CN102281882A - 餐后高血糖改善剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种餐后高血糖改善剂。本发明的餐后高血糖改善剂高度安全，并且具有优异的抑制餐后血糖升高的效果。该餐后高血糖改善剂含有环阿屯醇或其衍生物作为有效成分。

Description

餐后高血糖改善剂

技术领域

本发明涉及一种餐后高血糖改善剂，其抑制餐后血糖升高。

背景技术

餐后过高血糖症状被定义为餐后血中葡萄糖水平升高至超过葡萄糖的正常范围(例如，食后2小时的血糖水平在140mg以上)，意味着甚至对于并非糖尿病患者和临界糖尿病患者的健康人而言，在摄入碳水化合物之后血糖水平变高。因此，餐后过高血糖症状在概念上不同于由于糖尿病造成空腹血糖水平恒定地高于正常水平范围的过高不规则血糖症状。

在食后，特别是在摄入含有碳水化合物的饮食后，血糖水平的升高通常导致促进胰岛素的分泌。胰岛素介导其在肌肉、肝、脂肪组织等的作用，并且抑制餐后血糖水平快速升高。但是，由于持续地高血糖状态造成延长的胰岛素分泌，从而导致胰岛素在例如肌肉这样的目标器官中的胰岛素敏感性(胰岛素抵抗)下降，进而从胰腺分泌大量胰岛素。随后，最终发生胰腺衰竭，从胰腺的β-细胞分泌的胰岛素下降。但是，每个胰岛素的目标器官保持着胰岛素抵抗增加的状态。因此，正如已知的那样，胰岛素作用机制的功能失常造成肥胖或者II型糖尿病(高血糖)。

而且，近年来，据报道，餐后过高血糖是心血管事件的独立致病因素(非专利文献1和2)，并且据报道，尽管空腹高血糖和由于心血管疾病致死的可能性之间关系不大，但是在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，食后2小时的血糖水平为200mg/dL以上的高血糖患者与由于心血管疾病致死的可能性之间关系紧密(非专利文献2)。而且，还报道了在高血糖状态下培养血管内皮细胞，间歇性高血糖状态比持续性高血糖状态更频繁地发生细胞凋亡(非专利文献3)。

因此，餐后过高血糖症状不仅是II型糖尿病和肥胖的诱因，还是例如动脉硬化进而高血脂的各种疾病的原因或诱发因素，因而，预防餐后过高血糖症状对于预防和治疗这些疾病有用。

已知α-糖苷酶抑制剂、速效胰岛素分泌促进剂等是作为餐后过高血糖的治疗剂，它们主要在医疗机构用于重症患者。相反，作为用于改善生活方式习惯的集合名词的非药物治疗，例如饮食治疗、运动治疗、饮酒和吸烟限制，可以广泛适用于从正常人的预防到具有过高血糖症状的重症患者的治疗的这些主体。

尽管许多用于改善餐后过高血糖的药物在其功效方面令人满意，但是另一方面，由于例如，这些药物造成了例如腹胀、胀气、肛门排气增多、便溏、腹泻、腹痛、以及肝功能障碍等副作用，长期使用这些药物的担忧也被指出。此外，例如饮食治疗和运动治疗这样的通用治疗的长期实施具有极大的困难。因此，需要一种用于抑制餐后血糖升高的材料，该材料副作用小，可以日常摄入，并且来自天然产物。

如上所述，为了抑制餐后血糖迅速升高，现有技术已经对来源于食物的材料进行了积极探求，结果，分离和鉴定了许多具有抑制血糖升高作用的有效成分。虽然已有食物或有效成分被发现似乎具有抑制血糖升高的作用，但是其功效并不总是令人满意。

另外，环阿屯醇是植物甾醇的生物合成前体，而且是分布在属于大戟科的植物的树浆、米糠、油菜籽等中的三萜烯醇。

据报道，环阿屯醇介导以下作用，例如肿瘤发生促进的抑制、消炎作用、降低胆固醇的作用、以及促进脂联素分泌的作用(专利文件1和非专利文献4～6)。此外，据报道，环阿屯醇的阿魏酸酯具有改善大脑功能的作用、控制自主神经功能的作用等(专利文献2和3)。

但是，并没有关于环阿屯醇和餐后过高血糖之间关系的报道。

专利文献1：JP-A-2005-68132

专利文献2：JP-A-62-277326

专利文献3：JP-A-61-106512

非专利文献1：Diabetes Care.1999；22：920-924

非专利文献2：Arch Intern Med.2001；161：397-405

非专利文献3：Am J Physiol Endocrinol Metab.2001；281：E 924-930

非专利文献4：Sultana S.et al.，2003，Redox Rep.，8，105-12

非专利文献5：Ahumada C.et al.，1997，J Pharm Pharmacol.，49，329-31

非专利文献6：Kiribuchi M.et al.，1983，J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，29，35-43

发明内容

本发明提供了一种餐后高血糖改善剂，其含有环阿屯醇或其衍生物作为有效成分。

本发明还提供一种用于改善餐后高血糖的医药组合物，其含有环阿屯醇或其衍生物以及药学上可接受的载体。

本发明还提供一种改善餐后高血糖的方法，其包括给药或摄入环阿屯醇或其衍生物。

本发明还提供一种环阿屯醇或其衍生物用于改善餐后高血糖的非治疗性的用途。

本发明还提供了一种用于预防和/或改善由于餐后过高血糖造成的疾病的环阿屯醇或其衍生物。

具体实施方式

本发明涉及提供一种餐后高血糖改善剂，该改善剂高度安全，并且在抑制餐后血糖升高的效果方面优异。

本发明的发明人对能够控制餐后血糖升高的物质进行了研究，发现环阿屯醇具有抑制餐后血糖升高的优异作用。

本发明的餐后高血糖改善剂能够在食后将血糖水平控制在有利范围内，因此，该制剂的使用能够预防糖尿病(高血糖)、动脉硬化、肥胖及其征兆，并改善生理条件。

在本发明中，抑制餐后血糖升高，换言之，术语“改善餐后高血糖”是指抑制在摄入碳水化合物后血糖水平升高的症状，即，抑制餐后过高血糖症状，并且与“改善高血糖”概念不同，后者是指通过延长摄食来逐渐控制由于糖尿病而导致空腹血糖水平持续高于正常水平范围的病人的糖水平。

此外，本发明中的术语“非治疗性的”指的是不包括医疗实践(即，经过治疗对人体或者动物体进行的医疗处理)的概念。

在本发明中，环阿屯醇指由下述通式(1)表示的三萜烯醇，并且在米糠、燕麦(Avena sativa L.)、椰子树、大豆、橄榄、芝麻、可可等中含有。

作为环阿屯醇衍生物，可以举出酯类，例如环阿屯醇的脂肪酸酯、阿魏酸酯和肉桂酸酯；以及糖苷类，例如皂角苷。其中，优选环阿屯醇的阿魏酸酯。

这些环阿屯醇或其衍生物可以通过已知的有机化学合成方法获得，或者从分别含有环阿屯醇、其衍生物或前体的天然产生的物质和胼胝体(callus)中提取获得，或者如果需要，通过将有机化学合成方法或水解方法结合而获得。

作为分别含有环阿屯醇、其衍生物或前体的天然产生的物质和胼胝体，可以举出米糠、燕麦、椰子树、大豆、橄榄、芝麻、和可可。在本发明中，优选使用从米糠提取的物质。需要注意的是，米糠指的是在将糙米进行精碾时，除了胚乳以外其它均被除去的部分(种皮、果皮、糊粉层和胚芽)，并且可以是这些部分的混合物，或者是从中获得并分离得到的产物。

通过上述合成或者提取获得的这些环阿屯醇或其衍生物可以是粗纯化产物或者进一步纯化产物，这些产物是通过将合成产物或者提取物进行适当的已知分离和纯化方法的组合而获得的，只要环阿屯醇或其衍生物满足药品或者食品的可接受的标准，并且具有本发明的效果。

提取可以使用以下方法来进行，以便提供提取物：包括在室温下或者在加热条件下在溶剂中进行浸渍的溶剂提取法，或者包括利用例如索氏抽提器这样的提取器的溶剂提取法；此外，还有利用例如蒸汽蒸馏这样的蒸馏法的提取法；在超临界条件下利用二氧化碳的超临界抽提法；和包括压榨的压榨法。

用于溶剂提取的提取溶剂包括例如醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；多元醇类，例如乙二醇、丙二醇和丁二醇；酮类，例如丙酮和甲乙酮；酯类，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；直链醚或环醚类，例如四氢呋喃和二乙醚；聚醚类，例如聚乙二醇；卤化烃类，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；烃类，例如己烷、环己烷和石油醚；芳香烃类，例如苯和甲苯；吡啶类；超临界二氧化碳；以及油脂类、蜡和其它油类。这些溶剂可以单独使用或者2种以上组合使用，溶解提取可以通过改变溶剂而重复进行。这些溶剂中，优选使用例如烃类这样的亲油性溶剂，更优选己烷。

提取优选相对于1重量份的米糠冷冻干燥物，使用1～50重量份溶剂来进行，并且在3℃～100℃下浸渍或者加热回流数小时～数周。

进而，纯化提取物的方式包括有机溶剂沉淀、离心、使用超滤膜、高效液相色谱和柱色谱。

在本发明中，含有环阿屯醇或其衍生物的提取物可以不经进一步处理就使用，例如，可以使用米糠提取物。提取物可以作为用适当的溶剂稀释提取液而获得的稀释液来使用，或者作为浓缩提取物、干粉或者糊剂来使用。其具体例子包括米糠油；和将米糠油进行酶处理，接着蒸馏和脱酸而获得的成分富集油。或者，可以受用市售的含有环阿屯醇或其衍生物的制剂。

如下列实施例所示，环阿屯醇或其衍生物具有显著抑制餐后血糖过量升高的作用。因此，环阿屯醇或其衍生物可以用作餐后高血糖改善剂，并且可以作为用于降低餐后过高血糖以及由此造成的疾病的发病风险的制剂，或者作为用于预防、改善、治疗餐后过高血糖以及由此造成的疾病(下面称作“餐后高血糖改善剂等”)的制剂；这些疾病包括由于生物氧化应激增加造成的胰岛素抵抗在内的疾病；以及例如肥胖、动脉硬化、糖尿病以及高血脂这样的各种生活方式相关的疾病，此外，环阿屯醇或其衍生物可以用于制备这些制剂。在这种情况下，在餐后高血糖改善剂等中，可以单独使用环阿屯醇或其衍生物，或者除此之外，还可以根据需要适当选择使用载体等可接受的物质来混合，这些物质如下所述，对于产品是可接受的。需要注意的是，这些制剂可以通过取决于要混合的目标物质的通常方法来制备。

环阿屯醇或其衍生物在餐后高血糖改善剂等中的含量通常为0.1～100wt％，优选为1～100wt％，更优选为10～100wt％。

餐后高血糖改善剂等可以作为有效成分而被添加至人用或者动物用药品、准药品、食品或者饲料中，其中，该有效成分发挥以下效果，例如，降低餐后过高血糖以及由此造成的疾病的发病风险的效果；或者预防、改善、治疗餐后过高血糖以及由此造成的疾病、包括由于生物氧化应激增加造成的胰岛素抵抗在内的疾病、以及例如肥胖、动脉硬化、糖尿病以及高血脂这样的各种生活方式相关的疾病的效果。

此外，餐后高血糖改善剂等被应用于食品、功能性食品、患者用食品、特定健康用途食品等，如果需要，这些食品中每一种均可以贴上标签标明其具有抑制血糖升高的作用以及预防或者改善餐后过高血糖的用途，并且，其制备是遵循以下概念，即提供对降低餐后过高血糖以及由此造成的疾病的发病风险有所促进；或者对预防、改善、治疗餐后过高血糖以及由此造成的疾病有所促进这样的生理功能。上述疾病包括例如，由于生物氧化应激增加造成的胰岛素抵抗；各种生活方式相关的疾病，例如肥胖、动脉硬化、糖尿病以及高血脂。

当本发明的餐后高血糖改善剂等被用作药品中的有效成分时，该给药形式的例子包括片剂、胶囊、颗粒、粉剂、糖浆等的口服给药，或者注射剂、栓剂、吸入剂、透皮制剂、外用制剂等的非胃肠道给药。

为了制备各种配方的药物制剂，本发明的餐后高血糖改善剂等可以单独使用，或者与其他药学上可接受的赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、调味剂、香料、包衣、载体、稀释剂等适当组合使用。

在这些给药形式中，优选口服给药。环阿屯醇或其衍生物在含有餐后高血糖改善剂等的口服给药制剂中的含量通常为0.01～100wt％，优选为0.1～100wt％，更优选为1～100wt％。

当本发明的餐后高血糖改善剂等用作食品中的有效成分时，食品的形式的例子包括各种食品，例如面包、蛋糕、面条、蜜饯、软糖、冷冻食品、冰激凌、奶制品和软饮料，以及与上述用于口服给药的制剂的相同形式(片剂、胶囊、糖浆等)。

为了制备各种形式的食品，餐后高血糖改善剂等可以单独使用，或者与其他食品原料、溶剂、软化剂、油、乳化剂、杀菌剂、香料、稳定剂、色素、抗氧剂、湿润剂、稠化剂等适当组合使用。环阿屯醇或其衍生物在含有本发明的餐后高血糖改善剂等的这些食品中的含量优选为0.01～100wt％，更优选为0.1～100wt％，甚至更优选为1～100wt％。

上述制剂的给药量或者摄入量根据病人的条件、体重、性别和年龄以及其它因素不同而不同。每个成人每日口服给药或摄入的量以环阿屯醇计优选为50μg～500mg，特别优选为75μg～100mg，更优选为100μg～20mg，甚至更优选为150μg～5mg。

而且，本发明的餐后高血糖改善剂等优选在进食过程中或者进食之前进行给药或者摄入，特别优选在进食或者喂饲料之前5分钟～30分钟进行给药或者摄入。

进行给药的主体包括普通正常人，此外还包括临界糖尿病患者和糖尿病患者。对于前者，具有预防糖尿病的期待效果，对于后者，则具有改善糖尿病的期待效果。

实施例

实施例1(环阿屯醇的制备)

将“ORYZA TRITERPENOID-P”(Oryza Oil & Fat Chemical Co.，Ltd.制)进行分离和纯化。结果获得纯化的环阿屯醇和24-亚甲基环阿屯醇。需要注意的是，该产物是通过将从来源于Oryza sativa Linne种子的米糠和米胚芽水解而获得的三萜系化合物粉末化而制成的。

具体而言，将5g“ORYZA TRITERPENOID-P”通过凝胶柱色谱(展开剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1)进行分馏，收获3.93g含有环阿屯醇和24-亚甲基环阿屯醇的馏分。接着，将1.4g该馏分通过HPLC(展开剂：甲醇/乙腈/四氢呋喃/水＝15/2/2/1)，使用ODS柱(Inertsil ODS-3：GLSciences)进行分馏。结果，得到480mg纯化的环阿屯醇和764mg纯化的24-亚甲基环阿屯醇。

试验例1

(1)样品的制备

向精米(枥木县生产的Koshihikari)中加入水(相当于精米体积的1.5倍)，使米吸收水30分钟。接着，将该米用电饭煲(ZOJIRUSHI微电脑控制电饭煲NS-KG05，Zojirushi Corporation制)烹饪。在煮熟的米饭中加入水和三油精(Sigma-Aldrich Corporation制)，接着进行均质化直至混合物充分均匀，从而收获给药样品。将该给药样品以一组每g体重2mg精米和每g体重1.5μg三油精的剂量进行口服探针给药(该组作为对照组)。将上述实施例1中制造的各个纯化的环阿屯醇加至给药样品中(溶解在三油精中)。将各个所得物以一组每g体重2mg精米、每g体重1.5μg三油精、以及相当于每g体重0.075μg或0.15μg环阿屯醇的剂量进行口服探针给药(该组作为试验组1和2)。进而，将纯化的24-亚甲基环阿屯醇加至给药样品中(溶解在三油精中)。将所得物以一组每g体重2mg精米、每g体重1.5μg三油精、以及相当于每g体重0.15μg的24-亚甲基环阿屯醇的剂量进行口服探针给药(该组作为比较组)。

将8周龄雄性Wistar大鼠(Japan SLC，Inc.提供)在禁食15小时后分组，每组包括10只大鼠，它们的组间体重几乎相同。在每组给药后立即依次从尾静脉采集血样。将血样用ACCU-CHEK AVIVA(RocheDiagnostics GmbH制)来测量其血糖水平，从而计算血糖的最大升高。

(2)试验结果

表1示出了试验的结果。该结果表示为平均值±标准差，并且组间统计学上的显著性差异是相对于对照组通过Dunnett’s检验而确定的(*p＜0.05)。

表1

大鼠餐后血糖的最大升高

如表1所示，通过每g体重添加0.075μg环阿屯醇，餐后血糖的升高具有下降的倾向，并且通过每g体重添加0.15μg环阿屯醇，餐后血糖的升高得到显著抑制，这表明环阿屯醇具有抑制餐后血糖升高的效果。而且，还表明环阿屯醇的效果强于24-亚甲基环阿屯醇的效果。

Claims (12)

1.一种餐后高血糖改善剂，其含有环阿屯醇或其衍生物作为有效成分。

2.根据权利要求1所述的餐后高血糖改善剂，其中，

以环阿屯醇计，所述餐后高血糖改善剂被每日口服给药或摄入50μg～500mg。

3.一种用于改善餐后高血糖的医药组合物，其含有环阿屯醇或其衍生物以及药学上可接受的载体。

4.根据权利要求3所述的用于改善餐后高血糖的医药组合物，其中，

以环阿屯醇计，所述医药组合物被每日口服给药50μg～500mg。

5.一种改善餐后高血糖的方法，其包括给药或摄入环阿屯醇或其衍生物。

6.根据权利要求5所述的改善餐后高血糖的方法，其中，

所述方法包括以环阿屯醇计每日以50μg～500mg的量进行口服给药或摄入。

7.一种环阿屯醇或其衍生物用于改善餐后高血糖的非治疗性的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中，

所述用途包括以环阿屯醇计每日以50μg～500mg的量进行口服摄入。

9.一种环阿屯醇或其衍生物用于降低由于餐后过高血糖造成的疾病的发病风险的非治疗性的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，

所述用途包括以环阿屯醇计每日以50μg～500mg的量进行口服摄入。

11.一种用于预防和/或改善由于餐后过高血糖造成的疾病的环阿屯醇或其衍生物。

12.根据权利要求11所述的环阿屯醇或其衍生物，其中，

以环阿屯醇计，所述环阿屯醇或其衍生物被每日口服给药或摄入50μg～500mg。