Ｒ１７
８０〜Ｒ１７８５）及びウレタン麻酔された動物（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７８，Ｒ６９２〜Ｒ６９７）において、同様の結果を以て
、平均動脈圧及び心拍数を増加させることが示されている。オレキシン受容体アゴニスト
は、したがって、低血圧、徐脈及びこれらに関連する心疾患の治療の候補であり得、一方
、オレキシン受容体アンタゴニストは、高血圧、頻脈及び他の不整脈、狭心症及び急性心
不全の治療に有用であり得る。

以上の議論から、オレキシン受容体調節因子（一実施形態ではオレキシン−２受容体の
調節因子）の同定が、これらの受容体系を介して介在される非常に様々な障害の治療のた
めの治療薬剤の発展において、大きな利点を有するであろうことが分かり得る。

本明細書での参照文献の引用は、このような参照文献が本発明の先行技術であることを
認めるものとして解釈されるべきではない。本明細書で言及される全ての公表物は、これ
らの全体が参照により組み込まれる。

例えば、Ｎ−アロイル環式アミン誘導体（国際公開第２００３００２５６１号（２００
３年１月９日））、エチレンジアミン誘導体（国際公開第２００３０５１８７２号（２０
０３年１月２６日））、スルホニルアミノ酢酸誘導体（国際公開第２００４０３３４１８
号（２００４年４月２２日））、Ｎ−アリールアセチル環式アミン誘導体（国際公開第２
００４０４１７９１号（２００４年５月２１日））、ジアゼパン誘導体（国際公開第２０
０７１２６９３５号（２００７年１１月８日））、アミドエチルチオエーテル誘導体（国
際公開第２００７１２６９３４号（２００７年１１月８日））、２−置換プロリンビス−
アミド誘導体（国際公開第２００８００８５５１号（２００８年１月１７日））、架橋ジ
アゼパン誘導体誘（国際公開第２００８００８５１７号（２００８年１月１７日））、置
換ジアゼパン誘導体（国際公開第２００８００８５１８号（２００８年１月１７日）；米
国特許第２００８０１３２４９０号、国際公開第２００９０５８２３８号）、オキソ架橋
ジアゼパン誘導体（国際公開第２００８１４３８５６号（２００８年１１月２７日））、
１，２−ジアミドエチレン誘導体（国際公開第２００９０２２３１１号（２００９年２月
１９日））、ヘテロアリール誘導体（国際公開第２００９０１６３４８５号（２００９年
１月２５日））、メチル置換ピペリジニル誘導体（国際公開第２００９１２４９５６号（
２００９年１０月１５日））、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアゼパン誘導体（Ｃｏｘ ｅ
ｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，２００９，１９（１１），２９９７〜３００１）、オレキシン／ヒポクレチ
ン受容体リガンド（Ｂｏｓｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２（４），８９１〜９０３）、３，９−ジアザビ
シクロ［４．２．１］ノナン（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２０（１４）
，４２０１〜４２０５）、二重オレキシン受容体アンタゴニスト、［（７Ｒ）−４−（５
−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン
−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニ
ル］メタノン（Ｃｏｘ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０ ５３（１４）５３２０〜５３３２）、ピリダジンカルボキ
サミド誘導体（国際公開第２０１００５１２３８号）、２，５−二置換ベンズアミド誘導
体（国際公開第２０１００５１２３７号（２０１０年５月６日））、イソニコチンアミド
（国際公開第２０１００５１２３６号）、ヘテロシクリルベンゾイルピペリジン誘導体（
国際公開第２０１０４８０１２号）、置換ジアゼパン誘導体（国際公開第２０１００４８
０１７号）、置換ピロリジン誘導体（国際公開第２０１００４８０１４号）、トリアゾリ
ルベンゾイルピペリジン誘導体（国際公開第２０１００４８０１０号）、トリアゾリルベ
ンゾイルモルホリン誘導体（国際公開第２０１００４８０１３号）、立体構造制限Ｎ，Ｎ
二置換１，４−ジアゼパン誘導体（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２０（７），
２３１１〜２３１５）、トリピリジルカルボキサミド誘導体（国際公開第２０１００１７
２６０号）、イミダゾピリジルメチル置換ピペリジン誘導体（国際公開第２０１００７２
７２２号）、イミダゾピラジン置換ピペリジン誘導体（米国特許第２０１０１６０３４４
号（２０１０年６月２４日）；同第２０１００１６０３４５号（２０１０年６月２４日）
；国際公開第２０１００６０４７２号（２０１０年６月３日））、Ｎ−｛［（１Ｒ，４Ｓ
，６Ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ
−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体（国際公開第２０１００６３６
６３号）、Ｎ−｛［（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−ア
ザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導
体（国際公開第２０１００６３６６２号）、イミダゾピリミジン誘導体（国際公開第２０
１００６０４７１号）及びイミダゾピラジン誘導体（国際公開第２０１００６０４７０号
）といった、様々な小分子オレキシン受容体調節因子が報告されている。しかしながら、
望ましい製薬学的特性を有する、効力のあるオレキシン受容体調節因子が、依然として求
められている。

活性中枢神経系作用剤（国際公開第２００１０８１３４７号（２００１年１１月１日）
；米国特許第２００２／００１９３８８号（２００２年２月１４日））、α７アセチルク
ロリン受容体調節因子（米国特許第２００５／１０１６０２号（２００５年５月１２日）
；同第２００５／００６５１７８号（２００５年３月２４日）及びＦｒｏｓｔ ｅｔ ａ
ｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９
（２６），７８４３〜７８５３）、認知障害の治療のため（国際公開第２００８０６７１
２１号（２００８年６月５日））及び認知改善のための（国際公開第２００６１２４８９
７号（２００６年１１月２３日）及び米国特許２００６０２５８６７２号（２００６年１
１月１６日））のプロリン輸送体阻害因子として、ガンなどのアンドロゲン受容体関連症
状の治療のためのアンドロゲン受容体リガンドとして（国際公開第２００９０８１１９７
号（２００９年７月２日））、並びに、ガン、神経変性疾患及び自己免疫疾患の治療のた
めのヒストン脱アセチル化酵素阻害因子として（国際公開第２００６０１２３１２１号（
２００６年１１月２３日））、置換ジアザ−二環式化合物が報告されている。

特定の二置換３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン及び３，６−ジアザビ
シクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体がオレキシン調節活性を有することが判明した。し
たがって、本発明は、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される
、一般的及び好ましい実施形態を対象とし、参照することにより本明細書に組み込む。

一つの一般態様では、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
ｎは、０〜１であり、
Ｒ¹は、
ａ）Ｒ^aにより置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲ^bにより置換され
ている、フェニルであって、
Ｒ^aが、ハロ、−Ｃ_1〜4アルキル及び−Ｃ_1〜4アルコキシからなる群から独立して選択
される基であり、
Ｒ^bは、
ｉ）ハロ又は−Ｃ_1〜4アルコキシ、
ｉｉ）チオフェン−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル
、ピリミジン−２−イル又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、及
び
ｉｉｉ）フェニル、からなる群から選択される基であり、
ｂ）Ｃ_1〜4アルキル及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルからなる群から独
立して選択される１又は２つの基により置換されている又は未置換であり、Ｒ¹による結
合部位に隣接しているピリジン、並びに
ｃ）２−フルオロフェニルにより置換されているメチルチアゾール、からなる群から独
立して選択される基であり、
Ｒ²は、
ａ）−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＦ₃、ハロ、−Ｎ（Ｃ_1〜4アルキル
）₂、−ＮＨ₂及びフェニルからなる群から選択される１つ以上の基により置換されている
又は未置換であり、２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
ｂ）−ＣＦ₃及び−Ｃ_1〜4アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基に
より置換されている又は未置換であるピリジン、
ｃ）−Ｃ_1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、キノキサリン−２−イ
ル又はキノリン、
ｄ）ハロにより置換されている又は未置換であるベンゾオキサゾール−２−イル、並び
に
ｅ）４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、からなる
群から独立して選択される基である。

別の一般態様では、本発明は、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ³は、Ｃ_1〜4アルキルにより置換されている又は未置換であり、オルト位においてＣ_1
〜4アルキルにより置換されているフェニルであり、並びに
Ｒ⁴は、キノキサリン及び４−フェニル−ピリミジン−２−イルからなる群から選択さ
れる。

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）
の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物
の製薬学的に許容可能な代謝産物により、更なる実施形態が提供される。

特定の好適な実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の「発明を実施
するための形態」において記載若しくは例示される種から選択された化合物である。

更なる態様では、本発明は、オレキシン受容体活性が媒介する疾病、障害又は病状を治
療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（
ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的
に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の製薬学的に活性な代謝産物
から選択された少なくとも１つの化学物質を有効量含む、医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物は、１つ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を更に含んでもよ
い。

別の態様では、本発明の化学的実施形態は、オレキシン受容体調節因子として有用であ
る。したがって、本発明は、オレキシン受容体活性を調節するための方法であって、この
ような受容体が患者にあるとき、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（Ｉ
Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に
許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代
謝産物から選択された少なくとも１つの化学物質有効量に対してオレキシン受容体を曝露
することを含む、方法を目的とする。

別の態様では、本発明は、オレキシン受容体活性が媒介する疾病、障害又は病状に罹患
している、又はそれと診断される患者を治療する方法であって、このような治療を必要と
している患者に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製
薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロド
ラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択さ
れる、少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む、方法を目的とする。治
療方法の更なる実施形態が、「発明を実施するための形態」に開示される。

別の態様では、代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、²Ｈ
又は³Ｈを用いて）、検出若しくは造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子
放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定が挙げられ
る）、又は患者の放射線治療での同位体標識化合物の研究方法が開示される。例えば、¹⁸
Ｆ又は¹¹Ｃ標識化合物はＰＥＴ研究に、あるいはＩ¹²³標識化合物はＳＰＥＣＴ研究に、
特に好ましいものであり得る。

本発明の１つの目的は、通常の方法及び／又は従来の技術が有する欠点のうちの少なく
とも１つを克服又は軽減するか、あるいはそれの有用な代替を提供することにある。以下
の詳細な説明及び本発明の実施によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明ら
かになるであろう。

本発明は、以下の用語集及び結びの実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態
」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書
に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。

本明細書で用いられる用語「包含」、「含有」及び「含んでなる」を本明細書では幅広
い非限定的意味で用いる。

用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を
指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号「／」で表すこ
ともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の見地から及び本明細書に示す教示に照ら
して上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。

用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又
は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。「アミノアルキ
ル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」は、アルコキシの末端酸素原子を
各々ＮＨ（又はＮＲ）、Ｓ及びＳＯ₂により置換したアルコキシ類似体である。

用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。

用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１２の飽和若しくは部分飽
和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例とし
ては、部分が適切に結合している形態の下記の物質が挙げられる：

「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４〜７有
し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個までの数で有する、飽和若
しくは部分飽和の単環式環構造を指す。そのような環構造は、任意に硫黄環員上にオキソ
基を２つまでの数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質
としては、下記のものが挙げられる：

用語「アリール」は、環当たり３〜１２個の環原子を有する、単環式又は縮合若しくは
スピロ多環式、芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール環内
の炭素原子は、ｓｐ²混成である。）アリール基の例示的実施例としては、下記のものが
挙げられる：

用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２個の単環式、縮合二環
式又は縮合多環式芳香族複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及
び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリー
ル基の具体例としては、部分が適切に結合している形態の下記のものが挙げられる：

当業者は、この上に示したか、あるいは具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキ
ル、アリール及びヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなく、かつまたその定義した
用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。

用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ
、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。

用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１つ以上の置換基を持つことを意味す
る。用語「未置換の」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合によ
り置換されている」は、特定の基が、置換されていないか、あるいは１つ以上の置換基に
より置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場
合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指
定された部分又は基が、任意に置換されているか、又はいずれかの指定された置換基によ
り置換されていると明確に記載されていない場合、このような部分又は基は、非置換であ
ることが意図されると理解されたい。

用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当該技術分野において理解されるような意
味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、下記に示すように、フェニル環
の結合部位に隣接した両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、並びに結合
部位に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位において置換基を有する。

より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される定量的な表現のいくつかは、用
語「約」により制限されない。用語「約」が明確に使用されているか否かに関わらず、本
明細書に示されたいかなる量も、このような所与の値についての実験的及び／又は測定条
件に起因する等値及び近似値を含む、実際に所与の値を言及することが意味されており、
またそれは、当技術分野での通常の技能に基づき、合理的に推測されると考え得る、この
ような所与の値の近似に言及することも意味していることが理解される。収率をパーセン
トとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが
可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パ
ーセントとして示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。

用語「緩衝された」溶液又は「緩衝」溶液は、本明細書では、これらの標準的意味に従
って互換可能に使用される。緩衝された溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、
これらの選択、使用及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、緩衝溶液及び
緩衝剤のｐＨに関して緩衝剤成分の濃度がどれだけかを記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓ
ｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５^th ｅｄ．（２００５）を参照されたい。また、
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，８４^thｅｄ．
ｐｐ．８〜３７から８〜４４も参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のｐＨを
約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ₄及びＮａＨＣＯ₃を溶液に１０：１の重量比で添加
することにより得られる。

本明細書に示す式はいずれもその構造式で表わされる構造を有する化合物ばかりでなく
特定の変形又は形態も表わすことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表わ
される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で
存在する可能性がある。一般式で表わされる化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこ
れらの混合物の全てが当該式の範囲内であると見なされる。このように、本明細書に示す
いかなる式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体形態、１つ以上のジアステレオ異性
体形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、及びこれらの混合物を表わすことを意図する。
その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はア
トロプ異性体として存在し得る。

記号

記号１

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間構成を意味するものとして使用される。
同様に、記号

記号２

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間構成を意味するものとして使用される。

加えて、本明細書に提供される任意の式は、例え各形態が明示的に記載されていなくと
も、水和物、溶媒和物、及びそのような化合物の多形体、並びにそれらの混合物も指すこ
とを意図する。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の特定の化合物、あるいは式（Ｉ）又は式（ＩＩ
）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物として得られてもよい。溶媒和物とし
ては、本発明の化合物と、溶液又は固体若しくは結晶体としての１以上の溶媒との相互作
用又は複合化によって形成されたものが含まれる。特定の実施形態では、溶媒は水であり
、したがって溶媒和物は水和物である。加えて、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、ある
いは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の特定の結晶形態は、共
結晶として得られてもよい。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化
合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の結晶
形態は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の
製薬学的に許容可能な塩は、結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）又は
式（ＩＩ）の化合物は、いくつかの多型形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、
多型形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（
ＩＩ）の化合物は、溶液中、１以上の結晶形態及び／又は多型形態の間で転換された。

本明細書で化学物質に言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の化学物質、及び（
ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒質中で前記化学物質が取る
形態のいずれかのうちのいずれか１つに言及することを表わす。例えば、本明細書でＲ−
ＣＯＯＨのような化合物に言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ_(固体)、Ｒ−ＣＯ
ＯＨ_(溶液)及びＲ−ＣＯＯ^- _(溶液)の中のいずれか１つに言及することを包含する。この
例において、Ｒ−ＣＯＯＨ_(固体)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある
種の固体状の医薬組成物又は製剤などの中に存在することができ、Ｒ−ＣＯＯＨ_(溶液)は
溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ^- _(溶液)は溶媒中で
解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、こ
の塩に由来するか、あるいは媒質中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ^-をもた
らす他のいずれかの物質に由来するかにかかわらず、水性環境中で解離した形態の当該化
合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物に接触
させる」などのような表現は、そのような接触を起こさせる媒質中に存在する形態の化合
物Ｒ−ＣＯＯＨにその物質を接触させることを指す。また別の例として、「ある物質を式
Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物と反応させる」などのような表現は、（ａ）そのような
反応が起こる媒質中に存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）そのような
反応が起こる媒質中に存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を
起こすことを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、
化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することでその物質がＲ−ＣＯＯＨ_(aq)及び／又
はＲ−ＣＯＯ^- _(aq)（ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の
意味に従って「水性」を表わす）などのような種に接触すると理解する。このような命名
の一例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、この選択は限定を意図する
ものでなく、単に例示である。同様の例を他の官能基に関しても示すことができると理解
され、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基
性窒素原子、例えばアミン中の窒素原子及び当該化合物が入っている媒質中で公知様式に
従って相互作用又は変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用及び変
換には、これらに限定されるものではないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水
分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトンが含まれる。本明細書
ではそれに関して更なる例を示さないが、その理由は、所定の媒質中で生じるそのような
相互作用及び変換は当該技術分野の通常の技術を持ついかなる人にも公知であるからであ
る。

別の実施形態では、明確に両性イオンの形態で命名されていなかったとしても、両性イ
オンを形成することが知られる両性イオン性化合物は、参照により本明細書に包含される
。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり定義された
科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前
である。この点で、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏ
ｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）化合物辞書により、識別名
称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般に周知のように、両性イオン又は
両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。ときに
、これらの化合物は、用語「分子内塩」と呼ばれる。他の情報源は、これらの化合物を「
双極子イオン」（dipolar ions）と呼んでいるが、この用語は更に他の情報源からは誤称
と見なされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式、
Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＯＯＨを有し、一部の媒質（この場合には中性媒質）中では両性イオンの形
態、⁺Ｈ₃ＮＣＨ₂ＣＯＯ^-で存在する。既知の確立した意味における、これらの用語、両性
イオン、両性イオン性化合物、内塩、及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかな
る場合においても当該技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者
により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明
の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は本明細書には明確には示されない。しか
しながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、
所与の媒質中での相互作用及び変換はいかなる当業者にも周知であるため、所与のこの件
についての更なる例は本明細書には提供されない。

また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付
き形態も表わすことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原
子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていることを除き、本明細書に示す式で表わ
される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素
、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ
、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²⁵Ｉが挙げられ
る。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃを用いた）、反応動力学
研究（²Ｈ又は³Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単
光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定を含む
）、又は患者の放射線処置で用いるのに有用である。特に、¹⁸Ｆ又は¹¹Ｃ標識化合物はＰ
ＥＴ研究に、あるいはＩ¹²³標識化合物はＳＰＥＣＴ研究に、特に好ましいものであり得
る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち²Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性が
より高くなる、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど
、結果として特定の処置的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物
及びこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を
同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手
順及び以下に記述する調製を行うことで実施可能である。

本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定変更に可能な種のリストから選択す
る個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変更に関して当該種を同じく選択する
ことを定義することを意図するものではない。言い換えれば、変更が２回以上現れる場合
、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する
同じ変更に関して選択する種の選択から独立している。

置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ¹ _exampleがＳ₁及びＳ₂のうちの一方で
ありかつ置換基Ｓ² _exampleがＳ₃及びＳ₄のうちの一方である場合、そのような割り当ては
Ｓ¹ _exampleがＳ₁でありかつＳ² _exampleがＳ₃である、Ｓ¹ _exampleがＳ₁でありかつＳ² _exam
pleがＳ₄である、Ｓ¹ _exampleがＳ₂でありかつＳ² _exampleがＳ₃である、Ｓ¹ _exampleがＳ₂
でありかつＳ² _exampleがＳ₄であるものの選択及び前記選択のうちの各々に相当する選択
に従って示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「Ｓ¹ _exampleがＳ₁及びＳ₂のうちの
１つでありかつＳ² _exampleがＳ₃及びＳ₄のうちの１つである」を本明細書ではしたがって
簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般的表現で記述し
た置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例
示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当す
る場合は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ、
Ｒ^j及びＲ^kなどの基、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも
適用される。

その上、いずれかの基又は置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の実
施形態は、独立して解釈するその挙げる割り当て及びこれらの相当物によって生じさせる
ことが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換
基Ｓ_exampleがＳ₁、Ｓ₂及びＳ₃のうちの１つであると本明細書で記述する場合、このリス
トはＳ_exampleがＳ₁である、Ｓ_exampleがＳ₂である、Ｓ_exampleがＳ₃である、Ｓ_example
がＳ₁及びＳ₂の中の１つである、Ｓ_exampleがＳ₁及びＳ₃の中の１つである、Ｓ_exampleが
Ｓ₂及びＳ₃の中の１つである、Ｓ_exampleがＳ₁、Ｓ₂及びＳ₃の中の１つである、そしてＳ
_exampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである、本発明の実施形
態を指す。より短い用語「Ｓ_exampleがＳ₁、Ｓ₂及びＳ₃のうちの１つである」を本明細書
ではしたがって簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般
的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換
基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載
慣習は、該当する場合は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ
^g、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j及びＲ^kなどの基、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な
置換基記号にも適用される。

用語「Ｃ_i〜j」（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、こ
れはｉからｊ（ｉ及びｊを包含）までの炭素員数の各々及び全てが独立して実現される本
発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ_1〜3は独立して１つの炭素員（
Ｃ₁）を有する実施形態、２つの炭素員（Ｃ₂）を有する実施形態及び３つの炭素員（Ｃ₃
）を有する実施形態を指す。

用語Ｃ_n〜mアルキルは、直鎖であるか、あるいは分枝しているかにかかわらず、鎖中の
炭素員の総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。本明細書に
示すいかなる二置換も、いろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時に、そのよ
うないろいろな可能性が包含されることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、
Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の
置換基と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換基と結合してお
りかつＢが１番目の置換基と結合しているような二置換も指す。

この上で行った割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確
に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の実
施形態を独立して言及しかつ明確に示した組のサブセットの可能な実施形態の各々及び全
てに言及することを意味すると理解する。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは０である。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１である。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ¹は、Ｒ^aにより置換されているフェニルで
あり、ここで、Ｒ^aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ_1〜4アルコキシ及び−ＣＨ₃からなる群から選択さ
れる基であり、Ｒ^bは、−Ｂｒ、−ＯＣＨ₃、チオフェン−２−イル、２Ｈ−１，２，３−
トリアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル及びフェニルからなる群から選択される基である。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ^aは、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ₃及び−ＣＨ₃
からなる群から選択される基である。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ¹は、（２−フルオロ−フェニル）−２−
メチル−チアゾール−４−イルである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ¹は、ビフェニル−２−イル、２−チオフ
ェン−２−イル−フェニル、２−ブロモフェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、２−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−［１，２，３
］トリアゾール−２−イル−フェニル、３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール
−２−イル−フェニル、２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フ
ェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、
３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メチ
ル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−フルオロ−６−
（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−フル
オロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）フェニル、３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル、４−フ
ルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル又は５−フルオロ−２−ピリミジン−２
−イル−フェニルである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ¹は、６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イルである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ²は、−Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＣＨ₃、−Ｃ
Ｆ₃、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨ₂及びフェニルからなる群から選択される１
個以上の基により置換されている又は未置換である、ピラジン又はピリミジンである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ²は、２−メチルピリミジン−４−アミン
、２−フェニルピリミジン−４−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−
イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−
イル、４−アミノ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−
イル、４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、４−メチルピリミ
ジン−２−イル、４−フェニル−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−
４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イ
ル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、６−メチル−２−（１−メチル
エチル）ピリミジン−４−イル、Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン、Ｎ，
Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン
、ピリミジン−２−イル−４−アミン、又は３，６−ジメチルピラジン−２−イルである
。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ²は、−ＣＨ₃及び−ＣＦ₃からなる群から
選択される１個以上の基により置換されている又は未置換であるピリジンである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ²は、４−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−２−イル、４，６−ジメチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル又
は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ²は、２−メチルキノリン、キノリン又は
キノキサリン−２−イルである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ²は、６−クロロ−１，３−ベンゾオキサ
ゾール又はベンゾオキサゾール−２−イルである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ²は、２−メチルピリミジン−４−アミン
、２−フェニルピリミジン−４−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イ
ル、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−
イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−
イル、４−アミノ−６−メチルピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−
イル、４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、４−メチルピリミ
ジン−２−イル、４−フェニル−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−
４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イ
ル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル、６−メチル−２−（１−メチル
エチル）ピリミジン−４−イル、Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン、Ｎ，
Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン
、ピリミジン−２−イル−４−アミン、４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４，６−ジメ
チルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−２−イル、２−メチルキノリン、キノリン、キノキサリン−２−イル、６−ク
ロロ−１，３−ベンゾオキサゾール又はベンゾオキサゾール−２−イルである。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ¹は、２−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）フェニル、２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フ
ェニル、２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、２−フ
ルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル又は５−メトキシ
−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルであり、Ｒ²は、４，５
，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル又は４
，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルである。

式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ³は、ＣＨ₃により置換され、オルト位に
おいて−ＣＨ₃により置換されているフェニルである。

式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ⁴は、２−フェニルピリミジン−４−イ
ル又はキノキサリン−２−イルである。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩は、単独で、
又は１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて使用され、医薬組成物を配合する。したが
って、医薬組成物は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はこれらの製
薬学的に許容可能な塩を有効量含む。

本発明は、また、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、好まし
くは上記のもの及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容可能な塩、及び
このような塩を用いた治療方法も包含する。

「製薬学的に許容可能な塩」は、毒性がないか、生物学的に許容されるか、あるいは患
者に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）により表わされる化合
物の遊離酸又は塩基の塩を意味するものである。一般には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ
，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，
６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌ
ｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎ
ｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ
，２００２を参照されたい。製薬学的に許容可能な塩の例は、薬理学的に効果があり、過
度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したも
のである。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は
両方の種類の官能基を有してよく、したがって様々な無機又は有機塩基並びに無機及び有
機酸と反応して製薬学的に許容可能な塩を形成し得るものである。

製薬学的に許容可能な塩を形成するための塩基並びに無機及び有機酸。

典型的な製薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリ
ル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可
能な好適な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などで、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、
プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グ
リコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例
えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、
クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタ
ミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくは桂皮
酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの酸の適合し得る任意の混合物
並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容可能な代替物である
と見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで、所望の製薬学
的に許容可能な塩を調製することができる。

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、
好適な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二
級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に
例として示した塩基のような塩基の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の
通常のレベルに照らして相当物又は許容可能な代替物であると見なされる他の塩基及びこ
れらの混合物のいずれかで処理する方法で、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製するこ
とができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン
、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一
級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナ
トリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウ
ム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。

本発明は、また、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッ
グ、並びに、このような製薬学的に許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する
。用語「プロドラッグ」は、患者に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば、
生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などによるか、又は生理学的条件下で当該
化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化
合物に転化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容可能なプロドラッグ
」とは、非毒性であり、生物学的に許容可能であり、そうでなければ患者への投与に生物
学的に好ましいプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的
な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎ
ｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。

代表的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の遊離アミノ、ヒド
ロキシ又はカルボン酸基とアミド若しくはエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を
有する化合物又はアミノ酸残基が２つ以上（例えば２つ、３つ又は４つ）のポリペプチド
鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、天然に存在する２０のアミ
ノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、
ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベー
タ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニ
チン及びメチオニンスルホンが挙げられる。

追加の種類のプロドラッグは、例えば式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の構造の遊離カルボキシ
ル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することで製造することができる。典
型的なアミドとしては、アンモニア、第一級Ｃ_1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ_1〜6
アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンとしては、５員若し
くは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例と
しては、アンモニア、Ｃ_1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミンから
生じさせたアミドが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ_1〜7アルキル、Ｃ_5
〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ_1〜6アルキル）エステルが挙げられる。
好適なエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、ヘミコハク酸
塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニ
ルなどの基を用いて、Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅ
ｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概略が示されている手順に従って遊離ヒドロキシ
基を誘導体化することで調製することもできる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート
誘導体も、プロドラッグを産出することができる。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘
導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒド
ロキシ基に、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル
基はアルキルエステルであってもよく、場合により１つ以上のエーテル、アミン又はカル
ボン酸官能基により置換されていてもよいか、あるいはアシル基はこの上記のようなアミ
ノ酸エステルである）として誘導体化を受けさせることも、プロドラッグを生じさせるの
に有効である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記述されているように調製することが
できる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化
することができる。そのようなプロドラッグ部分の全部に、エーテル、アミン及びカルボ
ン酸官能基を包含する基が組み込まれている可能性がある。

本発明は、また、本発明の方法で用いることもできる、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合
物の製薬学的に活性の代謝産物にも関する。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）
又は式（ＩＩ）の化合物あるいはこれらの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的
に活性な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物の測定は、当該
技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌ
ｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；
Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７
６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０
；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄ
ｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，
１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒ
ｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。

本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩、製
薬学的に許容可能なプロドラッグ、並びに製薬学的に活性な代謝産物はオレキシン受容体
の調節因子として本発明の方法で用いるに有用である。化合物は、このような調節因子の
ようにアンタゴニスト、アゴニスト又はインバースアゴニストとして作用することができ
る。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、
オレキシン受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作
させるか又は下方調節する化合物を指し、「活性化剤」は、オレキシン受容体の発現又は
活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか又は上方調節する化合
物である。

本明細書で用いる用語「治療する」又は「治療」は、オレキシン受容体活性を調節する
ことによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性剤又は組成物を患者
に投与することを指すことを意図する。治療は、オレキシン受容体活性の調節が媒介する
疾病、障害若しくは状態又はそのような疾病、障害若しくは状態の１つ以上の症状を回復
に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること又はひどさを和ら
げること又は予防することを包含する。用語「患者」は、そのような治療を必要としてい
る哺乳動物患者、例えば人などを指す。

したがって、本発明は、睡眠−覚醒サイクルの障害、代謝障害、神経疾患及び他の障害
（例えば、摂食、飲水、覚醒、ストレス、嗜癖、代謝及び再生産）などの、オレキシン受
容体活性が媒介する疾病、障害又は状態と診断される又はそれに罹患している患者を治療
するための本明細書に記載の化合物の使用方法に関する。症状又は病状を「病状、障害又
は疾病」の範囲内に包含させることが意図される。

睡眠障害としては、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡
眠障害、及び神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調
症及び疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛））が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。

代謝障害としては、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂
血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節
痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。

神経障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニ
ー、不安、せん妄及び痴呆が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

他の障害としては、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。

本発明による治療方法では、このような疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるい
はそうであると診断された患者に、本発明による薬剤の有効量を投与する。「有効量」と
は、対象の疾病、疾患又は状態のこのような治療を必要とする患者において、望ましい治
療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は投与量を意味する。本発明の化
合物の有効量若しくは用量を、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験
など、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、化合物の薬物動態
、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、患者が以前又は現在受けている治療、患者の健
康状態及び薬剤に対する反応、並びに処置を施す医者の判断などを考慮に入れることで確
定することができる。化合物の用量の例は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２
００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分
割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０
ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日又は約０．
２から約２．５ｇ／日である。

患者の疾病、障害又は状態の改善が生じたならば用量を防止又は維持治療に適した量に
調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若し
くは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。もちろん、症状が適切な度合に
まで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には
患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。

加えて、本発明の活性剤を、上記状態の治療において追加の有効成分と組み合わせて用
いることも可能である。そのような追加の有効成分は、表（Ｉ）の化合物の活性剤とは別
個であるが一緒に投与してもよいか、又はこのような活性剤と共に本発明による医薬組成
物に含有させることも可能である。例示的な実施形態では、追加の有効成分は、オレキシ
ン活性が媒介する状態、障害、若しくは疾病の治療に有効であることが知られているか見
出されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子、又は特定の状態、障害、若しくは
疾病に関連する別の標的に対して有効な化合物である。この組み合わせにより、有効性を
増加させる（例えば、本発明に従う活性剤の効力又は有効性を高める化合物を該組み合わ
せに含めることによって）、１つ以上の副作用を低下させる、又は本発明に従う活性剤の
必要量を低下させることができる。

本発明の活性剤を単独で、あるいは１つ以上の追加的有効成分と一緒に用いることで、
本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明に従う、有効量の
少なくとも１つの活性剤と、（ｂ）製薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。

「製薬的に許容可能な賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは他の様式
で薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつそれらと適合し得
る、無毒であるか、生物学的に許容されるか、あるいは他の様式で、患者に投与するに生
物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、
ゼラチン、植物油及びポリエチレンポリエチレングリコールが挙げられる。

１投与単位以上の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形
剤を用いかつ当業者に公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて
実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、
非経口、直腸、局所又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。

そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再
構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好ましくは静脈内輸液、局所
投与又は経口投与に適するように処方する。

経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又
は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物の投薬量が例えば１日
当たり約０．０５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、
又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになるように調製してもよい。例えば、１日
あたり約５ｍｇ〜５ｇの１日の総用量は、１日に付き１回、２回、３回、又は４回投与す
ることによって達成され得る。

経口錠剤に本発明による化合物を含有させてもよく、製薬学的に許容可能な賦形剤、例
えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤等と混合
してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナト
リウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステア
リン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用
液状賦形剤としては、エタノール、グリセロール及び水などが挙げられる。澱粉、ポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアル
ギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在さ
せる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。
必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材
料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは
腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。

経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン
カプセルの調製は、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで実
施可能である。軟質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生
油又はオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポ
リエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である
。

経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、凍結
乾燥品あるいは乾燥製品として使用前に水又は他の適切な媒体で再構成して提供すること
も可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば
懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ルなど）、非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレング
リコール、エチルアルコール又は水、防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又は
プロピル又はソルビン酸）、湿潤剤、例えばレシチンなど、及び必要ならば香味又は着色
剤を含有させてもよい。

本発明の活性剤はまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸
投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含す
る非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液
若しくは懸濁液又は非経口的に許容可能な油として提供してもよい。好適な水性媒体とし
ては、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態を単位投薬形
態、例えばアンプル又は使い捨て可能な注射デバイス、複数回使用形態、例えば適量を取
り出すことが可能なバイアル瓶等、又は注射可能製剤を調製する目的で使用可能な固体形
態若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は、数分〜数日の範囲
の期間にわたって約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲の、製薬学的担体と混ざり合った
化合物であってよい。

局所投与の場合には、本化合物を、媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％に
なるように医薬担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では、経皮送
達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。

本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレ
ー製剤（適切な担体も含有する）等として投与することも可能である。

ここに、本発明の方法に有用な代表的な化合物を、以下の一般的調製及び続く具体的実
施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合
物を得るに最終的に必要な置換基が、適宜保護の有り無しで反応スキーム全体にわたって
担持されて、所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができるこ
とを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキ
ーム全体にわたって担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必
要があるか、あるいはその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変更は、上
記で式（Ｉ）に言及する時に定義した如くである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間
、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマ
イクロ波加熱を採用することで、加熱してもよい。反応は、溶媒の通常の還流温度を上回
る密閉圧力容器中で実施することもできる。

本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。

スキームＡにより、エタノールなどの好適な溶媒中でＰｄ触媒及び三級アミン塩基の存
在下、化合物（ＩＩＩ）を水素ガス、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（ＢＯＣ₂Ｏ
）で処理することから、化合物（ＩＶ）を得る。特に好ましい実施形態では、Ｐｄ触媒は
炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）₂（乾燥ベースで２０％−パールマン触媒）であり、三級アミン塩
基はトリエチルアミンであり、溶媒はＥｔＯＨである。水の除去のためにディーン・スタ
ーク・トラップ装置を用い、１１５℃〜１２５℃の範囲の温度にて、トルエン及びこれに
類するものなどの溶媒中で、式（ＩＶ）の化合物を市販のベンジルアミン（Ｖ）と反応さ
せることにより、式（ＶＩ）のエナミン化合物（式中、ＲはＨである）を得る。別の方法
としては、Ｆｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００６，４９，Ｐｇｓ
７８４３〜５３に記載のように、式（ＩＶ）の化合物を市販の（Ｓ）−α−メチルベン
ジルアミン又は（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンと反応させることにより、式（ＶＩ）
のエナミン化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₃である）を得る。分子篩及び酢酸などの乾燥剤の
存在下又は非存在下、０℃〜周囲温度の範囲の温度にてトルエンなどの溶媒中でトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム及びこれに類するものなどの還元剤により式（ＶＩ）の化
合物内の二重結合を還元することにより、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物を得
る。０℃にてＴＨＦなどの溶媒中でリチウムアルミニウム水素化物などの還元剤により式
（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物内のエステル部分を還元することにより、式（Ｖ
ＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物を得る。トリエチルアミンなどの好適な塩基の存
在下、０℃〜２３℃の温度範囲にてＤＣＭ又はＴＨＦなどの溶媒中でＭｓＣｌなどの好適
な活性剤によりこのアルコールを活性化し、続いて、炭酸セシウムなどの好適な塩基の存
在下で３５℃〜６０℃の範囲の温度に１〜２４時間にわたって混合物を加熱することによ
り、式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物を得る。溶媒（好ましくはエタノールなどのア
ルコール溶媒）の存在下、１ａｔｍ（１０１．３ｋＰａ）〜５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰ
ａ）の水素圧、２３℃〜５０℃の温度範囲（好ましくは５０℃）にて、水素により式（Ｉ
Ｘａ）及び（ＩＸｂ）の化合物を処理することにより、化合物（Ｘ）を得る。別の方法と
しては、溶媒（好ましくは、酢酸エチル、酢酸又は、エタノールなどのアルコール溶媒）
の存在下、場合によりＨＣｌ又はＨＯＡなどの酸の存在下、連続フロー式水素化装置（Ｔ
ｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ−ｃｕｂｅ装置）を使用して、１０〜１００バール（１〜１０Ｍ
Ｐａ）の水素圧、２３〜１００℃（好ましくは２３〜５０℃）の温度範囲にて、水素によ
り式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物を処理することにより、化合物（Ｘ）を得る。（
３Ｒ，４Ｒ）−異性体ー又は式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物の（３Ｓ，４Ｓ）−異
性体が Ｆｒｏｓｔらによる、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００６，４９，Ｐｇｓ ７８４
３〜５３に記載されている。

スキームＢにより、トルエンなどの溶媒中で、０℃〜２３℃の温度範囲（好ましくは０
℃）にて、１〜８時間（好ましくは約４時間）の期間にわたって、ベンジルクロロホルマ
ートと化合物（ＸＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を得る。化合物（
ＸＩＶ）から、塩基（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、トル
エンなどの溶媒中で、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドなどのテトラアルキルア
ンモニウムクロリドの存在下、２３〜１００℃の温度範囲（好ましくは約５０℃）にて１
〜４日（好ましくは約２日）の期間にわたって臭化アリルと反応させることにより、化合
物（ＸＶ）を得る。化合物（ＸＶ）から、酸（好ましくはギ酸）と反応させることにより
、化合物（ＸＶＩ）を得る。化合物（ＸＶＩ）から、アセトニトリルなどの溶媒中で、酢
酸ナトリウム三水和物などの好適な塩基剤の存在下、１２〜２４時間の範囲の期間にわた
って、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）を得る。
化合物（ＸＶＩＩ）から、１００℃〜１５０℃の温度範囲（好ましくは約１３５℃）にて
１２〜２４時間（好ましくは約２０時間）にわたってペンタノールなどの溶媒中で化合物
（ＸＶＩＩ）を加熱し、続いて、エタノールなどの溶媒中でラネーＮｉなどの触媒の存在
下、２〜６時間（好ましくは約４時間）にわたって約６０ｐｓｉ（４１３．７ｋＰａ）の
圧力で水素ガスと反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。次に、ペンタノ
ール／エタノール／水などの混合溶媒中で重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、１２〜
２４時間（好ましくは約１５時間）の期間にわたってジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナー
ト（ＢＯＣ₂Ｏ）で処理することにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＩＸ）に転
化させる。この手順に続いて、得られたＢｏｃ保護された物質を、ＤＣＭなどの溶媒中で
トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下、０℃〜３５℃（好ましくは約０℃〜２
３℃）の温度範囲にて１〜２４時間の期間にわたってメタンスルホニルクロリドにより処
理して、化合物（ＸＩＸ）を得る。溶媒（好ましくはＤＣＭ）の存在下、４〜２４時間（
好ましくは約２０時間）の期間にわたって酸（好ましくはＴＦＡ）と反応させ、続いて、
エタノール／水などの溶媒中で２３℃〜８０℃の温度範囲（好ましくは約６０℃）にて１
〜４時間にわたって塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）と反応させることにより、化合
物（ＸＩＸ）を化合物（ＸＸ）に転化させる。上記混合物にジーｔｅｒｔ−ブチルジカル
ボナート（ＢＯＣ₂Ｏ）を添加し、続いて、得られたＢｏｃ保護された中間体を、炭素担
持パラジウムなどの触媒の存在下、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で１５〜６０
ｐｓｉ（１０３．４〜４１３．７ｋＰａ）の範囲の圧力にて約２時間の期間にわたって水
素で処理することにより、化合物（ＸＸ）から化合物（ＸＸＩ）を得る。

式（ＸＸＩＶａ）及び（ＸＸＩＶｂ）の中間体化合物は、市販の又は合成入手可能な式
（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＶ）の化合物からスキームＣに概略を示すように容易に調製され
る。ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジア
ミンの存在下、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中で、６０℃〜１００℃の温度範囲にて
（従来又はマイクロ波加熱を使用して）、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ^a2は、−Ｈ、ハロ、
−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＮＯ₂であり、あるいは、２個のＲ^a2基は一
緒になって六員アリール環を形成してもよく、ここで、ＸはＣ又はＮである（但し、Ｘ基
の１個のみがＮであることができるものとする））の化合物を市販の式（ＸＸＩＩＩ）（
式中、ＨＥＴは、１〜３個の窒素基を含有する五〜六員ヘテロアリール環である）のＨＥ
Ｔ化合物と反応させることにより、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を得る。当業者であれば、
１，２，３−トリアゾールが、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び１Ｈ−［１，２，
３］トリアゾールとして定義される２つの互換体形状で存在することができ、それゆえに
２つの位置異性体の形成の説明とされることを認識するであろう。

あるいは、ＤＭＦ及びこれに類するものなどの溶媒中で、Ｋ₂ＣＯ₃及びこれに類するも
のなどの無機塩基の存在下で、１００℃〜１３０℃の温度範囲にて、式（ＸＸＶ）のハロ
ベンゾニトリル化合物をＨＥＴ（ここで、ＨＥＴは、トリアゾール又はピラゾールからな
る群から選択された五員ヘテロアリール環である）と反応させることにより、式（ＸＸＩ
Ｖｂ）の化合物を調製する。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類す
るものなどの塩基を用いる、その後のニトリルの加水分解は、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物
をもたらす。

また、ＤＭＥなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄などのパラジウム触媒の存在下、触媒
量のヨウ化銅の存在又は不在下、従来又はマイクロ波加熱を用いて１００℃〜１６０℃の
温度範囲にて、式（ＸＸＶ）のハロベンゾニトリル化合物をＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）₃
（ここで、ＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）₃は、市販の又は合成入手可能なトリアルキルすず
ヘテロアリール化合物である）と反応させることによっても、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物
は調製される。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類するものなどの
塩基を用いる、その後のニトリルの加水分解は、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物をもたらす。

また、ＤＭＥなどの溶媒中で、ＮａＨＣＯ₃などの塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄などのパラ
ジウム触媒の存在下、８０℃〜溶媒還流温度の温度範囲にて、式（ＸＸＶ）のハロベンゾ
ニトリル化合物をＨＥＴ−ボロン酸（ここで、ＨＥＴ−ボロン酸は、市販の又は合成入手
可能なヘテロアリールボロン酸である）と反応させることによっても、式（ＸＸＩＶｂ）
の化合物は調製される。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類するも
のなどの塩基を用いる、その後の加水分解は、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物をもたらす。

スキームＤにより、まず、市販の又は合成入手可能な式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ^a2は、
−Ｈ、ハロ、−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＦ₃又は−ＮＯ₂であり、ここ
で、ＸはＣ又はＮである（但し、Ｘの１個のみがＮであることができるものとする））の
化合物を、例えば、酸により式（ＸＸＩＩ）の化合物のアルコール溶液を処理することに
よるといった、エステル化条件下で、式（ＸＸＶＩ）のうちの一つに転化させることによ
り、式（ＸＸＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＶｃ）の化合物を得る。好ましい方法では、
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ＭｅＯＨなどの溶媒中に溶解し、Ｈ₂ＳＯ₄で処理して、式（
ＸＸＶＩ）の化合物をもたらす。ホスフィン及びパラジウム触媒の存在下、アミン塩基の
存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温〜７０℃の温度範囲にて、式（ＸＸＶＩ）の好適な
化合物をピナコールボランと反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。
好ましい方法では、ホスフィンはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンであり、パラジウム触媒
はＰｄ（ＯＡｃ）₂であり、アミン塩基はトリエチルアミンである。

パラジウム触媒、Ｎａ₂ＣＯ₃及びこれに類するものなどの塩基の存在下、２−メチル−
テトラヒドロフラン（２−メチル−ＴＨＦ）及びこれに類するものなどの存在下、室温〜
８０℃の温度範囲にて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を化合物Ｒ^b2−Ｃｌ（ここで、Ｒ^b2
−Ｃｌは、好適な市販の又は合成入手可能な六員クロロ置換ヘテロアリール化合物である
）と反応させることにより、式（ＸＸＩＶｃ）を得る。好ましい方法では、パラジウム触
媒はＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物であり、塩基はＮａ₂ＣＯ₃であり、溶媒は２
−メチル−ＴＨＦである。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物からエステル加水分解を介して式
（ＸＸＩＶｃ）の化合物を得る。好ましい加水分解方法では、メチル−ＴＨＦ中の式（Ｘ
ＸＶＩＩＩ）の化合物をＮａＯＨ水溶液で処理して、式（ＸＸＩＶｃ）の化合物をもたら
す。

スキームＥにより、市販の又は合成入手可能な式（ＸＸＸ）の化合物から式（ＸＸＸＩ
Ｉａ）及び（ＸＸＸＩＩＩａ）の置換ヘテロアリール化合物Ｒ²Ｃｌを調製する。式（Ｘ
ＸＸＩａ）及び式（ＸＸＸＩｂ）のピリミドール（Pyrimidol）は、市販されており、あ
るいは、ナトリウムエトキシド及びこれに類するものなどの塩基の存在下、エタノールな
どの好適な溶媒中で、室温〜溶媒還流温度の温度にて、式（ＸＸＸ）の置換されたアルキ
ルマロノエートを尿素と反応させることにより調製され、ここで、Ｒ^eはハロである。Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂などの溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びこれに類するものなどの塩基の
存在下、室温〜溶媒還流温度の温度範囲にて、塩化オキサリルなどの塩素化剤を使用して
、市販の式（ＸＸＸＩｂ）のピリミジノール又は合成入手可能な式（ＸＸＸＩａ）の化合
物を塩素化することにより、式（ＸＸＸＩＩａ）又は（ＸＸＸＩＩｂ）のクロロピリミジ
ンをもたらす。加えて、式（ＸＩＶ）のクロロピリミジンを更に変化させる。触媒量のＦ
ｅ（ａｃａｃ）₃の存在下、Ｅｔ₂Ｏなどの溶媒中で、０℃にて、式（ＸＸＸＩＩａ）又は
（ＸＸＸＩＩｂ）のクロロピリミジンを、アルキルグリニャール試薬（Ｒ^gＭｇＢｒ）と
反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩａ）又は（ＸＸＸＩＩＩｂ）のアルキルクロロピリミジン
をもたらす。

スキームＦにより、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）安息香酸及び２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）安息香酸を調製する。３−フルオロフタル酸無水物を、室温〜溶媒還流
温度の温度範囲にて、ＭｅＯＨなどの溶媒中に溶解して、酸エステル（ＸＸＸＶＩａ）及
び（ＸＸＸＶＩｂ）をもたらした。酸の酸塩化物への転化は、標準塩素化条件下で達成さ
れる。好ましい方法では、酸は、ＤＣＭなどの溶媒中で、塩化オキサリルにより加熱され
る。ＣＨ₂Ｃｌ₂などの溶媒中での酸塩化物のＮ−ヒドロキシアセトアミドによる後続反応
は、エステル（ＸＸＸＶＩＩａ）及び（ＸＸＸＶＩＩｂ）の混合物をもたらす。最後に、
溶媒（好ましくはｔ−ＢｕＯＨ）の存在下、塩基（好ましくは酢酸ナトリウム）で処理す
ることにより、エステル（ＸＸＸＶＩＩａ）及び（ＸＸＸＶＩＩｂ）をエステル（ＸＸＸ
ＶＩＩＩａ）及び（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）並びに酸（ＸＸＸＩＸａ）及び（ＸＸＸＩＸｂ）
の混合物に転化する。

あるいは、ＤＣＭなどの溶媒中で、触媒量のＤＭＦと共に、０℃の温度にて、塩化オキ
サリルなどの塩素化剤と反応させることにより、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸をま
ず塩塩化物に転化させることにより、酸（ＸＸＸＩＸａ）を調製する。この酸塩化物をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂などの溶媒中でヒドロキシアセトアミドで後続反応させて、（Ｚ）−Ｎ’−（（
２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイミドアミドを生成する。５−（
２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールは、
ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中で、１００℃〜１１０℃の温度範囲にて、（Ｚ）−Ｎ
’−（（２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイミドアミドを酢酸ナト
リウムと反応させることにより、調製される。ＴＨＦ及びこれに類するものなどの好適な
溶媒中で、−７８℃の温度にて、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾールをｉ−ＰｒＭｇＣｌなどのグリニャール試薬と反応さ
せることにより、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）安息香酸（ＸＸＸＩＸａ）を調製する。−７８℃でのＣＯ₂ガスの後続添加は、
３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
（ＸＸＸＩＸａ）をもたらす。

スキームＧにより式（ＸＸＸＸＩ）の重水素化ピリミジン化合物を調製する。アセチル
アセトンは、重水中で、１００℃〜１２０℃の温度範囲にて、Ｋ₂ＣＯ₃などの無機塩基に
より処理されて、１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，
４−ジオンを生成する。１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン
−２，４−ジオンを、続いて、重水素化エタノール、Ｄ₂Ｏ中３５重量％のＤＣｌなどの
溶媒中、９０℃〜１００℃の温度範囲にて、重水素化尿素と反応させて、式（ＸＸＸＸ）
の重水素化ピリミジノールをもたらす。標準塩素化条件下での塩素化は、式（ＸＸＸＸＩ
）のクロロ重水素化ピリミジン化合物をもたらす。

スキームＨにより、アミド生成条件下にて式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を式Ｒ¹ＣＯ₂Ｈ
の化合物と反応させることにより、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物から式（ＸＸＸＸＩＩＩ
）の化合物を得る。Ｒ¹が式（Ｉ）において定義されている通りである式Ｒ¹ＣＯ₂Ｈの化
合物は、記載の通りに市販されているか、あるいは合成入手可能な適切に置換されている
アリール又はヘテロアリールカルボン酸である。好ましい実施形態では、遊離塩基として
又は酸の塩としてのいずれかの式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、Ｃ
ＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＢＯＰなどの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ及びこれらに類す
るものなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、
ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン及びこれらに類するものなどの有機溶媒又はこれらの混合
物中で、式Ｒ¹ＣＯ₂Ｈの化合物と反応させて、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物をもたらす
。特に好ましい実施形態では、脱水剤はＨＡＴＵであり、塩基はＤＩＰＥＡである。

代替的実施形態では、式Ｒ¹ＣＯ₂Ｈ（上記の通り）の化合物をまず、ＣＨ₂Ｃｌ₂及びこ
れらに類するものなどの溶媒中で、場合によりＤＭＦの存在下で、塩化オキサリル又は塩
化チオニルなどの塩素化剤により、式Ｒ¹ＣＯＣｌの化合物に添加してもよく、あるいは
、式Ｒ¹ＣＯＣｌの化合物は、市販の置換アリールスルホニルクロリドである。好ましい
実施形態では、式Ｒ¹ＣＯ₂Ｈの化合物は、トルエンなどの溶媒中で塩化チオニルにより処
理されて、式Ｒ¹ＣＯＣｌの化合物を生成する。ジクロロメタン、ＴＨＦ及びこれらに類
するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒還流温度の温度にて、式Ｒ¹ＣＯＣｌの化合物を式
（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物、ＴＥＡ及びこれに類するものなどの好適に選択された第三級
有機塩基により処理することにより、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。

式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｂｏｃ）の除去は、
ＣＨ₃ＯＨ、ジオキサン又はＣＨ₂Ｃｌ₂などの溶媒中で、ＨＣｌ、ＴＦＡ又はｐ−トルエ
ンスルホン酸などの当業者に既知の方法を用いることにより達成される。好ましい実施形
態では、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ又はＨＣｌ中でＴＦＡにより処理して
、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物をもたらす。

化合物（ＸＸＸＸＩＶ）を式Ｒ²Ｃｌ（式中、Ｒ²は式（Ｉ）で定義されている通りであ
る）の化合物により処理することにより式（Ｉ）の化合物を得る。式Ｒ²Ｃｌの市販の又
は合成入手可能な好適に置換されたヘテロアリール化合物を、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、
ＴＥＡ、ＤＩＰＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された第三級有機又は無機塩
基の存在下、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニリル及びこれらに類するものな
どの溶媒中、従来加熱又はマイクロ波加熱を使用して室温〜２００℃の温度にて、化合物
（ＸＸＸＸＩＶ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物をもたらす。好ましい実施形態では、
塩基はＣｓ₂ＣＯ₃であり、溶媒はＤＭＦである。

ＴＥＡ及びこれに類するものなどの三級有機塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ及
びこれに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度の温度にて、市販の式Ｒ³Ｓ
Ｏ₂Ｃｌのアリールスルホニルクロリド化合物（式中、Ｒ³は式（ＩＩ）で定義された通り
である）を化合物（ＸＸＸＸＩＩ）で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｂｏｃ）の除去は、ＣＨ
₃ＯＨ、ジオキサン又はＣＨ₂Ｃｌ₂などの溶媒中で、ＨＣｌ、ＴＦＡ又はｐ−トルエンス
ルホン酸などの当業者に既知の方法を用いることにより達成される。好ましい実施形態で
は、式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を、ＤＣＭ又はＨＣｌ中でＴＦＡにより処理して、式（
ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物をもたらす。市販の又は合成入手可能な式Ｒ⁴Ｃｌ（式中、Ｒ⁴
は式（ＩＩ）において定義された通りである）の置換ヘテロアリールは、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｎ
ａ₂ＣＯ₃、ＴＥＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された第三級有機又は無機塩
基の存在下、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの溶媒中、室
温〜溶媒還流温度の温度にて、化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）と反応させることにより、式（
ＩＩ）の化合物を得る。好ましい実施形態では、塩基はＣｓ₂ＣＯ₃であり、溶媒はＤＭＦ
である。

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を、当業者に既知の方法を用いて対応する塩に転化す
ることができる。例えば、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のアミンを、ジエチルエーテル（Ｅｔ
₂Ｏ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメタノール（ＭｅＯＨ）などの
溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ、マレイン酸、又はクエン酸により処理
して、対応するする塩形態をもたらすことができる。

この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特
異的又は位置特異的合成で、あるいは分割で単一の鏡像異性体、ジアステレオマー又は位
置異性体として得ることができる。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を
有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以
上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このよう
な異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろ
う。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）
又は非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか、あるいはジアステレオマー又は位置異
性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得
られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶
化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変
換又は酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性
体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、従来の方法、例えばクロマトグラフィー
又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。

以下の実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示する目的で示すもので
ある。

化学：
以下の実施例に記述する化合物及び相当する分析データを得ようとする時、特に明記し
ない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。

特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌された
。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般的にＮａ₂ＳＯ₄又はＭｇＳＯ₄などの乾燥剤
上で乾燥した。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータ
リーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。マイクロ波放射条件下での反応は、バイ
オタージイニシエーター又はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で実行した。

予めパッケージ化されていたカートリッジを用い、教示されている溶媒で溶出させて、
シリカゲル（ＳｉＯ₂）上で順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を行っ
た。

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ
₁₈（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ Ｈ
ＰＬＣ上で、１０から９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ₄ＯＨ）の勾配で、
１２〜１８分、流量３０ｍＬ／分で実行された。

質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡ
ｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得
た。計算された（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以
下に示す¹Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダ
ウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ
Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９
（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，
Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を使用して生成した。

中間体１：３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル

工程Ａ：３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル４−エチルエステル
１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１．３１
ｇ、３８ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（８．７８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）
とＥｔ₃Ｎ（５．４ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）と炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）₂（乾燥ベースで２
０％−パールマン触媒）（１．３ｇ）の混合物をＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）の中に取った。
この混合物にＰａｒｒびんの中で６０ｐｓｉ（４１３．７ｋＰａ）にて２４時間にわたっ
て水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を乾燥状態まで濃縮して、黄褐色の固体
を得た。粗残留物をヘキサン（１００ｍＬ）と共に十分に振盪して、濾過した。濾液を濃
縮して、表題化合物（９．７０ｇ、９４．２５％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃
Ｈ₂₁ＮＯ₅としての質量計算値：２７１．３２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃
）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），４．０３（ｓ ｂｒ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ
＝５．６，２Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝
７．１，３Ｈ）。

工程Ｂ：５−ベンジルアミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボ
ン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
工程Ａからの３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル４−エチルエステル（８．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（３．４３ｇ
、３１．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を７２時間
にわたって激しく還流させ、生じた水をディーン・スターク装置の中に回収した。残留溶
液を濃縮して、表題化合物（１０．２ｇ、９２．５％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄としての質量計算値：３６０．４５；ｍ／ｚ実測値：３６１．２［Ｍ＋Ｈ
］⁺．いかなる精製も行わずに次工程に粗生成物を移した。

工程Ｃ：３−ベンジルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル４−エチルエステル
５−ベンジルアミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−
ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１０．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合
物のトルエン（１１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（３０ｇ、１４１．５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、激しく撹拌しながら４Ａ°粉末分子篩（２４ｇ）を新たに活性化した。反
応混合物を０℃に冷却し、次に、反応混合物が５℃よりも低いままであるように酢酸（３
２．５ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）を滴加した。酢酸の添加が完了した後、この混合物を周囲
温度に温め、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、ほとんどの
酢酸を除去した。粗残留物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ₃飽和水
溶液（１００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加して残留酸を中和した。層を分離し、
水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した（１１．２５ｇ、粗生成物）。残留物を精製して（
ＦＣＣ、ＳｉＯ₂、酢酸エチル／ヘキサン、０から４０％の勾配）、表題化合物を生じさ
せた（４．５９ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂としての質量計算値：３
６２．４６；ｍ／ｚ実測値：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：
７．５３−６．７６（ｍ，５Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８
７（ｍ，１Ｈ），３．６６ ３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．６０（ｍ，４Ｈ），
１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。

工程Ｄ：３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却したＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中２Ｍ、２５ｍＬのＴＨＦ中１４ｍｍｏｌ）の溶
液に３−ベンジルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル４−エチルエステル（４．５３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を
ゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃にて１５分にわたって撹拌し、その後、室温
にて２時間にわたって撹拌した。この反応温度を再び０℃に冷却し、Ｎａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ
₂Ｏでクエンチし、１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＴＨＦによ
り洗浄し、濃縮して、表題化合物を生じさせた（３．６９ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）
：Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃としての質量計算値：３２０．４３；ｍ／ｚ実測値：３２１．３［Ｍ＋
Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４２−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．６４−４．
９７（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，２Ｈ），
３．７９−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．７
９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｅ：８−ベンジル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（４．７７ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃にてメタンスルホ
ニルクロリド（１．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、
１時間にわたって撹拌し、その後、Ｃｓ₂ＣＯ₃（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を１８時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷
却し、濾過した。濾液をＨ₂Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（３．３８ｇ）を生じさせた。粗生成物を精
製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ₂、４％アセトン、ジクロロメタン）、純粋な表題化合物（２．
８８ｇ、８４％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂としての質量計算値：
３０２．４２；ｍ／ｚ実測値：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７
．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．０２−２．８０（ｍ，９Ｈ），２．４８−２．３６
（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３２（ｍ，１０Ｈ）。

工程Ｆ：３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル
８−ベンジル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）と湿潤Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（
２０重量％、９３８ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液をＨ₂の６０ｐｓｉ（４
１３．７ｋＰａ）雰囲気下で５０℃にて２日にわたって振盪した。この反応混合物を濾過
し、濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｎ₂
Ｏ₂としての質量計算値：２１２．２９；ｍ／ｚ実測値：２１３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：４．３２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．１７（ｍ，５Ｈ
），３．１０−２．７０（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１
．３６（ｍ，９Ｈ）。

中間体２３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル

工程Ａ：（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
温度プローブ及び窒素注入口を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、アミノアセトア
ルデヒドジメチルアセタール（２５ｇ、２３８ｍｍｍｏｌ）の水性ＮａＯＨ（４．８５Ｍ
、６９ｍＬ）及びトルエン（１２５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を氷浴で０℃に冷
却し、内部温度が２０℃よりも低く維持されるようにベンジルクロロホルム（４０．６ｇ
、２３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。
層を分離し、有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮して、無色油（５３．２４ｇ、９３％収率）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃，５００ＭＨｚ）：７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ）．ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₄としての正確な質量計算値：２３９．１２
；ｍ／ｚ実測値：２４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

工程Ｂ：アリル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
熱電対プローブ、窒素注入口、還流冷却器、加熱マントル及び機械的撹拌機を取り付け
た５００ｍＬ丸底フラスコに、（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジル
エステル（５０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液を添加した。得られ
た溶液に粉末化ＫＯＨ（５１．６ｇ、９２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロリド（０．８１０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。臭化アリル（３３．０ｇ
、２７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴加した。この混合物を
５０℃に加熱し、２日にわたって撹拌した。この反応混合物に１０分かけて水（２３０ｍ
Ｌ）を添加した。各層を分離し、水層をトルエン（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合
わせた有機物を食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮して、表題化合物（５７．８ｇ、９８％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５
００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，４Ｈ），
４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．４８，２Ｈ），３．３６（ｍ，８Ｈ）。

工程Ｃ：アリル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
窒素注入口及び磁気撹拌機を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、アリル−（２，２
−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５７．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ
）及びギ酸（８８％、６７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。
減圧下で濃縮した後、得られた残留物を１００ｍＬのＥＡ、５０ｍＬのヘキサン及び９０
ｍＬの水に取った。層の分離後、水層を追加的にヘキサン（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１
００ｍＬ）で３回抽出した。洗浄液がｐＨ＝６を有するまで、組み合わせた有機物を食塩
水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油
（４５．２ｇ、９５％収率）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：９．５
７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ）．５．１５（ｍ，４Ｈ）
，４．０５（ｍ，４Ｈ）。

工程Ｄ：アリル−（２−ヒドロキシイミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１Ｌ丸底フラスコに、アリル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステ
ル（４５．２ｇ、１９３．８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、２５
１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物に、
酢酸ナトリウム三水和物（２９．５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（１３０ｍＬ）溶液を
添加した。この反応混合物を窒素（気体）下で室温にて一晩撹拌した。この混合物を減圧
下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（２×１３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた
有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、」減圧下で濃縮して、
表題化合物（４６．５ｇ、９７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：
７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．１６（ｍ
，４Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ₁₃
Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃としての正確な質量計算値：２４８．１２；ｍ／ｚ実測値：２４９．１［Ｍ＋
Ｈ］⁺。

工程Ｅ：３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエ
ステル
還流冷却器、加熱マントル、窒素注入口及び磁気撹拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ
に、アリル−（２−ヒドロキシイミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４５
．５ｇ、１８３．３ｍｍｏｌ）及びペンタノール（５６０ｍＬ）を添加した。この反応混
合物を１３５℃に加温し、２０時間にわたって撹拌した。この反応混合物を２．２５Ｌの
Ｐａｒｒびんに移した。この混合物にエタノール（９５ｍＬ）及びラネーＮｉ（１１．４
ｇ）を添加した。このスラリーをＨ_2(気体)（６０ｐｓｉ（４１３．７ｋＰａ））の雰囲
気下にて４時間にわたって振盪した。得られた反応混合物を濾過し、直接次工程に引き継
いだ。

工程Ｆ：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３Ｌ丸底フラスコに、３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン
酸ベンジルエステルのペンタノール／エタノール混合溶液の濾過した反応混合物を添加し
た。この混合物に重炭酸ナトリウム（３０．８ｇ、３６７ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（６５５ｍ
Ｌ）及びＢｏｃ無水物（３８ｇ、１７４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ₂（
気体）下で室温にて１５時間にわたって撹拌した。この二相混合物を次に分離し、有機物
を食塩水（６５５ｍＬ）で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮した。この物質をトルエン／ヘプタン（各２８０ｍＬ）中で９８℃に加温
し、その後、濾過した。この濾液をゆっくりと室温に冷却し、２０時間にわたって撹拌し
た。得られた固体を濾過し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物（３９．５ｇ、二工程で６
４％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，５Ｈ），５．
１１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３４
〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８〜３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１
．４４（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｇ：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシメチ
ル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
温度プローブ及び窒素注入口を取り付けた２Ｌ丸底フラスコに、３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テル（３９．５ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５０ｍＬ）及びトリエチ
ルアミン（２２．８ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この溶液を氷浴中で０℃
に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１６．８ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）を２０分か
けて滴加した。この反応混合物を２時間かけて室温に放温した。２０時間にわたって撹拌
した後、この反応混合物をＨ₂Ｏ（５５０ｍＬ）でクエンチし、得られた層を分離した。
水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機物を次に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油（４０．２ｇ、８３％収率）を得た。¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），
４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，
２Ｈ），３．２４〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ
），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｈ：３−ベンジル，６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０
］ヘプタン−３，６−ジカルボキシレート
１Ｌ丸底フラスコに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル
−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１５０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５１ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合
物を２０時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物質をエタ
ノール（２５０ｍＬ）中に取り、２５％のＮａＯＨ_(水溶液)（７０ｍＬ）でｐＨ約１２に
塩基性化した。追加の２５％のＮａＯＨ（水溶液）（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合
物を１．５時間にわたって６０℃に加温した。室温に冷却後、得られた混合物を次にゆっ
くりとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２２．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（３０ｍＬ）溶液中に室温にて４０分かけて添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮
し、得られた残留物をＨ₂Ｏと酢酸エチル（各２５０ｍＬ）の間で分離した。水層を酢酸
エチルでもう一度抽出し、組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（２×３３０ｇのシリカ、１５から４５％のＥＡ／ヘキサン）により更に精製して、
表題化合物（２０．９ｇ、６７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）：
７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，
２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５（
ｍ，１Ｈ），３．０２〜３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（電気スプ
レー）：Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄としての正確な質量計算値：３３２．１７；ｍ／ｚ実測値：２３
３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

工程Ｉ：３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル
Ｐａｒｒびん内の３−ベンジル，６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジアザビシクロ［３
．２．０］ヘプタン−３，６−ジカルボキシレート（２．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０
．１Ｍ）に取った。Ｐｄ／Ｃ（５重量％−６１．１％のＨ２Ｏ、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔ
ｈｅｙから、６０ｍｇ）を添加した。この混合物をＰａｒｒ振盪機上に配置し、真空を介
して空気を除去した。この系を窒素で数回パージし、その後、約１．５時間にわたって１
５ＰＳＩ（１０３．４ｋＰａ）にて振盪させておいた。ＴＬＣは、出発物質が全て消費さ
れたことを示した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。
濾液を濃縮して、粘稠な透明残留物ＩＩを６６．１％で得た。物質を十分に清浄にし、精
製せずに前に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂としての質量計算値：１９８．２
６；ｍ／ｚ実測値：１９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃
）４．７３〜４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．４６−３
．１５（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ
），２．７３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ
，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

中間体３：ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ
−８−イル）−メタノン

工程Ａ：８−（ビフェニル−２−カルボニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．
０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（中間体１、３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−カルボニルク
ロリド（４２９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びトリ−エチルアミン（０．６ｍＬ、３．９
５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、室温にて１８時間にわたって撹拌した。
この反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２
回２０ｍＬ）より洗浄した。この有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
して、８−（ビフェニル−２−カルボニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］
オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、６８．６％）を生じ
させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃としての質量計算値：３９２．４９；ｍ／ｚ実
測値：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺（Ｂｏｃ基を除く質量）¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．
５７−７．３０（ｍ，９Ｈ），４．６０−４．３５（ｍ，０．５Ｈ），４．１７−３．９
８（ｍ，０．５Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．２５（ｍ，３Ｈ
），３．２２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，０．５Ｈ），２．３７
−２．２２（ｍ，０．５Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，０．５Ｈ），１．８５−１．５
６（ｍ，１．５Ｈ），１．５５−１．２７（ｍ，９Ｈ）。

工程Ｂ：ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−
８−イル）−メタノン
８−（ビフェニル−２−カルボニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オク
タン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン（８．０ｍＬ）溶液にトリ
フルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌し
た。この溶媒及びトリフルオロ酢酸の過剰分を減圧下で除去した。得られた表題化合物の
トリフルオロ酢酸塩（３８８．０ｍｇ）を更なる精製なしに粗生成物として使用した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏとしての質量計算値：２９２．３７；ｍ／ｚ実測値：２９
３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体４：（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−（２，６
−ジメトキシ−フェニル）−メタノン

中間体３と類似の方法で、工程Ａにおいてビフェニル−２−カルボニルクロリドの代わ
りに２，６−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃としての質量計算値：２７６．３３；ｍ／ｚ実測値：２７７．２
［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体５：８−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシク
ロ［４．２．０］オクタン

工程Ａ：８−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ
［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロ
リド（２７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジ−イソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、
２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解させ、室温にて１８時間にわたって撹
拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）及
び水（２回２０ｍＬ）より洗浄した。この有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮
して表題化合物（３００ｍｇ、９７％）を生じさせた。

工程Ｂ：８−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ
［４．２．０］オクタン
８−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２
．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン（８ｍＬ）溶液
にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温にて１６時間にわたって
撹拌した。この溶媒及びトリフルオロ酢酸の過剰分を減圧下で除去した。得られた表題化
合物のトリフルオロ酢酸塩を更なる精製なしに粗生成物として使用した（１５０．０ｍｇ
、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓとしての質量計算値：２８０．３９；ｍ
／ｚ実測値：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体６：（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−［４−（
２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノン

工程Ａ：８−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−５−カル
ボニル］−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル
３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチ
ル−チアゾール−５−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル
エチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、室温にて１８時間にわたって撹拌した。こ
の反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び水（
２回１００ｍＬ）より洗浄した。この有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して
表題化合物（１２５ｍｇ、６７％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＦＮ₃ＯＳ
としての質量計算値：４３１．４１；ｍ／ｚ実測値：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

工程Ｂ：（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−［４−（２
−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノン
８−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−５−カルボニル］
−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルのジオキサン（８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、この反応
混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。この溶媒及びトリフルオロ酢酸の過剰分
を減圧下で除去した。得られた表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を更なる精製なしに粗生
成物として使用した（５４．０ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₈ＦＮ₃ＯＳと
しての質量計算値：３３１．４１；ｍ／ｚ実測値：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体７：（１Ｒ，６Ｓ）（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イ
ル）−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン

工程Ａ：Ｆｒｏｓｔ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，
４９，７８４３〜７８５３に従って、（１Ｒ，６Ｓ）３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２
．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。

工程Ｂ：中間体３に類似の方法で、工程Ａにおいて３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２
．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）３
，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルを用い、ビフェニル−２−カルボニルクロリドの代わりに２−チオフェン−２−イル
−ベンゾイルクロリドを用いて、中間体７を調製した。最終化合物を濃縮し、残留物をＨ
ＰＬＣ上で精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂ＯＳとしての質量計算値：２９８．４；ｍ／ｚ実測値：２９９．２．［Ｍ＋
Ｈ］⁺。

中間体８：２−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−キノ
キサリン

工程Ａ：中間体２（０．５１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−キノキサリン（０．５１ｍｍｏ
ｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２Ｍ）中に取った。この混合物を
８０℃に加熱し、一晩８０℃にて加熱させておいた。この混合物を室温に冷却し、水で希
釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機物を組み合わせ、Ｍｇ
ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＦＣＣ）（５０から１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、３−
キノキサリン−２−イル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂と
しての質量計算値：３２６．３９；ｍ／ｚ実測値：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ
），７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７
．３６（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．
２７−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（
ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。

工程Ｂ：３−キノキサリン−２−イル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプ
タン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌの
ジオキサン（２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）溶液で処理して、表題化合物を得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₄としての質量計算値：２２６．２８；ｍ／ｚ実測値：２
２７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体９：３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシ
クロ［３．２．０］ヘプタン

中間体８と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化
合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₄としての質量計算値：２０４．２７；ｍ
／ｚ実測値：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１０：３−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ
［３．２．０］ヘプタン

中間体８と類似の方法で、２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を
調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₄としての質量計算値：１９０．２５；ｍ／ｚ実
測値：１９１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１１：３−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシク
ロ［３．２．０］ヘプタン

中間体８と類似の方法で、２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、表題化合物
を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₄としての質量計算値：２５２．３１；ｍ／ｚ
実測値：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１２：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−
イル（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノ
ン

工程Ａ：Ｆｒｏｓｔ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，
４９，７８４３〜７８５３、中間体１に従って、（１Ｓ，６Ｒ）３，８−ジアザ−ビシク
ロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。

工程Ｂ：（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（３−メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オク
タン−３−カルボキシレート
３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（５５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（９ｍＬ）溶液に、２−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（５４５ｍｇ、２．５９ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その後、ＥＤＣＩ（７４５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５
２５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７２ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を室温にて１４時間にわたって撹拌し、次にＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で洗浄
した（２回）。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマト
グラフィー（Ｈｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、無色発泡体として所望
の生成物を得た（６６５ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄としての質量
計算値：３９８．２０；ｍ／ｚ実測値：３９９．０［Ｍ＋１］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．１４−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５２（ｍ，２Ｈ
），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０４−３
．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，０Ｈ），３．７７−３．４３（ｍ，３Ｈ
），２．９６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．７２（ｍ
，２Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，９Ｈ）。

工程Ｃ：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル
（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノン
工程Ｂ（６４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室
温にて２時間にわたって撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、
Ｄｏｗｅｘ ５５０ Ａ樹脂で処理した。２時間にわたって撹拌した後、樹脂を濾過によ
り除去し、濾液を減圧下で濃縮して無色油を得、これを更なる精製なしに次工程に採用し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂としての質量計算値：２９８．１４；ｍ／ｚ実測値
：２９９．１。

中間体１３：２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン

２，４，５−トリクロロピリミジン（２．５２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｎ
ＭＰ（８６ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）₃（４８５ｍｇ、１．３７）を添加
し、この混合物を０℃に冷却した。３．０ＭのＭｅＭｇＢｒのＥｔ₂Ｏ（６．８７ｍＬ、
２０．６１ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。０℃での３０分後、反応は完了し、ＮＨ₄Ｃｌ飽
和水溶液でクエンチした。Ｅｔ₂Ｏを添加し、層を分離し、水層を複数部のＥｔ₂Ｏで更に
抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、白色固体と
して所望の生成物を得た（１．４５ｇ、６５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：８．４７（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。

中間体１４：２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリミジン

５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（９９２ｍｇ，６．２６ｍｍｏ
ｌ）に、ＰＯＣｌ₃（２．２２ｍＬ、２３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ₂ＮＰ
ｈ（０．７５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１２５℃で２時間にわたっ
て加熱した。およそ２時間の時点で、反応物は均質になり、ＨＰＬＣにより検査し、これ
により出発材料は全て消費されたことが分かった。この混合物を室温に放冷し、その後、
氷に滴加した。氷が解けた後、ピンク色液体中に白色固体が存在した。水層をＤＣＭで抽
出し、組み合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロ
マトグラフィー（Ｈｅｘから１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、白色固体として所望
の生成物を得た（９１５ｍｇ、８３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：２
．５７（ｓ，６Ｈ）。

中間体１５：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）安息香酸

方法Ａ：
工程Ａ：２−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）安息香酸
３−フルオロフタル酸無水物（３７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）
中に溶解させ、還流に対して１５時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、二
生成物（４００ｍｇ、８９％）、２−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）安息香酸及
び３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）安息香酸は、精製なしで次工程に採用され
た。

工程Ｂ：（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボ
ニル）−３−フルオロベンゾエート
０℃におけるＤＣＭ（５ｍＬ）中で工程Ａからの２つの酸の不均質混合物（４００ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．２４４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そ
の後、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加した。直後に気体発生は開始し、５分後に氷浴を除
去した。気体発生が止むと、気体は均質になり、アリコートを除去し、ＭｅＯＨでクエン
チした。メチルエステルの形成をＨＰＬＣにより確認し、混合物を減圧下で濃縮した。粘
稠な液体を新しいＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、複数回にわたって固体Ｎ−ヒドロキシ
アセトアミジン（１６５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＴＥＡ（０．３５
１ｍＬ、２．５２ｍＬ）で処理した。１４時間にわたって周囲温度にて撹拌後、反応混合
物を、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ）により、二生成物（４７７ｍｇ、９４％）（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエ
チリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−３−フルオロベンゾエート及び（Ｚ）−メチ
ル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−６−フルオロベ
ンゾエートを得、これらは混合物として次工程に採用された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₁Ｈ₁₁
ＦＮ₂Ｏ₄としての質量計算値：２５４．０７；ｍ／ｚ実測値：２５５．０。

工程Ｃ：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）安息香酸
ｔ−ＢｕＯＨ（９ｍＬ）中の工程Ｂからの生成物の混合物（４７７ｍｇ、１．８８ｍｍ
ｏｌ）に、ＮａＯＡｃ（１５６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０
時間にわたって９０℃にて加熱し、次に減圧下で濃縮した。このことは、四生成物を生じ
た。残留物を１ＭのＫ₂ＣＯ₃中に溶解させ、ＤＣＭで抽出して、メチル２−フルオロ−６
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート及びメチル３
−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエー
トを未反応の（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カル
ボニル）−３−フルオロベンゾエートと共に単離した。水層を次に濃ＨＣｌにより酸性化
し、ＤＣＭで抽出した。この抽出からの組み合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮させた。酸異性体をＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ₁₈ＯＢＤ ５０×１００ｍ
ｍカラム付きＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で精製し、５から９９％の０．０５％
ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ／ＡＣＮ溶液で１７分にわたって溶出して、１ＭのＨＣｌのＥｔ₂Ｏ
溶液で酸性化した後に、所望の生成物を白色固体として得た（６３ｍｇ、１５％）。ＭＳ
（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₇ＦＮ₂Ｏ₃としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／ｚ実測値：２２
３．０。

方法Ｂ：
工程Ａ：（Ｚ）−Ｎ’−（（２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイ
ミドアミド
０℃におけるＤＣＭ（２８ｍＬ）中で２−フルオロ−６−ヨード安息香酸の不均質な混
合物（１．５１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．６３５ｍＬ、７．３６
ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を添加した。直後に気体発生は開
始し、５分後に氷浴を除去した。気体発生が止むと、気体は均質になり、アリコートを除
去し、ＭｅＯＨでクエンチした。メチルエステルの形成をＨＰＬＣにより確認し、混合物
を減圧下で濃縮した。粘稠な液体を新しいＤＣＭ（２８ｍＬ）中に溶解させ、複数回にわ
たって固体Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（５０３ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、
その後、０℃で、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．４９ｍＬ）で処理した。周囲温度での１４時
間にわたっての撹拌後、この混合物をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄した。組み合わせた
有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー
（Ｈｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、無色油として所望の生成物を得た
（１．５７ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₈ＦＩＮ₂Ｏ₂としての質量計算値：３２
１．９６；ｍ／ｚ実測値：３２３．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７
．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ
，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール
ｔ−ＢｕＯＨ（２４ｍＬ）中の工程Ａの生成物の不均質な混合物に、ＮａＯＡｃ（６０
３ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（０．９ｍＬ）溶液を添加した。次にこの反応混合
物を１１０℃に１２日にわたって加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、その後、トルエン
の中に溶解させた。次に、トルエンを濾過して、ＮａＯＡｃを除去し、その後、減圧下で
濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、無色
油として所望の生成物を得た（１．２１ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₆ＦＩＮ₂
Ｏとしての質量計算値：３０３．９５；ｍ／ｚ実測値：３０４．９．１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，
２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｃ：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）安息香酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ、４．４７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、工程Ｂの生成物（１．０９ｇ、３
．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に滴加した。この混合物を−７８℃で３０分に
わたって撹拌し、その後、温度をゆっくりと上げさせながら、レクチャーボトルからＣＯ
₂を溶液中に３時間にわたって泡立たせた。温度が−２０℃に到達したところで、ドライ
アイス浴を氷浴と交換し、ＣＯ₂の起泡を停止し、混合物を一晩室温になるように置いて
おいた。この混合物をＨ₂Ｏ及び少量のＥｔ₂Ｏの添加により、クエンチした。有機層を２
ＮのＮａＯＨで２回洗浄し、組み合わせた水層を次にＥｔ₂Ｏで３回洗浄した。水層を次
に濃ＨＣｌにより酸性化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（６６１ｍｇ、
８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₇ＦＮ₂Ｏ₃としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／
ｚ実測値：２２３．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９６（ｄ，Ｊ
＝７．８，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）
，２．５６−２．４８（ｍ，３Ｈ）。

中間体１６：２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）安息香酸

中間体１５の合成の方法Ａから中間体１６を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₇ＦＮ₂
Ｏ₃としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／ｚ実測値：２２３．０。

中間体１７：２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジン

４，５，６−トリメチルピリミジン−２−オール（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）に
、ＰＯＣｌ₃（２１．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ₂ＮＰｈ（２．
１７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）が滴加された。混合物を還流で４８時間にわたって加熱し
、次に氷滴下するために添加した。水層をＥｔＯＡで抽出した（２回）。抽出は、大量の
沈殿に起因して、困難であった。水層ｐＨは２８％ ＮＨ₄ＯＨについてｐＨ ４〜５に
接近し、これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。水層を次にＤＣＭで抽出し
、組み合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、黄
色固体を得た。クロマトグラフィー（ＦＣＣ）（０から３０％のＥｔＯＡｃ／へクス）に
より、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンを得た（４．２６ｇ、１００％）
。

中間体１８：２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン

工程Ａ：５−フルオロピリミジン−２，４，６−トリオール
尿素（６４１ｍｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）とフルオロマロン酸ジエチル（１．９６ｇ、
１０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）溶液の不均質混合物に、２．６８ＭのＮａ
ＯＥｔのＥｔＯＨ（７．９６ｍＬ、２１．３４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を
還流にて６０時間にわたって加熱し、その後、室温に放冷した。この混合物を濾過し、そ
の後、ケーキを温水中に溶解させ、得られた溶液を濃ＨＣｌによりｐＨ ２に酸性化した
。この混合物を室温に放冷し、その後、濾過前に氷浴で放冷した。ケーキを水で洗浄し、
乾燥させて、わずかに灰色がかった固体として５−フルオロピリミジン−２，４，６−ト
リオールを得た（１．４５ｇ、９３％）。

工程Ｂ：２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン
ＰＯＣｌ₃（４．４９ｍＬ、４８．１５ｍｍｏｌ）に複数回にわたって５−フルオロピ
リミジン−２，４，６−トリオール（１．４１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加した。温度
が２℃上昇した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を次に
滴加し、この混合物を２４時間にわたって１１０℃に加熱した。反応混合物をごく簡単に
放冷し、その後、氷上への滴加によりクエンチした。氷が解けたときに、水層を複数回Ｅ
ｔ₂Ｏで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮して、冷蔵庫で一晩貯蔵した後に、黄色固体になった。この物質は更に精製しなかった
が、更なる精製なしに次工程に採用された。

工程Ｃ：中間体１３と類似の方法で、２，４，５−トリクロロピリミジンの代わりに２
，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジンを用いて、２−クロロ−５−フルオロ−
４，６−ジメチルピリミジンを調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：２
．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）。

中間体１９：３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸

３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（１．４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾ
ール（０．７２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサ
ン−１，２−ジアミン（０．１７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．１ｍｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（０．０２８ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ
₂ＣＯ₃（３．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたっ
て１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、その後、水で希釈した。水層を
ｐＨ ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で三回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂
ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＤＣＭから１０
％のＭｅＯＨ／１％のＨＯＡＣ／ＤＣＭの勾配）により精製して、無色油として表題化合
物を生じさせた（７９０ｍｇ、７２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７
．８５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３４
（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ）。

中間体２０：３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベン
ゾニトリル

２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（４．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）と２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール（２．０４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液
の混合物に、炭酸カリウム（８．２６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合
物を１２０℃に２時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣ
Ｃ（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／ヘキサン、０から５０％の勾配）により精製して、表題化合
物を生じさせた（１．５ｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₈Ｎ₄としての質量計算値
：１８４．２；ｍ／ｚ実測値：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃）：７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．７
Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

中間体２１：３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベン
ゾニトリル

表題化合物もまた中間体２０の合成の生成物であった（３．１ｇ、５６％）。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₈Ｎ₄としての質量計算値：１８４．２；ｍ／ｚ実測値：１８５．１［Ｍ
＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７
．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２
．１７（ｓ，３Ｈ）。

中間体２２：３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息
香酸

３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（
１．４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に４ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ
）水溶液を添加した。得られた混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、反応混合物を周
囲温度に放冷し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）で三回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％ＨＯＡｃ／Ｄ
ＣＭの勾配）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、７８％）を生じさせた。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７，Ｈｚ，１Ｈ），７．８
３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．
８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。

中間体２３：３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息
香酸

中間体２２と類似の方法で、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
２−イル）ベンゾニトリルの代わりに３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６
（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。

中間体２４：（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．
０］オクタン−３−カルボキシレート

（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−３，８−
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、７５％）の
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、２
０％のＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ触媒カートリッジを備えるＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ−Ｃｕｂ
ｅを通して、５０℃及び１００バール（１０ＭＰａ）の水素圧にて循環させた。１６時間
後、得られた混合物をＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ−Ｃｕｂｅから取り出し、炭酸ナトリウ
ム飽和溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で４回抽出した。有機層
を組み合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７５
５ｍｇ、７５％）を生じさせ、これを精製なしで次工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₁
Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂としての質量計算値：２１２．２；ｍ／ｚ実測値：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：４．１８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５
−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１３
．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ
，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４
８（ｓ，９Ｈ）。

中間体２５：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８
−イル（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３
−イル）メタノン

工程Ａ：中間体２４（５７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸（６０３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート（１２００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶
液にＴＥＡ（１．１ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度に
て５時間にわたって撹拌し、その間、水（３０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（１５ｍ
Ｌ）で３回抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。粗残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／ヘキサン、０から４０％）により
精製して、（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］
オクタン−３−カルボキシレート（１．０５ｇ、９８％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）
：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₃としての質量計算値：３９８．２；ｍ／ｚ実測値：３９９．１［Ｍ＋Ｈ
］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．４８−８．３８（ｍ，１Ｈ），７
．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３
（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３
．８０−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５８
（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，９Ｈ）。

工程Ｂ：（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０
］オクタン−３−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍ
Ｌ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度にて撹拌させておいた
。１６時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＤＣＭから
１５％のＭｅＯＨ／１０％のＮＨ₃／ＤＣＭの勾配）により精製して、表題化合物（７９
０ｍｇ、７１％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏとしての質量計算値：
２９８．２；ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２６：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８
−イル（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）
メタノン

中間体２５と類似の方法で、６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）ニコチン酸の代わりに４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₅
Ｏ₂としての質量計算値：３１３．２；ｍ／ｚ実測値：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，
１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６７
−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，
５Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７
−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，
１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ）。

中間体２７：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８
−イル（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）
メタノン

中間体２５と類似の方法で、６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）ニコチン酸の代わりに５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₅
Ｏ₂としての質量計算値：３１３．２；ｍ／ｚ実測値：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２８：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８
−イル（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）
メタノン

工程Ａ：（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０
］オクタン−３−カルボキシレート
２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（４０
６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ₃（５ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ₂（１１７μＬ、１．６
ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを油浴で１時間にわたって５０℃に加熱した。（１
Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カ
ルボキシレート（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮａ₂ＣＯ₃（５１９ｍｇ、４．９ｍ
ｍｏｌ）の、ＰｈＣＨ₃（５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（５ｍＬ）溶液に０℃にて上記溶液を滴加し
た。この反応物をゆっくりと室温に加温させておき、１５時間にわたって撹拌し、ＤＣＭ
で抽出した（２回）。組み合わせた有機物を乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。シリカゲルクロ
マトグラフィー（１から７％の２ＭのＮＨ₃／ＭｅＯＨのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）により精製す
ることにより、３３５ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｆ
Ｎ₅Ｏ₃としての質量計算値：４０１．４４；ｍ／ｚ実測値：３４６．１［Ｍ−Ｃ（ＣＨ₃
）₃］⁺。

工程Ｂ：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イ
ル（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタ
ノン
（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
ン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液
にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応が完了したと判断した後、揮発物を減圧下で除去し
た。得られた残留物を５％のＮａ₂ＣＯ₃（水溶液）を用いて中和し、その後、ＣＨ₂Ｃｌ₂
で抽出した（３回）。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、油とし
て表題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。

中間体２９：（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８
−イル（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）
メタノン

中間体２８に類似の方法で、（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシ
クロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートを用
いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＦＮ₅Ｏとしての質量計算値：
３０１．３２；ｍ／ｚ実測値：３０２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３０：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８
−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）
メタノン

中間体２８と類似の方法で、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）安息香酸の代わりに５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＦＮ
₅Ｏとしての質量計算値：３０１．３２；ｍ／ｚ実測値：３０２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３１：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８
−イル（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）
メタノン

工程Ａ：（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０
］オクタン−３−カルボキシレート
３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（３９
０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１８ｍＬ）溶液に０℃にてＤＭＦ（１５μＬ、
０．２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１９０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。２０
分後、０℃氷浴を除去し、反応物を室温に加温させておいた。３０分後、この混合物を濃
縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（９ｍＬ）で希釈し、（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジア
ザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（９ｍＬ）及びＴＥＡ（３９０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）溶液に添加した
。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより完了と判断された後、反応物を更にＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、
１ＮのＫＨＳＯ₄で洗浄した。水層にはＣＨ₂Ｃｌ₂を用いた。組み合わせた有機物を乾燥
させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、黄色発泡体を得た。４０から１００％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶
液を用いてシリカゲルを介して精製することにより、無色油として６５６ｍｇ（８６％）
の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮ₅Ｏ₃としての質量計算値：４０１．
４４；ｍ／ｚ実測値：３４６．０［Ｍ−Ｃ（ＣＨ₃）₃］⁺。

工程Ｂ：（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イ
ル（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタ
ノン
（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
ン−３−カルボキシレート（６５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶
液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。３時間後、揮発物を回転蒸発器を介して除去した。
得られた残留物を、５％のＮａ₂ＣＯ₃（水溶液）を用いて中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した
（３回）。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回）。組み合わせた有
機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、黄色発泡体として表題化合物を得、これを更
なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＦＮ₅Ｏとしての質量計算値：３０
１．３２；ｍ／ｚ実測値：３０２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体３２：２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン

２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．０２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ／ＮＭＰ（３８ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）₃（２１５ｍｇ、０．６１
ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。３．０Ｍのメチルマグネシウムブロ
ミドのＥｔ₂Ｏ（３．０４ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。０℃での３０分後
、反応は完了し、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。Ｅｔ₂Ｏを添加し、層を分離し、
水層を複数部のＥｔ₂Ｏで更に抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサンから１０％のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により、ワックス状白色固体として所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、４
８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．３５（ｓ，１Ｈ），２．５５（
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体３３：２−クロロ−４，５−ジメチルピリミジン

中間体３２と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：Ｃ₆Ｈ₇ＣｌＮ₂としての質量計算値：１４２．０３；ｍ／ｚ実測値：１４３．１［
Ｍ＋１］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．３２−８．２５（ｍ，１Ｈ
），２．５２−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，３Ｈ）。

中間体３４：（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．
０］オクタン−３−カルボキシレート

工程Ａ：（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシク
ロ［４．２．０］オクタン−３，８−ジカルボキシレート
（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
−３−カルボキシレート（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ
（３５ｍＬ）溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（１．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（１．
１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、
ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（２回）。組み合わせた有機物を乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、透明
油として２．４ｇの表題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。

工程Ｂ：（１Ｓ，６Ｒ）−ベンジル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
−８−カルボキシレート
（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタン−３，８−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ
₂Ｃｌ₂溶液にＴＦＡを添加した（１：１）。２時間後、この反応物を濃縮し、更なる精製
なしで使用した。

工程Ｃ：（１Ｓ，６Ｒ）−ベンジル３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）
−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボキシレート
（１Ｓ，６Ｒ）−ベンジル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カ
ルボキシレート（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミ
ジン（９８０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（９．０
ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコを出発物質が消費されるまで１０
０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。水層を次にＥｔ
ＯＡｃで逆抽出した（１回）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ
₂ＳＯ₄）、油を得た。シリカゲルを介して精製（１５から７５％のＥｔＯＡｃのヘキサン
溶液）することにより、透明油として１．６ｇ（６３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂としての質量計算値：３５２．４４；ｍ／ｚ実測値：３５３．２
［Ｍ＋Ｈ］⁺。

工程Ｄ：（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］
オクタン−３−カルボキシレート
（１Ｓ，６Ｒ）−ベンジル３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８
−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボキシレート（１．５ｇ、４．３ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に１０重量％のＰｄ／Ｃ（
４５０ｍｇ）及びＨ₂バルーンを添加した。２時間後、触媒を濾過して除き、濾液を濃縮
した。得られた残留物を５％のＮａ₂ＣＯ₃で中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（５回）。組
み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、透明油として表題化合物を得、
これを更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₄としての質量計算値：
２１８．３０；ｍ／ｚ実測値：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：６
．２９−６．２０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．３２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．２
６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１０（ｍ，７Ｈ），
２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ）。

中間体３５：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸

工程Ａ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
２−ヨード−４−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び２−
トリブチルすずピリミジン（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ（
１８ｍＬ）中に溶解させ、その後、Ｎ₂を泡立たせながら５分にわたってパージした。反
応物をＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）により処理し、次に封止した容
器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、マイクロ波で１６０℃にて９０
分にわたって加熱した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、最小体積まで濃縮し、生じ
たｐｐｔをヘキサン（４０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、その後濾過した。固体は精製
されて（ＦＣＣ）（２０から１００％のＥＡ／ｈｅｘ）、３−フルオロ−２−（ピリミジ
ン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．
９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ）。

工程Ｂ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（水溶液、１ｍＬ）中に溶解させた。
この反応物を還流にて１５時間にわたって加熱し、その後、２３℃に冷却し、１ＮのＨＣ
ｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機物を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ
），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体３６：２−クロロ−５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン

中間体１７と類似の方法で、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−オールの代わ
りに５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−オールを用いて、表題化合物を調製
した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₈Ｈ₁₁ＣｌＮ₂としての質量計算値：１７０．０６；ｍ／ｚ実測
値：１７１．１［Ｍ＋１］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：２．６５（ｑ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３
Ｈ）。

中間体３７：３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸

中間体３６と類似の方法で、３−フルオロ−２−ヨード安息香酸の代わりに３−メチ
ル−２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ₃）：７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．０７
（ｓ，３Ｈ）。

中間体３８：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安
息香酸

工程Ａ：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾ
ニトリル及び３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ
ニトリル
２，３−ジフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）と２Ｈ−１，２
，３−トリアゾール（１．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５．０ｍＬ）溶液とＫ
₂ＣＯ₃（７．９ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃に１．５時間にわたって加熱
した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥＴＯＡｃで抽出した（２回）。組み合
わせた有機物を食塩水で洗浄し乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。ＦＣＣ（１０から１００％の
ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）を介して精製することにより、２つの生成物を得た。３−フルオ
ロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．６ｇ，２
９％），¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９９（ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７
−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，６Ｈ）及び
３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２
．０ｇ，３８％）¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｔ，Ｊ＝５．７，２．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５
７（ｍ，１Ｈ）。

工程Ｂ：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香
酸
３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に２ＭのＮａＯＨ水溶液（１
０ｍＬ）を添加した。この反応物を還流にて１５時間にわたって加熱し、その後、室温に
冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出した（２回）。組み
合わせた有機物を食塩水で洗浄し乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。Ａｇｉｌｅｎｔ（逆相ＨＰ
ＬＣ、塩基条件）を介する精製により、表題化合物を得た（２９０ｍｇ、１８％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７
．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）及び３−メトキシ−２
−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体５３、１４０ｍｇ、
８％）。

中間体３９：３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安
息香酸

中間体３８の合成中、工程Ｂにて、表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：
７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ）。

中間体４０：２−クロロ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミ
ジン

工程Ａ：１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−
ジオン
アセチルアセトン（１０ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌ）のＤ₂Ｏ（９０ｍＬ）溶液にＫ₂Ｃ
Ｏ₃（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃にて一晩加熱し
た。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮して、橙色液体を得た（Ｆｒｅｄｉａｎｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｔａｌｙｓｉ
ｓ Ｃｏｍｍ．２，２００１，１２５）。

工程Ｂ：２−ジュウテリオヒドロキシ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウ
テリオピリミジン
１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオン（
工程Ａの生成物）（１．６０ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＤ（７ｍＬ）溶液に、尿
素−ｄ₄（０．９５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３５重量％のＤＣｌの
Ｄ₂Ｏ溶液（２ｍＬ、２３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３６時間にわたっ
て９０℃で加熱し、室温に冷却し、その後、濾過前に氷浴で冷蔵し、白色固体を冷ＥｔＯ
Ｄで洗浄して、ＨＣｌ塩として所望の製品を得た（１．５３ｇ、６１％）。

工程Ｃ：２−クロロ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン
２−ジュウテリオヒドロキシ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピ
リミジン（工程Ｂの産物）（１．５３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ₃（７．９ｍ
Ｌ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流にて１６時間にわたって加熱した。
この混合物を室温に冷却し、その後、氷に滴加した。この水性混合物を、氷浴中で５Ｎの
ＮａＯＨによりｐＨ ６に中和した。この水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として所望の産物を得た
（１．３ｇ、９６％）。（ＥＳＩ）：Ｃ₆Ｄ₇ＣｌＮ₂としての質量計算値：１４９．０７
；ｍ／ｚ実測値：１５０．１。

中間体４１：５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸５−フルオロ
−２−ヨード−安息香酸（３．８６ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｈ−［１，２
，３］トリアゾール（２．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）とＣｓ₂ＣＯ₃（８．６２ｇ、２４．
５ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０
．４ｍＬ）とＣｕＩ（２４４ｍｇ）とＤＭＦ（１３ｍＬ）をマイクロ波を準備した容器に
添加し、１００℃に１０分にわたって加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥さ
せ、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％のＨＯＡ
ｃ／ＤＣＭの勾配）により、白色粉末として生成物を得た（２．１４ｇ、７１％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝
８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
４９−７．４２（ｍ，１Ｈ）。

中間体４２：２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨ
ード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ
）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８
．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６
０−７．５５（ｍ，１Ｈ）。

中間体４３：２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに６−フ
ルオロ−２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．９６（ｓ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７
０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．４，
１．４Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体４４：４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに４−フ
ルオロ−２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ
，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ
，１Ｈ）。

中間体４５：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸

工程Ａ：５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸メチルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸（２３ｇ、８６．
５ｍｍｏｌ）のメタノール（２３０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液に濃硫酸（２．
３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加温し、１５時間撹拌し
た。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次に酢酸エチル（２５０ｍ
Ｌ）とＮａ₂ＣＯ₃半飽和水溶液（２５０ｍＬ）の間で分離した。層を、十分に混合した後
で分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色
油（２３ｇ、９５％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．９４
（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，
１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオ
キサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
還流冷却器、温度プローブ及び窒素ラインを取り付けた１Ｌ丸底フラスコに、５−フ
ルオロ−２−ヨード−安息香酸メチルエステル（２３ｇ、８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（
２５０ｍＬ）溶液を添加した。無水トリエチルアミン（３４ｍＬ、２４６．４ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた混合物を窒素スパージで５分にわたって脱気した。ピナコールボラン
（１７．９ｍＬ、１２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう一度５分にわたって
脱気した。最後に、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び
酢酸パラジウム（４６１ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。再び、反応混合物を窒
素スパージで脱気した。混合物を６５℃に加熱し、１時間にわたって撹拌した。室温に冷
却後、反応混合物を塩化アンモニウム半飽和溶液（２５０ｍＬ）でクエンチさせ、得られ
た層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を黄色油（２３ｇ）とし
て得た。粗生成物を次に２５％のＥＡ／ヘキサン（２５０ｍＬ）中でスラリー化させた。
得られた固体は所望の生成物ではなく、濾過により除去した。得られた溶液を次に黄色油
（２１ｇ、７５重量％の所望のもの、１６．１ｇが実際の生成物、７０％収率）に濃縮し
て、これを次の工程で直接使用した。¹Ｈ−ＮＭＲにより、粗生成物はまた、１４重量％
のピナコール、６．５重量％のリガンド及び４重量％のデス−ヨウド出発材料を含有する
ことも発見された。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９
．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８
．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）。

工程Ｃ：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−
［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．９ｇ、２
１．０６ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液に
２−クロロピリミジン（２．９ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．７ｇ、
６３．１９ｍｍｏｌ）及び水（１７ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分にわたって脱
気した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物（０．６８８ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合物をもう一度３０分にわたって脱気した。反応混合物を７４℃に加温
し、一晩撹拌した。得られた溶液にジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ
）を添加した。層を十分に混合してから分離させた。水層を追加のジエチルエーテル（１
００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で、茶色粗物質（５．８５ｇ、４９％の所望のもの、２．８７が実際の生成物）に
濃縮した。この粗生成物を１０％のＥＡ／ヘキサン中で再結晶化を通して更に精製した。
混合物を７０℃に加温し、室温にゆっくりと冷却した。濾過後、所望の生成物を茶色固体
（１．７２ｇの実際の生成物、再結晶後３５重量％の収率全体）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ
，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｄ：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸
５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、
７．４０７ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０
．７４ｇ、１８．５１７ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を７２℃に加
熱し、２時間にわたって撹拌した。各層を分離し、水層を追加のＭＴＢＥで２回抽出した
。５０％ ＨＣｌ水溶液を次に、ｐＨ １に到達するまで、水層の中に滴下した。得られ
た固体を濾過して、オフホワイト固体として所望の生成物（１．３４ｇ、８３％収率）を
もたらした。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ
，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９
．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ）。

中間体４６：６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸

２−クロロ−６−メチルニコチン酸（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．１
６ｇ、０．５ｍｏｌ％）と炭酸セシウム（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍ
Ｌ丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（０．１ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）
を添加した。次に、トリアゾール（２．０３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及び最後に（Ｒ，Ｒ）
−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンリガンド（０．５６ｍ
Ｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた塊状の黄色スラリーを均一に分散するまで撹
拌した。１００℃に加熱すると、反応混合物は黄色スラリーから淡緑色に変化した。加熱
が進行するにつれて、スラリーは粘性が弱まり、撹拌が容易になった。薄緑色スラリーを
１００℃にて４時間にわたって撹拌し、室温で一晩撹拌したままにした。この時点で、反
応混合物の外観はコバルトブルー色スラリーであり、その後、２０ｍＬのエーテル及び２
０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈した。得られた溶液を十分に撹拌し、別個の漏斗に移し、その後、
続いてＲＢＦを２０ｍＬのエーテル及びＨ₂Ｏですすいだ。水層を有機層から分離し、６
ｍＬ濃ＨＣｌによりｐＨ １に酸性化した。この時点で茶色／ライムグリーン色の水層を
ＥｔＯＡｃで２回抽出した。鮮黄色有機層を組み合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、その
後、減圧下で濃縮して黄色粉末にした。この黄色粉末にＥｔＯＡｃを添加して、黄色スラ
リーを形成させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、非常に淡い黄色の粉末を得、
これは ¹Ｈ ＮＭＲにより、中間体５３（２５％収率）であることが判明した。濾液を
黄色固体に濃縮し、０から５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、但し、０．５％ ＡｃＯＨ、を
用いるＦＣＣにより精製して、表題化合物を２０％収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₈
Ｎ₄Ｏ₂としての質量計算値：２０４．１８；ｍ／ｚ実測値：２０５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９８（
ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。

中間体４７：２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸

工程Ａ：２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル
２００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（７．５ｇ、２８．
２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００
ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、２時間にわたって撹拌した。硫酸
ジメチル（４．０３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を６５℃に加温した
。２時間後、混合物を室温に冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、１３重量％溶液）を
添加した。２つの得られた層を、十分に混合した後で分離した。有機層をＭｇＳＯ₄上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で明茶色油（７．７９ｇ、９９％収率）に濃縮した。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．
０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオ
キサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（
７．２９、２６．０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を
０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１３．７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２７．３ｍｍｏｌ）を
滴加した。１０分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン（５．５８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温
に放温し、３０分後にＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ、１３重量％溶液）を添加した。層
を混合し、その後分離し、水層を１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた有機層
をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、６．０７ｇ（９０％の重量％、７５％収率）の最終
重量に濃縮した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．４７−７．３８（ｍ，
２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２
Ｈ）。

工程Ｃ：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素下で、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラ
メチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．
４６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液、２−クロロピリミ
ジン（２．６８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．２ｇ、５８．５ｍｍｏ
ｌ）の水（１７ｍＬ）溶液を添加した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物（ＣＡＳ
＃７２２８７−２６−４）（１．２７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応混合物
を７４℃に加温し、２．５時間にわたって撹拌した。冷却後、混合物をＭＴＢＥ（５０ｍ
Ｌ）及び水（８０ｍＬ）で希釈した。層を十分に混合してから分離させた。水層を追加の
ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（０から２５％のＥＡ／ヘ
キサン）で精製して、表題化合物（１．７２ｇ、７２重量％、３０％収率）をもたらした
。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），
８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｄ：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸
２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（１．３６ｇ、
５．８５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（水中
２Ｍ、９．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２℃に加熱し、９時間に
わたって撹拌した。層を分離し、水層を５０％ ＨＣｌ_(水溶液)（３．１ｍＬ）の滴加に
よりｐＨ ２に酸性化させた。得られた固体を１時間にわたって撹拌し、濾過し、水、Ｍ
ＴＢＥ及びヘプタンで洗浄し、次に、乾燥させて、所望の生成物を白色固体（１．１２ｇ
、８８％収率）としてもたらした。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．８３
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体４８：４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安
息香酸

２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６６ｍ
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１１．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン
（３６ｍＬ）、水（９４μＬ、５．１ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２
．０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサ
ン−１，２−ジアミン（６８３μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３
時間にわたって１００℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡ
ｃ及び水を添加した。この混合物を別個の分液漏斗に移し、水層を分離した。水層を濃Ｈ
ＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、黄色固体を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）でス
ラリー化し、この固体を濾過した（ＨＰＬＣによる９５％未満の４−メトキシ−２−（１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸）。精製（ＦＣＣ）（５０％のＤＣ
Ｍから１００％のＤＣＭ、１０％（５％のギ酸／ＭｅＯＨ）を含有）により、黄色固体と
して表題化合物（２．６ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９９−７．９０（
ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３
（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体４９：６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ニコチン酸

中間体４６を調製するために使用した手順から２５％収率で表題化合物を単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₈Ｎ₄Ｏ₂としての質量計算値：２０４．１８；ｍ／ｚ実測値：２０
５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝１
．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ
）。

中間体５０：２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸

中間体４２の合成から、表題化合物を単離した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃
ＯＤ）：６．７０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５
Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４．６．１８（ｍ，１Ｈ
），６．１７−６．１１（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ
）。

中間体５１：３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の
代わりに３−フルオロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，０．
９Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体５２：４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の
代わりに４−クロロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，
２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体５３：５−ヨード−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の
代わりに２−ブロモ−５−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．０３−７．
９７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ
）。

中間体５４：５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の
代わりに２−ヨード−５−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．８７（ｓ ２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ）
，２．４５（ｓ，３Ｈ）。

中間体５５：５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の
代わりに５−クロロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，
２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ）。

中間体５６：５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の
代わりに２−ヨード−５−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．８１（ｓ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），７．５５（ｄ
，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．
８，２．９，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

中間体５７：５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸

工程Ａ：メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ
）及び（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（４８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を組み
合わせ、脱気ＤＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＮａＨＣＯ₃（７０６ｍｇ、８
．４ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、泡立たせたＮ₂で５分にわたって反応物をパージした。
反応物をＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２４３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ））により処理し、次に封止し
た容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、還流に対して２時間にわた
って加熱した。反応混合物を２３℃に放冷し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすいだ。有
機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。ＦＣＣ（酢酸エチル／ヘキサン、０から３０％）を
介する精製により、メチル５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエ
ートを得た（４１５ｍｇ、４４％）。

工程Ｂ：メチル５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエート（
４１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を４．０当量のＬｉＯＨによ
り処理し、撹拌し、反応が完了するまで二時間にわたって監視した。反応物はｐＨ＝５に
なり、次に、溶液は減圧下で濃縮し、この時間中、ｐｐｔが生じた。この溶液を最小体積
まで濃縮して氷の中で冷却し、濾過し、氷水で洗浄して、５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）安息香酸を得た（１７２ｍｇ、４４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．６
，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体５８：２−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸

中間体４１と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の
代わりに２−ヨード−６−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。

中間体５９：３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン
酸

中間体４６と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに３−ブロ
モ−２−ピリジンカルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₈Ｈ₆
Ｎ₄Ｏ₂としての質量計算値：１９０．１０；ｍ／ｚ実測値：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．
２６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ
，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体６０：２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安
息香酸

２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（
０．０４ｇ、０．５ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリアゾー
ル（１．３３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及び最後に（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル
−１，２−シクロヘキサンジアミンリガンド（０．３６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた
２０ｍＬマイクロ波バイアル瓶に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。得られた塊状の黄色
スラリーを均一に分散するまで撹拌し、その後、マイクロ波を使用して１０〜２０分にわ
たって１２０℃に加熱した。この時点で、反応混合物の外観は青色スラリーであり、その
後、２０ｍＬのエーテル及び２０ｍＬのＨ₂Ｏで希釈した。得られた溶液を十分に撹拌し
、別個の漏斗に移し、その後、続いてＲＢＦを２０ｍＬのエーテル及びＨ₂Ｏですすいだ
。水層を有機層から分離し、６ｍＬ濃ＨＣｌによりｐＨ １に酸性化した。この時点で茶
色／ライムグリーン色の水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。鮮黄色有機層を組み合わせ、
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して黄色粉末にし、これをＦＣＣ（０か
ら５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、但し、０．５％ ＡｃＯＨ）により精製して、２，３−
ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（６０％）及び２，
３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸（２０％）を得
た。２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸につい
てのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄としての質量計算値：２４９．２３；ｍ／
ｚ実測値：２５０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．８
７（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
，３．９１（ｓ，３Ｈ）。

中間体６１：２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安
息香酸

中間体６０を調製するために使用した手順から２０％収率で表題化合物を単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄としての質量計算値：２４９．２３；ｍ／ｚ実測値：２
５０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．１７（ｄ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），
７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

中間体６２：４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸

中間体４６と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに４−クロ
ロニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₃として
の質量計算値：２４６．２２；ｍ／ｚ実測値：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．０９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８
６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，
Ｊ＝２．５，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体６３：４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸

工程Ａ：２−ヨード−４−フルオロベンゾニトリル（２．５４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ
）及び２−トリブチルすずピリミジン（３．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をドメキシエタ
ン（１８ｍＬ）中に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５
７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し
た。この反応物を次にマイクロ波で９０分にわたって１６０℃に加熱した。反応物を冷却
し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２０から１００％のＥＡのヘキサン溶液）
により、所望の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．９３（ｄ
，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８
６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ）。

工程Ｂ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、
０．４ｍｍｏｌ）を、１８ＭのＨ₂ＳＯ₄（１ｍＬ）を添加することにより、水（１ｍＬ）
中の酸に対して加水分解した。反応物を１０分にわたって１００℃に加熱し、その後、２
３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥（Ｎａ
₂ＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮した。この物質は、そのまま後続反応で使用した。

中間体６４：４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸

工程Ａ：中間体６３と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）
ベンゾニトリルを調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．９３（ｄ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６
（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７
．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ）。

工程Ｂ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、
０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、これを２ＭのＮａＯＨ水溶液（
１５ｍＬ）で処理した。反応物を還流にて一晩加熱し、この反応物を室温に冷却し、濾過
して固形物（アミド）を取り出し、冷ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を最小体積に濃縮し、そ
の後、６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、０℃に冷却し、濾過し、冷水で洗浄し
た。この物質は、そのまま後続反応で使用した。

実施例１：ビフェニル−２−イル−（３−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ
−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−メタノン

ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イ
ル）−メタノン（中間体３、１２２．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩、
２−クロロキノキサリン（６０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１６６ｍｇ、
４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を８０℃にて１８時間にわたって撹拌した
。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）の間で分離した。有機層
を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し
た。粗残留物をＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）上で精製して、表題化合物（５１
ｍｇ、４０％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏとしての質量計算値：４
２０．５１；ｍ／ｚ実測値：４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．４４
（ｓ，０．５５Ｈ），８．１７（ｓ，０．４５Ｈ），７．９７−７．８７（ｍ，１Ｈ），
７．７６−７．７１（ｍ，０．５Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７
．３０（ｍ，７Ｈ），７．０９−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，０．
５Ｈ），４．７８−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６
−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，０．５Ｈ），３．３２−３．２３（
ｍ，０．５Ｈ），３．１５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．３９（ｍ，１Ｈ），
２．１２−１．５４（ｍ，３Ｈ）。

実施例２：（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．
２．０］オクタ−８−イル）−ビフェニル−２−イル−メタノン

実施例１と類似の方法で、２−クロロキノキサリンの代わりに２−クロロベンゾオキ
サゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂としての質
量計算値：４０９．４８；ｍ／ｚ実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃
）：７．５５−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．００（ｍ，５Ｈ），４．７２−３
．７７（ｍ，２．５Ｈ），３．７４−３．４５（ｍ，２．５Ｈ），３．３６−３．００（
ｍ，２Ｈ），２．７５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．４５（ｍ，２Ｈ）。

実施例３：（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（３−キノキサリン−６−イル−３
，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−メタノン

実施例１と類似の方法で、ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４
．２．０］オクタ−８−イル）−メタノンの代わりに（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．
２．０］オクタ−８−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（中間体４
）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃としての質量計算
値：４０４．４６；ｍ／ｚ実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８
．６５（Ｓ，０．３６Ｈ），８．２８（Ｓ，０．６４Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，１
Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９，０．５Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１
Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７（
ｔ，Ｊ＝８．２，０．５Ｈ），６．５８−６．１８（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．８１（
ｍ，０．５Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，０．５
Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．３６−
３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１
Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）。

実施例４：［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル
］−（３−キノキサリン−６−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−
８−イル）−メタノン

実施例１と類似の方法で、ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４
．２．０］オクタ−８−イル）−メタノンの代わりに（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．
２．０］オクタ−８−イル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾ
ール−５−イル］−メタノン（中間体６）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₂ＦＮ₅ＯＳとしての質量計算値：４５９．５４；ｍ／ｚ実測値：４６０．
２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６５（ｓ，０．４Ｈ），８．２７（ｓ
，０．６Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９
，０．４Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，１．６Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，１Ｈ）
，７．２９−７．２２（ｍ，１．５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４，０．５Ｈ），６．
５４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．０５−４．２
５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６５（ｍ，２Ｈ），
３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．３２−１．６
８（ｍ，３Ｈ）。

実施例５：ビフェニル−２−イル−［３−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）
−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−メタノン

実施例１に類似の方法で、２−クロロキノキサリンの代わりに２−クロロ−４−フェ
ニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏと
しての質量計算値：４４６．５４；ｍ／ｚ実測値：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：８．６８−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．８６（ｍ，２Ｈ），
７．５６−７．２４（ｍ，９Ｈ），７．２２−６．８８（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．６
２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．３４（ｍ，２Ｈ），
２．０８−１．７５（ｍ，２Ｈ）。

実施例６：（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．
２．０］オクタ−８−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン

実施例１と類似の方法で、ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４
．２．０］オクタ−８−イル）−メタノンの代わりに（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．
２．０］オクタ−８−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（中間体４
）のトリフルオロ酢酸塩を用い、２−クロロキノキサリンの代わりに２−クロロベンゾオ
キサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃としての
質量計算値：３９３．４５；ｍ／ｚ実測値：３９４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）：７．５４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０
８−７．０２（ｍ，０．６Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，０．４Ｈ），６．３３−６．
２２（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．５６（ｍ，５Ｈ）
，３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．
５６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，２Ｈ）
。

実施例７：（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［３−（４−フェニル−ピリミジン
−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−メタノン

実施例１と類似の方法で、ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４
．２．０］オクタ−８−イル）−メタノンの代わりに（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．
２．０］オクタ−８−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（中間体４
）のトリフルオロ酢酸塩を用い、２−クロロキノキサリンの代わりに２−クロロフェニル
ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃としての
質量計算値：４３０．２０；ｍ／ｚ実測値：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）：８．６４（ｄ，Ｊ＝５．３，０．７５Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２，０．
２５Ｈ），８．１１−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．３，０．７５Ｈ）
，７．５８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，０．７５Ｈ），６．９５
（ｄ，Ｊ＝５．２，０．７５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４，０．７５Ｈ），５．３３
−４．７６（ｍ，０．５Ｈ），４．６０−４．２０（ｍ，１．５Ｈ），４．０９−３．０
４（ｍ，９Ｈ），３．００−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８０（ｍ，２Ｈ），
１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）。

実施例８：（１Ｒ，６Ｓ）［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３
，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−（２−チオフェン−２−イ
ル−フェニル）−メタノン

実施例１と類似の方法で、ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４
．２．０］オクタ−８−イル）−メタノンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）（３，８−ジアザ−
ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）
−メタノン（中間体７）を用い、２−クロロキノキサリンの代わりに２−クロロ−４，６
−ジメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ
₄ＯＳとしての質量計算値：４０４．５３；ｍ／ｚ実測値：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．５４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２
Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６，０．７Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，０
．３Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１７．６，１Ｈ），４．７８−４．５４（ｍ，０．７５Ｈ
），４．１０−３．５５（ｍ，４．５Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，０．７５Ｈ），３
．０１−２．９０（ｍ，０．６Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，
Ｊ＝２３．８，６Ｈ），２．１０−１．５０（ｍ，２．４Ｈ）。

実施例９：８−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フェニル
ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン

８−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．
２．０］オクタン（中間体５、６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−フェニ
ルピリミジン（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＫ₂ＣＯ₃（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏ
ｌ）の混合物のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を８０℃にて１８時間にわたって加熱した。こ
の反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）の間で分離した。有機層を水
（２×３０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。
粗残留物をＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）上で精製して、表題化合物（４１ｍｇ
、３９％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂Ｓとしての質量計算値：４３
４．５５；ｍ／ｚ実測値：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．４６
−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５
３−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），６．８０−６．５５（
ｍ，２Ｈ），４．７７．４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．
１０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．２，１Ｈ），３．２２
（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１．９，１Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３２−
２．０６（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，１Ｈ）。

実施例１０：２−［８−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジア
ザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−キノキサリン

実施例９に類似の方法で、２−クロロ−４−フェニルピリミジンの代わりに２−クロ
ロキノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓと
しての質量計算値：４０８．５２；ｍ／ｚ実測値：４０９．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．６８（
ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，
１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），４．
８１−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．１５−３．９０
（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．２
，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．９，１Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，
１Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，７Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）。

実施例１１：（１Ｒ，６Ｓ）ビフェニル−２−イル−［３−（４，６−ジメチル−ピ
リミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−
メタノン

実施例１と類似の方法で、ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４
．２．０］オクタ−８−イル）−メタノンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）ビフェニル−２−イ
ル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−メタノンを用い、
２−クロロキノキサリンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンを用いて
、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏとしての質量計算値：３９８
．５０；ｍ／ｚ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５４
−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．２３（ｍ
１Ｈ），４．６４−４．３６（０．５Ｈ），４．００−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．２５
−２．８５（ｍ，１．２５Ｈ），２．６０−２．３７（ｍ，１．２５Ｈ），２．３３（ｓ
，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．３７（ｍ，２Ｈ）。

実施例１２：６−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３−（４−フェニルピリミ
ジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン

実施例１と類似の方法で、中間体１１から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏとしての質量計算値：４３２，５３；ｍ／ｚ実測値：４３３．３［Ｍ＋Ｈ
］⁺。

実施例１３：２−［６−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３，６−ジアザビシ
クロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］キノキサリン

実施例１と類似の方法で、中間体８から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ
₂₆Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏとしての質量計算値：４０６．４９；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺
。

実施例１４：６−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−３−（４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン

実施例１と類似の方法で、中間体９から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ
₁₈Ｈ₁₉ＢｒＮ₄Ｏとしての質量計算値：３８７．２８；ｍ／ｚ実測値：３８７．１［Ｍ＋
Ｈ］⁺。

実施例１５：３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−６−［（２−チオフ
ェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
ン

実施例１と類似の方法で、中間体９から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ
₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄ＯＳとしての質量計算値：３９０．５１；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ
］⁺。

実施例１６：６−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３−（４，６−ジメチルピ
リミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン

実施例１と類似の方法で、ビフェニル−２−イル−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４
．２．０］オクタ−８−イル）−メタノンの代わりにビフェニル−２−イル−（３，６−
ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）−メタノンを用い、２−クロロキノ
キサリンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンを用いて、中間体９から
表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏとしての質量計算値：３８４．
４９；ｍ／ｚ実測値：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１７：６−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−３−（４−メチルピリミ
ジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン

実施例１に類似の方法で、ビフェニル−２−カルボニルクロリドの代わりに２−ブロ
モ安息香酸クロリドを用いて、中間体１０から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＢｒＮ₄Ｏとしての質量計算値：３７３．２６；ｍ／ｚ実測値：３７３．１［Ｍ
＋Ｈ］⁺。

実施例１８：３−（４−メチルピリミジン−２−イル）−６−［（２−チオフェン−
２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン

実施例１と類似の方法で、中間体１０から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₄ＯＳとしての質量計算値：３７６．４８；ｍ／ｚ実測値：３７７．２［Ｍ＋
Ｈ］⁺。

実施例１９：６−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３−（４−メチルピリミジ
ン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン

実施例１と類似の方法で、中間体１０から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏとしての質量計算値：３７０．４６；ｍ／ｚ実測値：３７１．２［Ｍ＋Ｈ
］⁺。

実施例２０〜２７は、上記に提供した一般的スキームを用いて、合成され得る。

実施例２０：［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ
−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−
イル−フェニル）−メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＦＮ₆Ｏ₄としての質量計算値：４０４．４４。

実施例２１：［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ
−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２
−イル−フェニル）−メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：３７５．４３。

実施例２２：［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ
−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］ト
リアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：３９３．１７。

実施例２３：［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ
−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］ト
リアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：３９３．１７。

実施例２４：［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジア
ザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］
トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮ₇Ｏ₃としての質量計算値：４２５．４２。

実施例２５：（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニ
ル）−［３−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３
．２．０］ヘプタ−６−イル］−メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＦＮ₇Ｏ₂としての質量計算値：３９５．３９。

実施例２６：［３−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，６−ジアザ−
ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリ
アゾール−２−イル−フェニル）−メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：３９３．４２。

実施例２７：（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニ
ル）−［３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６
−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：４４７．１４。

実施例２８：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボ
ニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

中間体１２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４，６−ジメチルピリミ
ジン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の
混合物のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液をマイクロ波で２００℃にて９０分にわたって加熱した。
この混合物を減圧下で濃縮し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ₁₈ ＯＢＤの５０×１００ｍｍカラム
付きＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で１７分にわたって５から９９％の、０．０５
％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ／ＡＣＮ溶液での勾配にかけて精製して、無色発泡体として所望の
生成物を得た（４１ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂としての質量計算
値：４０４．２０；ｍ／ｚ実測値：４０５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃）：８．１２−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−
７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２３（ｍ，３
Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８−
３．６４（ｍ，０Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，３
Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００−
１．８６（ｍ，１Ｈ）。

実施例２９：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル
）−８−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］
カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例２８に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中
間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₆Ｏ₂として
の質量計算値：４２４．１４；ｍ／ｚ実測値：４２５．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ₃）：８．１９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），
７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０
４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，０Ｈ），
３．０６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．０
５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，１Ｈ）。

実施例３０：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２
−イル）−８−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェ
ニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例２８に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中
間体１４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣｌＮ₆Ｏ₂として
の質量計算値：４３８．１６；ｍ／ｚ実測値：４３９．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ₃）：８．１４−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ），
７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１
３（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．７３（ｍ，２Ｈ），
３．０３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，９Ｈ），２．１４−２．０
３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ）。

実施例３１：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン
−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例２８に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中
間体１７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂としての質
量計算値：４１８．２１；ｍ／ｚ実測値：４１９．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃）：８．１２−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．
４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．０４（
ｍ，１Ｈ），４．０３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．
４６−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．０３（
ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，１Ｈ）。

実施例３２：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フ
ェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

中間体１２の工程Ｂと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）３，８−ジアザ−ビシクロ［４
．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに中間体３４を
用い、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸の代わり
に中間体１６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏ₂とし
ての質量計算値：４２２．１９；ｍ／ｚ実測値：４２３．２。

実施例３３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］ピリミジン−４−アミン

中間体１２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４，６−ジメチルピリミ
ジン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の
混合物のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波で２００℃にて２時間にわたって加熱した
。この混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ
／Ｈｅｘ）にかけて、淡い黄色の発泡体として所望の生成物を得た（３９ｍｇ、５５％）
。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４１９．２；ｍ／ｚ実測値：４
２０．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１
２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ
，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９
９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），
３．１１−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４
２（ｍ，３Ｈ），２．２２−１．９７（ｍ，２Ｈ）。

実施例３４：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−
２−イル）−８−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フ
ェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例２８に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに中
間体１８を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏ₂としての
質量計算値：４２２．１９；ｍ／ｚ実測値：４２３．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）：８．１２−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７
．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０４
（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２
．４５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，６Ｈ），２．１４−１．８４
（ｍ，３Ｈ）。

実施例３５：（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピ
リジン−３−イル）（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−
イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

マイクロ波安全バイアル瓶に、（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．
０］オクタン−８−イル（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ピリジン−３−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，
５，６−トリメチルピリミジン（８４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３ｍＬ）及び
ＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイク
ロ波反応器において１８０℃に加熱した。２時間後、この混合物を周囲温度に冷却し、減
圧下で濃縮した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、ＴＦＡ塩として表題
化合物（６０．３ｍｇ、４２％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₈Ｏとして
の質量計算値：４１８．２；ｍ／ｚ実測値：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．４４−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，
２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔｔ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ
，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１
３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ
，６Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，１Ｈ）。

実施例３６：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イ
ル）−８−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３５と類似の方法で、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンの代わ
りに２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した
。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＦＮ₈Ｏとしての質量計算値：４０８．４；ｍ／ｚ実測値：
４０９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．４６−８．３
２（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），
７．６７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．７５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ
，Ｊ＝１５．５，１３．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３
．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７
（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２
．０１−１．８３（ｍ，１Ｈ）。

実施例３７：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−
イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３５に類似の方法で、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンの代わ
りに２−クロロ−４，５−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₈Ｏとしての質量計算値：４０４．５；ｍ／ｚ実測値：４０５．２
［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．４４−８．３３（ｍ，１
Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７４−
７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．２８（ｍ，２
Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２（
ｄｄ，Ｊ＝１４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４
−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，
４Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，１Ｈ）。

実施例３８：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−
イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３５に類似の方法で、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンの代わ
りに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₈Ｏとしての質量計算値：４０４．５；ｍ／ｚ実測値：４０５．２
［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．４５−８．３２（ｍ，１
Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７（
ｓ，１Ｈ），６．３４−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．
３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７１（
ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．
６４−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１５−１．９０（
ｍ，２Ｈ）。

実施例３９：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３−（４−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３５に類似の方法で、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンの代わ
りに２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₈Ｏとしての質量計算値：４４４．４；ｍ／ｚ実測値：４
４５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４０：６−クロロ−２−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［６−メチル−２−（１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−
ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール

実施例３５に類似の方法で、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンの代わ
りに２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ
（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＮ₇Ｏ₂としての質量計算値：４４９．９；ｍ／ｚ実測値：４５
０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．４８−８．３７（
ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．４４（ｍ，１Ｈ）
，７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ
），７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１２−３
．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．３０（ｍ，１Ｈ
），３．１２−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２４−２
．１１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ）。

実施例４１：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３−（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３５に類似の方法で、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンの代わ
りに２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを用いて、表題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：４４３．４；ｍ／ｚ実測値：４４
４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．４６−８．３５（
ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．
４６（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．５６（ｍ，２Ｈ）
，４．９６−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．
７９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８８（ｍ，１Ｈ）
，２．６４−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．
９１（ｍ，１Ｈ）。

実施例４２：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−８−｛［６
−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３５に類似の方法で、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンの代わ
りに２−クロロ−４−メチルピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）
：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：３８９．５；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ
］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．５０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８
．０９−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４
（ｍ，１Ｈ），７．２５−６．５８（ｍ，３Ｈ），５．１２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４
．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８２
（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２
．６１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０３（ｍ，２Ｈ）。

実施例４３：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３５に類似の方法で、中間体２５の代わりに中間体２７を用い、２−クロロ−
４，５，６−トリメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン
を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値
：４１９．５；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃）：７．９１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．
１０−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．３９（
ｍ，１Ｈ），４．８６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．
０７−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．２１（
ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．
２２−１．９１（ｍ，２Ｈ）。

実施例４４：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イ
ル）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェ
ニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例４３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ
（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₇Ｏ₂としての質量計算値：４２３．５；ｍ／ｚ実測値：４２４
．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．２８−８．０９（ｍ
，１Ｈ），７．９１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．０
８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．
８４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．７１（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．０６（
ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．
１５−１．８３（ｍ，２Ｈ）。

実施例４５：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミ
ジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例４３に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４３３．５；ｍ／ｚ実測値：４３４．５
［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．９１−７．７９（ｍ，１
Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８５−
６．７６（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．１３（ｍ，２
Ｈ），４．０６−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５９−
３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３９（ｍ，６
Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，５Ｈ）。

実施例４６：２−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ
］ピリミジン

実施例４３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを用い
て、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４４
５．５；ｍ／ｚ実測値：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃）：７．９１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０８−
７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．６６（ｍ，１
Ｈ），４．４６−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５９−
３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，３
Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−１．８９（ｍ，４Ｈ）。

実施例４７：２−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］ピリミジン−４−アミン

実施例４３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに４
−アミノ−２−クロロ−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４０６．５；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］
⁺。

実施例４８：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例４３に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４５９．４；ｍ／ｚ実測値：４６０
．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．５９−８．２９（ｍ
，１Ｈ），７．９０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０
９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．３１−３．８５（ｍ
，５Ｈ），３．８３−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９
５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．７８（ｍ，２Ｈ）。

実施例４９：６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン

実施例４３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに６
−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンを用いて、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４３４．５；ｍ／ｚ実測値：４３
５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．３９−８．２２（
ｍ，１Ｈ），７．９５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．
０９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ）
，４．８７−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．
４８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，１Ｈ）
，２．２４−１．８５（ｍ，２Ｈ）。

実施例５０：６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−２−メチルピリミジン−４−アミン

実施例４３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに６
−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４２０．５；ｍ／ｚ実測値：４２１．２
［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５１：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３５に類似の方法で、中間体２５の代わりに中間体２６を用い、２−クロロ−
４，５，６−トリメチルピリミジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン
を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値
：４１９．５；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５２：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カル
ボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３２と類似の方法で、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）安息香酸の代わりに３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏとし
ての質量計算値：４０３．５；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．７５（ｍ，
１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．９１
−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７５（ｍ，
３Ｈ），３．５９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６
−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，
５Ｈ）。

実施例５３：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−メチル−２−（１−メチル
エチル）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例４３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに６
−クロロ−２−イソプロピル−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４４７．５；ｍ／ｚ実測値：４４
８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５４：６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン

実施例４３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに６
−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミンを用いて、表題化合物を調製
した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４４８．５；ｍ／ｚ実測値
：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．８７−７．
６７（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ）
，４．７９−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．
７０（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，６Ｈ）
，３．００−２．８９（ｍ，Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４３
−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，
１Ｈ）。

実施例５５：４−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン

実施例４３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに４
−クロロ−Ｎ，Ｎ、６−トリメチルピリミジン−２−アミンを用いて、表題化合物を調製
した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４４８．５；ｍ／ｚ実測値
：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．８８−７．
６４（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６１（ｍ，１Ｈ）
，５．７６−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．７７−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．
５８（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，３Ｈ）
，３．０９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．
１８（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，１Ｈ）
。

実施例５６：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３
，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例３２と類似の方法で、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香
酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏとしての質量計
算値：４０６．５；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５７：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミ
ジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例５２に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４３３．５；ｍ／ｚ実測値：４３４．２
［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．８３−７．７２（ｍ，１
Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６−
６．８４（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４４−３．９５（ｍ，４
Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９９−
２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．３２（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，４
Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，１Ｈ）。

実施例５８：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例５２に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４５９．４；ｍ／ｚ実測値：４６０
．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５９：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例５２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４トリフルオロメチルピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂としての質量計算値：４５８．５；ｍ／ｚ実測値：４５９．２
［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６０：６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン

実施例５２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに６
−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンを用いて、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４３４．５；ｍ／ｚ実測値：４３
５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．３２−８．１５（
ｍ，１Ｈ），７．８−７．７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３
−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．７３（ｍ，
１Ｈ），４．３９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８５
−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，
６Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０
−１．７３（ｍ，２Ｈ）。

実施例６１：６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン

実施例５２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに６
−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミンを用いて、表題化合物を調製
した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４４８．５；ｍ／ｚ実測値
：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．８３−７．
６９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，１Ｈ）
，６．９４−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８０−３．
９３（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．６３（ｍ，２Ｈ）
，３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，６Ｈ），３．０１−２．
９３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，３Ｈ）
，２．１８−１．７４（ｍ，２Ｈ）。

実施例６２：４−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン

実施例５２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに４
−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミンを用いて、表題化合物を調製
した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４４８．５；ｍ／ｚ実測値
：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．８３−７．
６５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０４（ｍ，１Ｈ）
，６．９３−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７９−３．
９２（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．４２（ｍ，３Ｈ）
，３．１９−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．
２２（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．７１（ｍ，３Ｈ）。

実施例６３：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−メチル−２−（１−メチル
エチル）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例５２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに４
−クロロ−２−イソプロピル−６−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４４７．５；ｍ／ｚ実測値：４４
８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．８０−７．５９（
ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．
９３−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．２３−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．８２−３．９４（
ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．
２３−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．７６（
ｍ，２Ｈ），１．３９−１．１８（ｍ，６Ｈ）。

実施例６４：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４−アミノ−６−メチルピリミジン−２−イ
ル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（４−メトキシ−２
−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン

実施例５２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−６−メチルピリミジン−４−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₈Ｏ₂としての質量計算値：４２０．２；ｍ／ｚ実測値：４２１．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例６５：（１Ｒ，６Ｓ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル（２−
フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（中
間体２９、５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（
３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ
（２ｍＬ）溶液をマイクロ波反応器において１５０℃にて１時間にわたって加熱した。次
に、この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機物を乾
燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｂａｓｉｃ）を介する精
製により、透明な油として４０ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ
₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．０［Ｍ＋Ｈ
］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．００−６．８８（ｍ，５Ｈ），６．３８−５．８
８（ｍ，１Ｈ），４．９５−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．２９−２．６１（ｍ，２Ｈ），
２．４７−１．８０（ｍ，８Ｈ）。

実施例６６：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例６５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０
］オクタン−８−イル（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル）フェニル）メタノン（中間体２９）の代わりに（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシ
クロ［４．２．０］オクタン−８−イル（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル）フェニル）メタノン（中間体２８）を用いて、表題化合物を調製し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測
値：４０８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．００−６．８８（ｍ，５
Ｈ），６．３８−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．９５−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．２９−
２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４７−１．８０（ｍ，８Ｈ）。

実施例６７：（１Ｒ，６Ｓ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例６５と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：４４７．４０；ｍ／ｚ実測値：４
４８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６３−８．２８（ｍ，１Ｈ），
８．１１−６．４３（ｍ，６Ｈ），５．０７−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．３１−２．７
３（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．８１（ｍ，２Ｈ）。

実施例６８：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例６６と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：４４７．４０；ｍ／ｚ実測値：４
４８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６３−８．２８（ｍ，１Ｈ），
８．１１−６．４３（ｍ，６Ｈ），５．０７−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．３１−２．７
３（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．８１（ｍ，２Ｈ）。

実施例６９：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−８−
｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カル
ボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例６６に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４，６−ジメチルピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）
：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏとしての質量計算値：４０６．４７；ｍ／ｚ実測値：４０７．０［Ｍ
＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：

実施例７０：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミ
ジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例６６に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジン（中間体１７）を用いて、表題化合物を調
製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：４２１．４８；ｍ／ｚ
実測値：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：

実施例７１：４−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］キノリン

実施例６６に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに４
−クロロキノリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＦＮ₆Ｏ
としての質量計算値：４２８．４７；ｍ／ｚ実測値：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）：８．７６−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．００（ｍ，２Ｈ）
，７．９３−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２２−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．９４−２．
６８（ｍ，６Ｈ），２．３６−１．６６（ｍ，４Ｈ）。

実施例７２：４−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
２．０］オクタ−３−イル］−２−メチルキノリン

実施例６６に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに４
−クロロ−２−メチルキノリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₅
Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏとしての質量計算値：４４２．５０；ｍ／ｚ実測値：４４３．０ ［Ｍ＋Ｈ
］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：

実施例７３：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例６５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０
］オクタン−８−イル（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル）フェニル）メタノン（中間体２８）の代わりに（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシ
クロ［４．２．０］オクタン−８−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル）フェニル）メタノン（中間体３０）を用いて、表題化合物を調製し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測
値：４０８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．０１−７．８３（ｍ，１
Ｈ），７．８３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．３６−
６．２７（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．９５（ｍ，３
Ｈ），３．９１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３９−
２．２７（ｍ，７Ｈ），２．１３−１．７８（ｍ，２Ｈ）。

実施例７４：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−８−
｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カル
ボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例７３に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに３
−クロロ−２，５−ジメチルピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）
：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．０［Ｍ
＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．２７−６
．７８（ｍ，３Ｈ），４．８１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ
），３．３０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２
．２６（ｍ，６Ｈ），２．１７−１．８３（ｍ，２Ｈ）。

実施例７５：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−メチルピリミジン−２−イ
ル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例７３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ
₂₀Ｈ₂₀ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．０［Ｍ＋Ｈ
］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．２７−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．００−７．８
３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２７−６．９４（ｍ，２Ｈ），
６．４６−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．８７−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．１４−２．７
８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１７−１．７７（ｍ，２Ｈ）。

実施例７６：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例７３に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４，５−ジメチルピリミジン（中間体３３）を用いて、表題化合物を調製した
。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値
：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．１３−７．６６（ｍ，４Ｈ
），７．２６−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１−３
．９３（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．７５（ｍ，２Ｈ
），２．３６−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．００−１
．７８（ｍ，１Ｈ）。

実施例７７：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミ
ジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例７３に類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジン（中間体１７）を用いて、表題化合物を調
製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：４２１．４８；ｍ／ｚ
実測値：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９８−７．８４（ｍ
，１Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１
５−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．８５−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．１６−２．７６（ｍ
，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１６−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８
７−１．３４（ｍ，１Ｈ）。

実施例７８：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例７３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：４４７．４０；ｍ／ｚ実測値：４
４８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．６４−８．３７（ｍ，１Ｈ），
８．０８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２８−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．００−３．４
１（ｍ，６Ｈ），３．２４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．７４（ｍ，２Ｈ）。

実施例７９：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例７３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに４
−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：４４７．４０；ｍ／ｚ実測値：４
４８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．８４−８．５５（ｍ，１Ｈ），
８．０８−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２８−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．９５−３．３
５（ｍ，６Ｈ），３．１９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．８２（ｍ，２Ｈ）。

実施例８０：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例７３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ
（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₄Ｎ₆Ｏとしての質量計算値：４４６．４１；ｍ／ｚ実測値：４４
７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７
．８０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８５
（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．１８（ｍ，２Ｈ），４
．１４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．０６
（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．７８（ｍ，２Ｈ）。

実施例８１：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例７３と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ
（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₄Ｎ₆Ｏとしての質量計算値：４４６．４１；ｍ／ｚ実測値：４４
７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．４２−８．２２（ｍ，１Ｈ），８
．０１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６
（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．５０（ｍ，２Ｈ），４
．８８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．０２
（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２９−１．８４（ｍ，２Ｈ）。

実施例８２：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例６５と類似の方法で、（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０
］オクタン−８−イル（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル）フェニル）メタノン（中間体２８）の代わりに（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシ
クロ［４．２．０］オクタン−８−イル（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル）フェニル）メタノン（中間体３１）を用いて、表題化合物を調製し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₇Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測
値：４０８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９４−７．６２（ｍ，２
Ｈ），７．４８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．４３（
ｍ，２Ｈ），４．０９−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．
３１（ｓ，６Ｈ），２．１７−１．７５（ｍ，２Ｈ）。

実施例８３：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イ
ル）−８−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェ
ニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例８２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン（中間体７）を用いて、表題化合物を調
製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：４１１．４２；ｍ／ｚ
実測値：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．１２−８．０３（ｍ
，１Ｈ），７．９０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１
６（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．
０９−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝
４．７，２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−１．７６（ｍ，２Ｈ）。

実施例８４：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例８２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに４
−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₇Ｏとしての質量計算値：４４７．４０；ｍ／ｚ実測値：４
４７．９［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．８８−８．４９（ｍ，１Ｈ），
７．９４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−６．５８（ｍ，４Ｈ），４．８９−２．７
９（ｍ，８Ｈ），２．３４−１．８０（ｍ，２Ｈ）。

実施例８５：（１Ｓ，６Ｒ）−８−［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル）フェニル］カルボニル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン．

実施例８２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₄Ｎ₆Ｏとしての質量計算値：４４６．４１；ｍ／ｚ実測
値：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９１−７．５２（ｍ，３
Ｈ），７．４９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９−
６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．１６（ｍ，２
Ｈ），４．０８−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５−
１．７６（ｍ，２Ｈ）。

実施例８６：（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例８２と類似の方法で、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンの代わりに２
−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₄Ｎ₆Ｏとしての質量計算値：４４６．４１；ｍ／ｚ実測
値：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．４０−８．１８（ｍ，１
Ｈ），７．９２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７−
６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．４６（ｍ，１
Ｈ），４．４２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０９−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．２５−
１．８４（ｍ，２Ｈ）。

実施例８７：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジア
ザビシクロ［４．２．０］オクタン

（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ
ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３４、３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−フ
ルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（中間体３５、３０ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）とＴＥＡ（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液に
ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。

１５時間後、この反応混合物をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｂａｓｉｃ）を用いて精
製して、透明油として２２．４ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ
₂₃Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏとしての質量計算値：４１８．４８；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ
］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．８９−８．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３
２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．２３（ｍ，１Ｈ），
４．７６−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２５−２．７
３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．２０−１．６９（ｍ，２Ｈ）。

実施例８８：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３
，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例８７と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
（中間体３５）の代わりに３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
（中間体３６）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₆Ｏと
しての質量計算値：４０６．４７；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：７．６６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３−６．９６（ｍ，４Ｈ），
６．７０−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．５
９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０１−２．９７（ｍ，４Ｈ），
２．７９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．９
４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，１Ｈ）。

実施例８９：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，
８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例８７と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
（中間体３５）の代わりに３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（
中間体３７）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏとして
の質量計算値：４０２．５０；ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）：７．７４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．
４５−６．１２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７−２．９８（
ｍ，５Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．
１９−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．７１（ｍ，２Ｈ）。

実施例９０：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例８７と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
（中間体３５）の代わりに３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−
イル）安息香酸（中間体３９）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂
Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ₂としての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺
．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．８７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３７（
ｍ，１Ｈ），７．２７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．
６４−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．０９（ｍ，８Ｈ），２．９３−２．７２（
ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．
９４−１．７６（ｍ，１Ｈ）。

実施例９１：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

工程Ａ：３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香
酸及び３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
（２．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に２ＭのＮａＯＨ水溶液（
１０ｍＬ）を添加した。この反応物を、ＨＰＬＣによる測定が完了するまで還流下で加熱
し、その後、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２
回）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、表題化合物の混
合物を得、更なる精製なしに使用した。

工程Ｂ：２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−｛［３−メトキシ−
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝オクタヒド
ロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例８７と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
の代わりに工程Ａから得られた３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
２−イル）安息香酸と３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル
）安息香酸の混合物を用いて、実施例９１を調製したが、これにより、実施例９１及び実
施例９２の二生成物を得た。実施例９１について：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ₂とし
ての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ₃）：７．９２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７
．２６−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．４６
（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．１２（ｍ，８Ｈ），３．０５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２
．３５−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４
（ｍ，１Ｈ）。

実施例９２：（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カ
ルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン

実施例９１の工程Ｂから、この化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₇
Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺．¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．０３（ｍ，３Ｈ
），６．３５−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１５−３
．１４（ｍ，５Ｈ），３．０８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，６Ｈ
），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，１Ｈ）。

実施例９３：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−
３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（４−フルオロ−２−（ピ
リミジン−２−イル）フェニル）メタノン

実施例３２と類似の方法で、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）安息香酸を代用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＦＮ₆
Ｏとしての質量計算値：４１８．４８；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例９４〜１１０は、先述の手順を用いて、調製され得る。

実施例９４：（１Ｓ，６Ｒ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル
）フェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）
−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏとしての質量計算値：４０４．２。

実施例９５：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２
−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ８Ｏとしての質量計算値：４２２．２。

実施例９６：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（２−フルオロ−６
−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ８Ｏとしての質量計算値：４２２．２。

実施例９７：（３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（（１
Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビ
シクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏとしての質量計算値：４１６．５２

実施例９８：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン
−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−メチ
ル−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₆Ｏとしての質量計算値：４２０．４８

実施例９９：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−
２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−メチル
−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＮ₆Ｏとしての質量計算値：４３６．９４

実施例１００：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン
−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フル
オロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₆Ｏとしての質量計算値：４４０．９０

実施例１０１：（３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，
８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₆Ｏとしての質量計算値：４２４．４５

実施例１０２：（３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジア
ザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₆Ｏとしての質量計算値：４２０．４８

実施例１０３：（３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジア
ザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₆Ｏとしての質量計算値：４２０．４８

実施例１０４：（３−フルオロ−２−（イソオキサゾール−５−イル）フェニル）（
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジア
ザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＦＮ₅Ｏ₂としての質量計算値：４２１．４７

実施例１０５：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン
−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フル
オロ−２−（イソオキサゾール−５−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦＮ₅Ｏ₂としての質量計算値：４４１．８９

実施例１０６：（３−フルオロ−２−（イソオキサゾール−５−イル）フェニル）（
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，
８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₂としての質量計算値：４２５．４３

実施例１０７：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）
−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２−（
イソオキサゾール−５−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＦＮ₅Ｏ₂としての質量計算値：４０７．４４

実施例１０８：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）
−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２−（
３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＦＮ₅Ｏ₂としての質量計算値：４２１．４７

実施例１０９：（３−フルオロ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フ
ェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イ
ル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₂としての質量計算値：４３９．４６

実施例１１０：（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン
−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フル
オロ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）メタノン

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＦＮ₅Ｏ₂としての質量計算値：４５５．９１

生物学的アッセイ
［³Ｈ］ＳＢ ＳＢ６７４０４２（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メ
チル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オ
キサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｌａｎｇｍ
ｅａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ ２００４，１４１：３４０〜３４６．）及び［³Ｈ］ＥＭＰＡ（Ｎ−エチル−２［
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（トルエン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ
−ピリジン−３−イルメチルアセトアミド）（Ｍａｌｈｅｒｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉ
ｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５６（８）
，１３２６〜１３４１）をそれぞれ用いて、拮抗放射性リガンド結合アッセイにより、ヒ
トオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体に対する化合物のインビトロ親和
性を判定した。

蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に基づくカルシウムアッセイを
用いて、ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体に対する化合物のイン
ビトロ機能性拮抗性を判定した。

ヒトオレキシン１受容体放射性リガンド結合研究
１５０ｃｍ²組織培養プレート上のＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ ＃１１
０３９）、１０％ＦＢＳ、１Ｘ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８培地
において、ヒトオレキシン１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂ
ｅｒ ＮＭ＿００１５２６）を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）
を密集して増殖させ、５ｍＭのＥＤＴＡのＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’
ｓ Ｐｈｏｓｈｐａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ １Ｘ ｗｉｔｈ Ｃａｌｃ
ｉｕｍ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ、Ｃａｔ ＃ ＳＨ３０２６４．０１、以降では単
にＰＢＳと示す）溶液で洗浄し、５０ｍＬ試験管の中に掻き取った。遠心分離（２０００
ｘｇ、４℃で１０分）後、上清を吸引し、そのペレットを凍結し、−８０℃で保存した。
５０ｍＬ当たり１錠のプロテアーゼ抑制剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，Ｃａｔ．＃１１８３６
１４５００１）の存在下、細胞をＰＢＳ中で再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞
ペレットを１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応物への添加に先立って、４５秒にわ
たってボルテックスにかけた。［³Ｈ］−ＳＢ６７４０４２（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ、特異活性＝３５．３ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用い、ＰＢＳ中に１０ｎＭ濃
度（最終４ｎＭ）に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて拮抗結合実験
を行った。化合物を１００％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｃａｔ．＃６
１０４２−１０００）に可溶化し、７つの濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の範囲にわたっ
て試験した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。不在下及び１０μ
Ｍ（１−（６，８−ジフルオロ−２−メチルキノリン−４−イル）−３−［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］尿素、ＣＡＳ登録＃ ２８８１５０−９２−５）の存在下で、総結
合及び非特異的結合を判定した。各反応物の合計体積は２００μＬである（希釈化合物が
２０μＬ、ＰＢＳ中に希釈された［³Ｈ］−ＳＢ６７４０４２が８０μＬ、細胞懸濁液が
１００μＬ）。室温で６０分にわたって反応を行い、細胞回収機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ
ｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておい
たＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃６００５１７４）
を通して濾過することにより反応を終了させた。プレートを通して３０ｍＬのＰＢＳを吸
引することにより、プレートを３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンにて６０分に
わたって乾燥させ、シンチレーション流体を加え、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃ
ｋａｒｄ）で計数した。

Ｓ字型用量反応曲線への滴合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア
（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，
ＣＡ）を使用して、ＩＣ₅₀値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を拮抗
するのに必要な未標識化合物の濃度）を計算した。Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｃ／Ｋ_d）として
、見かけＫ_i値を計算した（式中、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋ_d＝４ｎＭである
）。

ヒトオレキシン２受容体と放射性リガンドの結合の研究
１５０ｃｍ²組織培養プレート上のＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ ＃１１
０３９）、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１Ｘ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１Ｘ ＮａＰｙｒｕｖ
ａｔｅ、１Ｘ ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８培地において、ヒトオレキシン
−２受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿００１５２
６）を安定発現するＨＥＫ２９３を密集して増殖させ、５ｍＭのＥＤＴＡのＰＢＳ（Ｈｙ
Ｃｌｏｎｅ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｈｐａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉ
ｎｅ １Ｘ ｗｉｔｈ Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ、Ｃａｔ ＃ Ｓ
Ｈ３０２６４．０１、以降では単にＰＢＳと示す）溶液で洗浄し、５０ｍＬ試験管の中に
掻き取った。遠心分離（２０００ｘｇ、４℃で１０分）後、上清を吸引し、そのペレット
を凍結し、−８０℃で保存した。５０ｍＬ当たり１錠のプロテアーゼ抑制剤カクテル（Ｒ
ｏｃｈｅ，Ｃａｔ．＃１１８３６１４５００１）の存在下、細胞をＰＢＳ中で再懸濁した
。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応物
への添加に直前に、４５分にわたってボルテックスにかけた。［³Ｈ］−ＥＭＰＡ（Ｍｏ
ｒａｖｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異活性＝２７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用い、ＰＢＳ
中に２０ｎＭ濃度（最終濃度５ｎＭ）に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートに
おいて拮抗結合実験を行った。化合物を１００％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉ
ｃｓ、Ｃａｔ．＃６１０４２−１０００）に可溶化し、７つの濃度（０．１ｎＭ〜１０μ
Ｍ）の範囲にわたって試験した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である
。不在下及び１０μＭ（Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチ
ルナフタレン−１−カルボキサミド、ＣＡＳ登録＃ １０８９５６３−８８−１）の存在
下で総結合及び非特異的結合を判定した。各反応物の合計体積は２００μＬである（希釈
化合物が２０μＬ、ＰＢＳ中に希釈された［³Ｈ］−ＥＭＰＡが８０μＬ、細胞懸濁液が
１００μＬ）。室温で６０分にわたって反応を行い、細胞回収機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ
ｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておい
たＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃６００５１７４）
を通して濾過することにより反応を終了させた。プレートを通して３０ｍＬのＰＢＳを吸
引することにより、プレートを３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンにて６０分に
わたって乾燥させ、シンチレーション流体を加え、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃ
ｋａｒｄ）で計数した。Ｓ字型用量反応曲線への滴合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒ
ｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓ
ａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＩＣ₅₀値（すなわち、放射性リガンドへの特異的
結合の５０％を拮抗するのに必要な未標識化合物の濃度）を計算した。Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（
１＋Ｃ／Ｋ_d）として、見かけＫ_i値を計算した（式中、Ｃは放射性リガンドの濃度であり
、Ｋ_d＝２ｎＭである）。

ヒトオレキシン１受容体のＣａ²⁺動員アッセイ
ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％のＦＢＳ、１Ｘ ピルビン酸Ｎａ、１Ｘ ｐｅｎ−ｓｔｒ
ｅｐ、４００μｇ／ｍＬＧ４１８において、ヒトオレキシン−１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎ
ｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿００１５２６）を安定的にトランスフェ
クトしたＣＨＯ細胞を密集して増殖させた。細胞を９６ウェルＰａｃｋａｒｄ ｖｉｅｗ
ｐｌａｔｅｓ上に５０，０００細胞数／ウェルの密度で撒き、３７℃、５％ ＣＯ₂で一
晩インキュベートした。細胞に、４μＭのＣａ²⁺染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭの無血清ＤＭＥＭ
／Ｆ−１２溶液を２．５ｍＭのプロベネシドと共に染料添加し、３７℃、５％ＣＯ₂で一
時間インキュベートした。アゴニスト（オレキシンＡ、１０ｎＭ）刺激前に３０分にわた
って、細胞を化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２中に希釈）で予備インキュベートした。Ｆｌｕ
ｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、リガンド誘導に
よるＣａ²⁺放出を測定した。ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして機能応
答を測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ₅₀値により示される。変更
済みＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いて、拮抗性値を見かけｐＫ_B値に変換した。
見かけｐＫ_B＝−ｌｏｇＩＣ₅₀／１＋［アゴニスト濃度／ＥＣ₅₀］．データは、平均±Ｓ
．Ｅ．Ｍとして表す。

ヒトオレキシン２受容体のＣａ²⁺動員アッセイ
ＲＰＭＩ１６４０、１０％ ＦＢＳ、１Ｘ ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐにおいて、ヒトオレ
キシン２受容体を内因性発現するＰＦＳＫ細胞を密集して増殖させた。細胞を９６ウェル
Ｐａｃｋａｒｄ ｖｉｅｗｐｌａｔｅｓ上に５０，０００細胞数／ウェルの密度で撒き、
３７℃、５％ ＣＯ₂で一晩インキュベートした。細胞に、４μＭのＣａ²⁺染料Ｆｌｕｏ
−３ＡＭの無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２溶液を２．５ｍＭのプロベネシドと共に染料添加し
、３７℃、５％ ＣＯ₂で一時間インキュベートした。アゴニスト（オレキシンＢ、１０
０ｎＭ）刺激前に３０分にわたって、細胞を化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２中に希釈）で予
備インキュベートした。Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅ
ａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃ
Ａ）を用いて、リガンド誘導によるＣａ²⁺放出を測定した。ピーク蛍光強度から基底蛍光
強度を減じたものとして機能応答を測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、
ＥＣ₅₀値により示される。変更済みＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いて、拮抗性値
を見かけｐＫ_B値に変換した。見かけｐＫ_B＝−ｌｏｇＩＣ₅₀／１＋［アゴニスト濃度／Ｅ
Ｃ₅₀］．データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表し、表記ＮＴは、試験されていないことを意
味する。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ｎは、０〜１であり、
   Ｒ¹は、
   Ａ）Ｒ^aにより置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲ^bにより置換され
   ている、フェニルであって、
   Ｒ^aが、ハロ、−Ｃ_1〜4アルキル及び−Ｃ_1〜4アルコキシからなる群から独立して選択
   される基であり、
   Ｒ^bが、
   ａ）ハロ又は−Ｃ_1〜4アルコキシ、
   ｂ）チオフェン−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，３−
   トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、
   ピリミジン−２−イル又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、及び
   ｃ）フェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
   Ｂ）Ｃ_1〜4アルキル及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルからなる群から独
   立して選択される１又は２個の基により置換されている又は未置換であるピリジンであっ
   て、前記置換基がＲ¹による結合部位に隣接して位置する、ピリジン、並びに
   Ｃ）２−フルオロフェニルにより置換されているメチルチアゾール、からなる群から独
   立して選択される基であり、
   Ｒ²は、
   Ａ）−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＦ₃、ハロ、−Ｎ（Ｃ_1〜4アルキル
   ）₂、−ＮＨ₂及びフェニルからなる群から選択される１個以上の基により置換されている
   又は未置換であり、２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
   Ｂ）−ＣＦ₃及び−Ｃ_1〜4アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基に
   より置換されている又は未置換であるピリジン、
   Ｃ）−Ｃ_1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、キノキサリン−２−イ
   ル又はキノリン、
   Ｄ）ハロにより置換されている又は未置換であるベンゾオキサゾール−２−イル、並び
   に
   Ｅ）４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、からなる
   群から独立して選択される基である。］の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許
   容可能な塩である、化学物質。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ³は、Ｃ_1〜4アルキルにより置換されている又は未置換であり、オルト位においてＣ_{1
   〜4}アルキルにより置換されているフェニルであり、並びに
   Ｒ⁴は、キノキサリン及び４−フェニル−ピリミジン−２−イルからなる群から選択さ
   れる。］
   の化合物、及び式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩から選択される化学物質
   。
3. ｎが０である、請求項１に記載の化学物質。
4. ｎが１である、請求項１に記載の化学物質。
5. Ｒ¹がフェニルであり、ここで、Ｒ^aが−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ_1〜4アルコキシ及び−ＣＨ₃か
   らなる群から選択される基であり、Ｒ^bが、−Ｂｒ、−ＯＣＨ₃、チオフェン−２−イル、
   ２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−
   ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、３−メチ
   ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル及びフェニルからなる群から選択される基
   である、請求項１に記載の化学物質。
6. Ｒ^aが、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ₃及び−ＣＨ₃からなる群から選択される基である、請求
   項１に記載の化学物質。
7. Ｒ¹が（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イルである、請求
   項１に記載の化学物質。
8. Ｒ¹が、ビフェニル−２−イル、２−チオフェン−２−イル−フェニル、２−ブロモフ
   ェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−５−イル）フェニル、２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、３
   −フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、２−フルオロ−６
   −［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，
   ２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−
   トリアゾール−１−イル）フェニル、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
   ル−１−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−
   イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フ
   ェニル、３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、
   ４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メト
   キシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２
   −（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ
   −ピラゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル
   ）フェニル、３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロ
   −２−ピリミジン−２−イルフェニル、４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フ
   ェニル又は５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニルからなる群から選択され
   る基である、請求項１に記載の化学物質。
9. Ｒ¹が６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３
   −イルである、請求項１に記載の化学物質。
10. Ｒ²が、−Ｃ_1〜4アルキル、−ＯＣＨ₃、−ＣＦ₃、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−
    ＮＨ₂及びフェニルからなる群から選択される１個以上の基により置換されている又は未
    置換である、ピラジン又はピリミジンである、請求項１に記載の化学物質。
11. Ｒ²が、２−メチルピリミジン−４−アミン、２−フェニルピリミジン−４−イル、４
    −（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５，６−トリメチルピリミジン−
    ２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２
    −イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−６−メチルピリミジン
    −２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メチル−６−トリフルオロメチ
    ル−ピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−フェニル−ピリミジ
    ン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−
    メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、
    ５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
    ン−４−イル、６−メチル−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル、Ｎ，Ｎ，
    ２−トリメチルピリミジン−４−アミン、Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミ
    ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、ピリミジン−２−イル−４−アミン又は
    ３，６−ジメチルピラジン−２−イルである、請求項１に記載の化学物質。
12. Ｒ²が、−ＣＨ₃及び−ＣＦ₃からなる群から選択される１個以上の基により置換されて
    いる又は未置換であるピリジンである、請求項１に記載の化学物質。
13. Ｒ²が、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピリジン
    −２−イル、４−メチルピリジン−２−イル又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
    ２−イルである、請求項１に記載の化学物質。
14. Ｒ²が２−メチルキノリン、キノリン又はキノキサリン−２−イルである、請求項１に
    記載の化学物質。
15. Ｒ²が６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール又はベンゾオキサゾール−２−イルで
    ある、請求項１に記載の化学物質。
16. Ｒ²が、２−メチルピリミジン−４−アミン、２−フェニルピリミジン−４−イル、４
    −（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５，６−トリメチルピリミジン−
    ２−イル、４，５−ジメチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２
    −イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−６−メチルピリミジン
    −２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メチル−６−トリフルオロメチ
    ル−ピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−フェニル−ピリミジ
    ン−２−イル、５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、５−クロロ−４−
    メチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、
    ５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリミジ
    ン−４−イル、６−メチル−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル、Ｎ，Ｎ，
    ２−トリメチルピリミジン−４−アミン、Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミ
    ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、ピリミジン−２−イル−４−アミン、４
    −メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、４−（トリフルオ
    ロメチル）ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピリジン−２−イル、４−メチルピリ
    ジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−メチルキノリン
    、キノリン、キノキサリン−２−イル、６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール又はベ
    ンゾオキサゾール−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化学
    物質。
17. Ｒ¹が２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−
    ［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル、２−フルオロ−６−［１，２，３］
    トリアゾール−２−イル−フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾ
    ール−２−イル）フェニル又は５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
    ２−イル）フェニルであり、Ｒ²が４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル、４，
    ５−ジメチルピリミジン−２−イル又は４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルである
    、請求項１に記載の化学物質。
18. Ｒ³が、−ＣＨ₃により置換され、オルト位において−ＣＨ₃により置換されているフェ
    ニルである、請求項２に記載の化学物質。
19. ビフェニル−２−イル−（３−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［
    ４．２．０］オクタ−８−イル）−メタノン、
    （３−ベンゾオキサゾール−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オク
    タ−８−イル）−ビフェニル−２−イル−メタノン、
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−（３−キノキサリン−６−イル−３，８−ジアザ
    −ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−メタノン、
    ［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−（３−キ
    ノキサリン−６−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−
    メタノン、
    ビフェニル−２−イル−［３−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジ
    アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−メタノン、
    （３−ベンゾオキサゾール−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オク
    タ−８−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン、
    （２，６−ジメトキシ−フェニル）−［３−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）
    −３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−メタノン、
    （１Ｒ，６Ｓ）［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ
    −ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−（２−チオフェン−２−イル−フェニル
    ）−メタノン、
    ８−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３−（４−フェニル−ピリミジン−
    ２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン、
    ２−［８−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［
    ４．２．０］オクタ−３−イル］−キノキサリン、
    （１Ｒ，６Ｓ）ビフェニル−２−イル−［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−
    イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−メタノン、
    ６−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３−（４−フェニルピリミジン−２−イル
    ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
    ２−［６−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．
    ０］ヘプタ−３−イル］キノキサリン、
    ６−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２
    −イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
    ３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−６−［（２−チオフェン−２−イル
    フェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
    ６−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−
    イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
    ６−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−３−（４−メチルピリミジン−２−イル
    ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
    ３−（４−メチルピリミジン−２−イル）−６−［（２−チオフェン−２−イルフェニ
    ル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
    ６−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３−（４−メチルピリミジン−２−イル）
    −３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
    ［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３
    ．２．０］ヘプタ−６−イル］−（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル
    ）−メタノン、
    ［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３
    ．２．０］ヘプタ−６−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニ
    ル）−メタノン、
    ［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３
    ．２．０］ヘプタ−６−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２
    −イル−フェニル）−メタノン、
    ［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３
    ．２．０］ヘプタ−６−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２
    −イル−フェニル）−メタノン、
    ［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［
    ３．２．０］ヘプタ−６−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−
    ２−イル−フェニル）−メタノン、
    （２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［３−（
    ４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプ
    タ−６−イル］−メタノン、
    ［３−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．
    ２．０］ヘプタ−６−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−
    イル−フェニル）−メタノン、
    （２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［３−（
    ４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシ
    クロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−メタノン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［２−（３
    −メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８
    −ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−８−｛［２
    −（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−
    ３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−
    ｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニ
    ル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−
    ３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［２−フル
    オロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボ
    ニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−（３−メチル−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．
    ２．０］オクタ−３−イル］ピリミジン−４−アミン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８
    −｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボ
    ニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イ
    ル）（（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８
    −ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−８−｛［
    ６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］
    カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［６−メチ
    ル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニ
    ル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［６−メチ
    ル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニ
    ル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
    イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジ
    ン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    ６−クロロ−２−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−
    トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ
    ［４．２．０］オクタ−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
    イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン
    −２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）−８−｛［６−メチル−２−
    （１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［５−メト
    キシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−８−｛［
    ５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニ
    ル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル
    ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    ２−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、
    ２−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］ピリミジン−４−アミン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
    イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    ６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、
    ６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−２−メチルピリミジン−４−アミン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［４−メト
    キシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［３−メチ
    ル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，
    ８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−メチル−２−（１−メチルエチル）ピリミ
    ジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    ６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン、
    ４−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［３−フル
    オロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビ
    シクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル
    ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
    イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
    ル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    ６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、
    ６−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン、
    ４−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−メチル−２−（１−メチルエチル）ピリミ
    ジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４−アミノ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３，８−
    ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，
    ２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
    （１Ｒ，６Ｓ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［２−フル
    オロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［２−フル
    オロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｒ，６Ｓ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
    イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
    イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−８−｛［２−フルオ
    ロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，
    ８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル
    ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    ４−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］キノリン、
    ４−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾー
    ル−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ
    −３−イル］−２−メチルキノリン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［５−フル
    オロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−８−｛［５−フルオ
    ロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，
    ８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３，８−
    ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［５−フル
    オロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル
    ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−
    イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−
    イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
    ル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
    ル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［３−フル
    オロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−８−｛［
    ３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニ
    ル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−
    イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
    ル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
    −イル）フェニル］カルボニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
    ル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−［（３−フル
    オロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４
    ．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［３−フル
    オロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビ
    シクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［３−メチ
    ル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシ
    クロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［３−メト
    キシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［３−メト
    キシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−８−｛［３−フル
    オロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ
    ビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−
    イル）フェニル）メタノン、
    （２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−
    ３−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．
    ２．０］オクタン−８−イル）メタノン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−
    ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，
    ２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，８−
    ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，
    ２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
    （３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−３
    −（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２
    ．０］オクタン−８−イル）メタノン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−
    ３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−メチル−２−（１Ｈ
    −ピラゾール−５−イル）フェニル）メタノン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−メチル−２−（１Ｈ−
    ピラゾール−５−イル）フェニル）メタノン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２−（１Ｈ
    −ピラゾール−５−イル）フェニル）メタノン、
    （３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−
    ３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシク
    ロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン、
    （３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−
    ３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．
    ２．０］オクタン−８−イル）メタノン、
    （３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−
    ３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．
    ２．０］オクタン−８−イル）メタノン、
    （３−フルオロ−２−（イソオキサゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−
    ３−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．
    ２．０］オクタン−８−イル）メタノン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２−（イソ
    オキサゾール−５−イル）フェニル）メタノン、
    （３−フルオロ−２−（イソオキサゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，６Ｒ）−
    ３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシク
    ロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ
    ビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２−（イソオキサゾール
    −５−イル）フェニル）メタノン、
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ
    ビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２−（３−メチルイソオ
    キサゾール−５−イル）フェニル）メタノン、
    （３−フルオロ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ
    ，６Ｒ）−３−（５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジ
    アザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メタノン及び
    （（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３
    ，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）（３−フルオロ−２−（３−
    メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）メタノンからなる群から選択される、化
    学物質。
20. オレキシン活性が媒介する疾病、障害又は病状を治療するための医薬組成物であって、
    （Ａ）有効量の式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、
    ｎは、０〜１であり、
    Ｒ¹は、
    ａ）Ｒ^aにより置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲ^bにより置換さ
    れている、フェニルであって、
    Ｒ^aが、ハロ、−Ｃ_1〜4アルキル及び−Ｃ_1〜4アルコキシからなる群から独立して選択
    される基であり、
    Ｒ^bが、
    ｉ）ハロ又は−Ｃ_1〜4アルコキシ、
    ｉｉ）チオフェン−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，
    ３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル、ピリミジン−２−イル又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
    及び
    ｉｉｉ）フェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
    ｂ）Ｃ_1〜4アルキル及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルからなる群から
    独立して選択される１又は２個の基により置換されている又は未置換であるピリジンであ
    って、前記置換基がＲ¹による結合部位に隣接して位置する、ピリジン、並びに
    ｃ）２−フルオロフェニルにより置換されているメチルチアゾール、からなる群から
    独立して選択される基であり、
    Ｒ²は、
    ａ）−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＦ₃、ハロ、−Ｎ（Ｃ_1〜4アルキ
    ル）₂、−ＮＨ₂及びフェニルからなる群から選択される１個以上の基により置換されてい
    る又は未置換であり、２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
    ｂ）−ＣＦ₃及び−Ｃ_1〜4アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基
    により置換されている又は未置換であるピリジン、
    ｃ）−Ｃ_1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、キノキサリン−２−
    イル又はキノリン、
    ｄ）ハロにより置換されている又は未置換であるベンゾオキサゾール−２−イル、並
    びに
    ｅ）４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、からな
    る群から独立して選択される基である。］の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に
    許容可能な塩、
    並びに
    （Ｂ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
21. 有効量の請求項１９に記載の少なくとも１つの化学物質と、少なくとも１つの製薬学的
    に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
22. オレキシン受容体活性が媒介する疾病、障害又は病状に罹患している、又はそれと診断
    される患者を治療する方法であって、このような治療を必要としている患者に式（Ｉ）
    

    

    ［式中、
    ｎは、０〜１であり、
    Ｒ¹は、
    ａ）Ｒ^aにより置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲ^bにより置換さ
    れている、フェニルであって、
    Ｒ^aが、ハロ、−Ｃ_1〜4アルキル及び−Ｃ_1〜4アルコキシからなる群から独立して選択
    される基であり、
    Ｒ^bが、
    ｉ）ハロ、−Ｃ_1〜4アルコキシ、
    ｉｉ）チオフェン−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，
    ３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イ
    ル、ピリミジン−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、及
    び
    ｉｉｉ）フェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
    ｂ）Ｃ_1〜4アルキル及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルからなる群から
    独立して選択される１又は２個の基により置換されている又は未置換であるピリジンであ
    って、前記置換基がＲ¹による結合部位に隣接して位置する、ピリジン、並びに
    ｃ）２−フルオロフェニルにより置換されているメチルチアゾール、からなる群から
    選択される基であり、
    Ｒ²は、
    ａ）−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＦ₃、ハロ、−Ｎ（Ｃ_1〜4アルキ
    ル）₂、−ＮＨ₂及びフェニルからなる群から選択される１個以上の基により置換されてい
    る又は未置換であり、２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
    ｂ）−ＣＦ₃及び−Ｃ_1〜4アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基
    により置換されている又は未置換であるピリジン、
    ｃ）−Ｃ_1〜4アルキルにより置換されている又は未置換である、キノキサリン−２−
    イル又はキノリン、
    ｄ）ハロにより置換されている又は未置換であるベンゾオキサゾール−２−イル、並
    びに
    ｅ）４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、からな
    る群から独立して選択される基である。］の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に
    許容可能な塩から選択される、有効量の少なくとも１つの化学物質、並びに少なくとも１
    つの製薬学的に許容可能な賦形剤を投与することを含む、前記治療方法。
23. 前記疾病、障害又は病状が、睡眠−覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群
    、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失
    調症、疼痛症候群、線維筋痛、神経因性疼痛、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット
    症候群、不安、せん妄、痴呆、過体重又は肥満及び過体重又は肥満に関連する症状、イン
    スリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊
    症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、
    狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢並びに胃食道逆流からなる群から選択
    される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記疾病、障害又は病状が、不眠症である、請求項２２に記載の方法。