JP2015524846A5 - - Google Patents

Claims (14)

1. Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
   （ａ）式：
   

   

   の化合物３を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
   

   

   の化合物６を形成することと、
   （ｂ）化合物６を、酸と反応させて、式：
   

   

   の化合物７またはその塩を形成することと、
   （ｃ）化合物７を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（化合物８）と反応させることと、
   （ｄ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
2. ステップ（ａ）が、室温を超える温度で窒素雰囲気下において行われる、及び／又は、ステップ（ｂ）の前記酸が、ＨＣｌである、及び／又は、化合物６が、ステップ（ｂ）の前記反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解される、及び／又は、塩基が、ステップ（ｃ）の前記反応において存在し、前記塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、及び／又は、ステップ（ｃ）が、約２０℃未満の温度で行われる、及び／又は、ステップ（ｄ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項１に記載の方法。
3. Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
   （ａ）無水マレイン酸（化合物２）を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
   

   

   の化合物１０を形成することと、
   （ｂ）化合物１０を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させて、式：
   

   

   を有する化合物６を形成することと、
   （ｃ）化合物６を、酸と反応させて、式：
   

   

   の化合物７またはその塩を形成することと、
   （ｄ）化合物７を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（化合物８）と反応させることと、
   （ｅ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
4. ステップ（ａ）が、窒素雰囲気下の無水トルエン中で行われ、反応物が、還流加熱される、及び／又は、ステップ（ｂ）が、少なくとも約７５℃の温度の窒素雰囲気下において行われる、及び／又は、ステップ（ｃ）の前記酸が、ＨＣｌである、及び／又は、化合物６が、ステップ（ｃ）の反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解される、及び／又は、塩基が、ステップ（ｄ）の反応において存在し、前記塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、及び／又は、ステップ（ｄ）が、約２０℃未満の温度で行われる、及び／又は、ステップ（ｅ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項３に記載の方法。
5. Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
   （ａ）式：
   

   

   を有する化合物７を、４−ヨードベンゾイルクロリド（化合物１２）と反応させて、式：
   

   

   を有する化合物１３を形成することと、
   （ｂ）化合物１３を、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートと反応させることと、
   （ｃ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
6. 塩基が、ステップ（ａ）の前記反応において存在し、前記塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、及び／又は、ステップ（ａ）が、約２０℃未満の温度の窒素雰囲気下において行われる、及び／又は、ステップ（ｂ）が、ジメチルホルムアミド、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート、およびヨウ化第１銅の存在下で行われる、及び／又は、ステップ（ｃ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル ）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項５に記載の方法。
7. Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
   （ａ）式：
   

   

   の化合物４を、無水マレイン酸（化合物２）と反応させて、式：
   

   

   の化合物９を形成することと、
   （ｂ）化合物９を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させることと、
   （ｃ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
8. ステップ（ａ）が、ｏ−キシレン中で行われ、反応物が、還流加熱される、及び／又は、ステップ（ｂ）が、少なくとも約７５℃の温度のトルエン中で行われる、及び／又は、ステップ（ｃ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項７に記載の方法。
9. Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを生成するための方法であって、
   （ａ）無水マレイン酸（化合物２）を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（化合物５）と反応させて、式：
   

   

   の化合物１０を形成することと、
   （ｂ）化合物１０を、酸と反応させて、式：
   

   

   の化合物１１またはその塩を形成することと、
   （ｃ）化合物１１を、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルハロゲン化物（化合物８）と反応させて、式：
   

   

   の化合物９を形成することと、
   （ｄ）化合物９を、シクロヘプタトリエン（化合物１）と反応させることと、
   （ｅ）Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを回収することと、を含む、方法。
10. ステップ（ａ）が、窒素雰囲気下において無水トルエン中で行われ、反応物が、還流加熱される、及び／又は、ステップ（ｂ）の前記酸が、ＨＣｌである、及び／又は、化合物１０が、ステップ（ｂ）の反応の前にｉ−ＰｒＯＡｃ中に溶解される、及び／又は、塩基が、ステップ（ｃ）の前記反応において存在し、前記塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、及び／又は、前記４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルハロゲン化物が、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドである、及び／又は、ステップ（ｃ）が、約１０〜約２５℃の温度で行われる、及び／又は、ステップ（ｄ）が、約１１０℃を超える温度で窒素雰囲気下においてトルエン中で行われる、ステップ（ｅ）で回収された前記Ｎ−［（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３，３ａ，４，４ａ，５，５ａ，６，６ａ−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−エテノシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項９に記載の方法。
11. 以下の式：
    

    

    を有する化合物６。
12. 以下の式：
    

    

    を有する化合物９。
13. 以下の式：
    

    

    を有する化合物１０。
14. 以下の式：
    

    

    を有する化合物１３。