TW201141859A - Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators - Google Patents

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Bryan James Branstetter
Michael A Letavic
Kiev S Ly
Dale A Rudolph
Brad M Savall
Chandravadan R Shah
Brock T Shireman
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

201141859 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於某些雙取代3,8-二吖雙環[4 2.〇]辛烧以 及3,6_一α丫雙壞[3.2.0]庚炫化合物、包含該些化合物之 藥學組成物、製造該些化合物之方法以及利用該些化合 物於調控食慾素（orexin)受體與治療由食慾素受體活 性所引起之疾病、失調以及醫學狀況之方法。 【先前技術】 食慾素（orexin或稱hyp〇cretin)訊號係由兩個受 體與兩個胜肽促效劑所傳達。這兩個食愁素胜肽（食慾 素A以及食慾素B)於此之後被稱為食慾素（〇rexin)， 結合至兩個南親和力受體’這兩個受體被稱為食慾素_ 1 以及食慾素-2受體。該食慾素_1受體較易結合食慾素 A ’而食慾素-2受體結合至兩種食慾素的親和力相當。 這些食慾素係相同基因（前食慾素(prepro orexin))之切 割產物(cleavage products)。在中樞神經系統中，表現前 食慾素（產生食慾素的前驅物）的神經元位於穹窿周圍 神經核（perifornical nucleus)中、下視丘背側（dorsal hypothalamus)以及下視丘外侧（lateral hypothalamus)( C. Peyron 等人，J· A^wroscz·.，1998, 18(23)，9996-10015)。 該些神經核中的食慾素激導性細胞突出至腦的許多區 域，其延伸範圍頭至嗅球而尾至脊髓（van den Pol，A.N. 等人，/ ⑼ce·，1999, 19(8)，3171-3182)。 食慾素突出以及表現食慾素受體的神經元之廣泛 中樞神經系統分布，暗示食慾素牵涉在一些生理功能 201141859 中，包含：攝食、飲食、醒覺、壓力、迴饋、代謝及生 殖(T. Sakurai，2007, 8(3)， 171-181)。 表現前食慾素（prepro-orexin)之細胞的目標性壞 死暗示，食慾素在生理上最重要的角色可能是影響醒 覺、攝食以及代謝（J. Hara等人，^狀⑽，2001，30, 345-354)。經由迷走神經的顯著食慾素神經元突出或許 傳達了對心臟參數的中樞食慾素影響（W.K. Samson等 人，心 &，1999, 831，248-253 ; T. Shirasaka 等人， dm. ·/·尸办5幻/.，1999, 277, R1780-R1785; C.-T· Chen 等 人，Jw. ·/.尸/z>^〇/·，2000, 278, R692-R697)、胃酸分泌 及胃部螺動（A.L. Kirchgessner 及 M.-T. Liu， 1999, 24, 941-951; N. Takahashi 等人 ’ 及烈· 1999, 254, 623-627)。 多項證據指出食慾素系統是醒覺的一個重要調節 劑。腦室内注射施予食慾素的齧齒類動物清醒的時間較 多（Piper 等人，《/. 2000, 12, 726-730)。食慾 素對醒覺調介的影響，已被指出與結節乳突核 (tuberomammillary nucleus，TMN )中對組織胺激導性 神經元的食慾素神經元突出有關（Yamanaka等人， Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 290, 1237-1245) » TMN神經元主要表現食慾素_2受體，表現食慾素-1受 體的程度較低。已剔除前食慾素基因（prepro orexin gene)的或是食慾素激導性神經元受損的齧齒類動物， 表現出與嗜睡病相似的睡醒週期改變（Chemelli等人， Ο// 1999, 98, 437-451; Hara 等人，2001,似j·)。嗜睡 201141859 病的狗類模式中顯示出具有突變或非功能性食慾素-2 受體（Lin等人，CW/ 1999, 98, 365-376)。人類嗜睡病 似乎連結至食慾素訊息傳導缺失，很可能與下視丘外侧 中的食慾素激導性神經元之免疫切除(immune ablation) 有關（Mignot 等人’dw. «/.丑w/w. Gewei· 2001，68: 686-699; Minot & Thorsby, New England J. Med. 2001, 344, 692 )，或在少數情況下與食慾素-2基因的突變有關 (Peyron 等人，Med 2000, 6, 991-997)。該揭露 文件中’以雙食慾素-1/2受體拮抗劑，ACT-078573 (Brisbare-Roch 專 k，Nature Medicine, 2⑽Ί, Vi, 150-155 )處理之大鼠、狗及人類顯示出警覺性降低與 睡眠的臨床特徵和腦波訊號 （EEG (electroencephalographic) signs)，提供證據支持食慾素 系統在醒覺、睡眠及清醒狀態的調節中扮演角色。EEG 數據指出食慾素-2在睡醒之調變中可能較食慾素_i更 為重要（P. Malherbe 等人，Mo/ecw/ar P/zflmaco/og少 (2009) 76(3):618-31; C. Dugovic 等人，/·/5/^^^^/·^^· TTzer.，2009, 330(1)，142-151)。睡醒週期失調因此可能 為食慾素-2受體拮抗劑治療之目標。上述失調之實例包 含睡醒過渡期失調（sleep-wake transition disorders)、失 眠、肢體不女症候群(restless legs syndrome)、時差、睡 眠型態紊亂及與神經失調（例如：躁狂、抑鬱症、躁鬱 症、精神分裂症及痛症候群（例如：肌纖維痛症、神經 病性疼痛））繼發的睡眠失調。 食慾素系統亦與大腦多巴胺系統交互作用。腦室内 /主射食慾素至小鼠中提升動作行為活性（l〇c〇m〇t〇r 201141859 activity )、理毛行為（gr〇〇ming )及印板舉動 (stereotypy);該些行為效果可藉由施予D2多巴胺受體 拮抗逆轉（Nakamura 等人，Brain Research，873(1)， 181-7)。因此’食慾素_2調節劑可用於治療多種神經失 5周’例如.促效劑或調升劑（Up_regUlat〇rs )用以治療 緊張症’拮抗劑或調降劑（d〇wn_regUlat〇rs )用以治療 帕金森氏症、妥瑞氏症候群、焦慮、譫妄及癡呆。 近來證據指出食慾素在阿茲海默症的致病機轉中 占有席之地（Kang等人，⑼五印％% 2009, 1-10)。在人類及齧齒類動物中皆已證明在睡眠剝奪情 況下，腦組織間質體液中的β_類澱粉蛋白水平會有曰間 波動’在齧齒類動物中造成腦組織間質體液（Brain interstitial fluid)中的β-類澱粉蛋白水平顯著上升。注入 一雙重食懲素拮抗劑至齧齒類動物體内，會抑制腦組織 間質體液中的β-類澱粉蛋白水平並徹底破壞天然的β_ 類澱粉蛋白日間變化。間質體液中β_類澱粉蛋白水平的 下降與類澱粉蛋白斑生成的減少相關聯，而類殿粉蛋白 斑生成為阿茲海默症之特徵，且睡眠時間的調控結果有 可能抑制β-類澱粉蛋白聚集及減緩阿茲海默症的病程。 食愁素神經元突出至大腦的多個區域與迴饋功能 有關（T. Sakurai，）且聚焦於藥物吸收（drug intake)、迴饋（reward)及復原（reinstatement)的動 物模式研究’已擴展食您素系統與成瘾之間的關聯。一 組综合資料暗示，藥物濫用活化食慾素系統，進而加強 藥物迴饋或覓藥行為（G. Aston-Jones等人， 2009, 56 (Suppl 1) 112-121 〇 因此， 6 201141859 於驗（J. K. Kane 等人’ 2000，141(10)， 3623-3629; J. K. Kane 等人，A^wroscz·. Ze"·, 2001，298(1)， 1 -4 )、嗎啡（D. Georgescu 等人，J Neurosci.，2003, 23(8), 3106-3111)及安非他命（c. J. Winrow 等人， 幻;，2010, 58(1),185-94)與食慾素系統 之間的交互作用已被證明。從數個實驗室的額外研究已 證明一食慾素系統與乙醇消耗之間的重要關係。例如， 在一個酒精偏好品系的大鼠中，顯示出乙醇消耗向上調 控下視丘外側（laterai hypothalamus )中的食慾素 mRNA’且食慾素_ι受體拮抗劑減低對乙醇的操作性反 應（Lawrence 等人，价.J. P/zarwzaco/.，2006，/45, 752-759)。以食慾素-1拮抗劑治療同時已顯示出降低對 乙醇的插作性反應（Richards 等人， 2008, 199 (1)，109-117)。其他研究證明，對乙醇渴求脈 絡復原（contextual reinstatement)之後，食慾素神經元 之Fos活化作用上升（Dayas等人，⑹r_y，2008, 63 (2)，152-157 及 Hamlin 等人，2007, 7私， 525-536)。數個研究亦顯示注入食慾素至下視丘或下視 丘外側之室旁核（paraventricular nucleus)中之後，乙 醇消耗上升（Schneider 等人，d/co/zc»/. C//«. £·；φ. 2007, 3八11)，1858-1865)。該些研究提供食慾素系統之 調變影響酒精偏好的證據’因此食慾素受體拮抗劑有用 於治療酒精中毒之可能。 在腸道神經系統之腸肌神經叢及黏膜下神經叢皆 曾發現食慾素及其接受器，該處之食慾素被證明可增加 體外活動性（Kirchgessner & Liu，1999，24, 201141859 941-951 )並刺激體外胃酸分泌（Takahashi等人，
Cowm. 1999, 254, 623-627)。對腸道的由 食慾素媒介之影響可能是藉由一經由迷走神經之突出 而驅動（van den Pol，1999，似pro)’因為迷走神經切斷 術或阿托品（atropine)會阻止一腦室内注射食您素對 於胃酸分泌造成的影響（Takahashi等人，1999,仰;7M)。 食慾素受體拮抗劑或其他食慾素受體媒介系統之調降 劑因此成為對於潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉及胃食道 回流之潛在治療方法。 食慾素媒介之食慾和新陳代謝的調控也可能影響 體重（T. Sakurai 等人，CW/，1998，92(4)，573-585; T. Sakurai，尸e〆，1999, 85(1)，25-30)。食慾素可能在 腸道中對於新陳代謝和食慾媒介一些影響，在該處，如 上所述，食慾素改變腸道活動性及胃酸分泌。食慾素受 體拮抗劑因此可能被用於治療超重或肥胖及超重或肥. 胖相關之情況’例如胰島素抗性、第二型糖尿病、高血 月曰症、膽石、狹心症、高企壓、呼吸困難 (breathlessness )、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止 症、背及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。相反地，食慾 素受體促效劑可能被用於治療重量不足及相關情況，例 如低血壓、心搏過緩、停經及相關不孕症，以及例如食 您缺乏及暴食症之飲食失調。 腦室内給予食慾素已顯示能在自由活動（清醒）之 動物中增加平均動脈壓及心率（Samson等人，及e·?. 1999, 831，248-253;Shirasaka 等人，dm. J.尸处命/. 1999, 277, R1780-R1785 )並在以胺曱酸乙酯麻醉之動物中 201141859 (Chen 等人，Jw. «/. 2000, 278, R692-R697 )有 類似結果。食慾素受體促效劑可因此作為治療低血壓、 心搏過緩及相關之心衰竭之候選者，而食您素受體拮抗 劑可能被用於治療高企壓、心搏過速及其他心律不整、 狹心症及急性心衰竭。 自前述討論可以看出，鑑別食慾素受體調節劑，在 一實施例中為食慾素-2受體調節劑，將在發展用於治療 各種各樣經由這些受體系統媒介之疾病的治療藥劑上 具有極大優勢。 本文中引文參考不應被解釋為本發明之一先前技 術。本文中提及的所有出版物皆以其全篇内容被納入參 考。 各種小分子食您素受體調節劑曾經被報導，例如 N_芳醯基環狀胺衍生物（國際公開號W02003002561， 2003年1月9日）、乙二胺衍生物（國際公開號 W02003051872，2003年6月26日）、磺醯胺基-乙酸衍 生物（國際公開號W02004033418,2004年4月22日）、 W芳基乙醯環狀胺衍生物（國際公開號 W02004041791，2004 年 5 月 21 日）、二吖啐（diazepan) 衍生物（國際公開號WO2007126935，2007年11月81 日）、醯胺乙硫醚衍生物（國際公開號WO2007126934， 2007年11月81日）、2-取代脯胺酸雙醯胺衍生物（國 際公開號W02008008551，2008年1月17日）、橋接二 吖啐衍生物（國際公開號W02008008517 ’ 2008年1 月17日）、取代二吖啐衍生物（國際公開號 W02008008518，2008 年 1 月 17 日；US20080132490， 201141859 W02009058238)、側氧橋接二吖啐衍生物（國際公開號 WO2008143856，2008 年 11 月 27 日）、1,2-二醯胺乙烯 衍生物（國際公開號W02009022311，2009年2月19 曰）、雜芳基衍生物（國際公開號W020090163485,2009 年6月25日）、曱基取代之哌啶基衍生物（國際公開號 臀02009124956,2009 年10月15日）、；^，：^-雙取代-1，4-二 α丫啐衍生物（c〇x 等人，价 C/zemzWw 2009, 19(11)，2997-3001 )、食慾素受 體配體（Boss 等人，t/owrwcf/ CTzem/W/x 2009, 52(4)，891-903)、3,9-二吖雙環[4.2.1]壬（Coleman 等人， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters^ 2010, 20(14), 4201-4205)、雙食慾素受體拮抗劑、[(7R)-4-(5-氣-1，3-苯并畤唑-2-基）-7-曱基-1，4-二吖啐-1-基][5-曱基 -2·(2Η_1，2,3-三唑·2-基）苯基]甲酮 ([(7R)-4-(5-Chloro-l,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-l,4-diazepan-1 -y 1] [5-methy 1-2-(2Η-1,2,3 -triazol-2-y l)pheny 1] methanone ’ Cox 專人 ’ t/owrwa/ 少， 2010 53(14) 5320-5332 )、n荅 〇井曱酿胺（pyridazine carboxamide)衍生物（國際發表號 W02010051238)、2,5-雙取代之苯曱醢胺衍生物（國際發表號 W02010051237 ’ 2010年5月6日）、異菸鹼酸（國際 發表號W02010051236)、雜環基苯曱醯基哌畊衍生物 (國際發表號W0201048012)、二吖啐取代衍生物（國 際發表號WO2010048017)、《»比π各咬取代衍生物（國際 發表號WO2010048014)、三唑苯甲醯哌啶衍生物（國 際發表號W02010048010 )、三0坐苯曱酿嗎琳 10 201141859 (triazolylbenzoylmorpholine)衍生物（W02010048013)、 構形克制之N，N雙取代之1，4-二°丫啐衍生物（Coleman 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2Q\Q, 20(7)，2311-2315)、三吼啶曱醯胺衍生物（國際發表號 WO2010017260)、味唾°比唆曱基取代之娘咬衍生物（國 際發表號 W02010072722)、咪唾井(imidazopyrazine) 取代之哌啶衍生物(US2010160344,2010年6月24日； US20100160345，2010年6月24日；國際發表號 \^02010060472’2010年6月3日）、义{[(111，48,611)-3-(2-吼啶羰基)-3,雙環[4.1.0]庚-4-基]曱基}-2-雜芳胺衍生 物（國際發表號 W02010063663)、N-{[(lS,4S,6S)-3_(2-°比啶羰基 )-3-吖雙環 [4.1.0]庚-4-基] 曱基 }-2-雜芳 胺衍生 物衍生物（國際發表號W02010063662)、咪唑嘧啶衍 生物（國際發表號W02010060471 )以及咪唑吡畊衍生 物（國際發表號W02010060470)。然而，對於具有理 想藥物特性之有力的食慾素受體調節劑仍有其需要。 經取代之二吖雙環化合物曾被報導作為活性中樞 神經系統藥物（國際發表號W02001081347，2001年 11 月 1 日；US2002/0019388，2002 年 2 月 14 日）、α7 乙酿膽鹼受體調節劑（US2005/101602，2005年5月12 日；US2005/0065178，2005 年 5 月 24 日以及 Frost 等 人 ’ Journal of Medicinal Chemistry，2006’ 49(26)， 7843-7853)、用於治療認知損傷（W02008067121，2008 年6月5日）及用於提高認知（w〇 2006 124897，2006 年 11 月 23 日以及 US20060258672，2006 年 11 月 16 曰）之脯胺酸轉運蛋白抑制劑、作為雄性素受體配體以 201141859 用於治療雄性素受體相關之情況包括癌症 (W02009081197，2009年7月2日）、以及作為組蛋 白去乙醯酶抑制劑以用於治療癌症、神經變性疾病及自 體免疫性疾病（”020060123121，2009年11月23日>>。 【發明内容】 某些雙取代3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷及3,6-二。丫雙 環[3.2.0]庚烷衍生物已被發現具有食慾素調節活性。因 此，本發明藉由所附之相關的獨立或附屬申請專利範 圍，分別涉及所定義一般及較佳實施例，所附申請專利 範圍皆以引用方式結合於本文中。 在一通用態樣中，本發明係涉及一式（〗）化學個
其中 η 為 0-1 ; R係選自由以下所組成之群組之一員： a)經或未經R取代且在鄰位經Rb取代的苯基； 1^係獨立選自由以下所組成群組之一員：鹵基、 -Cm烧基及-Cw烷氧基；
Rb係選自由以下所組成之群組之一員： i)鹵基或-(:以烷氧基， 201141859 ii) 噻吩-2-基、2H-1，2,3-三唑、 三口坐 j 基、IH-n比唑-1-基、1H_吼唑、5 - -2-基或3-甲基-1，2,4-呤二唑、5其 笾啶
iii) 苯基； Ί A b) 在R1附著之相鄰位置，經或未經一或兩 自由以下所組成群組之一員取代的。比σ定：c 、 基及m-l，2,3-三唑-1-基：及 · I-4燒 c) 經2-氟苯基取代的甲基噻唑； R2係選自由以下所組成之群組之一員： a)含有兩個氮員之6員雜芳環，其經或未經選自由 以下所組成之群組的一或多員取代：_Ci 4烷基、 -Cm 烷氧基、-CF3、鹵基、_n(Cm 烷基)2、-NH2 及苯基； b) 經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或多 員取代的吡啶：-CF3及-Cw烷基； c) 經或未經-Cm烷基取代的喹吟啉_2_基 (quinoxalin-2-yl)或啥琳； d) 經或未經鹵基取代的苯并啐唑_2_基 (benzooxazol-2-yl);及 e) 4-曱基-6,7-二氫-5H-環戊[d]喷咬。 在另一通用態樣中，本發明係涉及一式（II)化學 個體： 201141859 其中 y係經或未經Cl-4烷基取代且在鄰位經Cl-4烷基取代的 苯基，及 R4係選自由以下所組成之群組：喧噚淋及‘苯基-嘧0定 -2-基。 更進一步實施例係由式(I)或式(II)化合物之藥學上 可接受鹽類、式（I)或式（II)化合物之藥學上可接受 前藥及式（I)或式（II)化合物之藥學上活性代謝物提 供。 在某些實施例中，該式（I)或式（II)化合物係一 種選自由該些在下列詳細說明中所描述或例示之物種 的化合物。 在一進一步態樣中，本發明關於用以治療由食慾素 受體活性媒介之疾病、失調或醫學狀況的藥學組成物， 包含至少一種選自式（I)或式（II)化合物、式（I) 或式（II)化合物之藥學上可接受鹽類、式（I)或式（π) 化合物之藥學上可接受前藥及式（1)或式（ΙΙ)化合物 之藥學上活性代謝物的化學個體之有效劑量。 根據本發明之藥學組成物可更進一步包含一個或 多個藥學上可接受賦形劑。 , 在另一態樣中，本發明之化學實施例係可用作為食 慾素文體調節劑。因此，本發明涉及一種用以調控食慾 2又體活性之方法，其包括當該受體係在一對象内，包 2暴露食慾素受體於至少一種選自式（1)或式（11)化 合物、式（I)或式（II)化合物之藥學上可接受鹽類、 14 201141859 式⑴或式（π)化合物之藥學上可接受前藥 ;=Π)化合物之藥學上活性代謝物的化學個體之有 也俅r，本發明涉及一種治療罹患 出患有由食料受體活性媒介之疾病、 二 ==予r要的對象上述的治療二 化合物之藥學上可接受鹽類、式⑴或式⑻li物 之藥學上可接受前藥以⑴或式⑻化合 =性代謝物的化學個體之有效劑量。治療方法之= 實施例於詳細說明中提出。 -物態=，為在以下領域中探討同位素標諸化 謝研究(較佳的是利用14〇、反 研究(利用，例如2H或;H)、偵測或顯影技 ，（例如正電子發射斷層攝影術（pET)或單光子放射 層攝衫（SPECT))，包含藥物或受質組織分佈檢定或 之放射線治療。例如，uF或llc標記化合物可能 特別適用於PET或I⑵用於SpECT研究。 士發明之目的為*服或改善至少一個現有方法及， ^月’J技術的缺點，或提供一達成該目的有用替代方 =。額外的實施例、特徵及本發明之優點將會經由下列 祥細，明及本發明之實施而更加彰顯。 藉由參照下列說明可更為周全地領會本發明 ，包含 術"。彙編及表後的實例。為簡化目的，本書 弓」述之公開揭露文件，包含專利匕用方式心; 201141859 本文中所用之術語「包括（including )」、「含有 (containing )」及「包含（comprising )」，係作為開放 式、非限制意義用法。 術語「烧基」代表在鏈中具有1至12個碳原子的 直鏈或支鏈烷基基團。烷基團之實例包括：曱基（Me， 亦可以「/」符號描繪結;^)、乙基（Et)、正_丙基、異 丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基（tBu)、戊 基、異戊基、三級戊基、己基、異己基及按照該技術領 域中之通常知識及本文中提供之教示將可被視為等同 於前述例子之任一者的基團。 術語「烷氧基」包括具有以一終端氧原子連結至分 子其餘部分之直鏈或支鍵烧基。烧氧基包括曱氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧 基等。「胺烷基」、「硫烷基」及「磺醢烷基」類似於烷 氧基’分別以NH (或NR)、S及S02替代烷氧基的終 端氧原子。 術語「氰基」代表-CN基圑。 術語「環烷基」代表飽和或部分飽和、單環、稠合 多環或螺旋多環碳環化合物’且各碳環化合物具有3至 12環原子。環烧基團之說明性的實例包含下列個體， 以適當鍵結之部分(moieties)的形式呈現： t>. □,〇,0. 〇,〇,〇,0.0.0, CO 00.0QCO. 00,〇〇. 0 「雜環烷基」代表飽和或部分飽和之單環結構， 各裱結構具有選自碳原子的4至7個環原子，及$夕 。、自氮、氧及硫的雜原子。該環結構選擇性地在硫環 員上含有至多兩個側氧基團。說明性的個體，: 結之部分的形式呈現，包含： _ Η ^σ.ό.ό.ό,ΗΩ,Οχία.Ο •^·0.6.&°.〇 cl NH . Ί
,0、 、NH H NH ·以及
香族t「/ill表單環或稠合多環或螺旋多環之芳 、入衣（具有全為碳之環原子的環結構），且各環具 至12個環原子。（在芳基中的碳原 曰 域。）芳基基團之說明性的實例包括下列個_P >匕九
o’cacoo 广▲ 「雜芳基」代表單環、稠合雙環或稠合多環之 四C環結構具有選自碳原子之環原子，及至多 、自氮、氧及硫之雜原子），且各雜環具有3至12 201141859 個環原子。雜芳基之說明性的實例包括下列個體，其以 適當鍵結之部分的形式呈現：
該些熟悉該項技術領域者將認可上述所列或說明 之雜芳基、環烷基、芳基及雜環烷基的物種並未盡數擧 出，且亦可選擇在這些已定義術語範圍内之額外物種。 術語「鹵素」表示氯、氟、溴或碘。術語「鹵基」 表不氣基、象基、>臭基或峨基。 術語「經取代」意為特定基團或部分帶有一個或多 個取代基。術語「未經取代」意為特定基團不帶有取代 基。術語「選擇性取代」意為特定基團係未經或經一或 多個取代基取代。若術語「經取代」係用於描述一結構 系統，意味該取代作用在系統上任何價允許之位置發 生。在特定的部分或基團未明確註釋為選擇性經或未經 任何特定取代基取代的時候，將其理解為預期此等部分 或基團未經取代。 18 201141859 ㈣t對位」、「間位」及「鄰位」具有如在該技術 其=解之意義。因此，例如：-完全經取代之笨 解’在兩個與該苯基之附著點相鄰的「鄰位」 兩個間位」（w)及_個由附著點橫越之「對位」 (户）’皆具有取代基。
為提供更_敘述，於本文中給出的—些量化表示 並未以術#「約」加以修飾。應瞭解者為，無論是否明 確使用術語「約」’任何本文中所給出之數值除指實際 給出的數值外m基於該技術領域之通常知識所能 合理推論之約略值，其包含根據對於該數值之實驗與/ 或測里環㉟而得之等效值或估彳值。每當以百分比給出 產里，§亥產量表示該產量所指個體之質量相較於在特定 化學計量條件之下可得之相同個體的最大量。以百分比 給出濃度，除非另有指明，其代表質量比率。 術語「有緩衝能力之（buffered)」溶液或「緩衝 (buffer)」溶液’根據它們的標準含意在此可交互使 用。有緩衝能力之溶液係用以控制介質之pH值，且它 們的選擇、使用及功能已為該技術領域具通常知識之人 所習知。例如見於G.D. Considine所編輯之Fim Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005) ’描述’尤其是緩衝溶液及緩衝液組分之濃度與 緩衝液之pH值之間的關聯。同時參照丑必⑼灸y 201141859 尸办幻\^，84th ed.，pp. 8-37 to 8-44。例如： 藉由在溶液中加入10:1重量比之MgS04及NaHC03得 到一緩衝溶液，以將該溶液之pH值維持在約7.5。 任何本文中給出之化學式，意欲表示具有由該結構 式描述之結構的化合物，及其某些變型或形式。特定而 言，任何本文中給出之化學式可具有不對稱中心，且因 此以不同的鏡像異構物形式存在。通式之化合物的所有 光學異構物、立體異構物及其混合物，被認定屬於該化 學式之範疇。因此，任何本文中給出之化學式，意欲表 示外消旋物、-個或多個鏡像異構物形式、—個或多個 非鏡像異構物形式、―個❹個構形異構物形式及其混 合物。此外’某些結構可以幾何異構物（亦即：順式及 反式異構物）互變異構物或構形異構物存在。 表示本文中所示之化學結構中相同的空間排列/、
受鹽類可以溶劑合物形式得到。淳 號及’仙絲示本文中所示之化學社 構中相同的空間排列。相似地，符號…及: 。溶劑合物包括由本發明
或式（II)化合物或式（1) 上可接受鹽類的結晶形式可以 201141859
式（I)或式（II)化合物在溶液中於一 式及/或同質異相形式之間轉化。 之一混合物、為一 在另—實施例中， 一或多個結晶體形 於本文中涉及-化學個體時，代表指稱 學個體：U)此種化學個體之實際敘述形式 ， 於-介質巾之純化學健的任何形式，#提起該化^ 物時即表不有將之納人考慮，如：於本文中涉及° 合物’例如：R-COOH，包含指稱下述任一化學個體， 例如：R-COOH(s) ' R_CO〇H⑽)及R_c〇〇㈣。在本者 例中’ R-COOH(s)係指該固體化合物，其可為，例如^ 在片劑或一些其餘固體藥學組成物或製劑中； R-COOH^d涉及該化合物在一溶劑中的未解離形式；及 R-COO (S()1)涉及該化合物在一溶劑中的解離形式例 如：該化合物在水性環境中的解離形式，無論解離形式 衍生物來自R-C00H、其鹽類或任何其餘被納入考慮在 介質中解離產生R-COO—之化學個體。在另一實施例 中，如「將一個體暴露於式R-C00H化合物」之措詞 係指該個體暴露於R-C00H化合物的一或多個形式， 而該一或多個形式係存在於此暴露發生的介質中。在尚 21 201141859 有另一實施例中，如「將一個體與一式r_c〇〇h化合 物反應」之措詞係指下列反應，即將（a)該個體在^ 應發生之介質中所存在的化學相關形式或多個形式與 (b)該R-COOH化合物在反應發生之介質中所存在的 化學相關形式或多個形式反應。就此點而言，若該化學 個體，舉例來說，係在一水性環境中，可將其理解為該 R-COOH化合物亦在該相同介質中，且因此該個體暴露 於如R-COO%^及/或R-COO^w之化學物種，其中下標 符號「（aq)」根據其在化學及生物化學之常規含意代表 「水性」。在該些命名法實例中選擇綾酸官能基做為例 子；該選擇僅作為說明而非限制。當然可就其他官能基 提供相似的實例，包含但不限於：羥基、鹼性氮員，例 如在胺中者，以及在含有該化合物之介質中，根據已知 方式父互作用或轉換之任何其他官能基。該交互作用及 轉換包含但不限於：解離、締合、互變異構、溶劑解包 括水解、溶劑合包括水合、質子化及去質子化。因為在 一給定介質中的該些交互作用及轉變，係為任何該領域 中具有通常知識者所習知’故本文中未就此點而言提出 更多實例。 在另一實例中，本文中所包含之兩性離子化合物係 指一種習知會形成兩性離子之化合物，即使其未明確地 以其兩性離子形式命名。術語如「兩性離子（zwitterion)」 及其同義字「兩性離子化合物」為IUPAC認可之標準 命名，係為熟知的且為標準定義之科學名稱的一部分。 就此點而言，該命名「兩性離子」係由化學個體辭典 Chemical Entities of Biological Inerest (ChEBI)指派一命 22 201141859 名編號CHEBI:27369。如一般所熟知，一兩性離子或兩 性離子化合物係為一種中性化合物，具有相對電性之正 規單位電％。有些時候該些化合物係由術語「内鹽」指 /歩。其他文獻來源以「偶極離子（dipolar ions)」指稱 該些化合物，雖然其他文獻來源仍認為後一術語為錯誤 用δ司。作為一特定實例，甘胺酸（aminoethanoic acid， 即胺基酸甘胺酸(glycine))具有化學式H2NCH2COOH， 且其在某些介質中（本案例為在中性介質中）以兩性離 子+H3NCH2CO〇-形式存在。該領域中具有通常技術者無 論如何將能察知，該些名詞：兩性離子（Zwitterions)、 兩性離子化合物（zwitteri〇nic c〇mp〇unds)、内鹽（inner salts)及偶極離子（dip〇lari〇ns)之所被習知且為大眾 所接受的意義皆被包含在本發明之範疇内。因為無須列 舉各個及母個該領域中具通常知識者將會認可之實施 例，故本文中未明確給定與本發明之化合物有 關之兩性 離子化合物的結構。然而，它們為本發明之實施例的一 部分。因為在給出之介質中，形成一給定化合物之各種 形式的父互作用及轉變，係為任何該領域中具通常知識 者所習知，故未就此點而提供更進一步實例。 _本文中給出的任何化學式同時意欲表示該化合物 經或未經同位素標諸之形式。_位素標誌化合物具有 本文中給出之化學式所描述的結構，除了 —個或多個原 子由一個具有選定原子質量或質量數的原子取代 。可被 f入本發明之化合物的同位素之實例包含：氫、碳、氮、 氧W、氟及氣的同位素，分別例如：2H、、11匸、 C、14C、丨5N、丨80、17〇、31p、32p、35S、18p、36。卜 23 201141859 I。該經同位素標諸化合物對於代謝研究（較佳的是 用14c)、反應動力學研究（利用，例如2H或3H)及偵 檢或影像技術（例如：正電子發射斷層攝影術（PET) 或單光子放射斷層攝影（SPECT))，包含藥物或受質組 織分佈檢定或在病患之放射性治療，是有用的。特定而 _ h 18 11 ° F或C標記化合物可能特別適用於pet或I123 用於SPECT研究。更進一步，利用較重同位素例如氘 (亦即2h)可提供某些治療優勢，這些優勢係來自於 較大代謝穩定性，例如提高禮冷半生期或減少劑量需 求本發明之同位素標總化合物及其前藥一般可藉由執 行在方案或貫例中揭露之程序製備，且下列描述之製備 方式係藉由以容易取得的同位素標諸、試劑取代無同位 素標總試劑。 當指涉任何本文中給定之化學式時，從針對特定變 數之可能物種清單中選出的特定部分(m〇iety)，非意欲 限定在別處出現該變數時，該物種之相同選擇。〜a 之，當一變數出現次數多於一次，除非特別指明， 從一特定清單作出的物種選擇，係與針對化學式 則 出現之相同變數所作的物種選擇無關。 他處 經由取代基用語的第一實例，若取代基sl 及s2之-且取代基s2實例為s3及s4之一，則該^=1 係指本發明根據以下選擇所給出的實施 派 Λ ! J ύ實例係<5 且S ir例係S3 ; S 5τ例係Si且S2資例係s ; s1 > 1 s實例係S3 ; S M係S2且S2M係s4 ;及各個該此 之等效者。因此本文中使用較短之用語「sl 選擇 s2之一，且S2實例係s3及s4之一」係為了簡潔而非^ = 24 201141859 制。前述以上位名詞敘述之取代基用語第一實例，係為 了說明本文中描述的多種取代基選派。本文中上述取代 基的常規當適用時可延伸至像是R1、R2、R3、R4、A、 Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、、Rj、及 Rk 的成 員、及本文中所使用的任何其他一般取代基符號。 此外’當對於任何成員或取代基給定多於一個選派 時，本發明之實施例包含可獨立由列舉之指派而達成的 各種編組及其等效者。經由取代基用語的第二實例，若 本文中描述取代基s Μ係S!、s2及s3之一，此列舉係 指本發明之實施例，其中S實例係S〗；S實例係s2; S Μ 係s3 ; S實例係Sj s2之一；s實例係Sj S3之一；S實 例係呂2及S3之一；s實例係s!、S2及S3之一；且s實例係 各個該些選擇之等效者。因此本文中使用較短之用語「s 货例係Sl、S2及S3之一」係為了簡潔而非限制方法。前 述以上位名詞敘述之取代基用語第二實例，係為了說明 本文中描述的多種取代基選派。本文中上述取代基的常 規當1用時可延伸至像是Rl、r2、r3、r4、A、Ra、Rb、 RC、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、及 Rk 的成員、及本 文中所使用的任何其他-般取代基符號。 中名「」且j > i，在此文中用於表示一種取代 基’意為指涉本發明之實施例係分別地理解，從i至j， =3 i及j，的各個及每一個碳員之標號。藉由實例， 術°° C〗-3獨立地係指具有一個碳員之實施例（Q)、具 有兩個碳員之實施例（c2)及具有三個碳員之實施例 (C3)。 25 201141859 術扣cn_m烷基係指一脂肪鏈，無論直鏈或支鏈，在 鏈中具^足之整數N個碳員，其中m>n。 本文中彳a/y之任何雙取代基，意為包含當允許多於一個 可能性時的多種附著可能情形。例如，關於雙取代 基-A-B-’其令A#b，於本文中係指具有附著於第一經 取代員的A及附著於第二經取代員的b之雙取代基， 且其同時仙財崎於第二録代㈣A及附著於 第一經取代員的B之雙取代基。 根據則述針對選派及命名的解釋性考量，應理解當 本文令明姑涉—組時’若其化學上有意義且除非另有 指明’則—指涉該組之實施例，並且指涉該被明 確指涉之組的次組之各個及每個可能實施例。 在某些式（I)化合物的實施例中，n為〇。 在某些式（I)化合物的實施例中，η為卜 “在某些式⑴化合物之實施例中，Rl係經Ra取代 之苯基’其中選自由下列所組成群組之—員：七、 -F、-Cw烧氧基及偶，且Rb係選自由下列所組成群組 之一員：-B卜0Ch3、售吩_2•基、2H12 3三唾、职& 1H:吡唑+基、1H-吡唑-5-基、嘧啶I基、 及苯 i。，，4-° 亏二唑·5_ 基(3_π^Μ，2,4-〇χ_ζ〇ι-5·^ 雜些式⑴化合物之實施例中，Ra係選自由下 列斤、，且成群組之一員：、F、_〇CH3及偶。 美）2在Λ些式⑴化合物之實施例中，R1 笨 基)-2_曱基-噻唑-4-基。 26 201141859 在某些式（i)化合物之實施例中’ r1係聯苯_2-基、 2- 噻吩-2-基-苯基、2-溴苯基、2,6-二曱氧-苯基、2-(3-曱基-1，2,4-啐二唑-5-基）苯基、2-[1，2,3]三唑-2-基-苯 基、3-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基、2-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基-苯基、3-氟-2·(1Η-1,2,3-三唑-1-基）苯基、3-曱氧基 -2-(1Η-1,2,3-三唑-1-基）苯基、3-曱基-2-(1Η-1，2,3-三唑 -1-基）苯基、2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、3-氟 -2-(2Η-1，2,3·三唑-2-基）苯基、3-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基）苯基、4-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、 5-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、3-氟比唑-1-基）苯基、3-氟 2·(1Η·-比唑-5-基）苯基、3-曱基-2·(1Η-吼唑-1-基）苯基、 3- 氟-2-嘧啶-2-基苯基、4-氟-2_(嘧啶-2-基）苯基或5-氟 -2-嘴咬-2-基-苯基。 在某些式（I)化合物之實施例中，R1係6-曱基 在某些式（I)化合物之實施例中，R2係經或未經 選自由下列所組成群組之一個或多個成員取代的η比畊 (pyrazine)或嘧啶：-Cm 烧基、-OCH3、-CF3、-Cl、-F、 -N(CH3)2、-NH2 及苯基。 在某些式（I)化合物之實施例中，R2係2-甲基。密 咬-4-胺、2-苯基》密咬-4-基、4-(三氟曱基）哺唆_2_基、 4,5,6-三曱基嘧啶_2_基、4,5-二甲基嘧啶-2-基、4,6-二曱 氧基嘧啶-2-基、4,6-二曱基嘧啶-2-基、4-胺基-6-甲基喷 咬-2-基、4-曱氧基-鳴咬_2_基、4-曱基_6_三氟甲基^密咬 -2-基、4-曱基嘧啶-2-基、4-苯基-嘧啶-2·基、5-氣-4,6- 27 201141859 ^ " 二曱基嘧啶-2-基、5-氯-4-曱基嘧咬-2-基、5-氟-4,6-二 曱基嘧啶-2-基、5-氟-4-曱基嘧啶-2-基、6-(三氟甲基） 嘧啶-4-基、6-曱基-2-(1-曱基乙基)喊咬-4-基、N，N，2_三 甲基嘧啶-4-胺、N，N，6-三曱基嘧啶-2-胺、N，N-二曱基嘧 α定_4_胺、略唆-2-基-4-胺或3,6-二甲基°比°井-2-基。 在某些式（Ό化合物之實施例中’ R2係經或未經 經或未經選自由下列所組成群組之一個或多個成員取 代的°比咬：-CH3及-CF3。 在某些式（I)化合物之實施例中’ R2係4-(三氟曱 基）0比咬-2-基、4,6-二曱基°比咬-2-基、4-甲基0比咬_2_基 或6-(三氣曱基)0比咬-2-基。 在某些式（I)化合物之實施例中，R2係2-曱基喧 琳、啥淋或啥4淋-2-基。 在某些式（I)化合物之實施例中，R2係6·氣-1,3-苯并β坐(benzoxazole)或苯并坐-2-基。 在某些式（I)化合物之實施例中，R2係2-甲基鳴 啶-4-胺、2-苯基嘧啶-4·基、4-(三氟曱基）嘧啶_2-基、 4,5,6-三曱基嘧啶-2-基、4,5-二曱基嘧啶-2-基、4,6-二甲 氧嘧啶-2-基、4,6_二曱基嘧啶-2-基、4-胺基_6_甲基哺咬 -2-基、4-甲氧0密咬-2-基、4-甲基-6-三氟甲基嘴咬_2_基、 4-曱基嘧啶-2-基、4-苯-嘧啶-2-基、5·氯-4,6-二曱基嘧 咬-2-基、5-氣-4-曱基喷咬-2-基、5-氟-4,6-二曱基喷咬_2_ 基、5-氟-4-曱基嘧啶-2-基、6-(三氟曱基)喷啶-4-基、6-甲基-2-(1-甲乙基)嘧啶_4-基、Ν，Ν，2-三甲基嘧啶胺、 Ν，Ν，6-三甲基嘧啶_2·胺、ν,Ν-二甲基嘧啶-4-胺、痛咬_2_ 基-4-胺、4-曱基·6,7-二氫-5Η-環戊[d]嘧啶、4-(三氟曱 28 201141859 基）。比啶-2·基、4,6-二曱其叫* 6-uaf Α ；2 ' 基、^氯丨3 ~ &甲基喹啉、喹啉、喹咩啉~2- 虱，3_本开°亏唑或笨并噚唑-2-基。 _l2f ί些式⑴化合物之實施例中，R1係2-(3-甲義 -hu，3]三蝴='22娜 笨基或5-甲氧_2_阳：；2H(2HW坐々基） 〇三甲基喷基:，，_三嗤I基)苯基且Μ係 甲基♦定-2-基。 4,5~二甲基做I基或4,6_二 取代之苯基且經偶取；：=施例中，R3係經偶 -4-基1某合物之實施例中’ Μ係2-笨㈣ ，吏用式⑴及式㈤化合 ”，，或將其與—或多種額外的活性成分^^ 配製樂學組成物。因此—藥學組成物包含—有效量之至 =一式⑴及式⑻化合物或—其藥學上可接受之鹽 類0 >本發明亦包括式（I)及式（π)化合物之藥學上可 接叉之鹽類，較佳係上述提及之购和本文巾作為實例 之特定化合物，和使用該些鹽類之治療方法。 「藥學上可接受之鹽類」係指由式（1)及式（11) 代表的化合物之自由酸或鹼的鹽類，其係為無毒、可生 物谷忍或換s之為生物上適合用於給予對象。一般來說 on 可見 G.S. Paulekuhn 荨人所著「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based 29 201141859
Analysis of the Orange Book Database」，J. CTzem.， 2007, 50:6665-72 ’ S.M. Berge 等人所著「Pharmaceutical Salts」’ J 尸/mw *SW·，1977, 66:1-19 以及 «办⑽yt 〇/
Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use， Stahl 及 Wermuth 主編，Wiley-VCH and VHCA，Zurich， 2002。藥學上可接受之鹽類之實例係為那些藥學上有效 並適合用於與病患組織接觸之鹽類，並且無不適當的毒 性、刺激性或過敏性反應。式（I)及式（II)化合物可 能具有一充分酸基、一充分鹼基或兩種形式之官能基， 並且據此與數個無機或有機鹼及無機或有機酸反應，以 產生一藥學上可接受之鹽類。 鹼及無機或有機酸反應，以產生一藥學上可接受之 鹽類。 藥學上可接受之鹽類之實例包括硫酸鹽、焦硫酸 鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸 一氫鹽、填酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦鱗酸鹽、氣化物、 溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、 丙烯酸酯、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔 酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、班珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二 酸鹽、反丁嫦二酸鹽、順丁歸二酸鹽、丁炔_1，4_一酸鹽、 己炔-1,6-二酸鹽、笨曱酸鹽、氣苯甲酸鹽、甲基苯曱酸 鹽、二硝基苯甲醆鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧苯曱酸鹽、酞 酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁 酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒 石酸鹽、甲炫•續酸鹽、丙烧橫酸鹽、萘續酸鹽、萘 磺酸鹽以及苯乙醇酸鹽。 201141859 田式（I)或式（II)化合物包含一驗性氮，可由任 何士發明所屬技術領域中可得之合適方法製備該理想 的藥學上可接受之鹽類，例如，給予該自由鹼一例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸等之無 機酸，或給予一例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬酯酸、乳 酉欠、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、2-羥乙 石頁酉文號珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、 ^二酸、羥乙酸、水楊酸、十八烯酸、十六酸、十二酸 等之有機酸’ 一例如葡萄醛酸或半乳糖醛酸之哌喃糖普 酸、半乳糖醛酸、一例如苯乙醇酸、檸檬酸或酒石酸之 α-羥酸、一例如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸之胺基酸、 二例如笨甲酸、2_鄰乙醯氧苯曱酸、萘曱酸或肉桂酸之 方t酸、一例如十二烷基磺酸、對曱基苯磺酸、曱磺酸、 乙石黃酸之磺酸、任何於本文中作為實例之酸的兼容混合 物以及任何被本發明所屬技術領域中具有通常知識視 為等效或可接受的替代品之其他酸和其混合物。 當式（I)或式（II)化合物為一例如羧酸或續酸之 酸’可由任何合適的方法製備該理想的藥學上可接受之 鹽類，例如，給予自由酸一有機或無機鹼、例如一胺類 ( 級、二級或三級）、一驗性金屬氳氧化物、驗土金 屬氫氧化物、任何於本文中作為實例之鹼的兼容混合物 以及任何被本發明所屬技術領域中具有通常知識視為 等效或可接受的替代品之其他鹼和其混合物。適合鹽類 之示意實例包括得自例如N-曱基還原葡糖胺、離胺 酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸之胺基酸、氨、碳酸鹽、碳 酸氫鹽、一級、二級和三級胺以及例如胺丁三醇、苯曱 31 201141859 妝比嘻疋0辰0定、嗎琳(morpholine)及派口井(piperazine) 之環狀胺類之有機鹽類，以及得自納、辦、鉀、鎂、锰、 鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。 本發明亦關於式（I)及式（II)化合物之藥學上可 接受之前藥，以及使用該藥學上可接受之前藥之治療方 法。術浯「前藥」係指一指定化合物之前驅物，隨著投 予至一對象，經由一例如溶劑解或酵素裂解之化學或物 理過程，或者於生理條件下（例如，一使前藥轉化為式 (I)或式（II)化合物之生理pH)於活體内產生化合 物。、一「藥學上可接受之前藥」係指一無毒 、可生物容 忍或換言之生物上適合用於投予對象之前藥。選擇與製 備合適前藥衍生物之示意過程描述於，例如，於「乃a o/ZWn/gs」ed. H. Bundgaard，Elsevier，1985。 前藥實例包括具有一胺基酸殘基或具有二個或以 上（例如，二、三或四）胺基酸殘基之多胜肽鏈的化合 物，其經由一醯胺或酯鍵共價結合至式（JQ或式（π) 化合物之一自由胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基實例 包括二十個通常由三個字母符號指定之天然胺基酸以 及4-羥脯胺酸、羥離胺酸、得莫胺酸(dem〇sine)、異得 莫胺酸（isodemosine)、3-曱基組胺酸、正纈胺酸 (norvalin)、β-胺基丙酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、升半胱 胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碼。 其他形式之前藥可由例如自式（I)或式（II)之自 由羧基結構衍生作為醯胺或烷基酯而製備。醯胺實例包 括衍生自胺、一級Cy烷胺及二級雙(Cw烷基）胺之醯 胺。二級醯胺包括5或6員雜環烷基或雜芳基環部分。 32 201141859 ，胺實例包括魅自胺、Ci3絲—級胺及雙(Ci2烧基） ，之醯胺。本發明之酯實例包括Ci 7烷基、c5_7環烷基、 苯基及苯基(Cl-6烷基)酯。較佳酯類包括曱基酯。亦可 藉由使用包括半琥珀酸、磷酸酯、乙酸二曱胺酯以及磷 氧曱基氧羰基之自由羥基基團衍生而製備，例如下列概 it於 Fleisher 專人者作 3办· Aev. 1996，19, 115-130之流程。羥基和胺基基團之胺曱酸酯衍生物亦 可產生前藥。碳酸酯衍生物、磺酸酯及羥基之硫酸酯亦 可提供前藥。自羥基衍生為（醯氧基）曱醚及（醯氧基）乙 趟亦可用來產生前藥’其中該醯基基團可為一選擇性經 一個或以上之醚、胺、羧酸之功能部分取代之烧基酯， 或者該醯基可為一如上所述之胺基酸酯。此類之前藥可 如 Robinson 專人描述於 / c/zem. 1996, 39 (1)，10-18 之方法製備。自由胺類亦可衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯 胺。所有該前藥部分部分皆可與包括酯、胺、羧酸之功 能部分的基團結合。 本發明亦關於式（I)及式（II)化合物之藥學活性 代謝物’其亦可被使用於本發明之方法中。「藥學活性 代謝物」係指一式（I)或式（II)化合物或其鹽類於體 内代謝之藥學活性產物。可使用在本發明所屬技術領域 中已知或常規之技術測定一化合物之前藥及活性代謝 物。例如見 Bertolini 等人，/ Med 1997，外， 2011-2016 ; Shan 等人，尸/zarm 5W. 1997，时（7人 765-767 ； Bagshawe 5 Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230 ； Bodor » Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331 ； Bundgaard 5
Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985);以及 Larsen， 33 201141859 . 」…. resign and Application of Prodrugs, Drug Design and
Deve/叩所⑼，（Krogsgaard-Larsen 等人編輯，Harwood Academic Publishers，1991 )。 本發明之式（I)或式（II)化合物及其藥學上可接 受之鹽類、藥學上可接受之前藥及藥學活性代謝物於本 發明之方法中可用作為食慾素受體之調節劑。作為此種 調節劑，該化合物可作為拮抗劑、促效劑或逆促效劑。 術語「調節劑」同時包括抑制劑及活化劑，其中「抑制 劑」係指減少、預防、非活化、減敏或調降食慾素受體 之表現或活性之化合物，而「活化劑」係指增加、活化、 促進、致敏或調升食慾素受體之表現或活性之化合物。 本文中之術語「治療」係指以本發明之—活性劑戋 化合物投予一對象，以經由調節食慾素受體之活性來達 到治療或預防性效益《治療包括經由調節食慾素受體 活性以翻轉、改善、減輕、抑制進展、減輕嚴重程声戋 預防一疾病、失調或狀況，或一或多種該疾病、失 狀況的症狀。術語「對象」係指一需要該治療之哺乳2 病患’例如人類。 因此，本發明關於一使用本文中描述之化合物以么 療一患有或被診斷有由食慾素活性媒介之疾病、失調^ 狀況之對象的方法，例如：睡醒週期失調、代謝失調' 神經失調及其他失調（例如攝食、飲食、醒覺、壓^ 成瘾、代謝及生殖）。「疾病、失調或醫療狀況」之範 意在包括症狀或疾病狀態。 睡眠失調包括但不限於睡醒過渡期失, (sleep-wake transition disorders )、失眠、肢體不安症候 34 201141859 群、時差、睡眠型態紊亂及神經失調繼發的睡眠失調（例 如：躁狂、抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症及痛症候群（例 如：肌纖維痛症、神經病性疼痛））。 代謝失调包括但不限於超重或肥胖及有關超重或 肥胖及之狀況，例如胰島素抗性、第二型糖尿病、高血 脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難 (breathlessness)、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止 症、背及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。 神經失調包括但不限於帕金森氏病症、阿兹海默 症、妥瑞氏症候群、緊張症、焦慮、、擔妄及礙呆。 其他疾病包括但秘於料、大腸急躁症、腹瀉及 胃食道回流。 根艨冬發明之 你々戍，孜于根據本發明之一藥 劑之有效量至-患有或被診斷有該疾病、失調或狀況^ 對象。「有效量」係指對於—需要治療指定疾病、失調 或狀況之病患而言，-足以帶來通常理想的治療或預防 效益的量或·。本發明化合物之有效量或劑量可由例 如模擬、劑㈣增研究或臨床触之常規方法確定，以 及藉由考慮常規时，例如奸或給_模式或途徑、 Τ合物之藥_力學、疾病、失調或狀況之嚴重度或 長、㈣象之先前或正在進行之治療、靖象之健康 狀况及對於藥物之反應’以及主治醫生的輯。劑量實 2介於每天每公斤對象體重自約〇厕至約200毫克 物^範圍，較佳約〇.05至議毫克/公斤/天’或約 35 $克/公斤/天’以單—劑量或分劑量單位（例如， 、TID、QID)給予。對於一 7〇公斤人類一合適 35 201141859 7 g/天’或約0.2至2.5 劑量之示意範圍係自約0.05至約 g/天。 旦、一旦該病ί之疾病、失調或狀況改善，可調整該劑 里以用於蘭或轉治療。例如，可降低料之劑量或 頻率或者，者至Γ維持該理想治療或預防效果的程 度。當然’右症狀緩解至—適當程度可停止治療。然而， 在任何症狀復發時絲可能在長期基礎上需要間歇性 另外’本發明之活性劑可與額外的活性劑合併使用 以治療上述情況。該額外的活性财分難表丨化合物 之活性劑合併料’或根據本翻被包括於—藥學址成 物製劑中。在_示範實施财，額外的活性成分係為已 知或被發現對於由食您素活性媒介之疾病、失調或狀況 有治療效果，例如其他食慾素調節劑或―㈣其他與特 定疾病、失誠狀況相關之標的的活性化合物。該組合 可能有助於增加效力（例如，藉由於該組合中包括一二 合物以增強根據本發明之活性劑之強度或效力）增加一 或多種δ彳作用或減少根據本發明之活性劑所需劑量。 本發明之活性劑係單獨或與一或多侧外的活性 成分合併使用以配製本發明之藥物减物。本發明之藥 學組成物包含：（a)-有效量之至少—根據本發明活性 成分；j及（b) 一藥學上可接受的賦形劑。 「，學上可接受的賦形劑」係指一無毒、可生物容 忍或換言之生物上適合用於給予對象之物質，例如一可 被加入-藥學組成物或換言之作為—媒劑、載體或稀釋 劑，以促進藥劑給予且與該藥劑相容之惰性物質。賦形 36 201141859 劑實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種醣類及各種類 粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。/ 對於包含-個或以上劑量單位之活性劑的藥學組 成物，其輸送形式可使用本發明所屬技術領域中具有通 常知識者習知之合適的藥學賦形藥及複合技術來製 備。於本發明方法中之組成物可由一合適輸送路徑投 予，例如口服、非經口、直腸、局部或接目途徑或吸入。 可以片劑、膠膜、囊室、糖衣錠、粉末、顇粒、錠 劑、用於重組之粉末、液體製劑或栓劑之形式掣備。較 佳的情況下，該組成物係被製備為用於靜脈滴=、局部 投予或口服投予。 '。。 針對口服投予，本發明之化合物可提供為片劑、膠 膜之形式，或提供為一溶液、乳液或懸浮液。為製備口 服組成物，該化合物可配製以產生一劑量如每天自約 〇·〇5至約！〇〇毫克/公斤，或者每天自約〇 〇5至約％毫 克斤，或者每天自約0.1至約10毫克/公之。'例如， 一每天約5毫克至5克之每曰總劑量可由每天給予一 次、兩次、三次或四次來達成。 口服片劑可包括一根據本發明之化合物，並與例如 惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑調味 劑、著色劑及保藏劑之藥學上可接受的賦形劑混合。合 適的惰性填料包括碳酸納和碳酸好、磷酸納和填酸約、 乳糖、殿粉、糖、匍萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鱗、己 六醇、山梨醇等。液態口服賦形劑包括乙醇、甘油、水 等。殿粉、聚乙烯吡咯啶酮（p VP)、羥乙酸鈉澱粉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素及褐藻酸係為合適的崩解 37 201141859 :丨:黏合劑可包括澱粉及明膠。若存有潤滑劑，其可為 3馱鎂、硬脂酸或滑石。如果需 甘油單硬脂酸㈣甘油二硬脂_之材料，以延 在月腸道的吸收’或者該片劑可_上—腸溶膜。 用於口職予之膠囊包括硬式妹式明膠膠囊。為 製備硬式明膠膠囊，本發明之化合物可盥一固體、半固 =液體稀釋航合。軟式明_囊可藉由使本發明化 二^水 '例如花生油或橄欖油之油、液體石壤、短 之單或雙甘油§旨、聚乙二醇彻或丙二醇混 而製備。 劲^於口服給予之液體在使用前可以懸浮液、溶液、 用於L掩漿之形式存在’或可财乾或以乾產物存在以 性勺、二水或其他合適的制重組。該液體組成物可選擇 =·例如_劑（例如葡萄糖醇、甲基纖維素、藻 =等乙基纖維素、㈣基纖維素、硬脂酸紹 學上可接受的賦形劑;非水性媒劑，例如 =例如杏仁油或讀椰子油）、丙二醇、乙醇或水； 劑（例如甲基或對羥苯甲酸 / ㈣=舰劑;如果需要的話，調==如 植成从明之，舌性劑亦可由非口服途徑投予。例如，古亥 級给予而製備為—塞劑简經口的亥 化合物;==、肌内、腹臈内或皮下途徑，本發明 ΡΗ值及料^^㈣特巾提供、_至一適當 Ρ值及轉性或於一非經口可接 包括林格氏溶液及等渗氣化納。該1、形= 存在為例如安瓶或-次性注射器之單位劑量科= 38 201141859
抽取適當劑I 用來製備-注瓶之多劑形式，或者為-可 之注入劑量範園體形式或預濃縮形式。說明性 物，並與一藥學扶幻_吨/公斤/分鐘的化合 間。 冑體摻合歷時從幾分鐘到數天之一段時 針對局部投予， «物濃度下與—藥；可於-約〇.1%至約10% 明化合物之η心,載體〜關施用。另—投予本發 ,本發明化合物::二製之遞： 過鼻腔或α料彳_ '、7經由通 適的载體。 ^如在喷霧製劑中亦包含一合 資料方法之示範化合物現將以參見以下 物之這些資料包括以下用於該些化合 例。孰碓技蓺者二A合成流程及接下來的特定實 物，瞭解’為獲得本文中之各種化合 並在有或沒有適告以帶有最終所欲之取代基， 美園τΐί 最終所欲取代基之位置，使用一合適 : = 須或較佳的’可藉由該反應流程而帶有該 ;有說====_。除非 =劑之二=== 爐加熱來加熱反應。該反應亦可在高於溶劑之正常回流 溫度下於密封的壓力容器中進行。 本文中使用之簡稱與縮寫包括下列： 39 201141859 名詞 細寫 高效能液相層析 HPLC 薄層層析 TLC 二異丙基乙胺 DIPEA 四氫呋喃 THF 三級丁基胺曱醯基 BOC 羧基苄基 Cbz 二氯曱烷 DCM 三氟乙酸 TFA 乙酸 HOAc 二甲基曱醯胺 DMF 曱醇 MeOH 乙醇 EtOH 乙腈 CAN 乙酸乙酯 EtOAc，或 EA 三乙胺 TEA 曱磺醯氯 MsCl 2-(1Η-9-偶氮苯并三唑-1- HATU 基）-1，1，3,3-六氟磷酸四甲敍 (2-( 1H-9-Azobenzotriazole-1 -yl) -1,1,3,3-tetramethylaminium hexafluorophosphate) 1-羥基-7-吖苯并三唑 HOAT (1 -Hydroxy-7-azabenzotriazole) 40 201141859
曱基三級丁基醚 MTBE —甲胺丙基)-7V~乙基碳二 亞胺 EDCI [ι’ι_雙(一本鱗基)鐵莘]ί巴(II) 一氣二氣甲烧加成物 PdCl2(dppf)-dcm adduct 流程A
^oc Boc Boc (IXa) (IXb) (X) 根據流程A，化合物（IV)係利用氫氣、二-三級-丁基二碳酸鹽（B0C20)處理化合物（III)得到，該處 理於存在有Pd催化劑及三級胺驗的適當溶劑中進行， 該溶劑例如乙醇。在一特定較佳實施例中，該Pd催化 劑係在碳上之Pd(〇H)2(20%於乾基-珀爾曼（Pearlman) 催化劑上），該三級胺鹼係三乙胺，且該溶劑係EtOH。 式（VI)烯胺化合物，其中R係Η，係藉由式（IV)化 合物與商業上可獲得之苄胺（V)的反應得到，該反應 係在如曱苯等的溶劑中進行，在由115°C至125〇C之溫 41 201141859 度範圍内利用Dean-Stark分離器去除水。另外，該式 (VI)烯胺化合物，其中R係_CH3，係藉由式（IV) 化合物與商業上可獲得之(5> α-曱苄胺或(及)_ α_甲苄胺
的反應得到，如在 Frost 等人，J. Mei/C/zem, 2006, 49, PgS 7843_53中所述。式（VIIa)及（vnb)化合物係藉由 利用如三乙氧基硼氫化鈉等的還原劑還原式（VI)化合 物中的雙鍵得到，該還原反應係在如曱苯的溶劑中進 行’有或無如分子篩及乙酸之乾燥劑存在，於〇。〇至環 境溫度之溫度範圍内。式（villa )及（vnib )化合物 係藉由利用如氫化裡紹等之還原劑在如THF之溶劑 中、於〇°C下還原式（Vila)及（VIIb)化合物中的酯 部分得到。式（IXa)及（IXb)化合物係藉由利用如 MsCl的適當活化劑在如DCM或THF的溶劑中、於〇 C至23 C溫度範圍内活化酒精得到，該活化反應係在 如三乙胺的適當鹼存在時進行，接著，在如碳酸鉋的適 當驗存在時’將該混合物加熱至^七至6〇<t的溫度範 圍1到24小時。化合物（X)係藉由利用氫於一溶劑存 在時處理式（IXa)及（IXb)化合物得到，該溶劑較佳 為如乙醇的酒精溶劑’反應在1 atm至5〇psi氫氣壓下、 23 C至50 C溫度範圍下，較佳為50°C下，進行。另外， 化合物（X )係藉由利用連續流動氫化裝置（ThaiesNan〇 H-cube裝置）所產生的氫於一溶劑存在時處理式（lXa) 及（IXb)化合物而得到，該溶劑較佳為乙酸乙酯、乙 酸或如乙醇的酒精溶劑，該處理選擇性在—酸如Ηα 或HOAc存在下，在10至100 bar氫氣壓下，在23〇c 至100°C溫度範圍内，較佳的是在23-5(Tc進行4(ixa) 42 201141859 及（IXb)化合物之(3見4幻-異構物或（3&4幻-異構物如 在 Frost 等人，《/Med C/zew, 2006, 49, Pgs 7843-53 户外 述之方法製備。。 h2n^y〇、 (XIII) CBz-CI NaOH 甲苯 CBz. (XIV)
流程B KOH cP f Ph (XV) 曱 酸 (XVI) CBz、M^^NOH 1)正戊醇 CBz、p
OH (XVII)
2) Raney Ni, H2 EtOH nh2 (XVIII)
1) (BOC2)〇 2) MeS02CI TEA DCM CBz、k OMs NH Joe (XIX) 1)icM CBz^
2) NaOH EtOH
1)(BOC2)0 HN， •NH 2)Pd/C *W〇C (XX) h2 (XXI) 一根據流程B，化合物（XIV)係藉由化合物（XIII) 與氯。甲1料在如甲苯的溶劑中反應得到；反應溫度為 在〇°C至23°C的範圍内，較佳為代；反應時間為^ γ時期間，佳為約4小時。化合物（χν)係藉由化 :HIV)與烯丙溴在鹼存在時且於如曱苯的溶劑中 到;：鹼較佳為氫氧化鋼或氫氧化卸，反應時存 ⑽朗岐錢倾；錢溫度在 至⑼c的範圍内，較佳為約 1至4天期間，較佳為 反應時間在從 化合物D物（XVI)係藉由 、種-夂反應付到，較佳為甲酸。化合 43 201141859 物（XVII)係藉由化合物（XVI)與鹽酸羥胺在如乙腈 的溶劑中反應得到’反應存在有如三水合乙酸鈉的適當 驗劑，反應時間在從12至24小時期間，化合物（XVHI) 係從化合物（XVII)得到；藉由在如戊醇的溶劑中加熱 化合物（XVII);反應溫度在100°C至15(TC的範圍内， 較佳為在約135°C ;時間為Π至24小時，較佳為約20 小時；接著，與氫氣在如乙醇的溶劑中於如Raney Ni 的催化劑存在時反應；氣壓約略為60 psi左右，反應2 至6小時，較佳為約4小時。然後，藉由在如戊醇/乙 醇/水的混合溶劑中，於如碳酸氫鈉的鹼存在時以二_三 •敍-丁基二碳酸鹽（BOC2〇)處理，以轉化化合物（χνιιι) 為化合物（XIX);反應時間在12至24小時期間，較 佳為約15小時。接續此程序，在如DCM的溶劑中以甲 磺醯氣處理生成之被boc保護的物質，反應時存在如三 乙胺（TEA)的鹼；反應溫度在〇。〇至35°C範圍内，較 佳的是在約0°C至23。(：；反應時間在1至24小時期間 以得到化合物（XIX)。藉由與酸反應將化合物（χιχ) 轉化為化合物（XX)，該酸較佳為TFA ;反應時有一溶 劑存在，較佳的是DCM;反應時間在4至24小時期間， 較佳為約20小時，接著在如乙醇/水的溶劑令與驗反 應’該鹼較佳的是氫氧化鈉；反應溫度在從幻它至 它的範圍内，較佳為約6(rc ;時間為1至4小時。化 σ物（XXI)係藉由在上述混合物加入二三級-丁基二 石反酸鹽（BOC2〇)而從化合物（χχ)得到；接著，於 如纪碳的催化劑存在時’在如甲醇或乙醇的溶劑中以氫 201141859 氣處理生成之被boc保5蒦的中間體，壓力在從1 $至6〇 psi的範圍内，反應時間在約2小時期間。
流程C
HAL -0rCN (XXV)
(XXlVa) HET (XXIII)
Cul, OS2OO3 ” het,k3co3
(XXIVb) 或 HET-Sn(烷基)3 或
_HET-硼酸 2) NaOH. MeOH 式（XXIVa)及（XXIVb)巾間化合物可如流程c 说明，從商業上可購得的或可合成的化學式（χχιι)或 (XXV)化合物迅速製備。式（XXIVa)化合物係藉由 式（XXII)化合物，其中Ra2係七、齒基、烧基、 -Cm烧氧基、_NQ2或二員可—起形成—6員芳基 私’其中X係C或N(附帶條件為只有一 χ員可為N)， 與商業上可購得之式（ΧΧΠΙ) HET化合物，其中het 係含有一至三個氮員的5_6員雜芳基環，於碘化銅⑴、 CsWO3及Ν，Ν’-二曱環己烷十：二胺存在時反應得到； 反應係在如DMF或二π号烧(di〇xane)的溶劑中進行，溫 度在從60C至100。(：範圍内（利用一般或微波加熱）。 熟習該領域之技藝人士將認可1，2,3-三唑可以二互變異 構體存在’定義為扭-[1，2,3]三唑及1叫1，2,3]三唑，其 解釋兩個位向異構物之形成。 45 201141859 或者，式（XXIVb)化合物係藉由式（χχν)鹵苯 甲腈化合物與HET在如DMF等的溶劑中反應製備，其 中HET係一選自由三唑或吡唑所組成之群組的5員雜 方基％，反應時存在如K2CO3等的無機驗，溫度在從 100°c至130°C範圍内。隨後’在如曱醇的溶劑中，利 用如NaOH水溶液等的鹼水解亞硝酸鹽得到式 (XXIVb)化合物。 式（XXIVb)化合物亦係藉由式（χχν)鹵苯曱腈 化合物在如DME的溶劑中於如Pd(PPh3)4的把觸媒存在 時與HET-Sn(烧基h反應得到，其中HET-Sn(烧基)3係 商業上可購得或可合成的三烷基錫雜芳基化合物；反應 時存在有或無峨化銅之催化劑量；溫度在從1〇〇。〇至 160 C範圍内’利用一般或微波加熱。隨後，在如曱醇 的溶劑中，利用如NaOH水溶液等的驗水解亞硝酸鹽得 到式（XXIVb)化合物。 式（XXIVb)化合物亦藉由式（χχν)鹵笨曱腈化 合物與HET-硼酸，其中HET-硼酸係商業上可購得或可 合成的雜芳基硼酸，於如NaHC〇3的鹼與鈀觸媒如 pd(PPh3)4存在時，在如DME的溶劑中反應製備；溫度 在從80。(：至該溶劑的回流溫度之範圍内。隨後，在如 甲醇的溶劑中，利用如NaOH水溶液等的鹼水解得到式 (XXIVb)化合物。 46 201141859
流程D
(XXVIII) (XXIVC) 根據流程D，式（XXIVc)化合物係從式（XXII) 化合物得到，藉由先於酯化條件下轉化一商業上可購得 或可合成之式（XXII)化合物為式（XXVI)，其中Ra2 係-Η、鹵基、-Cu烷基、-Cm烷氧基、-CF3或-N02， 且其中X係C或N(附帶條件為只有一 X為N)，該酯 化條件例如藉由以酸處理式（XXII)化合物之醇溶液。 在一較佳方法中，該式（XXII)化合物溶解在如MeOH 的溶劑中，並以H2S04處理以得到式（XXVI)化合物。 一種式（XXVII)化合物係在如THF溶劑中，於膦及鈀 觸媒存在、於胺驗存在時，以頻哪醇硼烧（pinacol borane)與適當的式（XXVI)化合物反應得到；溫度在 室溫至70°C範圍内。在一較佳方法中，該膦係三（鄰曱 苯)膦，該鈀觸媒係Pd(0Ac)2及該胺鹼係三乙胺。 一種式（XXIVc )化合物係藉由於鈀觸媒、如Na2C03 的驗等存在時，在一種如2-曱基-四氮α夫喃（2-曱基 -THF)等的溶劑中以化合物Rb2-Cl與式（XXVIII)化 47 201141859 兮物反應得到，其中Rb2_C1係一種適當的、商業上可購 得或可合成的6員經氣取代雜芳基化合物，溫度在室溫 至80°C的範圍内。在一較佳方法中，該鈀觸媒係 PdCl2(dppf)-dcm加成物，該鹼係Na2C〇3且該溶劑係2_ 曱基-THF。一種式（xxivc)化合物係從式（χχνιιι) 化合物經由酯水解得到。在一較佳水解之方法中，以 NaOH水溶液處理一種在曱基_THF中的式（χχνιιι) 化合物以得到式（XXIVc)化合物。
流程E Ο 0 EiO^y^OEt (XXX)
0 h2n 人 nh2 NaOEt EtOH
A
It化 (XXXIa) ^ RgMgBr VCI~ ' (XXXIIa)
(XXXIIIa) HAL (XXXIb) 氯化
HAL a, R9MgBr
(XXXIIIb) (XXXIIb) #根據流程E ’式（XXXIIa)及（XXXIIIa)之取代 雜芳基化合物R2C1係自可上商業購得或可合成之式 (XXX)化合物製備而成。式（XXXIa)及(xxxib) ^定醇係可f *購得或*式（XXX)之取代烧基丙二酸 八中R係為鹵基，在一例如乙醇鈉等的驗性存在 下與尿素反應製備而成。使用-例如草醯氣等的氣化劑 氣化可商業購得之式（xxxib)嘧啶醇或可合成之式 (XXXIa)化合物；於一例如CH2C12之溶劑中，在一 例如Ν，Ν_:ψ笨料祕性存在下；於纽室溫至溶 48 201141859 劑回流溫度範圍間的溫度下，提供式（XXXIIa )或 (XXXIIb)之氯嘧啶。此外，進一步加工式（XIV)之 氯嘧啶。將式（XXXIIa)或（XXXIIb)之氯嘧啶與烷 基格林納試劑（RgMgBr)反應；於一 Fe(acac)3催化量 存在下，於一例如Et20之溶劑中於0°C下，提供式 (XXXIIIa)或（XXXIIIb)之烷基氯嘧啶。
流程F
OH DCM t-BuOH NaOAc
3-氟-2-(3_曱基-1，2,4_〇号二唾基）苯曱酸及2_氣 6-(3-曱基-1，2，4-噚二唑-5-基)苯曱酸係根據流程f製備 而成。於例如MeOH之溶劑中溶解3_鄰苯二甲酸酐氣 酞酸酐，於介於室溫至溶劑回流溫度範圍間的溫度下， 提供酸酯（XXXVIa)及（XXXVIb)。在標準氣化情此 下完成酸至酸氯的轉化。在一較佳方法中該酸係於—例 如DCM之溶劑中與草醯氣加熱。隨後酸氣與N_羥乙酿 胺在一例如CH2C12之溶劑中的反應提供—§旨 (XXXVIIa)及（XXXVIIb)混合物。最後，藉由給予 49 201141859 一較佳係乙酸納之驗類，在一較佳係t-BuOH之溶劑存 在下，將酯（XXXVIIa )及（XXXVIIb )轉化為賴 (XXXVIIIa )及（XXXVIIIb )與酸（XXXlxa )及 (XXXIXb )混合物。 或者’酸（XXXIXa )係藉著首先於一例如 之溶劑中’與一催化量之DMF，在溫度為〇°c下與例如 草醯氯之氯化劑反應將2-氟-6-硪苯曱酸轉化為酸氣製 備而成。隨後酸氯於一例如CH2C12之溶劑中與N-經乙 醯胺之反應提供(Z)-N'-((2-氟-6-碘苯曱醯）氧）乙醯亞胺 醯胺。在溫度自100°C至ll〇°C範圍下，於一例如三級 丁醇之溶劑中，藉由使(Z)-N’-((2-氟-6對破苯曱醯）氧) 乙醯亞胺醯胺與乙酸鈉反應製備5-(2-氟-6-蛾苯基)-3-曱基-1，2,4-〇号二唾。在-78°C之溫度下，於一例如THF 等的之合適溶劑中’藉由使5-(2-氟-6-碘苯基)-3-曱基 -1，2,4-哼二唑與一例如i-PrMgCl之格林納試劑反應製 備3-氟-2-(3-曱基-1，2,4-今二唾基）苯曱酸 (XXXIXa) 〇隨後於-78〇C之溫度下力口入。〇2氣體以提 供3-氟-2-(3-曱基-1，2,4- π号二哇基）苯甲酸 (XXXIXa)。
流程G
50 201141859 式（XXXXI)說化癌咬化合物係根據流程G製備 而成。在溫度自loot：至12(TC範圍下，藉由使乙醯丙 酮與一於氘化水中之例如ΚΑ〇3之有機鹼反應製備 1,1,1，3,3,3,5,5-八 抓戊燒-2,4-二酮 (l,l，l，3,3,3,5,5-octadeuteriopentane-2,4-dione)。在溫度 自90C至100°C範圍下，於一例如於d2〇中為350/〇重 量氘化乙醇之溶劑中，使1，1，1，3,3,3,5,5-八氘戊烷-2,4-二酮隨後與氘化尿素反應以提供式（χχχχ)之氣化哺 咬醇。在標準氯化情況下進行氣化作用提供式（χχχχι) 之氯氛化 °密咬(chlorodetuteratedpyrimidine)化合物0
Boc"
(XXXXII)
流程H R1COzH """iT-* R1C0CI
(XXXXIII) (XXXXIV)
(I) 根據流程H，在醯胺形成條件下藉由使式 (XXXXII)化合物與式化合物反應，自式 (XXXXII )化合物得到式（χχχχΙΠ )化合物。式 ί^(：〇2Η化合物如同上述，係為可商業購得，或可合成 適當取代芳基或雜芳基羧酸而取得，其中R1係如同於 式（I)中所定義。在式（ΧΧΧΧΙΙ)化合物之一較佳實 施例中’在一例如 HOBt/EDAC、CDI、HATU、Η0ΑΤ、 BOP之脫水劑；一例如DIPEA、TEA等之適當選擇的 鹼；於一例如甲苯、乙腈、DMF、THF、二氯曱烷等之 有機溶劑或其混合物存在下，使一自由態驗抑或一酸式 201141859 鹽與式ί^(：〇2Η化合物反應以提供式（χχχχπΙ)化合 物。在一特佳實施例十，該脫水劑係為HATU且該鹼係 為 DIPEA。 在一替代實施例中，一式以⑺汨化合物（同上述） 可在DMF選擇性存在下先於一例如cH2Cl2等之溶劑中 與一例如草醯氯或亞硫醯氣之氣化劑被轉化為一式 R COC1’或者式Rtoci化合物為一可商業購得之取代 芳基續醯氣。在一較佳實施例中，以於一例如曱苯之溶 劑中之亞硫醯氣處理式Ric〇2H化合物以獲得式 R^COCl化合物。於介於室溫至溶劑回流溫度範圍間的 溫度下’於一例如二氣甲烷、THF等之溶劑中，藉由以 一式RtOCl化合物與一選擇適當的例如TEA等之三級 有機鹼處理式（XXXXH )化合物，以獲得式（χχχχΐΙΙ) 化合物。 藉由使用本發明所屬技術領域中習知方法，於一例 如CH30H、：n号烷或ch2C12之溶劑中之例如HChTFA 或對甲苯續酸，移除式（χχχχΙΙΙ)化合物中之胺曱酸 三級丁酯(boc)。在一較佳實施例中，以DCM中之TFA 或HC1處理式（χχχχιιι)化合物以獲得式（XXXXIV) 化合物。 藉由處理式（χχχχιν)化合物R2C1 C1以獲得式 (1)化合物’其中R2定義於式（I)。於介於室溫至200 。(：下使用傳統加熱或微波加熱，在一例如DMF、二氯 甲烷、THF、乙腈等之溶劑中，一例如cS2C03、Na2C03、 TEA、DIPEA等之適當選擇的三級有機或無機鹼存在 下’使式R2C1之可商業購得或可合成之選擇性取代的 52 201141859 雜芳基化合物與式（xxxxi V)化合物反應以提供式（工) 化合物。在一較佳實施例中’該鹼為Cs2C〇3且該溶劑 為 DMF。
Bod N， oX^isjh R3SQ2C1
Bo^
流程i TFA (XXXXII) R3
DCM (XXXXVI) S=0 \ R3 (XXXXVII)
R4CI CS2CO3 DMF R4 P?=R3
(ID 於介於室溫至溶劑回流溫度間的溫度下，於一例如 二氣曱烷、THF等之溶劑中，於一例如TEA等之三級 有機鹼存在下，藉由以式（χχχχΐΐ)化合物處理一式 R3S〇2Cl之可商業購得之芳基磺醯氯化合物以獲得式 (II)化合物’其中R3定義於式（II)。藉由使用本發 明所屬技術領域中習知方法，於一例如ch3oh、二4 烧或CHfl2之溶劑中之例如HC卜TFA或對甲苯續酸， 移除式（XXXXVI)化合物中之胺曱酸三級丁酯。在一 較佳實施例中，以DCM中之TFA或HC1處理式 (}QOOCVI)化合物以獲得式（XXXXVII)化合物。於 介於室溫至溶劑回流溫度間的溫度下，在一例如 DMF、二氯甲烷、THF等之溶劑中，一例如Cs2C03、 Na/O3、TEA等之適當選擇的三級有機或無機鹼存在 下，使式（XXXXVII)與式R4C1之可商業購得或可合 成之選擇性取代的雜芳基化合物反應以提供式（Π)化 合物’其中R4定義於式（II)。在一較佳實施例中，該 鹼為Cs2C03且該溶劑為DMF。 53 201141859 或使用本發明所屬技術領域中習知方法可將式（i) 1 (11)化合物轉化為其相應鹽類。舉來說，可以 一 >fe|f K _ 或甲妒一乙醚（Et2〇)、CH2Cl2、四氫呋喃（THF) 丁嫌:之溶劑中之三氟乙酸（TFA)、Ηα、 相應蹄馱或檸檬酸處理式（Ι)或式（Π)之胺以提供其 頌电式。 像•或根據上述流程所製備之化合物可藉由鏡像…非鏡 物置特異性合成或解析，以單獨獲得鏡像異構 合物夏ΐ像異構物或位向異構物形式。若根據本發明化 有至少—個掌性中心，則它們可因此存在為鏡像 若化合物具有兩個或以上的掌性中心、，則它們 物以2在為雜像異難。應理_是财此類異構 程剪傷處合物都包含於本發明的料中。根據上述流 旋==可替代性地以消旋性的(1:1)或非消 物或以非鏡像異構物或位向異構 像異構鹽& a法層分析法、再結晶法、非鏡 換或酵;：:本^ 方法分離單縣㈣構物。1 ^習知傳統分離 異構物之混合物，可使用例:===鏡像 傳統方法分離單獨異構物。 /或再…晶法之 下述實例係用來進一步 實施例。 ”兒月本發明和各種較佳的 【實施方式】 201141859 實例 化學： …除非2有指明，否則依循下列實驗及分析步驟以 獲仔下列實例中所述的化合物及相對應的分析數據。 除非另有指^，反應混合物在-氮氣氛中於室溫 (rt)下磁性攪拌。若溶液係「乾燥」，則其一般係指經 =厂乾，劑乾燥，例如：ΝΜ〇4或MgS(V若混合物、 '合，及萃取物係「濃縮（concentrated)」，其通常係在旋 轉蒸發器上、於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係 在 Biotage Initiator 或 CEM Discover 儀器中執行。 正相快速管柱分析（FCC)係利用預封裝之濾筒在 矽凝膠（Si〇2)上實施，並以指定之溶劑洗提。 製備型逆相高效液相層析技術（HPLC)係以一
XterraPrep RP18 ( 5 μιη，30 X 1〇〇 mm，或 50 X 150 mm) 管柱在GilsonHPLC上實施，且梯度為10至99%乙腈/ 水（20 mM NH4OH) ’ 經 12 至 18 min，而流速為 30 mL/min ° 質譜（MS)除非另有指明，係利用在正型態中的 電喷灑離子化（ESI)’於Agilent series 1100 MSD中得 到。計算（calcd·)質量相對應於實際質量。 核磁共振（NMR)光譜係在BrukermodelDRX光 譜儀上得到。下列數據的格式為：化學位移以 ppm為單位且内部參考為曱基矽烷（多重性，以Hz為 單位的搞合常數J，積分）。 化學名稱係利用 ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp·，Cambridge，ΜΑ)或 ACD/Name 55 201141859
Version 9 ( Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canada)產生。 中間體1 : 3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯。
步驟A. 3-側氧基哌啶_ι，4_二羧酸1_三級丁酯4-乙 酯。一 1-¥基-3-侧氧基哌啶_4_羧酸乙酯（11.31克，38 mmol)、二·三級丁基二碳酸鹽（8.78 克，40.2 mmol)、
Et3N (5.4 mL ’ 38.7 mmol)及在碳（20%在乾基 4挪11^11’3觸媒上）（1.3克）上的1>(1(〇11)2的混合物被 帶入EtOH (110mL)中。該混合物係在parr瓶中、於 60 psi氫化24小時。藉由過濾去除觸媒且濃縮濾液以乾 燥為棕褐色的固體。粗殘留物以己烷（1〇〇mL)搖勻並 過滤。濃縮濾液以生成標題化合物（9.7〇克，94.25%)。 MS( ESI X^HnNO5 之質量為 271 32; iH NMR (4〇〇 匪2, CDC13) 4.24 (q，《7 = 7.1，2H)，4.03 (s br，2H), 3.49 (t，J = 5.6, 2H)，2.32 (m，3H)，1.47 (s，9H)，131 (t jr= 71，3H)。 步驟B. 5_¥胺_3,6-二氫-2H-n比咬-1，4-二叛酸1-三 級丁酯4_乙酉曰。將步驟a的3_側氧基旅咬·α二缓酸 1-二級丁酯4-乙酯（8.15克，3〇腿〇1)及苄胺43 克’ 31·8 mmol)溶解於曱笨（15〇扯）中。該混合物 劇烈地回流72小時’且將所產生的水收集至 201141859 裝置内。濃縮殘餘的溶液以產生標題化合物（1〇 2克， 92.5% )。MS ( ESI) C20H28N2〇4 質量為 36〇 45，m/z 計 算為361·2 [M+H]。將未經任何純化處理的粗產物帶入 下一步驟中。 步驟C : 3-苄胺·哌啶-i，4-二绫酸丨_三級丁酯4_乙 醋。將 NaBH(OAc)3 (30 克，141.5 mmol)與剛活化的 4A0粉末分子篩（24克）加入一在曱苯（u〇mL)中的 5-¥胺_3,6-二氫-211-吼咬-1，4-二羧酸1_三級丁0旨4_乙醋 (10.2克，28.9 mmol)的混合物中，並加以劇烈攪拌。 將該反應混合物冷卻至0C，接著保持反應混合物的溫 度在5 C以下並逐滴加入乙酸（32.5 mL，566 mmol)。 完成加入乙酸後’將該混合物回溫至環境溫度並擾拌 16小時。過濾及濃縮該反應混合物以去除大多數的乙 酸。將粗產物溶解在乙酸乙酯（125 mL)中，並在擾拌 的同時緩緩加入飽和NaHC03水溶液（1〇〇 mL)以中和 殘餘的酸。分層並以乙酸乙酯（2 X 1〇〇 mL)萃取水相 層。在Na2S04裡乾燥合併的有機質、過濾，並在減壓 下濃縮（11.25克，粗）。、純<匕殘留物（FCC，Si02，乙 酸乙酯/己烷，梯度0-40%)以產生標題化合物（4.59 g， 45% )。MS ( ESI) C20H30N2O2 之質量為 362.46 ; m/z 測 得為 363.3 [M+H]+。NMR (DMSO-A): 7.53-6.76 (m， 5H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.66 3.54 (m, 1H), 3.05-2.60 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.40 (s，9H)，1.14 (t，/=7.1，3H)。 步驟D : 3-苄胺-4_羥甲基-哌啶-1-羧酸三級丁酯。 在冷卻至0°C的LiAlH4 ( 2M在THF中，14 mmol在25 57 201141859 ml THF中）溶液中緩緩加入一在THF (25 mL)中的 3-苄胺基-哌啶-I〆，二羧酸三級丁酯4_乙酯（4·53 g， 12.5 mmol)溶液。該反應混合物在〇〇c攪拌15分鐘， 然後在室溫攪拌2小時。將該反應混合物再次冷卻至〇 C並以NajO4猝熄，1〇·Η2〇並攪拌16小時。將該反 應混合物過濾、以THF洗滌並濃縮以產生標題化合物 (3.69 克，92% )。MS ( ESI ) Ci8H28N203 之質量為 320.43，m/z 測得為 321 3 [M+H]+。iH nmr (CDCl3): 7.42-7.19 (m, 5H), 5.64-4.97 (m, 1H), 4.57-4.0 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.79-3.56 (m, 3H), 3.04-2.58 (m, 3H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ° 步驟E. 8-节基-3,8-二°丫-雙環[4.2.0]辛烧-3-叛酸三 級丁醋。一冷卻至〇°C的在THF (60 mL)中的3-¥胺 基經曱基派咬小賴三級丁醋（3 65克，u 4mm〇1) 及二乙胺（4.77 mL，34.2 mmol)溶液，於〇°C在其中 逐滴加入f石黃醯氣（1.7克，14 8咖〇1)。將該反應混 合物回溫至常溫並攪拌i小時，接著加入Cs2C〇“5 〇 克，15.4 mmol)。將該反應混合物加熱至6〇艽，18小 時。將該反應混合物冷卻至環境溫度並過濾。以H2〇(2 X 100mL)洗滌濾液’分出有機層且以Et〇Ac (2 x 100 mL)萃取水相層。在Na2S〇4裡乾燥合併的有機質、過 濾，並在減壓下濃縮以產生粗標題化合物（3.38克）。 純化該粗產物（FCC，Si〇2,4%丙酮，二氣甲烷）以產 生純標題化合物（2.88 克，84°/。）。]\^(£81)(：181126乂〇2
質量為 302.42 ; m/z 計算為 303.2 [M+H]+。4 NMR 201141859 (CDC13)： 7.35-7.15 (m, 5H), 4.02-2.80 (m, 9H), 2.48-2.36 (m，1H)，1.95-1.65 (m，2H), 1.56-1.32 (m，10H)。 步驟F : 3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁 酯。一在EtOH( 30 mL)中的8-苄基-3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛烷-3-羧酸三級丁酯（1.34克，4.44 mmol)及濕 Pd(OH)2/C (20 wt%，938 毫克）混合物，於 50°C在 H2 之60 psi氣氛下搖晃2天。過濾該反應混合物並濃縮以 產生標題化合物（1.0 克，94%)〇MS(ESI) 之質量為 212.29 ; m/z 測得為 213.2 [M+H]+。NMR (CDC13)： 4.32-4.0 (m, 1H), 3.93-3.17 (m, 5H), 3.10-2.70 (m，3H)，1.98-1.67 (m，2H)，1.56-1.36 (m，9H)。 中間體2 3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸三級丁酯。
步驟A. (2,2-二曱氧-乙基)-胺曱酸苄酯。在一 500 mL配備有溫度探針及氮氣進氣口的圓底燒瓶中，加入 在NaOH (4.85 Μ ’ 69 mL)水溶液及曱苯（125机） 中的胺基乙备一曱縮酸 (25克’ 238 mmol)。將該混合 物在冰浴中冷卻至〇°C，並以内部溫度維持在2〇°c以下 的速率加入氯甲酸苄酯（40.6克，238 mmol)。將該反 應混合物在常溫擾拌4小時。分層，且以鹽水（2 X 20 mL)洗滌有機層、在硫酸鈉裡乾燥、過濾，並濃縮為 無色的油（53.24 克，93%產率）。〗h_NMR (CDC13, 500 59 201141859 MHz): 7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.37 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.39 (s，6H)，3.33 (t, J=6.0 Hz, 2H)。MS (電喷麗）： C12Hi7N04 之質量為 239.12 ; m/z 測量為 240 [M+H]+。 步驟B.烯丙基-(2,2-二曱氧-乙基)-胺曱酸苄酯。在 配備有熱電偶探針、氮氣進氣口、回流冷凝器、加熱包 及機械攪拌的500 mL圓底燒瓶中，加入在甲苯（180 mL)中的（2,2-二曱氧·乙基)-胺曱酸苄酯（50克，209 mmol)。在所得溶液中加入KOH ( 51.6克，920 mmol) 及氯化三乙基苄敍（0.810克，3.55 mmol)粉末。在10 分鐘内，逐滴加入在曱苯（50 mL)中的烯丙基溴（33.0 克，275 mmol)。將該混合物加熱至50°C並攪拌2天。 在十分鐘内，於該反應混合物中加入水（230 mL)。分 層，並以曱苯（2 x 200 mL)萃取水相層。以鹽水（1 X 200 mL)洗滌合併的有機質、在硫酸鎂裡乾燥、過濾， 並濃縮以產生標題化合物（57.8克，98%)。^-NMR (CDCI3, 500 MHz): 7.31 (m, 5H), 5.76 (m, 1H), 5.15 (m, 4H)，4.51 (m，1H)，3.98 (d，J=9.48, 2H)，3.36 (m，8H)。 步驟C.烯丙基-(2·側氧-乙基)-胺曱酸苄酯。在一 配備有氮氣進氣口與磁力攪拌的250 mL圓底燒瓶中， 加入烯丙基-(2,2-二曱氧-乙基)-胺曱酸苄酯（57.2克， 205 mmol)及曱酸（88%，67 mL)。在常溫將該反應混 合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮後，將得到的殘留物帶入 lOOmLEA、50mL己烷及90mL水中。分層之後，額 外以己烷（50 mL) /乙酸乙酯（100 mL)萃取水相層三 次。以鹽水洗滌合併的有機質至洗滌液之pH等於6。 該有機質在硫酸鎂中乾燥、過濾並在減壓下濃縮成油體 201141859 (45.2 g，95%產率）。iH_NMR (CI)C13, 400 MHz): 9.57 (d，1H)，7.31 (m，5H)，5 77 (m，1H) 5 15 (m，4h)，4.05 (m，4H)。 步驟D.烯丙基_(2-羥亞胺基-乙基)-胺甲酸苄酯。 在1L圓底燒瓶中，加入在乙腈（260 mL)中的烯丙基 -(2-側氧-乙基)_胺甲酸苄酯（45 2克，193 8 mmol)及 經胺鹽酸鹽（17.5克，251.9 mmol)。在得到的混合物 中加入一在H2〇 (no mL)中的三水合乙酸鈉（29.5 克’ 217 mmol)溶液。於常溫在氮氣(g)下將該反應混合 物擾拌隔夜。在減壓下濃縮該混合物，且以乙酸乙酯（2 X 130 mL )萃取得到的殘留物。以鹽水洗蘇合併的有機 質、在硫酸鎂中乾燥、過濾，並在減壓下濃縮以形成標 題化合物（46.5 *，97%)01H-NMR(CDC13,4OOMHz): 7.32 (m，5H)，6.72 (m, 1H)，5.77 (bs，1H)，5.16 (m，4H)， 4.19 (m，1H)，3.95 (m，3H)。MS (電喷灑）：C13H16N203 之質量為 248.12 ; m/z 測量為 249.1 [M+H]+。 步驟E. 3-胺基-4-經甲基-π比略咬-1-叛酸节g旨。在配 備有回流冷凝器、加熱包、氮氣進氣口及磁性攪拌棒的 1L圓底燒瓶中’加入烯丙基_(2_羥亞胺基_乙基)_胺曱酸 苄酯（45.5克，183.3 mmol)及戊酵（560 mL)。將該 反應混合物加熱至135°C並攪拌20小時。將該反應混 合物轉移至2.25 L Parr瓶中。在該混合物中加入乙醇 (95 mL)及雷尼鎳（Raney恥，11.4克）。將該漿液在 一大氣壓之H2(g) (60 psi)下搖晃4小時。過濾所得之 反應混合物並直接用於下一步驟中。 61 201141859 步驟F. 3-三焱丁氧羰胺基_4_羥甲基-吡咯啶-1-羧酸 苄酯。在3L圓底燒瓶中加入經過濾的、在戊醇/乙醇混 合物中的3-胺基-4-羥曱基_吡咯啶-1-羧酸苄酯之反應混 合物。在該混合物中加入碳酸氫鈉（30.8克，367 mmol)、H20( 655 mL)及 Boc 酸酐（38 克，174.1 mmol)。 於常溫在N2(g)下將該混合物攪拌15小時。然後將該雙 相混合物分開，並以鹽水（655 mL)洗滌有機質。在硫 酸鎂中乾燥該有機質、過濾，並在減壓下濃縮。在曱苯 /庚烷（各280 mL)中將該物質加熱至98°C並過濾。緩 緩將該濾液冷卻至常溫並攪拌20小時。過濾所得之固 體並利用庚烷洗滌以得到標題化合物（39.5克，64%在 兩步驟後）。b-NMR (CD3OD，400 MHz): 7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.34-3.42 (m, 1H)，3.18-3.29 (m，1H)，2.49 (m，1H)，1.44 (s，9H)。 步驟G. 3-三,级丁氧羰胺基-4-曱磺醯氧曱基-吡咯啶 _1_羧酸苄酯。在一配備有溫度探針及氮氣進氣口的2L 圓底燒瓶中，加入在二氣曱烷（ 550 mL)中的3-三級 丁氧羰基胺基-4-羥曱基-吡咯啶-1-羧酸苄酯（39.5克， 112.7 mmol)及三乙胺（22.8 克，225.4 mmol)。在冰浴 中將該溶液冷卻至0°C。在20 min内逐滴加入曱磺醯氯 (16.8克，146.5 mmol)。讓該反應混合物得以在2小 時内回溫至常溫。攪拌20小時後，以H20 (550 mL) 猝熄該反應混合物並將其分層。以DCM萃取水相層， 然後以鹽水洗滌合併的有機質、在硫酸鎂中乾燥、過濾 並在減壓下濃縮成油體（40.2克，83%產率）。^-NMR (CDC13, 400 MHz): 7.32 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.69 (m, 62 201141859 1H)，4.38 (m，2H)，4.19 (m，1H)，3.67 (m，2H)，3.24-3.46 (m，2H)，3.00 (s，3H), 2.73 (m，1H)，1.49 (s，9H)。 步驟H. 3-苄基，6-三級丁基-3,6-二吖雙環[3.2.0]庚 烷-3,6-二羧酸酯。在一 1L圓底燒瓶中加入在二氣曱烷 (150mL)中的3-三級丁氧羰胺基-4-羥甲基-吡咯啶-1-羧酸苄酯（44克，104 mmol)及三氟乙酸（51 mL)。 攪拌反應混合物20小時。在減壓下濃縮該反應混合 物。將該殘餘的物質帶入乙醇（250 mL)中並以25% NaOH(aq)鹼化至pH約為12 (70mL)。加入額外的25% NaOH(aq) (15 mL)並將所得混合物溫熱至60°C，1.5 小時。冷卻至常溫後，然後在40分鐘内於常溫下，將 該所得混合物緩緩加入至在乙醇（30 mL)中的二-三級 -丁基二碳酸鹽（22.7克，1〇4 mmol)内。在減壓下濃 縮該反應混合物，且將該所得殘留物在H20及乙酸乙 酯（各250 mL)之間分離。以乙酸乙酯萃取水相層一 次以上，且以鹽水洗滌合併的有機質、在硫酸鎂中乾 燥、過濾、並在減壓下濃縮❶進一步藉由快速管柱分析 (2 X 330克二氧化矽，15至45% EA/己烷）純化粗產 物以得到標題化合物（20.9克，67% )。h-NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.86 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.02-3.16 (m，2H)，1.41 (s, 9H)。MS (電噴灑）： Ci8H24N204 之質量為 332.17;m/z 測量為 233.1 [M+H]+。 步驟I. 3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸三級丁 酯。將在Parr瓶中的3-苄基，6-三級丁基-3,6-二吖雙環 [3.2.0]庚烷-3,6-二羧酸酯（2.61 mmol)帶入至 MeOH( 0.1 63 201141859 μ)中。加入 Pd/C (5%wt-61.1% H20 fr〇m J〇hns〇n Mathey ’ 60宅克）。將混合物置於parr搖動器上並以真 空去除空氣。以氮氣沖洗系統數次，然後在15 psi搖 動約1.5小時。薄層層析術顯示所有起始物質皆已被消 耗。經由Celite®之襯墊過濾該混合物。濃縮濾液以得到 黏稠清澈的殘留物’ II於66.1%。物質乾淨的足以不經 純化而繼續下列步驟。MS (ESI) CiqHi8N2〇2之質量為 198.26，m/z 測量為 199.2 [M+H]+。NMH ¢400 MHz, CDC13) 4.73 - 4.50 (m，1H)，3.98 (t，j = 8.3, 1H)，3 4“ 3.15 (m，2H)，3.09 - 2.99 (m，1H)，2.93 - 2.82 (m，1H)， 2.73 - 2.62 (m，1H)，2.53 - 2.42 (m，1H)，2.31 (s，1H)， 1.43 (s，9H)。 ’ 中間體3 :聯苯-2-基-(3,8-二吖-雙環[4 2·〇]辛_g_基)_曱
步驟 A : 8-(聯苯-2-幾_基)-3,8-二。丫-雙環[4.2.〇]辛_3-羧酸三級丁酯。將3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-3-幾酸三級丁 酯（中間體1，300毫克，1.42 mmol)、聯笨·2_氯化幾 (429 毫克 ’ 1.98 mmol)及三乙胺（〇.6 mL，3.95 mmol) 溶解至DCM(5mL) t並於常溫攪拌18小時。以DCM (25 mL)稀釋該反應混合物並以in NaOH ( 10 mL) 及水（2 χ 20 mL)洗滌。合併有機層、乾燥、過濾並 201141859 在減壓下濃縮以產生8_(聯苯-2-羰基)-3,8-二吖-雙環
[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯（38〇毫克，68 6%)。MS (ESI) C24H28N2〇3 之質量為 392.49 ; m/z 測量為 293.2 [M+H]+ (無三級丁氧羰基團之質量）。4 NMR (CDCl3): 7.57-7.30 (m, 9H), 4.60-4.35 (m, 0.5H), 4.17-3.98 (m, 0.5H), 3.90-3.71 (m, 1H), 3.60-3.25 (m, 3H), 3.22-2.66 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 0.5H), 2.37-2.22 (m, 0.5H), 2.10-1.92 (m, 0.5H), 1.85-1.56 (m, 1.5H), 1.55-1.27 (m, 9H)。 步驟B :聯苯-2-基-(3,8-二α丫-雙環[4.2.0]辛-8-基)-曱酮。在於二呤烷（8·0mL)中的8-(聯苯-2-羰基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯溶液中，加入三氟 乙酸（3 mL)，在常溫將該反應混合物攪拌16小時。在 減壓下移除該溶劑及過量三氟乙酸。使用所生成的粗製 標題化合物三氟乙酸鹽（ 388.0毫克）而不再進一步純 化。MS (ESI) C19H20N2O 質量為 292.37 ; m/z 計算為 293.2 [M+H]+。 中間體4 : (3,8·二吖雙環[4.2.0]辛-8-基)-(2,6-二曱氧-苯 基)-甲嗣。
該標題化合物以相似於中間體3的方法製備，但以 2,6-二甲氧苄基氯取代步驟A中的聯苯-2-氯化幾。Ms 65 201141859 、ESI) C15H20N2O3 之質量為 276.33 ; m/z 測量為 277.2 [M+H]+。 中間體5 : 8-(2,4-二曱-苯磺醯基)-3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛烧。
步驟A: 8-(2,4-二甲-苯磺醯基)-3,8-二吖-雙環[4.2.0] 辛烷-3-羧酸三級丁酯。將3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯（240毫克，1.1 mmol)、2,4-二曱-苯磺醯 氣（278 毫克，1.4 mmol)及二-異丙乙胺（0.4 mL，2.3 mmol)溶解在DCM( 5.0 mL)中並於常溫攪拌18小時。 以DCM(25 mL)稀釋該反應混合物並以lNNaOH( 10 mL)及水（2 X 20 mL)洗滌。將有機層結合、乾燥、 過濾並濃縮以產出標題化合物（300毫克，97%)。 步驟 B: 8-(2,4-二曱-苯績醯基)-3,8·二°丫-雙環[4.2.0] 辛烷。一在二畤烷（8 mL)中的8-(2,4-二曱-苯磺醯 基)-3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯溶液，在 其中加入三氟乙酸（3 mL) ’於常溫攪拌該反應混合物 16小時。在減壓下移除該溶劑及過量三氟乙酸。使用 所生成的粗製標題化合物三氟乙酸鹽而不再進一步純 化（150.0 毫克 ’ 49%)。MS (ESI) C14H20N2O4S 之質 量為 280.39 ; m/z 測量為 281.2 [M+H]+。 66 201141859 中間體6 : (3,8-二吖-雙環[4.2.〇]辛-8-基)-[4-(2-氟苯 基)-2-甲基-噻唑_5_基]-曱酮。
步驟A: 8-[4-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-5-羰基]-3,8-一α丫-雙環[4.2.0]辛烧-3-竣酸三級丁酯。將3,8-二吖-雙 環[4.2.0]辛烧-3-羧酸三級丁酯（92毫克，〇 44 mm〇l)、 4-(2-敗-苯基）-2-曱基嗔。坐-5-竣酸（1〇4毫克，0.44 mmol)、二-異丙乙胺（0 25 mL，1.3〇 mm〇l)及 HATU (247毫克’ 0.65 mmol)溶解在DMF (5 mL)中並於 常溫攪拌18小時。以乙酸乙酯（2〇mL)稀釋該反應混 合物並以lNNaOH(lOmL)及水（2 X 100mL)洗滌。 將有機層結合、乾燥、過濾並濃縮以產出標題化合物 (125 毫克 ’ 67%)。MS (ESI) C12H18FN3OS 之質量 為 431.41 ; m/z 測量為 432.3 [m+H]+。 步驟 B : (3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-[4-(2-氟-苯 基)-2·甲基-噻唑-5-基]-曱酮。一在二啐烷（8 mL)中的 8-[4-(2-氟-苯基)_2_曱基-噻唑-5-羰基]-3,8-二吖-雙環 [4.2.0]辛烷-3_羧酸三級丁酯溶液，在其中加入三氟乙酸 (3 mL)’於$溫擾摔該反應混合物16小時。在減壓下 移除該溶劑及過量三氟乙酸。使用所生成的粗製標題化 合物三氟乙酸鹽而不再進一步純化（54.0毫克，56〇/0)。 MS (ESI) C17H18FN3OS 之質 3:為 331.41 ; m/z 測量為 332.2 [M+H]+。 67 201141859 中間體 7 : (1Λ，6*S) (3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-(2_噻 吩-2-基-苯基)-曱嗣.
步驟A : (1足6幻3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸 三級丁醋係根據 Frost，J. M.等人，《/. Met/· C/zem., 2006, 外，7843-7853 製備。 步驟B :中間體7係以與中間體3相似之方法製 備，但以（1尺6幻3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級 丁酯取代步驟A中的3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸 二級丁S旨，並以2-β塞吩-2-基-苯曱酿氣取代聯苯-2-氯化 羰。濃縮最終化合物並在HPLC上純化殘留物以得到標 題化合物（150 毫克，66.7%)。MS (ESI) C17H18N2OS 之質量為 298.4 ; m/z 測量為 299.2.[M+H]+。 中間體8 : 2-(3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-3-基)-喹畤啉
步驟A:將中間體2(0.51 mmol)、2-氣-喹噚啉（0.51 mmol)及 K2C03 ( 1.53 mmol)帶入 DMF (0.2 M)中。 將該混合物加熱至80°C並在80°C加熱隔夜。將該混合 物冷卻至常溫、以水稀釋，並以二乙基醚（3 X 100 mL) 68 201141859 萃取。合併有機質、在MgS04中乾燥、過濾並濃縮。 藉由快速管柱分析（FCC))( 50-100% EtOAc/hex)純化 所得之粗產物以形成3-喹啐啉_2_基-3,6-二吖-雙環 [3.2.0]庚烷-6_ 羧酸三級丁酯（84% )。MS ( ESI ) C18H22N402 之質量為 326.39 ; m/z 測量為 327.2 [M+H]+ ° NMR (400 MHz, CDC13): 8.48 (s, 1H), 7.93 -7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.34 — 3.20 (m，2H)，1.45 (br s，9H)。 步驟B:在二氣甲烧（2mL)中以在二π号烧（2mL) 中的41^111€1處理3-啥〇号琳_2-基-3,6-二吖-雙環[3.2.0] 庚炫-6-叛酸三級丁醋（0.52 mmol)，以製得標題化合 物。MS ( ESI) C13H14N4 之質置為 226.28 ; m/z 測量為 227.2 [M+H]+。 中間體9: 3-(4,6-二曱基-哺唆-2-基)-3,6-二〇丫_雙環[3.2 〇] 庚烧
標題化合物係利用2-氣-4,6-二曱基密变，以相似於中 間體8之方法製備。MS (ESI) CUH16N4之質量為 204.27 ; m/z 測量為 205.2 [M+H]+。 69 201141859 中間體 庚烧 10 : 3-(4-曱基-嘧啶-2-基)_3,6_
吖-雙環[3.2.0] 此標題化合物係利用2-氯-4-甲基·嘧# ^ / 、 达定，以相似於中間 體8之方法製備。MS⑽）ClQHl4N4之質量為隱25; m/z 測量為 191.2 [M+H]+。 中間體 庚烧 11 : 3·(4-苯基-嘧啶-2-基)-3，&二 吖-雙環[3.2.0]
此標題化合物係洲2·氯-4H㈣，以相似於中間 體8之方法製備。MS( ESI) c^HiW4之質量為252 31; m/z 測量為 253.2 [M+H]+。 中間體 12 : (lS，6R)-3,8-二吖雙環[4 2 〇]辛·8_基(2_(3_甲 基-1，2,4-噚二唑-5·基)苯基）曱酮。
步驟 A : (1& 6i〇 3,8-二。丫-雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸 二級丁S旨係根據 Frost，J. M.等人，j. CTiew?.，2006, 抑，7843-7853)製備，中間體1。 201141859 步驟 B : (1S，6R)-三級丁基 8-(2-(3-曱基-1，2,4-嘮二 唑-5-基）苯曱醯基）-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸 酯。一在（：112(：12(9 1111〇中的3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛 烧-3-缓酸三級丁g旨（ 550毫克，2.59 mmoi)溶液，在 其中加入2-(3-曱基-1,2,4-啐二唑-5-基)苯曱酸（ 545毫 克，2.59 mmol )，接著加入 EDCI( 745 毫克，3.89 mmol)、 HOBt ( 525 毫克，3.89 mmol)及 TEA (0.72 mL，5.18 mmol)。於常溫將該混合物攪拌14小時，然後以飽和 NH4C1水溶液洗滌（2x)。在Na2S04中乾燥有機層、過 濾並在真空户濃縮。利用層析術（Hex至100% EtOAc/Hex)得到呈無色泡沫（ 665毫克，61%)的所 欲產物。MS ( ESI) : C21H26N404 之質量為 398.20，m/z 測量為 399.0 [M+l]+。1HNMR(500 MHz，CDCl3):8·14-8.05 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, OH), 3.77 - 3.43 (m, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)，2.03 — 1.72 (m, 2H)，1.54 — 1.36 (m，9H)。 步驟 C : (lS，6R)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基(2-(3-曱基-1，2,4-啐二唑-5-基）苯基）曱酮。將步驟B之產物 (645 毫克，1.63 mmol)、DCM(8 mL)及 TFA(3 mL) 於常溫攪拌2小時，然後在彦空户濃縮。將殘留物溶解 在DCM中並以Dowex 550 A樹脂處理。擾拌2小時後， 藉由過濾移除該樹脂，並在算空户濃縮濾液至無色油 體，其未經進一步純化即被帶入下一步驟中。MS (ESI) C16H18N402 之質量為 298.14 ; m/z 測量為 299.1。 201141859 肀間體13 : 2,5-二氣-4-曱基喷咬 λ-Ν
ci—^CI >=N
一在1'1^爪]\/0>(861111761111〇中的2,4,5-三氯嘧啶（2.52 克，13.74 mmol)溶液’在其中加入Fe(acac)3 (485毫 克’ 1.37)，並將混合物冷卻至0¾。逐滴加入在Et20 (6.87 mL ’ 20.61 mmol)中的 3.0 M MeMgBr。於 〇〇C 下30分鐘後’完成該反應並以飽和的nh4C1水溶液終 止反應。加入EhO並將層分離，並將水層進一步以數 份Et：2〇萃取。將結合的有機卒取物以Na2S〇4乾燥、過 濾並在真空下濃縮。利用層析術（Hex至10% EtOAc/Hex)得到呈白色固體的所欲產物（1.45克， 65%) 〇 ^NMR ( 500 MHz > CDC13 ) ： 8.47 (s, 1H), 2.61 (s，3H)。 中間體14 . 2,5-一氣-4,6-二曱基,e定。 ci-)~Vci
>=N 在5-氯-4,6·二曱基嘧啶-2-醇（992毫克，6·26 mmol) 中加入POCl3 (2.22 mL，23.77 mmol)，再逐滴加入 Et2NPh (0.75 mL，4.69 mmol)。將該混合物在 125ΐ 加 熱2小時。在大略2小時的時候，該反應變得均勻，且 以HPLC確認顯不所有起始物質皆已被耗盡。將該混合 物冷卻至常溫，然後逐滴加入冰中。待冰融化後，可在 粉紅色液體中發現白色固體。以DCM萃取水相層，且 ZU1141859 $ Na2S〇4中乾燥合併的有機質、過濾及在真坌户濃 體利用層析術（Hex至10% EtOAc/Hex )得到白色固 '' 之所欲產物（915 毫克，83%)。iH nmr (500 MHz， CDCl3V 9。 厂 2.57 (s，6H)。 中間體15 : 3~氟-2-(3 -曱基-1,2,4-p号二唾-5-基)苯曱酸。
方法A : '驟A · 2-氟_6_(曱氧艘基）苯曱酸。將3-氟駄酸酐 V ·377臺古 毛兄’ 2.27mmol)溶解在MeOH (6mL)中並加 “、、至回$ 1 ς 的兩 1 小時。在真空中濃縮該混合物，且將得到 酸及Τ產物（400毫克，89%)，2-氟-6-(曱氧羰基)苯甲 驗也 ''氣曱氧羰基)苯曱酸，未經純化即用於下一步 步 基: (Z)_甲基2-((((1-胺亞乙基）胺基）氧）羰 所#氣本甲酸酉旨。一種在DCM ( 5 mL )中的、步驟A 於伸^的兩種酸的非均質混合物（400毫克，2 mmol)， ;〇C在其中加人草醯氯 (0.244 mL，2.32 mmol)，再· 力^入：DMF (0.05 mL)。氣體立即開始逸出，並且在$ 分鐘後移除冰浴。當氣體逸出停止且混合物為均質時， 將一等分移除並以MeOH終止反應。藉由HPLC確認甲 醋的形成並在真空下濃縮該混合物。將黏稠液體溶解在 新鮮DCM(5 mL)中並依序以數份固態N-羥基乙脒（165 毫克 ’ 2.22 mmol)及 TEA (0.351 mL，2·52 mmol)處 73 201141859 理。於環境溫度攪拌14小時後，在彦空户濃縮該混合 物。利用層析術（Hex至100% EtOAc/Hex)得到兩種 產物（477毫克，94%)，（Z)-曱基2-((((1-胺亞乙基)胺 基)氧)幾基)-3-氟苯曱酸醋及(Z)-曱基2_((((1-胺亞乙基) 胺基）氧)羰基)_6_氟苯曱酸酯，於下一步驟中使用兩者 之混合物。MS (ESI) CuHnFNzC^之質量為254 〇7 ; m/z測得為255.0。 步驟C : 3 -敗-2-(3·甲基-1，2,4-σ号二。坐-5-基）苯曱 酸。在 t-BuOH(9mL)中的步驟 Β(477 毫克，i.88mm〇1) 產物混合物，在其中加入NaOAc ( 156毫克，1 88 mmol)。在90°C加熱該混合物50小時，然後益算空户 濃縮。結果得到四種產物。將殘留物溶解在1 MK2CC)3 中並以DCM卒取，以分離出曱基2-氣-6-(3 -曱基2 4·* 崎二唑-5-基)苯曱酸酯及甲基3-氟-2-(3-曱基等二 吐-5-基）苯曱酸醋還有未反應的(Z)-曱基2·((((ι_胺亞乙 基)胺基)氧)幾基)-3-氟苯曱酸醋。接著將水相層以濃縮 的HC1酸化並以DCM萃取。在NajO4中乾燥萃取得 到的合併有機層、過濾並在真玄户濃縮。於prep Agnent 系統以XBridge C18 OBD 50x100 mm管柱純化該酸異構 物，利用5至99%在H2〇/ACN中的0.05% NH4OH洗提 17分鐘’以得到用在Et2〇中的1 M HC1酸化後呈白色 固體的所欲產物（63毫克，15%>MS(ESI)C1()H7FN203 之質量為222.04 ; m/z測得為223.0。 方法B : 74 201141859 步驟A: (Z)-N，-((2-氟_6_蛾苯曱酿基)氧）乙醯亞胺 醯胺。一在DCM (28 mL)中的2-氟-6-碘苯曱酸（1.51 克，5.66 mmol)的非均質混合物，於〇〇c在其中依序加 入草醯氣（0_635 mL，7.36 mmol)及 DMF ( 0·15 mL)。 氣體立即開始逸出，並且在5分鐘後移除冰浴。當氣體 逸出停止且混合物為均質時，將一等分移除並以Me〇H 終止反應。藉由HPLC確認曱酯的形成並在真空下濃縮 該混合物。將黏稠液體溶解在新鮮DCM(28mL)中並 於〇°C下依序以數份固體N-經基乙脒（ 503毫克，6.79 mmol)與 TEA ( 1.2 mL ’ 8.49 mmol)處理。在環境溫 度攪拌該混合物14小時後，以飽和NaHC03A溶液洗 滌。將結合的有機萃取物以Na2S04乾燥、過濾並在真 空下濃縮。以層析術（Hex至100% EtOAc/Hex)得出 一無色油狀的所欲產物（1.57克，86%)。MS (ESI) C9H8FIN202 質量為 321.96 ; m/z 測得為 323.0。1HNMR (500 MHz, CDC13): 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H)，4.87 (br s，2H)，2.06 (s，3H)。 步驟B : 5-(2-氟-6-碘苯基)-3-曱基-1，2,4-噚二唑。 一在t-BuOH (24 mL)中的步驟A產物的非均質混合 物，在其中加入在H20 (〇.9mL)中的NaOAc (603毫 克，7.27 mmol)。然後將該混合物加熱至ll〇°C，12天。 在彦空户濃縮該反應混合物，並溶解在甲苯中。過濾該 曱苯以移除NaOAc，然後坌户濃縮。以層析術（Hex 至40%EtOAc/Hex)得出一無色油狀的所欲產物（1.21 克，82%)。MS (ESI) C9H6FIN20 之質量為 303.95 ; 75 201141859 m/z 測得為 304.9。1HNMR(500 MHZ，CDC13):7.82_ 7.77 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 2.55 (s, 3H) ° 步驟C: 3-氟-2_(3-曱基-l，2,4-n号二e坐-5-基）苯曱 酸。在 THF( 15 mL )中加入在 THF( 2.2 mL，4.47 mmol) 中的2Mi-PrMgC卜將混合物冷卻至_78°c，並將步驟B (L〇9克，3.58 mmol)的產物逐滴加入THF (20 mL) 中。於-78 C將該混合物擾拌30 min，然後當溫度緩緩 上升的同時，將C〇2由氣閥瓶鼓泡至溶液中3小時。當 溫度達到-20°C，以冰浴取代乾冰浴，停止c〇2鼓泡， 使該混合物回溫隔夜至室溫。藉由加入H20及小量Et20 淬熄該混合物❶以2 N Na0H洗滌有機層2次，並以玢2〇 洗滌合併水相層3次。接著將水層以濃縮的Ηα酸化並 以DCM萃取。在Na2S〇4中乾燥合併的有機層、過濾並 在彦空户濃縮，以得到呈白色固體的所欲產物（661毫 克，83〇/〇)。MS ( ESI) Ci〇H7FN2〇3 之質量為 222 〇4 ; m/z 測得為 223.〇。1H NMR (5〇〇 MHz，CDC13): 7 % (山 J - 7.8, 1H)，7.72 - 7.64 (m，1H), 7.50 - 7.44 (m，1H)， 2.56 -2.48 (m，3H)。 中間體16 : 2-氟-6-(3-曱基-1，2,4-喝二唑_5_基)苯曱酸。
中間體16係分離自中間體15之合成，方法a<jMS(esi) C10H7FN2〇3 之質量為 222.04 ; m/z 測得為 223.0。 76 201141859 中間體17 : 2-氣-4,5,6-三曱基嘴咬。
在4,5,6-三曱基嘧啶-2-醇（3.69克，26.7 mmol)中依序 加入 P0C13 (21.7 mL，26.7 mmol)及逐滴加入 Et2NPh (2.17mL ’ 13.6mm〇l)。將該混合物在回流加熱48小 時’然後逐滴加入冰中。以EtOAc萃取水相層（2x)。 因大量沉澱物造成萃取困難。以28% NH4OH調整水相 層pH至pH 4-5並經由celite®過濾。然後以DCM萃取 該水相層’並在Na2S〇4中乾燥合併的有機萃取物、過 濾且在真空中濃縮成黃色固體。利用層析術（FCC) (〇 至30% EtOAc/Hex)得到2_氣_4,56_三曱基嘧啶（426 克，100%)。 中間體18 : 2-氣-5-氟-4,6-二曱基嘴咬。
.......... w 1无令卻至常溫。過濾該混 口物，然後將渡泥溶解在溫水中，並以濃肥酸化所得 w叹令卻至常溫。過濾該混 水中’並以濃HC1酸化所得 之溶液至pH 2。 將m物冷卻至常溫，然後於過遽 77 2〇1141859 刖在冰浴_冷卻。以水洗滌該濾泥並乾燥以得到稍呈灰 白之固態5-氟嘧啶_2,4,6-三元醇（1.45克，930/〇)。 步驟 B : 2,4,6-三氣-5-氟嘧唆。在 p〇cl3 ( 4.49 ， 48’15 mmo1)中分次加入5-氟嘧啶-2,4,6-三元醇（l4l 克’ 9‘63 mmo1)。溫度上升2。(：。然後將N，N-二甲笨胺 L23 mL，9.73 mmol)逐滴加入混合物中，並在 C加熱24小時。使該反應混合物短暫地冷卻至常溫， 然後藉由逐滴加至冰上猝熄。當冰融化的時後，以Et2C) 多次萃取水相層。在NajO4中乾燥合併有機萃取物、 過濾並在真空中濃縮為黃色固體，之後在冷藏箱中儲藏 隔夜。此物質未經進一步純化，但用於下一步驟中。 步驟C . 2-氣-5-氟-4,6-二曱基,咬以相似於中間體 13的方法製備，但以2,4,6-三氯-5-氟嘧啶取代2,4,5-三 氯嘧啶。1H NMR( 500 MHz，CDC13 ): 2.50 (d，J = 2.7 Hz， 6H)。 中間體19 : 3-氟-2-(lH-吡唑-1-基）笨曱酸。 ◎
一 3-氟-2-蛾苯曱酸（1.4 克，5.26 mmol)、1//-°比。坐（0.72 克，10.5 mmol)、及_n，N’_二曱基-環己烷-1，2-二胺（0.17 mL，1.05 mmol)、Cul (50.1 毫克，0.26 mmol)、二口寻 烷（50 mL)及水（0.028 mL)的混合物，在其中加入 Cs2C03 ( 3.43克，10.5 mmol)。將該反應混合物加熱至 100°C ’ 1小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度，然 78 201141859 後以水稀釋。將水層酸化至pH 2並以EtOAc (30 mL) 萃取三次。將有機層結合，以Na2S04乾燥，過濾並濃 縮。以 FCC ( Si02，梯度：DCM 至 10% MeOH/1 %HOAC/DCM )純化殘留物以產生呈無色油體 的標題化合物（790毫克，72%)。^NMR (400 MHz ’ CDC13 ) ： 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.44 -7.34 (m，1H)，6.55 (s，1H)。 中間體20 : 3-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基）苯曱腈。 Λ Ν 一在DMF (80 mL)中的2-氟-3-甲基苯甲腈（4.0克， 29.6 mmol)及 2//-1,2,3-三0坐（2.04 克，29.6 mmol)的 混合物，在其中加入碳酸鉀（8.26克，59.2 mmol)。將 該所得之混合物加熱至120°C，2小時。冷卻該混合物、 以水稀釋並以EtOAc萃取。將有機層合併，以Na2S04 乾燥，過濾並濃縮。以FCC (Si02，乙酸乙酯/己烷， 梯度0-50%)純化殘留物以產生標題化合物（1.5克， 26%)。MS (ESI) C10H8N4 之質量為 184.2 ; m/z 測得為 185.1 [M+H]+° NMR( 500 MHz, CDC13)： 7.95 (s, 2H), 7.66 (d,J= 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.50 (dd，9.8, 5.7 Hz, 1H)，2.20 (s, 3H)。 中間體21 : 3-甲基三唑-1-基）苯曱腈。 79 201141859 該標題化合物亦為合成中間體20的產物之一（3 j克 56%)。MS (ESI) C10H8N4 質量為 184.2 ; m/z 、’ 185.1 [M+H]+。4 NMR ( 500 MHz，CDC13) : 7 W 〇于為 2.1 Hz, 1H)，7.87 (d，J= 1.1 Hz, 1H)，7.71 - 7.67 (m 7.67 - 7.62 (m，1H)，7.56 (dd，/= 9.7, 5.8 Hz m、’、， ，2.17 (s，3H)。 中間體22 : 3-曱基-2-(2H-l，2,3_三唑-2-基)笨曱駿。
一在 MeOH(15mL)中的 3-曱基_2-(2H-l，2 3-:, 3 一_ ’ 口 基）苯曱腈（I.4克，7.82 mmol)溶液，在其中力口 ISiNaOH(lOmL)水溶液。將該所得之混合物加熱至j °C。15小時後，冷卻該反應混合物至環境溫度，然後 以水（50mL)稀釋。將水相層酸化至pH2並以EtOAc (50mL)萃取三次。將有機層結合，以Na2S04乾燥， 過濾並濃縮。藉由FCC (Si02，梯度：DCM至10% MeOH/1 %HOAc/DCM )純化殘留物以生成標題化合物 (1.3 克，78% )。NMR ( 500 MHz, CDC13) : 7.90 (d， 7 = 7.7, Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (dd，9.7, 5.8 Hz，1H)，2.10 (s, 3H)。 80 201141859 中間體23 : 3-曱基-2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯曱酸。
該標題化合物以相似於製備中間體22之方法，以3-甲 基-2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯曱腈取代3-曱基 -2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯曱腈。1H NMR ( 500 MHz, CDC13) : 8.17 (s，1H), 7.94 (s, 1H)，7.69 (d，·/= 6.8 Hz， 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)。 中間體24 : (1S，6R)-三級丁基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷 -3-羧酸酯
一在 EtOH (50 mL)中的（1R，6S)-三級丁基 8-((S)-l-苯 乙基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸酯（1.5克，75%) 溶液，在其中加入AcOH (1.5 mL)。所得之混合物於 50°C、100 bar之氫氣壓下，在含有20% Pd(OH)2/C催 化劑匣的ThalesNano H-Cube中循環。16小時後，將所 得之混合物從ThalesNano H-Cube中移除，並倒至一飽 和碳酸鈉溶液中（100 mL)。以DCM (50 mL)萃取水 相層四次。將有機層合併，在Na2S04中乾燥、過濾， 並在減壓下濃縮以產生標題化合物（ 755毫克，75%)， 201141859 具未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI) CnH20N2O2 質量為 212.2 ; m/z 測得為 213.1 [M+H]+。hNMIU 500 MHz, CDC13) ： 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.48 (s，9H)。 中間體25 : (lS，6R)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基(6-曱基 -2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基户比啶-3-基）曱酮
步驟A : —在DCM ( 15 mL )中的中間體24 ( 570 毫克 ’ 2.69«1111〇1)、6-曱基-2-(111-1，2,3-三唑-1-基)终鹼 酸（603毫克’ 2.95 mmol)、苯并三唑-1-基氧參(二甲胺） 六既填酸鱗（1200毫克，2·69 mmol)混合物，在其中 加入TEA ( 1.1 mL，8.06 mmol)。在常溫將所得之混合 物攪拌5小時，同時加入水（30 mL)。以DCM( 15 mL) 萃取水相層三次。合併有機層、在Na2S04中乾燥、過 濾’並在減壓下濃縮。藉由FCC (Si02，乙酸乙酯/己 烷’ 0-40%)純化粗殘留物以生成（1S，6R)_三級丁基8_(6_ 曱基-2-(1Η-1，2,3-三唾-1-基）於驗醯基）-3,8-二α丫雙環 [4.2.0]辛烷-3-羧酸酯（1.05 克，98%)。MS(ESI) C2〇H26N6〇3 質量為 398.2 ; m/z 計算為 399.1 [M+H]+。士 NMR( 500 MHz, CDC13): 8.48 - 8.38 (m，1H)，7.82 - 7.79 82 201141859
TiiZ 2m '7'64 ^ 1H)，7·33"7*23 (mj 1HX 4·53 - 3.01 _ 2，·90 r，4.06 — 3 89 (m，m)，3 80 - 3.36 (m，4H), 1 π % 1H)，2 62'2.58 (m，3H)，2.03 — i.76 (m， 2H)，1.53 ~ 1.42 (m，9h)。 臭 DCM ( 15 此）中的（1S，6R)·三級丁 2 土 ·2-(1Η_1，2,3'三唾-1-基）於鹼醯基)-3,8·二吖 烷羧酸錯（1.05克，2.64 _υ混合 :溫=:入叫3灿)。讓所生成的混合物在環 、θ : f ° 16小時後’將混合物在減壓下濃縮該 此5物，亚藉由（Si〇2，梯度：DCM至15% MeOH/10% MWDCM)純化粗殘留物以生成標題化合物（79〇毫 克’71%)，8(^1)(：151118關質量為 298 2;111/2 計算為 299.1 [M+H]+。 中間體26:(18,6尺)-3,8-二。丫雙環[4.2.〇]辛_8-基(4-甲氧 基-2-(2Η-1，2,3-三嗤-2-基）苯基）曱酮
將標題化合物以類似於製備中間體25的方法，以4-甲 氧基-2·(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯曱酸取代6-曱基 -2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)菸鹼酸。MS (ESI) C16H丨9Ν502 質量為 313.2 ; m/z 測得為 314.1 [M+H]、^NMRGOO MHz, CDC13) · 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.57 -7.41 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 83 201141859 ^•25 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 5H), 3.86 - 3.78 (m, !Η), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.27 - 2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m，1H)，2.16 - 1.99 (m，1H)，1.78 - 1.70 (m，ih)。 中間體27: (lS，6R)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛_8_基(5-甲氧 基'2-(21^-1，2,3-三唾-2-基)苯基）甲酮
Ο 將標題化合物以類似於製備中間體25的方法，以5_曱 氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲酸取代6_甲基 -2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)菸鹼酸。MS (ESI) C16H19N502 之質量為313.2 ; m/z測得為314.1 [M+H]+。 中間體 28: (lS，6R)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基(2-氟 心(2H-1，2,3-三唑_2·基）苯基）曱酮。
Ο 步驟 A: (1S，6R)-三級丁基 8-(2-氟-6-(2Η-1，2,3-三 嗤-2-基）苯曱醯基）-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸 酯。在於 PhCH3 (5mL)中的 2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲酸（406 毫克，1.5 mmol)加入 S0C12 ( 117 pL， U mmol)。以油浴將燒瓶加熱至5〇°C，1小時。在0 84 201141859 °(：下，在於 PhCH3 (5 mL)與 H20(5 mL)中的（1S，6R)-三級丁基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸酯（ 260毫 克，1.3 mmol)及 Na2C03 ( 519 毫克，4.9 mmol)逐滴 加入上述溶液。將該反應混合物緩緩回溫至常溫且攪拌 15小時，並以DCM (2 X)萃取。乾燥合併的有機質 (Na2S04)。經由矽凝膠層析術（1-7% 2M NH3/MeOH 在CH2C12中）進行純化，得到335毫克（68%)標題化 合物。MS (ESI) C20H24FN5O3 之質量為 401.44 ; m/z 測得為 346.1 [M-C(CH3)3]+。 步驟 B : (lS，6R)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基(2-氟 -6-(211-1，2,3-三唑-2-基）苯基）曱酮。在於（：112(：12(5 11^) 中的（1S，6R)-三級丁基 8-(2-氟-6_(2H-1,2,3-三唑-2-基) 苯曱醯基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸酯（400毫 克，1.0 mmol)加入TFA (5 mL)。當判定反應完成之後， 在減壓下去除揮發性物質。利用5% Na2C03(aq)中合生 成之殘留物，接著以CH2C12 (3 X)進行萃取。乾燥合 併的有機質（Na2S04)並濃縮，以生成呈油體且未經進 一步純化即使用之標題化合物。 中間體 29: (1R,6S)_3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基(2-氟 -6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基）曱酮。
? N^n 85 201141859 標題化合物係以相似於製備中間體28的方法製備，但 以（1R，6S)-三級丁基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸能 取代（1S，6R)-三級丁基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷竣酸 酯。]VIS (ESI) C15H16FN5〇 之質量為 301.32 ; m/z 測得 為 302.0 [M+H]+。 - 中間體 30 : (lS，6R)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基（5-敦 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨基）曱酮。
標題化合物係以相似於製備_間體28的方法製備，但 以5_氟-6-(2Η-1，2,3·三唑-2-基）苯曱酸取代2_氟 -6-(2Η·1，2,3-三唑-2-基)苯曱酸。MS (ESI) C15H16FN5〇 之質量為 301.32 ; m/z 測得為 302.0 [M+H]+。 中間體 31 : (lS，6R)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛·8·基(3_氟 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基）甲酮。
步驟 A: (1S，6R)-三級丁基 8-(3-氟-2-(2Η·1，2,3-三 唑-2-基）苯曱醯基）-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷_3_跋酸 酯。在0°C下，在於CH2C12 ( 18 mL )中的3_氟 86 201141859 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲酸（39〇 毫克，j 9 mm〇1) 加入 DMF ( 15 μ!> ’ 0.2 mmol)及草醯氣（19〇 ，2 3 mmol)。20分鐘後，移除0°C冰浴並將反應混合物回溫 至室溫。30分鐘後濃縮該混合物，以ch2ci2 (9 mL) 稀釋，並將其並加入於CH2Cl2 (9 mL)中的（1S，6R)_三
級丁基3,8-一吖雙環[4.2.0]辛燒_3_緩酸酯（26〇毫克， 1.3 mmol)及 TEA (390 pL，2,9 mm〇1)中。藉由 TLC 及LC-MS判斷完成之後，進一步以CH2Cl2稀釋該反應 並以1 N KHSO4洗滌。以CH2C12萃取水相層。乾燥合 併的有機質（NajO4)以得到黃色泡沫。利用在己烷中 的40-100% EtOAc、經由矽凝膠進行純化以得到656 笔克（86%)呈無色油體的標題化合物。MS (ESI) C2〇H24FN5〇3 之質量為 401.44 ; m/z 測得為 346 〇 [m-c(ch3)3]+。 、-—吖雙環[4.2.0]辛-8-基(3-氟 =(2Η-1，2,3·二唾-2-基)苯基）曱酮。在於 CH2Cl2 (1〇 扯) :的（1S，6R)·三級丁 基 8_(3_ 氟_2_(2叫，2,3 三嗤·2_基） ^甲酸基)_3,8-二。丫雙環[4.2.0]辛烧-3-叛酸醋（ 656亳 辕-欢。，111。1)加人TFA(1GmL)。3小時之後，經由旋 ^器去除揮發性物質。利用5% Na2C〇3⑽中和所 層、殘留物並以CH2Cl2 ( 3χ )萃取^以㈣使水相 曰匕和且卩CH2Cl2 (3χ)萃取。乾燥合併的有機質 _a2S〇4)並濃縮以得到呈黃色泡珠、未經進一步純化 发Q用之標題化合物。MS (ESI) C15H16FN50之質量 *、'、01.32 ; m/z 測得為 3〇2 〇 [M+H疒。 87 201141859 甲間體32 : 2-氯-5-氣-4-曱基ρ密唆。 F^rV-c γν 一在 THF/NMP (38 mL/3 mL)中的 2,4-二氯-5-氟嘧啶 (1.02 克，6.08 mmo)溶液，在其中加入 Fe(acac)3 ( 215 毫克，0.61 mmol)並將混和物冷卻至〇°〇。逐滴加入在
Et20 (3.04 mL ’ 9.12 mmol)中的 3.0 Μ 溴化曱鎂。於 0°C下30分鐘後’完成該反應並以飽和的NH4C1水溶液 終止反應。加入Ε^Ο並將層分離，並將水項層進一步 分次以EtzO萃取。將結合的有機萃取物以Na2S04乾 燥、過濾並在真空下濃縮。利用層析術（己烧至1〇〇/0 EtOAc/己烷）得到呈蠟狀白色固體的所欲產物（430毫 克，48% )。咕 NMR ( 400 MHz，CDC13) : 8.35 (s, 1H), 2.55 (d，/ = 2.5 Hz，3H)。 中間體33 : 2-氣-4,5-二曱基嘧啶。 —(/
標題化合物係以相似於製備中間體32的方法製備，但 以2,4-二氣-5-曱基嘧啶取代2,4-二氣_5_氟嘧咬。MS (ESI) C6H7C1N2 質量為 142.03，m/z 測得為 143.1 [M+l]+〇 ]H NMR( 500 MHz, CDC13 )： 8.32 - 8.25 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H) 〇 中間體34: (1S，6R)-三級丁基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烧 -3·缘酸g旨。 88 201141859
产NH
步驟A : (lS,6R)-8-苄基3-三級丁基3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛烷-3,8-二羧酸酯。在於！11^(35 1111〇及112〇 (35 mL)中的（1S，6R)-三級丁基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烧-3-魏酸g旨（1.4 克，6.8 mmol)加入 Na2C03 ( 1.4 克， 13.6 mmol)及 CbzCl ( 1.1 mL，7.5 mmol)。18 小時之 後，以H20稀釋該反應混和物並以CH2C12(2X)萃取。 乾燥合併的有機質（Na2S04)以得到2.4克呈清澈油狀、 未經進一步純化即可使用之標題化合物。 步驟B: (1S，6R)-苄基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-8-羧酸酯。在於CH2C12中的（lS，6R)-8-苄基3-三級丁基 3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-3,8-二羧酸酯（ 300毫克，0.9 mmol)加入TFA ( 1:1 )。2小時之後，濃縮該反應物且 不經進一步純化即使用。 步驟C: (1S，6R)-苄基3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-8-羧酸酯。在於DMF (35 mL)中 的（1S，6R)-苄基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷-8-羧酸酯（2.5 克，6.9 mmol)及2_氯-4,6-二曱基嘧啶（980毫克，6.9 mmol)力口入 Cs2C03 ( 9.0 克，27.6 mmol)。將該反應燒 瓶加熱至l〇〇°C直到起始物質耗盡，冷卻至室溫，以 EtOAc稀釋並以H20洗滌。以EtOAc ( IX)反萃取水 相層。以鹽水洗滌合併的有機質並乾燥（Na2S04)以得 到一油體。經由矽凝膠（15-75% EtOAc在己烷中）進 89 201141859 行純化以得到1.6克（63%)呈清澈油體之標題化合物。 MS(ESI) C20H24N4〇2 質量為 352.44; m/z 測量為 353.2 [M+H]+。 步驟D:(1S，6R)-三級丁基3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷 -3-羧酸酯。在於 MeOH (35 mL)及 AcOH (5 mL)中 的（1S，6R)-苄基3-(4,6_二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛院-8-叛酸醋（1.5 克，4.3 mmol)加入 10 wt% Pd/C ( 450毫克）及一 H2氣球。2小時之後，過濾、除去 催化劑並濃縮濾液。以5% Na2C03中和生成之殘留物並 以CHiCb (5X)萃取。乾燥合併的有機質（Na2S04) 並濃縮以得到呈清澈油體、未經進一步純化即使用之標 題化合物。MS (ESI) C12H18N4 質量為 218.30 ; m/z 測得為 219.1 [M+H]+。4 NMR(CDC13): 6.29-6.20 (m， 1H), 4.39 (dd, /= 14.4, 2.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 2H), 3.48 - 3.26 (m, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 7H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m，1H)。 中間體35 : 3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯曱酸。
步驟A : 3_氟_2_(喷啶_2·基)苯甲腈。合併2_碘_4_ 氟苯曱腈（2.5克’ 10.3 mmol)及2-三丁基錫嘧啶（3.7 g，10.0 mmol)並溶解在除氣之DME (18 ml)中然後 以A鼓泡沖洗5分鐘。在一密封器皿中以pd(pph3)4( 577 90 201141859 毫克’ 0.5 mmol)處理該反應物然後鼓泡沖洗5分鐘’ 然後在微波爐中於160°C加熱90分鐘。冷卻該反應物 並經石夕藻土過滤’且濃縮至最小體積，將形成的ppt以 己烷（40 ml)稀釋並冷卻至〇°c然後過濾。純化固體 (FCC)( 20-100% EA/hex)以得到 3-氟-2-卜密啶-2-基) 苯甲腈。1H NMR( 400 MHz，CDC13): 8.93 (d,«/ = 4.9 Hz， 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3
Hz，1H)，7.36 (t, J = 4.9 Hz，1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H)。 步驟B : 3-氟-2-(嘴咬基)苯甲酸。將3_氟_2_(«密 咬-2-基）苯曱腈（98毫克，0.5 mmol)溶解在MeOH ( 3 mL)及2MNaOH (aq，1 mL)中。將該反應物在回流 加熱15小時，然後冷卻至23°C，以1 N aq酸化。加入 HC1至pH為1並以EtOAc (2X)萃取。以鹽水洗務合 併的有機質，並在硫酸鈉中乾燥以得到標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-i/6) ： 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H)，7.60 — 7.53 (m，1H)，7.52 (t，《7 = 4.9 Hz，1H)。 中間體36 : 2-氯-5-乙基-4,6-二曱基嘧啶。
標題化合物係以相似於製備中間體17的方法，以5_乙 基-4,6-二甲基0密咬-2-醇取代4,5,6-三曱基哺〇定_2_醇。 MS (ESI) CsHnClNs 質量為 170.06，m/z 測得為 1711 201141859 + , , LM+l]+〇 ]H NMR( 500 MHz, CDC13)： 2.65 (q, J = 7 6 Hz 2H)，2.50 (s，6H)，1.15 (t，·/ = 7.6 Hz，3H)。 中間體37 : 3-曱基吡唑-1-基）苯曱酸。
OH
標題化合物係以類似於製備中間體36的方法製備，但 以3-曱基-2-職苯曱酸取代3-氟-2-蛾苯曱酸。iH NMR (500 MHz，CDC13) : 7.79 (d，= 7.4 Hz，2H)，7.48 (d «/ =7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.07 (s，3H) 〇 中間體38 : 3-|t-2-(2H-l，2,3-三0坐-2-基）苯曱酸。
Vo
步驟A . 3-氟-2-(2Η-1，2,3-三0坐-2-基）苯曱猜及3_ 氟-2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯曱腈。將一在DMF (85.0 1111〇中的2,3-二氟苯甲腈（4.0克，28.8 111111〇1)、211_1，2,3-三0坐（1.9 克，28.8 mmol)混合物與 K2C03 (7.9 克， 57.5 mmol)加熱至125°C，1.5小時。冷卻至室溫後， 加入水並以EtOAc (2 X)萃取該混合物。以鹽水清洗 合併的有機物並乾燥（Na2S04)。經由FCC (10-100% EtOAc在己烷中）進行純化以得到二種產物。3_氟 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯曱腈（1.6 克，29%)，4 NMR 92 201141859 (CDCls) ： 7.99 (s, J = 6.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m，2H), 7.26 (s, 6 H)及 3-氟-2-(lH-l，2,3-三 唑-1-基)苯甲腈（2.0 克，38%)，WNMRCCDCh): 7.97 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, 7 = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (tt, J - 5.7, 2.8 Hz, 1H), 7.65 (td, J = B.l, 4.9 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m，1H)。 步驟B : 3-氟-2-(2H-l，2,3-三唑-2_基）苯曱酸。在於 MeOH (30 mL)中的 3-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯曱 腈（1.5 克，8.0 mmol)加入含水 2 NaOH (10 mL)。將 反應回流加熱15小時，接著冷卻至室溫，以含水1 N HC1酸化至pH為1並以CH2C12 ( 2X )萃取。以鹽水清 洗結合的有機物並乾無（N&2S〇4 )。經由Agilent (逆相 HPLC ’鹼性條件）進行純化得到標題化合物（290毫 克，18〇/〇)。iHNMR (CDC13): 7.90 (S，2H)，7.89-7.85 (m，1H)，7.63 - 7.56 (m，1H)，7.50 - 7.44 (m，1H)及 3-甲 氧基-2_(2Η-1，2,3·三0坐-：2-基）苯甲酸（中間體w，i4〇毫 克，8% )。 中間體39 : 3-曱氧基-2-(2Η-1，2,3·三唑_2_基）苯甲酸。 NVN 〇
標題化合物係在合成中間體38的步驟b過程中得到。 ]H NMR ( CDCI3) ： 7.92-7.83 (m, 2H), 7.66 (dd, ^ 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (dd, 7 = 8.4 12 Hz，1H)，3.82 (s，3H)。 ’ . 93 201141859 中間體40 : 2-氯-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶。
d3c 步驟A : 1，1，1，3,3,3,5,5-八氘戊烷-2,4-二酮。在於 D20 (90 mL)中的乙醯丙酮（1〇 mL，95.1 mmol)溶 液加入K2C03 (1.0克，7.29 mmol)。將混合物在120 它加熱隔夜。以DCM萃取水相層且在Na2S04中乾燥合 併的有機質、過濾並在真空中濃縮成一種橘紅色液體 (Frediani et. al.，Comm· 2, 2001，125 ) 〇 步驟Β : 2-氘羥-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶。在於EtOD (7 mL)中的 1，1，1，3,3,3,5,5-八氘戊烷-2,4-二酮（步驟 A之產物）（1.60克，14.82 mmol)溶液加入脲-d4 ( 0.95 克，14.82 mmol)’ 接著加入在 D20( 2 mL，23.71 mmol) 中的35% wt. DC1。將混合物在9(TC加熱36小時，冷 卻至室溫並於過濾前在冰浴中冷凍，且以冷EtOD洗滌 白色固體以得到呈HC1鹽的所欲產物（1.53克，61%)。 步驟C : 2-氯-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧咬。在2-氘經 -4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶（步驟β之產物）（1 53克，9 〇4 mmol)加入 P〇ci3 (7.9 mL，9_04 mmol)且將混合物 在回流加熱16小時。將該混合物冷卻至常溫然後逐滴 加入冰中。在冰浴中以5NNa〇H將水性混合物中和至 pH 6。以DCM萃取水相層並在Na2S〇4中乾燥合併有機 層、過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色固體的所欲產物 94 201141859 (1.3 克，96%)。（ESI) C6D7C1N2 質量為 149.07 ; m/z 測得為150.1。 中間體41 : 5-氟2,3]三唑-2-基-苯曱酸。
5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯曱酸。將一 5-氟-2-碘-苯曱酸 (3.86 克，14.65 mmol)、2H-[1，2,3]三唾（2.5 克，36.2 mmol)、Cs2C03 ( 8.62 克，24.5 mmol)、及-N，N'-二甲 基-環己烷-1,2-二胺（0.4 mL)、Cul (244 毫克）及 DMF (13mL)溶液加入一可微波器皿，並加熱至100°C 10 分鐘。冷卻該混合物，以水稀釋並以EtOAc萃取。酸 化水相層且以EtOAc萃取。在Na2S〇4中乾燥有機層並 濃縮。藉由 FCC ( Si02，梯度：DCM 至 10% MeOH/l% HOAc/DCM)純化殘留物以得到呈白色粉末狀之產物 (2.14 克，71%)。hNMRUOO MHz，CD3OD): 7.91 (s， 2H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H)，7.49 - 7.42 (m，1H)。 中間體42 : 2-[l,2,3]三唑-2-基-苯曱酸。
95 201141859 標題化合物係以類似於製備中間體41的方法製備，但 以2-碘基苯曱酸取代5-氟-2-碘-苯曱酸。(400 MHz, CD3OD)： 7.91 (s, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H)。 中間體43 : 2-氟-6-[l，2,3]三唑-2-基-苯甲酸。 NVN 〇
標題化合物係以類似於製備中間體41的方法製備，但 以6-氟-2-碘基苯曱酸取代5-氟-2-碘-苯甲酸。NMR (400 MHz, CD3OD) ： 7.96 (s, 2H), 7.87-7.82 (m> ιΗ), 7.70 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 9.7, 8.4 1.4 Hz, 1H)。 中間體44 : 4-氟-2-[l，2,3]三唑-2-基苯甲酸。
將標題化合物以類似於製備中間體41的方式製備，但 以4-氟-2-蛾-苯曱酸取代5-敦-2-埃苯曱酸。1η 400 MHz, CD3OD) ： 7.93 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H)，7.56 (dd, = 9.2, 2.5 Hz，1H), 7.38-7.30 (m，1H)。 中間體45 : 5-氟-2-嘧啶-2-基-苯曱酸。 96 201141859 η
OH 步驟A。5-氟-2-碘-苯曱酸曱酯。在500 mL圓底燒 瓶加入於曱醇（230 mL)中的5-氟-2-碘-苯曱酸（23克， 86.5 mmol)。在所得之溶液加入濃硫酸（2.3 mL，43.2 mmol)。將反應混合物溫熱至65。(3並授拌15小時。減 壓濃縮生成之混合物為粗產物，然後將其在乙酸乙酯 (250 mL)及一半飽和 Na2C03(fl9)溶液（250 mL)之間 分開。層間充分地混合然後分離。在硫酸鎂中乾燥有機 層、過濾，並減壓以得到一黃色油體（23克，95%產率）。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.94 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。 步驟^5-氟-2-(4,4,5,5_四曱基-[1，3,2]二呤硼烷-2-基)-苯曱酸曱酯。在一配備有回流冷凝器、溫度探針及 氮氣官線的1L圓底燒瓶，加入在無水THF ( 250 mL) 中的5-氟-2-破-苯曱酸曱g旨（23克，82 mmol)。加入無 水三乙胺（34 mL，246.4 mmol)，並將生成的混合物以 氮氣噴射5分鐘除氣。加入頻哪醇硼烷（17.9 mL，123.2 mmol)，且該反應混合物除氣一次多於5分鐘。最後， 加入三（鄰甲苯)膦（1.25克’ 4.1 mmol)及乙酸纪（461 毫克，2.053 mmol)。再一次，以氮氣喷射將該反應混 合物除氣。將該混合物加熱至65°C並攪拌1小時。冷 卻至至溫之後，该反應混合物以半飽和氣化錢溶液（250 97 201141859 mL)中止反應，並將生成的層分離。以額外的乙酸乙 g旨（250 mL)萃取水相層並在硫酸鎂中乾燥合併的有機 質。過濾及濃縮之後，得到呈黃色油狀的粗產物（23 克）。然後將該粗產物在25% EA/己烷（250 mL)中漿 化。生成之固體非所欲產物並以過濾除去。將生成的溶 液濃縮為黃色油體（21克，75 wt%預期，16.1克實際 產物，70°/〇產率）’其直接用於下一步驟中。藉由 h-NMR ’粗產物亦被發現含有14 wt%頻哪醇 (pinacol)、6.5 wt%配體及 4 wt% 去碘(des-iodo)起始 物。1H NMR( 400 MHz，CDC13): 7·61 (dd，《/ = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.21 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s，3H)，1.41 (s，i2H)。 步驟C : 5-氟-2-嘧啶-2-基-苯曱酸甲酯。在250 mL 圓底燒瓶加入於2-曱基-THF (50 mL)中的5-氟 _2-(4,4,5,5-四甲基_[ι，3,2]二啐硼貌_2_基）_苯曱酸曱酯 (5.9克’21.06 mmol)。在生成的溶液加人2_氯嘧咬（2 9 克 ’ 25.28 mmol)、碳酸鈉（6 7 克，63.19 mmol)及水 (17 mL)。將混合物除氣30分鐘。加入PdCl2(dppf)-dcm 加成物（0.688克，0 843 mmol)並將該反應混合物除 氣一次長於30分鐘。將反應混合物溫熱至74充並擾拌 隔仪。於生成之溶液加入二乙基醚（1〇〇 mL)及水（1〇〇 mL)。將層充分混合分離。以額外的二乙基醚（1〇〇 mL) 萃取水相層。在硫酸鎂中乾燥合併的有機質、過濾，並 減壓濃縮成一棕褐色粗物質（5.85克，49°/。預期，2.87 貫際產物）。該粗產物進一步經由在1〇% EA/己烷中再 結晶而純化。將該混合物溫熱至7〇。〇並緩緩冷卻至室 98 201141859 溫。過濾後’得到呈棕褐色固體的所欲產物（1.72克實 際產物’ 35%產率在再結晶之後）。iHNMR(400 MHz， CDC13 ) ： 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), S.09 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.77 (s，3H)。 步驟D : 5-氟-2-嘧啶-2-基苯曱酸。在一於2-曱基 -THF (20 mL)中的5-氟-2-嘧啶-2-基-苯曱酸曱酯溶液 (1.72 克 ’ 7.407 mmol)加入氫氧化鈉（0.74 克，18.517 mmol)及水（20 mL)。加熱混合物至72它並攪拌2小 時。分離層並以額外的MTBE萃取水相層。在水相層滴 入50% HC1㈨〕溶液直到達到pH為丨。過濾生成之固體 以得到呈灰白色固體的所欲產物（丨.34克，83%產率）。 ]H NMR ( 400 MHz, CD3OD ) ： 8.82 (d} J = 5.0 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H)，7.39 (m，2H)。 ’ 中間體46 : 6-甲基-2-[l，2,3]三唑_2-基_於驗酸。 Ο
在一含有2-^-6-曱务驗I (3克’ 17.4 mmol)、峨化銅 (0.16 克，0.5 mol%)及碳酸铯（11 4 克，35 mmol) 100 ml圓底燒瓶，加入一種二呤烷（2〇 mL)& H2〇(〇」 m卜5.25 mmol)的混合物。接著加入三吐（2 〇3 mL， 35 mmol)，而最後加入(尺，尺)-(-)-]^，1<[，-二曱基-1，2-環己 烧二胺配體（0.56 mL ’ 3.5 mmol)。攪拌生成的塊狀黃 99 201141859 色聚體至均勻地分散。加熱至辑時該反應混合物 從黃色聚體變成淡綠色。隨著加熱過程，漿體變得較稀 且攪拌容易。在1〇〇。_淡綠色漿體4小時，並持續 擾拌隔仪。此時該反應混合物呈現祕藍色漿體，然後 以20 mL ether及20 mL H2〇轉。將所生成的溶液充 分攪拌並轉換至一分液漏斗，接著以各2〇mL的乙醚及 Ηβ沖洗RBF。將水層從有機層分離並以6ιηί濃縮的 HC1酸化至pH 1。將現在的棕色/棒檬綠色水層以Et〇Ac 萃取兩次。合併亮黃色有機層並以Na2S〇4乾燥，然後 減壓濃縮成黃色粉末。在該黃色粉末加入Et〇Ac以形 成黃色漿體。過濾除去固體並以EtOAc洗滌以得到非 常淺黃色的粉末’藉由1H NMR發現其為中間體53( 25% 產率）。濃縮濾液成黃色固體並利用在DCM w/ 0.5% AcOH中的0-5% MqOH藉由FCC純化，以得到20%產 率之標題化合物。MS (ESI) C9H8N402質量為204.18 ; m/z 計算為 205.3 [M+H]+。NMR ( 400 MHz， CD3OD) : 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H)，2.64 (s, 3H)。 中間體47 : 2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸。
步驟A: 2-氟-6-碘-苯曱酸甲酯。在一 200 mL圓底 燒瓶加入2-氟-6-換-苯甲酸（7.5克，28.2 mmol )、 Li0H.H20 ( 1.42 克，33.8 mmol)及 THF ( 100 mL)。 201141859 溫熱生成之混合物至5(TC並攪拌2小時。然後加入硫 酸二曱酯（4.03 mL，42.3 mmol)並溫熱該混合物至65 °C。2小時之後’冷卻該混合物至室溫且加入NH4C1⑽ (50 mL，13 wt%溶液）。徹底地混合生成的兩層之後加 以分離。在MgS04中乾燥有機層、過濾並減壓濃縮成 淡棕色油體（7.79克，99%產率）。NMR ( 400 MHz， CDC13): 7.68 - 7.60 (m，1H)，7,15 - 7.06 (m，2H)，3.98 (s， 3H)。 步驟 B : 2-氟-6-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二噚硼烷-2-基)-苯曱酸甲酯。在一 500 mL圓底燒瓶加入2-氟-6-碘-苯甲酸曱酯（7.29，26.0 mmol)及無水 THF ( 150 mL )。 冷卻此混合物至0°C並逐滴加入/-PrMgCl ( 13.7 mL，2 Μ在THF中，27.3 mmol)。10分鐘後，加入2-異丙氧 基-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二口夸棚烧（5.58 mL，27.3 mmol) 〇回溫該混合物至室溫，並在30分鐘後力口入 NH4C1㈣（150 mL，13 wt%溶液）。混合層並分離，且 以100 mL之MTBE萃取水相層。在Na2S04中乾燥合 併的有機層、過濾，並濃縮至最終質量為6.07克（90% wt%’ 75%產率）。巾 NMR( 400 MHz，CDC13 ): 7.47 - 7.38 (m，2H)，7.17 - 7.11 (m，1H)，3.92 (s，3H)，1.36 (s，12H)。 步驟C : 2-氟-6-嘧啶-2-基-苯曱酸曱酯。於氮氣中 在一 250 mL圓底燒瓶加入在2-曱基-THF(50mL)中 的2-氣-6-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二口亏刪烧-2-基)-苯曱酸 甲酯（5.46 克，19.5 mmol)、2-氣嘧啶（2.68 克，23.4 mmol)及在水（17 mL)中的石炭酸納（6.2克，58.5 mmol)。 然後加入 PdCl2(dppf)-dcm 加成物（CAS#72287-26-4) 201141859 (1.27克，1·56 mmol)並溫熱反應混合物至yfc且攪 拌2.5小時。冷卻後，以MTBE ( 50 mL )及水（8〇 mL ) 稀釋该混合物。將層充分混合分離。以額外的mtbe (100 mL)萃取水相層。在硫酸鎂中乾燥合併的有機 質、過濾、濃縮，然後藉由快速層析術（〇_25% EA/己 烧）得到標題化合物（1.72克，72 wt%，30%產率）。 H NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m，2H)，3.92 (s，3H) 〇 步驟D : 2-氟-6-"密咬-2-基-苯曱酸。在一於2-曱基 -THF ( 20 mL )中的2-氟-6K2-基-苯曱酸甲酯（1.36 克’ 5.85 mmol)溶液加入氫氧化納（2 μ在水中，9.3 mL，18.6 mmol)。加熱混合物至72〇c並攪拌9小時。 將層分離並逐滴加入50%HCl(a?) (3.1 mL)酸化水相層 至pH 2。攪拌生成之固體1小時’過濾、，以水、MTBE 及庚烷洗滌’然後乾燥以得到呈白色固體的所欲產物 (1.12 克，88%產率）。^NMR (400 MHz，CD3OD): 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (ddd,= 9.4, 8.4, 1.0 i/z，1H)。 中間體48 : 4-曱氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯曱酸。
NVN
102 201141859 在 2-溴-4-曱氧苯曱酸（4 g，17.3 mmol)、Cul (266 毫 克，1,4 mmol)及 CS2CO3 ( 11.2 克，34.6 mmol)加入 二呤烷（36mL)、水（94 pL，5.1 mmol)、2H-1，2,3-三 0坐（2.0mL，34.6mmol)及（1R，2R)_N1，N2-二曱環己烧 -1，2-二胺（683 kL，4.3 mmol)。加熱反應混合物至1〇〇 °C達3小時。冷卻該反應混合物至室溫，然後加入EtOAc 及水。轉移該混合物至分液漏斗，且分離水相層。以濃 HC1酸化水相層至pH約為2，並以EtOAc (2X)萃取。 以鹽水洗滌有機層並乾燥（Na2S04)以得到黃色固體。 以EtOAc(〜20mL)漿化該物質並過濾固體（藉HPLC， >95% 4-曱氧基-2-(1Η·1，2,3-三唑-1·基）苯曱酸）。純化 (FCC) (50% DCM 至 100% DCM 含有 10% (5%蟻酸 /MeOH))得到呈黃色固體的標題化合物（2.6克）。1Η NMR ( CDC13 ) ： 7.99-7.90 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.89 (s, J =17.6 Hz, 3H)。 中間體49 : 6-曱基-2-[l，2,3]二0坐_1 -基-終驗酸。
將標題化合物自製備中間體46的方法中分離，產率為 25%。MS ( ESI) C9H8N4O2 質量為 204.18 ; m/z 測得為 205.3 [M+H]+。】H NMR ( 400 MHz，CD3OD ) : 8.48 (d，J = 1.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.1 Hz，1H)，7.54 (d，= 7.9 Hz, 1H)，2.64 (s，3H)。 201141859 中間體50 : 2-Π，2,3]三唑-1-基-苯甲酸。 0
標題化合物係分離自中間體42之合成。1H NMR (4〇〇 MHz，CD3OD): 6.70 (d，J = 〇·9 Hz, 1H), 6.50 (dd，= 7.7, 1.5 Hz，1H)，6.30 (d，J = i.o Hz，1H)，6.24.6.18 (m，1H)， 6.17 -6.11(m，1H)，6.01 (dd，J = 7.8, 1·0 Hz，1H)。 中間體51 . 3-^-2-[l,2,3]三n坐-2-基-苯甲酸。
將標題化合物以類似於製備中間體41的方式製備，但 以3-氟-2-碘基苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-硬-苯甲 酸。1HNMR (400 MHz，CD3OD) : 7.93 (s，2H)，7.81 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.29 (td, J = g.9, 0.9 Hz, 1H)。 中間體52 : 4-氯-2-[l，2,3]三唑-2-基·苯曱酸。
將標題化合物以類似於製備中間體41的方式製備，但 以4-氯-2-碘-苯曱酸取代步驟A中的5-氟-2-碘笨甲酸。 201141859 NMR( 400 MHz，CD3OD ): 7.93 (s, 2H)，7.84 - 7.78 (m 2H)，7.59 (dd，= 8.3, 2.1 Hz，1H)。 中間體53 : 5-碘-2-[l，2,3]三唑-2-基苯甲酸。
將標題化合物以類似於製備中間體41的方式製備，作 以2-溴-5-碘-苯曱酸取代步驟A中的5-氟_2-碟_苯甲 酸。1H NMR ( 400 MHz，CD3OD ) : 8.09 (d，J = 2 〇, 1Ή) 8.03 - 7.97 (m，1Η)，7.95 - 7.86 (m，3Η)，7.53 (d, =8.4, 1H)。 中間體54 : 5-曱基-2-[l，2,3]三唑-2-基·笨曱酸。
N…N
將標題化合物以類似於製備中間體41的方式製備，但 以2-碘-5-苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯曱酸。ιΗ NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.87 (s 2H)，7.66 (d，13 Hz, 1H)，7.59 (d，《/ = 8.2 Hz，1H)，7.53 - 7.4ό (m，1H) 2.45 (s，3H)。 中間體55 : 5-氯-2-[l，2,3]三唑-2-基-苯甲酸。 201141859
標題化合物係以類似於製備中間體41的方式製備，钾 以5-氯-2-碘-苯曱酸取代步驟A中的氟、2_峨苯甲 酸。1H NMR (400 MHz，CD3OD) : 7.91 (s，2h)”7 7.74 (m，2H)，7.71 - 7.66 (m，1H)。 ’ 中間體56 : 5-曱氧基-2-[l，2,3]三唑-2-基-笨曱酸。
將標題化合物以類似於製備+間體41的方式製備，但 以2-碘-5-曱氧苯曱酸取代步驟A中的5、氟_2_碘-苯^ 酸。！1^]^(4001^2,0300):7.81(3,7=6/4211) 7.55 (d, J = 8.8, 1H), 7.33 (d, J = 2.9, (ddj j l 8.8, 2.9, 1H)，3.85 (s, 3H)。 ’ 中間體57 : 5-氟-2·(1Η-°比唾-5-基）苯曱酸。
201141859 並溶解在經除氣之DME (15 ml)中，然後以在水中的 NaHC03 (706毫克，8.4 mmol)處理，並且以N2鼓泡 沖洗反應5分鐘。以Pd(PPh3)4 ( 243毫克，0.2 mmol) 處理反應物然後在密閉器孤中鼓泡沖洗5分鐘，並在加 熱至回流2小時。冷卻反應混合物至23°C，過濾，並 以EtOAc淋洗固體。分離有機層，乾燥並濃縮。經由 FCC (乙酸乙酯/己烷，0-30%)純化得到5-氟-2-(1Η-吡唑-5-基）苯曱酸曱酯（415毫克，44%)。 步驟 B :以 4.0 eq 的 LiOH 處理一在 EtOH ( 10 ml) 中的曱基5-氟-2-(1Η-吡唑-5-基）苯曱酸酯（415毫克， 1.9 mmol)溶液，攪拌並監控兩小時至反應完成。調整 反應至pH = 5，然後減壓濃縮該溶液，其間形成一 ppt。 濃縮該溶液至最小體積並在冰中冷卻，過滤且以冰水洗 滌以得到5-氟-2-(1Η-吡唑-5-基）苯曱酸（172毫克， 44%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) : 13.03 (s，1H)， 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.37 (td，= 8.6, 2.9 Hz, 2H)，6.44 (d, = 2.2 Hz，1H)。 中間體58 : 2-曱基-6-[l,2,3]三唑-2-基-苯曱酸。 η ΝΥΝ ο ό^0Η 將標題化合物以類似於製備中間體41的方式製備，但 以2-碘-6-苯曱酸取代步驟Α中的5-氟-2-碘苯曱酸。1Η NMR (400 MHz, CD3OD) ： 7.89 (s, 2H), 7.72 (d,/=8.1 201141859
Hz，1H)，7.48 (t，J = 7·9 Hz，1H)，7.36 (d，《/ = 7.7 Hz，1H) 2.46 (s，3H)。 中間體59 : 3-[l，2,3]三唑-2-基-吡啶-2-羧酸。
標題化合物係以類似於製備中間體46的方式製備，但 以3-、;臭基-2-ΒΛσ定曱酸取代2-氯-6-曱於驗酸。MS ( ESI) C8H6N402 質量為 190.10 ; m/z 計算為 191.1 [M+HJ+。4 NMR ( 400 MHz, CDC13) ： 8.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H)。 中間體60 : 2,3-二曱氧基-6_[1，2,3]三唑-2-基-苯曱酸。
在一含有2-漠-4,5_二曱氧苯曱酸（3克，11.5 mmol)、 峨化銅（0.04 克 ’0.5 mol% )、碳酸絶（7.5 克，23 mmol)、 三唑（1.33 mL ’ 23 mmol)及，最後，（R,R)-(-)-N，N'-二曱基-1,2-環己烷二胺配體（0.36 mL，2·3 mmol)的 20 ml微波小玻璃瓶加入DMF ( 12 mL)。攪拌生成之塊 狀黃色漿體直到均勻的分散，然後利用微波加熱至120 °C 10-20分鐘。此時該反應混合物呈現藍色漿體，然後 201141859 以20 mL乙醚及20 mL Ηβ將其稀釋。將所生成的溶 液充分攪拌並轉換至一分液漏斗，接著以各2〇 mL的乙 醚及HzO沖洗RBF。將水層從有機層分離並以6mL濃 縮的HC1酸化至pH 1。將現在的棕色/檸檬綠色水層以 EtOAc萃取兩次。合併亮黃色有機層並以Na2S〇4乾燥， 然後減壓濃縮成黃色粉末，藉由FCC (〇_5% Me〇H在 DCM w/0.5% AcOH中）將其純化以得到2,3-二曱氧基 -6-[1，2,3]三唑-2·基-苯甲酸（6〇%)及2,3-二曱氧基 -6-[1，2,3]三唑-1-基-苯曱酸（2〇〇/0 )。2,3-二曱氧基 -6-[1，2,3]三嗤-2-基-苯甲酸之數據，ms(esi)CiiHiiN3〇4 之質量為 249.23 ; m/z 測得為 250.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.87 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H)，3.94(S，3H)，3.91 (S，3H)。 中間體61 · 2,3-一曱氧基-6-[l,2,3]三嗤-1-基-苯曱酸。
將標題化合物自製備中間體60的程序中分離，產率為 20%。MS (ESI) CnHuNsCXj 之質量為 249.23 ; m/z 測 得為 250.3 [M+H]+。hNMRC 400 MHz，CD3OD): 8.17 (d,/= 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.09 (s，1H)，3.95 (s，3H)，3.91 (s，3H)。 中間體62 : 4-(lH-l,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸。 Ο
201141859 標題化合物係以類似於製備中間體46的方式製備，但 以4-氯於驗酸取代2-氣-6-曱於驗酸。MS ( ESI ) C11H10N4O3 之質量為 246.22 ; m/z 測得為 247.3 [M+H]+。4 NMR ( 400 MHz, CD3OD) : 8.09 (t，/ = 2.8
Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H)，2.17 (dd，J = 2.5, 1.3 Hz，3H)。 中間體63 : 4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯曱酸。
步驟A :將2-埃-4-氧苯曱腈（2.54克，10.3 mmol) 及2-三丁錫响咬（3.69克，10.0 mmol)溶解在二曱氧 基乙烷（18 mL)中，並以肆(三苯基膦)鈀(〇) ( 578毫 克’ 0.5 mmol)及填化銅(I)處理（95毫克，0.5 mmol)。 然後在微波中加熱反應至160°C 90分鐘。冷卻反應， 減壓濃縮。以層析術（20-100% EA在己烷中）得到所 欲產物。1H NMR( 400 MHz, CDC13): 8.93 (d，J = 4.9 Hz， 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz，1H), 7.36 (t,= 4.9 Hz, 1H)，7.32 - 7.23 (m, 1H)。 步驟B :藉由在於水（1 mL)中的3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯曱腈（85毫克，0.4111111〇1)加入18]\11128〇4(11111〇 已將其水解成酸。在100X：加熱反應10分鐘，然後冷 201141859 卻至23°C，並以EtOAc (3 χ 5 mL)萃取。乾燥合併的 有機質（Na2S04)並減壓濃縮。在接下來的反應中使用 該粗製物。 中間體64 : 4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基）苯曱酸。 ff^l
步驟A : 3-氟-2-(嘧啶-2-基）苯曱腈係以類似於製備 中間體63的方式來製備。1HNMR(400 MHz，CDCl3): 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m，1H)。 步驟B:以2M aqNaOH( 15 mL)處理溶解在MeOH (20 mL)中的3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯曱腈（85毫克，0.4 mmol)。在回流加熱反應隔夜，冷卻反應至室溫並過濾、 以去除固體（醯胺），且以冷MeOH洗滌。濃縮濾液至 最小體積然後以6 N HC1水溶液酸化至pH=3並冷卻至 〇°C，然後過濾並以冷水洗滌。在接下來的反應中使用 該粗製物。 實例1 :聯苯-2-基-(3-喹噚啉-2-基-3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛-8-基)-甲酮。 111 201141859
在80°C，攪拌一種於DMF (7 mL)中的聯苯-2-基-(3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基)-曱酮（中間體3, Γ22.0 毫克’ 0.3 mmol)之三氟乙酸鹽、2-氯啥嘮琳（6〇.〇毫 克，0.36 mmol)、K2C03 ( 166 毫克，4 mmol)混合物 18小時。在乙酸乙酯（25 mL )及水（120 mL )之間將 該反應混合物分層。將有機層以水清洗（2 X 30 mL)、 結合、乾燥（Na2S04)過濾並濃縮。將粗殘留物以HPLC (基本系統）純化以產出標題化合物（51毫克，40%)。 MS (ESI) C27H24N40 之質量為 420.51 ; m/z 測得為 421 [M+H]+。咕 NMR (CDC13) : 8.44 (s, 0.55H)，8.17 (s， 0.45H)， 7.97-7.87 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 0.5 Η), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 7H), 7.09-6.94 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 0.5H), 4.78-4.49 (m, 1H), 4.02-3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 0.5H), 3.32-3.23 (m, 0.5H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.74-2.39 (m, 1H), 2.12-1.54 (m，3H)。 實例2 :(3-苯并嘮唑-2-基-3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-聯本-2-基-甲嗣。
112 201141859 將標題化合物以類似於實例1的方式製備，但以 2·氣苯并噚唑取代2-氯喹呤啉。MS (ESI) C26H23N302 之質量為409.48 ; m/z測得為410 [M+H]+。NMR (CDC13 ) : 7.55-7.29 (m，8H)，7.24-7.00 (m，5H)， 4.72-3.77 (m, 2.5H), 3.74-3.45 (m, 2.5H), 3.36-3.00 (m! 2H)，2.75-2.38 (m，1H)，2.03-1.45 (m，2H)。 ’ 貫例3 : (2,6-二曱氧-苯基)-(3-啥》号淋-6-基二。丫_雙 環[4.2.0]辛-8-基)-甲酮。
將標題化合物以類似於實例1的方式製備，但以 (3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-(2,6-二曱氧-苯基)_曱酮 (中間體4)取代聯苯-2-基-(3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-甲酮。MS ( ESI) C23H24N403 之質量為 404.46 ; m/z 測得為 405 [M+H]+。bNMR^CDCls): 8.65 (S，0.36 H)， 8.28 (S，0.64H)，7.93-7.83 (m, 1H)，7.70 (dd，J = 8.4, 0.9, 0.5H)，7.61-7.51 (m，1H), 7.41-7.31 (m，1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.2, 0.5H), 6.58-6.18 (m, 2H), 5.02-4.81 (m, 0.5H), 4.64 (d, J = 8.2, 1H), 4.37-4.29 (m,0.5H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.94-3.67 (m, 6H), 3.36-3.15 (m, 1H),3.00-2.82 (m, 3H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 1H), 1.8 (sbr, 1H)。 113 201141859 實例4 : [5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-(3-噎π号淋_6 基-3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8·基)-甲酮。
將標題化合物以類似於實例1的方式製備，但以 (3,8-二。丫-雙環[4.2.0]辛-8-基)-[4-(2-氟-苯基)·2_ 甲基_嗓 唑·5-基]-曱酮（中間體6)取代聯苯·2_基_(3,8_二。丫_雙 環[4.2.0]辛-8-基)-曱酮。MS (ESI) C25H22FN5〇S 之質 量為 459.54 ; m/z 測得為 460.2 [M+H]+。NMR (CDC13) : 8.65 (s，0.4H)，8.27 (s, 0,6H)，7.90-7.84 (m， 1H)，7.69 (dd，J = 8.4, 0.9, 0.4H)，7.60-7.47 (m，1.6H)， 7.41-7.31 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1.5H), 7.17 (t, J = 8.4 0.5H)，6.54 (d，J = 8.3，1H)，6.21 (d，J = 8.4，1H) 5.05-4.25 (m，2H)，4.16-4.00 (m，2H)，3.95-3.65 (m，2H)， 3.24-3.15 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.32-1.68 (m, 3H) 〇 實例5 :聯苯-2-基-[3-(4-苯基-嘧啶_2_基)_3,8_二吖-雙環 [4·2·0]辛-8-基]·甲嗣。
將標題化合物以類似於實例丨的方式製備，但以 2-氣-4-苯基-嘧啶取代2_氯喹啐啉。ms(esi)C29H^N4〇 201141859
之質 1為 446.54 ; m/z 測得為 447.0 [M+H]+。4 NMR (CDC13 ) : 8.68-8.28 (m，1H)，8.02-7.86 (m，2H)， 7.56-7.24 (m, 9H), 7.22-6.88 (m, 4H), 4.06-3.62 (m, 4H), 3.30-3.00 (m, 2H), 2.70-2.34 (m, 2H), 2.08-1.75 (m, 2H) « 貫例6 : (3-苯并吟t»坐_2_基_3,8_二σ丫-雙環[4 2.o]辛_8_ 基)-(2,6-二曱氧-苯基)-曱酮。
將標題化合物以類似於實例1的方式製備，但以 (3,8_二吖-雙環[4.2.〇]辛冬基)_(2,6_二曱氧_苯基)_甲酮 (中間體4)之三氟乙酸鹽取代聯苯_2_基_(3,8_二。丫-雙 環[4.2.0]辛-8-基)-曱_及以2-氣苯并u号唾取代2-氣啥〇号 啉。MS (ESI) C22H23N303 之質量為 393.45 ; m/z 測得 為 394.0 [M+H]+。NMR (CDC13): 7.54-7.26 (m，3H)， 7.24-7.10 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 0.6H), 6.80-6.73 (m, 〇.4H), 6.33-6.22 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.14-3.56 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.72-2.56 (m，1H)，2.36-2.20 (m，5H)，2.03-1.78 (m，2H)。 實例7 : (2,6-二曱氧-苯基)-[3-(4·苯基-嘴啶·2·基)_3,8_ 二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基]-曱酮。 115 201141859
OCH-, 將標題化合物以類似於實例1的方式製備，但以 (3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-(2,6-二曱氧_苯基)_曱酮 (中間體4)之三氟乙酸鹽取代聯笨_2_基_(3,8_二〇丫_雙 J哀[4.2.0]辛-8-基)-曱酮及以2-氯苯基哺咬取代2_氣喧〇号 啉。MS (ESI) C25H26N403 之質量為 43〇 2〇 ; m/z 測得 為 431.3 [M+H]+。]H NMR (CDC13): 8.64 (d，j = 5 3, 0.75H)，8·42 (d，J - 5.2，0.25H)，8·11·8.〇〇 (m，2H)，7.65 (d, J — 5.3, 0.75H), 7.58-7.37 (m, 4H), 7.23-7.11 (m 0.75H), 6.95 (d, J = 5.2, 0.75H), 6.54 (d, J = 8.4, 0.75H)! 5.33-4.76 (m，0.5H)，4.60-4.20 (m，UH)，4 〇9 3 〇4 (m 9H), 3.00-2.72 (m, 1H), 2.25-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m] 2H)。 實例8 : (1凡6¾ [3_(4,6-二曱基-嘧啶_2_基>3,8_二吖·雙 %[4.2.0]辛-8-基]-(2-0塞吩_2·基-苯基)_甲酉同。
將標題化合物以類似於實例i的方式製備，但以⑽， 甲酮（中間體7)取代聯苯·2·基_(3,8•二πγ_雙環[42〇] 201141859 辛-8-基)-甲酮及以2-氣-4,6-二曱基-嘧啶取代2-氯喹》号 啉。MS ( ESI) C23H24N4OS 之質量為 404.53 ; m/z 測得 為 405_2 [M+H]+。咕 NMR (CDC13) 7.54-7.27 (m，4H)， 7.25-7.12 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.1, 3.6, 0.7H), 6.81-6.75 (m, 0.3H), 6.29 (d, J = 17.6, 1H), 4.78-4.54 (m, 0.75H), 4.10- 3.55 (m, 4.5H), 3.52-3.33 (m, 0.75H), 3.01-2.90 (m, 0.6H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.30 (d, J = 23.8, 6H), 2.10- 1.50 (m，2.4H)。 實例9: 8-[(2,5-二曱苯）磺醯基]-3-(2-苯基嘧啶-4-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷。
於80°C下加熱8-(2,4-二曱基-苯磺醯基)-3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛烷（中間體5,68毫克，0·24毫莫耳）、2-氯-4-苯基嘧啶（53毫克，0.28 mmol)及於DMF( 5.0 mL) 中之K2C03 ( 101毫克，0.73 mmol)之混合物18小時。 在乙酸乙酯（25 mL)及水（120 mL)之間將該反應混 合物分層。將有機層以水清洗（2 X 30 mL)、合併、乾 燥（NajO4)過濾並濃縮。將粗殘留物以HPLC (鹼性 系統）純化以產出標題化合物（41毫克，39〇/〇)cMS(ESI) C24H26N402S 之質量為 434.55 ; m/z 測得為 435.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) 8.46-8.18 (m，1H)，7.94 (s br， 117 201141859 2H)，7.70 (s，1H)，7.53-7.37 (m，3H)，6.93 (d，《/= 5.2, 1H)， 6.80-6.55 (m, 2H), 4.77.4.64 (m, 1H), 4.43-4.20 (m, 2H), 4.10-3.78 (m, 2H), 3.55 (dd, 7.9, 3.2, 1H), 3.22 (dd, J =15.1, 1.9, 1H), 2.91-2.75 (m, 1H), 2.32 -2.06 (m, 7H), 2.05-1.88 (m, 1H) 實例10:2-[8-(2,5-二曱基-苯磺醯基)-3,8-二吖-雙環 [4.2.0]辛-3-基]-喹噚啉。
將標題化合物以類似於實例9的方式製備，但以 2-氯啥π号嚇·取代2-氣-4-苯基鳴咬。ms ( ESI ) C22H24N402S 之質量為 408.52 ; m/z 測得為 4〇9 〇 [M+H]+。A NMR (CDC13) 8.26 (s，1H), 7.88 (d，j = 7 9 1H), 7.68 (d,J= 1.1, 1H), 7.63 -7.48 (m, 2H), 7.44.7.33 (m, 1H), 6.78 (d, J = 6.9, 1H), 6.47 (d, j = ? ? m) 4.81-4.68 (m，1H), 4.35 (t，·/ = 8.2, 1H)，4.15_3 9’〇 (m 2H), 3.85-3.69 (m，1H)，3.56 (dd，*7 = 7.9, 3.2, 1H) 3 (dd，14.7, 1.9, 1H)，2.91-2.73 (m，1H)，2.31·2 u 7H)，2.09-1.96 (m，1H)。 ’ 實例11 : (1足65")聯苯-2-基-[3-(4,6-二曱基2 基)-3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基]-甲酮。 201141859 Η
將標題化合物以類似於實例1的方式製備，但以（1凡 6S)聯笨_2_基-(3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-曱酮取代 聯苯-2-基-(3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-曱嗣及以2_氯 -4,6-二甲基-癌淀取代2-氣啥崎琳。MS(ESI)C^H26N4〇
之質量為 398.50 ; m/z 測得為 399.2 [M+H]+。]H NMR (CDCI3): 7.54-7.31 (m, 7H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.33-6.23 (m 1H), 4.64-4.36 (0.5H), 4.00-3.39 (m, 5H) 3 25-2 85 (m, 1.25 H), 2.60-2.37 (m, 1.25H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.37 (m，2H)。 實例12: 6-(聯苯-2-基羰基)·3-(4_笨基嘧啶_2_基)_3,6_ 二吖雙環[3.2.0]庚烷。 ’
的方式自中間體11製 之質量為432,53 ; m/z 6~ 二吖雙環[3.2.0]庚-3- 該標題化合物係以類似於實例1 備而成。MS ( ESI) C26H24N4〇 測得為 433.3 [M+H]+。 實例13:2-[6-(聯苯_2_基羰基 基]啥呤淋。 201141859
該標題化合物係以類似於實例1的方式自中間體8製備 而成，MS (ESI) C26H22N40 之質量為 406.49 ; m/z 測 得為 407.2 [M+H]+。 實例14 : 6-[(2-溴苯基）羰基]-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,6-二吖雙環[3.2.0]庚烷。
該標題化合物係以類似於實例1的方式自中間體9製備 而成，MS (ESI) C18H丨9BrN40 之質量為 387.28 ; m/z 測得為 387.1 [M+H]+。 貫例15 · 3-(4,6-二甲基响唆-2-基塞吩-2-基苯基) 羰基]-3,6-二吖雙環[3.2.0]庚烷。
該標題化合物係以類似於實例1的方式自中間體9製備 而成。MS (ESI) C22H22N4OS 之質量為 390.51 ; m/z 測 得為 391.2 [M+H]+。 201141859 實例16 : 6-(聯笨-2-基羰基）-3-(4,6-二曱基嘧^·2 基)-3,6-二吖雙環[3.2.0]庚烷。
該標題化合物係以類似於實例1的方式自中間體9製備 而成，但以聯苯-2-基-(3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-6-基)-甲 酮取代聯苯-2-基-(3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-曱酮及 以2-氯-4,6-二曱基密咬取代2-氣喹〇号琳。MS (ESI) C24H24N4〇 之質量為 384.49; m/z 測得為 385.2 [M+H]+。 貫例17 : 6-[(2-;?臭苯基)綠基]-3-(4•甲基哺咬-2-基)-3,6_ 二吖雙環[3.2.0]庚烷。
該標題化合物係以類似於實例1的方式自中間體1〇製 備而成’但以2->臭苯曱醯氣取代聯笨_2·氣化数。ms (ESI )CnH17BrN4〇 之質量為 373.26; m/z 測得為 373.1 [M+H]+ 實例18 : 3-(4-曱基嘧啶-2-基)-6-[(2-噻吩-2-基苯基)羰 基]-3,6-二吖雙環[3·2·0]庚烷。
121 201141859 該標題化合物係以類似於實例1的方式自中間體10製 備而成。MS ( ESI) C21H2〇N4OS 之質量為 376.48 ; m/z 測得為 377.2 [M+H]+。 貫例19 . 6-(聯苯-2-基叛基)-3-(4-曱基响咬-2-基)-3,6_ 二吖雙環[3.2.0]庚烷。
該標題化合物係以類似於實例1的方式自中間體10製 備而成。MS (ESI) C23H22N40 之質量為 370.46 ; m/z 測得為 371.2 [M+H]+。 可使用上述提供之一般流程合成實例20-27。 實例 20: [3-(4,6-二曱基嘧啶_2·基)-3,6-二吖-雙環[3.2.0] 庚-6-基]-(5-氟^2-啦11 定-2-基-苯基)-甲酉同。
MS (ESI) C22H21FN604 之質量為 404.44。 實例 21 : [3-(4,6-二曱基-嘧啶-2-基)-3,6-二吖-雙環[3.2.0] 庚-6-基]_(2_[1，2,3]三唑-2-基-苯基)-曱酮。 122 201141859
MS ( ESI) C20H21N7O 之質量為 375 43。 實例22 : [3-(4,6-二曱基-嘴啶1基)3,6二吖_雙環[3 2 〇] 庚-6-基]-(2-氟-6-[1，2,3]三嗤_2、基苯某)甲
N
N
N=\ MS ( ESI) C2〇H2〇FN7〇 之質量為 393 17 實例23 : [3-(4,6-二曱基-喷啶_2、基)-3，0_二吖_雙環[3.2 〇] 庚-6-基]-(3-氟-2-[1，2,3]三唾_2、基苯基)_甲酮。
MS(ESI) C20H20FN7〇 之質量為 393 17 實例24. [3-(4,6-二曱氧基-喷突_2_基)_3,6-二吖雙環 [3.2.0]庚-6jH2|6-[l，2,3]4_2_&4^n
MS ( ESI) C2〇H2〇FN7〇3 ^ f f 4 425.42 〇 123 201141859 實例 25 : (2-氟-6-[l，2,3]二0坐-2-基-苯基)_[3-(4-曱氧-癌 咬-2-基)-3,6-二〇丫-雙该[3.2.0]庚-6-基]-曱酉同。
MS (ESI) C19Hi8FN702 之質量為 395.39。 實例 26: [3-(3,6-二曱基比畊-2-基)_3,6_二吖-雙環[3.2.0] 庚-6-基]-(2-氟-6-[1，2,3]三唾-2-基-苯基)_曱_。
MS (ESI) C2〇H2〇FN70 之質量為 393.42。 實例 27 : (2-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基-苯基)-[3-(4-曱基-6- 三氟曱基-嘧啶-2-基)-3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-6-基]-曱 酮。
MS (ESI) C2〇H17F4N7〇 之質量為 447.14。 實例 28:(lS，6R)-3-(4,6-:f 基嘧啶_2_基)_8_{[2·(3_曱基 -1，2,4-啐二唑-5-基）笨基]羰基卜3,8-二吖雙環[4 2 〇]辛 烧。 124 201141859
在微波爐中於200°C下加熱中間體12 (50毫克，0.17 mmol )、2-氯-4,6-二曱基嘴口定（24 毫克，0.17 mmol)及 於 ACN ( 1 mL )中之 DIPEA ( 0.87 mL，0.5 mmol)的 混合物90分鐘。在真空中濃縮該混合物並於一安捷倫 準備（Prep Agilent)系統中以於H20/ACN中之5至99% 0.05%NH4OHOH 洗滌一 XBridge C18 OBD 50x100 mm 管柱超過17分鐘，以獲得為無色泡沫（41毫克，60%) 之所欲產物。MS (ESI) C22H24N602之質量為404.20 ; m/z 測得為 405.2。lHNMR(500 MHz，CDCl3):8.12- 8.03 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, OH), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 6H), 2.15 - 2.04 (m, 1H)，2.00 - 1.86 (m, 1H)。 實例 29 : (lS，6R)-3-(5-氯-4-曱基嘧啶-2-基)-8-{[2-(3-曱 基-1，2,4-噚二唑-5-基）苯基]羰基卜3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛烧。 125 201141859 Η Ο
將標題化合物以類似於實例28的方式製備，但以中間 體 13 取代 2-氯-4,6-二曱基嘧啶。]^(£31)(：211121(：1]^602 之質量為 424.14; m/z 測得為 425.1. 1HNMR (500 MHz, CDC13)： 8.19 - 8.03 (m, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.37 -7.28 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, OH), 3.06 - 2.84 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 6H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H)。 實例 30 : (lS，6R)-3-(5-氣-4,6-二曱基嘧啶-2-基)-8-{[2-(3-曱基-1，2,4-呤二唑-5-基）苯基]羰基}-3,8-二 吖雙環[4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例28的方式製備，但以中間 體 14 取代 2_氯-4,6-二甲基嘧啶。MS(ESI)C22H23C1N602 之質量為 438.16;m/z 測得為 439.2〇lHNMR (500 MHz， CDCI3)： 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.38 - 126 201141859 7.32 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.73 (m, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 9H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m，1H) 〇 實例 31: (lS，6R)-8-{[2-(3-曱基-l，2,4-n号二〇坐-5_基)笨基] 叛基}-3-(4,5,6-三曱基嘴咬-2-基)-3,8-二。丫雙環[4.2.〇]辛 烧0
將標題化合物以類似於實例28的方式製備，但以中間 體 17 取代 2-氣-4,6-二曱基嘧啶。MS (ESI) C23H26N602 之質量為 418.21 ;m/z 測得為 419.2。1HNMR (500 MHz， CDC13): 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.42 -7.36 (m, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 3H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 1.99 - 1.84 (m, 1H) ° 實例 32 : (lS,6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基）-8-{[2-氟 _6_(3-曱基-l,2,4-哼二唑_5·基）苯基]羰基}-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛烷。 127 201141859
該標題化合物係以類似於中間體12步驟B的方式製 備’但以中間體34取代（1及，6*S) 3,8·二吖-雙環[4.2.0]辛 烷-3-羧酸三級丁酯及以中間體π取代2-(3-曱基-i，2,4-崎二唑-5-基)苯曱酸。MS (ESI) C22H23FN602之質量為 422.19 ; m/z 測得為 423.2。 實例 33 : N，N-二甲基_6-[(lS，6R)-8-{[2-(3-甲基 二唑_5_基)苯基]幾基}_3,8·二吖雙環[4.2.〇]辛基]嘧咬 -4_ 胺。
在微波爐中於200°C下加熱中間體12 (50毫克，〇.17 mmol)、2-氣·4,6-二曱基嘧啶（24 毫克，0.17 mmol)及 於 ACN ( 1 mL )中之 DIPEA ( 0.87 mL，0.5 mmol)的 混合物2小時。在真空内濃縮該混合物並進行管柱色層 分析（正己烷至100%乙酸乙酯/正己烷）以獲得為淺黃 色泡沫（39毫克，55%)之所欲產物。MS (ESI)
C22H25N702 之質量為 419.2 ; m/z 測得為 420.2. 1HNMR (500 MHz, CDC13): 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 201141859 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 6H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.45 - 2.42 (m，3H)，2.22 - 1.97 (m，2H)。 實例 34 · (lS，6R)-3-(5-氟-4,6·二曱基喊咬-2_ 基)各{[2-(3-曱基-1，2,4-哼二唑基)苯基]羰基}-3,8-二 吖雙環[4.2.0]辛烷。
F 將標題化合物以類似於實例28的方式製備，但以中間 體18取代2-氣-4,6-二曱基嘧啶。MS (ESI) C22H23FN602 之質量為 422.19 ; m/z 測得為 423.2。1H NMR (500 MHz, CDC13): 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H)，3.98 - 3.71 (m, 2H)，3.03 - 2.81 (m，2H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 6H), 2.14 - 1.84 (m, 3H)。 實例35 : (6-曱基-2-(lH-l，2,3-三唑·1_基）吡啶_3_ 基）((18,6尺)-3-(4,5,6-三曱基嘧咬-2-基）-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛-8-基）曱酉同。 129 201141859
於一微波爐安全小瓶中加入(lS，6R)-3,8-二。丫雙環μ 2 〇] 辛-8-基(6-甲基-2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）吡啶基）甲酮 (80毫克，0.27 mmol)、2-氣-4,5,6-三曱基嘧咬（84毫 克，0.54 mmol)、ACN ( 3 mL )以及 DIPEA ( 0.093 mL， 0.54 mmol)。於一微波反應器中將熱所得混合物至18〇 C。2小時後在減壓下冷卻候該混合物至環境溫度。藉 由逆相HPLC (酸性）純化該粗殘留物以產生作為TFA 鹽類之該標題化合物（60.3毫克，42%)。MS ( ESI) C22H26N80 之質量為 418.2 ; m/z 測得為 419.1 [M+H]+。 !H NMR (500 MHz, CDC13) : 8.44 - 8.32 (m, 1H), 7.82 -7.72 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.30 (dd, 10.0, 9.0 Hz, 1H), 4.04 (tt, / = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.57 (m, 2H), 3.13 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 6H), 2.15 - 2.02 (m，4H)，1.99 - 1.81 (m，1H)。 貫例36 : (lS，6R)-3-(5-氟-4-曱基嘧啶基)-8-{[6-曱基 _2_(1Η-1，2,3-三唑-1-基）啦啶_3_基]羰基卜3,8_二吖雙環 [4.2.0]辛烷。 201141859
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以2-氣 -5-氟-4-曱基嘧啶取代2-氣-4,5,6-三曱基嘧啶。MS( ESI) C20H21FN8O 之質量為 408.4; m/z 測得為 409.2 [M+H]+。 NMR (500 MHz, CDC13): 8.46 - 8.32 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m，1H)，7.81 - 7.74 (m，1H)，7.67 - 7.50 (m，1H)， 7.20 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m，1H)，3.98 (ddd，J = 15.5，13.0，6.6 Hz，2H)， 3.86 - 3.60 (m，2H)，3.17 - 3.11 (m，1H)，3.08 - 2.85 (m， 1H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m，1H)，2.01 - 1.83 (m，1H)。 實例 37: (lS，6R)-3-(4,5-二甲基嘧啶 _2·基)_8-{[6-曱基 ·2·(1Η-1，2,3-三唑-1-基）°比唆基]羰基}_3,8_二吖雙環 [4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以2-氣 -4,5-二曱基嘧啶取代2-氣-4,5,6-三甲基嘧咬。mS(ESI) C2iH24N8〇 之質量為 404.5 ; m/z 測得為 405.2 [M+H]+。 131 201141859 !H NMR (500 MHz, CDC13): 8.44 - 8.33 (m, 1H), 8.04 -8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 14.9, 2.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 3H)，2.15 - 2.04 (m，4H)，2.00 - 1.84 (m，1H)。 實例 38: (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_8-{[6-曱基 -2-(1Η-1，2,3-三唑小基）吼啶-3·基]羰基}-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以2-氯 •4,6-二曱基嘧啶取代2-氣-4,5,6-三甲基嘧啶。MS ( ESI) C21H24N80 之質量為 404.5 ; m/z 測得為 405.2 [M+H]+。 ]H NMR (500 MHz, CDC13)： 8.45 - 8.32 (m, 1H), 7.81 -7.72 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.34 -6.27 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m，6H), 2.15- ’1.90(m，2H)。 132 201141859 實例 39: 啶-3_基]羰基}-3-[4_(三氟曱基)嘧啶_2基]-3,8二吖雙環 [4.2.0]辛烷。 ，
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以2_氣 _4·三氟甲基嘧啶取代2-氯-4,5,6-三甲基嘧咬。MS( ESI) C^oHeFsNsO 之質量為 444·4; m/z 測得為 445.2 [M+H]+。 實例 40: 6-氣-2-[(lS，6R)-8-{[6-曱基 _2-(iH-l，2,3-三0坐 小基）°比°定-3-基]幾基}-3,8-二。丫雙環[4.2.0]辛-3-基]-1,3-苯并噚唑。
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以2,6-二氯苯并[ί/Η唑取代2-氯-4,5，6-三甲基嘧啶。MS ( ESI) C22H20ClN7O2 之質量為 449.9 ; m/z 測得為 450.2 [M+H]+° lH NMR (500 MHz, CDC13): 8.48 - 8.37 (m, 1H), 7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.44 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.94 - 4.35 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.74 133 201141859 (m, 2H), 3.71 - 3.30 (m, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m，3H)，2.24-2.11 (m，1H)，2.06- I.% (m，ih)。 實例 41 : (lS，6R)-8-{[6-曱基-2·(1Η-1，2,3-三唑-1-基）吡 唆-3-基]魏基}-3-[4-(三象甲基)°比。定-2-基]_3,8_二β丫雙環 [4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以2-氣 -4-三氟甲基比咬取代2-氯-4,5,6-三甲基啦〇定。ms( ESI) C2iH2〇F3N70 之質量為 443.4; m/z 測得為 444.2 [M+H]+. ]H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.46 - 8.35 (m, 1H), 8.35 -8.23 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 -7.11 (m, 1H), 6.82 - 6.56 (m, 2H), 4.96 - 4.12 (m, 3H), 4.05 — 3.93 (m, 1H), 3.90 — 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.29 - 2.10 (m，1H)，2.08 — 1.91 (m，1H)。 實例42 : (lS，6R)-3-(4-曱基吡啶-2-基）-8-{[6-甲基 -2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）吡啶_3_基]幾基}-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛烷。 134 201141859
!Q
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以2_氯 -4-曱基°比咬取代2-氯-4,5,6-三甲基喷咬。ms ( ESI ) C2iH23N70 之質量為 389.5 ; m/z 測得為 390.2 [M+H]+。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): 8.50 - 8.38 (m, 1H), 8.09 -8.01 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.25 - 6.58 (m, 3H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.17 — 3.96 (m, 2H), 3.93 — 3.82 (m, 1H), 3.74 — 3.62 (m, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 -2.03 (m，2H)。 實例43 : (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_8_{|>甲氧基 -2·(2Η-1,2,3-二嗤-2-基）本基]幾基}-3,8-二α丫雙環[4 2 〇] 辛烧。
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以中間 體27取代中間體25及以2-氯-4,6-二甲基喷咬取代2_ 氣-4,5,6_三曱基嘧π定。MS (ESI) C22H25N7〇2之質量為 419.5 ; m/z 測得為 420.2 [M+H]+。b NMR (5〇〇 MHz CDCls)： 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.l〇 ^ 135 201141859 7.00 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 6.55 - 6.39 (m, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 3H), 3.59 - 3.21 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m，1H)，2.63 - 2.33 (m, 6H)，2.22 - 1.91 (m, 2H)。 實例44: (lS,6R)-3-(5-氟-4-曱基嘧啶-2-基)·8-{[5-曱氧 基_2_(2Η_1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰基}_3,8_二吖雙環 [4.2.0]辛烧。
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以2-氯 -5-氟-4-曱基嘧啶取代2-氣-4,6-二曱基嘧啶。MS (ESI) CnHnFN7。2 之質量為 423.5 ; m/z 測得為 424.2 [M+H]+° lR NMR (500 MHz, CDC13): 8.28 - 8.09 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.26 - 3.71 (m, 8H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 3H), 2.15 - 1.83 (m, 2H) ° 實例 45 : (lS，6R)-8_{[5-曱氧基_2-(2H-l，2,3-三唑-2-基） 苯基]羰基}-3-(4,5,6-三曱基嘧啶_2_基)_3,8_二吖雙環 [4.2.0]辛烷 〇 136 201141859
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以2_氣 -4,5,6-二曱基嘧啶取代2_氯_4,6·二曱基嘧啶。MS (ESI) C23H27N702 之質量為 433.5 ; m/z 測得為 434.5 [M+H]+。 H NMR (500 MHz, CDC13)： 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.78 -7.68 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 4.84 - 4.65 (m, 1H), 4.44 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.59 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.39 (m, 6H), 2.20 - 1.90 (m, 5H )= 貫例 46: 2_[(lS，6R)-8-{[5-曱氧基_2-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4·2·〇]辛_3_基]_4_曱基_6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶。
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以2-氣 -4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶取代2-氯-4,6-二曱基 鳴咬。MS ( ESI) C24H27N7〇2 之質量為 445.5 ; m/z 測得 g 446.2 [M+H]、1HNMR(500 MHz，CDCl3):7.91-7.78 (m，1Η), 7.78 - 7.69 (m，2H)，7.08 - 7.01 (m，1H)， 137 201141859 6.85 - 6.78 (m, 1H), 4.84 - 4.66 (m, 1H), 4.46 - 3.87 (m, 5H), 3.87 - 3.77 (m, 3H), 3.59 - 3.20 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.48 (d, J = 33.7 Hz, 3H), 2.25 - 1.89 (m, 4H)。 實例 47 : 2-[(lS，6R)-8-{[5-曱氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]嘧啶-4-胺。
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以4-胺 基-2-氯-嘧啶取代2-氯-4,6-二曱基嘧啶。MS (ESI) C20H22N8O2 之質量為 406.5 ; m/z 測得為 407.2 [M+H]+。 實例 48 : (lS，6R)-8-{[5-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3-[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以2-氣 -4-三氟曱基嘧啶取代2-氯-4,6-二甲基嘧啶。MS (ESI) C21H20F3N7O2 之質量為 459.4 ; m/z 測得為 460.2 [M+H]+° ]H NMR (500 MHz, CDC13): 8.59 - 8.29 (m, 1H), 201141859 7.90 - 7.74 (m, 1H)，7.74 - 7.59 (m，2H)，7.G9 - 6.96 (m， 1H), 6.85 - 6.69 (m, 2H), 4.31 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.62 (m, 4H), 3.55 - 3.06 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.14 -1.78 (m，2H)。 ’ 實例 49: 6-[(lS，6R)-8-{[5-曱氧基-2-(2^,2}三唑_2_ 基）苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4 2 〇]辛_3_基]^：^_二曱 基嘴咬-4-胺。
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以6_氯 -N，N-二甲基嘧啶-4-胺取代2·氯_4,6_二曱基嘧啶。MS (ESI) C22H26N802 之質量為 434.5 ; m/z 測得為 435.2 [M+H]+〇 !H NMR (500 MHz, CDC13): 8.39 - 8.22 (m, 1H) 7.95 - 7.78 (m，1H)，7.78 - 7.70 (m，2H)，7.09 — 7.01 (m, 1H), 6.78 - 6.57 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.87 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.76 (m, 4H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 6H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.24 - 1.85 (m, 2H) 〇 實例 50: 6-[(lS，6R)-8-{[5-曱氧基_2-(2H-l，2,3-三唑-2- 基)苯基]羰基卜3,8-二吖雙環[4.2.0]辛基]_2_曱基n密咬 _4-胺0 139 201141859
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以卜氣 -2-甲基务定胺取代2_氯_4,6_二甲基嘧咬。(观） 〇2此義〇2之質量為42〇·5 ; m/z測得為42ι 2 [m调+。 -2-(2Η_1，2,3-三嗤-2-基)苯基]幾基卜3,8_二。丫雙^ 辛烷。
將標題化合物以類似於實例35的方式製備，但以中間 體26取代中間體25及以2-氯-4,6-二甲基喷唆取代2_ 氯-4,5,6-三曱基嘧啶。MS (ESI) (：2出25叫〇2之質量為 419.5 ; m/z 測得為 420.2 [M+H]+。 ’’、、 實例 52: (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶 基)甲芙 -2_(1H-1，2,3-三唑-1-基）苯基]羰基卜3,8-二吖雙環[4 2 & 辛烧。 201141859
將標題化合物以類似於實例32的方式製備，但以3甲 基-2-(1Η-1，2,3-三唑基）苯曱酸取代2 (3曱基-丨又扣 今二嗤-5-基）苯甲酸。_ (ESI) C22H25N7〇之質量為 403.5 ; m/z 測得為 404.2 [M+H]+ lH NMR (5〇〇 MHz， MeOD): 8.10 - 8.01 (m，1H)，7 97 — 7 75 (m，m)，7 64 — 7.60 (m，1H)，7.58 - 7.49 (m，2H)，6.91 - 6.64 (m, ih) 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 3H), 3.59 - 3.32 (m! 1H)，3.04 - 2.95 (m，1H)，2.76 - 2.37 (m，4H)，2.37 - 2.19 (m, 3H), 2.10-1.91 (m, 5H) 〇 實例 53 : (lS，6R)-8_{〇 甲氧基 苯基懷基}-3.[6-曱基-2-(1-甲乙基)錢_4_基]_38-二: 雙環[4.2.0]辛烷。 ’
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以心氯 1異丙基斗甲基嘧啶取代2_氯_4,6_二甲基•定。 (ESI) (：241129乂〇2 之質量為 447.5 ; m/z 测得 [M+H]+ ° . 201141859 實例 54 : 6-[(lS，6R)-8-{[5-曱氧基-2-(2Η-1，2,3·三嗤_2_ 基)苯基]幾基}-3,8-二。丫雙環[4.2.0]辛-3-基]_Ν，Ν;三甲 基嘧啶-4-胺。 ’
將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以6氣 -Ν，Ν，2-三曱基嘧啶-4-胺取代2-氣-4,6-二甲基鳴咬。MS (ESI) C23H28N8〇2 之質量為 448.5 ; m/z 測得為 449 2 [M+H]+° ]H NMR (500 MHz, CDC13): 7.87 - 7.67 (m, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 4.79 - 4.05 (m, 3H)，4.01 - 3.94 (m, 1H)，3.80 - 3.70 (m，3H)，3.62 - 3.49 (m, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 6H), 3.00 - 2.89 (m, Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 1H)。 實例 55 : 4-[(lS，6R)-8-{[5-曱氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[HO]辛-3-基]-N，N，6-三曱 基嘧啶-2-胺。
142 201141859 將標題化合物以類似於實例43的方式製備，但以4氯 -N，N，6-三甲基嘧啶-2-胺取代2-氣-4,6-二甲基嘧啶^ MS (ESI) C23H28N8〇2 之質量為 448 5 ; m/z 測得為 449 2 [M+H]+〇 lE NMR (500 MHz, CDC13): 7.88 - 7.64 (m, 3H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 5.76 - 5.38 (m, 1H), 4.77 - 3.94 (m, 3H), 3.81 - 3.58 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 3.09 - 2.98 (m, 4H), 2.88 - 2.68 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.97- 1.74 (m，1H)。 實例56 : (lS，6R)-3-(4,6-二甲基嘧啶冬基）各{[3-氟 -2-(lH-吼唑-1-基）苯基]羰基卜3,8_二吖雙環[4 2 〇]辛烷。
將標題化合物以類似於實例32的方式製備，但以3_說 -2-(1Η-吡唑-1-基）苯甲酸取代2-(3-曱基]，2,4-吟二唑 -5-基）苯曱酸。MS (ESI) C22H23FN6〇, 406.5 ; m/z 測得 為 407.2 [M+H]+。 實例 57: (lS，6R)-8-{[4-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3-(4,5,6-三甲基嘧咬-2-基）-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛烧。 143 201141859
將標題化合物以類似於實例52的方式製備，但以2-氯 -4,5,6·三曱基嘧。定取代2-氣-4,6-二甲基嘧啶。MS ( ESI) C23H27N7〇2 之質量為 433.5 ; m/z 測得為 434.2 [M+H]+。 !H NMR (500 MHz, CDC13)： 7.83 - Ί.12 (m, 1H), 7.53 -7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.44 - 3.95 (m, 4H), 3.95 - 3.81 (m, 5H), 3.59 - 3.20 (m, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 1H), 2.67 - 2.32 (m，6H)，2.21 - 2.09 (m, 4H), 2.09 - 1.92 (m，1H)。 實例 58 : (lS，6R)-8-{[4-甲氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3-[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例52的方式製備，但以2-氯 -4-三氟甲基嘧啶取代2-氣-4,6-二曱基嘧啶。MS (ESI) C2iH20F3N7〇2之質量為 459.4;m/z測得為 460.2 [M+H]+。 201141859 貝例 59 . (lS，6R)-8-{[4-甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三口坐-2-基) 苯基]羰基}-3-[4-(三氟曱基）吼啶_2_基]-3,8·二吖雙環 [4.2.0]辛烷。 ’
將標題化合物以類似於實例52的方式製備，但以2_氯 -4二氟曱基η比咬取代2-氣_4,6-二甲基嘧咬。MS ( ESI) C22H2iF3N6〇2之質量為 458.5;m/z測得為 459.2 [M+H]+。 實例 60: 6-[(lS，6R)-8-{[4-曱氧基-2_(2H-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-N，N-二曱 基β密咬-4-胺。
將標題化合物以類似於實例52的方式製備，但以6_氯 -Ν,Ν-二曱基嘧啶-4-胺取代2_氣_4,6-二曱基嘧咬。MS (ESI) C22H26N802 之質量為 434.5 ; m/z 測得為 435.2 [M+H]+° NMR (500 MHz, CDC13): 8.32 - 8.15 (m, 1H), 7.8 - 7.7 (m，2H), 7.53 - 7.37 (m，1H), 7.23 - 7.05 (m， 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 5.25 - 4.73 (m, 1H), 4.39 - 3.92 (m, 2H)，3.91 - 3.86 (m，3H)，3.85 - 3.64 (m，2H)，3.57 - 145 201141859 3.42 (m，1H)，3.15 — 3.04 (m，6H)，2.88 — 2.75 (m，1H)， 2.20 - 1.92 (m，2H)，1.90 _ ! 73 (m，2H)。 實例 61 : 6-[(lS，6R)_8_{[4_ 曱氧基 三唑_2· 基)苯基]数基}·3,8-二吖雙環μ 2 〇]辛_3·基]_N，N，2_三曱 基嘧啶-4-胺。
將標題化合物以類似於實例52的方式製備，但以6_氯 -N，N，2-三曱基嘧啶_4_胺取代2_氣_4,6_二曱基嘧啶。_ (ESI) C23H28N802 之質量為 448.5 ; m/z 測得為 449.2 [M+H]+° ]H NMR (500 MHz, CDC13): 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.52 ~ 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 1H), 4.80 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.63 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.13 -3.02 (m, 6H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.47 — 2.36 (m，3H)，2.18 - 1.74 (m, 2H)。 實例 62 : 4-[(lS,6R)-8-{[4-曱氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}_3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-Ν，Ν，6·三曱 基嘧啶-2-胺。 201141859
將標題化合物以類似於實例52的方式製備，但以4_氣 -N，N，6-三曱基喊咬-2-胺取代2-氣-4,6-二曱基n密咬。MS (ESI) C23H28N8O2 之質置為 448.5 ; m/z 測得為 449.2 [M+H]+〇 ]H NMR (500 MHz, CDC13): 7.83 - 7.65 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 5.70 - 5.49 (m, 1H), 4.79 - 3.92 (m, 3H), 3.91 - 3.85 (m，3H)，3.78 - 3.42 (m，3H)，3.19-3.01(m，6H)，2.85-2.71 (m，1H)，2.30 - 2.22 (m，3H)，2.16 - 1.71 (m，3H)。 實例 63 : (lS，6R)-8-{[4-曱氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基） 苯基]艘基}-3-[6-曱基-2-(1-曱乙基)嘴咬_4_基]_3,8_二。丫 雙環[4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例52的方式製備，但以4-氯 -2-異丙基-6-甲基嘧咬取代2-氣-4,6-二甲基喷咬。MS (ESI) C24H29N702 之質量為 447.5 ; m/z 測得為 448.2 [M+H]+° ^ NMR (500 MHz, CDC13)： 7.80 - 7.59 (m, 2H), 7.54 — 7.38 (m, 1H), 7.21 — 7.13 (m, 1H), 6.93 — 6.82 (m, 147 201141859 1H), 6.23 - 5.87 (m, 1H), 4.82 - 3.94 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.40 (m, 3H), 3.23 - 2.75 (m, 3H), 2.40 - 2.32 (m，3H), 2.18 - 1.76 (m，2H), 1.39 - 1.18 (m，6H)。 實例64 : ((lS，6R)-3-(4胺基-6-甲基嘧啶-2-基)-3,8-二吖 雙環[4.2.0]辛-8-基)(4·甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三唾-2-基）苯 基）甲酮。
將標題化合物以類似於實例52的方式製備，但以2-氯 -6-曱基嘧啶-4-胺取代2-氣-4,6-二甲基嘧啶。MS (ESI) C2iH24N802 之質量為 420.2 ; m/z 測得為 421.1 [M+H]+。 實例 65 : (lR，6S)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基）-8-{[2-氟 -6-(211-1，2,3-二嗤-2-基)苯基]幾基}_3,8-二。丫雙環[4.2.〇] 辛烷。
於一微波反應器中於15(TC下加熱（1艮68)_3,8_二0丫雙 環[4.2.0]辛-8-基(2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑_2_基）苯基）曱酮 (中間體29 ’ 56毫克，0.19 mmol)、2-氯-4,6-二甲基嘧 咬（32 毫克，0.22 mmol)及於 ACN( 2 mL)中之 DIPEA 201141859 (96 μί，〇.56mmol) —小時。然後以水稀釋該反應混 合物並以DCM (2X)萃取。乾燥（Na2S04)並濃縮合 併的有機物。經由製備級HPLC (安捷儉，驗性）純化 獲得40毫克（53%)作為一清澈油類之標題化合物。 MS(ESI)C21H22FN70 之質量為 407.45;m/z 測得為 408.0 [M+H]+°iHNMR(CDCl3):8.00 - 6.88 (m，5H),6.38-5.88 (m, 1H), 4.95 - 3.57 (m, 6H), 3.29 - 2.61 (m, 2H), 2.47 - 1.80 (m，8H)。 實例 66 : (lS，6R)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基）-8-{[2-氟 -6·(2Η·1，2,3-三唑-2-基）苯基]幾基}·3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛烧。
將標題化合物以類似於實例65的方式製備，但以 (13,61〇-；3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基（2-氟-6_(211-1，2,3-三唑-2-基）苯基）甲酮（中間體28)取代（lR，6S)-3,8-二 吖雙環[4.2.0]辛-8-基(2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基) 曱酮（中間體29 )。MS ( ESI) C2〗H22FN70之質量為 407.45 ; m/z 測得為 408.0 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 8.00 - 6.88 (m, 5H), 6.38 - 5.88 (m} 1H), 4.95 - 3.57 (m, 6H), 3.29 - 2.61 (m, 2H), 2.47 - 1.80 (m, 8H) ° 149 201141859 實例 67 : (lR，6S)-8-{[2-氟-6-(21^，2,3·三唑 2 羰基三氟曱基）嘧啶-2-基]_3,8•二吖雙^ [4 辛烧。
0 將標題化合物以類似於實例65的方式製備，彳曰以2 _ -4-(三氟曱基)嗔咬取代2-氣-4,6_二曱基喷咬。二二5=) C2〇H17F4N70之質量為447.40 ; m/z測得為桃〇 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 8.63、8.28 (m，1Ηχ 8 u._ 6.43 (m，6H)，5.07 - 3.57 (m, 6H)，3.31 〜2.73 (m 2H) 2.29-1.81 (m，2H)。 吼 ’ 實例 68 : (lS，6R)-8-{[2-氟-6-(2H-l，2,3-三唑_2_基)苯基] 羰基}-3-[4-(三氟曱基）嘧啶_2_基]、3,8_二吖雙環[4 2
將標題化合物以類似於實例66的方式製備但以2_氣 -4-(三I甲基)嘴咬取代2_氣_4,6-二曱基嘧啶。Ms( ESI) ㉞必邮之質量為447.4〇 ; _測得為桃〇 [M+H]+ 〇 NMR (CDC13): 8.63 ^ 8.28 (m, ιΗ), 8.11 - 6.43 (m, 6H), 5.07 - 3.57 (m, 6H), 3.31 - 2.73 (m, 2H), 2.29 - 1.81 (m, 2H) 〇 ’ ’ 201141859 -基）-8-{[2-氟 吖雙環[4.2.0] 實例 69 : (lS，6R)-3-(4,6-二甲基吡咬_2 -6-(2Η-1，2,3_三》坐·2_基）苯基]幾基}_3,8_二 辛烷。
將標題化合物以類似於實例66的方式製傷，伸以2 -4,6-二曱基《比咬取代2-氯-4,6-二曱基嘧啶。 C22H23FN6〇 之質量為 406.47 ; m/z 測得為 4〇7 〇 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 實例 70 : (1S，6R)-8-{[2K-(2H-1，2,3-s〇^_2-；^；^*] 幾基}-3-(4,5,6-二曱基嘴π定-2-基)-3,8-二α丫雙環[4 2 〇]辛 烷。
將標題化合物以類似於實例66的方式製備，但以2-氣 -4,5,6-三甲基嘧啶（中間體17)取代2-氯-4,6-二甲基嘧 咬。MS (ESI) C22H24FN70 之質量為 421.48 ; m/z 測 得為 422.0 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 實例 71 : 4-[(lS,6R)-8-{[2-氟-6-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯 基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]喹啉。 151 201141859
將標題化合物以類似於實例66的方式製備，但以4氣 圭琳取代2_氯-4,6-二甲基喷咬。MS(ESI) C24H2iFN6〇 之質量為 428.47 ; m/z 測得為 429 〇 [M+H]+。！h NMR (CDC13): 8.76 - 8.56 (m, 1H), 8.22 - 8.00 (m, 2H), 7.93 -7.25 (m, 6H), 7.22 - 6.49 (m, 2H), 4.94 - 2.68 (m, 6H), 2.36 - 1.66 (m, 4H)。 實例72 . 4-[(lS，6R)_8_{[2_氟基)苯 基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]·2-曱基喹啉。
將標題化合物以類似於實例66的方式製備，但以4-氯
-2-曱基啥琳取代2-氣-4,6-二曱基喷η定。MS ( ESI ) CuHuFNsO 之質量為 442.50 ; m/z 測得為 443.O
[M+H]+。巾 NMR (CDC13): 實例 73 : (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶_2_基）_8_《[5_氟 -2_(2H-1，2,3-三唑基)苯基]幾基卜3』_二吖雙環[4 2 〇] 辛烷。 152 201141859
(1S，6R>3,8-: °丫雙環[4.2.0]辛-8-基(5-氟-2-(2Η-1，2,3- 二唑-2-基）苯基）甲酮（中間體3〇)取代（1R，6s)_3,8_二 口丫雙環[4.2.0]辛-8_基三嗤_2_基)笨基) 曱酮（中間體28)。MS (ESI) C^HuFlSMD之質量為 407.45 ; m/z 測得為 408.0 [M+H]+。〗H NMR (CDa3): 8.01 - 7.83 (m，1H)，7.83 - 7.65 (m，2H), 7.31 - 6.94 (m， 2H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 4.85 - 4.44 (m, 1H), 4.35 - 3.95 (m, 3H), 3.91 - 3.49 (m, 2H), 3.13 - 2.76 (m, 2H), 2.39 -2.27 (m，7H)，2.13 - 1.78 (m, 2H)。 將標題化合物以類似於實例65的方式製備，但以 貫例 74 . (lS，6R)-3-(3,6-二甲基 π 比 〇井 _2-基）_8-{[5-氟 -2-(211-1,2,3-二'3坐-2-基)苯基]幾基卜3,8-二。丫雙環[4 2 0] 辛烧。
將標題化合物以類似於實例73的方式製備，但以3-氯 -2,5-二甲基°比σ井取代2-氯-4,6-二甲基♦。定。(ESI) C2iH22FN70之質量為407.45 ; m/z測得為々os 〇 [Μ+Η]+ 〇 'Η NMR (CDC13)： 7.98 7.74 (m, 3Η), 7.27 - 6.78 (m，3Η)，4.81 - 3.72 (m，4Η), 3.67 - 3.51 (m，1Η), 153 201141859 3.30 - 2.98 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.26 (m, 6H)，2.17-1.83 (m，2H)〇 實例 75 : (lS，6R)-8-{[5-氟-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯基] 羰基}-3-(4-曱基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例73的方式製備，但以2-氣 -4-甲基嘧啶取代2-氯-4,6-二曱基嘧啶。MS (ESI) C20H20FN7O 之質量為 393.43 ; m/z 測得為 394.0 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.64 (m, 2H), 7.27 - 6.94 (m, 2H), 6.46 - 6.38 (m, 1H), 4.87 - 3.51 (m, 6H), 3.14 - 2.78 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 3H), 2.17 - 1.77 (m, 2H) ° 實例 76 : (lS，6R)-3-(4,5_二甲基嘧啶_2_基）_8·{[5_氟 -2-(2Η-1，2,3.-三嗤-；2-基）苯基]幾基卜3,8·二。丫雙環[4.2.〇] 辛烧。
將標題化合物以類似於實例73的方式製備，但以2_氣 二甲基哺0定（中間體33)取代2-氣_4,6-二甲基痛 咬。MS (ESI) ChHnFlS^O 之質量為 407.45 ; m/z 測 得為 408.1 [M+H]+。NMR (CDC13): 8.13 _ 7 66 (m， 154 201141859 4H)，7.26 - 6.91 (m，2H)，4.82 - 4.37 (m，1H), 4.31 - 3.93 (m, 3H), 3.83 - 3.51 2H), 3.15 - 2.75 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m，3H)，2.16 - 2.03 (m，4H)，2.00 - 1.78 (m，1H)。 實例77 : (1S，叫8][5-氟-2-(況-1，2,3-三吐-2-基)苯基] 数基}各(4,5,6_二甲基嘧啶_2_基)_3,8_二吖雙環[4 2 〇]辛 烷。
將標題化合物簡似於㈣73的方式製備，但以2_氣 -4,5,6-三甲基嘧啶（中間體17)取代厶氣妙二曱基嘧 咬。MS ( ESI) C22H24FN7〇 之質量為 42! 48 ; m/z 測 得為 422.0 [M+HpHNMR(CDci3):7 98 _7 1H), 7.83 - 7.69 (m52H), 7.25-7,5 (m,1H),7,5_6.9〇 (m 1H), 4.85 - 3.50 (m,6H)5 3,6 ^2.76(πΐ52Η) 2 4〇_ 2.30 (m,5H), 2.16-1.88 (m,5H), 1.87 ^.34(m 1H)= 唑-2_基)苯基] 吖雙環[4.2.0] 實例 78 : (lS，6R)-8-{[5-敗-2-(2H-l，2,3_三 羰基}-3-[4-(三氟曱基）嘧啶_2-基]_3,8_二 辛烧。
將標題化合物以類似於實例73的方★制 , 式製備，但以2-氯 _4-(三氟曱基)嘧啶取代2-氣-4,6-二甲A a 一 求 τ I 嘧啶。MS(ESI) 155 201141859 C2〇H17F4N70 之質量為 447.40 ; m/z 測得為 448.0 [M+H]+。iH NMR (CDC13): 8.64 — 8.37 (m，ιΗ)，8 〇8 _ 7.57 (m，3H)，7.28 - 6.72 (m, 3H)，5.00 - 3.41 (m，6H)， 3.24 - 2.77 (m，2H)，2.21 - 1.74 (m，2H)。 實例 79 : (1S，6R)_8_{[5·氟-2_(2H-1，2,3·三唑i基）苯基] 幾基}-3-[6-(三氟曱基）喊n定-4-基]二。丫雙環[4 2 〇] 辛院。
將標題化合物以類似於實例73的方式製備，但以2_氯 -6-(三氟甲基)嘧啶取代4_氣_4,6_二曱基嘧啶。Ms( esi) C2〇HnF4N7〇 之質量為 447.40 ; m/z 測得為 448.0 [M+H]+。NMR (CDC13): 8.84 - 8.55 (m，1H)，8 〇8 _ 7.60 (m, 3H), 7.28 - 6.58 (m, 3H), 4.95 - 3 35 rm 6m 3.19-2.77 2.33 - 1.82 (m,2H)〇 ' ( ? ^ 實例 80 : (lS，6R)-8-{[5|2-(2H-l，2,3-三嗤_2_基)苯基] 辛烧。 羰基}-3-[6-(三氟曱基）吨啶_2_基]_3,8_二吖雙環[4 2
將標題化合物以類似於實例73的方式製備 -6-(二氟曱基)吡啶取代2_氯_4,6_二甲盆 r、J乃式製備，但以2-氯 二曱基嘧啶。MS(ESI) 156 201141859 C2iHi8F4N6〇 之質量為 446.41 ; m/z 測得為 447.0 。A NMR (CDC13): 7.99 — 7.80 (m，1H)，7.80 — 7.54 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 6.79 - 6.50 (m, 1H), 4.86 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.90 — 3.67 (m, 2H), 3.63 — 3.06 (m, 2H), 2.96 — 2 80 (m，1H)，2.25 - 1.78 (m，2H)。 實例 81 . (lS，6R)-8-{[5-氟-2-(2H-l，2,3-三哇基)苯基] 幾基}-3-[4-(三氟甲基）比咬-2-基]-3,8-二π丫雙環[4 2 〇] 辛烷。
將標題化合物以類似於實例73的方式製備，但以2-氯 _4_(二氟甲基)0比0定取代2-氯-4,6-二甲基哺唆。ms ( ESI) C2iH18F4N60 之質量為 446.41 ; m/z 測得為 447.0 [M+H]°HNMR(CDCl3):8.42 - 8.22 (m，lH)，8.01- 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.50 (m, 2H), 4.88 - 4.47 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.06 - 3.02 (m, 4H), 2.97 - 2 81 (m, 1H), 2.29 - 1.84 (m, 2H) 〇 貫例 82 · (lS，6R)-3-(4,6-二曱基鳴咬_2-基）_8_{[3_氟 -2-(2H-l，2,3-二嗤-2_基）苯基]幾基}_3,8_二吖雙環[4 2 〇] 辛烷。 < .. 157 201141859
(lS，6R)-3,8-一 吖雙環[4.2.0]辛-8-基（3-氟_2-(2Η-1，2,3_ 三唑-2-基）苯基）曱酮（中間體31)取代（1r，6s)_3,8 ^ 將標題化合物以類似於實例65的方式製備，但以 吖雙環[4.2.0]辛-8-基(2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基) 曱酮（中間體28hMS (ESI) C^HuF^O之質量為 407.45 ; m/z 測得為 408.0 [M+H]+。NMR (CDC13): 7.94 - 7.62 (m，2H)，7.48 - 7.12 (m，3H)，6.30 (s，1H)， 4.74 - 4.43 (m, 2H), 4.09 - 3.63 (m, 4H), 3.23 - 2.74 (m, 2H), 2.31 (s, 6H)，2.17 - 1.75 (m，2H)。 貫例 83 · (lS，6R)-3-(5-敦-4-曱基 ν»密。定_2-基）_8_{[3_敦 -2-(2Η-1，2,3-二唾-2-基）苯基]魏基]·_3,8-二n丫雙環[4 2 0] 辛烷。
將標題化合物以類似於實例82的方式製備，但以2_氣 -5-氟_4-甲基嘧啶（中間體7)取代2_氣-4,6-二甲基癌 咬。MS (ESI) C2〇H19F2N70 之質量為 411.42 ; m/z 測 得為 412.0 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 8.12 - 8.03 (m， 1H), 7.90 - 7.67 (m, 2H), 7.49 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (dd,) —22.9, 7.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.28 (m, 2H)，4.09 - 3.59 (m， 158 201141859 4H)，3.23 - 2.76 (m，2H)，2.37 (dd，</= 4.7, 2·5 Hz 3H) 2.15 - 1.76 (m，2H)。 ’ ’ 實例 84 : (lS，6R)-8-{[3-氟-2-(2Η-1，2,3-三唾_2-其）苯其] 獄基}-3-[6-(三氟甲基）响咬-4-基]-3,8-二。丫雙環[4 2 〇] 辛烷。
將標題化合物以類似於實例82的方式製備，但以2_氯 -6-(三氟曱基)嘧啶取代4-氣-4,6-二曱基嘧咬。Ms( ESI) C2〇H17F4N70 之質量為 447.40 ; m/z 測得為 447 9 [M+H]+。iH NMR (CDC13): 8.88 - 8.49 (m，1H)，7 94 — 7.58 (m，2H)，7.55 - 6.58 (m，4H)，4.89 - 2.79 (m 8H) 2.34 - 1.80 (m，2H)。 ’ ’ 實例 85 : (lS，6R)-8-{[3-氟_2-(2H-l，2,3-三唾_2-基）苯某] 叛基}-3-[6-(二氟甲基）α比唆-2-基]-3,8-二u丫雙環[4 2 〇] 辛烧。
將標題化合物以類似於實例82的方式製備，作以2·氯 -6-(三氟曱基)η比啶取代2-氯-4,6-二甲基嘧唆。Ms( Ε§1) C2iH18F4N60 之質量為 446.41 ; m/z 測得為 446 9
159 201141859 7.27 (m，2H)，7.20 - 7.06 (m，1H)，6.99 - 6.91 (m，1H)， 6.72 - 6.57 (m，1H)，4.76 - 4.16 (m，2H)，4.08 - 3.07 (m， 5H), 3.05 -2.79 (m, 1H), 2.25 - 1.76 (m, 2H) 〇 實例 86 : (lS，6R)_8-{[3-氟-2-(2Η·1，2,3-三唑-2_基)苯基] 罗炭基}-3-[4-(二 甲基）0比0定-2-基]-3,8-二〇丫雙環[4.2.0] 辛烧。
將標題化合物以類似於實例82的方式製備，但以2_氣 4-(三氟曱基)。比啶取代2-氯-4,6-二曱基嘧啶。Ms( ESI) C2iH18F4N60 之質量為 446.41 ; m/z 測得為 446.9 [M+H]oHNMR(CDCl3):8.40-8.18(m，lH)，7 92 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 6.94 (m, 1H), 6.86 - 6.49 (m, 2H), 4.78 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 2.76 (m, 6H), 2.25 - 1.84 (m, 2H) 〇 實例 87: (lS，6R)-3-(4,6-二曱基，咬-2-基)-8-[(3-氟_2_ 嘧啶-2-基苯基)羰基]_3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷。
將 HATU(58 毫克，0.15mmol)加入（lS，6R)-3-(4 6-二 曱基°密°定-2-基)-3,8-二。丫雙環[4.2.0]辛燒（中間體34 30 毫克’ 0.14 mmol)、3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸（中間體 201141859 35，30 毫克，0_14mmol)以及於 DMF ( 1.3 mL)中之 TEA ( 29 μί，0.21 mmol)之混合物中。15小時後，使 用製備級HPLC (安捷倫，鹼性）純化反應混合物獲得 22.4毫克（39%)作為一清澈油類之標題化合物。MS (ESI) C23H23FN60 之質量為 418.48;m/z 測得為 419.2 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 3H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 4.76 - 4.50 (m, 2H), 4.15 - 3.45 (m, 4H), 3.25 - 2.73 (m, 2H)，2.43 - 2.24 (m, 6H)，2.20 - 1.69 (m, 2H)。 實例 88 : (lS，6R)-3-(4,6_ 二曱基嘧啶-2-基）-8-{[3-氟 -2-(1Η-吼唑-5-基）苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例87的方式製備，但以3-氟 -2-(1Η-吼唑-5-基）苯甲酸（中間體36)取代3-氟-2-(嘧 啶-2-基）苯曱酸（中間體 35 )。MS ( ESI) C22H23FN60 之質量為 406.47 ; m/z 測得為 407.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.66 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 6.96 (m, 4H), 6.70 -6.54 (m, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.07 - 4.59 (m, 1H), 4.25 - 4.03 (m, 2H), 4.01 - 2.97 (m, 4H), 2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m，1H)。 201141859 實例 89 : (lS，6R)-3-(4,6·二曱基嘧啶-2-基)-8-{[3-曱基 -2-(1Η』比唑-1-基)苯基]羰基}-3,8-二°丫雙環[4.2.0]辛烷。
將標題化合物以類似於實例87的方式製備，但以3-曱 基-2-(1Η-°比唑-1·基）苯曱酸（中間體37)取代3-氟-2-(嘴 啶-2_基）苯曱酸（中間體 35)。MS (ESI) C23H26N60 之質量為 402.50 ; m/z 測得為 403.2 [M+H]+。丨H NMR (CDC13): 7.74 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.09 (m, 3H), 6.45 -6.12 (m, 2H), 4.58 - 4.26 (m, 2H), 4.07 - 2.98 (m, 5H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 6H), 2.19 - 2.11 (m, 3H), 2.06- 1.71 (m, 2H)。 實例90: lS，6R)-3-(4,6-二曱基哺唆_2-基)-8-{[3-曱氧基 _2-(2Η-1，2,3-三 α坐-2-基）苯基]幾基}_3,8-二 α丫雙環[4.2.0] 辛烧。
將標題化合物以類似於實例87的方式製備，但以3_甲 氧基-2-(2Η-1，2,3·三唑基）苯曱酸（中間體39)取代 3 -亂-2-(°¾ 0疋-2-基）本曱酸（中間體35 )。MS ( ESI ) 〇22Η25Ν·7〇2 之質量為 419.49 ; m/z 測得為 42〇 2 [M+H]+ 〇 !H NMR (CDCI3): 7.87 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 201141859 7.37 (m, 1H), 7.27 - 6.90 (m, 2H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 4.04 - 3.09 (m, 8H), 2.93 - 2.72 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 6H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 1H) 〇 實例91 : (lS，6R)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)_8-{[3-甲氧基 -2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛烷。
步驟A : 3-曱氧基-2-(1Η-1,2,3-三唑-1-基）苯曱酸以 及3_氟-2_(1H-1，2,3-三唑-1-基）苯曱酸。將2MNaOH(水 溶液，10 mL)加入於MeOH (30 mL)中之3-氟 2(1H-1，2,3-二°坐-1-基)苯曱腈（2.1 克，11.2 mmol)。 於回流加熱該反應至由HPLC測定反應完成，然後冷卻 至室溫，以1NHC1酸化至pH=l並以DCM(2X)萃取。 以鹽水洗滌合併的有機物並使其乾燥（Na2S〇4)以獲得 一不需進一步純化即可使用之標題化合物混合物。 步驟B ·· 2-(4,6-二曱基嘧啶基)_5-{[3-曱氧基 _2_( 1 Η-1，2,3_三唑_丨_基）苯基]羰基}八氫吡咯[3,4_c]吡 咯。以類似於實例87的方式來製備實例91，使用得自 ^驟A之3-曱氧基_2_(ih-1，2,3-三唑-2-基）苯曱酸及3-氟·2y(lH-l，2,3-三唑-2·基） 苯曱 酸代替 3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以得到2產物，即實例91與實例92。實例 163 201141859 91 之 MS (ESI) C22H25N702 之質量為 4i9 49 ; m/z 測 得為 420.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.92 — 7.70 (m， 2H)，7.47 - 7.39 (m，1H)，7.26 - 6.81 (m，2H)，6.33 - 6.24 (m, 1H), 4.80 - 4.46 (m, 2H), 4.20 - 3.12 (m, 8H), 3.05 -2.73 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m，1H)。 實例 92 : (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶_2-基）-8-{[3-氟 -2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）苯基]羰基}_3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛烷。
此化合物係分離自實例91之步驟B。MS ( ESI ) C2iH22FN70 之質量為 407.45 ; m/z 測得為 408.2 [M+H]+°iHNMR(CDCl3):7.90 - 7.70 (m，2H)，7.53-7.03 (m, 3H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 4.76 - 4.57 (m, 2H), 4.15 — 3.14 (m, 5H)，3.08 _ 2.79 (m，1H)，2.37 — 2.24 (m, 6H), 2.16 — 2.00 (m, 1H), 1.99 — 1.81 (m, 1H) ° 實例 93 : ((lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙 環[4.2.0]辛-8-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基）苯基）曱酮。
F 164 201141859 將標題化合物以類似於實例32的方式製備，2-(3-曱基 1，2,4-口号二唑-5-基）苯甲酸。MS (ESI) c23H23FN6〇 之 質量為 418.48 ; m/z 測得為 419.2 [M+H]+。 實例94-110可使用前述程序製備而成。 實例 94 : (lS，6R)-(2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯 基)((18,6尺)-3-(6-(二曱胺基）13密啶_4_基)_3,8_二吖雙環 [4.2.0]辛-8-基）曱嗣。
MS (ESI) C21H24N80 之質量為 404.2。 實例 95 : ((lS，6R)-3-(6-(二曱胺基)嘴啶-4-基)-3,8-二吖 雙環[4.2.0]辛-8-基)(3-氟-2_(2H-1，2,3-三唑-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C21H23FN80 之質量為 422.2。 165 201141859 實例96: ((lS，6R)-3-(6-(二甲胺基)变啶冰基)」}二吖 雙環[4.2.0]辛-8-基)(2-氟-6-(2Η-1，2,3-三嗤_2_)基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C21H23FN80 之質量為 422.2。 實例97 : (3-曱基-2-(1Η…比唑_5_)基）苯 基）((1 S，6R)-3-(4,5,6-三甲基嘴咬 基）_3,8_ 二 〇丫雙環 [4.2.0]辛-8-基）甲酮。
(MS (ESI) C24H28N6〇 之質量為 416 52。 實例 98 : ((1S，6R)-3H4,6-二曱基♦定_2_基)_3,8_二 口丫雙環[4.2_0]辛各基)(3，甲基_2仙_〇比嗤_5_)基）苯基) 曱_ 0
(MS(ESI) C^FNw 之質量為 42〇 48。 166 201141859 .實例 99 : ((lS，6R)-3-(5-氣-4,6-二甲基嘧啶_2-基)-3,8-二 吖雙環[4.2.0]辛-8-基)(3-甲基_2-( 1H-»比唑-5-)基）苯基) 曱酮。
(MS (ESI) C23H25C1N60 之質量為 436.94。 實例 100 : ((lS，6R)-3-(5-氯_4,6_二曱基嘧咬-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基)(3-氟比唑-5-)基）苯基) 甲酮。
(MS (ESI) C22H22ClFN6〇 之質量為 440.90。 實例 101 : 〇亂_2_(1H·。比唑 j)基）苯基)((1S，6R)_3_(5_ 氟-4,6-二曱基嘧啶-2-基）-3,8-二吖雙環[4.2.〇]辛-8-基) 曱酮。
(MS(ES〇 C22H22F2N6〇 之質量為 424 45。 201141859 °比唾-5-)基）苯 -2-基）-3,8-二吖雙環 貫例 102 : (3-氟 _2~(ι 基）((18,611)-3-(4,5,6-三曱基喷0定 [4.2.0]辛-8-基）甲明。
Μ (ms⑽C23H25FN6〇之質量為腦8。 實例103 : (3-氟-2_(ih…比吐·5_)基）苯 基)((1 S，6R)-3_(4,5,6·二曱基嘴咬·2•基)_3,8_ 二 α丫雙環 [4.2.0]辛-8-基）甲 g同。
(MS (ESI) C23H25FN6〇 之質量為 42〇 48。 實例 104:(3-Ι^2^#ϋ;^^&)((13,6Κ)_3_(4,5,6_ 三甲基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2 〇]辛_8_基）甲酮。
(MS (ESI) C23H24FN5〇2 之質量為 421 47。 實例 105 : ((lS，6R)-3-(5-氣·4,6-二甲基嘧啶_2_基)_38· 二。丫雙環[4.2.〇]辛-8-基)(3·氟_2_(異十坐_5_)基)苯基）甲 201141859
(MS (ESI) C22H21C1FN502 之質量為 44L89。 實例ι〇6 : 〇氟_2_(異噚唑_5_)基)苯基)((18,611)_3_(5_氟 -4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[42〇]辛_8_基）甲
(MS ( ESI) C22H21F2N502 之質量為 425 43。 實例H)7 : ((1S，叫3_(认二甲基㈣·2基)_3,8_二。丫錐 環[4.2.0]辛各基)(3|2:'異口号唾_5、)基)苯基）甲酉同。又
(MS ( ESI) C22H22FN502 之質量為 4〇7 44。 實例 l〇8:((1S，6R)_3_(4,6_二甲基 環[4.2.0]辛-8-基)(3·氟_2_(3_ 甲 A s 土）_3,8·二吖雙 酮。 、％ (3甲基異今唑-”基)苯基)甲
N 169 201141859 (MS (ESI) C23H24FN5〇2 之質量為 421.47。 實例109 : (3-氟-2-(3-曱基異σ?唑_5_)基）笨 基)((lS，6R)-3-(5-氟-4,6-二曱基嘧啶-2_基)_3,8•二。丫雙 環[4.2.0]辛-8-基）曱酉同。
(MS (ESI) C23H23F2N5〇2 之質量為 439.46。 實例 110: ((is，6R>3-(5_氯_4,6_二曱基嘧啶_2_基)_3,8_ 二吖雙環[4.2.0]辛-8-基)(3-氟-2-(3-曱基異σ号唑_5_)基) 苯基）曱酮。 &
(MS (ESI) C23H23ClFN5〇2 之質量為 455.91。 生物檢定 分別使用[3H]SB SB674042 ( 1-(5-(2_氟-苯基曱 基-°塞 °坐-4-基）_l-((S)-2-(5-苯基 _(1，3,4)〇夸二 β坐 _2-基曱 基)-〇比0定-1-基)甲酮）（Langmead 等人， o/P/zcrrwizco/ogy 2004，141: 340-346.)以及[3H]EMPA (N-乙基·2[(6-甲氧基-°比B定-3-基)-(曱苯-2-確醯基)-胺 基]-N-吡啶-3-基曱基乙醯胺）（Malherbe等人，沿/z Jowrwfl/ 〇/尸/^厂所如〇/〇容少，2009, 156(8)，1326-1341)測定 201141859 5亥化合物對於人類食慾素-1 及食慾素-2受體之活體外 親和力。 使用基於鈣離子分析之螢光成像分析儀（FLIPR)， 測定該化合物對於食慾素-1及食慾素-2受體之活體外 功能性拮抗作用。 人類食慾素1受體放射性配體結合研究 使穩定表現人類食慾素1受體之中國卵巢細胞 (CHO)(基因庫存取編號νμ_〇〇1526)於DMEM/F12 (〇化。〇，目錄編號#11039)、10%1?則、1乂青黴素/鏈 被素及600 pg/mL G418培養液中於150 cm2組織培養盤 上生長至匯合（confluency)，以於PBS ( HyClone Dulbecco’s之具有鈣和鎂之lx磷酸緩衝液，目錄編號 #SH30264.01 ’以下簡稱為PBS)中之5 mMEDTA洗滌 並將其刮下至50 ml試管中。在離心後（2K xG，於4 °(：下10分鐘），抽離上層液並冷凍和儲存沉澱物於_8〇 。(：。以每50 mL存有1顆蛋白梅抑制劑混合物（R0che， 目錄編號#11836145001 )之PBS再懸浮細胞。得自每一 15 cm盤之細胞沉殿物以10 mL再懸浮，儲存在冰上並 在加至反應物前渦旋混合45秒鐘。使用以PBS稀釋至 10 nM 濃度（最終為 4 nM)之[3H]-SB674042 ( Moravek Corporation，活性比度=35.3 Ci/mmol)於96孑匕聚丙稀 盤中進行競爭結合實驗。於100% DMSO ( Acros Organics，目錄編號#61042-1000)中溶解化合物並以7 種濃度範圍（自〇.1 nM至10 μΜ)進行測試。DMSO 於該反應中之最終濃度係等同於或少於0.1%。在10 μΜ 171 201141859 (l-(6,8-二氟-2-甲基喹啉-4-基)-3-[4-(二曱胺基）苯基] 曱醯二胺，CAS登記編號# 288150-92-5)缺乏和存在的 情況下測定總結合與非特異性結合。每個反應之總體積 係200 pL ( 20 pL之稀釋化合物、80 pL稀釋於PBS之 [3H]-SB674042及100 pL之細胞懸液）。於室溫下進行 反應60分鐘，並藉由使用細胞收穫機（PerkinElmer Filtermate)透過 GF/C 滤盤（PerkinElmer，目錄編號 #6005174)過濾以終止反應，該濾盤預先浸泡於0.3% 聚乙烯亞胺。藉由抽吸30 ml PBS通過濾盤將濾盤清洗 3次。於55°C下乾燥濾盤60分鐘，加入閃爍液 (scintillation fluid)並於一 Topcount (Packard)上計 數放射性。 使用 GraphPad Prism 軟體（GraphPad Prism Software Inc.，聖地亞哥，加州）與一適合之S形劑量 反應曲線計算IC5Q值（即爭奪放射性配體之50%特異性 結合所需之未標誌化合物濃度）。Ki的表觀值以Ki = IC50/(l+C/Kd)計算，其中C為放射性配體的濃度且Kd = 4 nM。 人類食慾素2受體放射性配體結合研究 使穩定表現人類食慾素-2受體之HEK293 (基因庫 存取編號 NM_001526)於 DMEM/F12 (Gibco，目錄編 號#11039)、10%FBS、IX青黴素/鏈黴素、IX丙酮酸 鈉、1XHEPES 及 600 ug/ml 之 G418 培養液中於 150 cm2 組織培養盤上生長至匯合，以於PBS ( HyClone Dulbecco’s之具有弼和鎮之IX填酸缓衝液，目錄編號 172 201141859 #SH30264.01 ’以下簡稱為PBS)中之5mMEDTA洗滌 並將其刮下至50 ml試管中。在離心後（2κ χ〇，於4 °〇下1〇分鐘）’抽離上層液並冷象和儲存沉澱物於一8〇 °C。以每50mL存有1顆蛋白梅抑制劑混合物（R〇che， 目錄編號#11836145001 )之PBS再懸浮細胞。得自每一 15 cm盤之細胞沉澱物以10 mL再懸浮，儲存在冰上並 在加至反應物前渦旋混合45秒鐘。使用以pbs稀釋至 20 nM 濃度（最終濃度為 5 nM )之[3H]-EMPA ( Moravek Corporation ’活性比度=27 Ci/mmol)於96孔聚丙稀盤 中進4亍競爭結合貫驗。於100% DMSO ( Acros Organics’目錄編號#61042-1000)中溶解化合物並以7 種濃度範圍（自〇·1 nM至10 μΜ)進行測試。DMSO 於該反應物中之最終濃度係等同於或少於〇. 1 %。在1 〇 μΜ (Ν-[2-(3,4-二曱氧苯基）乙基]-Ν-曱基萘-1-曱醯二 胺，CAS登記編號# 1089563-88-1 )缺乏和存在的情況 下測定總結合與非特異性結合。每個反應之總體積係 200 μ!> (20 pL之稀釋化合物、80 pL稀釋於PBS之 [3H]-EMPA及100 pL之細胞懸液）。於室溫下進行反應 60分鐘’並藉由使用細胞收獲機（PerkinElmer Filtermate)透過 GF/C 滤、盤（PerkinElmer，目錄編號 #6005174)過濾以終止反應，該濾盤預先浸泡於0.3% 聚乙烯亞胺。藉由抽吸30 ml PBS通過濾板將濾板清洗 3次。於55 °C下乾燥濾盤60分鐘，加入閃爍液 (scintillation fluid)並於一 Topcount (Packard)上計 數放射性。使用 GraphPadPrism 軟體（GraphPadPrism Software Inc.，聖地亞哥，加州）與一適合之S形劑量 173 201141859 反應曲線計算IC5〇值（即爭奪放射性配體之50%特異性 結合所需之未標認化合物濃度）。表觀Ki值以Ki = IC50/(l+C/Kd)計算，其中C為放射性配體的濃度且Kd = 2 nM。 人類食欲素-1受體Ca2+動員檢定（mobilization assay) 使穩定以人類食慾素1受體轉染之CHO細胞（基 因庫存取編號 NM_001526)於 DMEM/F12、10%FBS、 IX丙酮酸鈉、IX青黴素/鏈黴素及400 pg/ml之G418 中生長至匯合。將細胞以50,000細胞/孔之密度種至96-孔Packard檢視盤中並於37°C、5% C02下培養隔夜。 以4 μΜ Ca2+染劑Fluo-3AM於具有2.5 mM丙確舒 (probenecid)之無血清DMEM/F-12中染色細胞，並且於 37°C、5% C〇2下培養一小時。在促效劑（食慾素A， 10 nM)刺激前使細胞以化合物（稀釋於DMEM/F-12 中）預先培養30分鐘。利用螢光成像分析儀 (Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR » Molecular
Devices ’ Sunnyvale ’ CA))測量配體誘發的Ca2+釋放。 功能性反應的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最 大反應（half-maximal response)的促效劑濃度表示為 EC5〇值。利用修正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力 值轉換為表觀pKB值。表觀pKB = - log ic5G/i+[促效劑 濃度/EC50]。數據以平均值士 S.E.M表示。 人類食欲素2受體Ca2+動員檢定 201141859 使内生性表現人類食慾素2受體之pFSK細胞於 RPMI1640、10% FBS及IX青黴素/鏈黴素中生長至匯 合。將細胞以50,〇〇〇細胞/孔之密度種至96-孔Packard 檢視盤中並於37〇C、50/〇C02下培養隔夜。以4pMCa2+ 染劑Fluo-3AM於具有2.5 mM丙橫舒(probenecid)之無 jk清DMEM/F-12中染色細胞，並且於37°C、5% C02 下培養一小時。在促效劑（食慾素B，10〇nM)刺激前 使細胞以化合物（稀釋於DMEM/F-12中）預先培養30 分鐘。利用螢光成像分析儀（Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)) 測量配體誘發的Ca2+釋放。功能反應的測量為螢光強度 峰值減去基值。產生半最大反應（half-maximal response)的促效劑濃度表示為EC5Q值。利用修正過的 Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉換為表觀pKB值。 表觀pKB = - logIc5()/l+[促效劑濃度/EC5〇]。數據以平均 值士 S.E.M表示，NT表示沒有測試。 OR 2 Ki (nM) OR 2 Kb ORlKi (nM) 52 6 ~~〜—- 92 104 30 195 143 42 410 199 NT 837 247 40 169 315 NT 1261 OR 2 Ki OR 2 OR 1 Ki (nM) Kb (nM) 149 NT 10000 197 NT 10000 436 NT 3800 37 NT 342 78 5 794 66 5 6059 175 201141859 OR 2 Ki OR 2 OR 1 Ki (nM) Kb (nM) 604 117 962 952 NT 10000 1226 NT 255 1650 NT 1332 1560 NT 10000 2528 NT 1328 1768 NT 3588 2609 NT 10000 62 50 3210 2214 NT 10000 10000 NT 10000 846 NT 10000 10000 NT 10000 110 126 10000 56 4 3808 37 6 1751 7 2 214 17 3 830 78 13 4472 810 NT 10000 25 2 762 38 14 2498 1100 NT 10000 OR 2 Ki OR 2 OR 1 Ki (nM) Kb (nM) 55 9 2550 980 NT 10000 920 NT 10000 1385 NT 10000 150 NT 3300 1800 NT 10000 3700 NT 10000 2700 NT 10000 910 NT 10000 17 2 535 1100 NT 10000 92 NT 922 70 6 3283 11 4 178 6100 NT 10000 5400 NT 10000 18 NT 1396 370 NT 10000 220 NT 10000 19 NT 1290 4 NT 135 280 NT 1800 3800 NT 10000 176 201141859 OR 2 Ki OR 2 OR 1 Ki (nM) Kb (nM) 590 NT 10000 350 NT 10000 990 NT 10000 4399 NT 10000 750 NT 10000 10000 NT 10000 9 3 593 32 11 1241 6 4 108 6 4 74 320 NT 10000 170 NT 2200 50 15 4613 211 NT 10000 OR 2 Ki OR 2 OR 1 Ki (nM) Kb (nM) 97 57 410 95 59 5732 24 7 1571 92 13 6928 10000 NT 10000 152 NT 480 148 NT 5800 140 NT 5999 5 2 431 83 15 3742 220 NT 5300 890 NT 10000 118 19 10000 117 8 10000 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 177

Claims (1)

  1. 201141859 七、f請專利範圍： 1. 一種為式（I)化合物之化學個體：
    其中 η 為 0-1 ， R1係選自由以下所組成之群組之一員： Α)經或未經1^取代且在鄰位經1^取代的苯基； Ra係獨立選自由以下所組成群組之一員：鹵基、-Cm 烧基及-Ci_4烧氧基， Rb係選自由以下所組成之群組之一員： a) 鹵基或-Ci_4烧氧基’ b) 噻吩-2-基、2H_1，2,3-三唑、1H-1，2,3-三唑-1-基、 1H_吡唑-1-基、1H-吡唑-5-基、嘧啶-2-基或3-曱基-1，2,4-啐二唑-5-基，以及 c) 苯基； B) 經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或兩 員取代的吡啶：Cm烷基及1H-1，2,3-三唑-1-基，其 中該取代基係相鄰於R1之附著點；以及 C) 經2-氟苯基取代之曱基噻唑； R2係選自由以下所組成之群組之一員： A)含有兩個氮員之6員雜芳環，其經或未經選自由以 下所組成之群組的一或多員取代：-Cm烷基、-Cm 烷氧基、-CF3、鹵基、-NCQ.4烷基)2、-NH2&苯基； 178 201141859 B) 經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或多 員取代的吡啶：-CF3及-CM烷基； C) 經或未經-Cm烷基取代的喹咩啉_2_基或喹啉； D) 經或未經鹵基取代的苯并坐基；及 Ε) 4-曱基-6,7-二氫-5Η-環戊[d]嘧啶。 以及式（I)化合物之藥學上可接受之鹽類。 2· —種選自式（II)化合物之化學個體： /^N-S^R3 V (") 其中 R係、、1或未經C!·4烷基取代且在鄰位經4烷基取代的笨 基；以及 R4係選自由喹咩啉與4_苯基_嘧啶_2_基所組成之群組； 以及式（II)化合物之藥學上可接受之鹽類。 3. 如申請專利範圍第丨項之化學個體，其中n為〇。 4. 如申請專利範圍第1項之化學個體，其中η為1。 5·如申a清專利範圍第1項之化學個體，其中R1係苯基，其 中R係選自由-H、-F、-Cm烷氧基及-CH3所組成之群組 之一員’ Rb係選自由-Br、-〇CH3、噻吩-2-基、2H-1，2,3- 二唾、1Η-1，2,3·三唑_ι·基、1H•吡唑_丨·基、1H_吡唑·5_基、 喊唆基、3-甲基-1,2,4-呤二唑-5-基及苯基所組成之群組 之一員。 179 201141859 ^，範圍^項之化學個體’其中㈣選自由七、 &及-CH3所組成之群組之一員。 m利範㈣1項之化學個體，其中ri_i苯 1)-2-甲基塞唑_4_基。 專利範圍第i項之化學個體，其中Rl係選自由聯 2 (； ^2·終2备苯基、2猶基、认二甲氧-苯基、 美（?基切七唾销苯基^功三唾从苯 H氟邻，2,3]三❹基苯基、2•氟·Ηι，2,3]三唾2_ 3ϋ(1Η_1，2,3-三唾· 1_基）苯基、3_甲氧基 (Η-1，2,3-三m)苯基、3_甲基句Η1，2,3三唑小 苯基、2-氟^況-丨二3_三唑士基）苯基、3氟 …(2H-1，2,3-三〇坐_2_基）苯基、3_甲氧基_2 (2h i，2,3_三唑 ^基）苯基、4_甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三嗤_2_基）苯基、5_曱 氧基t(2H]，2,3_三唾_2_基)苯基、三唑 、2-基)苯基、3-氟-2-(1Η-η比唾小基)苯基、3|2_(1h_吼唑 基)苯基、3-甲基坐小基)苯基、3|2_錢_2_ 土笨基4-氟-2-(嘯咬-2-基)苯基或5-氟-2-,咬-2-基-苯基 所組成之群組之一員。 9.如申請專利範圍第1項之化學個體，其中R1係6_曱基 Ήιη-ι』，3-三。坐·1_基）n比咬_3_基。 1〇.如申請專利範圍第1項之化學個體，其中R2係經或未經 選自由-Cm 烷基、-〇CH3、-CF3、-C卜-F、-N(CH3)2、-ΝΗ2 及苯基所組成之群組之一或多員取代的吡畊或嘧啶。 u·如申請專利範圍第1項之化學個體，其中尺2係2_曱基嘧 啶-4-胺、2-苯基嘧啶-4-基、4-(三氟曱基)嘧啶_2_基、4,5,6-二甲基嘧啶-2-基、4,5-二曱基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧 201141859 啶-2-基、4,6-二曱基-嘧啶-2-基、4-胺基-6-甲基嘧啶-2-基、4-曱氧基-嘧啶-2-基、4-甲基-6-三氟曱基-嘧啶-2-基、 4-曱基57密咬-2-基、4-苯基-哺11定-2-基、5-氣-4,6-二曱基β密 啶-2-基、5-氯-4-曱基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基、5-氟-4-曱基嘧啶-2-基、6-(三氟曱基）嘧啶-4-基、6-曱基-2-(1-曱乙基)嘧啶-4-基、Ν,Ν，2-三甲基嘧啶-4-胺、 Ν，Ν，6-三曱基嘧啶-2-胺、Ν,Ν-二曱基嘧啶-4-胺、嘧啶-2-基-4-胺或3,6-二曱基〇比0井-2-基。 12. 如申請專利範圍第1項之化學個體，其中R2係經或未經 選自由-CH3及-CF3所組成之群組之一或多員取代的°比 啶。 13. 如申請專利範圍第1項之化學個體，其中R2係4-(三氟 曱基)吼。定-2-基、4,6-二曱基。比°定-2-基、4-曱基0比°定-2-基 或6-(三氟甲基)吡啶-2-基。 14. 如申請專利範圍第1項之化學個體，其中R2係2-甲基喹 淋、啥琳或嗜号琳_2_基。 15. 如申請專利範圍第1項之化學個體，其中R2係6-氯-1，3_ 苯并啐唾或苯并崎唑_2_基。 16. 如申請專利範圍第1項之化學個體，其中R2係選自由2-曱基嘧啶-4-胺、2-苯基嘧啶-4-基、4-(三氟曱基)嘧啶-2-基、4,5,6-三甲基嘧啶-2-基、4,5-二曱基嘧啶-2-基、4,6-二甲氧基嘧啶-2-基、4,6-二曱基-嘧啶-2-基、4-胺基-6-曱 基嘧啶-2-基、4-曱氧基-嘧啶-2-基、4-曱基-6-三氟曱基-哺π定-2-基、4-曱基σ密σ定-2-基、4-苯基-喷。定-2-基、5 -氯-4,6_ 二曱基嘧啶-2-基、5-氯-4·曱基嘧啶-2-基、5-氟-4,6-二曱 基嘧啶-2-基、5-氟-4-曱基嘧啶-2-基、6-(三氟曱基)嘧啶 201141859 4-基、6-甲基-2-(1-甲乙基）嘧啶-4_基、n，n，2_三甲基嘧 啶4-胺、n，N，6-三甲基嘧啶-2-胺、N，N-二甲基嘧啶-4- 胺、嘧啶-2-基-4-胺、4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶、 4 (一氟甲基)吡啶基、4,6-二曱基吡啶基、4-甲基吡 咬2基6-(二氟甲基）υ比〇定_2_基、2-p基〇奎琳、d查琳、 喹咩啉-2·基、6-氣-1，3-苯并呤唑或苯并嘮唑_2_基所組成 之群組之一員。 Π•如申請專利範圍第1項之化學個體，其中R1係2-(3-甲基 -1，2,4·号二唑-5_基)苯基、2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基、2-氟 _6-[1，2,3]三唑-2-基-苯基、2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯 基或5-甲氧基2_(2仏1，2,3-三唑_2_基）苯基且112係4,5,6_ 二曱基嘧啶-2-基、4,5-二曱基嘧啶-2-基或4,6-二甲基嘧 咬-2-基。 Μ.如申請專利範圍第2項之化學個體，其中R3係經_CH3 取代之苯基且並在鄰位經_Ch3取代。 19. 一種化學個體，其係選自由以下組成之群組： 聯苯-2-基-(3-喹啐啉_2·基_3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基)- 甲酮； (3-苯并十坐-2-基·3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)聯苯-2- 基-曱酮； (2,6_二曱氧-苯基)-(3•喹《号啉·6·基-3,8-二吖-雙環[4.2.0] 辛-8-基)-曱嗣， [5-(2-氟-苯基)-2-曱基-嗟唑_4_基]-(3-啥呤啉_6_基-3,8·二 吖-雙環[4.2.0]辛-8-基)-曱酮； 聯苯-2-基-[3-(4-苯基，啶-2-基)-3,8-二吖-雙環[4.2.0]辛 -8·基]-曱酮； 201141859 (3-苯并呤唑_2_基_3 8_二吖_雙環[4 2 〇]辛_8·基)(2,6_二 曱氧-苯基)-甲酮； ’ (2,6-二甲氧-苯基)_[3_(4_苯基_嘧啶_2_基)_3,8_二吖-雙環 [4.2.0] 辛-8-基]-曱酮； (lR,6S)[3-(4,6-二曱基-<»密咬_2_基)_3,8_二。丫 _雙環[4 2.〇] 辛-8-基]-(2-"塞吩-2·基-苯基)-曱酮； 8-(2,5-一曱基-苯績醯基)-3-(4-苯基-喷咬-2-基)-3,8-二。丫_ 雙環[4.2.0]辛烷； ’ 2- [8-(2,5-二甲基 _苯績酿基)_3,8·二 〇丫 -雙環[4 2.〇]辛 _3_ 基]-喹噚啉； (1R，6S)聯苯-2-基-[3-(4,6-二甲基·《密 α定_2_基)_3,8_ 二 π丫-雙 環[4.2.0]辛-8-基]-甲酮； 6-(聯苯-2-基叛基）-3-(4-苯基嘴唆-2-基）-3,6-二。丫雙環 [3.2.0] 庚烷； 2_[6-(聯苯-2-基羰基)-3,6-二吖雙環[3.2.0]庚-3-基]喹呤 琳； 6_[(2->臭本基）綠基]-3-(4,6-二曱基0密°定-2-基)-3,6-二°丫雙 環[3.2.0]庚烷； 3- (4,6-一曱基β密唆-2-基)-6-[(2-嗟吩-2-基苯基)幾基]_3,6_ 二吖雙環[3.2.0]庚烷； 6-(聯苯-2-基羰基)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,6-二吖雙 環[3.2.0]庚烷； ό-[(2-演本基）叛基]-3-(4-曱基ρ密σ定-2-基）-3,6-二〇丫雙環 [3.2.0] 庚烷； 3-(4-曱基嘴咬_2_基)-6-[(2-°塞吩-2-基苯基)幾基]-3,6-二°丫 雙環[3.2.0]庚烧； 201141859 6-(聯苯-2-基魏基）-3-(4-曱基哺咬-2-基）-3,6-二α丫雙環 [3.2.0]庚烷； [3-(4,6-二曱基-嘴咬-2-基）-3,6·二吖-雙環[3.2.0]庚-6- 基]_(5-敦-2-嘴咬-2-基-苯基)-甲_ ; [3-(4,6-二甲基-嘴 α定-2-基）-3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-6-基]-(2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基)_曱酮； [3-(4,6-二曱基-β密唆-2-基）-3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-6-基]-(2-氟_6-[1，2,3]三〇坐-2-基-苯基)-甲嗣； [3-(4,6-二曱基-响 η定-2-基）-3,6-二。丫 -雙環[3.2.0]庚-6-基]_(3-氟·2-[1，2,3]三。坐-2-基-苯基)-甲酮； [3-(4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基)-3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-6-基]-(2-氣-6-[1，2,3]三唾-2-基-苯基)-曱嗣； (2-氟-6-[1，2,3]三0坐-2-基-苯基）-[3-(4-曱氧基-,σ定-2-基)-3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-6-基]-曱酮； [3-(3,6-二曱基-吡畊-2-基）-3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-6-基]-〇氟-6-[1，2,3]三唑-2-基-苯基)-曱酮； (2-氟-6-[ 1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[3-(4-曱基-6-三氟曱基-嘧啶-2-基)-3,6-二吖-雙環[3.2.0]庚-6-基]-甲酮； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-8-{[2-(3-曱基-1，2,4-啐 二唑-5-基)苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS,6R)-3-(5-氣-4-曱基嘧啶-2-基)-8-{[2-(3-曱基-1，2,4-噚 二唑-5-基）苯基]羰基卜3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(5-氣-4,6-二甲基嘧啶-2-基）-8-{[2-(3·甲基 -1，2,4-噚二唑_5-基）苯基]幾基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烷； 201141859 (lS，6R)-8-{[2-(3-甲基-1,2,4-畤二唑-5-基）苯基]羰 基}-3-(4,5,6-三曱基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基）-8-{[2_ 氟-6-(3-甲基 -1，2,4-吟二唑-5-基）苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2·0]辛 烷； N，N-二曱基-6-[(lS，6R)-8-{[2-(3-甲基-1，2,4-« 等二唑-5-基) 苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]嘧啶-4-胺； (lS，6R)-3-(5-氟-4,6-二曱基嘧啶-2-基）-8-{[2-(3-曱基 -1，2,4-哼二唑-5-基）苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烷； (6-甲基-2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）吡啶-3-基）((lS，6R)-3-(4,5,6_ 三曱基嘧啶-2-基）-3,8-二《丫 雙環 [4.2.0] 辛-8-基）甲嗣； (lS，6R)-3-(5-氟 _4_ 曱基嘧啶 _2-基）-8-{[6-曱基 -2_(1H-1，2,3-三唑_丨·基比啶_3_基]羰基卜3,8_二吖雙環 [4.2.0] 辛烷； (1S，6R)-3_(4,5-二曱基嘧啶_2_基)-8_{[6-曱基-2-(1Η-1，2,3-二唑基)吡啶基]羰基}-3,8_二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R>3-(4,6-二甲基嘧啶_2_基)_8_几6_甲基_2_(1η_ι，2,3- 三唑-1_基)吡啶基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷 (lS，6R)-8-{[6-甲基_2_(11112,3_三嗤小基）吼啶·3·基]羰 基}-3_[4-(三氟甲基）嘧啶-2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烷； 6-氣-2-[(lS，6R)-8-{[6-甲基三唑-1-基）吡啶 -3-基]斂基}-3,8-二吖雙環[4 2 〇]辛_3_基卜丨，^苯并啐唑； 201141859 叫6R)_8-{[6-甲基_2-(1H-1，2,3-三唾-1-基）°比咬-3-基]羰 基卜3-[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]_3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 炫； (lS，6R)-3-(4-曱基吡啶_2•基甲基_2·(1Η1，2,3 三 «坐-1-基)。比咬_3-基]羰基}_3,8_二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶·2_ 基）_8_{[5_ 曱氧基 -2-(2Η-1，2,3-三唑 _2_基）苯基]羰基}·3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛烧； (1S，6R)-3-(5-氟冰曱基嘧啶_2-基）-8-{〇甲氧基 -2-(211-1，2,3-三唑_2-基）苯基]幾基}_3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛烷； (lS，6R)-8-{[5-曱氧基 _2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]藏 基}-3-(4,5,6-三甲基嘧啶_2-基)_3,8_二吖雙環[4 2 〇]辛烷； 2-[(1 S，6R)-8_{[5-曱氧基-2_(2H-1，2,3-三唑-2-基）苯基]幾 基}_3,8·二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-4-曱基_6,7_二氫-5H-環 戊[d]嘧唆； 2-[(lS，6R)-8-{〇 曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑_2_基）苯基]幾 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]嘧啶-4-胺； (lS，6R)-8-{[5-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3·[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烷； 6-[(lS，6R)-8-{[5-甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-N，N-二甲基嘧啶-4-胺； 6-[(lS，6R)-8-{[5_ 曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-2-曱基嘧啶-4-胺； 201141859 (lS，6R)-3-(4,6_ 二曱基嘧唆 _2·基）-8-{[4_ 甲氧基 -2_(2H-1，2,3-三唑J·基）苯基]羰基}_3,8_二吖雙環[4 2 〇] 辛烧； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶·2_基)-8_{[3-曱基-2-(1Η-1，2,3- 三唾-1-基)笨基]羰基}_3,8_二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-8-{[5-曱氧基 _2-(2Η·1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3-[6-甲基-2-(1-曱乙基）嘧啶_4_基]-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛燒； 6-[(lS，6R)-8-{[5_ 甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-Ν，Ν,2-三曱基嘧啶·4· 胺； 4-[(ls，6RH-{[5-曱氧基-2·(2Η-1，2,3-三唑 _2_ 基）苯基]幾 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-Ν，Ν，6-三甲基嘧啶-2- 胺； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘴啶_2_基)-8-{[3-氟-2-(1Η-吡唑-1-基）苯基]羰基}-3,8-二。丫雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-8-{[4-甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]碳 基}-3-(4,5,6-三曱基嘧啶_2_基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烧； (lS，6R)-8-{[4-甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]数 基}-3-[4-(三氟曱基）嘧啶_2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.〇]辛 烷； (lS，6R)-8-{[4-甲氧基_2·(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]夢炭 基}-3-[4-(三氟曱基）吡啶—2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烷； 6_[(lS，6R)-8-{[4-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]幾 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-Ν，Ν-二甲基嘧啶-4-胺； 201141859 o-L(1S，6R)-8_{[4·曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]幾 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-N，N,2-三甲基嘧啶_4_ 胺； 4-[(1 S，6R)-8-{[4-曱氧基-2-(2Η-1，2,3·三唑-2-基）苯基]幾 基}-3,8- 一 °丫 雙极[4.2.0]辛-3 -基]-N，N，6-二曱基喷 α定 _2_ 胺； (lS，6R)-8-{[4-甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]幾 基}-3-[6-曱基-2-(1-曱乙基）嘧啶-4-基]-3,8-二吖雙環 [4.2.0]辛烷； ((lS，6R)-3-(4-胺基-6-甲基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0] 辛-8-基)(4-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基）曱酮； (lR，6S)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-8-{[2-說-6_(2H-1，2,3-三 唑-2-基)苯基]羰基卜3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-8-{[2-氟-6-(2Η-1，2,3-三 唑冬基）苯基]羰基}_3,8_二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lR，6S)-8-{[2·氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3-[4-(三氟曱基）嘧啶基]-3,8·二吖雙環[4.2.0]辛 烧； (lS，6R)-8-{[2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3-[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烧； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基口比啶-2-基)-8-{[2-1-6-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基)苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-8-{[2-氟 _6-(2Η-1，2,3-三唑-2·基）苯基]羰 基}-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； 201141859 4-[(lS，6R)-8-{[2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛_3_基]喹啉； 4-[(lS,6R)-8-{[2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-3-基]-2-曱基喹啉； (lS,6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-8-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基)苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(3,6-二曱基口比畊-2-基)-8-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基）苯基]羰基卜3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-8-{[5-氣-2-(2Η-1,2,3-三 β坐-2-基）苯基]幾 基}-3-(4-甲基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(4,5-二曱基 密唆 _2_基)-8-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三 唑_2·基）苯基]羰基卜3,8-二吖雙環[4.2.〇]辛烷； (lS，6R)-8-{[5-氟 _2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨基]羰 基}-3-(4,5,6-三甲基嘧啶_2_基)_3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烧； (lS，6R)-8-{[5-氟-2_(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨基]羰 基卜3·[4·(三氟甲基）嘧啶-2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烷； (lS，6R)-8-{[5-氟 _2-(2Η-1，2,3-三唑-4-基）苯基]羰 基卜3-[6-(三氟曱基）嘧啶-4-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烷； (lS，6R)-8-{[5-氟 _2-(2Η-1，2,3-三嗤-2-基）笨基]羰 基卜3_[6-(三氟甲基）°比啶-2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烧； (lS，6R)-8-{[5-氟 _2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨基]羰 基卜3-[4_(三氟曱基）°比啶-2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烧； 201141859 (15,6尺)-3_(4,6-二甲基嘴咬-2-基)-8-{[3-氟-2-(211-1，2,3-三 唑冬基)苯基]羰基}_3,8·二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(5-氟_4_ 甲基嘧啶-2-基)各{[3-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑_2-基)苯基]羰基}-3,8-二。丫雙環[4.2.〇]辛烷； (lS，6R)-8-{[3-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-4-基）苯基]羰 基}·3_[6-(三氟甲基）嘧啶-4-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烧； (lS，6R)-8-{[3-氟-2·(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-3-[6-(三氟曱基）吼啶-2-基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 烧； (lS，6R)-8-{[3-氟-2-(2Η-1，2,3_ 三唑-2-基）苯基]羰 基}-3-[4-(三氟曱基）〇比〇定-2-基]-3,8-二0丫雙環[4.2.0]辛 烧； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-8-[(3-氟-2-嘧啶_2_基苯 基)羰基]-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘲咬-5-基)-8·{[3-氣坐-5· 基)苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-8_{[3-曱基-2-(1Η-吡唾 -1-基)苯基]羰基}-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛烷； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基响咬-2-基）-8-{[3_ 甲氧基 -2-(2Η-1，2,3-二坐-2-基）苯基]魏基}-3,8-二。丫雙環[4 2 〇] 辛烷； (lS，6R)-3-(4,6-二曱基 °密咬-2-基）-8-{[3·曱氧某 -2-(111_1，2,3-三°坐-1-基）苯基]幾基}-3,8-二。丫雙環[4 2 〇] 辛烧； 201141859 (1S，6R)_3_(4,6·:曱基鳴咬基)各{[3_氟-2-(1Η-1，2,3_三 峻-1-基)苯基]碳基}_3,8_二。丫雙環[42〇]辛烷； ((lS，6R)-3-(4,6-二甲基嘧啶_2-基)_3,8_二吖雙環[4 2 〇]辛 -8-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基）苯基）曱酮； (2-(2Η-1,2,3-三唑_2_基）苯基)((1S，6R)_3_(6_(二曱基胺基) 嘧啶-4-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基）曱酮； ((lS,6R)-3-(6-(一 曱胺基）响咬-4-基)-3,8-二。丫雙環[4.2.0] 辛-8-基)(3-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基）甲酮； ((lS，6R)-3-(6-(二甲胺基）鳴啶_4_基)_3,8-二吖雙環[4 2 0] 辛冬基)(2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑_2-基）苯基）甲酮； (3_甲基-2-(1Η-吡唑基）苯基从以服^⑷弓芥三曱基 嘧啶-2-基)-3,8·二吖雙環[4.2.0]辛-8-基）曱酮； ((lS，6R)-3-(5-氟-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8·二吖雙環 [4.2.0] 辛-8-基)(3-曱基吡唑-5-基）苯基）甲酮； ((1 S，6R)-3-(5氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基）-3,8-二。丫雙環 [4.2.0] 辛-8-基)(3_甲基·2_(1Η_吡唑ι基)苯基）甲酮； ((1 S，6R)-3-(5-氣-4,6-二曱基嘧啶-2-基）-3,8-二吖雙環 [4.2.0] 辛_8-基)(3_氟_2_(1Η-吡唑基)苯基）曱酮； (3-氟-2-(1Η-吡唑·5-基）苯基)((ls，6R)-3-(5-氣-4,6-二甲基 嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛·8-基）甲酮； (3-氟_2·(1Η-吡唑_5·基）苯基乂⑽力吵^芥三曱基嘧 啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基）甲酮； (3-氟_2_(1H-吡唑_5_基）苯基)((18,6幻_3_(4,5,6_三甲基嘧 啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛_8_基）甲酮； (3-氟-2-(異π号唑_5_基）苯基)((1s，6r)_3_(4,5,6_三曱基嘧咬 -2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基）曱酮； 201141859 UJ S，6R)-3-(5-氯-4,6-二曱基嘧啶-2-基）-3,8-二吖雙環 [4.2.0] 辛-8-基)(3-氟·2-(異哼唑-5-基)苯基）曱酮； (3-氟-2-(異呤唑 _5_基）苯基)((1 S，6R)_3_(5_ 氟 _4,6_ 二曱基 嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛-8-基）曱酮； ((1呂，611)-3-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 -8-基)(3-氟-2-(異呤唑-5-基)苯基）曱酮； ((lS，6R)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二吖雙環[4.2.0]辛 基)(3_氟-2-(3_甲基異α号唑_5_基）苯基）甲酮； (3-氟-2-(3-甲基異 0等唑 _5_基）苯基)((1 S，6R)_3_(5_ 氟·4,6_ 二甲基嘧啶-2-基)_3,8_二吖雙環[4.2.0]辛-8-基）甲酮；及 ((1 S，6R)-3-(5-氣-4,6-二 f 基嘧啶·2_ 基）_3,8_ 二吖雙環 [4.2.0] 辛-8-基)(3备2_(3·甲基異十坐_5_基)苯基）甲酮。 20·種用於冶療由食慈素活性媒介之疾病失調或醫學狀 況之樂學組成物，其包含·· (Α) -有效量之至少一種選自式⑴化合物之化學
    其中 η 為 0-1 ; Rl係選自由以下所組成之群組之一員： a)經或未經Ra取代之笑 本基，且在鄰位經Rb取代； 192 201141859 Ra係獨立選自由以下所組成之群組之一員：鹵 基、-Ci_4烧基及-Ci-4焼> 氧基， Rb係選自由以下所組成之群組之一員： i) 鹵基或-Cm烷氧基， ii) 噻吩-2-基、2H-1，2,3-三唑、1H-1，2,3-三唑 -1-基、1Η-α 比0坐-1-基、1Η-πΛο坐-5-基、0密〇定-2-基或3-甲基-1，2,4-啐二唑-5-基；及 iii) 苯基； b) 經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或 兩員取代的吡啶：Cm烷基及1H-1，2,3-三唑-1-基，其中該取代基係相鄰於R1之附著點；以及 c) 經2_氟苯基取代的曱基噻唑； R2係選自由以下所組成之群組之一員： a) 含有兩個氮員之6員雜芳環，其經或未經選自 由以下所組成之群組的一或多員取代：-Cm 烷基、-Cm烷氧基、-CF3、鹵基、-New烷 基)2、-NH2及苯基； b) 經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一 或多貝取代的〇比0定._匸卩3及-(^1-4烧基， c) 經或未經-Cm烷基取代的喹啐啉-2-基或喹 淋； d) 經或未經鹵基取代的苯并啐唑-2-基；及 e) 4-曱基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶； 及式（I)化合物之藥學上可接受之鹽類；以及 (B)至少一藥學上可接受之賦形劑。 193 201141859 21. —種藥學組成物，其包含一有效量之至少一種申請專利 範圍第19項之化學個體與至少一藥學上可接受之賦形 劑。 22. —種至少一種選自式（I)化合物之化學個體之用途：
    其中 η 為 0-1 ， R1係選自由以下所組成之群組之一員： a) 經或未經Ra取代且在鄰位經Rb取代的苯基； Ra係獨立選自由以下所組成群組之一員：鹵 基、-C!_4烧基及_Ci_4烧氧基； Rb係選自由以下所組成之群組之一員： i) 鹵基、-C 1-4 烷氧基， ii) 噻吩-2-基、2H-1,2,3-三唑、1H-1，2,3-三 0圭-1-基、1Η-^σ坐-1-基、1Η-Π比唾-5-基、嘴 啶-2-基、3-曱基-1，2,4-_二唑-5-基；及 iii) 苯基； b) 經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或 兩貝取代之0比咬.Ci-4烧基及lH-l，2,3-二α坐-l-基 ，其 中該取代基係相鄰於 R1 之附著點； 及 c) 經2-氟苯基取代之甲基噻唑； R2係選自由以下所組成之群組之一員： 201141859 a s有兩個氮員之6員雜芳環，其經或未經選自由 以下所組成之群組之―或多員取代：々4烧基、 -Cl:烷氧基、_CF3、鹵基、_n(Ci4 烷基)2、_NH2 及本基； b) ^未_立選自由以下所組成之群組之-或 多員取代的吡啶：_cf3及_Ci 4烷基； c) 經或未經-CM烷基取代的喹呤啉_2_基或喹啉； d) 經或未經鹵基取代的苯并咩唑_2_基；及 e) 4-甲基_6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶； 及式（0化合物之藥學上可接受之鹽類與至少一藥學上 可接受之賦形劑’其用於製備供治療—患有或被診斷有 由食愁素活性媒介之疾病、失調或醫學狀況之對象之醫 藥品。 23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該疾病、失調或醫 學狀況係選自由：_週期失調、失眠、肢體不安症候 群、時差、睡眠型態紊亂、神經失調繼發的睡眠失調、 輞狂、抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、痛症候群、肌纖 維痛症、神經病性疼痛、緊張症、帕金森氏病症、妥瑞 氏症候群、焦慮、譫妄、癡呆、超重或肥胖及有關超重 或肥胖及之狀況、胰島素抗性、第二型糖尿病、高血脂 症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不 =症、睡眠呼吸中止症、背及關節痛、靜脈曲張、骨關 節炎、高血壓、心搏過速、心律不整、狹心症、急性心 衰竭、潰瘍、大腸急躁症、腹瀉及胃食道回流。 24. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該疾病、失調或醫 學狀況係失眠。 195 201141859 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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