JP2012521411A5

JP2012521411A5 -

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Publication number: JP2012521411A5
Application number: JP2012501503A
Authority: JP
Filing date: 2010-03-25
Publication date: 2013-05-02

Claims

化学式（Ｉ）の構造によって表される、ピリミジンジオン誘導体の製造プロセスであって、

式中、
Ｒ^１及びＲ^５は、それぞれ独立的にＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであり、
Ｒ^２はＣＨ_２Ａｒであり、また
Ｒ^３及びＲ^４は、窒素と共に結合して、４、５、６、または７員環を形成し、それは非置換でも置換でもよく、
前記プロセスは、
１）化学式（ＶＩＩＩ）の尿素誘導体を

化学式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）の化合物を十分に形成する条件下で（式中、ＲはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、フェニル、またはＮ−オキシスクシンイミジルエステルであり、式中各アルキルまたはフェニルは、非置換または置換であってもよい）、ＲＯ_２ＣＣＨ（Ｒ^５）ＣＯ_２ＲまたはＲＯ_２ＣＣＨ（Ｒ^５）ＣＮの構造体のマロン酸またはその誘導体と反応させるステップ、

２）化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−Ａ）を、化学式（ＩＩ）の化合物を十分に形成する条件下で（式中、Ｘは離脱基である）、Ｘ基を導入または形成する試薬と反応させるステップ、および

３）化合物（ＩＩ）を、化学式（Ｉ）の化合物を十分に形成する条件下で、化学式（ＩＩＩ）ＨＮＲ^３Ｒ^４の試薬と反応させるステップ、

を含む、プロセス。
Ｘが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＳＭｅ、ＳＰｈ、Ｉｍ、Ｂｔａ、及びＮＨ_２から選択される、請求項１に記載のプロセス。
化学式（Ｉ）のピリミジンジオン生成物を、酸ＨＹと反応させることによって、化学式（ＩＶ）の塩（式中、Ｙは酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びＬ−酒石酸塩からなる群から選択される対イオンである）へ変換するステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
化学式（ＩＩＩ）のＨＮＲ^３Ｒ^４は、化学式（Ｖ）ＨＮＲ^６Ｒ^７−ＮＨＲ^８のジアミンであり、式中、Ｒ^６及びＲ^７は窒素と共に結合して、４、５、６または７員環を形成し、ＮＨＲ^８は、そのような環の置換基であり、Ｒ^８はＨまたは窒素保護基である、請求項１に記載のプロセス。
前記ＨＮＲ^６Ｒ^７−ＮＨＲ^８は、以下の構造で表され、

式中、Ｒ^８はＨまたは窒素保護基であり、ｎは０、１または２である、請求項４に記載のプロセス。
前記ＨＮＲ^６Ｒ^７−ＮＨＲ^８が、以下の構造で表される、請求項５に記載のプロセス。
ステップ（３）が、化学式（ＶＩ）の化合物を十分に形成する条件下で（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^５は請求項１で確定され、Ｒ^６及びＲ^７は共に窒素と結合して、４、５、６、または７員環を形成し、ＮＨＲ^８はそのような環の置換基であり、Ｒ^８は窒素保護基である）、化学式（ＩＩ）の化合物と化学式（Ｖ）ＨＮＲ^６Ｒ^７−ＮＨＲ^８のジアミンと反応させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
前記化学式（ＶＩ）の化合物が、化学式（ＶＩ−Ａ）または（ＶＩ−Ｂ）の構造によって表される、請求項７に記載のプロセス。
（ａ）化学式（ＩＩ）の化合物と、化学式（Ｖ）のジアミンとを、化合物（ＶＩ）が十分に形成される条件下で反応させるステップ、
（ｂ）化合物（ＶＩ）を酸ＨＹと反応させて、化合物（ＶＩ）の分離および精製なしに一段階合成で塩を形成するステップ、及び
（ｃ）任意で、もし必要である場合、化学式（Ｉ）の化合物を形成するために前記保護基を取り除くステップ、
を含む、請求項７または８に記載のプロセス。
前記保護基が、ステップ（ｂ）において酸ＨＹで処理する際に取り除かれ、かつステップ（ｃ）が実施されない、請求項９に記載のプロセス。
Ｒ^１が（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか、
Ｒ ^２が−（ＣＨ _２）−（２−シアノフェニル）であるか、
Ｒ ^５がＨであるか、
Ｒ ^３及びＲ ^４が窒素とともに結合して、以下に示される構造の環を形成するか、

Ｒ ^８はＨまたは窒素保護基であり、ｎは０、１または２であるか、
Ｒ ^３及びＲ ^４が窒素とともに結合して、以下に示される構造の環を形成するか、

化学式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物が、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
前記化学式（Ｉ）の前記ピリミジンジオンが、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル（アログリプチン）またはその塩である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
前記塩が、安息香酸塩（安息香酸アログリプチン）である、請求項１２に記載のプロセス。
ＸがＨａｌであり、ステップ（２）が、化学式（ＶＩＩ）の化合物と、

ハロゲン含有試薬とを、Ｘ基を十分に導入または形成させる条件下で、反応させるステップを含み、前記ハロゲン含有試薬が、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、及びＮ−ブロモスクシンイミドからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記マロン酸誘導体が、マロン酸エステルであり、前記エステルが、メチル、エチル、非置換または置換フェニル、またはＮ−オキシスクインイミジルエステルである、請求項１に記載のプロセス。
以下の構造で表され、

式中、
Ｒ^１はＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであり、
Ｒ^２はＣＨ_２Ａｒであり、また
Ｒ^５はＨである、
化学式（ＶＩＩ）の化合物。
以下の構造式で表される化合物：

以下の構造式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物であって：

式中、
Ｒ ^１はＨまたは（Ｃ _１〜Ｃ _１０）アルキルであり、
Ｒ ^２はＣＨ _２Ａｒであり、また
Ｒ ^５はＨである化合物、または、
以下の構造式で表される化合物：

である、構造式（ＶＩＩ）で表される請求項１６に記載の化合物。
以下の構造で表される、化学式（ＶＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物。
請求項１に記載のプロセスに従って調製される、化学式（Ｉ）の化合物、または請求項３に記載のプロセスに従って調製される、化学式（ＩＶ）の化合物。