JP2016027012A - Ucp−1発現促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるUCP−1発現促進剤。
(2)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる褐色脂肪化促進剤。
(3)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるエネルギー消費促進剤。
(4)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる体脂肪蓄積抑制剤。
(5)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる肥満予防又は改善剤。
(6)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる糖尿病予防又は改善剤。
(7)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる高脂血症予防又は改善剤。
(8)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる脂質燃焼促進剤。
(9)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる糖代謝改善剤。
(10)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる脂質代謝改善剤。
(11)PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるアディポネクチン産生促進剤。
(12)PPARγ活性化剤の摂取又は投与と、Smad3阻害剤の摂取又は投与或いはSmad3を阻害するための処置と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤の摂取又は投与或いはβ3アドレナリン受容体又はTGR5を活性化するための処置とを組み合わせることを特徴とする、非治療的UCP−1発現促進方法、非治療的褐色脂肪化促進方法、非治療的エネルギー消費促進方法、非治療的体脂肪蓄積抑制方法、非治療的肥満予防又は改善方法、非治療的糖尿病予防又は改善方法、非治療的高脂血症予防又は改善方法、非治療的脂質燃焼促進方法、非治療的糖代謝改善方法、非治療的脂質代謝改善方法、非治療的アディポネクチン産生促進方法。
Smad3阻害剤としては、代表的にはSpecific Inhibitor of Smad3(SIS3)として知られている、下記式で示される6,7−ジメトキシ−2−((2E)−3−(1−メチル−2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル−プロプ−2−エノイル))−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン又はその塩( Molecular Pharmacology 69(2) 597-607)が挙げられるが、塩酸塩が好ましい。
すなわち、PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤或いはSmad3を阻害する処置と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤或いはβ3アドレナリン受容体又はTGR5を活性化する処置との併用は、UCP−1発現を促進するため或いは脂肪細胞を褐色化するために使用すること、例えばUCP−1発現促進剤又は褐色脂肪化促進剤として使用することができ、また、当該UCP−1発現促進剤又は褐色脂肪化促進剤を製造するために使用することができる。
UCP−1の発現が促進されることにより、脂質代謝及び血糖値の改善をすると考えられており(前記非特許文献1)、実際に、PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせて使用した場合に、血糖値、血中インスリン値、中性脂肪(TG)値、NEFA(脂肪酸)値が顕著に低下し、糖代謝改善作用及び脂質代謝改善作用が認められている(実施例4)。
UCP−1の発現が促進されることにより、脂肪蓄積及び肥満を抑制すると考えられており(前記非特許文献1)、実際に、PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせて使用した場合に、体重及び脂肪組織重量値が顕著に低下し、脂肪蓄積抑制作用及び肥満予防又は改善作用が認められている(実施例5)。
また、UCP−1の発現が促進、熱産生が増加されることにより、体脂肪が減少するとともに白色脂肪細胞が小型化し、血中アディポネクチン量が増加したと考えられる(実施例6)。
ここで、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
また、「褐色脂肪化促進」とは、白色脂肪の褐色脂肪化を誘導又は促進する、あるいは、前駆脂肪細胞から褐色脂肪(細胞)への分化を誘導又は促進することを意味し、「褐色脂肪化」とは、白色脂肪の形質が褐色脂肪に特徴的な形質に転化する、あるいは前駆脂肪細胞から褐色脂肪(細胞)に特徴的な形質を有する脂肪細胞を誘導することをいう。具体的には、組織学的には、褐色脂肪細胞に特異的な細胞径の小型化、あるいは多房性の中性脂肪蓄積構造などを呈する、あるいはミトコンドリアが増加する、あるいは、mRNAまたは蛋白質レベルで、褐色脂肪細胞のマーカー分子として知られるUCP−1を発現していることが挙げられる。
尚、本発明において、「褐色脂肪(細胞)」には、「古典的褐色脂肪(細胞)」の他に「Beige脂肪(細胞)」或いは「Brite脂肪(細胞)」と呼ばれる脂肪(細胞)も含まれるものとし、「褐色脂肪化」には「古典的褐色脂肪化」、「Beige脂肪化」、「Brite脂肪化」も含まれるものとする(篠田幸作、梶村真吾:細胞工学 Vol.32,No.7,769−773,2013)。
「脂質燃焼促進」とは、食事由来あるいは体内に蓄積された脂肪由来の脂質、特に脂肪酸の燃焼(酸化)を促進することを意味する。
「アディポネクチン産生促進」とは、アディポネクチン産生組織において、アディポネクチンのmRNA及び/又は蛋白質の発現を増加することや、アディポネクチンのmRNA及び/又は蛋白質の分解を抑制することによりアディポネクチンのmRNA及び/又は蛋白質の産生量を増加することを意味し、その結果、アディポネクチン分泌量が増加することや血中アディポネクチン濃度が上昇することも含む概念である。
<1>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるUCP−1発現促進剤。
<2>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる褐色脂肪化促進剤。
<3>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるエネルギー消費促進剤。
<4>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる体脂肪蓄積抑制剤。
<5>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる肥満予防又は改善剤。
<6>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる糖尿病予防又は改善剤。
<7>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる高脂血症予防又は改善剤。
<8>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる脂質燃焼促進剤。
<9>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる糖代謝改善剤。
<10>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる脂質代謝改善剤。
<11>PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるアディポネクチン産生促進剤。
<12>UCP−1発現促進剤、褐色脂肪化促進剤、エネルギー消費促進剤、体脂肪蓄積抑制剤、肥満予防又は改善剤、糖尿病予防又は改善剤、高脂血症予防又は改善剤、脂質燃焼促進剤、糖代謝改善剤、脂質代謝改善剤、又はアディポネクチン産生促進剤を製造するためのPPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤との組み合わせの使用。
<13>UCP−1発現促進、褐色脂肪化促進、エネルギー消費促進、体脂肪蓄積抑制、肥満予防又は改善、糖尿病予防又は改善、高脂血症予防又は改善、脂質燃焼促進、糖代謝改善、脂質代謝改善、又はアディポネクチン産生促進に使用するためのPPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤との組み合わせ。
<14> PPARγ活性化剤の摂取又は投与と、Smad3阻害剤の摂取又は投与或いはSmad3を阻害するための処置と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤の摂取又は投与或いはβ3アドレナリン受容体又はTGR5を活性化するための処置とを組み合わせることを特徴とするUCP−1発現促進方法、褐色脂肪化促進方法、エネルギー消費促進方法、体脂肪蓄積抑制方法、肥満予防又は改善方法、糖尿病予防又は改善方法、高脂血症予防又は改善方法、脂質燃焼促進方法、糖代謝改善方法、脂質代謝改善方法、又はアディポネクチン産生促進方法。
<15>前記<1>〜<14>において、PPARγ活性化剤は、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンである。
<16>前記<1>〜<14>において、PPARγ活性化剤は、ショウガ又はその抽出物、ナツメグ又はその抽出物、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、エレミ又はその抽出物、クローブ又はその抽出物、シトロネラ又はその抽出物、ベイ又はその抽出物、シンナモン又はその抽出物、アシタバカルコン、ロベージ又はその抽出物、ダバナ又はその抽出物、ケシの実又はその抽出物、アサの実又はその抽出物のいずれか1以上である。
<17>前記<1>〜<16>において、Smad3阻害剤は、SIS3又はSB431542である。
<18>前記<1>〜<16>において、Smad3阻害剤は、植物タンニン、ルテオリン、ローズマリー又はその抽出物、白茶又はその抽出物、マリアアザミ又はその抽出物、ログウッド色素、ピーナツ種皮又はその抽出物、ライチポリフェノール、リンゴポリフェノール、ウーロン茶、又はオールスパイスのいずれか1以上である。
<19>前記<1>〜<18>において、β3アドレナリン受容体活性化剤は、ノルエピネフリン、CL316,243又はミラベグロンである。
<20>前記<1>〜<18>において、TGR5活性化剤は、コール酸、ハッカ又はその抽出物、発酵グアバ茶又はその抽出物、オリーブ茶又はその抽出物、オリーブリーフ又はその抽出物、レモンバーム又はその抽出物、ヒソップ又はその抽出物、カンゾウ又はその抽出物、西洋サンザシ又はその抽出物、マジョラム又はその抽出物、マテ茶又はその抽出物、バナバ葉又はその抽出物、シソエキス、大豆サポニン、サンソウニン又はその抽出物、バジル又はその抽出物、レンコン又はその抽出物、柿の葉茶又はその抽出物、ディル又はその抽出物、スペアミント又はその抽出物、ブラックカーラント色素、バコパモニエラ、サポニン、ナツメグ又はその抽出物、ジンゲロール、ビワ茶又はその抽出物、赤ショウガエキス−P、及びチェストツリー又はその抽出物のいずれか1以上である。
<21>前記<12>において、使用は非治療的使用である。
<22>前記<14>において、方法は非治療的方法である。
<23>前記<14>において、投与又は摂取の対象は、エネルギー消費促進、体脂肪蓄積抑制、肥満予防又は改善、糖尿病予防又は改善、又は高脂血症予防又は改善、アディポネクチン産生促進を必要とする若しくは希望するヒトである。
(1)脂肪組織からの前駆脂肪細胞の調製
Wistarラット(オス、8週齢)の腹部皮下脂肪組織を、コラーゲナーゼバッファー(0.05% collagenase +4% BSA in Hank’s buffer)中にて手術用メスで刻み、その後刻んだ組織を振とうしながら37℃で15分間インキュベートした。適量の培地(high glucose DMEM(invitrogen),+10% fetal bovine serum(FBS)(AusGeneX),+100 units/mL penicillin、+100 mg/mL streptomycin(invitrogen))を添加後、得られた細胞懸濁液を1000rpmで5分間遠心した。上清を除去し、ペレット(SVF; stromal vascular fraction)を得た。SVFはDMEM(+10%FBS、+penicillin、+streptomycin)培地に懸濁、T−175フラスコに播種、4日間培養し、前駆脂肪細胞として用いた。
前駆脂肪細胞を、I型コラーゲンにてコートした12穴プレートに播種し、翌日PPARγ活性化剤(ロシグリタゾン(Rosi)(和光純薬)、終濃度:1μM)及び/あるいはSmad3阻害剤(SIS3(SIGMA)、終濃度:10μM)を添加した。7日間培養後、β3アドレナリン受容体活性化剤(ノルエピネフリン(NE)(和光純薬)、終濃度:1μM))を添加、2時間培養した後、細胞をPBSで洗浄し回収した。
Total RNAの抽出は、RNeasy Mini Kit(Qiagen)を用いて定法に従い行った。逆転写は、High Capacity RNA−to−cDNA Kit(アプライドバイオシステム)を用いて定法に従い行った。
得られたcDNA(30ng/well)を鋳型として、7500 Fast Real−Time PCR System(アプライドバイオシステム)を用いて定量的PCRを行った。各遺伝子の発現量は、36B4遺伝子発現量を内部標準として補正した。その結果を、ノルエピネフリン(NE)の有無で分けて、図1に示す。Controlは上記剤を含まないものとした。
上記で得られた前駆脂肪細胞(n=3)を、I型コラーゲンにてコートした12穴プレートに播種し、翌日PPARγ活性化剤(ロシグリタゾン(Rosi)(和光純薬)又は、ピオグリタゾン(和光純薬):1μM)及びSmad3阻害剤(SIS3(SIGMA)、10μM)を添加した。7日間培養後、β3アドレナリン受容体活性化剤(ノルエピネフリン(和光純薬)、1μM)にて2時間処理した細胞を回収した。
各遺伝子の発現量を、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンの有無で分けて、図2に示す。
前駆脂肪細胞をトリプシン処理により集め、Neon transfection System (invitrogen)を用いるエレクトロポレーション法により、各Smadに対するsiRNAを導入した。前駆脂肪細胞(3x105個)にsiRNA(Life technologies)50pmolを1150V/20ms/3pulsesにて導入、DMEM(+10%FBS、+100units/mL penicillin、+100 mg/mL streptomycin)培地に懸濁後、I型コラーゲンでコートした12穴プレートに播種した。6時間後にロシグリタゾンを添加し、一日毎に培地を交換しながら培養した。播種4日後にノルエピネフリンにて2時間処理した後に細胞を回収し、UCP−1発現量をRT−PCRにより解析した。尚、コントロールとして、ランダムなsiRNAを導入した細胞にロシグリタゾン、SIS3及びノルエピネフリンを同様の手法にて添加し解析を行った。
UCP−1遺伝子の発現に対する各SmadのsiRNAによる影響を図3に示す
各遺伝子の発現量を、ロシグリタゾンの有無で分けて、図4に示す。
前駆脂肪細胞(n=3)を、I型コラーゲンにてコートした12穴プレートに播種し、翌日6時間後PPARγ活性化剤(ロシグリタゾン(Rosi)(和光純薬)、1μM)及びSmad3阻害剤(SIS3(SIGMA)、10μM)を添加した。7日間培養後、β3アドレナリン受容体活性化剤(ノルエピネフリン(和光純薬)又はミラベグロン(MedChemexpress):1μM)にて2時間処理した細胞を回収した。
UCP−1遺伝子の発現量を、ノルエピネフリン又はミラベグロンの有無で分けて、図5に示す。
(1)動物及びその飼育
C57BL/6J(SLC、♂、10週齢)を体重が均等になるように4群に分けた(n=10)。食餌は、標準固形飼料CE−2(オリエンタル酵母工業)を自由摂食させ、水道水を自由摂水させた。飼育環境は、室温を23±2℃、湿度を55±10%とし、明期を7〜19時とした。
ソムノペンチル1/13希釈溶液を10mL/kg体重にて腹腔内投与した後、鎮痛剤ペンタゾシンを1mg/kg体重にて皮下注射した。背部を毛刈り後、以下の剤を充填した浸透圧ポンプAlzet(DURECT)を皮下に埋め込むことで、剤を持続投与した。<被験化合物>
第1群:対照
第2群:PPARγ活性化剤(Rosiglitazone;Rosi(5mg/kg体重/day))+Smad3阻害剤(SIS3(5mg/kg体重/day))
第3群:β3アドレナリン受容体活性化剤(CL316,243(0.01mg/kg体重/day))
第4群:PPARγ活性化剤(Rosiglitazone(5mg/kg体重/day))+Smad3阻害剤(SIS3(5mg/kg体重/day))+β3アドレナリン受容体活性化剤(CL316,243(0.01mg/kg体重/day))
Total RNAの抽出は、RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen)を用いて定法に従い行った。逆転写は、High Capacity RNA−to−cDNA Kit(アプライドバイオシステム)を用いて定法に従い行った。
逆転写反応により得られたcDNA(30ng/well)を鋳型として、7500 Fast Real−Time PCR System(アプライドバイオシステム)を用いて定量的PCRを行った。UCP−1遺伝子の発現量は、36B4遺伝子発現量を内部標準として補正した。有意差検定は、Tukey−Kramer法による多重比較検定を用いた(異文字間で P<0.05)。その測定結果を、図6(左図)に示す。
鼠蹊部皮下脂肪にLysis bufferを加えホモジナイズした。3000rpm、4℃、5分間の遠心により固化した脂肪層を除去した後、12000rpm、4℃で10分間遠心した上清をタンパク質溶液として得た。
SDS−PAGEには、1レーンあたりタンパク質10μg分、4xSDS Sample buffer(Novagen)を1/4容量含む調製サンプルに対し、95℃で5分間熱変性をかけたものを用いた。Immun−BlotTM PVDF Membrane(BioRad)に転写し、以下の手順でブロッキング、抗体反応を行い、ECL prime western blotting detection system(Amersham)を用いて感光、バンドを検出した。その検出結果を、図6(右図)に示す。
↓ TBS−Tにて洗浄
一次抗体/Can Get SignalTM solution1 (TOYOBO),O/N (4℃)
↓ TBS−Tにて洗浄二次抗体/Can Get SignalTM solution2 (TOYOBO),1時間(室温)
↓ TBS−Tにて洗浄
検出
※TBS−T;0.1% Tween20/Tris Buffered Saline(TBS)
一次抗体:anti−UCP−1(Abcam ♯23841),1000倍希釈
anti−α−tubulin(Cell signaling ♯2144),1000倍希釈
二次抗体:anti−rabbit IgG, HRP linked(GEヘルスケア),1000倍希釈
下記参考例で得られたPPARγ活性化剤、Smad3阻害剤、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤について、下記の各素材を用いて、UCP−1発現誘導作用について検証した。
前駆脂肪細胞を、10% fetal bovine serum(FBS, AusGeneX) 及び 100units/mL penicillin (invitrogen)、100mg/mL streptomycin (invitrogen) を添加したhigh glucose DMEM(SIGMA)培地に懸濁後、I型コラーゲンにてコートした12穴プレートに播種し、37℃、5%CO2条件下にて培養した。翌日、PPARγ活性化剤、Smad3阻害剤を各々添加し、7日間培養した。その後、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤を添加、2時間後に細胞を回収、mRNA抽出、RT−PCRに供し、UCP−1mRNA発現誘導作用を評価し、その結果を図7に示す。尚、評価に使用した濃度は以下のとおりである。
Rosiglitazone;Rosi 1μM
SIS3 10μM
Norepinephrine;NE 1μM
植物タンニン/ルテオリン/オールスパイス 0.001%(W/V)
ローズマリー/グローブ/シンナモン/ベイ 0.002%(W/V)
EPA(エイコサペンタエン酸) 100μM
胆汁酸 10μM
ハッカ/発酵グアバ茶/オリーブ茶/レモンバーム/ヒソップ/カンゾウ 0.01%(W/V)
以下のプロトコルに従い、鼠蹊部皮下脂肪について、UCP−1の免疫組織化学的染色を行った。組織の固定には、10%ホルマリン溶液を用いた。抗体はanti−UCP−1(abcam ♯23841)を用いた。その染色結果を図8に示す。
<プロトコル>
1)パラフィン切片をキシレンにより脱パラフィン、アルコール,水洗し、PBSに浸漬。
2)Dako Target Retrieval solution, pH9(10×)でMW処理5分
3)PBS洗浄後、1%過酸化水素メタノール,室温30分
4)1次抗体300倍,反応時間室温60分
5)PBS洗浄後、Anti−Rabbit Envision ,室温30分
6)PBS洗浄後、DABにて発色、ヘマトキシリンで核染色し、脱水、透徹、封入。
※PBS洗浄は5分×3回
一次抗体: ab23841(abcam社)
二次抗体: EnvisionTM K4003(DAKO社)
DAB: K3468(Dako社)
Dako Target Retrieval solution, pH9: S2367(DAKO社)
(1)動物及びその飼育
C57BL/6J(SLC、♂、7週齢)に、60cal%脂肪含有の高脂肪飼料(リサーチダイエット)を自由摂食、水道水を自由飲水させた。1週間ごとに体重測定を行い、10週間後、平均体重が均等になるように4群に分けた(n=8)。飼育環境は、室温を23±2℃、湿度を55±10%とし、明期を7〜19時とした。
ソムノペンチル1/13希釈溶液を10mL/kg体重にて腹腔内投与した後、鎮痛剤ペンタゾシンを1mg/kg体重にて皮下注射した。背部を毛刈り後、以下の剤を充填した浸透圧ポンプAlzet (DURECT) を皮下に埋め込むことで、剤を持続投与した。
<被験化合物>
第1群:対照
第2群:PPARγ活性化剤(Rosiglitazone;Rosi:5mg/kg体重/day)+Smad3阻害剤(SIS3:5mg/kg体重/day)
第3群:β3アドレナリン受容体活性化剤(CL316,243:0.1mg/kg体重/day)
第4群:PPARγ活性化剤(Rosiglitazone;Rosi:5mg/kg体重/day)+Smad3阻害剤(SIS3:5mg/kg体重/day)+β3アドレナリン受容体活性化剤(CL316,243:0.1mg/kg体重/day)
呼気測定用チャンバーにマウスを1匹ずつ入れ3日間馴化させた後、術後10日目の19時から術後12日目の19時までの計48時間、Arco−2000system (アルコシステム)を用いて呼気分析を行った。測定項目は酸素消費量、呼吸商とし、また酸素消費量と呼吸商より下記のPeronnetの式を用いて脂質燃焼量、糖質燃焼量を算出した。測定は、15秒ごとにチャンバーを切り替えて行い、5分毎にデータの平均値を算出したものを測定値として解析に用いた。チャンバー内では60cal%脂肪含有の高脂肪飼料の自由摂食、水道水を自由飲水条件で飼育し、測定終了時に餌重量を測定することで摂餌量を算出した。有意差検定は、Tukey−Kramer法による多重比較検定を用いた(異文字間でP<0.05)。その測定の平均値を、図9、10に示す。
<Peronnetの式>
(Peronnet F et al(1991) Table of nonprotein respiratory quotient:an update. Can J Sport Sci 16:23−29)
脂質燃焼量=1.695×(1−1.701/1.695×呼吸商)×酸素消費量
糖質燃焼量=(4.585×呼吸商−3.226)×酸素消費量
ロシグリタゾンとSIS3とCL316,243の投与前及び投与後(術前及び術後)において、明期として術後14日目9時頃、暗期として術後12日目21時頃に直腸温を測定した。測定は、デジタル温度計にマウス用直腸温測定プローブ(RET−3; Physitemp) を接続したもの使用し、無麻酔・無補綴下にて行った。有意差検定は、Tukey−Kramer法による多重比較検定を用いた(異文字間でP<0.05)。その測定結果を、図11に示す。
上記動物のAlzet浸透圧ポンプの埋め込み手術後13日目に経口糖・脂質負荷試験を行った。糖・脂質混合乳剤として、10質量%グルコース及び10質量%コーン油を含有する以下の溶液を、超音波処理にて乳化したものを用いた。
<糖・脂質混合乳剤の組成>
グルコース 1g
コーン油 1g
卵黄レシチン 0.1g
脂肪酸不含BSA 0.4g
蒸留水 total 10mL
血糖値は、簡易血糖値測定器アキュチェックアビバ(ロシュ)及び測定用試験紙アキュチェックアビバストリップII(ロシュ)にて測定した。また、採血した血液より10000rpm、4℃、6分間の遠心処理にて血清を分取し、血中インスリン濃度をインスリン測定キット(森永生科学研究所)、血中トリグリセリド濃度をTG E−テスト(和光純薬)、血中遊離脂肪酸濃度をNEFA C−テスト(和光純薬)にて測定した。AUCは、最低測定値を底辺とした面積にて算出した。有意差検定は、Tukey−Kramer法による多重比較検定を用いた(異文字間でP<0.05)。その測定結果を、図12、13に示す。
(1)体重の測定
上記投与前後(術前及び術後)に、ラットの体重を測定した。術後の測定は、術後12日目の夜、呼気分析終了後かつ絶食開始前に行った。有意差検定は、Tukey−Kramer法による多重比較検定を用いた(異文字間でP<0.05)。投与前と投与後の差を図14に示す。
上記手術後14日目に解剖を行った。イソフルラン麻酔下にて腹部大静脈から採血を行った後、下記に示す各組織を採取して、その組織の重量を測定した。有意差検定は、Tukey−Kramer法による多重比較検定を用いた(異文字間でP<0.05)。その測定結果を、図15に示す。
上記解剖時に得た血液から血清について、以下に記載の市販測定キットを用いて成分分析を行い、その結果を表1に示す。
アディポネクチン:アディポネクチンELISAキット(大塚製薬)
インスリン:インスリン測定キット(森永生科学研究所)
グルコース:N−アッセイGlu−UL(ニットーボー)
総コレステロール:N−アッセイL T−CHO−H(ニットーボー)
トリグリセリド:N−アッセイTG−H(ニットーボー)
NEFA:NEFA−HA テストワコー(和光純薬)
HEK293細胞を6well dishに3x105cells/wellとなるように播種し、5% charcoal−treated FBS含有DMEM中で一晩培養した。翌日、下記表2に示す各素材を終濃度0.002%(ルテオリンは2μM)(低濃度サンプル)あるいは終濃度0.01%(ルテオリンは10μM)(高濃度サンプル)にてそれぞれ添加した無血清DMEMに交換した。2時間後、0.03μg/mL TGF−βを添加し20分間インキュベートした細胞について、培地を除去しPBSで洗浄後回収した。
回収した細胞にLysis bufferを加えよくホモジナイズした。氷上に15分間静置後、超音波にて破砕し、12000rpm、4℃で10分間遠心した上清をタンパク質溶液として得た。
SDS−PAGEには、1レーンあたりタンパク質25mg分、4xSDS Sample buffer(Novagen)を1/4容量含む調製サンプルに対し、95℃で5分間熱変性をかけたものを用いた。Immun−BlotTM PVDF Membrane(BioRad)に転写し、以下の手順でブロッキング、抗体反応を行い、ECL prime western blotting detection system(Amersham)を用いて、αTubulinとSmad3について、併せて検出を行った。尚、図16における(−)はTGF−β未添加、(+)はTGF−βを添加したことを示す。
↓ TBS−Tにて洗浄
一次抗体/Can Get SignalTM solution1(TOYOBO),O/N (4℃)
↓ TBS−Tにて洗浄
二次抗体/Can Get SignalTM solution2(TOYOBO), 1時間 (室温)
↓ TBS−Tにて洗浄
検出
※TBS−T;0.1% Tween20/Tris Buffered Saline(TBS)
Protease inhibiter cocktail(1/1000量、SIGMA)
Phosphatase Inhibitor Cocktail 1(1/100量、SIGMA)
Phosphatase Inhibitor Cocktail 2(1/100量、SIGMA)
anti−phospho Smad3(Cell signaling ♯9520),1000倍希釈
anti−α−tubulin(Cell signaling ♯2144),1000倍希釈
二次抗体:anti−rabbit IgG, HRP linked(GEヘルスケア),1000倍希釈
アフリカミドリザル腎細胞株CV−1をプレートにまき、DMEM(5%チャコール処理ウシ胎児血清)中で1日培養した。ホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流にGAL4結合配列を含むレポータープラスミド(pG5−Luc;invitrogen)と、ヒトPPARγ2リガンド結合部位(NCBI Ref Seq NM_015869,nt703−1606)をpBINDベクター(Promega)に挿入したpBIND−PPARγ−LBDとを同時にトランスフェクション試薬(Superfect Transfection Reagent;QIAGEN)を用いて上記細胞に導入した。pBIND−PPARγ−LBDベクターは、細胞に導入するとPPARγ2リガンド結合部位とGAL4結合配列に結合する部位との融合蛋白質を発現する。当該融合蛋白質は、PPARγ2リガンドと結合することにより、その下流のホタルルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化する。よって、ホタルルシフェラーゼ活性を測定することによって、PPARγ2リガンドの結合量を決定することができる。また当該ベクターにはウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子が組み込まれているので、ウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定することにより、当該ベクターの導入効率を求めることができる。ベクター導入の3時間後、培養液をDMEM(5%チャコール処理ウシ胎児血清)に交換し、さらに2時間後、培養液を下記表3に示す素材をそれぞれ記載の終濃度にて添加した無血清DMEM培地に交換した。約16時間培養後、PBSにて細胞を洗浄し、Dual Luciferase Reporter Assay System (Promega)を用いてホタル及びウミシイタケのルシフェラーゼ活性を測定することにより、PPARγ活性化作用を評価した。尚、PPARγ活性化作用は以下のように定義した。PPARγ活性化作用=(pG5lucによるホタルルシフェラーゼ活性)/(GAL4−PPARγ−LBDによるウミシイタケルシフェラーゼ活性)
尚、結果はコントロールにおけるルシフェラーゼ活性を1とし、それに対する相対値で示した。
24穴プレートにHEK293細胞を1.0×105個/wellで播種し、5% Charcoal−treated FBS含有DMEM培地中で1日培養した。その後、cAMP応答エレメント(CRE)を含むホタルルシフェラーゼレポーターベクターpGL4.29[luc2P/CRE/Hygro](Promega) 200ng/well、ヒトTGR5発現ベクターhTGR5(pcDNA3.1+) 40ng/well、及びphRL−TK(遺伝子導入効率補正用ウミシイタケルシフェラーゼベクター)80ng/wellを、Superfect transfection reagent (Qiagen)にて導入した。3時間後、5% Charcoal−treated FBS含有DMEM培地に変換し、さらにその4時間後に下記表4に示す各素材を終濃度0.001%にて添加した。その12〜18時間後にDualGlo luciferase assay system (Promega)にてルシフェラーゼ活性を測定し、ホタルルシフェラーゼ活性をウミシイタケルシフェラーゼ活性で補正することにより、TGR5活性化作用を評価した。TGR5活性化作用は、コントロールのTGR5活性を1とした相対値で表した。
Claims (16)
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるUCP−1発現促進剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる褐色脂肪化促進剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるエネルギー消費促進剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる体脂肪蓄積抑制剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる肥満予防又は改善剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる糖尿病予防又は改善剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる高脂血症予防又は改善剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる脂質燃焼促進剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる糖代謝改善剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなる脂質代謝改善剤。
- PPARγ活性化剤と、Smad3阻害剤と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤とを組み合わせてなるアディポネクチン産生促進剤。
- PPARγ活性化剤がロシグリタゾン又はピオグリタゾンであり、Smad3阻害剤がSIS3であり、β3アドレナリン受容体活性化剤がCL316,243である、請求項1記載のUCP−1発現促進剤、請求項2記載の褐色脂肪化促進剤、請求項3記載のエネルギー消費促進剤、請求項4記載の体脂肪蓄積抑制剤、請求項5記載の肥満予防又は改善剤、請求項6記載の糖尿病予防又は改善剤、請求項7記載の高脂血症予防又は改善剤、請求項8記載の脂質燃焼促進剤、請求項9記載の糖代謝改善剤、又は請求項10記載の脂質代謝改善剤、請求項11記載のアディポネクチン産生促進剤。
- PPARγ活性化剤の摂取又は投与と、Smad3阻害剤の摂取又は投与或いはSmad3を阻害するための処置と、β3アドレナリン受容体活性化剤又はTGR5活性化剤の摂取又は投与或いはβ3アドレナリン受容体又はTGR5を活性化するための処置とを組み合わせることを特徴とする、非治療的UCP−1発現促進方法、非治療的褐色脂肪化促進方法、非治療的エネルギー消費促進方法、非治療的体脂肪蓄積抑制方法、非治療的肥満予防又は改善方法、非治療的糖尿病予防又は改善方法、非治療的高脂血症予防又は改善方法、非治療的脂質燃焼促進方法、非治療的糖代謝改善方法、非治療的脂質代謝改善方法、非治療的アディポネクチン産生促進方法。
- PPARγ活性化剤がロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ショウガ又はその抽出物、ナツメグ又はその抽出物、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、及びそれらを含有する魚油、エレミ又はその抽出物、クローブ又はその抽出物、シトロネラ又はその抽出物、ベイ又はその抽出物、シナモン又はその抽出物、アシタバカルコン、ロベージ、ダバナ、アサの実、ケシの実のいずれか1以上であり、Smad3阻害剤がSIS3、SB431542、植物タンニン、ルテオリン、ローズマリー又はその抽出物、白茶又はその抽出物、マリアアザミ又はその抽出物、ログウッド色素、ピーナツ種皮又はその抽出物、ライチポリフェノール、リンゴポリフェノール、ウーロン茶、又はオールスパイスいずれか1以上であり、β3アドレナリン受容体活性化剤がノルエピネフリン、CL316,243又はミラベグロンであり、TGR5活性化剤がコール酸、ハッカ又はその抽出物、発酵グアバ茶又はその抽出物、オリーブ茶又はその抽出物、オリーブリーフ又はその抽出物、レモンバーム又はその抽出物、ヒソップ又はその抽出物、カンゾウ又はその抽出物、西洋サンザシ又はその抽出物、マジョラム又はその抽出物、マテ茶又はその抽出物、バナバ葉又はその抽出物、シソエキス、大豆サポニン、サンソウニン又はその抽出物、バジル又はその抽出物、レンコン又はその抽出物、柿の葉茶又はその抽出物、ディル又はその抽出物、スペアミント又はその抽出物、ブラックカーラント色素、バコパモニエラ、サポニン、ナツメグ又はその抽出物、ジンゲロール、ビワ茶又はその抽出物、赤ショウガエキス−P、及びチェストツリー又はその抽出物をいずれか1以上である、請求項1記載のUCP−1発現促進剤、請求項2記載の褐色脂肪化促進剤、請求項3記載のエネルギー消費促進剤、請求項4記載の体脂肪蓄積抑制剤、請求項5記載の肥満予防又は改善剤、請求項6記載の糖尿病予防又は改善剤、請求項7記載の高脂血症予防又は改善剤、請求項8記載の脂質燃焼促進剤、請求項9記載の糖代謝改善剤、又は請求項10記載の脂質代謝改善剤、請求項11記載のアディポネクチン産生促進剤。
- PPARγ活性化剤がロシグリタゾン又はピオグリタゾンであり、Smad3阻害剤がSIS3又はSB431542であり、β3アドレナリン受容体活性化剤がCL316,243又はミラベグロンである、請求項13記載の方法。
- PPARγ活性化剤がロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ショウガ又はその抽出物、ナツメグ又はその抽出物、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、及びそれらを含有する魚油、エレミ又はその抽出物、クローブ又はその抽出物、シトロネラ又はその抽出物、ベイ又はその抽出物、シナモン又はその抽出物、アシタバカルコン、ロベージ、ダバナ、アサの実、ケシの実のいずれか1以上であり、Smad3阻害剤がSIS3、SB431542、植物タンニン、ルテオリン、ローズマリー又はその抽出物、白茶又はその抽出物、マリアアザミ又はその抽出物、ログウッド色素、ピーナツ種皮又はその抽出物、ライチポリフェノール、リンゴポリフェノール、ウーロン茶、又はオールスパイスいずれか1以上であり、β3アドレナリン受容体活性化剤がノルエピネフリン、CL316,243 又はミラベグロンであり、TGR5活性化剤がコール酸、ハッカ又はその抽出物、発酵グアバ茶又はその抽出物、オリーブ茶又はその抽出物、オリーブリーフ又はその抽出物、レモンバーム又はその抽出物、ヒソップ又はその抽出物、カンゾウ又はその抽出物、西洋サンザシ又はその抽出物、マジョラム又はその抽出物、マテ茶又はその抽出物、バナバ葉又はその抽出物、シソエキス、大豆サポニン、サンソウニン又はその抽出物、バジル又はその抽出物、レンコン又はその抽出物、柿の葉茶又はその抽出物、ディル又はその抽出物、スペアミント又はその抽出物、ブラックカーラント色素、バコパモニエラ、サポニン、ナツメグ又はその抽出物、ジンゲロール、ビワ茶又はその抽出物、赤ショウガエキス−P、及びチェストツリー又はその抽出物をいずれか1以上である、請求項13記載の方法。
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