JP2015534564A5 - - Google Patents
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Description
本発明の他の特性および利点は、詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
多発性硬化症または視神経の炎症状態から選択されるCNS脱髄疾患の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記方法が、前記CNS脱髄疾患を治療するのに十分な量の抗LINGO−1抗体分子および免疫抑制剤を前記対象に投与することを含み、前記免疫抑制剤が、
IFN−β1分子、
コルチコステロイド、
グルタミン酸、リジン、アラニン、およびチロシンのポリマーまたはグラチラマー、
α−4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ、
アントラセンジオン分子またはミトキサントロン、
フィンゴリモドもしくはFTY720、または他のSIP1機能調節因子、
フマル酸ジメチル、
T細胞のIL−2受容体のαサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ、
CD52に対する抗体またはアレムツズマブ、
CD20に対する抗体、あるいは
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミド
のうちの1つ以上から選択され、それによって前記CNS脱髄疾患を治療する、方法。
(項目2)
前記CNS脱髄疾患が、多発性硬化症である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記視神経の炎症状態が、視神経炎である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記視神経炎が、急性視神経炎である、項目3に記載の方法。
(項目5)
多発性硬化症または視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記多発性硬化症または視神経炎を治療するのに十分な量の抗LINGO−1抗体分子およびIFN−β1分子を、前記対象に投与することを含む、方法。
(項目6)
多発性硬化症または視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記多発性硬化症または視神経炎を治療するのに十分な量の抗LINGO−1抗体分子およびコルチコステロイドを、前記対象に投与することを含む、方法。
(項目7)
前記抗LINGO−1抗体分子が、髄鞘形成を強化する、神経軸索保護を強化する、オリゴデンドロサイトの分化および生存を促進する、シナプス数もしくはシナプス効率を強化する、または伝導速度を加速させる、のうちの1つ以上を引き起こす、項目1〜6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記抗LINGO−1抗体分子が、ヒトLINGO−1に対するモノクローナル抗体である、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記抗LINGO−1抗体分子が、ヒトLINGO−1に対するヒト、ヒト化、CDR移植、またはインビトロ生成された抗体である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記抗LINGO−1抗体分子が、免疫グロブリンGサブクラス1(IgG1)である、項目8または9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記抗LINGO−1抗体分子が、アグリコシル(IgG1)フレームワークを含む、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記抗LINGO−1抗体分子が、野生型IgG1と比較してエフェクター細胞および補体機能を低減するように修飾される、項目1〜11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号6、7、もしくは8、または配列番号2、3、もしくは30のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、または3つのCDRを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号14、15、もしくは16、または配列番号10、11、もしくは12のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、または3つのCDRを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号5もしくは配列番号66のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号13もしくは配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号275のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む重鎖と、配列番号276のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む軽鎖とを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記IFN−β1分子が、IFN−β1aまたはIFN−β1bポリペプチド、その変異体、相同体、断片、またはペグ化変異体のうちの1つ以上を含む、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記IFN−β1分子が、IFN−β1a分子、IFN−β1b分子、またはIFN−β1a分子もしくはIFN−β1b分子のペグ化変異体から選択されるIFNβ剤を含む、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記IFN−β1a分子が、Avonex(登録商標)またはRebif(登録商標)であり、IFNβ−1b分子が、Betaseron(登録商標)またはBetaferon(登録商標)またはExtavia(登録商標)である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号5または配列番号66の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号13または配列番号9の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、を含み、前記免疫抑制剤が、Avonex(登録商標)である、項目1〜20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記対象が、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、一次進行型MS、二次進行型MS、臨床的に孤立した症候群(clinically isolated syndrome(CIS))、臨床的に定義されたMS(CDMS)、または良性MSのうちの1つを有する、項目1〜21のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記対象が、1つ以上の新たに発達した病変を有する、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記対象が、1つ以上の既存の病変を有する、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記対象が、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を有する、項目1〜21のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記対象が、二次進行型MS(SPMS)を有する、項目1〜21のいずれかに記載の方法。
(項目27)
前記対象が、活動性疾患を有する患者である、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
前記治療するステップが、前記疾患に関連する1つ以上の症状を低減すること、または前記対象において、障害の再発もしくは悪化を低減、遅延、もしくは防止することを含む、項目1〜27のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤が、同時に投与される、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目30)
前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤が、連続して投与される、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目31)
前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤の前記投与が、互いに一部重複する、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目32)
前記免疫抑制剤および前記抗LINGO−1抗体分子の前記投与の開始が、同時に起こる、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目33)
前記免疫抑制剤が、前記抗LINGO−1抗体分子で治療を開始する前に投与される、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目34)
前記抗LINGO−1抗体分子が、前記免疫抑制剤で治療を開始する前に投与される、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目35)
前記免疫抑制剤の投与が、前記抗LINGO−1抗体分子の投与の中止後も継続する、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記抗LINGO−1抗体分子の投与が、前記免疫抑制剤の投与の中止後も継続する、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記抗LINGO−1抗体分子が、LINGO−1に対する抗体分子であり、静脈内、皮下、硝子体内、髄腔内、または筋肉内に投与される、項目1〜36のいずれかに記載の方法。
(項目38)
前記抗LINGO−1抗体分子が、静脈内に投与される、項目40に記載の方法。
(項目39)
前記抗LINGO−1抗体分子が、1〜100mg/kgで投与される、項目1〜38のいずれかに記載の方法。
(項目40)
前記抗LINGO−1抗体分子が、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約50mg/kg、または約100mg/kgで投与される、項目1〜38のいずれかに記載の方法。
(項目41)
前記抗LINGO−1抗体分子が、IV注入により1週間、2週間、3週間、4週間、または5週間ごとに1回投与される、項目1〜40のいずれかに記載の方法。
(項目42)
前記免疫抑制剤が、IFN−β1分子が、静脈内、皮下、または筋肉内に投与される、項目1〜41のいずれかに記載の方法。
(項目43)
項目42に記載の方法であって、
前記IFN−β1分子が、
(i)筋肉内注射により20〜45マイクログラムで週1回、
(ii)皮下注射により20〜30マイクログラムで週3回、もしくは40〜50マイクログラムで週3回、または
(iii)筋肉内に10〜50μgの量で週3回、もしくは5〜10日ごとに週1回、のうちの1つ以上で投与される、方法。
(項目44)
項目1〜43のいずれかに記載の方法であって、
前記抗LINGO−1抗体分子が、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約50mg/kg、または約100mg/kgで投与されるIV注入により4週間ごとに1回投与され、
前記免疫抑制剤が、IFN−β1であり、
(i)筋肉内注射により20〜45マイクログラムで週1回
(ii)皮下注射により20〜30マイクログラムで週1回もしくは週3回、または40〜50マイクログラムで週1回もしくは週3回、あるいは
(iii)筋肉内に10〜50μgの量で、例えば、週3回、もしくは5〜10日ごと、のうちの1つ以上で投与される、方法。
(項目45)
項目1〜44のいずれかに記載の方法であって、
前記対象が、
神経学的検査を行うこと、
拡大障害状態尺度(EDSS)での前記対象の状態を取得すること、
多発性硬化症機能性複合(MSFC)での前記対象の状態を取得すること、
前記対象の病変状態を検出すること、
上肢および/もしくは下肢機能の測定を取得すること、
短距離歩行機能の測定を取得すること、
長距離歩行機能の測定を取得すること、
認知機能の測定を取得すること、または
視覚機能の測定を取得すること、のうちの1つ以上によって評価されているか、またはそれを評価されているところである、方法。
(項目46)
項目1〜44のいずれかに記載の方法であって、
MSFCでの前記対象の状態を取得すること、
神経学的検査を行うこと、
拡大障害状態尺度(EDSS)での前記対象の状態を取得すること、
前記対象の病変状態を検出すること、
上肢および/もしくは下肢機能の測定を取得すること、
短距離歩行機能の測定を取得すること、
長距離歩行機能の測定を取得すること、
認知機能の測定を取得すること、または
視覚機能の測定を取得すること、のうちの1つ以上をさらに含む、方法。
(項目47)
前記上肢機能の測定が、9ホールペグテスト(9HP)を用いて取得される、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
前記短距離歩行機能の測定が、25フィートの時限歩行(T25FW)を用いて取得される、項目45または46に記載の方法。
(項目49)
前記認知機能の測定が、学習テスト、記憶テスト、および/または注意/処理速度テストの評価を含む、項目45または46に記載の方法。
(項目50)
前記対象が、EDSS評価と、短距離歩行機能、長距離歩行機能、上肢機能、または下肢機能の評価のうちの1つ、2つ、3つ、または全てから選択される歩行機能の評価とを用いて評価される、項目1〜44のいずれかに記載の方法。
(項目51)
四肢および/または歩行機能の測定の少なくとも10%、15%、20%、25%、またはそれ以上の増加が、前記対象における疾患の進行を示し、四肢および/または歩行機能の測定の少なくとも10%、15%、20%、25%、またはそれ以上の減少が、前記対象における改善された転帰を示す、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記認知機能の測定が、聴覚記憶、言語学習、および/または言語情報の記憶のうちの1つ以上の評価(例えば、選択式回想テスト(SRT));聴覚/言語記憶を評価するためのテスト(例えば、カリフォルニア言語学習テスト第二版(CVLT2))、レイ聴覚言語学習テスト(RAVLT);視覚/空間記憶を評価するためのテスト(例えば、簡単な視空間記憶テスト改訂版(BVMTR));認知テスト、例えば、PASAT、SDMT;ならびに患者が報告した転帰測定(例えば、MSWS−12、MSIS−29、ABILHAND、MSNQ、および/またはSF−36)を含む、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記認知機能の測定が、SDMT、PASAT−3および−3、SRT−合計学習(SRT−TL)、SRT遅延想起(SRT−DR)、ならびにBVMTR遅延想起(BVMTR−DR)を含む、MS認知エンドポイントの複合を用いて行われる、項目45または46のいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記認知機能の測定が、MS−COGを含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
項目45〜54のいずれかに記載の方法であって、
前記対象における改善が、
a.6.0以下のベースラインスコアから1.0ポイント以上のEDSSの減少、
b.T25FWのベースラインから15%以上の改善、
c.9HPTのベースラインから15%以上の改善、または
d.PASATのベースラインから15%以上の改善、のうちの1つ以上によって定義される、方法。
(項目56)
前記対象の病変状態が、磁気共鳴撮像を用いて評価される、項目45〜54のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記磁気共鳴撮像が、磁気転写および拡散テンソル撮像を含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
ヒトLINGO−1に対する抗体分子およびIFN−β1分子を、多発性硬化症または視神経の炎症状態を治療する際に使用するための指示とともに含む、キット。
(項目59)
ヒトLINGO−1に対する抗体分子およびIFN−β1分子を、多発性硬化症または視神経の炎症状態を治療する際に使用するための指示とともに含む、パッケージ化された組成物。
(項目60)
急性視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記急性視神経炎を治療するのに十分な量の抗LINGO−1抗体分子を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目61)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号6、7、もしくは8、または配列番号2、3、もしくは30のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、もしくは3つのCDRを含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号14、15、もしくは16、または配列番号10、11、もしくは12のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、もしくは3つのCDRを含む、項目60に記載の方法。
(項目63)
前記抗体分子が、配列番号5もしくは配列番号66のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、項目60に記載の方法。
(項目64)
前記抗体分子が、配列番号13もしくは配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む、項目60に記載の方法。
(項目65)
前記抗体分子が、配列番号275のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む重鎖と、配列番号276のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む軽鎖と、を含む、項目60に記載の方法。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
多発性硬化症または視神経の炎症状態から選択されるCNS脱髄疾患の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記方法が、前記CNS脱髄疾患を治療するのに十分な量の抗LINGO−1抗体分子および免疫抑制剤を前記対象に投与することを含み、前記免疫抑制剤が、
IFN−β1分子、
コルチコステロイド、
グルタミン酸、リジン、アラニン、およびチロシンのポリマーまたはグラチラマー、
α−4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ、
アントラセンジオン分子またはミトキサントロン、
フィンゴリモドもしくはFTY720、または他のSIP1機能調節因子、
フマル酸ジメチル、
T細胞のIL−2受容体のαサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ、
CD52に対する抗体またはアレムツズマブ、
CD20に対する抗体、あるいは
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミド
のうちの1つ以上から選択され、それによって前記CNS脱髄疾患を治療する、方法。
(項目2)
前記CNS脱髄疾患が、多発性硬化症である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記視神経の炎症状態が、視神経炎である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記視神経炎が、急性視神経炎である、項目3に記載の方法。
(項目5)
多発性硬化症または視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記多発性硬化症または視神経炎を治療するのに十分な量の抗LINGO−1抗体分子およびIFN−β1分子を、前記対象に投与することを含む、方法。
(項目6)
多発性硬化症または視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記多発性硬化症または視神経炎を治療するのに十分な量の抗LINGO−1抗体分子およびコルチコステロイドを、前記対象に投与することを含む、方法。
(項目7)
前記抗LINGO−1抗体分子が、髄鞘形成を強化する、神経軸索保護を強化する、オリゴデンドロサイトの分化および生存を促進する、シナプス数もしくはシナプス効率を強化する、または伝導速度を加速させる、のうちの1つ以上を引き起こす、項目1〜6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記抗LINGO−1抗体分子が、ヒトLINGO−1に対するモノクローナル抗体である、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記抗LINGO−1抗体分子が、ヒトLINGO−1に対するヒト、ヒト化、CDR移植、またはインビトロ生成された抗体である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記抗LINGO−1抗体分子が、免疫グロブリンGサブクラス1(IgG1)である、項目8または9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記抗LINGO−1抗体分子が、アグリコシル(IgG1)フレームワークを含む、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記抗LINGO−1抗体分子が、野生型IgG1と比較してエフェクター細胞および補体機能を低減するように修飾される、項目1〜11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号6、7、もしくは8、または配列番号2、3、もしくは30のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、または3つのCDRを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号14、15、もしくは16、または配列番号10、11、もしくは12のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、または3つのCDRを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号5もしくは配列番号66のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号13もしくは配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号275のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む重鎖と、配列番号276のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む軽鎖とを含む、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記IFN−β1分子が、IFN−β1aまたはIFN−β1bポリペプチド、その変異体、相同体、断片、またはペグ化変異体のうちの1つ以上を含む、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記IFN−β1分子が、IFN−β1a分子、IFN−β1b分子、またはIFN−β1a分子もしくはIFN−β1b分子のペグ化変異体から選択されるIFNβ剤を含む、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記IFN−β1a分子が、Avonex(登録商標)またはRebif(登録商標)であり、IFNβ−1b分子が、Betaseron(登録商標)またはBetaferon(登録商標)またはExtavia(登録商標)である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号5または配列番号66の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号13または配列番号9の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、を含み、前記免疫抑制剤が、Avonex(登録商標)である、項目1〜20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記対象が、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、一次進行型MS、二次進行型MS、臨床的に孤立した症候群(clinically isolated syndrome(CIS))、臨床的に定義されたMS(CDMS)、または良性MSのうちの1つを有する、項目1〜21のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記対象が、1つ以上の新たに発達した病変を有する、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記対象が、1つ以上の既存の病変を有する、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記対象が、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を有する、項目1〜21のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記対象が、二次進行型MS(SPMS)を有する、項目1〜21のいずれかに記載の方法。
(項目27)
前記対象が、活動性疾患を有する患者である、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
前記治療するステップが、前記疾患に関連する1つ以上の症状を低減すること、または前記対象において、障害の再発もしくは悪化を低減、遅延、もしくは防止することを含む、項目1〜27のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤が、同時に投与される、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目30)
前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤が、連続して投与される、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目31)
前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤の前記投与が、互いに一部重複する、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目32)
前記免疫抑制剤および前記抗LINGO−1抗体分子の前記投与の開始が、同時に起こる、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目33)
前記免疫抑制剤が、前記抗LINGO−1抗体分子で治療を開始する前に投与される、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目34)
前記抗LINGO−1抗体分子が、前記免疫抑制剤で治療を開始する前に投与される、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目35)
前記免疫抑制剤の投与が、前記抗LINGO−1抗体分子の投与の中止後も継続する、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記抗LINGO−1抗体分子の投与が、前記免疫抑制剤の投与の中止後も継続する、項目1〜28のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記抗LINGO−1抗体分子が、LINGO−1に対する抗体分子であり、静脈内、皮下、硝子体内、髄腔内、または筋肉内に投与される、項目1〜36のいずれかに記載の方法。
(項目38)
前記抗LINGO−1抗体分子が、静脈内に投与される、項目40に記載の方法。
(項目39)
前記抗LINGO−1抗体分子が、1〜100mg/kgで投与される、項目1〜38のいずれかに記載の方法。
(項目40)
前記抗LINGO−1抗体分子が、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約50mg/kg、または約100mg/kgで投与される、項目1〜38のいずれかに記載の方法。
(項目41)
前記抗LINGO−1抗体分子が、IV注入により1週間、2週間、3週間、4週間、または5週間ごとに1回投与される、項目1〜40のいずれかに記載の方法。
(項目42)
前記免疫抑制剤が、IFN−β1分子が、静脈内、皮下、または筋肉内に投与される、項目1〜41のいずれかに記載の方法。
(項目43)
項目42に記載の方法であって、
前記IFN−β1分子が、
(i)筋肉内注射により20〜45マイクログラムで週1回、
(ii)皮下注射により20〜30マイクログラムで週3回、もしくは40〜50マイクログラムで週3回、または
(iii)筋肉内に10〜50μgの量で週3回、もしくは5〜10日ごとに週1回、のうちの1つ以上で投与される、方法。
(項目44)
項目1〜43のいずれかに記載の方法であって、
前記抗LINGO−1抗体分子が、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約50mg/kg、または約100mg/kgで投与されるIV注入により4週間ごとに1回投与され、
前記免疫抑制剤が、IFN−β1であり、
(i)筋肉内注射により20〜45マイクログラムで週1回
(ii)皮下注射により20〜30マイクログラムで週1回もしくは週3回、または40〜50マイクログラムで週1回もしくは週3回、あるいは
(iii)筋肉内に10〜50μgの量で、例えば、週3回、もしくは5〜10日ごと、のうちの1つ以上で投与される、方法。
(項目45)
項目1〜44のいずれかに記載の方法であって、
前記対象が、
神経学的検査を行うこと、
拡大障害状態尺度(EDSS)での前記対象の状態を取得すること、
多発性硬化症機能性複合(MSFC)での前記対象の状態を取得すること、
前記対象の病変状態を検出すること、
上肢および/もしくは下肢機能の測定を取得すること、
短距離歩行機能の測定を取得すること、
長距離歩行機能の測定を取得すること、
認知機能の測定を取得すること、または
視覚機能の測定を取得すること、のうちの1つ以上によって評価されているか、またはそれを評価されているところである、方法。
(項目46)
項目1〜44のいずれかに記載の方法であって、
MSFCでの前記対象の状態を取得すること、
神経学的検査を行うこと、
拡大障害状態尺度(EDSS)での前記対象の状態を取得すること、
前記対象の病変状態を検出すること、
上肢および/もしくは下肢機能の測定を取得すること、
短距離歩行機能の測定を取得すること、
長距離歩行機能の測定を取得すること、
認知機能の測定を取得すること、または
視覚機能の測定を取得すること、のうちの1つ以上をさらに含む、方法。
(項目47)
前記上肢機能の測定が、9ホールペグテスト(9HP)を用いて取得される、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
前記短距離歩行機能の測定が、25フィートの時限歩行(T25FW)を用いて取得される、項目45または46に記載の方法。
(項目49)
前記認知機能の測定が、学習テスト、記憶テスト、および/または注意/処理速度テストの評価を含む、項目45または46に記載の方法。
(項目50)
前記対象が、EDSS評価と、短距離歩行機能、長距離歩行機能、上肢機能、または下肢機能の評価のうちの1つ、2つ、3つ、または全てから選択される歩行機能の評価とを用いて評価される、項目1〜44のいずれかに記載の方法。
(項目51)
四肢および/または歩行機能の測定の少なくとも10%、15%、20%、25%、またはそれ以上の増加が、前記対象における疾患の進行を示し、四肢および/または歩行機能の測定の少なくとも10%、15%、20%、25%、またはそれ以上の減少が、前記対象における改善された転帰を示す、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記認知機能の測定が、聴覚記憶、言語学習、および/または言語情報の記憶のうちの1つ以上の評価(例えば、選択式回想テスト(SRT));聴覚/言語記憶を評価するためのテスト(例えば、カリフォルニア言語学習テスト第二版(CVLT2))、レイ聴覚言語学習テスト(RAVLT);視覚/空間記憶を評価するためのテスト(例えば、簡単な視空間記憶テスト改訂版(BVMTR));認知テスト、例えば、PASAT、SDMT;ならびに患者が報告した転帰測定(例えば、MSWS−12、MSIS−29、ABILHAND、MSNQ、および/またはSF−36)を含む、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記認知機能の測定が、SDMT、PASAT−3および−3、SRT−合計学習(SRT−TL)、SRT遅延想起(SRT−DR)、ならびにBVMTR遅延想起(BVMTR−DR)を含む、MS認知エンドポイントの複合を用いて行われる、項目45または46のいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記認知機能の測定が、MS−COGを含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
項目45〜54のいずれかに記載の方法であって、
前記対象における改善が、
a.6.0以下のベースラインスコアから1.0ポイント以上のEDSSの減少、
b.T25FWのベースラインから15%以上の改善、
c.9HPTのベースラインから15%以上の改善、または
d.PASATのベースラインから15%以上の改善、のうちの1つ以上によって定義される、方法。
(項目56)
前記対象の病変状態が、磁気共鳴撮像を用いて評価される、項目45〜54のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記磁気共鳴撮像が、磁気転写および拡散テンソル撮像を含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
ヒトLINGO−1に対する抗体分子およびIFN−β1分子を、多発性硬化症または視神経の炎症状態を治療する際に使用するための指示とともに含む、キット。
(項目59)
ヒトLINGO−1に対する抗体分子およびIFN−β1分子を、多発性硬化症または視神経の炎症状態を治療する際に使用するための指示とともに含む、パッケージ化された組成物。
(項目60)
急性視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記急性視神経炎を治療するのに十分な量の抗LINGO−1抗体分子を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目61)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号6、7、もしくは8、または配列番号2、3、もしくは30のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、もしくは3つのCDRを含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号14、15、もしくは16、または配列番号10、11、もしくは12のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、もしくは3つのCDRを含む、項目60に記載の方法。
(項目63)
前記抗体分子が、配列番号5もしくは配列番号66のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、項目60に記載の方法。
(項目64)
前記抗体分子が、配列番号13もしくは配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む、項目60に記載の方法。
(項目65)
前記抗体分子が、配列番号275のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む重鎖と、配列番号276のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む軽鎖と、を含む、項目60に記載の方法。
Claims (65)
- 多発性硬化症または視神経の炎症状態から選択されるCNS脱髄疾患の治療を必要とする対象において、それを治療するための組み合わせ物であって、抗LINGO−1抗体分子および免疫抑制剤を含み、前記免疫抑制剤が、
IFN−β1分子、
コルチコステロイド、
グルタミン酸、リジン、アラニン、およびチロシンのポリマーまたはグラチラマー、
α−4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ、
アントラセンジオン分子またはミトキサントロン、
フィンゴリモドもしくはFTY720、または他のSIP1機能調節因子、
フマル酸ジメチル、
T細胞のIL−2受容体のαサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ、
CD52に対する抗体またはアレムツズマブ、
CD20に対する抗体、あるいは
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミド
のうちの1つ以上から選択される、組み合わせ物。 - 前記CNS脱髄疾患が、多発性硬化症である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記視神経の炎症状態が、視神経炎である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記視神経炎が、急性視神経炎である、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 多発性硬化症または視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療するための組み合わせ物であって、抗LINGO−1抗体分子およびIFN−β1分子を含む、組み合わせ物。
- 多発性硬化症または視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療するための組み合わせ物であって、抗LINGO−1抗体分子およびコルチコステロイドを含む、組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、髄鞘形成を強化する、神経軸索保護を強化する、オリゴデンドロサイトの分化および生存を促進する、シナプス数もしくはシナプス効率を強化する、または伝導速度を加速させる、のうちの1つ以上を引き起こす、請求項1〜6のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、ヒトLINGO−1に対するモノクローナル抗体である、請求項1〜7のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、ヒトLINGO−1に対するヒト、ヒト化、CDR移植、またはインビトロ生成された抗体である、請求項8に記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、免疫グロブリンGサブクラス1(IgG1)である、請求項8または9のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、アグリコシル(IgG1)フレームワークを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、野生型IgG1と比較してエフェクター細胞および補体機能を低減するように修飾される、請求項1〜11のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号6、7、もしくは8、または配列番号2、3、もしくは30のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、または3つのCDRを含む、請求項1〜12のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号14、15、もしくは16、または配列番号10、11、もしくは12のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、または3つのCDRを含む、請求項1〜12のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号5もしくは配列番号66のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜12のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号13もしくは配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜12のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号275のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む重鎖と、配列番号276のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む軽鎖とを含む、請求項1〜12のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記IFN−β1分子が、IFN−β1aまたはIFN−β1bポリペプチド、その変異体、相同体、断片、またはペグ化変異体のうちの1つ以上を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記IFN−β1分子が、IFN−β1a分子、IFN−β1b分子、またはIFN−β1a分子もしくはIFN−β1b分子のペグ化変異体から選択されるIFNβ剤を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記IFN−β1a分子が、Avonex(登録商標)またはRebif(登録商標)であり、IFNβ−1b分子が、Betaseron(登録商標)またはBetaferon(登録商標)またはExtavia(登録商標)である、請求項19に記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号5または配列番号66の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号13または配列番号9の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、を含み、前記免疫抑制剤が、Avonex(登録商標)である、請求項1〜20のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、一次進行型MS、二次進行型MS、臨床的に孤立した症候群(clinically isolated syndrome(CIS))、臨床的に定義されたMS(CDMS)、または良性MSのうちの1つを有する、請求項1〜21のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、1つ以上の新たに発達した病変を有する、請求項22に記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、1つ以上の既存の病変を有する、請求項22に記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を有する、請求項1〜21のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、二次進行型MS(SPMS)を有する、請求項1〜21のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、活動性疾患を有する患者である、請求項25または26に記載の組み合わせ物。
- 前記治療が、前記疾患に関連する1つ以上の症状を低減すること、または前記対象において、障害の再発もしくは悪化を低減、遅延、もしくは防止することを含む、請求項1〜27のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤が、同時に投与されることを特徴とする、請求項1〜28のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤が、連続して投与されることを特徴とする、請求項1〜28のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子および前記免疫抑制剤の前記投与が、互いに一部重複する、請求項1〜28のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記免疫抑制剤および前記抗LINGO−1抗体分子の前記投与の開始が、同時に起こる、請求項1〜28のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記免疫抑制剤が、前記抗LINGO−1抗体分子での治療を開始する前に投与されることを特徴とする、請求項1〜28のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、前記免疫抑制剤での治療を開始する前に投与されることを特徴とする、請求項1〜28のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記免疫抑制剤の投与が、前記抗LINGO−1抗体分子の投与の中止後も継続する、請求項1〜28のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子の投与が、前記免疫抑制剤の投与の中止後も継続する、請求項1〜28のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、LINGO−1に対する抗体分子であり、静脈内、皮下、硝子体内、髄腔内、または筋肉内に投与される、請求項1〜36のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、静脈内に投与されることを特徴とする、請求項40に記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、1〜100mg/kgで投与されることを特徴とする、請求項1〜38のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約50mg/kg、または約100mg/kgで投与されることを特徴とする、請求項1〜38のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、IV注入により1週間、2週間、3週間、4週間、または5週間ごとに1回投与されることを特徴とする、請求項1〜40のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記免疫抑制剤が、IFN−β1分子が、静脈内、皮下、または筋肉内に投与されることを特徴とする、請求項1〜41のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 請求項42に記載の組み合わせ物であって、
前記IFN−β1分子が、
(i)筋肉内注射により20〜45マイクログラムで週1回、
(ii)皮下注射により20〜30マイクログラムで週3回、もしくは40〜50マイクログラムで週3回、または
(iii)筋肉内に10〜50μgの量で週3回、もしくは5〜10日ごとに週1回、のうちの1つ以上で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。 - 請求項1〜43のいずれかに記載の組み合わせ物であって、
前記抗LINGO−1抗体分子が、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約50mg/kg、または約100mg/kgで投与されるIV注入により4週間ごとに1回投与され、
前記免疫抑制剤が、IFN−β1であり、
(i)筋肉内注射により20〜45マイクログラムで週1回
(ii)皮下注射により20〜30マイクログラムで週1回もしくは週3回、または40〜50マイクログラムで週1回もしくは週3回、あるいは
(iii)筋肉内に10〜50μgの量で、例えば、週3回、もしくは5〜10日ごと、のうちの1つ以上で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。 - 請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせ物であって、
前記対象が、
神経学的検査を行うこと、
拡大障害状態尺度(EDSS)での前記対象の状態を取得すること、
多発性硬化症機能性複合(MSFC)での前記対象の状態を取得すること、
前記対象の病変状態を検出すること、
上肢および/もしくは下肢機能の測定を取得すること、
短距離歩行機能の測定を取得すること、
長距離歩行機能の測定を取得すること、
認知機能の測定を取得すること、または
視覚機能の測定を取得すること、のうちの1つ以上によって評価されているか、またはそれを評価されているところであることを特徴とする、組み合わせ物。 - 請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせ物であって、
前記対象が、
MSFCでの前記対象の状態を取得すること、
神経学的検査を行うこと、
拡大障害状態尺度(EDSS)での前記対象の状態を取得すること、
前記対象の病変状態を検出すること、
上肢および/もしくは下肢機能の測定を取得すること、
短距離歩行機能の測定を取得すること、
長距離歩行機能の測定を取得すること、
認知機能の測定を取得すること、または
視覚機能の測定を取得すること、のうちの1つ以上によって評価されることを特徴とする、組み合わせ物。 - 前記上肢機能の測定が、9ホールペグテスト(9HP)を用いて取得される、請求項45または46に記載の組み合わせ物。
- 前記短距離歩行機能の測定が、25フィートの時限歩行(T25FW)を用いて取得される、請求項45または46に記載の組み合わせ物。
- 前記認知機能の測定が、学習テスト、記憶テスト、および/または注意/処理速度テストの評価を含む、請求項45または46に記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、EDSS評価と、短距離歩行機能、長距離歩行機能、上肢機能、または下肢機能の評価のうちの1つ、2つ、3つ、または全てから選択される歩行機能の評価とを用いて評価されることを特徴とする、請求項1〜44のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 四肢および/または歩行機能の測定の少なくとも10%、15%、20%、25%、またはそれ以上の増加が、前記対象における疾患の進行を示し、四肢および/または歩行機能の測定の少なくとも10%、15%、20%、25%、またはそれ以上の減少が、前記対象における改善された転帰を示す、請求項50に記載の組み合わせ物。
- 前記認知機能の測定が、聴覚記憶、言語学習、および/または言語情報の記憶のうちの1つ以上の評価(例えば、選択式回想テスト(SRT));聴覚/言語記憶を評価するためのテスト(例えば、カリフォルニア言語学習テスト第二版(CVLT2))、レイ聴覚言語学習テスト(RAVLT);視覚/空間記憶を評価するためのテスト(例えば、簡単な視空間記憶テスト改訂版(BVMTR));認知テスト、例えば、PASAT、SDMT;ならびに患者が報告した転帰測定(例えば、MSWS−12、MSIS−29、ABILHAND、MSNQ、および/またはSF−36)を含む、請求項49に記載の組み合わせ物。
- 前記認知機能の測定が、SDMT、PASAT−3および−3、SRT−合計学習(SRT−TL)、SRT遅延想起(SRT−DR)、ならびにBVMTR遅延想起(BVMTR−DR)を含む、MS認知エンドポイントの複合を用いて行われる、請求項45または46のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記認知機能の測定が、MS−COGを含む、請求項53に記載の組み合わせ物。
- 請求項45〜54のいずれかに記載の組み合わせ物であって、
前記対象における改善が、
a.6.0以下のベースラインスコアから1.0ポイント以上のEDSSの減少、
b.T25FWのベースラインから15%以上の改善、
c.9HPTのベースラインから15%以上の改善、または
d.PASATのベースラインから15%以上の改善、のうちの1つ以上によって定義される、組み合わせ物。 - 前記対象の病変状態が、磁気共鳴撮像を用いて評価される、請求項45〜54のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記磁気共鳴撮像が、磁気転写および拡散テンソル撮像を含む、請求項56に記載の組み合わせ物。
- ヒトLINGO−1に対する抗体分子およびIFN−β1分子を、多発性硬化症または視神経の炎症状態を治療する際に使用するための指示とともに含む、キット。
- ヒトLINGO−1に対する抗体分子およびIFN−β1分子を、多発性硬化症または視神経の炎症状態を治療する際に使用するための指示とともに含む、パッケージ化された組成物。
- 急性視神経炎の治療を必要とする対象において、それを治療するための組成物であって、抗LINGO−1抗体分子を含む、組成物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号6、7、もしくは8、または配列番号2、3、もしくは30のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、もしくは3つのCDRを含む、請求項60に記載の組成物。
- 前記抗LINGO−1抗体分子が、配列番号14、15、もしくは16、または配列番号10、11、もしくは12のアミノ酸配列、あるいはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインのうちの1つ、2つ、もしくは3つのCDRを含む、請求項60に記載の組成物。
- 前記抗体分子が、配列番号5もしくは配列番号66のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項60に記載の組成物。
- 前記抗体分子が、配列番号13もしくは配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む、軽鎖可変ドメインを含む、請求項60に記載の組成物。
- 前記抗体分子が、配列番号275のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む重鎖と、配列番号276のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を含む軽鎖と、を含む、請求項60に記載の組成物。
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