JPS61106512A - 自律神経調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はシクロアルテノールフェルラ酸エステルまたは
シクロブラノールフェルラ酸エステルを有効成分とする
自律神経調節剤に関するものである。

〔従来の技術〕

自律神経は生体の諸臓器をつかさどる重要な神経であり
、自律神経失調は生体機能の恒常性を失わせ、種々の病
態に至らしめる。

たとえば、ストレスによる自律神経機能の失調は、消化
器系の機能に悪影響をおよぼす事が知られている。すな
わちストレス性の胃炎や胃潰瘍などがその例である。

γ−オリザノールは動物を用いた薬効薬理試験である程
度の抗潰瘍作用を有する事が報告されている（日本薬理
学雑誌７２．　４７５〜４８１゜１９７６　：日本薬理
学雑誌７２　、１００１〜１０１１　、１９７６）。

さらにγ−オリザノールは自律神経失調に伴う頭重、頭
痛、めまい感などの症状の改善に効果があるとされてい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、γ−オリザノールはトリテルペンアルコ
ール類の混合物であり、種々の分析機器の発達利用にと
もなって、オリザノールのアルコール部として７〜１０
稀類にもおよぶトリテルペンアルコール類が報告されて
いる（基礎と臨床Ｖｏ１．６．＆、７．１４７９−１４
８５．１９７２：油化学１９゜２９８．１９７０　：基
礎と臨床８（１）、３５．１９７４）。また６各の成分
の分Ｍ精製は極めて難しいとされていた。

以上の事から、γ−オリザノールの上記薬効がツーオリ
ザノール中のいかなる成分によってひきおこされるのか
について実際に証明したという報告はない。

本発明は、ツーオリザノール中の有効成分を検討し、自
律神経ａ節作用を示す活性物質を見い出し、自律神経調
節剤として臨床応用可能にしようとするものである。

Ｃ問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、−シクロアルテノールフェルラ幽エステ
ルおよびシクロブラノールフェルラ−エステルの自律神
経調節作用について検討したところγ−オリザノールに
比較し極めて優れた自律神経調節作用を有する事を見い
出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、シクロアルテノールフエｊ　　　　
　　　ルラ霞エステルを有効成分とすることを特徴とす
る自律神経調節剤、およびシクロブラノールフェルラ拳
エステルを有効成分とすることを特徴とする自律神経調
節剤にかかるものである。

ここで、シクロアルテノールフェルラ酸エステルは、γ
−オリザノールから以下のように単離ｔａｎする。

すなわち、γ−オリザノール５００ｊＩを加熱したクロ
ロホルム１．５〜２．０Ｑに溶解し、メタノールを結晶
が析出するまで加える。これを再び加熱して溶解し室７
品に放置して結晶を析出させる。

得られた結晶はｎ−ヘキサンで洗浄する。この粗シクロ
アルテノールフェルラ酸エステル１００１１をクロロホ
ルムに溶解し、逆相系充填剤に吸着させ、メタノール：
クロロホルム：水（６：　２　：１）にて展開流下し、
主流区分を集め、溶媒を留去する。残留物をクロロホル
ム：メタノールから再結晶すると、？クロアルテノール
フェルラ酸エステル６０ｇが得られたヵ このようにして得られたシクロアルテノール　　　　　
　：フエルラ酷エステルは、高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、赤外吸収スペクト
ル（ＩＲ）および核磁気共鳴スペクトルｒＮｌｉｌＲ）
による機器分析により同定した。

すなわち、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で
は第１１５０に示すように単一のピークとして認められ
た。

質量分析（ＭＳ）では第２図に示すようにシクロアルテ
ノールフェルラ酸エステルの分子イオンビーク（６０２
）が確認された。

また、赤外吸収スペクトル（ＴＦｔ）では第３図に示す
ように１６７０（！Ｉ＋−”にＣ−Ｏの伸Ｓ振動、１４
７０〜１４３０および１３８０〜１３５０ａｎ　−’に
メチル基の振動、１０２１０２Ｏ“にシクロプロパン環
の特徴的な振動パターンを示した。

さらに、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）においては第
４１５０に示すように、＃個０．５８ｐｐｍにシクロプ
ロパン環、３．９２ｐｐｍに−ｏｃｔｔ、基、５５−９
２ｐｐにフェノール性水酸基、６．１５および７．４７
ｐｐｍに以上の４ｊ１ｍ分析結果より、シクロアルテノ
ールフェルラ酸エステルである事が確認された。

シクロブラノールフェルラ酸エステルについても同様に
γ−オリザノールから単［１製し、高速液体クロマトグ
ラフィー（）ＩＰＬｃ）、質量分析（ＭＳ　）、赤外吸
収スペクトル（ＩＲ）および核磁気共鳴スペクトル（Ｎ
ＭＲ）による機器分析により同定した。

〔作　　　用〕

次にシクロアルテノールフェルラ酸エステルおよびシク
ロブラノールフェルラ酸エステルの自律神経調節作用に
ついて説明する。

体重２００ｇ前後のドンリュウ（Ｄｏｎｒｙｕ）系雄性
ラットを用い、自律神経に対する作用について検討を行
なった。

ラットに水浸ストレス負萄をかけると自律神経緊張にも
とづく胃潰瘍が形成される。そこで、この胃潰瘍形成を
予防する作用すなわち抗潰瘍作用について検討した。

まず、ラットに１−オリザノールを１２０ｍ５／ｉおよ
び４００１１１ｓ／　ｋｇ　、シクロアルテノールフエ
ルラ酸エステルは３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／　
ｋｇの用量で８日間膝腔内投与した。また、コントロー
ルとして被験薬物投与時に使用した溶媒を同様に８日間
投与した。投与後ラットに水浸ストレス負荷をかけ、胃
潰瘍の形成について比穀検詞を行なった。

結果は第５図に示す通りである。

ここで言う１１１瘍指数（Ｕｌｃｅｒ　Ｉｎｄｅｘ）と
は、各動物の粘膜潰瘍の長さ〔閉〕の合計であり、この
事からこのＷＩ値が低値を示すほど被験薬物の抗潰瘍作
用が強いという事を示している。

潰瘍指数はコントロール群で４３．９７±９．２５、γ
−オリザノール１２０１Ｊｌ／　ｋｔｚ投与群で３６−
８８±４．４３．４００＋１１ｓ／　ｌＫｓ投与群で３
７．５４±３．６４と用量の増加に伴う効果の増強は認
められなかった。これに対し、シクロアルテノールフェ
ルラ市エステル投、、　　　　＊　ｕ　Ｃｉ“°°“ｇ
／ｋｇ′ｔ”３６．”°“８−０４．”°°”°１群で
３１．９６±２．９９と１−オリザノールの１７４量に
もかかわらず極めて優れた抗？１瘍作用が認められ、こ
の作用は用量依存的であった。

次に潰瘍形成抑制率について述べる。これは次の式によ
って表わされる。

したがってこの’Ｅｔ（ｍが大きいほど、被験薬物の抗
ｆｆｌ！作用が強いという事を示す。

結果は第６図に示す通りであり、γ−オリザノール投与
群では抑制率は１２０！１１１！／　ｋｇ群で１６．１
％、４００＋ｎｇ／　ｋｇ群で１４．６％と軽度でしか
なかったのに対し、シクロアルテノールフェルラ酢エス
テル投が群では抑制率は３０ｍｇ／ｋｇ群で１７．８％
、Ｌｏｏｍｓ／　ｋｇ群で２７．３％と極めて高い値で
あり、少量の用量にもかかわらず、優れた抗潰瘍作用が
確認された。

シクロブラノールフェルラ酸エステルでもこのような作
用が認められた。

また、消化管運動の機能はストレスによる自律神経失調
により、運動機能が不規則となり、消化管運動機能障害
がおこる事が知られている。

そこでストレス負荷により消化管の収縮運動ならびに輸
送能を異常にｔａさせたラットを用い試験を行なった。

すなわちラットに水浸ストレスを負荷し、その後５％の
炭末を懸濁させた水溶液を経口投与　・し、再び水浸ス
トレス負荷した。その後幽門部から結腸末端まで摘出し
、摘出した腸管の全長に対する炭末の移動率を求めた。

　　。

被験薬物であるγ−オリザノール、シクロアルテノール
フェルラ酸エステル、シクロブラノールフェルラ酸エス
テルはストレス負荷面に投与した。

その結果、シクロアルテノールフェルラ酸エステル、シ
クロブラノールフェルラ酸エステルともγ−オリザノー
ルに比較し、極めて良好に消化管の収縮運動ならびに輸
送能を正常化する事が明らかとなった。

さらに、マウスにシクロアルテノールフェルラ酸エステ
ル、シクロブラノールフェルラ酸エステルを投与し脳内
カテコールアミンを測定したところ、対照群に比し明ら
かな増加が認められた。

以上の事からシクロアルテノールフェルラ酸エステルお
よびシクロブラノールフェルラ酸エステルは優れた自律
神経調節作用を有する事が明らかとなった。

次にシクロアルテノールフェルラ酸エステルおよびシク
ロブラノールフェルラ酸エステルの急性毒性試験につい
て説明する 被験動物にはｄｄ系マウスおよびＳＤ系ラット１群５匹
を用いて行った。その結果、シクロアルテノールフェル
ラ酸エステルまたはシクロブラノールフェルラ酸エステ
ルを５ｇ／にＳ経口投与しても死亡動物はなく、同ら毒
性症状はａ察されなかった。

〔製　　造　　例〕

本発明の自律神経調節剤を自律神経失調症の゛治療に使
用する場合は、シクロアルテノールフェルラ酸エステル
またはシクロブラノールフェルラ酸エステルを成人１日
当りｏ、ｏｉ〜５ｇ、好適には０．１〜５ｓを経口投与
する。

経口投与の剤型としては、散剤、細粒、′Ｎ粒、カプセ
ル、シロップ等の一般的な経口投与剤型が用いられ、い
ずれも通常の製剤手段で製造することができる。

〔発明の効果〕

以上述べたように本発明の自律神経調節剤は、有効成分
であるシクロアルテノールフェルラ酸エステルまたはシ
クロブラノールフェルラ酷エステルが、ストレス負荷に
よってひきおこされる自律神経失調に伴う生体の機能障
害を正常化させ、また毒性についてはまったく問題のな
いことから、自律神経調節剤として極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図ないし第４図は本発明の自律神経調節剤の有効成
分であるシクロアルテノールフェルラ酸エステルの機器
分析スペクトルであり、第１図は高速液体クロマトグラ
フィーのパターン図、第２図は質量分析スペクトル、第
３図は赤外吸収スペクトル、第４図は核磁気共鳴スペク
トル、第５図および第６図は本発明の自律神経調節剤の
薬理効果比較図であり、第５図は潰瘍指数の比較図、第
６図は潰瘍抑制率の比較図である。 特　　許　　出　　願　　人 ゼリア新薬工業株式会社 ＼　　　　　　第５図 第６図 設与量 ［＝］コン１０−ル 已Ｅコ　シタ０アルテノールノエルラにニステルロ＝コ
　ｒ−才りｒノール Ｉｍｇ／Ｋｇｌ 【２コ　シクロアルテノーノし入ルラ賞エステノし口γ
−才リす−ル 掻 ［ｍｇ／Ｋｇｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）シクロアルテノールフエルラ酸エステルを有効成分
   とすることを特徴とする自律神経調節剤。 ２）シクロブラノールフエルラ酸エステルを有効成分と
   することを特徴とする自律神経調節剤。